TWI410398B - 含氨基及二氮二硫（ｎｓ）配位子之雙官能基化合物及其製備方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種含氨基及二氮二硫(N2
S2
)配位子之雙官能基化合物及其製備方法，特別指包含二醯胺與二硫醇，可形成電中性的錯合物者。
細胞上的受體可和生物活性物質，如胺類、氨基酸、胜肽或蛋白質等專一性結合。應用這種特殊性，將生物活性物質予以放射性核種標幟，則該生物活性物質進入活體後，可聚集在特定器官或組織，藉由放射性核種在衰變過程中發射出的輻射線達到追蹤核醫藥物或核醫造影診斷臟器、組織病變的目的。
現今以蛋白質Annexin-V的放射核種標幟，應用於細胞凋亡的研究，就受到廣泛的重視(H. H. Boersmaet al
.,2005J
.Nucl
.Med
.,46,2035)。若欲以鎝(Tc)-99m來標幟蛋白質或胜肽，必須使用雙官能基化合物，方能達到同時鍵結蛋白質與鎝-99m之目的(M. Gandomkaret al
.,2007Nucl
.Med
.Biol
.,34,651)。
S-Hynic(G.Liuet al
.,2002Nucl
.Med
.Biol
.,29,107)為一個常用的雙官能基化合物，其含有一個活化的羧酸酯可以用來與蛋白質或胜肽產生強固的醯胺鍵結，另外還含有吡啶基(pyridinyl)與亞肼基(hydrazo)可以用來鍵結鎝-99m。但S-Hynic之溶液屬光敏感物質，容易見光分解。此外S-Hynic之螯合數不足，須另加輔助螯合劑，如三胺(tricine)。因此需另找尋物性穩定，且方便使用的雙官能基化合物。
DADT(C. H. Lin及S. T. Huang,1996Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem
.,26,357)(雙氮雙硫醇基(diamide dithiol))與BAT(R. H. Machet al
.,1991Nucl. Med. Biol
.,18,215)(雙胺乙硫醇基(bis-aminoethanethiol))是常用來與鎝或錸形成錯合物的有機配位子，代表性的DADT與BAT之構造及其與鎝或錸之錯合反應如下所示。DADT與MO3+
(M為鎝或錸)錯合時，釋出二個醯胺及二個硫醇上的四個質子，因此其錯合物是一個陰離子；BAT與MO3+
(M為鎝或錸)錯合時，卻只釋出三個質子，其錯合物呈電中性。
發明人曾合成含一個胺，一個醯胺及二個硫醇之配位子AADT(單胺-單醯胺雙硫醇基)，發現它與MO3+
(M為鎝或錸)形成錯合反應時，可以釋出醯胺與硫醇上的三個質子而形成電中性的錯合物，也可以同時釋出胺、醯胺與硫醇上的四個質子而形成陰離子的錯合物。
發明人另曾提供具雙氮雙硫(N2
S2
)配位子之化合物，丁二醯亞氨基-3,6-二氮-5-氧-3-[2-((三苯甲基)硫)乙基]-8-[((三苯甲基)硫)乙基]辛脂(Suc-cimidyl-3,6-diaza-5-oxo-3-[2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]-8-[(triphenylmethyl)thio]octanoate，簡稱SOCTA)，該化合物含有活化的羧酸酯與一組N2
S2
配位子。活化的羧酸酯係用以鍵結含氨基之化合物，如胺類、氨基酸、胜肽及蛋白質，N2
S2
配位子係用以鍵結MO3+
(M為鎝或錸(Re))。
SOCTA的這兩種功能是要將含有氨基之生物活性物質與鎝-99m，Re-188或Re-168等鍵結成一個分子，可在核醫藥物領域應用為器官組織造影劑，以輔助疾病之診斷，或應用為放射治療劑。但當生物活性物質不含氨基而含羧酸時，雙官能基化合物SOCTA就無法將該含羧酸之生物活性化合物與鎝或錸鍵結在一個分子內。
有鑑於具標靶特性之核醫造影劑及放射性治療劑為未來發展的主要方向，亟需能同時鍵結標靶性物質(如胜肽與蛋白質)與放射性核種(如Tc-99m與Re-188及Re-186)的雙官能基化合物。
本發明之特徵在於一種含氨基及二氮二硫(N2
S2
)配位子之雙官能基化合物及其製備方法，以及前述化合物作為醫藥組合物及造影劑之應用。
故，本發明之一目的為提供一種含氨基及二氮二硫(N2
S2
)配位子之雙官能基化合物之製備方法，包括：
(1)製備如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子；
其中，R係選自於H或硫醇保護基所組成之群；
(2)製備如化學式II之化合物；
(3)該配位子及化合物進行醯胺化反應，而獲得如含氨基及二氮二硫(N2
S2
)配位子之雙官能基化合物。
於部分實施例中，(1)係預先進行硫醇保護反應，將R以硫醇保護基保護。於特定實施例中，該硫醇保護基係選自苯酮基(COC6
H5
)、甲氧苄基(CH2
C6
H4
OCH3
)及三苯甲基所組成之群。於具體實施例中，該硫醇保護基較佳為三苯甲基。
於部分實施例中，化學式II之化合物係進行氨基保護反應，將其氨基以氨基保護基保護。於特定實施例中，該氨基保護基係為氯碳酸苄酯(benzyl chlorocarbonate)、二碳酸二-三級丁基酯(di-tert-butyl-dicarbonate)或三氟乙酸乙酯(ethyl trifluoroacetate)。於具體實施例中，該氨基保護基較佳為二碳酸二-三級丁基酯。
視情況地，(3)之醯胺化反應，係以Cs2
CO3
為催化劑，於乙腈溶劑中進行反應。
於部分實施例中，其中(3)於醯胺化反應後，進一步包含一移除氨基保護基之步驟。於特定具體實施例中，移除氨基保護基係於含氯化氫之甲醇溶液中進行。
本發明提供之製備方法，係可合成一個含氨基及二氮二硫(N2
S2
)配位子之雙官能基化合物，包含二醯胺與二硫醇，可與MO3+
(M=Tc或Re)形成電中性的錯合物。
於此類配位子上再加上一個氨基，使其能與含羧酸之生物活性物質與鹵素之化合物產生化學鍵結而成為雙官能基化合物。
本發明所提供之製備方法，由於硫醇在中性或鹼性溶液中易於氧化，氧化後即不能與鎝或錸形成鍵結，故可進一步將如化學式1所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子予以保護，使製得之雙官能基化合物可在室溫長久儲存而不變質。
本發明之另一目的為提供一種含氨基及二氮二硫(N2
S2
)配位子之雙官能基化合物，其結構如下所示：
其中R係為氫或硫醇保護基。於部分實施例中，硫醇保護基係選自苯酮基(COC6
H5
)、甲氧苄基(CH2
C6
H4
OCH3
)及三苯甲基所組成之群。於較佳實施例中，本發明提供一種含氨基及二氮二硫(N2
S2
)配位子之雙官能基化合物，其結構如下所示：
上述之雙官能基化合物中，係使用三苯甲基作為硫醇保護基。雖然硫醇之保護方法很多，但合成實驗室最常用的是4-甲氧苄基(4-methoxybenzyl)與三苯甲基(triphenylmethyl)。選擇三苯甲基係因其與硫之鍵能較弱，當有重金屬存在時三苯甲基-S之鍵結非常容易斷裂而形成重金屬與S之鍵結。利用這種特性，經三苯甲基保護之硫醇在與鎝或錸進行錯合反應時能自動脫離，不必事先移除保護基，使雙官能基化合物之使用更為方便，且製得之雙官能基化合物可在室溫長久儲存而不變質。
本發明之又一目的為提供一種造影劑，其係包含：上述之雙官能基化合物，及；硝基咪唑類化合物，係與前述之雙官能基化合物鍵結。
於部分實施例中，該造影劑係為缺氧組織造影劑。
上述之缺氧組織造影劑對缺氧組織有較高的親和力，能被大多數惡性腫瘤病灶吸收，並可隨著放射化療療程的有效程度降低其在組織的攝取量，用於腫瘤診斷和治療監測。
本發明之再一目的為提供一種醫藥組合物，其係包含：上述之雙官能基化合物；及鍵結物，其係為放射性核種、標靶性物質之任一種或其組合。
於部分實施例中，該放射性核種選自於鎝(Tc)、錸(Re)、前述元素之化合物之任一種或其組合。於特定實施例中，前述元素之化合物係指氧化物，例如：鎝氧化物(TcO3+
)或錸氧化物(ReO3+
)或其他可能氧化樣態。
於部分實施例中，該標靶性物質係指胜肽或蛋白質。
本發明之醫藥組合物，由於含氨基及二氮二硫(N2
S2
)配位子之雙官能基化合物含有一個氨基，可用以鍵結含羧酸或含鹵素之化合物，而含有一組N2
S2
配位子，可用以鍵結鎝或錸，係為中性錯合物，故本發明之醫藥組合物係可同時鍵結標靶性物質(如胜肽與蛋白質)與放射性核種(如Tc-99m與Re-188及Re-186)，應用於製造具標靶特性之核醫造影劑及放射性治療劑。
於本發明之說明及請求項中，使用之術語定義如下：「造影劑」係指用於核醫學顯像技術，在活體內藉由放射性核種在衰變過程中發射出的輻射線達到追蹤核醫藥物或臟器、組織病變的顯像效果。
「標靶藥物」係指能選擇性或專一性作用於腫瘤組織或細胞之化學物質或生物物質(包含核酸、蛋白質及胜肽)。
本發明中一或多個實施例之細節將於下詳細描述。而本發明之其他特徵及優點將由下述之詳細描述及申請專利範圍中顯現。
上述之一般性描述及後述之詳細描述可藉由例子而理解，且可提供如本發明所主張之進一步解釋。
茲為使 貴審查委員對本發明之特徵及所達成之功效有更進一步之瞭解與認識，謹佐以較佳之實施例及配合詳細說明如後：
(1)製備如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子之反應式如下，首先將起始反應物2-硫乙胺氫氯化物(thioethylamine hydrochloride)在三氟化硼乙基乙醚錯合物(borontrifluoride ethyl ether complex)之催化下，與三苯基甲醇(triphenylmethanol)進行硫醇保護反應，形成化合物1(2－[(triphenymethyl)thio]ethylamine))。其後，化合物1與氯乙醯氯化物(chloroacetyl chloride)起醯胺化反應而生成化合物2(N-[2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]chloroacetamide)。將化合物1與化合物2進行取代反應生成如化學式I所示之之含胺-醯胺-硫醇之配位子。
(2)製備如化學式II之化合物之反應式如下所示，其係將初始反應物6-氨基己醇和氨基保護劑二碳酸二-三級丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)作用，生成化合物3(6-(tert-butoxycarbonyl)aminohexanol)。之後將化合物3和對甲苯磺醯氯(p-toluenesulfonyl chloride)進行酯化反應，生成如化學式II之化合物(6-(tert-butoxy carbonyl-amino)hexyltosylate)。
(3)其後如下列反應式所示，將如化學式I所示之配位子(N-[2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]-3-aza-3-[2-((triphenyl methyl)thio)ethyl] propionamide，簡寫為H3
L)及如化學式II所示之化合物進行醯胺化反應，生成化合物4(N-(tert-Butoxycarbonyl)-7,10-diaza-9-oxo-12-(triphenylm ethyl)thio-7-[2-(triphenylmethyl)thio]dodecylamine)，最後將化合物4與含氯化氫之甲醇溶液中進行酸解反應即獲得終產物7,10-二氮-9-氧-12-[(三苯甲基)硫醇]-7-[2-(三苯甲基)硫醇]乙基十二烷胺(7,10-biaza-9-oxo-12-[(triphenylmethyl)thio]-7-[2-(triphenylmethyl)thio]ethyldodecylamine，簡寫為DODA)，其結構如化學式IV所示。
以下詳細說明製備流程之各步驟，並提供對應之結果。
實施例1：合成化合物1(2-[(Triphenylmethyl)thio]ethylamine)
取2-硫乙胺氫氯化物(thioethylamine hydrochloride)(10 g,88.4 mmol)，三苯基甲醇(triphenylmethanol)(22 g,85 mmol)及三乙胺(triethylamine)(14 mL,99.7 mmol)，共溶於三氯甲烷(100 mL)中。加熱(75℃)迴流後慢慢滴入催化劑三氟化硼乙基乙醚錯合物(borontrifluoride ethyl ether complex)(30 mL,239 mmol)，繼續加熱迴流4小時。減壓濃縮，加入甲醇溶解，再濃縮。加入碳酸氫鈉水溶液攪拌之，立刻有白色固體析出。抽氣過濾，取其固體，用水清洗及乾燥後獲得固體之化合物1(27.9 g,99%)。
以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)分析該產物之化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據如下：紅外線光譜：IR(neat) ν 3381(NH2
) cm-1
.。
氫1及碳13核磁共振光譜：1
H NMR(CDCl3
)δ7.42(m,3 H,Ph),7.30(m,12 H,Ph),2.58(t,J=6.6 Hz,2 H,CH2
N),2.32(t,J=6.6 Hz,2 H,CH2
S),1.45(br,2 H,NH2
).13
C NMR(CDCl3
)δ144.80,192.52,127.81 and 126.60(Ph),66.51(CPh),40.94(CH2
N),36.09(CH2
S).。
質譜儀：MS m/z 319(M+
),243(M+
-C6
H5
+1).
核磁共振光譜圖請見圖1，經分析核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)結果後，確認產物為中間物1(2-[(Triphenylmethyl)thio]ethylamine)。
實施例2：合成化合物2(N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl]chloroacetamide)
取化合物1
(10.63 g,33.3 mmol)與triethylamine(5.6 mL,39.9 mmol)共溶於三氯甲烷(80mL)。在冰浴冷卻下，慢慢滴入氯乙醯氯化物(chloroacetyl chloride)(3.18 mL,39.9 mmol)溶於三氯甲烷(10 mL)之溶液。滴完後，在室溫下攪拌2小時，再分別依序使用下列清洗有機相：1N HCl水溶液(120 mL)，飽和碳酸鈉水溶液(100 mL)及水(100 mL)。有機相經Na2
SO4
除水後減壓濃縮，得黃色油狀產物2
(12.67g,96%)。
以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)分析該產物之化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據如下：紅外線光譜：IR(neat) ν 3413 and 3306(NH),1662(CO)cm-1
.。
氫1及碳13核磁共振光譜：1
H NMR(CDCl3
)δ7.41(m,3 H,Ph),7.24(m,12 H,Ph),6.48(br,1 H,NH),3.97(s,2 H,CH2
Cl),3.12(q,J=6.3 Hz,2 H,CH2
N),2.43(t,J=6.3 Hz,2 H,CH2
S).13
C NMR(CDCl3
)δ165.63(CO),144.47,129.48,127.97 and 126.81(Ph),66.52(CPh),42.54(CH2
Cl),38.35(CH2
N),31.67(CH2
S).。
質譜儀：MS m/z 397 and 395(M+
),243((CPh3
)+
).
核磁共振光譜圖請見圖2，經分析核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)結果後，確認產物為化合物2(N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl]chloroacetamide)。
實施例3：合成如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子(N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl][2-((triphenylmethyl)thio)ethyl-amino]acetamide)
取化合物2
(12.7 g,32 mmol)與化合物1
(10.2 g,32 mmol)共溶於二氯甲烷(60 mL)，再加入三乙胺(triethylamine)(6.7 mL,48 mmol)，加熱迴流兩天。冷卻後先以NaHCO3
水溶液(60 mL)清洗，再用水(60 mL)清洗一次，取其有機層。有機相經Na2
SO4
乾燥及濃縮後使用液相層析分離純化(SiO2
，ethyl acetate：hexane=1：1)，得淡黃色油狀如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子(12.9 g,59.9%)。
以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)分析該產物之化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據如下：紅外線光譜：IR(neat) ν 3330(NH),1670(CO) cm-1
.。
氫1及碳13核磁共振光譜：1
H NMR(CDCl3
)δ7.42(m,4 H,HNCO and Ph),7.20(m,12 H,Ph),3.07(m,4 H,CH2
NCO and CH2
CO),2.38(m,6 H,CH 2
NHCH2
CO and CH2
S),1.94(br,1 H,NH
CH2
CO).13
C NMR(CDCl3
)δ170.84(CO),144.61,129.47,127.88 and 126.69(Ph),66.72 and 66.65(CPh3
),51.62(C
H2
CO),48.19(C
H2
NHCH2
CO),37.70(C
H2
NHCO),32.12 and 31.97(CH2
S).。
質譜儀：MS m/z 243((CPH3
)+
).
核磁共振光譜圖請見圖3，經分析核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)結果後，確認產物為如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子(N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl][2-((triphenylmethyl)thio)ethyl-amino]acetamide)。
實施例4：合成化合物3(6-(tert-butoxycarbonyl)aminohexanol)
取6-氨基己醇(5.05克，43.1毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(50毫升)中，加入二碳酸二-三級丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)(12.3毫升，51.8毫莫耳)，在室溫攪拌隔夜，減壓蒸乾，用正己烷清洗殘留物，再用水清洗殘留物，殘留物烘乾，得固體化合物3(9.06克，產率96.8%)。
以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)分析該產物之化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據如下：紅外線光譜：IR(Neat) ν 3348(OH)，1691(CO) cm-1
。
氫1及碳13核磁共振光譜：1
H NMR(CDCl3
)δ4.64(br，1 H，NH)，3.58(m，2 H，CH2
OH)，3.06(q，J=6.6 Hz，2 H，NHCH2
)，1.60-1.28(m，8 H，(CH2
)4
CH2
N)，1.37(s，9 H，Bu)。13
C NMR(CDCl3
)δ156.0(CO)，78.92(C(CH3
)3
)，62.35(CH2
O)，40.23(CH2
N)，32.41、29.88、26.27及25.17((CH2
)4
)，28.27(CH3
)。
質譜儀：m/z為218(M+
+1)。
核磁共振光譜圖請見圖4，經分析核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)結果後，確認產物為化合物3(6-(tert-butoxycarbonyl)aminohexanol)。
實施例5：合成如化學式II之化合物(6-(tert-butoxy carbonylamino) hexyltosylate)
取化合物3(4.6克，21.2毫莫耳)溶於無水吡啶(25毫升)中，在冰浴狀態下加入對甲苯磺醯氯(4.0克，21.0毫莫耳)，攪拌1小時後加入水(25毫升)，加入濃鹽酸直到溶液呈酸性(pH值小於7)，用三氯甲烷萃取(50毫升兩次)。有机相經用2N鹽酸水溶液清洗(50毫升1次)及無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，使用液相層析法進行分離純化，其中靜相為二氧化矽(SiO2
)，流動相為乙酸乙酯：氯仿=1:2，獲得油狀產物(4.8克，產率61.9%)。
以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)分析該產物之化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據如下：紅外線光譜：IR(neat) ν 3411(NH)，1750(CO) cm-1
。
氫1及碳13核磁共振光譜：1
H NMR(CDCl3
)δ7.77(d，J=8.4 Hz，2 H，Ph)，7.32(d，J=8.4 Hz，2 H，Ph)，4.33(br，1 H，NH)，4.0(t，J=6.3 Hz，2 H，CH2
O)，3.04(q，J=6.6 Hz，2 H，CH 2
NH)，2.44(s，3 H，CH 3
C6
H4
)，1.62(m，2 H，CH 2
CH2
O)，1.60-1.20(m，4 H，(CH2
)2
CH2
N)，1.42(s，9 H，C(CH3
)3
)。13
C NMR(CDCl3
)δ155.92，(CO)，144.64、133.14、129.77及127.81(Ph)，79.02(C
(CH3
)3
)，70.41(CH2
O)，40.32(CH2
N)，28.36(s，3 H，C6
H4 C
H3
)，29.81，28.69，26.04及25.0((CH2
)4
)，21.56(C(C
H3
)3
)。
質譜儀：m/z為314(MS m/z+
-C(CH3
)3
)。
核磁共振光譜圖請見圖5，經分析核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)結果後，確認產物為中間物5(6-(tert-butoxy carbonylamino) hexyltosylate)。
實施例6：合成化合物4(N-(tert-Butoxycarbonyl)-7,10-diaza-9-oxo-12-(triphenyl methyl) thio-7-[2-(triphenylmethyl)thio]dodecylamine)
取如化學式II之化合物(H3
L)(1.0克，2.1毫莫耳)溶於乙腈(60毫升)中，加入碳酸銫(Cs2
CO3
)(0.52克，1.6毫升)，水(50毫升)及中間物5(0.8克，2.2毫莫耳)，在85℃之油浴中加熱72小時。減壓蒸乾，用三氯甲烷(50毫升)溶解殘留物，有机相經水洗(50毫升1次)後減壓蒸乾，再用乙醚(50毫升)溶解殘留物，有机相經硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，使用液相層析法其中靜相為二氧化矽(SiO2
)，流動相為乙酸乙酯，獲得油狀產物(0.3克，產率21.9%)。
以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)分析該產物之化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據如下：紅外線光譜：IR(neat) ν 3342(NH)，1706及1671(CO) cm-1
.
氫1及碳13核磁共振光譜：1
H NMR(CDCl3
)δ7.48-7.17(m，31 H，Ph且NH
(CH2
)2
S)，4.41(br，1 H，NH
(CH2
)6
)，3.02(m，4 H，CH2
N)，2.83(s，2 H，CH2
CO)，2.38(m，4 H，NHCH2
CH 2
S且NCH 2
CH2
S)，2.24(m，4 H，CH2
NCH 2
(CH2
)5
且NCH2
CH 2
S)，1.44(s，9 H，CH3
)，1.40-1.15(m，8 H(CH 2
)4
CH2
NH)。13
C NMR(CDCl3
)δ171.19 and 156.0(CO)，144.74、144.70、129.51、127.87及126.66(Ph)，79.0(C
(CH3
)3
)，66.73及66.65(C
Ph3
)，58.22、54.72、53.82、40.03、37.87、31.99、29.97、26.93及26.62(CH2
)，28.41(CH3
)。
核磁共振光譜圖請見圖6，經分析核磁共振光譜(NMR)後，確認產物為化合物4(N-(tert-Butoxycarbonyl)-7,10-diaza-9-oxo-12-(triphenylmethyl)thio-7-[2-(tripheny lmethyl)thio])。
實施例7：合成如化學式IV之雙官能基化合物7,10-二氮-9-氧-12-[(三苯甲基)硫醇]-7-[2-(三苯甲基)硫醇]乙基十二烷胺(DODA)
取化合物4(0.37克，4.1毫莫耳)溶於1.25 M氯化氫之甲醇溶液(10毫升，10.0毫莫耳)中，攪拌隔夜，減壓蒸乾後，用三氯甲烷(20毫升)溶解殘留物，以飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)清洗有機相。兩相分離後，有机相再經硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，使用液相層析法分離純化，其中靜相為二氧化矽(SiO2
)，流動相為乙酸乙酯：氯仿=20：100，獲得油狀產物(0.16克，產率48.4%)。
以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)分析該油狀產物之化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據如下：
紅外線光譜：IR(neat) ν 3343(NH)，1666(CO) cm-1
氫1及碳13核磁共振光譜：1
H NMR(CDCl3
)δ7.47(t，J=6.3 Hz，1 H，NH)，7.40-7.15(m，30 H，Ph)，4.38(br，2 H，NH2
)，3.01(q，J=6.3 Hz，2 H，CH 2
NH)，2.83(s，2 H，CH2
CO)，2.76(t，J=7.5 Hz，2 H，CH2
NH2
)，2.37(m，4 H，NHCH2
CH 2
S且NCH 2
CH2
S)，2.25(m，4 H，NCH2
CH 2
S且CH 2
(CH2
)5
N)，1.54(m，2 H，CH 2
CH2
NH)，1.25(m，6 H，(CH 2
)3
CH2
CH2
NH2
)。13
C NMR(CDCl3
)δ171.39(CO)，144.71、144.66、129.49、127.86及126.65(Ph)，66.71及66.65(CPh3
)，58.09、54.58、53.89、40.67、37.92、31.91、30.06、26.70、26.61及26.36(CH2
)。
核磁共振光譜圖請見圖7，經分析核磁共振光譜(NMR)後，確認產物為7,10-二氮-9-氧-12[(三苯甲基)硫醇]-7-[2-(三苯甲基)硫]乙基十二烷胺(DODA)。
其他實施例
所有說明書中之特徵均可以任何方式結合，每一此說明書中揭示之特徵均可以使用相同、相等或類似目的之替代特徵而置換。因此，除非另有說明，每一揭示之特徵僅為相同或相似特徵之廣泛系列中的例子。從上述描述，熟習該項技術領域者可輕易確知本發明之必要特徵，在不偏離本發明之精神與範圍之下，將可達成具有通常知識者將意識到可以多樣化之改變及修飾而適用於各種的用法或情況。因此，其他實施例亦在後述請求項之範圍內。
所有說明書中提及之專利及刊物表示本發明所屬領域通常知識者程度。本文中提及之專利及刊物均以其各自全文引用，且視為每個專利或刊物均明確獨立地全文引用。
圖1顯示實施例1核磁共振光譜圖，其中圖1A顯示化合物1之1
H NMR(CDCl3
)光譜；圖1B顯示13
C NMR(CDCl3
)光譜。
圖2顯示實施例2之核磁共振光譜圖，其中圖2A顯示化合物2之1
H NMR(CDCl3
)光譜；圖2B顯示13
C NMR(CDCl3
)光譜。
圖3顯示實施例3之核磁共振光譜圖，其中圖3A顯示如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子之1
H NMR(CDCl3
)光譜；圖3B顯示13
C NMR(CDCl3
)光譜。
圖4顯示實施例4之核磁共振光譜圖，其中圖4A顯示化合物3之1
H NMR(CDCl3
)光譜；圖4B顯示13
C NMR(CDCl3
)光譜。
圖5顯示實施例5之核磁共振光譜圖，其中圖5A顯示如化學式II之化合物之1
H NMR(CDCl3
)光譜；圖5B顯示13
C NMR(CDCl3
)光譜。
圖6顯示實施例6之核磁共振光譜圖，其中圖6A顯示化合物4之1
H NMR(CDCl3
)光譜；圖6B顯示13
C NMR(CDCl3
)光譜。
圖7顯示實施例7之核磁共振光譜圖，其中圖7A顯示如化學式IV之雙官能基化合物之1
H NMR(CDCl3
)光譜；圖7B顯示13
C NMR(CDCl3
)光譜。。
Claims (7)
- 一種含氨基及二氮二硫(N2 S2 )配位子之雙官能基化合物之製備方法，包括：(1)製備如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子；
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，(1)係預先進行硫醇保護反應，將R以硫醇保護基保護。
- 如申請專利範圍第2項所述之製備方法，其中該硫醇保護基係選自苯酮基(COC6 H5 )、甲氧苄基(CH2 C6 H4 OCH3 ) 及三苯甲基所組成之群。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中化學式II之化合物係進行氨基保護反應，將其氨基以氨基保護基保護，其中該氨基保護基係為氯碳酸苄酯(benzyl chlorocarbon-ate)、二碳酸二-三級丁基酯(di-tert-butyl-dicarbonate)或三氟乙酸乙酯(ethyl trifluoroacetate)。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中(3)之醯胺化反應，係以Cs2 CO3 為催化劑，於乙腈溶劑中進行反應。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中(3)於醯胺化反應後，進一步包含一移除氨基保護基之步驟。
- 如申請專利範圍第6項所述之製備方法，其中移除氨基保護基係於含氯化氫之甲醇溶液中進行。
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| TW99122971A TWI410398B (zh) | 2010-07-13 | 2010-07-13 | 含氨基及二氮二硫（ｎｓ）配位子之雙官能基化合物及其製備方法 |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| TW200944500A (en) * | 2008-04-25 | 2009-11-01 | Inst Nuclear Energy Res Aec | Bifunctional group compound containing carboxylic ester and diamide dithiolate ligand and production method thereof |
-
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