TWI519516B - A compound having a bifunctional group and a method for producing the same - Google Patents

Description

具雙官能基之化合物及其製造方法 【0001】

本發明係關於一種化合物及其製造方法，尤指一種具有雙官能基，可以結合放射性同位素以及具有生化特性的物質，得作為造影劑或是放射治療劑之用之化合物6-{3,6-二氮雜-5-氧代-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-8-[(三苯甲基)硫基]}-辛胺基-2-N_α,N_α-二乙酸基-己三酸二鹽酸鹽(6-{3,6-diaza-5-oxo-3- [2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]-8- [(triphenylmethyl)thio]}-octamido-2-N_α,N_α-diacetic-hexyltriacid dihydrochloride)。

【0002】

人體細胞上有特殊的受體，可以接受某些特定的醇類、醣類、胺類、胺基酸、胜肽或蛋白質。應用這種特殊性，若將這些特定化合物與放射性元素結合，則這些經過放射性標幟的化合物進入人體後，由於會聚集在特定器官或組織，因此可以達到核醫造影診斷，或是疾病治療的目的。

【0003】

若要達成這個目的，此種化合物需要具有雙官能基之化學結構，其一端具有能和生物分子形成醯胺(amide)、硫脲(thiourea)、酯(ester)、烷基化醯胺(alkylated amine)等共價鍵結的官能基；另一端則具有氮、氧或硫等具有提供電子能力的原子，能提供電子給金屬以形成穩定的金屬錯合物。雙官能基化合物就是指具有這種同時可以鍵結特定受質與放射性同位素的化合物。

【0004】

在鍵結放射性同位素的方面，於疾病診斷造影之核醫藥物領域中，最廣泛被使用的放射性同位素為鎝-99m，約佔所有核醫藥物的85%以上。就化學的觀點而言，鎝的配位化學為設計鎝-99m核醫藥物之基礎。而鎝可能以多種形式的氧化態存在，其中最穩定的則屬+5價的鎝氧核，因此其易與配位子上具有孤對電子的原子氮、硫、氧等進行配位鍵結，形成穩定的金字塔構形錯合物。

【0005】

而在鍵結生物受質的方面，若要鍵結兩個以上之受質，則必須使用含多元羧酸之化合物。多元受質與受體的結合力遠大於單一受質，例如含三個N-乙醯半乳醣胺的受質，其與肝細胞表面的去唾液酸醣蛋白受體的親和力約為含單一個N-乙醯半乳醣胺受質的106倍。由此可知，若欲增加受質與受體的親和力，須以具有可鍵結多元受質之能力之化合物為目標。

【0006】

本發明之主要目的，係提供一種具雙官能基之化合物，其化學結構上具有由一個由三級胺、醯胺與二硫醇所組成之N₂S₂配位子，能與放射性同位素穩定結合，且其化學結構另具有三個活化的羧酸酯，使它能與含胺基之化合物產生醯胺鍵結，因此具備能夠與有生化特性的物質鍵結的特性。透過這兩類官能基的各自作用，可擴大此化合物的功能性及應用範圍，得以應用於製備核醫藥物，例如診斷用之造影劑，或是治療用之放射治療劑等。

【0007】

本發明之另一目的，係提供一種具雙官能基之化合物之製造方法，其透過一連串化學反應製備配位子結構以及多元羧酸，所形成之化合物具有雙官能基(或是稱為以配位子及多元羧酸為主之雙官能基團)。透過這些官能基的特性發揮，可在結合放射性同位素以及生物體之組織或器官後，發揮造影或放射治療的功能。

【0008】

為了達到上述之目的，本發明揭示了一種具雙官能基之化合物之製造方法，此具雙官能基之化合物具有化學結構：

。

【0043】

無

【0009】

無。

【0010】

為使本發明之特徵及所達成之功效有更進一步之瞭解與認識，謹佐以較佳之實施例及配合詳細之說明，說明如後：

【0011】

本發明當中所揭示之化合物如前述之結構，係為6-{3,6-二氮雜-5-氧代-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-8-[(三苯甲基)硫基]}-辛胺基-2-N_α,N_α-二乙酸基-己三酸二鹽酸鹽。其化學結構包含了具螯合能力之二氮二硫配位子以及多元羧酸，為一種具備雙官能基特徵的化學結構。透過這兩類官能基的各自作用，可擴大此化合物的功能性及應用範圍。

【0012】

前述化合物的雙官能當中，其中的多元羧酸(複數個羧酸結構)可用以鍵結具有生化特性的物質，例如含羥基之化合物(例如醇類與醣類)，或是含胺基之化合物(例如胺類、胺基酸、胜肽與蛋白質)；而二氮二硫配位子則是由一個醯胺，一個三級胺與二個硫醇所組成，可用以和放射性同位素錸-186、錸-188、鎝-95m、鎝-99或鎝-99m鍵結而形成穩定的電中性錯合物。利用這兩種官能基的功能，可將本發明所揭示的化合物用以製備疾病診斷用之器官或組織造影劑，以及具有標靶特性之放射治療劑。

【0013】

另外，本發明之官能基當中，二氮二硫配位子的硫醇有三苯甲基保護，化學性質穩定，因此便於儲存。此保護機制是有鑒於硫醇在中性或鹼性溶液中易於氧化，而待其氧化後，即不能與放射性同位素形成鍵結，故必須予以保護。而若要將儲存中的化合物啟用，只要將之溶於三氟醋酸中，加入過量之三乙矽烷，三苯甲基就會從硫醇上脫離而形成不溶於三氟醋酸之固體，可用過濾法去除或用正己烷清洗，方法簡便。再者，三苯甲基之優點在於與硫之鍵能較弱，當有重金屬存在時，硫-三苯甲基(S-CPh₃)之鍵結非常容易斷裂，因而形成重金屬與硫之鍵結。故本發明也可利用這種特性，使經三苯甲基保護之硫醇在與含放射性同位素進行錯合反應時能自動脫離，不必事先移除保護基。

【0014】

本發明之具雙官能基之化合物在製造方法上，是以2-硫乙胺鹽酸鹽(2-thioethylamine hydrochloride)為起始反應物，在三氟化硼/乙醚混合物(borontrifluoride ethyl ether complex)的催化之下，如反應式1所示，2-硫乙胺鹽酸鹽與三苯甲醇(triphenylmethanol)進行硫醇保護反應，使2-硫乙胺鹽酸鹽當中硫原子與三苯甲基鍵結而獲得保護，形成2-[(三苯甲基)硫基]乙胺(2-[(triphenylmethyl)thio]ethylamine)，下稱為化合物(1)。

【0015】

接著如反應式2，使用化合物(1)與氯乙醯氯(chloroacetyl chloride)進行醯胺化反應，因而生成N-[2-((三苯甲基)硫基]乙基]氯乙醯胺(N-[2-((triphenylmethyl)thio)ethyl] chloroacetamide)，下稱為化合物(2)。

【0016】

其次如反應式3，再次使用化合物(1)為反應物，將之與前一反應所產生的化合物(2)進行取代反應，生成N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基][2-((三苯甲基)硫基)乙基胺基]乙醯胺(N-[2-((triphenylmethyl)thio)ethyl] [2-((triphenylmethyl)thio)ethylamino]acetamide)，下稱為化合物(3)，此化合物(3)包含有胺-醯胺-硫醇之配位子。

【0017】

接下來如反應式4，將化合物(3)與溴乙酸甲酯(methyl bromoacetate)在鹼性乙腈溶液中進行取代反應，生成甲基-3,6-二氮雜-5-氧代-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-8-[(三苯甲基)硫基]辛酸鹽(methyl-3,6-diaza-5-oxo-3- [2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]-8- [(triphenylmethyl)thio]octanoate)，下稱為化合物(4)。

【0018】

其次如反應式5，將化合物(4)在鹼性甲醇溶液當中進行水解後，將溶液中和，獲得3,6-二氮雜-5-氧代-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-8-[(三苯甲基)硫基]辛酸(3,6-diaza-5-oxo-3- [2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]-8- [(triphenylmethyl)thio]octanoic acid)，下稱為化合物(5)。

【0019】

經水解而生成化合物(5)之後，然後另外取N_α,N_α-雙(羧甲基)-L-離胺酸的水合物(N_α,N_αBis(carboxymethyl)-L-lysine hydrate)以及溶於甲醇溶液的1.25M鹽酸進行酯化反應，如反應式6所示，生成N_α,N_α-雙(甲氧基羰基甲基)-L-離胺酸甲酯(N_α,N_α-Bis(methoxycarbonyl methyl)-L-lysinate methyl ester)，下稱為化合物(6)。

【0020】

接著如反應式7，使用羧酸經活化的化合物(5)與化合物(6)進行醯胺化反應，生成5-N_α,N_α-雙(甲氧基羰基)-甲氧羰基戊基 3,6-二氮雜-5-氧代-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-8-[(三苯甲基)硫基]}辛醯胺(5-N_α,N_α-Bis(methoxy carbonylmethyl)-methoxycarbonylpentyl 3,6-diaza-5-oxo-3- [2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]-8- [(triphenylmethyl)thio]}octamide)，下稱為化合物(7)。

【0021】

最後如反應式8，將化合物(7)水解後，獲得最終產物6-{3,6-二氮雜-5-氧代-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-8-[(三苯甲基)硫基]}-辛胺基-2-N_α,N_α-二乙酸基-己三酸二鹽酸鹽(6-{3,6-diaza-5-oxo-3- [2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]-8- [(triphenylmethyl)thio]}-octamido-2-N_α,N_α-diacetic-hexyltriacid dihydrochloride)，簡稱為OCTAMTA．2HCl。其中，OCTAM是擷取自octamido，意指N₂S₂架構的部分；TA．2HCl則是指triacid dihydrochloride，意指三個羧酸架構的部分，該簡稱足以反映本發明所揭示之雙官能基之結構特徵。

【0022】

本發明經上述八個反應步驟，可所獲得的最終產物OCTAMTA．2HCl之產率為8.38%；並可經由紅外線光譜及核磁共振光譜分析數據確認其構造，證實本發明所揭示之製造方法可行。

【0023】

以下為本發明於製造化合物OCTAMTA．2HCl之實際操作數據及產物的分析結果。

【0024】

化合物(1)之合成：取2-硫乙胺鹽酸鹽(5 g，44.2 mmol)，三苯甲醇(11 g，42.5 mmol)以及三乙胺(triethylamine)(7 mL，49.9 mmol)，共溶於三氯甲烷(80 mL)中。加熱(75℃)迴流後慢慢滴入催化劑三氟化硼/乙醚混合物(15 mL，120 mmol)，繼續加熱迴流4小時。減壓濃縮，加入甲醇溶解，再濃縮。加入碳酸氫鈉水溶液攪拌之，立刻有白色固體析出。抽氣過濾取其固體，再用水清洗及乾燥後獲得固體產物為化合物(1)(14g, 99%)。

【0025】

化合物(1)之分析數據：IR (neat) 3381 (NH₂) cm^-1.¹H NMR (CDCl₃) 7.42 (m, 3 H, Ph), 7.30 (m, 12 H, Ph), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH₂N), 2.32 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH₂S), 1.45 (br, 2 H, NH₂).¹³C NMR (CDCl₃) 144.80, 192.52, 127.81 & 126.60 (Ph), 66.51 (CPh), 40.94 (CH₂N), 36.09 (CH₂S). MS m/z 319 (M⁺), 243 (M⁺-C₆H₅ ⁺¹).

【0026】

化合物(2)之合成：取化合物(1)(5.24 g, 16.4 mmol)與三乙胺(2.76 mL, 19.6 mmol)共溶於三氯甲烷(100 mL)。在冰浴冷卻下，慢慢滴入氯乙醯氯(1.56 mL, 19.6 mmol)溶於三氯甲烷(20 mL)之溶液。滴完後，在室溫下攪拌2小時，再分別依序使用下列清洗有機相：1N氫氯酸溶液(150 mL)，飽和碳酸鈉水溶液(150 mL)及水(150 mL)。有機相經硫酸鈉除水後減壓濃縮，得黃色油狀產物為化合物(2)(5.62g, 86.6%)。

【0027】

化合物(2)之分析數據：IR (neat) 3413 & 3306 (NH), 1662 (CO) cm^-1.¹H NMR (CDCl₃) 7.41 (m, 3 H, Ph), 7.24 (m, 12 H, Ph), 6.48 (br, 1 H, NH), 3.97 (s, 2 H, CH₂Cl), 3.12 (q, J = 6.3 Hz, 2 H, CH₂N), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH₂S).¹³C NMR (CDCl₃) 165.63 (CO), 144.47, 129.48, 127.97 & 126.81 (Ph), 66.52 (CPh), 42.54 (CH₂Cl), 38.35 (CH₂N), 31.67 (CH₂S). MS m/z 397 & 395 (M⁺), 243 ((CPh₃)⁺)。

【0028】

化合物(3)之合成：取化合物(2)(5.4 g, 13.8 mmol)與化合物(1)(4.4 g, 13.8 mmol)共溶於二氯甲烷(100 mL)，再加入三乙胺(3 mL, 20.8 mmol)，以55℃加熱迴流兩天。冷卻後先以碳酸氫鈉水溶液(120 mL)清洗，再用水(120 mL)清洗一次，取其有機層。有機相經硫酸鈉乾燥及濃縮後使用液相層析分離純化(二氧化矽，乙酸乙酯：正己烷 = 1：1)，得淡黃色油狀產物為化合物(3)(2.2 g, 41.8%)。

【0029】

化合物(3)之分析數據：IR (neat) 3330 (NH), 1670 (CO) cm^-1.¹H NMR (CDCl₃) 7.42 (m, 4 H, HNCO & Ph), 7.20 (m, 12 H, Ph), 3.07 (m, 4 H, CH₂NCO & CH₂CO), 2.38 (m, 6 H, CH₂NHCH₂CO & CH₂S), 1.94 (br, 1 H, NHCH₂CO).¹³C NMR (CDCl₃) 170.84 (CO), 144.61, 129.47, 127.88 & 126.69 (Ph), 66.72 & 66.65 (CPh₃), 51.62 (CH₂CO), 48.19 (CH₂NHCH₂CO), 37.70 (CH₂NHCO), 32.12 & 31.97 (CH₂S). MS m/z 243 ((CPH₃)⁺)。

【0030】

化合物(4)之合成：取溴乙酸甲酯(0.73 mL，7.73 mmol)加入化合物(3)(2.1 g，3.1 mmol)以及三乙胺(0.65 mL，4.65 mmol)及乙腈(50 mL)後加熱迴流(85℃)隔夜，反應時間為24小時較佳。冷卻後減壓濃縮，將殘留物溶於二氯甲烷(100 mL)，用水(100 mL)清洗，棄水相。有機相用Na₂SO₄除水，濃縮後使用液相層析法(二氧化矽，乙酸乙酯：正己烷 = 1：1)分離純化，得淡黃色油狀產物為化合物(4)(1.25 g, 53.7%)。

【0031】

化合物(4)之分析數據：IR (neat) 3349 (NH), 1743 & 1675 (CO) cm^-1.¹H NMR (CDCl₃) 7.55 (NH), 7.40 (m, 3 H, Ph), 7.22 (m, 12 H, Ph), 3.61 (s, 3 H, CH₃), 3.20 (s, 2 H, CH₂CO), 3.06 (m, 4 H, CH₂CO & CH ₂NH), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH₂N), 2.39 (t, J = 6.6 Hz, CH₂S), 2.28 (t, J = 6.6 Hz, CH₂S).¹³C NMR (CDCl₃) 170.89 & 170.21 (CO), 144.68, 144.57, 129.51, 129.47, 127.89, 127.86, 126.70 & 126.62 (Ph), 66.82 & 66.63 (CPh₃), 58.14, 54.62 & 53.72 (CH₂), 51.64 (CH₃O), 38.0 (CH₂NH), 31.90 & 29.99 (CH₂S). MS m/z 507 (M⁺-CPh₃), 448 (M⁺-CPh₃-COOCH₃)。

【0032】

化合物(5)之合成：取氫氧化鉀(3 g)(或甲氧化鈉)為催化劑，溶於無水甲醇(30 mL)中。加入化合物(4)(1.0 g，1.33 mmol)在室溫下攪拌溶解大約5小時。在室溫下減壓濃縮後，加入水(5 mL)及甲醇(5 mL)，使其完全溶解，以濃鹽酸將反應液之酸鹼調成pH = 7.0，用二氯甲烷(2 × 30 mL)萃取，棄水相，取有機相層，用硫酸鈉除水，減壓濃縮得淡黃色油狀產物(5)(0.98g, 100 %)。

【0033】

化合物(5)之分析數據：IR (neat) 3327 (NH), 1726 & 1634 (CO) cm^-1.¹H NMR (CD₃OD) 7.40 (m, 3 H, Ph), 7.25 (m, 12 H, Ph), 3.21 (s, 2 H, CH₂), 3.11 (s, 2 H, CH₂), 2.30 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH ₂NH), 2.52 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH₂N), 2.34 (t, J = 6.6 Hz, 4, H, CH₂S).¹³C NMR (CD₃OD) 173.89 & 172.97 (CO), 146.11, 130.72, 128.96, 127.87 & 127.81 (Ph), 68.09 & 67.84 (CPh₃), 59.0, 55.86 & 55.13 (CH₂), 39.12 (CH₂NH), 32.70 & 31.01 (CH₂S). MS m/z 243 ((CPh₃)⁺。

【0034】

化合物(6)之合成：N_α,N_α-雙(羧甲基)-L-離胺酸的水合物(0.93 g，3.54 mmol)，加入溶於甲醇溶液的1.25M鹽酸(80 mL)中，加熱(70℃)迴流隔夜，反應時間為24小時較佳。經減壓濃縮，獲得產物為化合物(6)(1.33 g, 100%)。

【0035】

化合物(6)之分析數據：IR (neat) 3430 (NH₂) , 2955 (NH) & 1738 (CO) cm^-1.¹H NMR (CD₃OD) 4.35 (d, 4 H, CH ₂CO), 4.27(t, 1 H, CHCO), 3.85(s, 3H, CHCOOCH ₃), 3.82 (s, 3H, CH₂COOCH ₃), 2.97 (t, 2 H, CH ₂NH₂), 2.01 (q, 2 H, CH ₂CH₂CH₂CH₂), 1.75 (m, 2 H, CH₂CH₂CH ₂CH₂), 1.61 (q, 2 H, CH₂CH ₂CH₂CH₂).¹³C NMR (CD₃OD) 170.32 & 169.32 (CO), 67.48 (CH), 54.89 (CH₂CO), 53.60(CH₃), 40.31(CH₂NH₂), 28.50 (CH₂CH₂CH₂CH₂), 27.90 (CH₂CH₂ CH₂CH₂), 23.97 (CH₂ CH₂CH₂CH₂)。

【0036】

化合物(7)之合成：取化合物(5)(0.65g，0.89 mmol)、化合物(6)(0.34 g，0.89 mmol)，三乙胺(0.61 mL，4.44 mmol)、1,3-二環己基碳二亞胺(1,3-dicyclohexylcarbodiimide)(0.28g，1.33mmol)及N-羥基丁二醯亞胺(N-hydroxysuccinimide)(0.13g，1.07mmol)，再將無水二氯甲烷(50 mL)加入並均放置於250 mL 圓底燒瓶中，在室溫下攪拌隔夜，反應時間為24小時較佳。抽氣過濾，取其濾液。濃縮，加入丙酮溶解，取溶丙酮者濃縮，再將其溶於氯仿中，利用碳酸氫鈉水溶液清洗數次，取其有機層。有機相經硫酸鈉乾燥及濃縮後使用液相層析分離純化(二氧化矽，氯仿 : 甲醇 = 95 : 5)，得產物為化合物(7)(0.48 g, 53.1%)。

【0037】

化合物(7)之分析數據：IR (neat) 3326 & 2926 (NH), 1742 & 1666(CO) cm^-1.¹H NMR (CDCl₃) 7.42-7.33 (m, 6 H, Ph), 7.27-7.16 (m, 24 H, Ph), 6.97 & 6.88( t, 2H, NH), 3.66 (s, 12H, OCH₃), 3.37(t, 1H, CH), 3.13(q, 2 H, NHCH₂), 2.99(s, 2H, COCH₂), 2.95(s, 2H, CH₂CO), 2.49 (t, 2H, NCH₂), 2.39 (t, 2 H, CH₂S), 2.30 (t, 2H, CH2S), 1.75 (m, 2 H, NHCH ₂CH₂CH₂CH₂), 1.59 (m, 2H, CH₂CH), 1.40 (m, 2H, NHCH₂CH ₂CH₂CH₂), 1.26(m, 2H, NHCH₂CH₂CH ₂CH₂).¹³C NMR (CDCl₃) δ 172.94,171.71,169.78,144.54 & 144.48 (CO), 129.47, 129.42, 127.95, 127.91, 126.83 & 126.74 (Ph), 77.40,77.18,76.98 & 76.55 (CPh₃), 67.03 & 66.81 (NCH₂CO), 64.56 (CH), 58.40 (CH₂N), 57.89 (NCH₂CO), 53.95 (NCH₂), 52.32, 51.56 & 51.33 (CH₃), 38.88 (NHCH₂), 37.95 (NHCH₂CH₂CH₂CH₂), 31.96 (NHCH₂CH₂CH₂ CH₂), 30.07 (NHCH₂ CH₂CH₂CH₂), 29.80 (NHCH₂CH₂ CH₂CH₂), 28.94 & 23.11 (CH₂S)。

【0038】

化合物OCTAMTA．2HCl之合成：取氫氧化鉀(2 g)(或甲氧化鈉)為催化劑，溶於無水甲醇(20 mL)中。加入化合物(7) (0.14 g，0.14 mmol)在室溫下攪拌2小時。在室溫下減壓濃縮後，加入水(10 mL)及甲醇(15 mL)，使其完全溶解，以濃鹽酸將反應液之酸鹼調成pH = 7.0，用二氯甲烷(2 × 30 mL)萃取，棄水相，取有機相層，用硫酸鈉除水，減壓濃縮得最終產物為化合物OCTAMTA．2HCl (0.15g, 100 %)。

【0039】

化合物OCTAMTA．2HCl之分析數據：

IR (neat) 3354 & 2924 (NH), 1676 (CO) cm^-1.¹H NMR (CD₃OD) 7.40 (m, 6 H, Ph), 7.29 (m, 24 H, Ph), 3.76 & 3.74 (s, 2 H, NCH₂CO), 3.68-3.62 (m, 5 H, CH₂N,NCH₂CO & CH), 3.19(t, 2 H, NHCH ₂CH₂CH₂CH₂), 3.04 (q, 2 H, NHCH₂), 2.80 (t, 2 H, NCH₂), 2.59 & 2.36 (t, 4H, CH₂S), 1.80(m, 2H, NHCH₂CH₂CH₂CH ₂), 1.49 (m, 4H, NHCH₂CH ₂CH ₂CH₂).¹³C NMR (CD₃OD) 174.42, 172.12, 164.63, 144.67 & 144.10 (CO), 129.32, 129.29, 128.44, 127.88, 127.63, 127.37, 126.87 & 126.54 (Ph), 67.40 & 66.55 (NCH₂CO), 64.52 (CH), 55.48 (COCH₂N), 55.03 (CH₂CO), 52.65 (NCH₂), 39.05 (NHCH₂), 38.34 (NHCH₂CH₂CH₂CH₂), 31.11 (NHCH₂CH₂CH₂ CH₂), 29.32 ((NHCH₂ CH₂CH₂CH₂), 28.13 & 22.88 (CH₂S)。

【0040】

綜上所述，本發明詳細揭示了一種具雙官能基之化合物及其製造方法，其化學結構上具有為二氮二硫配位子，能與放射性同位素結合；同時又具備多元羧酸，可與具有生化特性的物質鍵結。因此，可透過發揮這兩類官能基的特性而應用於製備核醫藥物。再者，本發明所揭示的化合物還具有儲存穩定的特性，亦提供了實用的價值。

【0041】

本發明所揭示的化合物無論是在保存之能力、與放射性同位素結合之能力或是停留於生物體內的組織或器官之能力，都可預期有良好的表現；總結而言，本發明無疑為一種充分具有應用價值之一種具雙官能基之化合物及其製造方法，得於核醫藥物領域發揮影響力。

【0042】

惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，並非用來限定本發明實施之範圍，舉凡依本發明申請專利範圍所述之形狀、構造、特徵及精神所為之均等變化與修飾，均應包括於本發明之申請專利範圍內。

無

Claims (16)

1. 一種具雙官能基之化合物，其化學結構為：
2. 如申請專利範圍第1項所述之具雙官能基之化合物，其中該化學結構之二氮二硫配位子係用以結合一放射性同位素而形成電中性錯合物。
3. 如申請專利範圍第2項所述之具雙官能基之化合物，其中該放射性同位素係為錸-186、錸-188、鎝-95m、鎝-99或鎝-99m。
4. 如申請專利範圍第1項所述之具雙官能基之化合物，其中該化學結構之複數個羧酸係用以結合含羥基之化合物或是含胺基之化合物。
5. 如申請專利範圍第4項所述之具雙官能基之化合物，其中該含羥基之化合物係包含醇類以及醣類。
6. 如申請專利範圍第4項所述之具雙官能基之化合物，其中該含胺基之化合物係包含胺類、胺基酸、胜肽以及蛋白質。
7. 如申請專利範圍第1項所述之具雙官能基之化合物，其中該具雙官能基之化合物係用於製備造影劑或放射治療劑。
8. 一種具雙官能基之化合物之製造方法，其係包含步驟：使用2-硫乙胺鹽酸鹽與三苯甲醇進行硫醇保護反應，生成2-[(三苯甲基)硫基]乙胺(下稱為化合物(1))；使用化合物(1)與氯乙醯氯進行醯胺化反應，生成N-[2-((三苯甲基)硫基]乙基]氯乙醯胺(下稱為化合物(2))；使用化合物(1)與化合物(2)進行取代反應，生成N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基][2-((三苯甲基)硫基)乙基胺基]乙醯胺(下稱為化合物(3))；使用化合物(3)與溴乙酸甲酯在鹼性乙腈溶液中進行取代反應，生成甲基-3,6-二氮雜-5-氧代-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-8-[(三苯甲基)硫基]辛酸鹽(下稱為化合物(4))；使用化合物(4)在鹼性甲醇溶液當中進行水解後，將溶液中和，獲得3,6-二氮雜-5-氧代-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-8-[(三苯甲基)硫基]辛酸(下稱為化合物(5))；使用N_α,N_α-雙(羧甲基)-L-離胺酸的水合物以及溶於甲醇溶液的鹽酸進行酯化反應，生成N_α,N_α-雙(甲氧基羰基甲基)-L-離胺酸甲酯(下稱為化合物(6))；使用化合物(5)與化合物(6)進行醯胺化反應，生成5-N_α,N_α-雙(甲氧基羰基)-甲氧羰基戊基3,6-二氮雜-5-氧代-3-[2-((三苯甲基)硫基 )乙基]-8-[(三苯甲基)硫基]}辛醯胺(下稱為化合物(7))；以及水解化合物(7)，生成6-{3,6-二氮雜-5-氧代-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-8-[(三苯甲基)硫基]}-辛胺基-2-N_α,N_α-二乙酸基-己三酸二鹽酸鹽，其係為具雙官能基之化合物。
9. 如申請專利範圍第8項所述之具雙官能基之化合物之製造方法，其中於該硫醇保護反應之步驟中，係使用三氟化硼/乙醚混合物為催化劑，反應溫度為75℃，反應時間為4小時。
10. 如申請專利範圍第8項所述之具雙官能基之化合物之製造方法，其中使用化合物(1)與氯乙醯氯進行醯胺化反應之步驟中，係在三氯甲烷溶液中進行反應，反應溫度為室溫，反應時間為2小時。
11. 如申請專利範圍第8項所述之具雙官能基之化合物之製造方法，其中於使用化合物(1)與化合物(2)進行取代反應之步驟中，係以三乙胺為反應劑，並在二氯甲烷中進行反應，反應溫度為55℃，反應時間為48小時。
12. 如申請專利範圍第8項所述之具雙官能基之化合物之製造方法，其中於使用化合物(3)與溴乙酸甲酯在鹼性乙腈溶液中進行取代反應之步驟中，係以三乙胺為反應劑，反應溫度為85℃，反應時間為24小時。
13. 如申請專利範圍第8項所述之具雙官能基之化合物之製造方法，其中於使用化合物(4)在鹼性甲醇溶液當中進行水解之步驟中，係以氫氧化鉀或甲氧化鈉為催化劑，反應溫度為室溫，反應時間為5小時。
14. 如申請專利範圍第8項所述之具雙官能基之化合物之製造方法，其中於使用N_α,N_α-雙(羧甲基)-L-離胺酸的水合物以及溶於甲醇溶液的鹽酸進行酯化反應之步驟中，反應溫度為70℃，反應時間為24小時。
15. 如申請專利範圍第8項所述之具雙官能基之化合物之製造方法，其中於使用化合物(5)與化合物(6)進行醯胺化反應之步驟中，係以1,3-二環己基碳二亞胺以及N-羥基丁二醯亞胺為反應劑，在無水二氯甲烷中進行反應，反應溫度設為室溫，反應時間為24小時。
16. 如申請專利範圍第8項所述之具雙官能基之化合物之製造方法，其中於水解化合物(7)之步驟中，係以氫氧化鉀或甲氧化鈉為催化劑，在無水甲醇中進行反應，反應溫度為室溫，反應時間為2小時。