TWI399216B - 不滲透之膠囊 - Google Patents

Description

不滲透之膠囊

一種包含一核心與一圍繞包圍核心之外殼之膠囊，此外殼包含具有第一水溶性參數的至少一種第一聚合物，與水溶性參數高於第一水溶性參數的至少一種第二聚合物，其中第二聚合物具有交錯鏈結，及/或所有至少一第二聚合物的含量皆少於所有至少一第一聚合物。當暴露於水相媒介內，第一聚合物開始膨脹，且水分開始滲入膠囊。同時，第二聚合物受滲入水分的吸引，當其吸收水分而膨脹，膠囊壁內的平均自由空間減少，且物質穿透膠囊壁阻礙的曲折路徑增加，造成穿透膠囊壁的滲透速率減慢。

膠囊填充(encapsulation)技術具有廣泛的應用領域。例如：微膠囊填充技術應用於必須將藥物配方分離之二成分時，可在兩種成分間形成一障壁，以使此兩成份在發生作用前才相互混合。膠囊亦可以更迅速形成的形式提供各種特效成分，例如內含油性、吸溼性、反應性及類似成分之可流動膠囊。

在口腔保健領域，藥物配方的許多成分可以膠囊的形式提供。無數的範例包括香料、色素、氧化劑及活性成分。口腔保健產品應用膠囊填充技術，在某些領域(特別是牙膏配方)有其限制，因為膠囊在牙膏基質內的些微滲透性質不利於加工與保存；換言之，在加工與儲存期間的水相條件 中，膠囊過於容易破裂或分解，導致微膠囊內的成分未成熟之釋出。

應用於牙膏的膠囊製作技術包括噴霧乾燥、複合凝膠與乳化技術。利用聚合物形成膠囊的方法包括沉降、聚合或接合。在膠囊形成與加入牙膏配方之後，形成膠囊外殼的聚合物分子在水中帶有膨脹的現象，目前已知許多因素可促進膨脹的效果，例如：鹽類的存在、pH值的改變以及表面活性劑的存在。當聚合物膨脹時，到臨界點時會使膠囊破裂，使膠囊內的物質釋出。

因為許多應用需要減緩、阻礙或抑制特效成分未成熟之釋出，所以必須能提供可減少膠囊壁的滲透性(提高非滲透性)的膠囊或製程。

一種包含一核心與一圍繞包圍核心之外殼之膠囊，此外殼包含a)至少一種第一聚合物，具有第一水溶性參數，與b)至少一種第二聚合物，其水溶性參數高於第一水溶性參數，其中至少一i)至少一種第二聚合物具交錯鏈結，及/或ii)所有至少一第二聚合物的含量皆少於所有至少一第一聚合物。

策略性地選擇具有較高Hildebrand可溶性質的第二聚 合物，可使形成的膠囊對水具有更高的非滲透性。暴露於水性介質時，膠囊壁內至少有一種第一聚合物開始膨脹，水分開始滲入膠囊內。在此同時，能更迅速膨脹的第二聚合物被水吸引，當第二聚合物吸收水分及膨脹，膠囊壁內的平均自由空間將會減少，因此促使物質能通過膠囊壁的層層阻礙，最終使得穿透膠囊壁的滲透速率減緩。

依照慣例，範圍可用以簡短表示在此範圍內的每一數值，在一特定範圍的任何值皆可被選做此範圍的端點。

於一具體例中，膠囊包含一核心與一包圍環繞核心的外殼。外殼包含至少一種具有第一種溶解度參數之第一聚合物，及至少一種具有高過至少一種第一聚合物的溶解度參數之第二聚合物。在多種具體例中，至少一種第二聚合物是交錯排列，及/或至少一種第二聚合物在含量上少於至少一種第一聚合物。膠囊的外殼可以是連續性或非連續性的。

在不同方面，溶解度參數是以Hildebrand單位或δ/MPa^1/2 來表示。如習知者，其係指Hildebrand溶解度參數。在多種具體例中，第二聚合物的溶解度參數至少高於第一聚合物0.5 Hildebrand單位；另其他具體例中，第二聚合物的溶解度參數至少高於至少一種第一聚合物1 Hildebrand單位。

在不同具體例中，較至少一種第一聚合物更具膨脹能力的至少一種第二聚合物在膠囊成分中佔較少量。亦即，膠囊的聚合物總重中，第二聚合物佔不到總重的50%。在 不同具體例中，第二聚合物含量佔膠囊總重的0.01%至低於50%、約1至約40%、約1至約30%、約1至約20%或約1至約10%。不論第二聚合物是否與第一聚合物共同存在於膠囊壁，或第二聚合物是否存在於核心，該百分比係基於第一及第二聚合物於膠囊中之總重量。在不受限制的範例中，膠囊壁含有每100部份之至少一第一聚合物中有約1至40部份之至少一第二聚合物。

在其他方面，提出一種膠囊壁減少水分穿透的方法。膠囊壁由至少一種第一聚合物製得，且該方法係關於混合至少一種第一聚合物與至少一種第二聚合物。

在多種實例中，膠囊的可由噴霧乾燥法、複合凝膠法，及/或乳化技術以成形。

亦提供一適當之組成物，其包含於一可接受載體系統內之膠囊。特別是提供一口腔護理組成物，其包含於一口腔可接受載體中之膠囊。

在不同具體例中，此方法藉由應用膨脹率較形成膠囊壁的聚合物更高的聚合物以提高不滲透性。至少一種第二聚合物緊鄰著膠囊壁或位於膠囊壁的結構內，因此可以黏附或纏住於膠囊結構。由於膠囊壁暴露於水中，該至少一第二聚合物將與至少一第一聚合物競爭並吸收進入的水。經由吸收水分，膨脹的聚合物會水合與膨脹，將會減少膠囊壁的平均自由空間。因聚合物吸收水分與膨脹，膠囊壁的平均自由空間將會減少，導致物質穿透路徑的阻礙明顯增加。因為連結核心與膠囊外壁的路徑受第二聚合物膨脹 的影響，而更為迂迴；水分穿透迂迴路徑抵達核心的速率，與膠囊內的活性物質沿迂迴路徑穿透膠囊壁至外界的速率接因此而減緩。巨觀而言，這是活性物質自膠囊內釋放的緩慢延遲過程。

如前述，至少一種第二聚合物(膨脹性能較佳者)可併入膠囊內做為核心的成分。當膠囊壁膨脹與水分滲入膠囊內時，核心內的至少一種第二聚合物被滲入的水分所吸引。水分導致聚合物膨脹而黏附於膠囊壁的內表面。於另一具體例中，該至少一種第二聚合物在某些程度為膠囊壁聚合物混合物的部份成分，較佳者與第一聚合物相較佔較少部分。該至少一第二聚合物可與至少一第一聚合物物理性的混合或纏繞。於另一具體例中，該至少一第一聚合物的側鏈可藉由化學修飾而具有快速膨脹的特性，當水分穿透膠囊壁，聚合物的側鏈會膨脹與延展。

在所有情況下，膠囊壁的平均自由空間將會因聚合物膨脹而減少，物質穿透阻礙的迂迴路徑將明顯增加，繼而使穿透膠囊壁的滲透速度減緩，但不改變膠囊壁的厚度。

在此所描述的具體例中，第二聚合物(也稱作「較大膨脹」聚合物)的特徵是較至少一種第一聚合物更容易在水中膨脹。溶解度參數是一種在水中之膨脹能力的測量。如下述，溶解度參數被建立為一聚合物愈接近溶劑水之溶解度參數，其於水中之膨脹程度越顯著。遇水膨脹通常導致物質溶解；為避免此現象，使用至少一種具交錯鏈結形式的第二聚合物可避免在使用時溶解。在不同具體例中，至少 一種第二聚合物的溶解度參數較至少一種第一聚合物接近溶劑水的溶解度參數。依實際考量，水的溶解度參數幾乎是所有溶劑中最高的，因其需要相對較高的蒸發熱。依此，在不同具體例中，至少一第二聚合物的溶解度參數以較至少一第一聚合物「高」為其特徵。該至少一第二聚合物因其溶解度參數高於至少一第一聚合物，代表更接近溶劑水的溶解度參數，故膨脹現象更明顯。

第二聚合物因有較高(較接近水)的溶解度，可膨脹地較為巨大。為便利說明，此性質可稱為「快速膨脹」。雖然以嚴格的定義，溶解度參數是對膨脹範圍或平衡的預測，而非膨脹的速率。一般可觀察到，因聚合物的溶解度參數接近水的溶解度參數，而使其具有較大的膨脹範圍者，可提供此處描述之優點。

Hildebrand溶解度參數

Hildebrand溶解度參數係一代表特定溶劑之相對溶解能力的數值，其衍生自溶劑之內聚能密度，亦即衍生自蒸發熱。內聚能密度(SI)係衍生自

在此，c代表內聚能密度；△H係蒸發熱；R代表氣體常數；T代表溫度；V_m 為莫耳體積。Hildebrand溶解度參 數係由內聚能密度的平方根所求得，以下表示：

「hilderbrands」已成為溶解度參數的單位。表1為數種溶劑的Hilderbrand參數，以向下遞增的方式排列。Hilderbrand參數的值係依照國際標準單位(SI units)，Hilderbrand參數的國際標準單位為δ/MPa^1/2 。

藉由觀察聚合物在一「系列(spectrum)」具有不同 Hilderbrand參數的液體內膨脹的程度，可實驗測定此聚合物的Hilderbrand參數。例如，當交錯鏈結較少的聚合物暴露於一系列的液體，聚合物會膨脹，但因具有交錯鏈結，故不會溶解，此膨脹的範圍與液體的Hilderbrand參數呈反比關係。在實驗情形中，雖然結果中有零星散布的數據，但通常可觀察到明顯的主要趨勢，且可由膨脹程度對溶劑之曲線最大值的位置得知Hilderbrand參數的單一值或範圍。藉由此方式，已有多種聚合物的Hilderbrand溶解度參數已發表於文獻。此類聚合物包括：聚丙烯酸鹽、聚醯胺、聚酯、聚醚(包括：聚氧化乙烯與聚氧化丙烯)、乙烯與丙烯共聚物與三共聚物、聚異丁烯、聚丙烯、矽膠、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯以及聚乙烯吡咯烷酮。膨脹法與其他判定聚合物溶解度參數的方法可查閱Handbook of Solubility Parameters and Other Cohesion Parameters by Allan Barton,CRC Press(1991)的第14章與其中的參考文獻，參考文獻有完整的說明。另外，利用特殊軟體可使溶解度參數的計算更容易，例如：使用Sybyl Molecular Program 6(得自Tripos Associates)可以結構類別的模式計算Hilderbrand溶解度參數。其他Hilderbrand溶解度參數的相關討論可參閱Guenin等人所發表之U.S.Patent No.6,036,964，特別是第5、第6欄，其揭示者係併入此處作為參考。

膨脹性聚合物

膠囊外壁內含至少一種第一聚合物，其功能係作為結 構主體聚合物。膠囊內另有至少一種第二聚合物，其在水中的膨脹性較至少一種第一聚合物顯著。具體而言，在水中的膨脹性越高，表示Hilderbrand溶解度參數的值越高；可溶性較高的至少一種第二聚合物之溶解度參數較至少一種第一聚合物的溶解度參數高出0.5 hildebrands以上。在其他具體例中，膨脹性較佳的第二聚合物之溶解度參數較第一聚合物的溶解度參數高出1 hildebrands以上。

聚合物之非受限實例可做為至少一第一聚合物，包括：聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸/羥基乙酸共聚物、聚己內酯多元醇、聚磷酸酯類、聚乙烯乙酸、聚苯乙烯、聚葡萄糖胺、明膠以及阿拉伯膠。以上物質的Hilderbrand溶解度參數已發表於文獻，或可以上述之實驗方法測得。

膨脹性材料之非受限實例可做為至少一第二聚合物，包括：聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚葡萄糖胺、乙烯基甲基醚/順丁烯二酸共聚物、玻尿酸以及多醣類。可用之多醣類包括：阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、澱粉以及其他相似物質。

可做為至少一第一聚合物的材質亦可選自至少一第二聚合物；反之亦然，只要所選用之第二聚合物在水中具有較所選用之第一聚合物高的膨脹性。

當膠囊內的至少一第二聚合物吸收水分，且產生較至少一第一聚合物明顯的膨脹現象，於不同具體例中，其可做為一種「繃帶」以有效修補膠囊壁材質以阻斷外界水分經由膠囊壁抵達核心或活性物質自核心釋放至外界。如上 述，藉由水分的吸收與產生膨脹而作為繃帶，因此減少膠囊壁的平均自由空間，以及增加物質穿透膠囊壁阻礙的曲折路徑長度。

於不同具體例中，第二聚合物具有交錯鍵結，因此即使其在水中的膨脹較至少一第一聚合物明顯，其亦不溶於水。常用以形成交錯鍵結的方法包括輻射交聯與化學交聯。可引起輻射交聯的包括：電子束、紫外線、γ－射線、X－光與其他輻射能量。化學交聯可藉由將聚合物暴露於交錯鍵結混合物或具有多個官能基可與聚合物上的官能基反應之分子。舉例說明：具有羥基官能基之聚合物，可與含有多個羥基反應基團(例如：羧基、醛基、羥甲基或異氰酸酯類)的交錯鍵結組成物交錯鍵結。例如：戊醛可與第二聚合物產生交錯鏈結。

膠囊

內含第一與第二聚合物之膠囊對水具有更強的非滲透性。因此，裝填於內的活性物質在水相環境內更能保持穩定，因為水對膠囊壁的穿透被第二「繃帶」聚合物的出現所抑制。此膠囊因此為一「延緩」或「延後」釋放組成物；其中，相較於傳統製成的膠囊，其內的活性物質釋放時間更為延長。膠囊內的活性物質釋放時間的延後或延長程度可由在本文中所述之第二聚合物的性質與數量所控制與調控。另外，內含活性物質的延緩釋放混合物可結合傳統型膠囊，以呈現相對於本文所述之方法所製造的膠囊更快速 的活性物質釋放。亦即傳統型膠囊可快速或立即釋放活性物質，而本文所述之「繃帶型」膠囊可使活性物質的釋放減緩或延後。本文所述之膠囊具有廣泛的用途，在口腔護理方面的例子有：水性口腔護理混合物、牙膏與漱口水；個人護理方面有：制汗劑與體香膏、洗髮精、潤髮乳、沐浴乳、香皂、刮鬍膏、化妝品以及乳液；家庭清潔的例子有堅硬表面清潔用品、洗碗精、玻璃清潔劑、洗碗機、洗衣精、強力清潔劑以及衣物柔軟精。

在各種應用中，多種活性物質可裝填以協助膠囊混合物形成。活性物質的例子包括：香料與色素、抗生素；反應性物質的例子包括：過氧化物；化學性物質包括：酵素。此類活性物質可加入傳統定義的膠囊，做為本文所述之第一與第二聚合物。膠囊核心內的活性添加物，包括：食用油、石蠟油、矽油、蛋白質、角質素、膠元蛋白、酪蛋白、卵磷酯、山梨醇、抗氧化劑、芳香族衍生物、抗生素、抗發炎物質、齲齒抑制劑、維生素、酵素、植物萃取物、防腐劑、酸鹼調整劑、甜味劑、香料與香水。香料與香水的例子有精油與萃取物、顏料與香油，例如：八角茴香油、羅勒油、樟腦油、香茅油、尤加利油、洋甘菊油、薄荷油、萊姆油、丁香油、胡椒薄荷油、鼠尾草油、百里香油、香草萃取物、肉桂皮油以及其他相似物質。添加活性物質包括可在口腔、喉嚨或鼻腔內造成清涼或提神效果的物質，例如：薄荷醇、山梨醇、百里香酚、甲基水楊酸以及其他相似物質。

內含活性成分之膠囊可製成數種實質型式，包括：乳霜、凝膠、泡沫、分散劑、口香糖、錠劑以及喉糖。在口腔護理領域，膠囊可添加至牙膏、潔牙霜以及潔牙膠。

微膠囊化

核心內含活性物質與可增加對水的非滲透性之第一與第二聚合物的膠囊，一般可以混合上述之第一與第二聚合物的方式製造。例如，可以水相分離(油性物質散布於水相的裝填)或有機相分離(水性物質散布於油相的裝填)的方式產生凝聚作用，依核心物質屬於油性或極性物質而定。以有機相分離過程為例，係極性物質核心散布於油性或非極性的連續介質中。之後膠囊壁材質溶解於連續介質中，膠囊壁材質內含一種以上的第一聚合物，亦可能包含第二聚合物。或是，第二聚合物可存在於極性核心內。在升溫加熱與持續保溫一適當時間(例如：一小時)後，使整個迅速冷卻，冷卻後即形成膠囊。

載體

在多種實例中，膠囊可與可接受之載體結合，以使此混合物適用於多種應用。依據混合物的形式，接受載體可以是液態載體、粉末載體、可溶性固態載體、膠原型態、薄膜生成聚合物，以及其他型態。

在口腔護理領域，組成物由膠囊外加口腔接受載體形成組成物。在此所稱之「載體」係個別口腔組成物的成分， 膠囊在此類組成物中可做為活性成分。在不同具體例中，載體內含膠囊外所有的口腔組成物成分。以其他觀點而言，熟習此專門知識者通常可將如：非活性成分、載體、媒介以及其他相似物質的成分，理解為載體、填充物或其他相關惰性成分。換言之，載體可依內容物的不同而有不同的使用方式；依據內容物，口腔組成物可能由除了膠囊與載體之外的成分組成。然而對所有的內容物而言，本發明所述之口腔組成物的成分可分類為載體成分與膠囊。

以牙膏為非限定範例說明，載體可為水/潤濕劑系統，且佔去組成物大多數的重量。另一方面，牙膏組成物的載體成分可為水、潤濕劑以及其他不是膠囊的功能性成分。不論內容物為何，熟習此專門知識者皆認同牙膏組成物內含膠囊與一口腔可接受之載體。

再進一步說明，以漱口水為例，載體通常係水/酒精液態成分，活性成分可溶解或散布於其中。在可溶性喉糖中，載體一般由固態擔體物質組成，其可在口腔內的表面緩慢地溶解。以口香糖為例，載體由膠原組成。若為口含片，載體可由一種以上的薄膜生成聚合物組成。

在以上所有範例中，不論口腔組成物的形式為合，皆包含膠囊、一適當形式的適用載體以及其他活性或功能性物質，以使口腔組成物具備所需的性質。外加的活性物質或功能性物質將在下文中敘述。

除膠囊之外，本發明所述之多種組成物內含數種活性成分與功能性物質，此類物質包括：研磨劑、潤濕劑、界 面活性劑、抗結石劑、增稠劑、黏度調整劑、抗齲齒劑、香料、色素、外加抗菌劑、抗氧化劑、抗發炎成分以及其他物質。上述物質可以已知的方法添加至牙膏、洗滌劑、口香糖、喉糖、口含片以及其他本發明所述之形式的口腔組成物。

以下非限定範例可以混合各成分的方式製備。各成分的用量以佔總重的百分比表示。

Claims (9)

1. 一種膠囊，其包含一核心與一圍繞包圍核心之外殼，該外殼包含a)至少一種第一聚合物，其具有第一水溶性參數，且選自聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸/羥基乙酸共聚物、聚己內酯多元醇、聚磷酸酯類、聚乙烯乙酸、聚苯乙烯、聚葡萄糖胺、明膠及阿拉伯膠所組成之群組，及b)至少一種第二聚合物，其水溶性參數高於第一水溶性參數，且選自聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚葡萄糖胺、乙烯基甲基醚/順丁烯二酸共聚物、玻尿酸以及多醣類所組成之群組，其中至少一種第二聚合物的所有含量少於至少一種第一聚合物的所有含量；第二聚合物與一或多種含有多個羥基反應基團的交錯鍵結組成物交錯鍵結；且該膠囊為微膠囊；該核心包含每100份之第一及第二聚合物總重中有1至40重量份之第二聚合物；及第二聚合物的溶解度參數至少高於第一聚合物的溶解度參數0.5 Hilderbrand units以上。
2. 根據申請專利範圍第1項所述之膠囊，其中第二聚合物聚係經含有多個羥基反應基團的交錯鍵結組成物交錯鏈結，該羥基反應基團係選自羧基、醛基、羥甲基或異氰酸酯類所組成之群組。
3. 根據申請專利範圍第1項所述之膠囊，其中第二聚合物的溶解度參數至少高於第一聚合物的溶解度參數1 Hilderbrand units以上。
4. 根據申請專利範圍第1項所述之膠囊，其進一步包含一活性物質。
5. 根據申請專利範圍第4項所述之膠囊，其中該活性物質係一口腔護理成分。
6. 一種組成物，其包含申請專利範圍第1項所述之膠囊及用於口腔護理組成物之載體。
7. 一種降低膠囊壁水分滲透性的方法，其係包含以下列之混合物而形成一膠囊：a)至少一種第一聚合物，其具有第一水溶性參數，且選自聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸/羥基乙酸共聚物、聚己內酯多元醇、聚磷酸酯類、聚乙烯乙酸、聚苯乙烯、聚葡萄糖胺、明膠及阿拉伯膠所組成之群 組，及b)至少一種第二聚合物，其水溶性參數高於第一水溶性參數，且選自聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚葡萄糖胺、乙烯基甲基醚/順丁烯二酸共聚物、玻尿酸以及多醣類所組成之群組，其中所有至少一第二聚合物的含量皆少於所有至少一第一聚合物；第二聚合物與一或多種含有多個羥基反應基團的交錯鍵結組成物交錯鍵結；且該膠囊為微膠囊；該核心包含每100份之第一及第二聚合物總重中有1至40重量份之第二聚合物；及第二聚合物的溶解度參數至少高於第一聚合物的溶解度參數0.5 Hilderbrand units以上。
8. 根據申請專利範圍第7項所述之方法，其中第二聚合物具交錯鏈結。
9. 根據申請專利範圍第7項所述之方法，其中第二聚合物的溶解度參數至少高於第一聚合物的溶解度參數1 Hilderbrand units以上。