TWI393564B - 新穎二唑衍生物、其醫藥組成物及其用途 - Google Patents

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Description

新穎 二唑衍生物、其醫藥組成物及其用途
本發明係有關一種具有藥理活性之新穎二唑衍生物、彼等製備之方法、包含彼等之醫藥組成物及彼等於治療各種失調之用途。
神經胺醇1－磷酸鹽(S1P)為一種藉神經胺醇激酶所催化之神經胺醇之磷酸化所形成之生物活性脂質媒介物，且據發現在血液中有高濃度。其是由許多細胞種類所產生及分泌，包括造血來源之細胞種類，諸如血小板及肥胖細胞(Okemato等人1998 J Biol Chem 273(43)：27104；Sanchez及Hla 2004,J Cell Biochem 92：913)。其具有廣範圍之生物作用，包括細胞增生、分化、活動性、血管再生之調節及發炎細胞及血小板之活化(Pyne及Pyne 2000，Biochem J.349：385)。五種S1P反應性受體之亞型已被描述過，即S1P1(Edg－1)、S1P2(Edg－5)、S1P3(Edg－3)、S1P4(Edg－6)及S1P5(Edg－8)，彼等形成G－蛋白偶合之受體內皮細胞分化基因家族之一部分(Chun等人，2002醫藥回顧54：265，Sanchez及Hla 2004，細胞生物化學期刊，92：913)。此5種受體顯示不同之mRNA表現，以S1P1－3表現最為廣泛，S1P4表現在淋巴及造血組織上，而S1P5主要表現在腦部且在脾臟低度表現。彼等藉由不同亞群G－蛋白發出信號以促進各種生物反應(Kluk及Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582：72，Sanchez及Hla 2004，J Cellular Biochem 92：913)。
已提出之關於S1P1受體的角色包括淋巴球流通、細胞介素誘發/抑制及對內皮細胞之影響(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol.5：560)。S1P1受體促效劑已於許多自體免疫及移植動物模型中(包括MS之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)模型)，被用來降低誘發疾病之嚴重性(Brinkman等人2003 JBC 277：21453；Fujino等人2003 J Pharmacol Exp Ther 305：70；Webb等人2004 J Neuroimmunol 153：108；Rausch等人2004 J Magn Reson Imaging 20：16)。此活性被報導係藉S1P1促效劑經由淋巴系統作用在淋巴球循環上所媒介。藉S1P1受體之治療導致在二級淋巴器官(諸如淋巴結)內之淋巴球之隔離，引起動物模型中可回復的周邊淋巴球減少症(Chiba等人1998，J Immunology 160：5037；Forrest等人2004 J Pharmacol Exp Ther 309：758；Sanna等人2004 JBC 279：13839)。針對促效劑之公開數據建議化合物治療引起S1P1受體藉由內化(internalisation)而由細胞表面喪失(Graler 及Goetzl 2004 FASEB J 18：551；Matloubian等人2004 Nature 427：355；Jo等人2005 Chem Biol 12：703)且在免疫細胞上此種S1P1受體之減少有助於T細胞由淋巴結移動回到血流中。
S1P1基因刪除引起胚致死。有關檢驗S1P1受體在淋巴球移轉及流通中之角色的實驗包括經標記之S1P1不足的T細胞授受性轉移至經輻射之野生種老鼠上。此等細胞顯示減少由二級淋巴器官之排出(Matloubian等人2004 Nature 427：355)。
S1P1亦被認定在內皮細胞接合調節之角色(Allende等人 2003 102：3665，Blood Singelton等人2005 FASEB J 19：1646)。關於此內皮作用，S1P1促效劑業經報導對分離之淋巴結具有效用，其可能歸因於在調節免疫失調中之角色。S1P1促效劑造成引流淋巴結且防止淋巴球出路(egress)之淋巴竇內皮基質"閘門"的封閉(Wei等人2005，Nat.Immunology 6：1228)。
免疫抑制化合物FTY720(JP11080026－A)業經證實可減少於動物及人類中循環的淋巴球，在免疫失調之動物模型中具有疾病調節活性以及在復發緩和多發性硬化症(relapsing remitting multiple sclerosis)中降低緩和速率(Brinkman等人2002 JC 277：21453；Mandala等人2002 Science 296：346；Fujino等人2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305：45658；Brinkman等人2004美國移植期刊4：1019；Webb等人2004 J Neuroimmunology 153：108；Morris等人2005 EurJ Immunol 35：3570；Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108：308；Kahan等人2003，移植，76：1079；Kappos等人2006 New Eng J Medicine 335：1124)。此化合物為一種前藥，其在活體內藉神經胺醇激酶予以磷酸化，以提供在S1P1、S1P3、S1P4及S1P5受體上具有促效劑活性之分子。臨床研究已證實以FTY720治療，在治療的前24小時會導致心搏過緩(Kappos等人2006 New Eng J Medicine 335：1124)。根據許多以細胞為基礎實驗及動物實驗，心搏過緩被認為是由於在S1P3受體上之促效機制。此等包括使用S1P3基因剔除(knock－out)動物(其不像野生種老鼠，在FTY720投予之後不會顯示心搏 過緩)及使用S1P1選擇性化合物(Hale等人2004生物有機及醫藥化學快報14：3501，Sanna等人2004 JBC 279：13839，Koyrakh等人2005美國移植期刊5：529)。
因此，亟需一種對S1P3(其可能被預期顯現降低引發心搏過緩之傾向)有選擇性之S1P1受體促效劑化合物。
下列之專利申請案揭示二唑衍生物作為S1P1受體促效劑：WO03/105771、WO05/5884806、WO06/047195、WO06/100633、WO06/115188、WO06/131336、WO07/024922及WO07/116866。
下列之專利申請案揭示吲哚－二唑衍生物作為抗小核糖核酸病毒劑：WO96/009822。下列之專利申請案揭示吲哚－羧酸衍生物分別作為間白三烯受體拮抗劑、除害劑及濃化殺真菌劑：WO06/090817、EP 0 439 785及DE 39 39 238。
業經發現一類可提供S1P1受體促效劑之結構上新穎之化合物。
因此本發明提供式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽： 其中：R5 及R6 之一為氫或R2 ，另一為(a) A為苯基或5或6－員雜芳環；R1 為氫或至多3個取代基，獨立選自鹵素、C(1－6) 烷基、C(3－6) 環烷基、C(1－6) 烷氧基、C(3－6) 環烷基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、選擇性經取代之哌啶、選擇性經取代之吡咯啶、選擇性經取代之苯基及選擇性經取代之5或6員雜芳環；當R1 為苯基、哌啶、吡咯啶或5或6員雜芳環時，其可被至多達3個選自鹵素、C(1－6) 烷基、C(1－6) 烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C3－6 環烷基、三氟甲基及氰基之取代基予以取代；R2 為氫或至多3個取代基，獨立選自鹵素、C(1－4) 烷基、C(1－4) 烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及氰基；R7 為氫或鹵素；Z為C(1－4) 烷基，其選擇性插接N或O，且選擇性被鹵素或甲基所取代。
於一具體例中，當A為苯基或吡啶基時，R1 為兩個在相對於二唑環之A上為對位及間位位置之取代基。
於一具體例中，當A為噻吩基時，R1 為兩個在4－及5－位置之取代基。
於本發明之一具體例中，R5 為氫且R6 為(a)；及/或 A為噻吩基、吡啶基或苯基；及/或R1 為至多3個取代基，選自鹵素、C1－6 烷氧基或三氟甲基、 選擇性經取代之苯基、選擇性經取代之環己基、氰基、 三氟甲氧基、選擇性經取代之哌啶、選擇性經取代之吡咯啶、C1－6 烷基及NO2 ；及/或R2 為氫；及/或R7 為氫或鹵素；及/或Z為C(1－4) 烷基，其選擇性插接N或O，且選擇性被氟或甲基所取代。
於本發明之一具體例中，R5 為氫且R6 為(a)；及/或A為吡啶基或苯基；及/或R1 為至多2個取代基，選自鹵素、C1－6 烷氧基、或三氟甲基、選擇性經取代之苯基、選擇性經取代之環己基、氰基、三氟甲氧基、選擇性經取代之哌啶、選擇性經取代之吡咯啶、C1－6 烷基及NO2 ；及/或R2 為氫；及/或R7 為氫、氯或溴；及/或Z為未經取代之C(2－3) 烷基。
於本發明之一具體例中，R5 為氫且R6 為(a)；及/或A為吡啶基或苯基；及/或R1 為至多2個取代基，選自氯、溴、甲氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、鹵基取代之苯基、苯基、環己基、 氰基、三氟甲氧基、哌啶、吡咯啶、乙基或NO2 ；及/或R2 為氫；及/或R7 為氫、氯或溴；及/或Z為未經取代之C(2－3) 烷基。
於本發明之一具體例中，R5 為氫且R6 為(a)；及/或A為吡啶基或苯基；及/或R1 為至多2個取代基，選自氯、異丙氧基及氰基；及/或R2 為氫；及/或R7 為氫；及/或Z為未經取代之C(2－3) 烷基。
於本發明之一具體例中，R5 為(a)且R6 為氫；A為選擇性經取代之噻吩或苯基；及/或R1 為氫、鹵素、C(1－4) 烷氧基或三氟甲基；及/或R2 為氫；及/或Z為伸乙基。
於本發明之另一具體例中，R5 為(a)且R6 為氫；及/或A為經苯基取代之噻吩；及/或R1 為氫、鹵素、C1－4 烷氧基或三氟甲基；及/或R2 為氫；及/或Z為伸乙基。
當R1 為苯基或5或6員雜芳環時，其可被至多達3個選自鹵素、C(1－4) 烷基、C(1－4) 烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及氰基之取代基予以取代。
因此本發明亦提供式(IA)化合物或其之醫藥上可接受之鹽： 其中：R5 及R6 之一為氫或R2 ，另一為(a) A為苯基或5或6－員雜芳環；R1 為氫或至多3個取代基，獨立選自鹵素、C(1－4) 烷基、C(1－4) 烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、氰基、選擇性經取代之苯基及選擇性經取代之5或6員雜芳環；R2 為氫或至多3個取代基，獨立選自鹵素、C(1－4) 烷基、C(1－4) 烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及氰基；R3 、R3' 、R4 及R4' 各自獨立地選自氫、鹵素及甲基； R7 為氫或鹵素；X為選擇性被甲基取代之NH、O、選擇性被氟或甲基取代之CH2 或一直接鍵；m為0－2；及n為0－4。
當R1 為苯基或5或6員雜芳環時，其可被至多達3個選自鹵素、C(1－4) 烷基、C(1－4) 烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及氰基之取代基予以取代。
當X為NH時，其可選擇性被甲基取代。
當X為CH2 時，其可選擇性被氟或甲基取代。
於本發明之一具體例中，A為選擇性經取代之噻吩或苯基；R1 為氫、鹵素、C1－4 烷氧基或三氟甲基；R2 、R3 及R4 各自氫；X為一直接鍵；m為2；及n為0。
於本發明之另一具體例中，A為經苯基取代之噻吩；R1 為氫、鹵素、C1－4 烷氧基或三氟甲基；R2 、R3 及R4 各自為氫；X為一直接鍵；m為2；及n為0。
術語"烷基"(作為一基團或一基團之一部分，例如烷氧基或羥基烷基)指的是所有異構形式之直鏈或支鏈烷基。術語"C(1－6) 烷基"指的是包含至少1個且至多6個碳原子之如上定義之烷基。此等烷基之實施例包括甲基、乙基、丙基、異－丙基、正－丁基、異－丁基、第二－丁基或第三－丁基。此等烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異－丙氧基、丁氧基、異－丁氧基、第二－丁氧基及第三－丁氧基。
適當之C(3－6) 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
適當之C(3－6) 環烷基氧基包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。
於本文中，術語"鹵素"指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，以及術語"鹵基"指的是鹵素：氟基(－F)、氯基(－Cl)、溴基(－Br)或碘基(－I)。
術語"雜芳基"代表一不飽和環，其包含一或多個雜原子。當術語雜芳基代表一5員基團時，其包含一選自O、N或S之雜原子且選擇性可包含另外1至3個氮原子。當雜芳基代表一6－員基團時，其包含1至3個氮原子。此等5或6員之雜芳環之實例包括吡咯基、三唑基、噻二唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、異唑基、唑基、二唑基、呋吖基(furazanyl)、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哌基、 基及三基。
取決於取代基之特性，某些式(I)化合物有手性碳原子，因式(I)化合物可能以立體異構物存在。本發明延伸至所有 光學異構物，諸如(I)化合物之立體異構物，包括鏡像異構物、非鏡像異構物及其之混合物，諸如消旋異構物。不同之立體異構物形式可藉傳統方法將彼此分離或解離，或任何特定異構物可藉傳統之立體選擇性或非對稱性合成法予以獲得。
本發明之某些化合物可以各種互變異構形式存在，應瞭解本發明包含所有此等互變異構物。
本發明之適當的化合物為：3－(5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 3－[3－氯－5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 3－(3－氯－5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－(4－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－[4－(5－{3－氯－4－[(三氟甲基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 3－[4－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 3－[4－(5－{5－氯－6－[(1－甲基乙基)氧基]－3－吡啶基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 3－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 (5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)乙酸 3－[3－溴－5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 5－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]戊酸 4－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丁酸 4－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]戊酸 (2S)－3－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]－2－甲基丙酸 2,2－二甲基－3－(5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]－2,2,3－三氟丙酸 4－[4－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丁酸 3－[5－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 3－[4－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 3－(4－{5－[2－(三氟甲基)－4－聯苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－(4－{5－[4－環己基－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－(4－{5－[4－[(1－甲基乙基)氧基]－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 [4－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]乙酸 [4－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H－吲哚－1－基]乙酸 3－(4－{5－[2'－氟－2－(三氟甲基)－4－聯苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 4－[4－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丁酸 4－[4－(5－{3－氯－4－[(三氟甲基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丁酸 4－[4－(5－{5－氯－6－[(1－甲基乙基)氧基]－3－吡啶基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丁酸 4－(4－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丁酸 4－(4－{5－[2－(三氟甲基)－4－聯苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丁酸 3－(4－{5－[4－(甲基氧基)－5－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 4－{4－[5－{3－氰基－4－{[(1R)－1－甲基丙基]氧基}苯基}－1,2,4－二唑－3－基]－1H －吲哚－1－基}丁酸 4－{4－[5－{3－氰基－4－{[(1S)－1－甲基丙基]氧基}苯基}－1,2,4－二唑－3－基]－1H －吲哚－1－基}丁酸 3－(4－{5－[3－乙基－4－(1－哌啶基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－{4－[5－(4－環己基－3－乙基苯基)－1,2,4－二唑－3－基]－1H －吲哚－1－基}丙酸 3－(4－{5－[5－氯－6－(1－吡咯啶基)－3－吡啶基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 4－[4－(5－{3－溴－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丁酸 4－(4－{5－[3－氯－4－(2－甲基丙基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丁酸 3－(4－{5－[4－(2－甲基丙基)－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 4－(4－{5－[3－氰基－4－(2－甲基丙基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丁酸 4－{4－[5－(2－氰基－4－聯苯基)－1,2,4－二唑－3－基]－1H －吲哚－1－基}丁酸 3－(3－氯－4－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－[3－氯－5－(5－{3－氯－4－[(三氟甲基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 3－(3－氯－5－{5－[3－氯－4－(丙基氧基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－(3－氯－5－{5－[3－氯－4－(甲基氧基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－(3－氯－5－{5－[4－(甲基氧基)－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－(3－氯－5－{5－[3－氯－4－(乙基氧基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－[3－氯－5－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 3－(3－氯－5－{5－[4－硝基－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－[3－氯－5－(5－{4－氯－3－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸 3－(3－氯－5－{5－[6－(甲基氧基)－3－聯苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－(5－{5－[6－(三氟甲基)－3－聯苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－{5－[5－(4－苯基－2－噻吩基)－1,2,4－二唑－3－基]－1H －吲哚－1－基}丙酸 3－{3－氯－5－[5－(4－環己基苯基)－1,2,4－二唑－3－基]－1H －吲哚－1－基}丙酸 3－(3－氯－5－{5－[6－(4－氟苯基)－3－吡啶基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸 3－(3－氯－5－{5－[6－(4－氟苯基)－3－吡啶基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸
式(I)化合物之醫藥上可接受之衍生物包括式(I)化合物之任何醫藥上可接受之鹽、酯或此種酯之鹽，其當被投與至接受者時能提供(直接或間接)一種式(I)化合物或其之活性代謝物或殘餘物。
式(I)化合物可形成鹽類。應瞭解為用於醫藥品中，式(I)化合物必須為醫藥上可接受的。醫藥上可接受之鹽就熟悉該項技藝者而言為顯而易知者，且包括那些被描述於J.Pham.Sci.1977,66,1－19中者，諸如以有機酸所形成之酸加成鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；及有機酸，例如琥珀酸、順丁烯二酸、乙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對－甲苯磺酸、甲烷磺酸或萘磺酸。某些式(I)化合物可與一或多種酸之等似物形成酸加成鹽。本發明包括所有可能之化學計量及非化學計量形式於其之範疇中。鹽亦可由醫藥上可接受之鹼，包括無機鹼及有機鹼，予以製備。衍生自無機鹼之鹽類包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、鐵、鋰、鎂、錳鹽、錳、鉀、鈉、鋅等。衍生自醫藥上可接受之有機鹼之鹽類包括一級、二級及三級胺之鹽；經取代胺，包括天然發生之取代胺；及環狀胺。特殊之醫藥上可接受之有機鹼包括精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'－二苄基伸乙基二胺、二乙胺、2－二乙基胺基乙醇、2－二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－乙基－嗎啉、N－乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組織胺、海巴 明(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌、哌啶、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三(羥基甲基)胺基甲烷(TRIS，氨丁三醇)等。鹽類亦可由鹼性離子交換樹脂所形成，例如聚胺樹脂。當本發明之化合物為鹼性時，鹽類可由醫藥上可接受之酸(包括無機及有機酸)予以製備。此等酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氧氯酸、羥乙基磺酸鹽、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘液酸、帕莫酸(pamoic)、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對－甲苯磺酸等。
式(I)之化合物可以結晶或非結晶形式予以製備，且若為結晶，可選擇性地予以水合或溶劑化。本發明包括化學計量之水合物或溶劑化物以及包含變動量之水及/或溶劑之化合物於其之範疇中。
在本發明之範疇內所包括者為式(I)化合物之所有的鹽類、溶劑化物、水合物、複合物、多晶型物、前藥、輻射標記之衍生物、立體異構物及光學異構物。
於另一方面，本發明提供製備式(I)化合物之方法。於一方面，式(I)之化合物可藉流程1中之方法予以製備，其中A、Z、R1 、R2 、R7 為如式(I)中所定義。
方法之第一步驟(II至III)係在一適當溶劑(諸如甲醇或乙醇)中進行，且被加熱至一溫度，諸如50－80℃。在方法之第二步驟(III至V)中，適當之藥劑包括於一溫度介於室溫及90℃之間的溶劑(諸如DMF)中之EDC.HCl及HOBt，或另一種選擇是於DMF中之PyBOP。另外，(III)可藉以(IV)之羧酸酯及於乙醇中之乙醇鈉處理，於在諸如120℃之溫度下的微波反應中予以轉變成(V)。在第三步驟 (V至VII)中，係使用一種鹼，諸如碳酸銫或另一種選擇碳酸鉀，且反應可以傳統方式或利用微波反應器予以加熱至諸如140℃之溫度。方法之第四步驟(VII至I)係在一適當溶劑(諸如甲醇或另一種選擇乙醇)中進行，且可在室溫或高溫，諸如40或50℃下進行。
式(IV)化合物為商業上可取得，可藉使用文獻中所述之方法予以製備或可如實驗部分所述予以製備。式(IV)化合物之溴化物為商業上可取得，或可藉使用文獻中所述之方法予以製備或利用已揭露之方法予以製備。
於另一方面，式(I)化合物之製備之可藉於流程II中之方法予以製備，其中A、Z、R1 、R2 、R7 為如式(I)中所定義。在第一步驟中，反應(II至III)可被加熱至80℃。方法之第二步驟(VIII至IX)係在一適當溶劑(諸如乙醇或甲醇)中進行。方法之第三步驟(IX至VII)需要醯胺偶合藥劑，諸如EDC.HCl及於一溫度介於室溫及120℃之間的溶劑(諸如DMF)中之HOBt。方法之第四步驟係在一適當溶劑(諸如乙醇或甲醇)中進行。式(IV)化合物為商業上可取得，可藉使用文獻中所述之方法予以製備或可如實驗部分所述予以製備。式VI之溴化物為商業上可取得，或可藉使用文獻中所述之方法予以製備或利用已揭露之方法予以製備。
在式I中取代基R7 為附接至吲哚環之C－3之氯原子的情況中，此可以許多方式予以導入。流程I中之中間體(V)(其中R7 ＝H且R1 、R2 及A為如式(I)中所定義)可藉於二氯甲烷中之N －氯琥珀醯亞胺予以處理以產生3－氯－化合物(Va)，其隨後可如流程I中所述予以轉變成(I)(流程III)。
另外，中間體(II)(其中R7 ＝H)可於DMF中之N －氯琥珀醯亞胺之處理予以氯化，產生3－氯－吲哚(IIa)，其隨後可如流程II中所述予以轉變成結構(I)之化合物(流程IV)。
若R7 ＝Br，則中間體(V)(其中R7 ＝H且A、R1 、R2 及為如式(I)中所定義)可藉以於DMF中之Br2 處理予以溴化產生(Vb)，其中R7 ＝Br(流程V)。
於R1 為苯基的情況中，可藉於一結構VII之化合物上的交叉偶合反應導入此基團，以產生VIIa(流程VI)(其中A、Z、R2 及R7 為如式(I)中所定義，且Ar為選擇性經取代之苯基)，接著藉水解成為化合物I。在此轉形中，M為一基團，諸如B(OH)2 ，其允許發生交叉偶合反應，Y為一基團，諸如溴、碘或三氟甲烷磺酸酯，催化劑為鈀屬，諸如四三苯基膦鈀(0)。此等反應通常在高溫下進行。
於R1 為烷氧基(諸如O－乙基或O－異丙基)的情況中，烷基取代基可被導入式VII化合物(其中R1 ＝OH且A、Z、R7 及R2 為如式(I)中所定義)中，以產生式VIIb化合物(其中R1 ＝O－烷基)(流程VII)。於此情況中，Y為一鹵素，諸如碘。反應可在鹼(諸如碳酸鉀)之存在下，於極性溶劑(諸如DMF)中進行。
於某些情況中，可直接以羧酸－取代之烷基溴化物烷化中間體吲哚(V)(其中R1 、R2 、R7及A為如式(I)中所定義)以產生最終式(I)，而無須水解步驟(流程VIII)。供此種轉換之適合鹼為碳酸銫。
醫藥上可接受之鹽可適宜地藉以適當酸或酸衍生物反應予以製備。
本發明之化合物對S1P1之效力及功效可藉如本文所述於人類選殖之受體上所施行之GTPγS檢驗或藉酵母菌結合檢驗(亦如本文所述)予以測定。式(I)化合物利用本文所述之功能性檢驗已證實在S1P1受體之促效劑活性。
因此，式(I)之化合物及彼等之醫藥上可接受之鹽可用於治療藉由S1P1受體媒介之疾病或失調。尤其，式(I)之化合物及彼等之醫藥上可接受之鹽可用於治療多發性硬化症、自體免疫疾病、慢性發炎失調、氣喘、發炎性神經變性病、關節炎、移植、克隆氏(Crohn’s)病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血－再灌注損傷、固體腫瘤及腫瘤轉移、與血管新生有關之疾病、血管性疾病、疼痛症狀、急性病毒疾病、發炎性腸症狀、胰島素及非胰島素依賴性糖 尿病(後文稱為"本發明之疾病")。
應瞭解於本文中所使用之"治療"一詞包括確定症狀之預防及緩和。
因此本發明亦提供一種式(I)之化合物或其之醫藥上可接受之鹽，供用作治療物質，尤其是治療藉由S1P1受體媒介之症狀或失調。特別地，本發明亦提供一種式(I)之化合物或其之醫藥上可接受之鹽，供用作治療多發性硬化症、自體免疫疾病、慢性發炎失調、氣喘、發炎性神經變性病、關節炎、移植、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血－再灌注損傷、固體腫瘤及腫瘤轉移、與血管新生有關之疾病、血管性疾病、疼痛症狀、急性病毒疾病、發炎性腸症狀、胰島素及非胰島素依賴性糖尿病之治療物質。本發明另提供一種治療哺乳動物(包括人類)中可藉由S1P1受體媒介之症狀或失調的方法，其包含投予患者一種治療安全及有效量之式(I)之化合物或其之醫藥上可接受之鹽。
於另一方面，本發明提供式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽於製造供用於治療藉由S1P1受體媒介之症狀或失調之醫藥品的用途。
為使用式(I)化合物及其之醫藥上可接受之鹽於治療上，彼等通常根據標準製藥程序被調製成醫藥組成物。本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含一種式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽及一種醫藥上可接受之載體或賦形劑。
於又一方面，本發明提供一種製備醫藥組成物之方法，該方法包含混合一種式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽及一種醫藥上可接受之載體或賦形劑。
可藉適當地在室溫及大氣壓力下混合予以製備之本發明之醫藥組成物通常被改變以供口服、週邊或直腸投藥，且其本身可為片劑、膠囊、口服液體製備物、粉末、顆粒、錠劑、重組粉末、可注射或可輸注的溶液或懸浮液或栓劑。可口服的組成物通常是較佳的。
供口服之錠劑及膠囊可為單位劑量形式，且可包含傳統之賦形劑，諸如黏結劑(例如預凝膠之玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥基丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；製錠潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或矽石)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；及可接受之濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)。錠劑可根據一般製藥實務上眾所周知方法予以塗覆。
口服液體製備物可為例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形式，或可為在使用前供以水或其他適當媒液予以重組之乾燥粉末產品。此等液體製備物可包含傳統之添加劑，諸如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化之可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或刺槐膠)；非水性媒液(其可包括可食性油，例如杏仁油、油性酯、乙醇或區分之植物油)；保存劑(例如甲基或丙基－對－羥基苯甲酸酯或山梨酸)，及若需要，傳統之香味劑或著色劑、及適當時之緩衝鹽及甜味劑。供口服投藥之製備物可予以 適當地配製以提供活性化合物之控制釋放。
就非經口投藥而言，液體單位劑量形式係利用本發明之化合物或其之醫藥上可接受之鹽及一種殺菌媒液予以製備。注射用配製物可利用本發明之化合物或其之醫藥上可接受之衍生物及一種殺菌媒液，選擇性添加保存劑而以單位劑量形式呈現，例如安瓿或多劑量形式。組成物可採用諸如於油性或水性媒液中之懸浮液、溶液或乳液形式，且可包含調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。另外，活性成分可為粉末形式，供於使用前藉一適當媒液(例如滅菌無發熱物質水)之構成。視所使用之媒液及濃度而定，化合物可被懸浮或溶解於媒液中。在製備溶液中，化合物可被溶解供注射及在充填入一適當之小瓶或安瓿前予以過濾殺菌並密封。有利地，佐劑(諸如局部麻醉劑、保存劑及緩衝劑)被溶解於媒液中。為促進穩定性，組成物在填充入小瓶之後可予以冷凍並在真空下去除水。非經口的懸浮液實質上以相同方式予以製備，但例外的是化合物被懸浮於媒液中而不是被溶解，且殺菌不能藉過濾予以達成。化合物可在懸浮於殺菌媒液前，藉曝露於環氧乙烷予以殺菌。有利地，表面活性劑或濕潤劑被包含於組成物中以促進化合物之均勻分布。
水液可以水性或油性基質予以調配且通常亦包含一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。滴劑可以水性或非水性基質予以調配，亦包含一或多種分散劑、安定劑或懸浮劑。彼等亦可包含保存劑。
本發明之式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽亦可被調配成一種直腸用組成物，諸如栓劑或留置灌腸劑，例如包含傳統栓劑基質，諸如可可奶油或其他甘油酯。
式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽亦可被調配成一種儲存製備物。此等長效配製物可藉植入(例如皮下或肌肉內)或藉肌肉內注射予以投藥。因此，例如，本發明之化合物可與適當之聚合性或疏水性物質(例如成為於可接受油中之乳液)或離子交換樹脂一起調配，或成為難溶之衍生物，例如成為難溶之鹽。
為鼻內投藥，式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽可被調配成為溶液，供藉由一種適當之計量或單位劑量裝置予以投藥，或另一種選擇是與一種適當載體成為粉末混合物，供利用一適當傳送裝置投藥。因此，式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽可被調配供經口、經頰、非經腸、局部(包括眼部或鼻部)、儲存物或直腸投藥或為一種適合藉吸入或吹氣(不管是經口或經鼻)投藥之形式。
式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽可以乳膏、乳霜、凝膠、水液、陰道藥劑、氣霧劑或滴劑(例如眼、耳或鼻之滴劑)形式予以調配供局部投藥。油膏及乳霜例如可以一種水性或油性基質予以調配並添加適當之增稠劑及/或凝膠劑。供投藥至眼睛之油膏可以無菌方式利用經殺菌之成分予以製造。
組成物可包含以重量計由0.1%至99%，較佳由10至60重量%之活性物質，端視投藥之方法而定。用於治療前 述失調之化合物的劑量一般隨著失調之嚴重性、患者之體重及其他類似因素而變動。然而，依據一般的指導原則，適當的單位劑量可為0.05至1000毫克，1.0至500毫克，或1.0至200毫克，且此等單位劑量可被投與多於一天一次，例如一天兩次或三次。
式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽可被用於組合製備物中。例如，本發明之化合物可與環孢靈(cyclosporine)A、甲氨蝶呤(methotrexate)、類固醇、雷帕黴素(rapa－mycin)、促炎性細胞激素抑制劑、免疫調節劑，包括生物物質或其他治療上活性之化合物。
本發明亦包括同位素－標記之化合物，其相同於式I中及以下所引述者，但實際上一或多個原子被具有原子質量或質量數不同於自然界所發現之原子質量或質量數之原子所置換。可被組合於本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯之同位素，諸如3 H、11 C、14 C、18 F、123 I及125 I。
包含前述同位素及/或其他原子之同位素之本發明化合物及該化合物之醫藥上可接受之鹽為在本發明之範疇內。本發明之同位素－標記之化合物，例如那些組合有輻射活性同位素(例如13 H、14 C)者，可用於藥物及/或基質組織分佈檢驗中。氚化(亦即3 H)及碳－14(亦即14 C)為特佳者，因為彼等易於製備且可偵測。11 C及8 F同位素尤其可用於PET(正子攝影)，125 I同位素尤其可用於SPECT(單光子電腦斷層攝影)，皆有用於腦部影像。此外，以重 同位素，諸如重氫(亦即2 H)之取代可提供某些因代謝穩定性所致之治療利益，例如增加之體內半生期或降低之劑量需求量，因此在某些情況中為較佳的。本發明式(I)之同位素標記之化合物及下列者通常可藉實施於流程及/或以下實施例中所揭示之程序，藉以易取得之同位素標記試劑取代非同位素標記試劑予以製備。
本說明書中所引用之所有公開案(包括但不限於專利案及專利申請案)併入本文作為參考，如同各獨立之公開案特別且獨立地被指明併入本文作為參考，猶如被完全提出一般。
以下之說明例及實施例說明本發明之化合物的製備。
分析用LCMS系統之條件、硬體及軟體
硬體 Agilent 1100梯度幫浦Agilent 1100自動採樣機Agilent 1100 DAD偵測器Agilent 1100脫氣機Agilent 1100烘箱Agilent 1100控制器Waters Acquity二溶劑管理器Waters Acquity樣本管理器Waters Acquity PDA Waters ZQ質譜儀 Sedere Sedex 55，Sedere Sedex 85、Sedere Sedex 75或Polymer Labs PL－ELS－2100
軟體 Waters MassLynx 4.0版SP2或4.1版
5分鐘法
管柱 所使用之管柱為Waters Atlantis，其之尺寸為4.6毫米x 50毫米。
固定相顆粒大小為3微米。
溶劑 A：水性溶劑＝水＋0.05%甲酸B：有機溶劑＝乙腈＋0.05%甲酸
方法 所使用之一般方法具有5分鐘運轉時間。
流速 上述方法具有3毫升/分鐘之流速。
2分鐘法
軟體 Waters Masslynx 4.1版
管柱 所使用之管柱為Waters Acquity BEH UPLC C18，其之尺寸為2.1毫米x 50毫米。固定相顆粒大小為1.7微米。
溶劑 A：水性溶劑＝水＋0.05%甲酸B：有機溶劑＝乙腈＋0.05%甲酸弱沖洗劑＝1：1甲醇：水強沖洗劑＝水
方法 所使用之一般方法具有2分鐘運轉時間
上述方法具有1毫升/分鐘之流速。
一般方法之注射體積為0.5微升管柱溫度為40度UV偵測範圍為由220至330 nm。
開放取用之質量導向自動化製備系統(MDAP)
硬體 開放取用之質量導向自動化製備系統係由下列所組成：1 Waters 600梯度幫浦1 Waters 2767注入/收集器1 Waters試劑管理器1 MicroMass ZQ質譜儀1 Gilson Aspec－廢液收集器1 Gilson 115後－部分UV偵測器1電腦系統
軟體 MicroMass MassLynx 4.0版
管柱 所使用之管柱通常為Supelco LCABZ＋＋ 管柱，其之尺寸為20毫米內徑，長度100毫米。固定相顆粒大小為5微米。
溶劑 A：水性溶劑＝水＋0.05%甲酸B：有機溶劑＝MeCN：水95：5＋0.05%甲酸補充溶劑＝MeOH：水80：20＋50 mMol乙酸銨注射針沖洗溶劑＝MeOH：水：DMSO 80：10：10
方法 可使用5分鐘法，視所關注之化合物的分析滯留時間而定。皆為15分鐘運轉時間，其包含10分鐘梯度，接著5分鐘管柱沖洗及再平衡步驟MDP 1.5－2.2＝0－30% B MDP 2.0－2.8＝5－30% B MDP 2.5－3.0＝15－55% B MDP 2.8－4.0＝30－80% B MDP 3.8－5.5＝50－90% B
流速 所有上述方法具有20毫升/分鐘之流速。
替代性系統：
硬體 Waters 2525二溶劑梯度模組Waters 515補充幫浦Waters幫浦控制模組Waters 2767注入收集器Waters管柱液體管理器Waters 2996發光二極陣列偵測器Waters ZQ質譜儀Gilson 202部分收集器Gilson Aspec廢液收集器
軟體 Waters MassLynx 4版SP2
管柱 所使用之管柱為Waters Atlantis，其之尺寸為19毫米x100毫米(小規模)及30毫米x100毫米(大規模)。固定相顆粒大小為5毫米。
溶劑 A：水性溶劑＝水＋0.05%甲酸B：有機溶劑＝乙腈＋0.05%甲酸補充溶劑＝甲醇：水80：20注射針沖洗溶劑＝甲醇
方法 有5種方法可使用，端視所關注之化合物的分析滯留時間而定。彼等有13.5分鐘運轉時間，其包含10分鐘梯度，接著3.5分鐘管柱沖洗及再平衡步驟大/小規模1.0－1.5＝5－30% B大/小規模1.5－－2.2＝15－55% B大/小規模2.2－2.9＝30－85% B大/小規模2.9－3.6＝50－99% B大/小規模3.6－5.0＝80－99% B(於6分鐘內，接著是7.5分鐘之沖洗及再平衡)
流速 所有上述方法具有20毫升/分鐘(小規模)或40毫升/分鐘(大規模)之流速。
淺梯度 大1.5至2.3分鐘＝13－29% B大1.9至2.3分鐘＝25－41% B大2.3至2.6分鐘＝37－53% B大2.6至3.1分鐘＝49－65% B大3.1至3.6分鐘＝61－77% B
NMR所使用之條件
硬體 Bruker 400 MHz Ultrashied Bruker B－ACS60 Autosampler Bruker Advance 400 Console Bruker DPX250 Bruker AVANCE500 Bruker DRX600
軟體 使用者介面－NMR Kiosk控制軟體－XWin NMR 3.0版
層析 除非另有指明，否則所有之層析係利用矽膠管柱進行。
普通化學部分
供製備實施例之中間體未必已由所述之特定批次予以製備。
D1之說明
N －羥基－1H －吲哚－5－羧醯亞胺醯胺(D1)
將5－氰基吲哚(1.00克)、羥基胺.HCl(978毫克)及NaHCO3 (2.95克)溶解/懸浮於MeOH(14毫升)中，予以加熱至50℃並攪拌過夜。LCMS分析顯示此時反應為不完全的，因此添加更多部分之羥基胺.HCl(978毫克)且將反應溫度提高至80℃。於4小時後反應完全。冷卻反應混合物至室溫並於減壓下予以蒸發至乾。以1M含水HCl(50毫升)處理殘餘物並以EtOAc萃取(2 x 50毫升)。此無法自 水性溶液萃取產物，故以2M含水NaOH處理以調整pH至約7，然後以EtOAc再萃取(3 x 50毫升)。將合併之有機物以食鹽水(30毫升)清洗，通過MgSO4 乾燥，予以過濾並蒸發至乾燥，獲得標題化合物(1.36克)，為褐色油。δH(MeOD,400 MHz)：6.50(1H,s),7.27(1H,s),7.36－7.45(2H,m),7.88(1H,s)。MS(ES)：C9 H8 N3 O要求值175；發現值176(MH＋ )。
D2之說明
5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚(D2)
將D1 (174毫克)與4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩甲酸甲酯(286毫克)組合，以乙醇鈉(21%重量%於EtOH中，411微升)並於微波反應器中予以加熱至120℃達30分鐘。LCMS分析顯示此時反應為不完全的，因此持續微波加熱再2個30分鐘期間。冷卻反應混合物至室溫，以H2 O(2毫升)淬冷，並於減壓下予以蒸發至乾，獲得粗產物(411毫克)，為褐色固體。於一40＋S Biotage筒匣上純化粗殘餘物，以Et2 O於石油醚中之0至50%混合物溶提。獲得標題化合物(122毫克)，為灰白色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：6.68(1H,s),7.30(1H,t),7.41－7.55(6H,m),7.92(1H,s),7.99(1H,d),8.36(1H,br.s),8.50(1H,s)。MS(ES)：C21 H12 F3 N3 OS要求值411；發現值410(M－H＋ )。
D3之說明
3－(5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1基)丙酸乙酯(D3)
將D2 (100毫克)溶解於DMF(1.2毫升)中，以K2 CO3 (50毫克)處理，接著是3－溴丙酸乙酯(90毫克)，並予以加熱至130℃過夜。之後，LCMS顯示反應為不完全的，所以添加另外之3－溴丙酸乙酯並在130℃下持續攪拌2小時。LCMS顯示無變化，故將反應混合物蒸發，然後區分於DCM和H2O之間。去除有基層，並以DCM萃取水溶液。將合併之有機物通過MgSO4乾燥，予以過濾及蒸發，獲得粗產物(148毫克)。將其於矽膠筒匣(25＋S)上，以0至25%之EtOAc於石油醚中之混合物溶提，然後再次於25＋M筒匣上，以0至30%之EtOAc於石油醚中之混合物溶提進行純化，獲得標題化合物MF105672－144A3(38毫克)，為白色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：1.21(3H,t),2.85(2H,t),4.12(2H,q),4.50(2H,t),6.60(1H,d),7.21(1H,d),7.42－7.52(6H,m),7.91(1H,s),8.00(1H,d),846(1H,s)。MS(ES＋ )：C26 H20 F3 N3 O3 S要求值511；發現值512(MH＋ )。
D3之說明(替代程序)
3－(5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－ 二唑－3－基} －1H －吲哚－1基)丙酸乙酯(D3)
在140℃下，將5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚(D2 )(600毫克)與3－溴丙酸乙酯(374微升)、碳酸銫(950毫克)及DMF於微波反應器中加熱1小時。添加又1當量之3－溴丙酸乙酯(187微升)並加熱混合物30分鐘。然後蒸發反應混合物，予以溶解於DCM中及過濾，獲得標題化合物(650毫克)，為褐色固體。δH(CDCL3 ,400 MHz)：1.21(3H,t),2.85(2H,t),4.13(2H,q),4.50(2H,t),6.61(1H,d),7.22(1H,d),7.44－7.52(6H,m),7.89－7.92(1H,m),7.98－8.02(1H,m),8.45－8.46(1H,m)。MS(ES)：C26 H20 F3 N3 O3 S要求值511；發現值512(MH＋ )。
D4之說明
3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲酸(D4)
將丙－2－醇(2.45毫升)和PPh3 (1.18克)溶解於THF(30毫升)中，予以冷卻至0℃，以3－氯－4－羥基苯甲酸甲酯(6.00克)處理，接著逐滴添加DIAD(9.44毫升)並在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物蒸發並於矽膠筒匣(4 x 100克)上純化，以EtOAc於戊烷中之0至40%混合物溶提，獲得粗 製產物(7.00克)，為無色油。將此溶解於MeOH(30毫升)及2 M含水NaOH(30毫升)中，在室溫下攪拌1週。然後蒸發反應混合物並再溶解於水中。以Et2 O清洗此溶液，予以酸化至pH＝1，並以Et2 O萃取。將這些後者之萃取物通過MgSO4 乾燥，予以過濾及蒸發，獲得標題化合物，為白色固體。δH(MeOD,400 MHz)：1.37(6H,d),4.77(1H,septet),7.12(1H,d),7.90(1H,d),7.98(1H,s)。MS(ES)：C10 H11 ClO3要求值214；發現值215(MH＋ )。
另一種合成法：
3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲酸(D4)
將甲基－4－羥基－3－氯苯甲酸酯(13.4克)溶解於DMF(150毫升)中，以K2 CO3 (19.9克)，接著異丙基溴化物(13.5毫升)處理，並將形成之混合物加熱至70℃並攪拌過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，予以蒸發至乾，再溶解於EtOH中，予以過濾並再次蒸發，獲得中間體酯(22.2克)，為白色固體。此化合物為一種乙基和甲基酯之混合物且使用粗製物於下一反應中。
將粗製中間體(22.2克)溶解於MeOH(75毫升)，以2 M含水NaOH(75毫升)處理，予以加熱至60℃並攪拌2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，蒸發MeOH並以5M含水HCl(30毫升)酸化剩餘之水溶液。過濾掉沉澱物並乾 燥，獲得標題化合物，為白色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：1.42(6H,d),4.70(1H,septet),6.97(1H,d),7.97(1H,d),8.12(1H,s)。MS(ES)：C10 H44 ClO3 要求值214；發現值215(M－H＋ )。
D5之說明 MF 105672－175A2
5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚(D5)
將D1 (500毫克)、D4 (611毫克)及PyBOP(1.66克)溶解於DMF中並攪拌過夜。然後蒸發反應混合物並區分於EtOAc和H2 O之間。以水(x2)清洗有機層，然後以食鹽水清洗，通過MgSO4 乾燥，予以過濾並蒸發，獲得粗製產物。於矽膠筒匣上純化，以Et2 O於己烷中之0至50%混合物溶提，獲得標題化合物(120毫克)，為白色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：1.43(6H,d),4.69(1H,septet),6.92(1H,s),7.04(1H,d)，7.25(1H,s),7.48(1H,d),8.00(1H,d),8.07(1H,d),8.25(1H,s),8.39(1H,br.s),8.50(1H,s)。MS(ES)：C19 H16 ClN3 O2 要求值353；發現值354(MH＋ )。
D5之說明(替代程序)
5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚(D5)
將5－氰基吲哚(5.00克)、NH2 OH.HCl(6.11克)和NaHCO3 (14.77克)於EtOH(176毫升)中之混合物在70℃下，於Ar之氛圍下加熱過夜，然後在80℃下加熱2.5小時。隨後過濾反應混合物並蒸發以獲得黃－橙色固體(粗製物質D1 )。
將D4 (7.55克)、HOBT(5.23克)及EDCI(7.42克)溶解於DMF(88毫升)中。攪拌此混合物10分鐘，然後添加溶解於DMF(88毫升)中之來自上述之黃－橙色固體(6.61克)。加熱反應混合物至80℃過夜，然後予以蒸發並區分於EtOAc和H2 O之間。分離諸相，並以兩額外部分之EtOAc萃取水溶液。乾燥及蒸發合併之有機溶液。於一40＋M Biotage筒匣上純化部分粗殘餘物，以EtOAc於己烷中之5－30%混合物溶提。獲得標題化合物(1.45克)，為灰白色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：1.45(6H,d),4.72(1H,septet),6.66－6.69(1H,m),7.06(1H,d),7.29(1H,明顯的三重線或dd),7.50(1H,d),8.01(1H,dd),8.08(1H,dd),8.27(1H,d),8.49－8.52(1H,m)。MS(ES)：C19 H16 ClN3 O2 要求值353；發現值354(MH＋ )。剩餘的粗製殘餘物以冰冷MeOH研磨，獲得標題化合物(3.54克)，為灰白色固體。MS數據如上述。
D6之說明
3－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D6)
將D5 (100毫克)溶解於DMF(1.5毫升)中。於此溶液中添加K2 CO3 (58毫克)，接著是3－溴丙酸乙酯(72微升)，將此混合物攪拌並加熱至100℃。於1小時後，藉LCMS僅觀察到5%之轉變，所以添加又一部分之K2 CO3 (97毫克)及3－溴丙酸乙酯(72微升)。於3小時後，蒸發反應混合物，然後予以蒸發並區分於DCM和H2 O之間。以DCM萃取水層，然後以食鹽水清洗合併之DCM溶液，通過MgSO4 乾燥，予以過濾並蒸發，獲得粗製產物。於矽膠筒匣上純化，以Et2 O於石油醚中之0至50%混合物溶提。獲得標題化合物(40毫克)，為白色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：1.21(3H,t),1.45(6H,d),2.85(2H,t),4.13(2H,q),4.51(2H,t),4.71(1H,septet),6.60(1H,d),7.07(1H,d),7.21(1H,d),7.45(1H,d)，8.02(1H,d),8.08(1H,d),8.27(1H,s),8.47(1H,s)。MS(ES)：C24 H24 ClN3 O4 要求值453；發現值454(MH＋ )。
D7之說明
3－氯－5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚(D7)
將D5 (300毫克)和NCS(113毫克)溶解於DCM(4.2毫升)中，在室溫下攪拌過夜。然後以DCM稀釋反應混合物並以H2 O清洗。以兩次另外部分之DCM萃取水溶液並將合併之有機溶液予以蒸發至乾。以甲醇研磨粗製產物，獲 得標題化合物(42毫克)，為褐色固體。然後蒸發甲醇並以DCM研磨形成之褐色固體，獲得第二批之標題化合物(205毫克)，為褐色固體。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：1.37(6H,d),4.89(1H,septet),7.45(1H,d),7.62(1H,d),7.70(1H,s),7.93(1H,d),8.15(1H,d),8.24(1H,s),8.25(1H,s),11.77(1H,s)。MS(ES)：C19 H15 35 Cl2 N3 O2 要求值387；發現值388(MH＋ )。
D8之說明
3－氯－5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚(D8)
將D2 (200毫克)和NCS(65毫克)溶解於DCM(5毫升)中並在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物區分於DCM和H2 O之間。將DCM溶液蒸發至乾並於Biotage矽膠筒匣上純化，以二乙醚於己烷中之25－75%混合物溶提。獲得標題化合物(36毫克)，為褐色固體。第二批之標題化合物亦由此純化獲得(86毫克)，為褐色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：7.28(1H,m),7.45－7.54(6H,m),7.93(1H,s),8.05(1H,d),8.28(1H,br.s),8.49(1H,s)。MS(ES)：C21 H11 ClF3 N3 OS要求值445；發現值444(M－H＋ )。
說明9
N －羥基－1H －吲哚－4－羧醯亞胺醯胺(D9)
將4－氰基吲哚(850毫克)溶解於EtOH(25毫升)中。於此溶液中添加NaHCO3 (2.51克)及NH2 OH.HCl(831毫克)。將混合物加熱至70℃並攪拌過夜。反應為不完全的，因此在80℃下加熱又4小時。過濾反應混合物及蒸發，獲得標題化合物(980毫克)，為黃色半固體。未試圖純化。
D9之說明(替代程序)
N －羥基－1H －吲哚－4－羧醯亞胺醯胺(D9)
將4－氰基吲哚(5.0克，35.2毫莫耳)、碳酸氫鈉(8.9克，105.6毫莫耳)及羥基胺氯化氫(4.9克，70.4毫莫耳)於乙醇(200毫升)中之混合物在55℃下加熱過夜。添加碳酸氫鈉(5.9克，70毫莫耳)及羥基胺氯化氫(4.9克，70.4毫莫耳)。加熱混合物4天直到僅有小量之起始物質存在為止。過濾無機物，以乙醇充分清洗固體，並蒸發溶劑。以二乙醚研磨殘餘物，獲得5.8克灰白色固體。δH(400 MHz,甲醇－d4 )6.76－6.78(1H,m),7.12(1H,t),7.24(1H,dd),7.29－7.33(1H,m),7.46(1H,dd)。
D10之說明
4－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚(D10)
將4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩羧酸(310毫克)、HOBT(170毫克)及EDCI.HCl(242毫克)溶解於DMF(3毫升)中並在室溫下攪拌20分鐘。將D9 (200毫克)溶解於DMF(3毫升)中，並添加至上述溶液中，持續在室溫下攪拌2小時。然後加熱反應混合物至90℃，冷卻至室溫，靜置過夜，再加熱至80℃並攪拌3小時，冷卻至室溫並蒸發至乾。將殘餘物再溶解於H2 O中並以EtOAc(x3)萃取，合併被蒸發至乾的有機萃取物。將殘餘物藉瞬間矽膠層析純化，以二乙醚於己烷中之25－75%混合物溶提，獲得標題化合物(265毫克)，為褐色固體。藉MDAP純化此化合物之一樣本(100毫克)，獲得標題化合物(62毫克)，為灰白色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：7.33－7.36(2H,m),7.41－7.42(1H,m),7.46－7.52(5H,m),7.61(1H,d),7.94(1H,s),8.06(1H,d),8.46(1H,br s)。MS(ES)：C21 H12 F3 N3 OS要求值411；發現值412(MH＋ )。
D11之說明
3－溴－2,2－二甲基丙酸乙酯(D11)
將3－溴－2,2－二甲基丙酸(200毫克)溶解於EtOH(5毫升)中並以濃縮之H2 SO4 (0.4毫升)處理。在迴流下加熱此混合物過夜，然後予以蒸發。以EtOAc(x2)將殘餘物由水萃取出來並將合併之有機溶液乾燥及蒸發，獲得標題化合物(316毫克)，為透明油。δH(CDCl3,400 MHz)：1.20(3H,t),1.32(6H,s),3.51(2H,s),4.18(2H,q)。
D12之說明
3－乙基4－(1－哌啶基)苯甲腈(D12)
將4－胺基－3－乙基苯甲腈(3.0克，20.5毫莫耳)、1,5－二溴戊烷(11.1毫升，82.1毫莫耳)、碳酸鉀(5.67克，41.0毫莫耳)及水(39.6毫升)皆等分於10個微波小瓶之間且各自在160℃下予以加熱1小時。合併所有之反應混合物並以乙酸乙酯(40毫升)萃取兩次，並將合併之有機部分乾燥(相分離器)及於真空中濃縮。添加二氯甲烷，然後過濾混合物，接著藉矽膠層析純化過濾物，以2－5%之於己烷中之乙酸乙酯溶提，獲得標題化合物，為無色油(823毫克，3.85毫莫耳)。分析顯示化合物包含小量二溴戊烷雜質。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)7.52(1H,dd),7.47(1H,dd),7.13(1H,d),2.89(4H,dd),2.71(2H,q),1.76－1.71(4H,m),1.64－1.56(2H,m),1.25(3H,t)。MS (ES)：C14 H18 N2 要求值214；發現值215(MH＋ )。
D13之說明
3－乙基4－(1－哌啶基)苯甲酸(D13)
將3－乙基4－(1－哌啶基)苯甲腈(D12 )(817毫克，3.82毫莫耳)和於乙醇(35毫升)中之氫氧化鉀(2.14克，38.2毫莫耳)及水(8毫升)加熱至90℃(結塊溫度)9小時。添加更多的氫氧化鉀(2.14克，38.2毫莫耳)及水(8毫升)並加熱反應又18小時。使反應冷卻並以含水HCl中和。藉過濾收集白色固體，嚐試藉SCX筒匣純化過濾物，但失敗。將SCX之固體及產物合併，添加甲醇，然後以乙酸酸化混合物。將混合物過濾以獲得過濾物，其隨後被裝入SCX筒匣上，以甲醇清洗並以2M於甲醇中之氨水溶提。在試驗規模上，此提供標題化合物(96毫克，0.41毫莫耳)，為白色固體，而剩餘之物質為無色油(563毫克，2.41毫莫耳)。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：7.85(1H,d),7.74(1H,dd),7.03(1H,d),2.85(4H,dd),2.73(2H,q),1.72(4H,m),1.61(2H,m),1.25(3H,t)ppm。MS(ES)：C14 H19 NO2 要求值233；發現值234(MH＋ )。
D14之說明
5－氯－6－(1－吡咯啶基)－3－吡啶甲酸乙酯(D14)
將5,6－二氯菸鹼酸乙酯(1.00克，4.57毫莫耳)、吡咯啶(325毫克，4.57毫莫耳)、碳酸鉀(632毫克，4.57毫莫耳)和於DMF(6.8毫升)中之銅粉的混合物於130℃之微波中加熱20分鐘。添加更多的吡咯啶(163毫克，2.29毫莫耳)並在130℃下加熱反應20分鐘。添加水(7毫升)並以乙酸乙酯(2 x 14毫升)萃取混合物。以水(7毫升)及食鹽水(7毫升)清洗合併之有機萃取物，接著予以乾燥(相分離器)及於真空中濃縮，獲得標題化合物(1.06克，4.17毫莫耳)，為橙色油。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：8.45(1H,d),7.98(1H,d),4.31(2H,q),3.82－3.75(4H,m),2.0－1.93(4H,m),1.36(3H,t)ppm。MS(ES)：C12 H15 ClN2 O2 要求值254,256；發現值255,257(MH＋ )。
D15之說明
5－氯－6－(1－吡咯啶基)－3－吡啶甲酸(D15)
將於乙醇(20毫升)中之5－氯－6－(1－吡咯啶基)－3－吡啶甲酸乙酯(D14 )和含水氫氧化鈉(2M，2.08毫升，4.16毫莫耳) 在40℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻並以2M HCl(含水)中和。所形成之標題化合物為白色固體，予以過濾並以甲醇清洗，獲得標題化合物(243毫克，1.08毫莫耳)SJ108923－113A3。將過濾物裝入SCX管柱上，以2M於甲醇中之氨水溶提，獲得更多標題化合物，為橙色固體(467毫克，2.07毫莫耳)。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：8.55(1H,d),8.03(1H,d),3.76－3.70(4H,m),1.96－1.90(4H,m)。MS(ES)：C10 H11 ClN2 O2 要求值226,228；發現值227,229(MH＋ )。
D16之說明
3－乙基4－碘苯甲腈(D16)
逐滴將濃縮之氫氯酸(7.80毫升，257毫莫耳)添加至於0℃下攪拌於水(14毫升)中之4－胺基－3－乙基苯甲腈(2.50克，17.1毫莫耳)，接著逐滴添加於水(3.43毫升)中之腈化鈉(1.24克，18.0毫莫耳)。將形成之混合物攪拌15分鐘，然後在0℃下添加至於水(6.0毫升)中之碘化鉀溶液(2.98克，18.0毫莫耳)中。以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取混合物，並以食鹽水(100毫升)清洗合併之有機部分，予以乾燥(相分離器)及於真空中濃縮，獲得標題化合物，為褐色固體(4.21克，16.4毫莫耳)。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：8.02(1H,d),7.61(1H,d),7.24(1H,dd),2.80(2H,q),1.21(3H,t)。MS(ES)：未 觀察到質量離子。
D17之說明
4－(1－環己烯－1－基)－3－乙基苯甲腈(D17)
將3－乙基－4－碘苯甲腈(D16 )(1.23克，4.80毫莫耳)、1－環己烯－1－基硼酸(907毫克，7.20毫莫耳)、甲醇鈉(778毫克，14.4毫莫耳)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(337毫克，0.48毫莫耳)於無水甲醇(12毫升)中之混合物於80℃之微波中加熱10分鐘。將反應混合物區分於乙酸乙酯(40毫升)和水(40毫升)之間，之後以水(40毫升)進一步清洗有機層，予以乾燥(相分離器)及於真空中濃縮。藉矽膠層析純化粗製材料，以0－5%之於己烷中之EtOAc溶提歷時30分鐘，獲得標題化合物，為黃色油(824毫克，3.91毫莫耳)。δH(甲醇－d4 ,400MHz)：7.56(1H,d),7.46(1H,dd),7.19(1H,d),5.61－5.56(1H,m),2.68(2H,quart),2.23－2.16(4H,m),1.85－1.68(4H,m),1.20(3H,t)。MS(ES)：未觀察到質量離子。
D18之說明
4－(1－環己烯－1－基)－3－乙基苯甲酸(D18)
將4－(1－環己烯－1－基)－3－乙基苯甲腈(D17 )(824毫克，3.91毫莫耳)和於乙醇(36毫升)中之氫氧化鉀(2.19克，39.1毫莫耳)及水(8毫升)在90℃(結塊溫度)下加熱20小時。於真空中濃縮反應混合物並將殘餘物區分於乙酸乙酯(120毫升)和含水氫氯酸(2M，50毫升)之間，之後以更多之氫氯酸(2M，50毫升)清洗有機相，予以乾燥(相分離器)及於真空中濃縮，獲得標題化合物，為黃色油(808毫克，3.51毫莫耳)。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：7.87(1H,d),7.76(1H,dd),7.11(1H,d),5.59－5.54(1H,m),2.68(2H,q),2.25－2.15(4H,m),1.84－1.67(4H,m),1.20(3H,t)。LCMS(ES)：C15 H18 O2 要求值230；發現值229(M－H＋ )。
D19之說明
4－環己基－3－乙基苯甲酸(D19)
將4－(1－環己烯－1－基)－3－乙基苯甲酸(D18 )(803毫克，3.49 毫莫耳)溶解於甲醇(70毫升)中並於一H－管上，利用碳上鈀筒匣予以氫化。於真空中濃縮產物溶液，獲得標題化合物，為白色固體(792毫克，3.41毫莫耳)。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：7.82－7.68(2H,m),7.33(1H,d),2.83(1H,m),2.73(2H,q),1.87(2H,m),1.85－1.70(3H,m),1.58－1.30(5H,m),1.22(3H,t)。LCMS(ES)：未觀察到質量離子。
D20之說明
3－溴－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲酸1－甲基乙基酯(D20)
將3－溴－4－羥基苯甲酸(2.00克，9.22毫莫耳)、2－碘丙烷(1.85毫升，18.4毫莫耳)及碳酸鉀(2.55克，18.4毫莫耳)於DMF(175毫升)中之混合物加熱至迴流達5小時。使反應冷卻並予以過濾。將過濾物於真空中濃縮並將殘餘物區分於乙酸乙酯(150毫升)和水(150毫升)之間，以2M NaOH鹼化。乾燥有機相(相分離器)並於真空中濃縮，獲得標題化合物，為黃色油(2.36克，7.84毫莫耳)。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：8.05(1H,d),7.90(1H,dd),7.25(1H,d),5.10(1H,septet),4.81(1H,septet),1.32(6H,d),1.31(6H,d)ppm。MS(ES)：未觀察到質量離子。
D21之說明
3－溴－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲酸(D21)
將於乙醇(100毫升)中之3－溴－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲酸1－甲基乙基酯(D20 )(2.36克，7.84毫莫耳)和含水氫氧化鈉(2M，39毫升)加熱至迴流達5小時。將反應混合物於真空中濃縮並區分於乙酸乙酯(125毫升)和水(125毫升)之間，後者以2M HCl(40毫升)酸化。以更多乙酸乙酯(70毫升)萃取水相並將合併之有機萃取物乾燥(相分離器)及真空濃縮，獲得標題化合物，為灰白色固體(1.83克，7.06毫莫耳)。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：8.05(1H,d),7.89(1H,dd),7.23(1H,d),4.79(1H,septet),1.32(6H,d)。MS(ES)：C10 H11 BrO3 要求值258,260；發現值257,259(M－H＋ )。
D22之說明
4－溴－3－氯苯甲酸乙酯(D22)
將硫酸(5毫升)添加至4－溴－3－氯苯甲酸(5.00克，21.2毫莫耳)於乙醇(50毫升)中之懸浮液中，並將形成之混合物加熱至迴流達60小時。將反應區分於乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)之間。以更多乙酸乙酯(70毫升)萃取水相並將合併之有機萃取物乾燥(相分離器)及真空濃縮，獲得標題化合物，為褐色油/固體(5.09克，19.3毫莫耳)。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：8.06(1H,d),7.96(1H,d),7.80(1H,dd),4.33(2H,q),1.33(3H,t)。MS(ES)：未觀察到質量離子。
D23之說明
3－氯－4－(2－甲基丙基)苯甲酸乙酯(D23)
於氬氣下將溴化異丁錫於THF中之溶液(0.5M，30毫升，15.0毫莫耳)添加至4－溴－3－氯苯甲酸乙酯(D22 )(2.00克，7.60毫莫耳)中，然後添加1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵－鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(930毫克，1.14毫莫耳)。將反應加熱至迴流4.5小時。真空濃縮混合物並將殘餘物區分於乙酸乙酯(125毫升)和水(125毫升)之間。過濾及丟棄所形成之固體。以水(100毫升)清洗有機層，予以乾燥(相分離器)及真空濃縮。藉矽膠層析純化粗製產物，以0－5%之於己烷中之EtOAc溶提歷時30分鐘，獲得標題化合物， 為無色油(1.76克，7.33毫莫耳)。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：7.91(1H,d),7.80(1H,dd),7.46(1H,d),4.30(2H,q),2.66(2H,d),1.88－2.01(1H,m),1.32(3H,t),0.89(6H,d)。MS(ES)：未觀察到質量離子。
D24之說明
3－氯－4－(2－甲基丙基)苯甲酸(D24)
將3－氯－4－(2－甲基丙基)苯甲酸乙酯(D23 )(1.76克，7.33毫莫耳)和含水氧氧化鈉(2M，3.70毫升，7.4毫莫耳)於乙醇(30毫升)中之溶液在40℃下加熱3小時。將反應混合物於真空中濃縮並將殘餘物區分於乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之間，後者以2M HCl(4毫升)酸化。以乙酸乙酯(100毫升)萃取水相並將合併之有機萃取物乾燥(相分離器)及真空濃縮，獲得標題化合物，為白色固體(1.35克，6.36毫莫耳)。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：13.20(1H,br.s),7.89(1H,d),7.82(1H,dd),7.44(1H,d),2.64(2H,d),1.94(1H,m),0.89(6H,d)。MS(ES)：C11 H13 35 ClO2 要求值212；發現值211(M－H＋ )。
D25之說明
3－氰基－4－{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸甲酯(D25)
於0℃，氬氣流下，緩慢地逐滴將三氟甲烷磺酸酐(3.15毫升，18.63毫莫耳)添加至3－氰基－4－羥基苯甲酸甲酯(3克，16.93毫莫耳)和三乙胺(3.54毫升，25.4毫莫耳)於乾二氯甲烷(60毫升)中之溶液中。使反應加溫至室溫並攪拌1小時。以10%含水碳酸鉀清洗(2 x 50毫升)反應混合物，然後以水性HCl(2M，2 x 50毫升)清洗，接著予以乾燥(相分離器)及於真空中去除溶劑，獲得標題化合物，為暗褐色油(5.165克，16.70毫莫耳)。δH(CDCl3 ,400 MHz)：8.44(1H,d),8.38(1H,dd),7.60(1H,d),3.99(3H,s)。MS(ES)：未觀察到質量離子。
D26之說明
2－氰基－4－聯苯基甲酸甲酯(D26)
下列之反應被分成兩批各一半用量：將3－氰基－4－{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸甲酯(D25 )(1.5克，4.85毫莫耳)、苯基硼酸(1.183克，9.70毫莫耳)、碳酸鉀(2.011克，14.55毫莫耳)及四三苯基膦鈀(0)(0.561克，0.485毫莫耳)收集於DMF(24毫升)中並將混合物於150℃之微波中加熱30分鐘。混合兩反應並以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，將混合物通過kieselguhr過濾以去除鈀殘餘物。真空濃縮過濾物以降低DMF之量，然後將殘餘物區分於飽和含水碳酸氫鈉(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之間。以另外之碳酸氫鈉(50毫升)清洗有機相，然後以水(50毫升)清洗，接著予以乾燥(MgSO4 )、過濾及於真空中去除溶劑。藉矽膠層析純化褐色固體，以0－25%之於異－己烷中之EtOAc溶提歷時35分鐘，獲得標題化合物，為白色固體(935毫克，3.94毫莫耳)。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：8.42(1H,d),8.29(1H,dd),7.81(1H,d),7.65(2H,m),7.60－7.50(3H,m),3.92(3H,s)。MS(ES)：未觀察到質量離子。
D27之說明
2－氰基－4－聯苯基甲酸(D27)
將乙醇(18毫升)添加至2－氰基－4－聯苯基甲酸甲酯(D26 )(935毫克，3.94毫莫耳)，但解離不會發生，所以添加二氯甲烷(10毫升)。然後添加氫氧化鈉(2毫升，4.00毫莫耳)並攪拌反應2小時。添加二氯甲烷(20毫升)和2M含水HCl(10毫升)至混合物中。分離諸層並以另外之二氯甲烷(20毫升)萃取水層。乾燥(相分離器)合併之有機相及於真空中去除溶劑，獲得白色固體，將其溶解於甲醇(30毫升)並添加含水氫氧化鈉(2M，3毫升)。於添加水(20毫升)之前，於室溫下攪拌反應1小時。攪拌反應又1小時。添加二氯甲烷(60毫升)並震盪混合物使諸層分離。以另外之二氯甲烷(50毫升)萃取水相，接著將合併之有機相乾燥(相分離器)及於真空中去除溶劑，獲得標題化合物，為白色固體(849毫克，3.80毫莫耳)。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：13.60(1H,br s),8.38(1H,d),8.28(1H,dd),7.78(1H,d),7.63(2H,m),7.60－7.50(3H,m)。MS(ES)：C14 H9 NO2 要求值223；發現值222(M－H＋ )。
D28之說明
4－氯－3－(三氟甲基)苯甲酸乙酯(D28)
將4－氯－3－(三氟甲基)苯甲酸(1克，4.45毫莫耳)溶解於 乙醇(3毫升)中並添加濃縮硫酸(0.15毫升)。於100℃之微波中加熱混合物5分鐘，然後在120℃加熱15分鐘。於真空中去除溶劑並將殘餘物區分於飽和含水碳酸氫鈉(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之間。以另外之EtOAc(50毫升)萃取水層，合併有機相，以相分離器乾燥及於真空中濃縮，獲得標題化合物(1.026克)(DN108121－148A3)，為無色油。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：1.40(3H,t),4.41(2H,q),7.76(1H,d),8.21(1H,dd),8.33(1H,d)。MS(ES)：未觀察到質量離子。
D29之說明
2－(三氟甲基)－4－聯苯基甲酸(D29)
反應被分成4份，各自利用四分之一的試劑：將四三苯基膦鈀(0)(1.849克，1.600毫莫耳)添加至4－溴－3－(三氟甲基)苯甲腈(4克，16.00毫莫耳)、苯基硼酸(3.90克，32.0毫莫耳)和碳酸鉀(6.63克，48.0毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯.胺(DMF)(64毫升)中之混合物中。各反應於150℃之微波中被加熱30分鐘。混合反應混合物並通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯清洗並於真空中去除溶劑。將殘餘物區分於乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之間，以碳酸氫鈉溶液(100毫升)清洗有機相。將有機相乾燥(MgSO4 )、過濾及於真空 中去除溶劑。以二氯甲烷研磨褐色油並予以過濾，獲得淺黃色固體，2－(三氟甲基)－4－聯苯基甲醯胺，其在無進一步純化下被使用。將氫氧化鉀(4.23克，75毫莫耳)和水添加至於乙醇(80毫升)中之2－(三氟甲基)－4－聯苯基甲酸(2克，7.54毫莫耳)並將混合物加熱至90℃達18小時。於真空中濃縮反應混合物並將殘餘物區分於二氯甲烷(100毫升)和2M HCl(100毫升)之間。分離有機相及乾燥(相分離器)及於真空中去除溶劑，獲得粗製產物。利用Biotage Horizon，逆相筒匣純化，以5－100%之於水中之MeCN溶提，獲得灰白色標題化合物(960毫克)(N2123－46－A5)。MS(ES)：C14 H9 F3 O2 要求值266；發現值265(M－H＋ )。
D29之說明(替代程序)
2－(三氟甲基)－4－聯苯基甲酸(D29)
批次A：D98 (1.0克，3.96毫莫耳)、苯基硼酸(724毫克，5.94毫莫耳)、乙酸鈀(44毫克)、(二環己基膦基)聯苯基(140.2毫克)和氟化鉀(689毫克，11.9毫莫耳)於THF(8毫升)中之混合物於120℃下之微波中加熱總共40分鐘。
批次B：D28 (500毫克，1.98毫莫耳)、苯基硼酸(290 毫克，2.38毫莫耳)、乙酸鈀(2.2毫克)、(二環己基膦基)聯苯基(7毫克)和氟化鉀(344毫克，5.8毫莫耳)於THF(4毫升)中之混合物於120℃下之微波中加熱20分鐘。
合併由批次A&B而來之反應混合物，予以過濾及於真空中濃縮濾物。藉瞬間層析純化殘餘物(0至5%之於己烷中之EtOAc)，獲得起始物質及偶合產物之混合物。將此物質溶解於乙醇(10毫升)和2M NaOH(水性)(5毫升)中，然後加熱至迴流3小時。真空去除溶劑並將殘餘物區分於DCM和2M水性HCl中。以更多DCM萃取水液。合併有機相並於真空中濃縮。藉於Horizon上之逆相層析純化粗製物質，以5至100%之於水中之MeCN溶提，獲得為白色固體之標題化合物(367毫克)。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：7.31－7.40(2H,m),7.44－7.52(3H,m),7.57(1H,d),8.24(1H,dd),8.29(1H,d),13.57(1H,br.s)。MS(ES)：C14 H9 F3 O2 要求值266；發現值265(M－H＋ )。
D30之說明
2'－氟－2－(三氟甲基)－4－聯苯基甲酸(D30)
此物質係利用類似於對D29 所述之方法，利用(2－氟苯基) 硼酸及D98 予以製備，但僅進行單一偶合反應，類似於批次A且偶合反應被加熱20分鐘。MS(ES)：C14 H8 F4 O2 要求值284；發現值283(M－H＋ )。
D31之說明
3－氟基－4－(2－甲基丙基)苯甲酸甲酯(D31)
於氬氣下將於四氫呋喃(50毫升)中之溴(2－甲基丙基)鋅(48.5毫升，24.25毫莫耳)添加3－氰基－4－{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸甲酯(D25 )(1.5克，4.85毫莫耳)中，然後添加1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵－鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(0.355克，0.485毫莫耳)添加至此溶液中並將反應加熱至迴流6小時。以水(2毫升)淬冷混合物，然後通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯清洗。於真空中去除溶劑。將殘餘物區分於乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)之間並將有機相乾燥(相分離器)及於真空中去除溶劑。藉矽膠層析純化殘餘物，以0－15%之於異－己烷中之EtOAc溶提歷時40分鐘。收集兩批次，其之一為標題化合物，為無色油(233毫克，1.072毫莫耳)。δH(CDCl3 ,400MHz)：8.28(1H,d),8.15(1H,dd),7.38(1H,d),3.94(3H,s),2.78(2H,d),2.02(1H,m),0.96(6H, d)。
D32之說明
3－氰基－4－(2－甲基丙基)苯甲酸(D32)
將3－氰基－4－(2－甲基丙基)苯甲酸甲酯(D31 )(233毫克，1.072毫莫耳)溶解於乙醇(4毫升)中並添加2M水性氫氧化鈉(1毫升，2毫莫耳)。攪拌反應1小時。添加2M水性HCl(10毫升)並以二氯甲烷萃取混合物(20毫升＋10毫升)。分離有機相並藉相分離器乾燥，予以合併，之後於真空中去除溶劑，獲得標題化合物，為白色固體(203毫克，0.999毫莫耳)。δH(d6 －DMSO,400MHz)：13.43(1H,br.s),8.29(1H,d),8.14(1H,dd),7.59(1H,d),2.74(2H,d),1.96(1H,m),0.91(6H,d)。MS(ES)：C12 H13 NO2 要求值203；發現值202(M－H＋ )。
D33之說明
4－(2－甲基丙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(D33)
於氬氣下將1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(612毫克，0.75毫莫耳)添加至4－溴－3－三氟甲基苯甲腈(1.25克，5.0毫莫耳)和溴化異丁鋅(25毫莫耳)於THF(50毫升，25毫莫耳)中之溶液中，並將反應加熱至迴流5小時。於真空中濃縮混合物，將殘餘物區分於乙酸乙酯(80毫升)和水(80毫升)之間。固體形成並予以過濾及丟棄。以水(80毫升)清洗有機層，之後予以乾燥(相分離器)及真空濃縮，獲得粗製標題化合物，為黑色油，此直接被用於下一步驟中(1.35克)。
D34之說明
4－(2－甲基丙基)－3－(三氟甲基)苯甲酸(D34)
將4－(2－甲基丙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(D33 )(1.35克，5.50毫莫耳)與氫氧化鉀(3.09克，55.0毫莫耳)一起溶解於乙醇(40毫升)中，將溶液加熱至迴流18小時。於真空中濃縮反應混合物，將混合物於EtOAc(150毫升)和水性氫氧化鈉(2M，150毫升)之間分離。分離諸層並以另外之氫氧化鈉溶液(200毫升)萃取有機相。兩相之LCMS顯示產物於兩相中。因此，以HCl(5M)酸化水相至pH 1並予以萃取回到EtOAc(2 x 150毫升)，將此等有機相與原始有 機相合併。於真空中去除溶劑，將殘餘物藉逆相層析純化，以5－100%之於水中的MeCN溶提超過2000毫升，於真空中去除溶劑，獲得褐色固體(690毫克，2.410毫莫耳)。以己烷研磨固體，獲得標題化合物，為暗黃色固體(135毫克，0.548毫莫耳)並藉MDAP純化過濾物，獲得其他標題化合物，為白色固體(102毫克，0.414毫莫耳)。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：13.39(1H,br.s),8.16(1H,s),8.13(1H,d),7.62(1H,d),2.69(2H,d),1.97(1H,m),0.90(6H,d)。MS(ES)：C12 H13 F3 O2 要求值246；發現值245(M－H＋ )。
D35之說明
5－甲醯基－2－{[(1S)－1－甲基丙基]氧基}苯甲腈(D35)
將(2S)－2－丁醇(0.99克，0.013莫耳)溶解於DMF(50毫升)中並冷卻溶液至0℃。以逐部分的方式添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，1.54克，0.036毫莫耳)至此溶液中，在完全添加之後，於0℃下攪拌混合物10分鐘，然後添加2－氧－5－甲醯基苯甲腈(2.0克，0.013毫莫耳)並使反應混合物加溫至室溫(緩慢地於冰浴中)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。然後將反應混合物冷卻至0℃，以食鹽水淬冷並以EtOAc(~25毫升)稀釋。將混合物區分並以水(~30毫升)萃取有機部分，藉通過一相分離筒匣乾燥合併之有機 物，然後於減壓下予以蒸發至乾，獲得粗製產物。於一40＋M Biotage筒匣上純化粗殘餘物，以EtOAc於己烷中之20至50%混合物溶提。獲得標題化合物(220毫克)，為白色固體。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：9.88(1H,s),8.30(1H,s),8.15(1H,d),7.49(1H,d),4.73－4.81(1H,m),1.63－1.79(2H,m),1.33(3H,d),0.95(3H,t)。MS(ES)：C12 H13 NO2 要求值203；發現值204(MH＋ )。
D36之說明
3－氰基－4－{[(1S)－1－甲基丙基]氧基}苯甲酸(D36)
添加四水合過硼酸鈉(334毫克，2.17毫莫耳)至5－甲醯基－2－{[(1S)－1－甲基丙基]氧基}苯甲腈(D35 )(220毫克，1.08毫莫耳)於乙酸(20毫升)中之溶液中，於週末期間在50℃下加熱反應混合物。於真空中濃縮反應混合物。添加水(~50毫升)、添加EtOAc(~30毫升)並區分諸層，以EtOAc(~30毫升)再萃取水層兩次，於減壓下蒸發合併之有機物至乾，獲得標題化合物(245毫克)，為灰白色固體。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：8.17(2H,明顯的d),7.39(1H,s),4.68－4.74(1H,m),1.55－1.76(2H,m),1.31(3H,d),0.95(3H,t)。MS(ES)：C12 H13 NO2 要求值219；發現值220(MH＋ )。
D37之說明
5－甲醯基－2－{[(1R )－1－甲基丙基]氧基}苯甲腈(D37)
將(2R )－2－丁醇(0.99克，0.013莫耳)溶解於DMF(50毫升)中並冷卻溶液至0℃。以逐部分的方式添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，1.54克，0.036毫莫耳)至此溶液中，在完全添加之後，於0℃下攪拌混合物10分鐘。然後添加2－氟－5－甲醯基苯甲腈(2.0克，0.013毫莫耳)並使反應混合物加溫至室溫(緩慢地於冰浴中)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。然後將反應混合物冷卻至0℃，以食鹽水淬冷並以EtOAc(~25毫升)稀釋。將混合物區分並以水(~30毫升)萃取有機部分，藉通過一相分離筒匣乾燥合併之有機物，然後於減壓下予以蒸發至乾，獲得粗製產物。於一40＋M Biotage筒匣上純化粗殘餘物，以EtOAc於己烷中之20至50%混合物溶提。獲得標題化合物(310毫克)，為黃色油。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：9.88(1H,s),8.30(1H,s),8.15(1H,d),7.49(1H,d),4.73－4.81(1H,m),1.63－1.79(2H,m),1.33(3H,d),0.95(3H,t)ppm。
D38之說明
3－氰基－4－{[(1R )－1－甲基丙基]氧基}苯甲酸(D38)
添加四水合過硼酸鈉(471毫克，3.05毫莫耳)至5－甲醯基－2－{[(1R )－1－甲基丙基]氧基}苯甲腈(D37 )(310毫克，1.53毫莫耳)於乙酸(30毫升)中之溶液中，於週末期間在50℃下加熱反應混合物，於真空中濃縮反應混合物。添加水(~50毫升)、添加EtOAc(~30毫升)並區分諸層，以EtOAc(~30毫升)再萃取水層兩次，於減壓下蒸發合併之有機物至乾，獲得標題化合物(315毫克)，為灰白色固體。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：8.07－8.24(2H，m),7.38(1H,d),4.63－4.77(1H,m),1.55－1.83(2H,m),1.31(3H,d),0.95(3H,t)。MS(ES)：C12 H13 NO2 要求值219；發現值220(MH＋ )。
D39之說明
6－(甲基氧基)－3－聯苯基甲酸甲酯(D39)
將3－溴－4－(甲基氧基)苯甲酸甲酯(245毫克，1毫莫耳，市場購得)溶解於DME：2N Na2 CO3 (2：1，18毫升)中，然後添加苯基硼酸(244毫克)及四三苯基膦鈀(0)(58毫克)。加熱反應至80℃，然後於週末期間使其冷卻。添加EtOAc 及水，分離有機物，予以乾燥及蒸發，獲得黑色膠質。藉瞬間層析純化，獲得標題化合物(194毫克)，為一種膠。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：3.83(3H,s),3.85(3H,s),7.24(1H,d),7.33－7.50(5H,m),7.83(1H,d),7.97(1H,dd)。MS(ES)：C15 H14 O3 要求值242；發現值243(MH＋ )。
D40之說明
6－(甲基氧基)－3－聯苯基甲酸(D40)
將6－(甲基氧基)－3－聯苯基甲酸甲酯(D39 )(194毫克，0.8毫莫耳)溶解於2N含水NaOH(3毫升)及甲醇(3毫升)中。在室溫下攪拌過夜，然後於真空中蒸發有機溶劑。將所添加之EtOAC/水分離，然後酸化水液並予以再萃取。乾燥有機萃取物並蒸發，獲得202毫克之標題化合物，為白色固體。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：3.84(3H,s),7.22(1H,d),7.33－7.49(5H,m),7.82(1H,d),7.95(1H,dd)。MS(ES＋ )：C14 H12 O3 要求值228；發現值229(M＋H＋ )。
D41之說明
3－溴－5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚(D41)
逐滴添加溴水(213毫克，1.35毫莫耳)至溶解於DMF(12毫升)中之5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚(D5 )(450毫克，1.27毫莫耳)中。攪拌15分鐘，蒸發掉DMF，添加二乙醚(70毫升)並以水(2 x 70毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發掉溶劑。由二乙醚/己烷結晶殘餘物，獲得160毫克標題化合物，為白色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.37(6H,d),4.88(1H,sept),7.44(1H,d),7.59(1H,dd),7.72(1H,d),7.91(1H,dd),8.13－8.32(3H,m)。MS(ES)：C19 H15 79 BrClN3 O2 要求值431；發現值432(MH＋ )。
以類似於前述實施例(諸如D6 )方式。利用適當之吲哚及烷化劑製備下列酯類。除了用以製備D48 之D11 外，鹵化烷可自商場取得。除非另有指明，反應係於DMF中實施。於一些情況中，反應藉水液處理程序予以處理，而在其他場合，粗製物在反應溶劑蒸發之直接被用於水解步驟。
D49之說明
5－[3－(1H －吲哚－4－基)－1,2,4－ 二唑－5－基]－2－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲腈(D49)
添加EDAC(514毫克，2.67毫莫耳)和HOBt(367毫克，2.67毫莫耳)至於DMF(15毫升)中之3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲酸(可如於WO2005/58848中所述予以製備)中，並將溶液靜置30分鐘。添加N －羥基－1H －吲哚－4－羧醯亞胺醯胺(D9 )(427毫克，2.44毫莫耳)並靜置1小時。於此溶液中添加EDAC(117毫克，0.61毫莫耳)和HOBt(84毫克，0.61毫莫耳)並靜置2小時。於此溶液中添加EDAC(234.9毫克，1.22毫莫耳)和HOBt(167.7毫克，1.22毫莫耳)並靜置過夜。在80℃下加熱過夜，予以冷卻並添加EtOAc(30毫升)。以水(30毫升)、飽和碳酸氫鈉(30毫升)和水(30毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發掉溶劑。殘餘物以二乙醚研磨，獲得353毫克之標題化合物，為淺褐色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.39(6H,d),4.94－5.03(1H,m),7.09－7.10(1H,m),7.30(1H,t),7.56－7.59(2H,m),7.67(1H,d),7.92(1H,dd),8.45(1H,dd),8.55(1H,d),11.52(1H,寬s)。MS(ES)：C20 H16 N4 O2 要求值344；發現值345(MH＋ )。
D50之說明
4－[4－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丁酸乙酯(D50)
將5－[3－(1H －吲哚－4－基)－1,2,4－二唑－5－基]－2－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲腈(D49 )(100毫克，0.29毫莫耳)、4－溴丁酸乙酯(85毫克，0.44毫莫耳)和碳酸銫(189毫克，0.58毫莫耳)於DMF(2毫升)中之混合物在80℃下加熱1小時。添加4－溴丁酸乙酯(85毫克，0.44毫莫耳)並80℃下加熱過夜。添加4－溴丁酸乙酯(85毫克，0.44毫莫耳)和碳酸銫(189毫克，0.58毫莫耳)並加熱24小時。添加4－溴丁酸乙酯(85毫克，0.44毫莫耳)並加熱24小時。添加4－溴丁酸乙酯(85毫克，0.44毫莫耳)並加熱6小時。添加EtOAc(20毫升)及以水(20毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發掉溶劑。殘餘物由乙醇予以結晶，獲得標題化合物(55毫克)，為白色固體。MS(ES)：C26 H26 N4 O4 要求值458；發現值459(MH＋ )。
D51之說明
3－(5－氰基－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D51)
將1H －吲哚－5－甲腈(1.42克，10毫莫耳)、3－溴丙酸乙酯(1.92毫升，15毫莫耳)及碳酸銫(6.5克，20毫莫耳)於DMF(50毫升)中之混合物在80℃下加熱4小時。冷卻溶液，添加二乙醚(300毫升)並以水(3 X 300毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發掉溶劑，獲得2.4克之淺橘色油。粗製產物被用於下一階段(D52 之製備)。
D52之說明
3－{5－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯
將3－(5－氰基－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D51 )(1.7克，7.2毫莫耳)、羥基胺氯化氫(1.0克，14.4毫莫耳)和碳酸氫鈉(2.42克，28.9毫莫耳)懸浮於乙醇(100毫升)中並在50℃下攪拌3天。形成單一產物，但15%起始物質留存。冷卻、 過濾掉無機物並蒸發掉溶劑。由EtOAc、二乙醚和己烷之混合物結晶產物，產生1.9克標題化合物，為白色固體。MS(ES)：C14 H17 N3 O3 要求值275；發現值276(MH＋ )。
D53之說明
3－[5－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D53)
在室溫下攪拌3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲酸(可如於WO2005/58848中所述予以製備)(215毫克，1.05毫莫耳)、EDAC(219毫克，1.14毫莫耳)和於乾燥DMF(10毫升)中之HOBt(156毫克，1.14毫莫耳)達10分鐘。添加3－{5－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D52 )(288毫克，1.05毫莫耳)並在室溫下攪拌1小時。在80℃下加熱7小時。冷卻溶液並添加EtOAc(50毫升)。以水(50毫升)、飽和碳酸氫鈉(50毫升)和水(50毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發掉溶劑。由乙醚中結晶殘餘物，獲得200毫克之標題化合物，為極淡粉色固體。MS(ES)：C25 H24 N4 O4 要求值444；發現值445(MH＋ )。
D54之說明
3－(4－氰基－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D54)
將4－氰基吲哚(2.5克)溶解於DMF(7.5毫升)中。添加Cs2 CO3 (11.46克)，接著添加3－溴丙酸乙酯(3.38毫升)。將混合物加熱至80℃達40分鐘。添加一部分之DMF(5毫升)，並在80℃下持續1小時。將反應混合物蒸發，然後溶解於H2 O(200毫升)並以EtOAc(200毫升)萃取。將其蒸發，獲得黃色油(3.5克)，及於40＋M Biotage筒匣上純化，以25－75%之Et2 O於己烷上之混合物溶提。獲得標題化合物(3.44克)，為淺黃色油。δH(CDCl3 ,400 MHz)：1.19(3H,t),2.82(2H,t),4.12(2H,q),4.50(2H,t),6.71(1H,d),7.23－7.28(1H,m),7.33(1H,d),7.47(1H,d),7.60(1H,dd)。MS(ES)：C14 H14 N2 O2 要求值242；發現值243(MH＋ )。
藉類似於上述之方法製備下列實施例。於處理後，反應並非完全的，所以物質以額外0.2當量之鹼及烷化劑重新進行反應條件，且產物藉乙醚研磨予以純化。
D56之說明
4－(4－氰基－1H －吲哚－1－基)丁酸乙酯(D56)
混合4－氰基吲哚(5克，35.2毫莫耳)、乙基－4－溴丁酸酯(10.29克，52.8毫莫耳)及碳酸銫(22.92克，70.3毫莫耳)並於氬氣下加熱至80℃達1小時。使反應冷卻，然後添加150毫升二乙醚，並以3 x 150毫升水清洗有機溶液。通過MgSO4 乾燥有機溶液並蒸發溶劑，於高真空下乾燥渡週末，獲得標題化合物(8.25克)，為橘色油。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.13(3H,t),1.96－2.05(2H,m),2.26(2H,t),3.99(2H,q),4.29(2H,t),6.60(1H,dd),7.29(1H,明顯t),7.55(1H,dd),7.68(1H,d),7.90(1H,d)。MS(ES)：C15 H16 N2 O2 要求值256；發現 值257(MH＋ )。
D57之說明
3－{4－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D57)
將3－(4－氰基－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D54 )(3.44克)、NH2 OH.HCl(1.97克)和Na2 CO3 (5.96克)溶解於EtOH(75毫升)中並在50℃下加熱混合物過夜。添加另一部分之NH2 OH.HCl(985毫克)並在70℃下攪拌混合物過夜。然後將反應混合物過濾及蒸發，獲得標題化合物(4.06克)。MS(ES)：C14 H17 N3 O3 要求值275；發現值276(MH＋ )。
D57之說明(替代程序)
3－{4－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D57)
將1H－吲哚－4－甲腈(3.4克，23.92毫莫耳)、3－溴丙酸乙酯(4.57克，35.9毫莫耳)及碳酸銫(15.59克，47.8毫莫耳)之 混合物在80℃下加熱2小時。添加乙醚(400毫升)並以水(3 x 400毫升)清洗形成之混合物，通過MgSO4 乾燥並蒸發，產生6.6克淡黃色透明油。
將於乙醇中之油N4111－30－A2(6.6克，27.2毫莫耳)、羥基胺氯化氫(3.79克，54.5毫莫耳)和碳酸氫鈉(9.15克，109毫莫耳)在50℃下攪拌過夜。添加額外之羥基胺氯化氫(2.3克)並在50℃下加熱24小。過濾反應並以DCM(50毫升)清洗殘餘物。藉蒸發去除溶劑並以己烷研磨殘餘物，獲得標題化合物(4.2克)，為白色固體。其他為白色固體之標題化合物(1.0克)係由殘餘物之研磨予以獲得。質譜數據與前述合成一致。
以下係以類似於所列之第一個D57 程序之方式予以製造碳酸氫鈉為所使用之鹼，反應為在55℃下進行。
D59之說明
4－{4－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丁酸乙酯 (D59)
將4－(4－氰基－1H －吲哚－1－基)丁酸乙酯(D56 )(8.25克，32.2毫莫耳)溶解於EtOH中並以NH2 OH.HCl(447克，644毫莫耳)和NaHCO3 (8.11克，97毫莫耳)處理並予以加熱至55℃達1天兩夜。添加更多之NH2 OH.HCl(500毫克)及NaHCO3 (500毫升)，並加熱反應又3小時，然後藉過濾分離無機物，以EtOH充分清洗。蒸發溶劑並於高真空下乾燥殘餘物。以乙醚和DCM研磨，獲得兩批標題化合物N2668－20－A8(5.14克)和N2668－20－A9(976毫克)。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.15(3H,t),1.98(2H,明顯quin),2.25(2H,t),4.03(2H,q),4.21(2H,t),5.73(2H,br s),6.82(1H,dd),7.15(1H,明顯t),7.27(1H,dd),7.35(1H,d),7.51(1H,d),9.58(1H,br s)。MS(ES)：C15 H19 N3 O3 要求值289；發現值290(MH＋ )。
D60之說明
1－甲基乙基－5－氯－6－[(1－甲基乙基)氧基]－3－吡啶甲酸酯(D60)
將5－氯－6－羥基－3－吡啶甲酸(1克，5.76毫莫耳)懸浮於甲苯(200毫升)中並以碳酸銀(3.97克，14.40毫莫耳)和2－碘丙烷(3.46毫升，34.6毫莫耳)處理，在室溫下於暗處中攪拌3天。LC/MS顯示2/3產物。添加2－碘異丙烷(3毫升)並攪拌24小時。LC/MS顯示80%產物。添加EtOAc(200毫升)並以(200毫升)＋飽和NaHCO3 (50毫升)清洗，接著以水(200毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發掉溶劑，產生1.0克標題化合物，為透明、無色油。MS(ES＋ )：C12 H16 35 ClNO3 要求值257；發現值257(MH＋ )。
D61之說明
5－氯－6－[(1－甲基乙基)氧基]－3－吡啶甲酸(D61)
將於異丙醇(70毫升)及水(35.0毫升)中之5－氯－6－[(1－甲 基乙基)氧基]－3－吡啶甲酸1－甲基乙酯(D60 )(1.6克，6.21毫莫耳)以2N氫氧化鈉(6.21毫升，12.42毫莫耳)處理，並攪拌3小時，以提供單一產物。蒸發掉IPA，以冰醋酸酸化並萃取產物於EtOAc(100毫升)中。通過MgSO4 乾燥並蒸發掉溶劑，產生1.30克標題化合物，為白色固體。MS(ES)C9 H10 35 ClNO3 要求值215；發現值214(M－H＋ )。
D62之說明
3－[4－(5－{5－氯－6－[(1－甲基乙基)氧基]－3－吡啶基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D62)
添加EDC(1.604克，8.37毫莫耳)和HOBT(1.282克，8.37毫莫耳)至於乾燥DMF(30毫升)中之5－氯－6－[(1－甲基乙基)氧基]－3－吡啶甲酸(D61 )(1.504克，6.97毫莫耳)中。在室溫下攪拌溶液10分鐘，然後添加3－{4－[(羥基胺基)(亞 胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(N4111－31－A4)(D57 )(1.92克，6.97毫莫耳)。攪拌混合物30分鐘。LC/MS顯示一種產物(中間體)。在80℃下加熱溶液2小時。在室溫下靜置過夜，然後在80℃加熱又2小時以獲致完全反應。冷卻並添加EtOAc(250毫升)。以飽和NaHCO3 (150毫升)清洗EtOAc，接著以水(2 X 200毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發掉溶劑。使殘餘物於biotage上進行層析(EtOAc/己烷1：2)。一旦由透明之部分蒸發掉大部分之溶劑並添加己烷，即形成白色沉澱物。過濾掉固體，獲得1.1克標題產物。MS(ES)C23 H23 35 ClN4 O4 要求值454；發現值455(MH＋ )。
D63之說明
3－[4－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D63)
將3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲酸(可如於WO2005/58848中所述予以製備)(113毫克，0.55毫莫耳)、EDAC (115毫克，0.60毫莫耳)和HOBt(82毫克，0.60毫莫耳)溶解於DMF(5毫升)中並靜置15分鐘。添加3－{4－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D57 )(150毫克，0.55毫莫耳)並在室溫下靜置過夜。在80℃下加熱溶液2小時。LC/MS顯示主要之產物。於加熱數小時後，不會再有變化。添加EtOAc(20毫升)及以水(30毫升)清洗。以飽和碳酸氫鈉(30毫升)和水(2 X 30毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發掉溶劑，獲得81毫克之標題化合物，為淺褐色固體。MS(ES)：C25 H44 N4 O4 要求值444；發現值445(MH＋ )。
D64之說明
3－(4－{5－[2－(三氟甲基)－4－聯苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D64)
添加EDC(115毫克，0.60毫莫耳)和HOBt(82毫克，0.60毫莫耳)至2－(三氟甲基)－4－聯苯基甲酸(D29 )(146毫克，0.55毫莫耳)於DMF(5毫升)中並靜置溶液15分鐘。添加3－{4－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D57 )(150毫克，0.55毫莫耳)並在室溫下攪拌1小時。在80℃下加熱1小時，然後加熱過夜。予以冷卻隨之添加EtOAc(20毫升)。以水(20毫升)、飽和含水碳酸氫鈉(20毫升)和水(20毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥隨後蒸發掉溶劑。以乙醇研磨殘餘物，獲得157毫克之標題化合物，為白色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.11(3H,t),2.90(2H,t),4.02(2H,q),4.55(2H,t),7.10(1H,d),7.32－7.48(3H,m),7.49－7.61(3H,m),7.61(1H,d),7.73－7.84(2H,m),8.00(1H,d),8.53－8.56(2H,m)。MS(ES)：C28 H22 F3 N3 O3 要求值505；發現值506(MH＋ )。
D65之說明(D50之替代說明)
4－[4－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丁酸乙酯(D65)
將3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲酸(可如於WO2005/58848中所述予以製備)(1.21克，5.88毫莫耳)、EDC(1.35克，7.05毫莫耳)和HOBt(1.08克，7.05毫莫耳)於乾燥DMF(85毫升)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加4－{4－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丁酸乙酯(D59 )(1.70克，5.88毫莫耳)並在室溫下攪拌1小時。在80℃下加熱混合物5小時並在室溫下靜置過夜。在80℃下加熱6小時，然後蒸發掉DMF。添加EtOAc(200毫升)及以飽和碳酸氫鈉(200毫升)和水(200毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥 並蒸發掉溶劑。利用biotage(EtOAc/己烷1：2)使殘餘物進行層析，並蒸發最乾淨的部分，獲得1.42克之標題化合物，為白色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.15(3H,t),1.39(6H,d),2.04(2H,明顯quintet),2.24(2H,t),4.00(2H,q),4.31(2H,t),4.94－5.04(1H,m),7.10(1H,dd),7.31(1H,t),7.56－7.60(2H,m),7.77(1H,d),7.95(1H,d),8.45(1H,dd),8.56(1H,d)。MS(ES)：C26 H26 N4 O4 要求值458；發現值459(MH＋ )。
D66之說明
4－(1－環己烯－1－基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(D66)
將4－溴－3－(三氟甲基)苯甲腈(市售)(1.2克，4.80毫莫耳)、1－環己烯－1－基硼酸(0.907克，7.20毫莫耳)、甲醇鈉(0.778克，14.40毫莫耳)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.337克，0.480毫莫耳)添加至乾甲醇(12毫升)中，並將混合物於80℃之微波中加熱10分鐘。將反應混合物區分於乙酸乙酯(40毫升)和水(40毫升)之間，之後以另外之水(40毫升)清洗有機相。乾燥有機相(MgSO4 )、過濾及於真空中去除溶劑。藉瞬間矽膠層析純化粗製產物，以0－75%之於己烷中之乙酸乙酯溶提，獲得標題化合物，為白色固體(1.02克)。δH(CDCl3 ,400 MHz)：8.09(1H,m),7.90(1H,dd),7.32(1H,d),6.3－5.8(2H,m),5.61(1H,s),2.25－2.13(4H,m),1.80－1.60 (4H,m)。MS(ES)：C14 H14 F3 NO需求值269；發現值270(MH＋ )。
D67之說明
GSK1929583A，N2123－11－A2 4－環己基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(D67)
將4－(1－環己烯－1－基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(D66 )(850毫克，3.16毫莫耳)溶解於甲醇(63毫升)中並於一H－管上利用碳上鈀，在40℃下氫化，流速為2毫升/分鐘。於真空中去除溶劑，獲得標題化合物，為白色固體(822毫克)。δH(CDCl3 ,400 MHz)：8.08(1H,d),7.94(1H,dd),7.52(1H,d),6.45(2H,brs),2.97(1H,m),1.90－1.75(5H,m),1.50－1.22(5H,m)。MS(ES)：C14 H16 F3 NO需求值271；發現值272(MH＋ )。
D68之說明
4－環己基－3－(三氟甲基)苯甲酸(D68)
將氫氧化鉀(1.700克，30.3毫莫耳)和水(5毫升)添加至4－環己基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(D67 )(822毫克，3.03毫莫耳)於乙醇(40毫升)中之溶液中，將反應加熱至90℃結塊溫度3小時並在室溫下攪拌16小時。添加更多氫氧化鉀 (1.700克，30.3毫莫耳)並在迴流下加熱反應27小時。添加另外5毫升之水並將反應加熱66小時(週末)。於真空中濃縮反應混合物並將殘餘物區分於乙酸乙酯(25毫升)和含水氫氯酸(2M，25毫升)之間。以乙酸乙酯(25毫升)進一步萃取水層並將合併之有機相乾燥(MgSO4 )，予以過濾及於真空中去除溶劑，獲得標題化合物，為白色固體(737毫克)。δH(甲醇－d4 ,400MHz)：8.24(1H,d),8.18(1H,dd),7.68(1H,d),2.98(1H,t),1.72－1.95(5H,m),1.30－1.58(5H,m)。MS(ES)：C14 H15 F3 O2 要求值272；發現值271(M－H＋ )。
D69之說明
3－(4－{5－[4－環己基－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D69)
將4－環己基－3－(三氟甲基)苯甲酸(D68 )(148毫克，0.545毫莫耳)、EDC(115毫克，0.599毫莫耳)和HOBt(92毫克，0.599毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液攪拌10分鐘，之後添加3－{4－[((羥基胺基)(亞胺基)甲基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D57 )(150毫克，0.545毫莫耳)。在室溫下攪拌反應 30分鐘，接著在80℃下16小時。將反應混合物區分於乙酸乙酯(25毫升)和水(25毫升)之間並以含水碳酸氫鈉(25毫升)，然後以水(25毫升)清洗有機相。將有機相乾燥(相分離器)並於真空中去除溶劑。將粗產物藉MDAP純化。部分進行MDAP之混合物已沉澱，並以乙醇研磨及過濾。合併白色固體，獲得標題化合物(63毫克)。MS(ES)：C28 H28 F3 N3 O3 要求值511；發現值512(MH＋ )。
D70之說明
4－[(1－甲基乙基)氧基]－3－(三氟甲基)苯甲酸1－甲基乙酯(D70)
將4－羥基－3－(三氟甲基)苯甲酸(市售)(450毫克，2.18毫莫耳)、2－碘丙烷(435微升，4.36毫莫耳)及碳酸鉀(603毫克，4.36毫莫耳)於N,N'－二甲基甲醯胺(40毫升)中之混合物在70℃下加熱4小時，之後添加另外之2－碘丙烷(218微升，2.16毫莫耳)並持續加熱18小時。過濾無機固體並以乙酸乙酯沖洗。將過濾物於真空中濃縮並將殘餘物區分於乙酸乙酯(150毫升)和包含一些含水氫氧化鈉之水(150毫升)之間。乾燥有機層(相分離器)並於真空中濃縮，獲得 粗製標題化合物(704毫克)，為黃色油。MS(ES)：C14 H17 F3 O3 要求值290；發現值291(MH＋ )。
D71之說明
4－[(1－甲基乙基)氧基]－3－(三氟甲基)苯甲酸(D71)
將含水氫氧化鈉(2M，12.2毫升，24.3毫莫耳)添加至4－[(1－甲基乙基)氧基]－3－(三氟甲基)苯甲酸1－甲基乙酯(D70 )(704毫克，2.43毫莫耳)於乙醇(110毫升)中之混合物中，並將反應加熱至迴流1小時。於真空中濃縮混合物並將殘餘物區分於乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之間並以含水氫氯酸(2M，13毫升)酸化。進一步以6酸乙酯(100毫升)萃取水層並將合併之有機層乾燥及於真空中濃縮，獲得標題化合物，為黃色固體(563毫克)。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：8.21－8.17(2H,m),7.26(1H,d),4.84(1H,septet),1.38(6H,d)。MS(ES)：C11 H11 F3 O3 要求值248；發現值247(M－H＋ )。
D72之說明
3－(4－{5－[4－[(1－甲基乙基)氧基]－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D72)
將4－[(1－甲基乙基)氧基]－3－(三氟甲基)苯甲酸(D71 )(136毫克，0.55毫莫耳)、EDC(116毫克，0.61毫莫耳)和HOBt(82毫克，0.61毫莫耳)攪拌於N,N－二甲基甲醯胺(5毫升)中20分鐘。添加3－{4－[((羥基胺基)(亞胺基)甲基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D57 )(150毫克，0.55毫莫耳)，並在室溫下攪拌反應3小時，然後在80℃下18小時。將反應混合物區分於乙酸乙酯(25毫升)和水(25毫升)之間。以含水碳酸氫鈉(25毫升)和水(25毫升)清洗有機層，之後予以乾燥(相分離器)，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物以乙醇研磨，獲得標題化合物(85毫克)。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：8.44(1H,dd),8.35(1H,d),7.95(1H,d),7.81(1H,d),7.62－7.58(2H,m),7.36(1H,明顯t),7.07(1H,d),4.99(1H,septet),4.54(2H,t),4.02(2H,q),2.89(2H,t),1.36(6H,d),1.11(3H,t)。MS(ES＋ )：C25 H24 F3 N3 O4 要求值487；發現值488(M－H＋ )。
以下之實施例係以類似於上述者予以製備。偶而需要額外之EDAC(至多達2.6當量)及在D80 之例中，需要提高 溫度至120℃。收集處理為含水的或替選地將溶劑於真空中去除。在D92 之例中，乙醇被添加至反應混合物中並將形成之沉澱物過濾。化合物係藉研磨、MDAP、正相或逆相層析予以純化。
D93之說明
3－氯－4－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－ 二唑－3－ 基}－1H －吲哚(D93)
此物質係以類似於D7 (CQ107723－108A2)之方式，由D10 予以製備，但反應被攪拌4小時，而非過夜。MS(ES)：C21 H11 ClF3 N3 OS要求值445；發現值446(MH＋ )。
D94之說明
3－氯－1H －吲哚－5－甲腈(D94)
添加N －氯琥珀醯亞胺(2.94克，22毫莫耳)至5－氰基吲哚(3.0克，21毫莫耳)於乾燥DMF(50毫升)中之溶液中，並在室溫下攪拌溶液1小時。使溶液靜置過週末。LC/MS顯示單一產物。添加乙酸乙酯(150毫升)和二乙醚(50毫升)並以水(3 X 300毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發溶劑，產生3.9克標題化合物，為淺黃色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：7.54(1H,dd),7.61(1H,dd),7.78(1H,d),8.01－8.02(1H,m),12.2(1H,寬s)。MS(來自反應混合物之LCMS)(ES)：C9 H5 ClN2 要求值176；發現值177(MH＋ )。
D95之說明
3－(3－氯－5－氰基－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D95)
將3－氯－1H－吲哚－5－甲腈(D94 )(1.8克，10毫莫耳)、乙基－3－溴丙酸酯(1.92毫升，15毫莫耳)、碳酸銫(6.5克，20毫莫耳)和DMF(50毫升)之混合物在80℃下加熱4小時以提供完全反應。於使混合物冷卻至室溫之後，添加二乙醚(300毫升)，並以水(3 X 300毫升)清洗溶液。通過MgSO4 乾燥並蒸發溶劑，獲得褐色固體。以二乙醚和己烷之混合物研磨固體，獲得2.5克標題化合物，為棕褐色固體。粗產物被用於下一階段中(D96 之合成)。
D96之說明
3－{3－氯－5－(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D96)
將3－(3－氯－5－氰基－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D95 )(2.0克，7.2毫莫耳)、羥基胺氯化氫(1.0克，14.4毫莫耳)、碳酸氫 鈉(2.42克，28.9毫莫耳)及乙醇(100毫升)之混合物在50℃下加熱過週末。LC/MS顯示仍有25%起始物質。添加羥基胺氯化氫(0.5克，7.2毫莫耳)及碳酸氫鈉(1.2克，14.3毫莫耳)並在50℃下加熱24小時。僅有小量之起始物質出現，所以決定再進行反應。過濾無機物質。蒸發溶劑並利用乙酸乙酯及二乙醚研磨殘餘物，獲得1.9克標題化合物，為淺黃色固體。MS(ES)C14 H16 ClN3 O3 要求值309；發現值310(MH＋ )。
D97之說明
3－[3－氯－5－(5－{3－氯－4－[(三氟甲基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D97)
將於DMF(6毫升)中攪拌之3－氯－4－[(三氟甲基)氧基]苯甲酸(市售：ABCR)(168毫克，0.70毫莫耳)以EDC(146毫克，0.76毫莫耳)處理，接著以HOBt(104毫克，0.76毫莫耳)處理。將形成之溶液攪拌15分鐘。添加3－{3－氯－5－(羥基胺基)(亞胺基)甲基}－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D96 )(216毫克，0.70毫莫耳)並在室溫下攪拌45分鐘。在80℃下加熱溶液6小時，然後在室溫下靜置過夜。藉LC/MS形成單一產物。添加EtOAc(50毫升)並以水(50毫升)、飽 和之含水碳酸氫鈉(50毫升)及水(50毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發溶劑。由乙醇結晶殘餘物並產生200毫克之白色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.11(3H,t),2.92(2H,t),4.00(2H,q),4.49(2H,t),7.75(1H,s),7.80(1H,d),7.85(1H,dd),7.95(1H,dd),8.23(1H,d),8.30(1H,dd),8.47(1H,d)。MS(ES)：C22 H16 35 ClF3 N3 O4 要求值515；發現值516(MH＋ )。
D98之說明(D28之替代說明)
4－氯－3－(三氟甲基)苯甲酸乙酯(D98)
將4－氯－3－三氟甲基苯甲酸(10克，44.5毫莫耳)於乙醇(10毫升)中之溶液均分於兩微波小瓶中。將濃縮之硫酸(0.75毫升)添加至各小瓶中(總共1.5毫升)。於120℃之微波中加熱反應總共30分鐘。然後合併反應混合物並於真空中濃縮。將殘餘物區分於EtOAc(100毫升)和含水碳酸氫鈉(100毫升)之間，分離有機相，以含水碳酸氫鈉(100毫升)和水(2 x 100毫升)清洗，然後予以乾燥(相分離器)及於真空中去除溶劑，獲得標題化合物(4.126克)，為無色油。δH(400 MHz,甲醇－d4 )：1.40(3H,t),4.41(2H,四重線),7.76(1H,d),8.22(1H,dd),8.34(1H,d)。
D99之說明
3－氯－4－(丙基氧基)苯甲酸甲酯(D99)
將4－羥基－3－氯苯甲酸甲酯(10克，53.6毫莫耳)溶解於DMF(110毫升)中，然後添加碳酸鉀(14.8克，107.2毫莫耳)，接著添加正－碘化丙烷(10.4毫升，107.2毫莫耳)。將反應加熱至70℃過夜，予以過濾，然後將過濾物區分於EtOAc和水之間。分離有機層，予以乾燥及蒸發，獲得標題化合物，為黃色油。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.00(3H,t),1.72－1.92(2H,m),3.82(3H,s),4.10(2H,t),7.24(1H,d),7.85－8.10(2H,m)。MS(ES)：C11 H13 35 ClO3 要求值228；發現值229(MH＋ )。
D100之說明
3－氯－4－(丙基氧基)苯甲酸(D100)
將3－氯－4－(丙基氧基)苯甲酸甲酯(D99)(12.22克，0.053莫耳)於乙醇(40毫升)和2M NaOH(水性)(40毫升)中之溶液於60℃下加熱3小時。使反應冷卻，然後於室溫下靜置過週末。將反應混合物倒入稀釋含水HCl和EtOAc之混合物 中。分離有機層，予以乾燥及蒸發，獲得固體，將其以乙醚研磨，獲得標題化合物，為白色固體(7.7克)。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.00(3H,t),1.67－1.87(2H,m),4.10(2H,t),7.24(1H,d),7.84－8.06(2H,m),12.97(1H,br s)。MS(ES)：C10 H11 35 ClO3 要求值214；發現值213(M－H＋ )。
D101之說明
3－(3－氯－5－{5－[3－氯－4－(丙基氧基)苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D101)
將於DMF中攪拌之3－氯－4－(丙基氧基)苯甲酸(D100 )(150毫克，0.70毫莫耳)以EDC(146毫克，0.76毫莫耳)處理，接著以HOBt(104毫克，0.76毫莫耳)處理。將形成之溶液攪拌並添加3－{3－氯－5－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D96 )(216毫克，0.70毫莫耳)。在80℃下加熱混合物直到反應完全為止。收集處理獲得標題化合物，為160毫克淺乳脂色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.03(3H,t),1.10(3H,t),1.77－1.86(2H,m),2.90(2H,t),4.05(2H,q),4.18(2H,t),4.49(2H,t),7.40(1H,d),7.74(1H,s),7.81(1H,d),7.91(1H,dd),8.15(1H,dd),8.22－8.23(2H,m)。MS(ES)：C24 H23 35 Cl2 N3 O4 要求值487；發現值488(MH＋ )。
以下之化合物係以類似於上述方法予以製備。反應係藉區分粗製材料於乙酸乙酯及含水碳酸氫鈉之間，分離有機層，乾燥及蒸發至乾予以處理。化合物藉研磨或正相層析予以純化。
D106之說明
3－(5－{5－[3－溴－4－(甲基氧基)苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－3－氯－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D106)
將於DMF(10毫升)中攪拌之3－溴－4－(甲基氧基)苯甲酸(市售：ICN)(243毫克，1.05毫莫耳)以EDC(219毫克，0.114毫莫耳)處理，接著以HOBt(156毫克，0.114毫莫耳)處理。將形成之溶液攪拌10分鐘。添加3－{3－氯－5－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D96 )(324毫克，1.05毫莫耳)並在室溫下攪拌45分鐘。在80℃下加熱溶液4小時，然後靜置過夜。在80℃下加熱溶液又4小時，獲得一主要產物。蒸發掉DMF，添加EtOAc(50毫升)並 以水(50毫升)清洗。將EtOAc以飽和含水碳酸氫鈉(50毫升)及水(50毫升)清洗，然後通過MgSO4 乾燥。蒸發溶劑並由乙醇結晶，產生280毫克之乳脂色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.10(3H,t),2.90(2H,t),3.99－4.05(5H,m),4.49(2H,t),7.38(1H,d),7.74(1H,s),7.80(1H,d),7.97(1H,d),8.21－8.23(2H,m),8.36(1H,d)。MS(ES)：C22 H19 81 Br35 ClN3 O4 要求值505；發現值506(MH＋ )。
D107之說明
3－(3－氯－5－{5－[6－(甲基氧基)－3－聯苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D107)
將5－(5－{5－[3－溴－4－(甲基氧基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－3－氯－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D106 )(212毫克，0.42毫莫耳)、苯基硼酸(104毫克，0.84毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (20毫克)及2N碳酸鈉水溶液(3毫升，6毫莫耳)懸浮液於DME(6毫升)中並在90℃下加熱2小時。添加苯基硼酸(30毫克，0.24毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (20毫克)並在90℃下加熱又2小時。添加EtOAc(70毫升)並以水(100毫升)清洗。通過 MgSO4 乾燥並蒸發溶劑。由乙醇結晶殘餘物，產生標題化合物，為90毫克之淡棕褐色固體。MS(ES)：C28 H24 35 ClN3 O4 要求值501；發現值502(MH＋ )。
D108之說明
3－{3－氯－5－[5－(3－氯－4－羥基苯基)－1,2,4－ 二唑－3－基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D108)
以EDC(292毫克，1.52毫莫耳)和HOBt(208毫克，1.52毫莫耳)處理於乾燥DMF(8毫升)中之3－氯－4－羥基苯甲酸(市售)(240毫克，1.40毫莫耳)並攪拌5分鐘。添加3－{3－氯－5－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D96 )(432毫克，1.40毫莫耳)並在室溫下攪拌30分鐘。在80℃下加熱反應混合物7小時。添加EtOAc(70毫升)並以水(70毫升)、飽和含水碳酸氫鈉(70毫升)及水(70毫升)清洗。通過MgSO4 乾燥並蒸發溶劑。利用biotage對殘餘物進行層析(EtOAc/己烷1：2)，獲得標題化合物，為200毫克之白色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.10(3H,t),2.91(2H,t),4.04(2H,q),4.50(2H,t),7.67－7.70(2H,m),7.75(1H,s),7.80－7.81(2H,m),7.94(1H,dd),8.22－8.25(1H，m),10.95(1H,寬 s)。MS(ES)：C21 H17 35 Cl2 N3 O4 要求值445；發現值446(MH＋ )。
D109之說明
3－(3－氯－5－{5－[3－氯－4－(乙基氧基)苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D109)
添加碘代乙烷(78毫克，0.50毫莫耳)至於乾燥DMF(3毫升)中之3－{3－氯－5－[5－(3－氯－4－羥基苯基)－1,2,4－二唑－3－基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D108 )(180毫克，0.40毫莫耳)和K2 CO3 (138毫克，1.0毫莫耳)中，伴隨攪拌地在80℃下加熱混合物30分鐘。冷卻混合物並添加EtOAc(50毫升)。以水(3x40毫升)清洗並通過MgSO4 乾燥。蒸發掉溶劑並由乙醇結晶，產生標題化合物，為110毫克白色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.10(3H,t),1.42(3H,t),2.90(2H,t),4.02(2H,q),4.27(2H,q),4.49(2H,t),7.40(1H,d),7.74(1H,s),7.80(1H,d),7.95(1H,dd),8.16(1H,dd),8.21－8.22(2H,m)。MS(ES)：C23 H21 35 Cl2 N3 O4 要求值473；發現值474(MH＋ )。
D110之說明
3－[3－氯－5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二 唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D110)
添加碘代異丙烷(85毫克，0.50毫莫耳)至於乾燥DMF(5毫升)中之3－{3－氯－5－[5－(3－氯－4－羥基苯基)－1,2,4－二唑－3－基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D108 )(180毫克，0.40毫莫耳)和K2 CO3 (138毫克，1.0毫莫耳)中，並在80℃下攪拌混合物30分鐘。冷卻混合物並添加EtOAc(50毫升)。以水(2X50毫升)清洗並通過MgSO4 乾燥。蒸發掉溶劑並由乙醇結晶，產生標題化合物，為120毫克白色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.12(3H,t),1.37(6H,d),2.91(2H,t),4.02(2H,q),4.50(2H,t),4.89－4.98(1H,m),7.72－7.85(5H,m),7.95－8.00(1H,m),8.24(1H,d)。MS(ES)：C24 H23 35 Cl2 N3 O4 要求值487；發現值488(MH＋ )。
D111之說明
3－碘－4－(三氟甲基)苯甲酸(D111)
將3－胺基－4－(三氟甲基)苯甲酸(市售)(6.5克，31.7毫莫 耳)和三碘甲烷(37.4克，95.1毫莫耳)溶解於THF(300毫升)中。將反應混合物加熱至80℃，然後於此溫度下緩慢添加亞硝酸丁酯(5.56毫升，47.6毫莫耳)。在此溫度下持續加熱4小時，然後將反應於真空中濃縮，獲得粗產物。藉管柱層析純化(己烷至30%於己烷中之EtOAc)。將此物質與來自一類似反應但對2克3－胺基－4－(三氟甲基)苯甲酸所進行之另一批物質混合。藉製備性HPLC純化混合之物質，獲得標題化合物(6.1克)。MS C8 H4 F3 IO2 要求值316；發現值315(M－H＋ )。
D112之說明
3－(5－{5－[3－碘－4－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D112)
於氮氣下將D111 (1.0克，3.16毫莫耳)溶解於DMF(25毫升)中。添加EDC(0.7克，3.7毫莫耳)和HOBt(0.5克)。將反應在室溫下攪拌15分鐘，然後添加三乙胺(0.87毫升，6.32毫莫耳)並攪拌反應又5分鐘。添加D52 (0.87克，3.16毫莫耳)，並在室溫下攪拌反應過夜。於真空中濃縮反應，並以乙酸乙酯(100毫升)稀釋形成之油。以水(2 x 30 毫升)清洗有機層，乾燥(Na2 SO4 )並於真空中濃縮，獲得粗產物，將其藉管柱層析純化。將產物於7%EtOAc(於己烷中)溶提並蒸發，獲得標題化合物(0.45克)。MS C22 H17 F3 IN3 O3 要求值555；發現值556(MH＋ )。
D113之說明
3－(5－{5－[6－(三氟甲基)－3－聯苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H－吲哚－1－基)丙酸乙酯(D113)
此物質係藉類似於對D107 所使用之方法，由D112 予以製備。MS(ES)C28 H22 F3 N3 O2 要求值505；發現值506(MH＋ )。
實施例 實施例1
3－(5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸(E1)
將D3 (38毫克)溶解於2M含水NaOH(0.5毫升)和MeOH(0.5毫升)中，然後在室溫下攪拌過夜。LCMS分析顯示41%之產物，所以將反應混合物加熱至50℃並攪拌過週末。LCMS顯示反應為完全的。蒸發反應混合物，然後予以區分於H2 O和DCM之間。以H2 O萃取有機層。將合併之水性萃取物酸化至pH＝1並以DCM萃取。通過MgSO4 乾燥此等DCM萃取物，予以過濾及蒸發，獲得粗產物MF105672－149A1(30毫克)。於矽膠匣筒(12＋S)上純化粗產物，以0至10%之MeOH於DCM中之混合物溶提，獲得純化之產物。將其溶解於CHCl3 並予以蒸發，獲得標題化合物(3毫克)，為白色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：2.92(2H,t),4.50(2H,t),6.51(1H,d),7.24(1H,d),7.40－7.53(6H,m),7.90(1H,s),8.00(1H,d),8.45(1H,s)。MS(ES＋ )：C24 H16 F3 N3 O3 S要求值483；發現值484(MH＋ )。
實施例1(替代程序)
3－(5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸(E1)
將D3 (600毫克)以2M含水NaOH(25毫升)和MeOH(25毫升)處理。攪拌此混合物過夜，然後加熱至50℃達6小時。之後蒸發MeOH並將剩餘之溶液酸化及以EtOAc(x 3)萃取。將合併之有機溶液以食鹽水清洗，並予以蒸發，獲 得粗殘餘物C(302毫克)，為灰白色固體。將其以冰冷MeOH研磨，獲得標題化合物(162毫克)，為灰色固體。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：2.80(2H,t),4.46(2H,t),6.64(1H,d),7.49－7.59(6H,m),7.72(1H,d),7.85(1H,dd),8.22－8.25(1H,m),8.31－8.34(1H,m)。MS(ES)：C24 H16 F3 N3 O3 S要求值483；發現值484(MH＋ )。
實施例2
3－(5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸鈉(E2)
將E1 (30毫克)溶解於EtOAc(1毫升)中，以2M含水NaOH(40微升)處理，以H2 O(1毫升)稀釋，並以EtOAc(3 x 5毫升)萃取，在第三次萃取期間，使用小量之食鹽水以幫助相分離。蒸發合併之有機物，獲得標題化合物(37毫克)，為綠色固體。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：2.68(2H,t),4.48(2H,t),6.55(1H,d),7.49(1H,d),7.45－7.56(5H,m),7.62(1H,d),7.92(1H,d),8.03(1H,s),8.35(1H,s)。MS(ES＋ )：C24 H16 F3 N3 O3 S要求值483；發現值484(MH＋ )。
實施例3
3－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸(E3)
將D6 MF105672－178A2(38毫克)溶解於EtOH中，以12.5M含水NaOH(2毫升)處理，並在室溫下攪拌4小時。蒸發反應混合物，予以再溶解於水中並以二乙醚清洗。酸化水溶液，然後以DCM萃取。合併DCM溶液，通過MgSO4 乾燥，予以過濾並蒸發，獲得標題化合物MF105672－181A1(5毫克)，為淺黃色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：1.44(6H,d),2.94(2H,t),4.51(2H,t),4.73(1H,septet),6.61(1H,d),7.07(1H,d),7.22(1H,d),7.45(1H,d),7.94(1H,d),8.07(1H,d),8.27(1H,s),8.47(1H,s)。MS(ES)：C22 H20 ClN3 O4 要求值425；發現值426(MH＋ )。
實施例4
3－[3－氯－5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸鈉(E4)
將D7 (200毫克)及Cs2 CO3 (336毫克)放在微波小瓶中，以DMF(2.8毫升)和3－溴丙酸乙酯(99微升)處理並音波震盪10分鐘。然後於微波反應器中加熱混合物至120℃達25分鐘。之後蒸發反應混合物，再溶解於MeOH(10毫升)中並以2M含水NaOH(10毫升)處理。短暫音波震盪此混合 物，然後加熱至50℃過夜。隨後蒸發反應混合物，以H2 O(70毫升)稀釋並以EtOAc萃取，添加NaCl和丙酮以改良萃取。蒸發有機萃取物，獲得粗產物，將其以HCl酸化，獲得游離酸。此藉層析純化為不充分溶解的，所以藉MeOH研磨，以2M含水NaOH(1.5當量)處理，經蒸發、溶解於EtOAc中、過濾及蒸發，獲得標題化合物(56毫克)，為褐色固體。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：1.42(6H,d),2.66(2H,t),4.47(2H,t),4.82(1H,m),7.29(1H,d),7.44(1H,s),7.65(1H,d),7.98(1H,d),8.12(1H,d),8.20(1H,s),8.30(1H,s)。MS(ES)：C22 H19 35 Cl2 N3 O4 要求值459；發現值460(MH＋ )。
實施例5
3－(3－氯－5－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸(E5)
將D8 (86毫克)、3－溴丙酸鹽(52毫克)、Cs2 CO3 (126毫克)和DMF(1毫升)放在微波小瓶中並在131℃之微波反應器中攪拌1.5小時。然後將反應混合物蒸發至乾並以2M含水NaOH及EtOH(20毫升)處理。在50℃下攪拌此溶液4小時，然後以HCl中和並予以蒸發以去除EtOH。然後以EtOAc萃取水溶液兩次，並蒸發合併之萃取物。將殘餘物溶解於DMSO中，予以過濾及以MeCN處理，引起產物沉澱，將其過濾及以MeCN清洗，獲得標題化合物(23毫克)， 為灰白色固體。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：2.47－2.57(溶劑＋2H),4.37(2H,t),7.51－7.59(5H,m),7.72(1H,s),7.76(1H,d),7.89(1H,d),8.17(1H,s),8.25(1H,s)。MS(ES)：C24 H15 ClF3 N3 O2 S要求值517；發現值516(M－H＋ )。
實施例6
3－(4－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸(E6)
將D10 (85毫克，0.207毫莫耳)及Cs2 CO3 (135毫克)和DMF(1毫升)放在微波小瓶中。短暫攪拌並添加溴丙酸乙酯(40微升)。於微波反應器中在130℃下加熱混合物1.5小時。將反應混合物轉移至包含2M含水NaOH(5毫升)和EtOH(5毫升)之燒瓶中，然後在室溫下攪拌過夜。隨後蒸發混合物，以2M含水HCl酸化殘餘物至pH＝2.5。以EtOAc萃取此溶液兩次，將合併之萃取物蒸發，獲得黃色殘餘物，將其藉MDAP純化，獲得標題化合物(50毫克)，為白色固體。δH(CDCl3 ,400 MHz)：2.93(2H,t),4.50(2H,t),7.26(1H,s),7.33(1H,d),7.37(1H,ap t),7.45－7.52(5H,m),7.55(1H,d),7.93(1H,s),8.04(1H,d)。MS(ES)：C24 H16 F3 N3 O3 S要求值483；發現值482(M－H＋ )。
實施例7
3－[4－(5－{3－氯－4－[(三氟甲基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸(E7)
將3－氯－4－[(三氟甲基)氧基]苯甲酸(市售來源)(131毫克)、EDCI(114毫克)和HOBt(81毫克)溶解於DMF(2.5毫升)中並在室溫下攪拌10分鐘。添加於DMF(2.5毫升)中之3－{5－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D57 )(150毫克)並在室溫下持續攪拌2小時。然後在80℃下加熱混合物過夜。將反應混合物蒸發至乾，然後以EtOAc(2 x 25毫升)，由H2 O(25毫升)中萃取。將合併之有機溶液蒸發至乾，並將殘餘物以EtOH和2M含水NaOH(1：1混合物，20毫升)處理。在50℃下攪拌此混合物2小時，然後蒸發去除EtOH。過濾形成之沉澱物並以H2 O和EtOH之混合物清洗，然後以2M HCl清洗。將殘餘物由熱EtOH中再結晶，獲得標題化合物(62毫克)，為白色固體。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：2.81(2H,t),4.50(2H,t),7.08(1H,d),7.36(1H,明顯t),7.61(1H,d),7.83(1H,d),7.89(1H,d),7.96(1H,d),8.32(1H,dd),8.50(1H,d)。MS(ES－ )：C20 H13 35 ClF3 N3 O4 要求值451；發現值450(M－H＋ )。
實施例8
3－[4－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸(E8)
將3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯甲酸(D4 )(117毫克)添加至溶解於DMF(2.5毫升)中之EDCI(114毫克)和HOBt(81毫克)中。在室溫下攪拌10分鐘，然後添加於DMF(2.5毫升)中之3－{4－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D57 )(150毫克)並在室溫下持續攪拌2小時，然後在80℃下過夜。將反應混合物蒸發至乾，然後以EtOAc(2 x 25毫升)由H2 O(25毫升)中萃取。將合併之有機物蒸發，並以2M含水NaOH(10毫升)和EtOH(10毫升)處理，在50℃下攪拌2小時，然後蒸發以去除EtOH。酸化其餘之溶液，予以過濾並以EtO/H2 0清洗沉澱物，然後由熱EtO/H2 O中，接著由DMSO予以再結晶。以Et2 O和MeOH清洗，獲得標題化合物(46毫克)，為白色固體。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：1.37(6H,d),2.81(2H,t),4.50(2H,t),4.89(1H,septet),7.08(1H,d),7.35(1H,明顯t),7.46(1H,d),7.60(1H,d),7.81(1H,d),7.94(1H,d),8.15(1H,dd),8.23(1H,d)。MS(ES－ )：C22 H20 35 ClN3 O4 要求值425；發現值424(M－H＋ )。
實施例9
3－[4－(5－{5－氯－6－[(1－甲基乙基)氧基]－3－吡啶基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸(E9)
將於DMF(2.5毫升)中之3－{4－[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]－1H －吲哚－1－基}丙酸乙酯(D57 )(150毫克)添加至5－氯－6－[(1－甲基乙基)氧基]－3－吡啶甲酸(D61 )(118毫克)、HOBT(81毫克)和EDCI(114毫克)之溶液中，其已在室溫下於DMF(2.5毫升)中攪拌10分鐘。將形成之混合物在室溫下攪拌2小時，然後在80℃下加熱三天。將反應混合物蒸發至乾，並以EtOAc(2 x 25毫升)，由H2 O(25毫升)中萃取。將合併之有機物蒸發，並在50℃下將殘餘物攪拌於EtOH/2M含水NaOH(1：1混合物，20毫升)中2小時。蒸發EtOH並藉過濾去除沉澱物。將其酸化，然後藉MDAP純化，獲得標題化合物(48毫克)，為灰白色固體。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：1.40(6H,d),2.80(2H,t),4.50(2H,t),5.46(1H,septet),7.08(1H,d),7.36(1H,明顯t),7.60(1H,d),7.82(1H,d),7.95(1H,d),8.60(1H,d),8.97(1H,d)。MS(ES－ )：C21 H19 35 ClN4 O4 要求值426；發現值425(M－H＋ )。
實施例9(替代程序)
3－[4－(5－{5－氯－6－[(1－甲基乙基)氧基]－3－吡啶基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸(E9)
將3－[4－(5－{5－氯－6－[(1－甲基乙基)氧基]－3－吡啶基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D62 )(1.1克，2.418毫莫耳)溶解於1,4－二噁烷(100毫升)及乙醇(100毫升)之混合物中。添加水(50.0毫升)，接著是2N氫氧化鈉(2.418毫升，4.84毫莫耳)。在室溫下攪拌混合物1個半小時，獲得單一產物。蒸發掉大部分溶劑，以冰醋酸酸化，添加水(50毫升)並萃取產物於EtOAc(200毫升)中。以水(30毫升)清洗並通過MgSO4 乾燥。蒸發掉溶劑直到形成白色沉澱物為止。過濾固體並以乙醚清洗。所獲得之大量標題化合物為780毫克。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.38(6H,d),2.81(2H,t),4.50(2H,t),5.41－5.51(1H,m),7.07(1H,dd),7.36(1H,t),7.59(1H,d),7.81(1H,d),7.94(1H,dd),8.58(1H,d),8.96(1H,d),12.40(1H,寬s)。MS(ES)：C21 H19 35 ClN4 O4 要求值426；發現值427(MH＋ )。
實施例10
3－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸鈉(E10)
將(D5 )(200毫克)溶解於DMF(4毫升)中，以Cs2 CO3 (368毫克)處理，然後以溴丙酸乙酯(109微升)處理。於微波反應器中在120℃下加熱形成之混合物2小時。將反應混合物由不可溶殘餘物傾析並予以蒸發至乾，獲得淺橙色油。
將此油溶解於EtOH(2毫升)中並以2M含水NaOH(2毫升)處理。此產生一種白色沉澱物，所以添加又一部分之EtOH(2毫升)以產生均勻溶液。將形成之混合物加熱至60℃達1小時，然後在室溫下靜置過夜。蒸發反應混合物至乾，再溶解於H2 O(10毫升)中，以食鹽水(2毫升)處理及以EtOAc和MeCN之混合物萃取(2 x 20毫升)。蒸發獲得粗產物(313毫克)，為淺綠色固體。將其溶解於MeOH(5毫升)，予以過濾及蒸發，然後以Et2 O研磨，獲得標題化合物(247毫克)，為淺綠色固體。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：1.42(6H,d),2.68(2H,t),4.48(2H,t),4.83(1H,septet),6.55(1H,dd),7.30(1H,d),7.38(1H,d),7.61(1H,d),7.91(1H,dd),8.12(1H,dd),8.21(1H,d),8.34(1H,dd)。MS(ES－ )：C22 H20 ClN3 O4 要求值425；發現值424(M－H＋ )。
下列化合物以類似於實施例1之方式予以製備。水解步驟之溶劑為甲醇或乙醇，反應溫度為介於室溫及60℃之間。於一些情況中，反應藉萃取產物收集或酸化產物於有機溶劑中，及於其他情況中，最終化合物由水層中沉澱出來並藉過濾予以分離。純化為藉MDAP、研磨或再結晶。
實施例18
3－[5－(5－{3－氯－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]－2,2,3－三氟丙酸(E18)
在室溫下攪拌D5 (200毫克)、Cs2 CO3 (552毫克)和DMF(2.8毫升)，並以3－溴－2,2,3－三氟丙酸(175毫克)處理。於微波反應器中在140℃下加熱此混合物1小時。添加又2當量之Cs2 CO3 (368毫克)，持續在140℃下加熱10小時。然後蒸發反應混合物，以水處理，予以震盪及過濾，獲得褐色固體殘餘物。藉MDAP純化，獲得標題化合物(12毫克)，為白色固體。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：1.42(6H,d),4.83(1H,septet),6.87(1H,d),7.29(1H,d),7.45(1H,d),7.54(1H,d),7.61(1H,d),7.80(1H,d),8.06(1H,d),8.11(1H,d),8.19－8.22(1H,m),8.44(1H,s)。
實施例19
4－[4－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丁酸鈉(E19)
將4－[4－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丁酸乙酯(D65 )(1.42克，3.09毫莫耳)於二噁烷(70毫升)及乙醇(70毫升)之混合物中之溶液以2N氫氧化鈉(1.86毫升，3.71毫莫耳)處理，接著以水(35毫升)處理。在室溫下攪拌溶液4小時。蒸發掉大部分溶劑，及由剩餘溶劑過濾白色固體。以水接著以乙醚清洗固體，並予以乾燥，獲得580毫克之標題化合物。δH(400 MHz,甲醇－d4 )：1.45(6H,d),2.09－2.22(4H,m),4.30(2H,t),4.92－4.98(1H,m),7.15(1H,d),7.31(1H,t),7.38－7.43(2H,m),7.69(1H,d),7.95(1H,d),8.43－8.46(2H,m)。MS(ES)：C24 H22 N4 O4 要求值430；發現值431(MH＋ )。
實施例20
3－[5－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑 －3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸鈉
藉加溫至60℃，將3－[5－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D53 )(150毫克，0.38毫莫耳)溶解於乙醇(25毫升)中。使溶液冷卻至室溫，然後添加2N氫氧化鈉(3毫升，6毫莫耳)。在室溫下攪拌溶液30分鐘。LC/MS顯示單一產物。蒸發乙醇並過濾由溶液沉澱之固體。當乾燥時，所獲得之淺棕褐色大量標題化合物為50毫克。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.45(6H,d),2.67(2H,t),4.48(2H,t),4.92－4.98(1H,m),6.54－6.55(1H,m),7.34(1H,d),7.38(1H,d),7.60(1H,d),7.91(1H,dd),8.35(1H,d),8.41－8.46(2H,m)。MS(ES)：C23 H20 N4 O4 要求值416；發現值417(MH＋ )。
實施例21
3－[4－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸鈉(E21)
藉加溫至50℃，將3－[4－(5－{3－氰基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D63 )(81毫克，0.18毫莫耳)溶解於乙醇中。添加2N氫氧化鈉(025毫升，0.5毫莫耳)，接著是水(2毫升)，加溫至50℃，獲得透明溶液，然後在室溫下靜置30分鐘。LC/MS顯示單一產物。蒸發乙醇獲得一沉澱物，將其過濾及乾燥。所獲得為淺棕色固體之大量標題化合物為60毫克。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.39(6H,d),2.32(2H,t),4.39(2H,t),4.96－5.00(1H,m),7.01(1H,d),7.31(1H,t),7.56－7.61(2H,m),7.74(1H,d),7.91(1H,d),8.45(1H,dd),8.55(1H,d)。MS(ES)：C23 H20 N4 O4 要求值416；發現值417(MH＋ )。
實施例22
3－(4－{5－[2－(三氟甲基)－4－聯苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H － 吲哚－1－基)丙酸鈉(E22)
藉加溫至40℃達10分鐘，將3－(4－{5－[2－(三氟甲基)－4－聯苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D64 )(15毫克，0.31毫莫耳)溶解於乙醇(50毫升)中，然後添加2N氫氧化鈉(4毫升，8毫莫耳)，接著添加水(8毫升)。使溶液靜置1小時。蒸發乙醇並過濾灰白色固體。當乾燥時，所獲得之米白色之大量標題化合物為42毫克。δH(400 MHz,甲醇－d4 )：2.69(2H,t),4.53(2H,t),7.17－7.18(1H,m),7.32－7.40(3H,m),7.46－4.49(4H,m),7.66(1H,d),7.75(1H,d),8.02(1H,d),8.53(1H,dd),8.63(1H,d)。MS(ES)：C26 H18 F3 N3 O3 要求值477；發現值478(MH＋ )。
實施例23
3－(4－{5－[4－環己基－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－ 1H －吲哚－1－基)丙酸鈉(E23)
將3－(4－{5－[4－環己基－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D69 )(63毫克，0.123毫莫耳)溶解於乙醇(8毫升)中，並添加氫氧化鈉(2M，0.5毫升，1.000毫莫耳)。在40℃下加熱反應18小時。LCMS顯示完全轉變為產物，於真空中濃縮反應混合物，過濾白色固體並以水清洗。於過濾時，很多化合物再溶解並且通過，所以合併固體及過濾物，並於二氯甲烷(10毫升)及2M HCl(3毫升)之間分離。以另外之二氯甲烷(10毫升)萃取水相。藉相分離器分離有機相，予以合併及於真空中去除溶劑。然後將固體溶解於乙腈及添加等莫耳量氫氧化鈉之水(2M，53微升)，之後將溶液冷凍乾燥，獲得為白色固體之標題化合物(42毫克)。δH(甲醇－d4 ,400 MHz)：8.48(1H,d),8.43(1H,dd),7.98(1H,dd),7.86(1H,d),7.73(1H,d),7.46(1H,d),7.32(1H, app.t),7.15(1H,dd),4.52(2H,t),3.04(1H,t),2.69(2H,t),2.0－1.8(5H,m),1.63(2H,dd),1.53－1.37(3H,m)。MS(ES)：C26 H24 F3 N3 O3 要求值483；發現值482(MH＋ )。
實施例24
3－(4－{5－[4－[(1－甲基乙基)氧基]－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸鈉(E24)
添加含水氫氧化鈉(2M，0.8毫升，1.6毫莫耳)至3－(4－{5－[4－[(1－甲基乙基)氧基]－3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D72 )(81毫克，0.17毫莫耳)於乙醇(8毫升)中之懸浮液中，並加熱反應至50℃以溶解藥劑，之後在40℃下加熱1小時。於真空中去除溶劑並將殘餘物區分於乙酸乙酯(20毫升)和水(20毫升)之間，並以含水氫氯酸(2M)酸化。以另外之乙酸乙酯(2 x 20毫升)萃取水相並將合併之有機萃取物乾燥(相分離器)並於真空中 濃縮。然後將固體溶解於乙腈和水中並添加等莫耳量氫氧化鈉(2M)，之後將溶液冷凍乾燥，獲得標題化合物(57毫克)。δH(d6 －DMSO,400 MHz)：8.44(1H,dd),8.35(1H,d),7.93(1H,dd),7.74(1H,d),7.65－7.54(2H,m),7.31(1H,明顯t),7.00(1H,dd),4.99(1H,septet)，4.38(2H,t),2.34(2H,t),1.36(6H,d)。MS(ES)：C23 H20 F3 N3 O4 要求值459；發現值460(M－H＋ )。
下列實施例以類似於上述之水解反應予以製備。使用至少兩當量之氫氧化鈉。溶劑為乙醇或甲醇。於一些情況中，使用共溶劑(二氯甲烷或二噁烷)幫助起始物質之溶解。反應係在室溫及50℃之間的溫度下進行。於一些情況中，部分或全部溶劑係在反應完全後予以去除。反應係藉區分於有機層和水層之間或藉由水性溶劑過濾固體產物予以收集處理。於一些情況中，粗產物藉研磨予以純化。產物被分離成為酸或鈉鹽。
實施例44
3－(3－氯－4－{5－[4－苯基－5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸(E44)
此物質係藉類似於E5 (來自D93 )之方式予以製備，但在微波中之烷化步驟花費4.5小時，且水解步驟係在室溫下進行過夜。MS(ES)：C24 H15 ClF3 N3 O3 S要求值517；發現值 516(M－H＋ )。
實施例45
3－[3－氯－5－(5－{3－氯－4－[(三氟甲基)氧基]苯基}－1,2,4－ 二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸鈉(E45)
添加2N NaOH(2毫升，4毫莫耳)至於乙醇(10毫升)中之3－[3－氯－5－(5－{3－氯－4－[(三氟甲基)氧基]苯基}－1,2,4－二唑－3－基)－1H －吲哚－1－基]丙酸乙酯(D97 )(150毫克，2.9毫莫耳)，並在50℃下加熱混合物30分鐘。蒸發乙醇並過濾淺乳脂色固體，其已由剩餘之溶液中沉澱出來。當乾燥時所獲得之大量標題化合物為100毫克δH(400 MHz,d6 －DMSO)：2.35(2H,t),4.35(2H,t),7.73－7.75(2H,m),7.86(1H,d),7.92(1H,d),8.22(1H,s),8.30－8.32(1H,m),8.49(1H,d)。MS(ES)：C20 H12 35 Cl2 F3 N3 O4 要求值485；發現值486(MH＋ )。
實施例46
3－(3－氯－5－{5－[3－氯－4－(丙基氧基)苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸鈉(E46)
添加2N NaOH(2毫升)至於乙醇(10毫升)中之3－(3－氯－5－{5－[3－氯－4－(丙基氧基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D101 )(120毫克，2.5毫莫耳)中，並在50℃下加熱混合物30分鐘。蒸發乙醇並過濾已由剩餘之溶液中沉澱出來之白色固體。當乾燥時所獲得之大量標題化合物為85毫克。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：1.03(3H,t),1.77－1.86(2H,m),2.34(2H,t),4.17(2H,t),4.35(2H,t),7.40(1H,d),7.71－7.74(2H,m),7.91(1H,d),8.15(1H,dd),8.20－8.21(2H,m)。MS(ES)：C22 H19 35 Cl2 N3 O4 要求值459；發現值460(MH＋ )。
下列實施例以類似於上述之方法予以製備，使用2－60當量之氫氧化鈉(表8)。反應係藉去除乙醇及過濾形成之固體或萃取產物於乙酸乙酯中予以收集處理。若需要，產物藉以乙醚研磨予以純化。
實施例53
3－(3－氯－5－{5－[6－(甲基氧基)－3－聯苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸鈉(E53)
將3－(3－氯－5－{5－[3－氯－4－(丙基氧基)苯基]－1,2,4－二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸乙酯(D107 )(90毫克，0.18毫莫耳)於乙醇(10毫升)中加熱，獲得一透明之溶液。以2N氫氧化鈉(3毫升，6毫莫耳)處理此溶液，並在50℃下攪拌30分鐘。蒸發乙醇並過濾已由溶液中沉澱出來之白色固體，以小量之水和乙醚清洗固體並乾燥，產生標題化合物，為45毫克之白色固體。δH(400 MHz,d6 －DMSO)：2.34(2H,t),3.91(3H,s),4.34(2H,t),7.41－7.46(2H,m),7.48－7.50(2H,m),7.57－7.59(2H,m),7.63－7.66(2H,m),7.80(1H,d),8.10(1H,d),8.10－8.25(2H,m)。MS(ES)：C26 H20 35 ClN3 O4 要求值473；發現值474(MH＋ )。
實施例54
3－(5－{5－[6－(三氟甲基)－3－聯苯基]－1,2,4－ 二唑－3－基}－1H －吲哚－1－基)丙酸(E54)
此物質係藉類似於製備E53 之方法予以製備。溶劑為乙醇和1,4－二噁烷之混合物，且使用0.071毫升之2M含水NaOH水解51毫克之D113 。MS(ES)：C26 H18 F3 N3 O3 要求值477；發現值476(M－H＋ )。
GTPγS結合檢驗
使穩定表現S1P1受體之大鼠嗜鹼性白血病細胞(RBL)生長至80%滿盤(confluency)，之後予以收集於10毫升磷酸－緩衝之食鹽水(PBS)中，並在1200 rpm下離心5分鐘。於去除上清液之後，將小球再懸浮並於20體積檢驗緩衝劑(20mM HEPES pH 7.4，100 mM NaCl，10 mM MgCl2 .6H2 O，10 μM GDP皂素10微克/毫升)中均質。在20,000 rpm下進一步離心膜懸浮液20分鐘，予以再均質及再次旋轉。在第二次離心之後，將小球再懸浮於適當體積中(對各燒瓶細胞為1毫升)並檢驗蛋白質濃度。
將濃縮之S1P母液音波震盪，之後由10－5 M製備連續ㄒ稀釋液。於96深孔盤中將稀釋之薄膜(10微克/孔)與不同濃度之S1P及0.3 nM35 S－GTPγS(NEN；比活性1250 Ci/毫莫耳)一起培養。結合係在30℃下進行45分鐘並藉利Packard Universal細胞收集器收集薄膜至Gf/B過濾板上予以終止。於乾燥諸盤45分鐘之後，添加50微升之Microscint 0至各孔中並在一Topconut NXT(Perkin Elmer)上測量結合。利用Graphpad Prism 4分析數據並以在基準上之百分比刺激度表示。EC50值被定義為提供50%最大刺激度所需要之促效劑濃度。
GTPγS檢驗(替代方法)
將表現S1P1之來自大鼠肝癌(RH－777)細胞之S1P1薄膜藉通過23G針頭予以均質，然後利用Ultra Turrax均質機給予3秒脈衝，稀釋薄膜至所需的濃度(1.5微克/孔)並予以附著至在檢驗緩衝劑(HEPES 20mM，MgCl2 10mM，NaCl 100mM 且利用KOH 5M將pH調整至7.4，GDP 10 μM FAC及皂素90微克/毫升FAC亦被添加)中之經小麥胚芽凝集素－塗覆之閃爍磷光分析(SPA)小珠(0.125毫克/孔)上。
於30分鐘冰上預偶合之後，將小珠及薄膜懸浮液分配於白色Greiner聚丙烯LV 384－孔盤(5微升/孔)中，其中包含0.1微升之化合物。於檢驗緩衝劑中被補充之5微升/孔[35 S]－GTPγS(0.3nM最終輻射配位子濃度)隨後被添加至促效劑盤中。然後立即於Viewlux讀取器上讀取最終檢驗組合試劑(10.1微升)之數值。
利用四點參數邏輯方程式(使用XC50套裝軟體)分析數據。
於此檢驗中待試驗之本發明的例示化合物具有pEC50>5。
S1P3
將表現S1P1之來自大鼠嗜鹼性血癌(RBL－2H3)細胞之S1P1薄膜藉通過23G針頭予以均質，然後利用Ultra Turrax均質機給予3秒脈衝，稀釋薄膜至所需的濃度(1.5微克/孔)並予以附著至在檢驗緩衝劑(HEPES 20mM，MgCl2 10 mM，NaCl 100 mM且利用KOH 5M將pH調整至7.4，GDP 10μM FAC及皂素90微克/毫升FAC亦被添加)中之經小麥胚芽凝集素－塗覆之閃爍磷光分析(SPA)小珠(0.125毫克/孔)上。
於30分鐘冰上預偶合之後，將小珠及薄膜懸浮液分配於白色Greiner聚丙烯LV 384－孔盤(5微升/孔)中，其中包 含0.1微升之化合物。於檢驗緩衝劑中被補充之5微升/孔[35 S]－GTPγS(0.5nM最終輻射配位子濃度)隨後被添加至促效劑盤中。然後立即於Viewlux讀取器上讀取最終檢驗組合試劑(10.1微升)之數值。
利用四點參數邏輯方程式(使用XC50套裝軟體)分析數據。
於此檢驗中待試驗之本發明的例示化合物具有pEC50<6，許多具有pEC50<5。
酵母菌檢驗
表現人類S1P1受體之酵母菌(Saccharomyces cerevisiae )細胞係藉組合表現組合體(expression cassette)於酵母菌株MMY 23之ura3 染色體基因座中予以產生。此組合體係由編碼人類S1P1受體之DNA序列(其係藉酵母菌GDP啟動子向S1P1之5'端所側出)和向S1P1之3'端之酵母菌轉錄終止子序列所組成。MMY23表現酵母/哺乳動物嵌合G－蛋白α次單元，其中Gpa1之C－端5胺基酸為人類Gαi1/2之C－端5胺基酸置換(如Brown等人(2000)於酵母菌16：11－22中所述)。細胞在30℃下生長於缺乏尿嘧啶、色胺酸、腺嘌呤及白胺酸之液體合成完全(SC)酵母菌培養基上(Guthrie與Fink(1991)，酵素學方法，第194卷)至對數生長期(約6 OD600 /毫升)。
促效劑被製備成於DMSO中之10 mM溶液。EC50 值(產生50%最大反應所需要之濃度)係利用對於DMSO之4倍稀釋(BiomekFX，Beckman)予以估計。將於DMSO中之促效 劑溶液(1%最終檢驗體積)轉移至來自Greiner黑色微量滴定盤(384－孔)。將細胞懸浮於缺乏組織胺、尿嘧啶、色胺酸、腺嘌呤及白胺酸之(SC)培養基中(密度OD600 /毫升)，並補充0.1mM之3－胺基三唑、0.1M磷酸鈉(pH 7.0)及10μM螢光素二－β－D－葡萄哌喃糖苷(FDGlu)。將此混合物(每孔50微升)添加至於檢驗盤(Multidrop 384 Labsystems)中之促效劑中。於30℃下培養24小時，由FDGlu藉外聚葡萄糖酵素(一種在經促效劑－刺激之細胞生長期間所製造之內生酵母菌酵素)而分解成螢光素所產生之螢光係利用螢光微量滴定盤讀數器(Tecan Spectrofluor或LJL分析物激發波長：485nm；發射波長：535nm)予以測定。螢光係相對於化合物濃度予以作圖，且疊代式曲線模擬利用四參數模擬以產生一濃度效應值。效能(Emax )係由以下述程式予以計算：Emax ＝Max[化合物x] －Min[化合物x] /Max[S1P] －Min[S1P] x 100%其中Max[化合物x] 及Min[化合物x] 分別為由化合物X之濃度效應曲線所模擬之最大值及最小值，而Max[S1P] 及Min[S1P] 分別為由神經胺醇1－磷酸鹽(可得自Sigma)之濃度效應曲線所模擬之最大值及最小值。等效莫耳比(EMR)值由以下述程式予以計算：EMR＝EC50[化合物x] /EC50[s1P] 其中EC50[化合物x] 為化合物X之EC50 且EC50[S1P] 為S1P之EC50 。
經試驗，本發明之例示化合物在酵母菌檢驗方面具有pEC50>4.5。

Claims (7)

  1. 一種式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽： 其中：R5 及R6 之一為氫或R2 ，另一為(a) A為苯基或5或6-員包含一或多個雜原子之未飽和環，當雜芳環代表一5員基團時，其包含選自O、N或S的雜原子，且可選擇性地包含另外的1至3個氮原子，當雜芳環代表一6員基團時，其包含1至3個氮原子；R1 為氫或鹵素、C(1-6) 烷基、C(3-6) 環烷基、C(1-6) 烷氧基、C(3-6) 環烷基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、哌啶、吡咯啶、苯基及5或6員雜芳環；n為1、2或3；當R1 為苯基、哌啶、吡咯啶或5或6員雜芳環時，其可被至多達3個選自鹵素、C(1-6) 烷基、C(1-6) 烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C3-6 環烷基、三氟甲基及氰基之取代基予以取代；R2 為氫或至多3個取代基，獨立選自鹵素、C(1-4) 烷基、 C(1-4) 烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及氰基；R7 為氫或鹵素；Z為C(1-4) 烷基，其選擇性插接N或O，且選擇性被鹵素或甲基所取代。
  2. 一種式(I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽，其中：R5 為氫且R6 為(a)；及/或A為噻吩基、吡啶基或苯基；及/或R1 為鹵素、C1-6 烷氧基或三氟甲基、苯基、環己基、氰基、三氟甲氧基、哌啶、吡咯啶、C1-6 烷基及NO2 ；及/或n為1、2或3；R2 為氫；及/或R7 為氫或鹵素；及/或Z為C(1-4) 烷基，其選擇性插接N或O，且選擇性被氟或甲基所取代。
  3. 一種化合物，選自：3-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸3-[3-氯-5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸 3-(3-氯-5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-[4-(5-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸3-[4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸3-[4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)乙酸3-[3-溴-5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸5-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]戊酸4-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丁酸4-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]戊酸(2S)-3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]-2-甲基丙酸 2,2-二甲基-3-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]-2,2,3-三氟丙酸4-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丁酸3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸3-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸3-(4-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-(4-{5-[4-環己基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-(4-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸[4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]乙酸[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]乙酸3-(4-{5-[2'-氟-2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸4-[4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丁酸 4-[4-(5-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丁酸4-[4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丁酸4-(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丁酸4-(4-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丁酸3-(4-{5-[4-(甲基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸4-{4-[5-(3-氰基-4-{[(1R)-1-甲基丙基]氧基}苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H -吲哚-1-基}丁酸4-{4-[5-(3-氰基-4-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H -吲哚-1-基}丁酸3-(4-{5-[3-乙基-4-(1-哌啶基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-{4-[5-(4-環己基-3-乙基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H -吲哚-1-基}丙酸3-(4-{5-[5-氯-6-(1-吡咯啶基)-3-吡啶基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸4-[4-(5-{3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丁酸4-(4-{5-[3-氯-4-(2-甲基丙基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丁酸 3-(4-{5-[4-(2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸4-(4-{5-[3-氰基-4-(2-甲基丙基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丁酸4-{4-[5-(2-氰基-4-聯苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H -吲哚-1-基}丁酸3-(3-氯-4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-[3-氯-5-(5-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸3-(3-氯-5-{5-[3-氯-4-(丙基氧基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-(3-氯-5-{5-[3-氯-4-(甲基氧基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-(3-氯-5-{5-[4-(甲基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-(3-氯-5-{5-[3-氯-4-(乙基氧基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-[3-氯-5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸3-(3-氯-5-{5-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-[3-氯-5-(5-{4-氯-3-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1H -吲哚-1-基]丙酸 3-(3-氯-5-{5-[6-(甲基氧基)-3-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸3-(5-{5-[6-(三氟甲基)-3-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1H -吲哚-1-基)丙酸及其之醫藥上可接受之鹽。
  4. 一種根據申請專利範圍第1至3中任一項之化合物之用途，係供製造一種用於治療藉S1P1受體所媒介之症狀或失調之醫藥品。
  5. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中症狀或失調為多發性硬化症及自體免疫疾病。
  6. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中症狀為多發性硬化症。
  7. 一種醫藥組成物，包含一種根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物。
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0709866B8 (pt) 2006-04-03 2021-05-25 Astellas Pharma Inc compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
US8324254B2 (en) * 2007-04-19 2012-12-04 Glaxo Group Limited Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate (S1P) agonists
GB0807910D0 (en) 2008-04-30 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
PL2291080T3 (pl) 2008-05-14 2015-12-31 Scripps Research Inst Nowe modulatory receptorów sfingozyno-1-fosforanu
WO2009151626A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
WO2009151621A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
US20100010053A1 (en) 2008-06-20 2010-01-14 Jose Luis Castro Pineiro Compounds
KR20190004843A (ko) 2008-07-23 2019-01-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
SI2307007T1 (sl) * 2008-07-23 2014-11-28 Novartis Ag Modulatorji sfingozin 1 fosfatnega receptorja in njihova uporaba za zdravljenje mišičnega vnetja
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
BRPI0923178A2 (pt) * 2008-12-18 2016-02-16 Merck Serono Sa derivados heterocíclicos de oxadiazol fundidos úteis para o tratamento de esclerose múltipla
EP2202232A1 (en) * 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
EP2241558A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-20 Merck Serono SA Oxadiazole derivatives
GB0910689D0 (en) * 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0910667D0 (en) * 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
WO2011005295A1 (en) * 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
PT3406142T (pt) 2009-11-13 2021-03-26 Receptos Llc Moduladores seletivos de recetor de esfingosina 1 fosfato e métodos de síntese quiral
JP2013514280A (ja) * 2009-12-18 2013-04-25 グラクソ グループ リミテッド スフィンゴシン１−リン酸１（ｓ１ｐ１）受容体アゴニストとして使用するためのオキサジアゾール置換インダゾール誘導体
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
CA2789480A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
EP2560969B1 (en) 2010-04-23 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-(5-isoxazolyl or 5-pyrrazolyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-mandelic acid amides as sphingosin-1-phosphate 1 receptor agonists
ES2548258T3 (es) 2010-09-24 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de oxadiazol sustituidos y su uso como agonistas de S1P1
MY163274A (en) 2011-02-07 2017-08-30 Biogen Ma Inc S1p modulating agents
EP2706999B1 (en) 2011-05-13 2019-08-28 Celgene International II Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
GB201202027D0 (en) * 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
CN109661391B (zh) * 2016-07-22 2022-04-19 南京明德新药研发有限公司 S1p1激动剂及其应用
CA3038106A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Celgene International Ii Sarl Compounds and methods for treating lupus
CN110545848A (zh) 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
CN110627778B (zh) * 2018-06-25 2023-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类含有1,2,4-噁二唑环的化合物、其制备方法及其在免疫抑制药物中的应用
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
KR20220093330A (ko) 2019-10-31 2022-07-05 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Cxcr7 안타고니스트와 s1p1 수용체 조절인자의 조합
US20230146180A1 (en) * 2020-02-11 2023-05-11 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active cyclic amine compounds
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032465A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3939238A1 (de) 1989-11-28 1991-05-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester
DE4002466A1 (de) 1990-01-28 1991-10-10 Bayer Ag Substituierte 2-(6-(pyrimidinyl)-indo-l-yl)-acrylsaeureester
US5523312A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19643037A1 (de) 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
CA2488117A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
WO2004103279A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
EP1479675A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7605171B2 (en) 2003-12-17 2009-10-20 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
EP1804793A4 (en) 2004-10-22 2010-03-31 Merck Sharp & Dohme 2- (ARYL) AZACYCLYLMETHYL-CARBOXYLATE, SULPHONATE, PHOSPHONATE, PHOSPHINATE AND HETEROCYCLES AS S1P RECEPTOR AGONISTS
AU2006216170B2 (en) 2005-02-25 2012-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole compound and use thereof
DE602006003642D1 (en) 2005-03-23 2008-12-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Neue thiophen-derivate als sphingosin-1-phosphat-1-rezeptorantagonisten
RU2382781C2 (ru) 2005-04-22 2010-02-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Гетероциклическое соединение
CA2610310A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or isoxazoles and their use as s1p receptor ligands
RU2008110949A (ru) 2005-08-23 2009-09-27 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции-иммуносупрессанты
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
JP2007262009A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
BRPI0709866B8 (pt) * 2006-04-03 2021-05-25 Astellas Pharma Inc compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
CA2661105C (en) 2006-09-07 2015-01-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
US8324254B2 (en) 2007-04-19 2012-12-04 Glaxo Group Limited Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate (S1P) agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032465A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists

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