KR20090092290A - Ｓ１ｐ１ 수용체 효능제로서 인돌 유도체 - Google Patents

Ｓ１ｐ１ 수용체 효능제로서 인돌 유도체

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KR20090092290A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 S1P1 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 질환의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 R2이고, 다른 하나는 하기 화학식 a이다.
<화학식 a>

Description

Ｓ１Ｐ１ 수용체 효능제로서 인돌 유도체 {INDOLE DERIVATIVES AS S1P1 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 약리 활성을 갖는 신규한 옥사디아졸 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 다양한 질환의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
스핑고신 1-포스페이트 (S1P)는 스핑고신 키나제에 의한 스핑고신의 인산화에 의해 형성되는 생리활성 지질 매개체로, 혈중에서 높은 수준으로 관찰된다. 이는 혈소판 및 비만 세포와 같은 조혈계 기원 세포를 비롯하여 다수의 세포 유형에서 생산 및 분비된다 (문헌 [Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell BioChem 92:913]). 이는 세포 증식의 조절, 분화, 운동성, 혈관신생, 및 염증 세포 및 혈소판 활성화를 비롯한 넓은 범위의 생물학적 작용을 갖는다 (문헌 [Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349: 385]). 수용체의 내피세포 분화 유전자 군과 결합된 G-단백질의 일부를 형성하는 5가지 하위유형의 S1P 반응 수용체, S1P1 (Edg-1), S1P2 (Edg-5), S1P3 (Edg-3), S1P4 (Edg-6), 및 S1P5 (Edg-8)가 개시되어 있다 (문헌 [Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913]). 이들 5가지의 수용체는 상이한 mRNA 발현을 보여주는데, S1P1 내지 3은 광범위하게 발현되고, S1P4는 림프 조직 및 조혈 조직에서 발현되며, S1P5는 주로 뇌에서 발현되고 비장에서는 낮은 수준으로 발현된다. 그들은 상이한 G 단백질 하위세트를 통해 신호를 전달하여 다양한 생물학적 반응을 촉진시킨다 (문헌 [Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913]).
S1P1 수용체에 대해 제안되는 역할에는 림프구 이동, 사이토카인 유도/억제 및 내피세포에 대한 영향이 포함된다 (문헌 [Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560]). S1P1 수용체의 효능제는 유도된 질병의 중증도를 완화시키기 위해, MS의 실험적 자가면역성 뇌척수염 (EAE) 모델을 비롯한 다수의 자가면역 및 이식 동물 모델에서 사용되어 왔다 (문헌 [Brinkman et al 2003 JBC 277:21453]; [Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70]; [Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108]; [Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16]). 그 활성은 림프계를 통한 림프구 순환에 대한 S1P1 효능제의 효과에 의해 매개되는 것으로 보고되어 있다. S1P1 효능제에 의한 치료는 림프절과 같은 2차 림프 기관 내에서 림프구를 제거하여, 동물 모델에서의 가역적인 말초 림프구 감소증을 유도한다 (문헌 [Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758]; [Sanna et al 2004 JBC 279:13839]). 효능제에 대해 공개된 데이터는 화합물 치료가 내부화를 통해 세포 표면으로부터 S1P1 수용체의 손실을 유도함을 나타내고 (문헌 [Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551]; [Matloubian et al 2004 Nature 427:355]; [Jo et al 2005 Chem Biol 12:703]), 이것은 곧 림프절로부터 혈류로 되돌려지는 T 세포 운동의 감소에 기여하는 면역 세포 상에서의 S1P1 수용체의 감소이다.
S1P1 유전자 결실은 배아 치사를 유발한다. 림프구 이주 및 이동에 있어서의 S1P1 수용체의 역할을 조사하기 위한 실험에는 방사선조사한 야생형 마우스에 표지된 S1P1 결손 T 세포를 양자 이식하는 것이 포함된다. 이들 세포는 2차 림프 기관으로부터의 감소된 배출을 보여준다 (문헌 [Matloubian et al 2004 Nature 427:355]).
S1P1은 또한 내피세포 연접 변조에도 소정의 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다 (문헌 [Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646]). 이러한 내피 작용에 관하여, S1P1 효능제는 면역 질환을 조절하는데 소정의 역할을 할 수 있는 단리된 림프절에 대해 효과를 갖는 것으로 보고되어 있다. S1P1 효능제는 림프절을 고갈시키고 림프구 배출을 막는 림프강의 내피 간질 '게이트'의 폐쇄를 유발한다 (문헌 [Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228]).
면역억제 화합물 FTY720 (JP11080026-A)은 동물 및 인간에서 림프구의 순환을 감소시키고, 면역 질환 동물 모델에서 질병 조절 활성을 갖고, 재발 완화형 다발성 경화증에서 완화율을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Brinkman et al 2002 JBC 277:21453], [Mandala et al 2002 Science 296:346], [Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658], [Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019], [Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108], [Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570], [Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308], [Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079], [Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124]). 이 화합물은 스핑고신 키나제에 의해 생체 내에서 인산화되어 S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5 수용체에서 효능제 활성을 갖는 분자를 제공하는 전구약물이다. 임상 연구는 FTY720에 의한 치료가 치료 후 첫 24시간 내에 서맥을 야기함을 밝혀냈다 (문헌 [Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124]). 이러한 서맥은 다수의 세포 및 동물 실험을 근거로, S1P3 수용체에서의 아고니즘(agonism)으로 인한 것으로 생각된다. 임상 연구는 야생형 마우스와는 달리 FTY720 투여 이후에 서맥을 나타내지 않는 S1P3 넉-아웃 동물의 사용 및 S1P1 선택적 화합물의 사용을 포함한다 (문헌 [Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501], [Sanna et al 2004 JBC 279:13839], [Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529]).
따라서, 서맥을 유도하는 경향의 감소를 보일 것으로 기대되는 S1P3에 대한 선택성을 갖는 S1P1 수용체 효능제 화합물이 필요하다.
이하의 특허 출원은 S1P1 효능제로서 옥사디아졸 유도체를 기재하고 있다: WO03/105771, WO05/058848, WO06/047195, WO06/100633, WO06/115188, WO06/131336, WO07/024922 및 WO07/116866.
이하의 특허 출원은 항피코르나바이러스제로서 인돌-옥사디아졸 유도체를 기재하고 있다: WO96/009822. 이하의 특허 출원은 각각 류코트리엔 수용체 길항제, 살충제 및 화학비료 살진균제로서 인돌-카르복실산 유도체를 기재하고 있다: WO06/090817, EP 0 439 785 및 DE 39 39 238.
구조적으로 신규한 계열의 화합물이 S1P1 수용체의 효능제로 제공됨을 확인하였다.
이에 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 R2이고 다른 하나는 하기 화학식 a이며,
A는 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
R1은 수소, 또는 할로겐, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(1-6)알콕시, C(3-6)시클로알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기이고;
R1이 페닐, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리인 경우, 이는 할로겐, C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C(3-6)시클로알킬, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택된 최대 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소, 또는 할로겐, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기이고;
R7는 수소 또는 할로겐이고;
Z는 N 또는 O가 임의로 개입되고 할로겐 또는 메틸에 의해 임의로 치환되는 C(1-4)알킬이다.
일 실시양태에서, A가 페닐 또는 피리딜인 경우 R1은 옥사디아졸 고리에 대하여 A의 알파 및 메타 위치에서의 2개의 치환기이다.
일 실시양태에서, A가 티에닐인 경우 R1은 4- 및 5-위치의 2개의 치환기이다.
본 발명의 일 실시양태에서,
R5는 수소이고 R6은 화학식 a이고/이거나;
A는 티에닐, 피리딜 또는 페닐이고/이거나;
R1은 할로겐, C(1-6)알콕시, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로헥실, 시아노, 트리플루오로메톡시, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피롤리딘, C(1-6)알킬 및 NO2로부터 선택된 최대 3개의 치환기이고/이거나;
R2는 수소이고/이거나;
R7은 수소 또는 할로겐이고/이거나;
Z는 N 또는 O가 임의로 개입되고 플루오로 또는 메틸에 의해 임의로 치환되는 C(1-4)알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서,
R5은 수소이고 R6은 화학식 a이고/이거나;
A는 피리딜 또는 페닐이고/이거나;
R1은 할로겐, C(1-6)알콕시, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로헥실, 시아노, 트리플루오로메톡시, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피롤리딘, C(1-6)알킬 및 NO2로부터 선택된 최대 2개의 치환기이고/이거나;
R2는 수소이고/이거나;
R7은 수소, 클로로 또는 브로모이고/이거나;
Z는 비치환된 C(2-3)알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서,
R5는 수소이고 R6은 화학식 a이고/이거나;
A는 피리딜 또는 페닐이고/이거나;
R1은 클로로, 브로모, 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 할로 치환된 페닐, 페닐, 시클로헥실, 시아노, 트리플루오로메톡시, 피페리딘, 피롤리딘, 에틸 또는 NO2로부터 선택된 최대 2개의 치환기이고/이거나;
R2는 수소이고/이거나;
R7은 수소, 클로로 또는 브로모이고/이거나;
Z는 비치환된 C(2-3)알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서,
R5는 수소이고 R6은 화학식 a이고/이거나;
A는 피리딜 또는 페닐이고/이거나;
R1은 클로로, 이소프로폭시 및 시아노로부터 선택된 최대 2개의 치환기이고/이거나;
R2는 수소이고/이거나;
R7은 수소이고/이거나;
Z는 비치환된 C(2-3)알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서,
R5는 화학식 a이고 R6은 수소이다.
A는 임의로 치환된 티오펜 또는 페닐이고/이거나;
R1은 수소, 할로겐, C(1-4)알콕시, 또는 트리플루오로메틸이고/이거나;
R2는 수소이고/이거나;
Z는 에틸렌이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
R5는 화학식 a이고 R6은 수소이고/이거나;
A는 페닐로 치환된 티오펜이고/이거나;
R1은 수소, 할로겐, C(1-4)알콕시, 또는 트리플루오로메틸이고/이거나;
R2는 수소이고/이거나;
Z는 에틸렌이다.
R1이 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리인 경우, 이는 할로겐, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택된 최대 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
이에 본 발명은 또한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 R2이고 나머지 하나는 화학식 a이고;
<화학식 a>
A는 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
R1은 수소, 또는 할로겐, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기이고;
R2는 수소, 또는 할로겐, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기이고;
R3, R3', R4 및 R4'는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 메틸로부터 선택되고;
R7은 수소 또는 할로겐이고;
X는 메틸에 의해 임의로 치환되는 NH, O, 플루오로 또는 메틸에 의해 임의로 치환되는 CH2, 또는 직접 결합이고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 4이다.
R1이 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리인 경우, 이는 할로겐, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택된 최대 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
X가 NH인 경우, 이는 메틸에 의해 치환될 수 있다.
X가 CH2인 경우, 이는 플루오로 또는 메틸에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서,
A는 임의로 치환된 티오펜 또는 페닐이고;
R1은 수소, 할로겐, C(1-4)알콕시, 또는 트리플루오로메틸이고;
R2, R3 및 R4는 각각 수소이고;
X는 직접 결합이고;
m은 2이고;
n은 0이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
A는 페닐에 의해 치환된 티오펜이고;
R1은 수소, 할로겐, C(1-4)알콕시, 또는 트리플루오로메틸이고;
R2, R3 및 R4는 각각 수소이고;
X는 직접 결합이고;
m은 2이고;
n은 0이다.
예를 들어, 알콕시 또는 히드록시알킬과 같은 기 또는 기의 일부로서 용어 "알킬"은 모든 이성질체 형태의 선형 또는 분지형 알킬기를 말한다. 용어 "C(1-6)알킬"은 적어도 1개 및 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 말한다. 그러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이 포함된다. 그러한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, iso-프로폭시, 부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
적합한 C(3-6)시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
적합한 C(3-6)시클로알킬옥시기에는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시 및 시클로헥실옥시가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 말하고, 용어 "할로"는 할로겐: 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 말한다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 불포화된 고리를 말한다. 용어 헤테로아릴이 5원의 기를 나타내는 경우, 이는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1 내지 3개의 질소 원자를 더 함유할 수 있다. 헤테로아릴이 6원의 기를 나타내는 경우, 이는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유한다. 그러한 5 또는 6원 헤테로아릴 고리의 예에는 피롤릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐이 포함된다.
화학식 I의 특정 화합물에서는 치환기의 속성에 따라 키랄 탄소 원자가 존재하여 화학식 I의 화합물이 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 광학 이성질체, 예컨대 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 예컨대 라세미체를 비롯한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태로까지 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 다른 것으로부터 분리 또는 분류될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 입체선택적 합성법 또는 비대칭 합성법으로 수득할 수 있다.
본원에서의 특정 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명이 그러한 모든 호변이성질체 형태를 아우른다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 적합한 화합물은 다음과 같다:
3-(5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
3-[3-클로로-5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
3-(3-클로로-5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-(4-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-[4-(5-{3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
3-[4-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
3-[4-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
(5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)아세트산,
3-[3-브로모-5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
5-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]펜탄산,
4-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
4-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
(2S)-3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]-2-메틸프로판산,
2,2-디메틸-3-(5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]-2,2,3-트리플루오로프로판산,
4-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
3-[5-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
3-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
3-(4-{5-[2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-(4-{5-[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-(4-{5-[4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
[4-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]아세트산,
[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]아세트산,
3-(4-{5-[2'-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
4-[4-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
4-[4-(5-{3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
4-[4-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
4-(4-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)부탄산,
4-(4-{5-[2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)부탄산,
3-(4-{5-[4-(메틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
4-{4-[5-(3-시아노-4-{[(1R)-1-메틸프로필]옥시}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}부탄산,
4-{4-[5-(3-시아노-4-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}부탄산,
3-(4-{5-[3-에틸-4-(1-피페리디닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-{4-[5-(4-시클로헥실-3-에틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}프로판산,
3-(4-{5-[5-클로로-6-(1-피롤리디닐)-3-피리디닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
4-[4-(5-{3-브로모-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
4-(4-{5-[3-클로로-4-(2-메틸프로필)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)부탄산,
3-(4-{5-[4-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
4-(4-{5-[3-시아노-4-(2-메틸프로필)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)부탄산,
4-{4-[5-(2-시아노-4-비페닐릴)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}부탄산,
3-(3-클로로-4-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-[3-클로로-5-(5-{3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
3-(3-클로로-5-{5-[3-클로로-4-(프로필옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-(3-클로로-5-{5-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-(3-클로로-5-{5-[4-(메틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-(3-클로로-5-{5-[3-클로로-4-(에틸옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-[3-클로로-5-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
3-(3-클로로-5-{5-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-[3-클로로-5-(5-{4-클로로-3-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
3-(3-클로로-5-{5-[6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-(5-{5-[6-(트리플루오로메틸)-3-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-{5-[5-(4-페닐-2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}프로판산,
3-{3-클로로-5-[5-(4-시클로헥실페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}프로판산,
3-(3-클로로-5-{5-[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
3-(3-클로로-5-{5-[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체에는 환자에게 투여하였을 때 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔여물을 (직간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 이러한 에스테르의 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염이 의약에 이용되기 위해서는 제약상 허용되어야 함이 인식될 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 자명할 것이고, 문헌 [J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산에 의해 형성된 산 부가염; 및 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 같은 유기산에 의해 형성된 산 부가염이 포함된다. 화학식 I의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 화학양론적 형태 및 비화학양론적 형태를 그의 범위 내에 포함한다. 염은 또한 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 염기로부터 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유래되는 염에는 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 철(III) 염, 철(II) 염, 리튬염, 마그네슘염, 망간(III) 염, 망간(II) 염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등이 있다. 제약상 허용되는 유기 염기로부터 유래되는 염에는 1급 아민, 2급 아민, 및 3급 아민염; 자연 발생 치환 아민을 비롯한 치환 아민염; 및 시클릭 아민염이 있다. 특정한 제약상 허용되는 유기 염기로는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS, 트로메타몰) 등이 있다. 염은 또한 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 폴리아민 수지로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기산 및 유기산을 비롯한 제약상 허용되는 산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 산으로는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 있다.
화학식 I의 화합물은 결정형 또는 비결정형 형태로 제조될 수 있고, 결정형인 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 화학양론적 수화물 또는 용매화물 외에도, 다양한 양의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 모든 염, 용매화물, 수화물, 착물, 다형체, 전구약물, 방사선표지된 유도체, 입체이성질체 및 광학 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I의 방법으로 제조할 수 있고, 여기서 A, Z, R1, R2, R7은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다:
방법 중 제1 단계 (화학식 II에서 화학식 III)는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 행하고, 50-80℃와 같은 온도로 가열한다. 방법 중 제2 단계 (화학식 III에서 화학식 V)에서의 적합한 시약으로는 실온 내지 90℃의 온도에서의 DMF와 같은 용매 중의 EDC.HCl 및 HOBt, 또는 DMF 중의 PyBOP가 있다. 별법으로, 120℃와 같은 온도의 마이크로웨이브 반응기 내에서 에탄올 중의 화학식 IV의 카르복실산 에스테르 및 나트륨 에톡시드로 처리하여 화학식 III을 화학식 V로 전환시킬 수 있다. 제3 단계 (화학식 V에서 화학식 VII)에서는 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨과 같은 염기를 사용하고, 통상적인 방법으로 또는 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 반응물을 140℃와 같은 온도로 가열할 수 있다. 방법 중 제4 단계 (화학식 VII에서 화학식 I)는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 행하고, 실온 또는 40 또는 50℃와 같은 승온에서 행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있거나 또는 실험 단락에서 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 VI의 브롬화물은 시중에서 구입할 수 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용하여 또는 개시하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 II의 방법으로 제조할 수 있고, 여기서 A, Z, R1, R2, R7은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다. 제1 단계 (화학식 II에서 화학식 VIII)에서는 반응물을 80℃로 가열할 수 있다. 방법 중 제2 단계 (화학식 VIII에서 화학식 IX)는 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 행한다. 방법 중 제3 단계 (화학식 IX에서 화학식 VII)는 실온 내지 120℃의 온도에서 DMF와 같은 용매 중의 아미드 커플링 시약, 예컨대 EDC.HCl 및 HOBt를 필요로 한다. 방법 중 제4 단계는 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 행한다. 화학식 IV의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있거나 또는 실험 단락에서 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 VI의 브롬화물은 시중에서 구입할 수 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용하여 또는 개시하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 치환기 R7이 인돌 고리의 C-3에 부착된 염소 원자인 경우, 이것은 다양한 방식으로 도입시킬 수 있다. 반응식 I에서 R7 = H이고 R1, R2 및 A는 화학식 I에서 정의한 바와 같은 중간체 (화학식 V)는 디클로로메탄 중의 N-클로로숙신이미드에 의한 처리에 의해 3-클로로-화합물 (화학식 Va)로 생성될 수 있고, 이어서 이것을 반응식 I에 기재되어 있는 바와 같이 화학식 I로 전환시킬 수 있다 (반응식 III).
별법으로, R7 = H인 중간체 (화학식 II)를 DMF 중의 N-클로로숙신이미드로 처리하여 염화시킴으로써 3-클로로-인돌 (화학식 IIa)를 생성할 수 있고, 이것을 반응식 II에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다 (반응식 IV).
R7 = Br인 경우, R7 = H이고 A, R1 및 R2가 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같은 중간체 (화학식 V)를 DMF 중의 Br2로 처리하는 것으로 브롬화하여 R7 = Br인 화합물 (화학식 Vb)를 생성할 수 있다 (반응식 V).
R1이 페닐기인 경우, 이 기를 교차 커플링 반응에 의해 화학식 VII의 화합물에 도입하여, A, Z, R2 및 R7이 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같고 Ar이 임의로 치환된 페닐인 화학식 VIIa를 생성하는 것이 가능하고 (반응식 VI), 이는 이후 가수분해에 의해 화학식 I로 된다. 이러한 성분치환에 있어서, M은 교차 커플링 반응을 일으키는 기, 예를 들면 B(OH)2이고, Y는 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 기이며, 촉매는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)과 같은 팔라듐 종이다. 이 반응은 전형적으로 승온하에 일어난다.
R1이 O-에틸 또는 O-이소프로필과 같은 알콕시기인 경우, 이 알킬 치환기는 R1 = OH이고 A, Z, R7 및 R2가 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물에 도입되어 R1 = O-알킬인 화학식 VIIb의 화합물을 생성할 수 있다 (반응식 VII). 여기서 Y는 할로겐, 예컨대 요오드이다. 반응은 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 행할 수 있다.
R1, R2, R7 및 A가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 중간체 인돌 (화학식 V)은 카르복실산-치환된 브롬화 알킬에 의해 직접 알킬화되어 가수분해 단계의 필요없이 최종 화학식 I의 화합물로 생성될 수 있다 (반응식 VIII). 이러한 성분치환을 위한 적합한 염기는 탄산 세슘이다.
제약상 허용되는 염은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 통상적으로 제조할 수 있다.
S1P1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 유효성 및 효능은 본원에서 기재하는 바와 같은 인간 복제 수용체에 대해 행하는 GTPγS 검정 또는 역시 본원에서 기재하는 효모 결합 검정으로 판단할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 본원에 기재되어 있는 기능성 검정에 의해 S1P1 수용체에 대한 효능제 활성이 입증되었다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 S1P1 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 질환의 치료에 유용하다. 특히, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 질환, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양 대장염, 홍반성 낭창, 건선, 허혈-재관류 손상, 고형 종양, 및 종양 전이, 혈관신생 관련 질병, 혈관 질병, 통증 증상, 급성 바이러스성 질병, 염증성 장 질환, 인슐린 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 (이하 "본 발명의 질환"이라 함)의 치료에 유용하다.
본원에서 말하는 "치료"에는 예방 뿐만 아니라 확증된 징후의 완화도 포함됨을 이해하여야 한다.
따라서, 본 발명은 또한 치료 물질로서의 사용을 위한, 특히 S1P1 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 질환, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양 대장염, 홍반성 낭창, 건선, 허혈-재관류 손상, 고형 종양, 종양 전이, 혈관신생 관련 질병, 혈관 질병, 통증 증상, 급성 바이러스성 질병, 염증성 장 질환, 인슐린 및 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 있어서 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 추가로, 환자에게 치료상 안전하고 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, S1P1 수용체를 통해 매개될 수 있는 인간을 비롯한 포유류의 증상 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 S1P1 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 치료에 사용되기 위해 표준 제약 실습에 따라 제약 조성물로 정상적으로 제형화될 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
적합하게는 주위 온도 및 대기압하에서의 혼합에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 통상 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 개조되므로, 정제, 캡슐제, 경구 액제, 분말, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 분말, 주사용 또는 주입용 용액, 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구적으로 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예를 들어, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 칼슘 수소 포스페이트); 정제화 활택제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 및 허용되는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 실습에서 널리 알려져 있는 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르와 같은 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 기타 적합한 비히클에 의해 재구성되는 건조 제품의 형태일 수 있다. 그러한 액제는 현택제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 에멀젼화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (아몬드 오일과 같은 식용 기름, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 또는 정제된 식물성유가 포함될 수 있음), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 목적하는 바에 따라 통상적인 향미료 또는 착색제, 완충염 및 감미제와 같은 통상적인 첨가제를 적절하게 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출성을 위해 적절하게 제형화될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 멸균 비히클을 이용하여 유체 단위 투여형을 제조한다. 주사용 제형은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 멸균 비히클을 이용하여, 임의로는 첨가된 보존제와 함께, 예를 들어 앰플과 같은 단위 투여형으로 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 사용 이전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균하여 발열원이 없는 물에 의한 구성화를 위한 분말 형태일 수 있다. 화합물은 사용되는 비히클 및 그 농도에 따라 비히클 중에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액의 제조시, 화합물은 주사용으로 용해되고 여과 멸균된 후 적합한 바이알 또는 앰플에 충전되고 밀봉될 수 있다. 유익하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클 중에 용해시킨다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전한 후 동결시키고, 진공하에 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신 비히클 중에 현탁시키고 멸균을 여과에 의해 할 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁하기 이전에 산화 에틸렌에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 유익하게는, 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하기 위해 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시킨다.
수성 또는 유성 기재를 이용하여 로션으로 제형화할 수 있고, 일반적으로 이는 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 또한 하나 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁제를 포함하는 점적약을 수성 또는 비수성 기재를 이용하여 제형화할 수 있다. 이들은 또한 보존제를 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기재를 함유하는, 좌제 또는 체류 관장액과 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 데포제로 제형화될 수 있다. 그와 같은 장기 지속형 제형은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내 이식)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질에 의해 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지에 의해 제형화되거나, 또는 잘 녹지 않는 유도체, 예를 들어 잘 녹지 않는 염으로서 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적합한 정량식 또는 단일 투여 장치를 통한 투여용 용액으로서, 또는 이와 달리 적합한 전달 장치에 의한 투여를 위한 적합한 담체와의 분말 혼합물로서 제형화될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구, 협측, 비경구, 국소 (안구 및 비강을 포함), 데포 또는 직장 투여용으로, 또는 (입이나 코를 통한) 흡입 또는 통기에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 국소 투여를 위해 연고, 크림, 겔, 로션, 페서리, 에어로졸, 또는 점적약 (예를 들어, 눈, 귀 또는 코 점적약)의 형태로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 유성 기재로 제형화할 수 있다. 눈에 투여하기 위한 연고는 멸균된 성분을 이용하여 멸균 방식으로 제조할 수 있다.
본 조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％ 함유할 수 있다. 상기에서 언급한 질환의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 질환의 중증도, 환자의 체중, 및 기타 유사한 인자들에 따라 통상의 방식으로 다양화될 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 1.0 내지 500 mg, 또는 1.0 내지 200 mg일 수 있고, 그러한 단위 투여량을 하루에 1회를 초과하여, 예를 들어 하루에 2회 또는 3회 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 시클로스포린 A, 메토트렉세이트, 스테로이드, 라파마이신, 전염증성 사이토카인 억제제, 생물학적 또는 기타 치료적 활성 화합물을 포함하는 면역조절제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I에서 언급한 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 동위원소 표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소인 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I와 같은 동위원소가 포함된다.
상기에서 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 그 밖의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 있어서 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조 용이성 및 검출가능성에 있어서 특히 바람직하다. 11C 및 8F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, PET 및 SPECT는 모두 뇌 영상화에 유용한 것들이다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 나은 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로 인해 특정한 치료상의 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이하의 것은 비-동위원소 표지 시약 대신 용이하게 입수가능한 동위원소 표지 시약으로 대체하여 반응식 및/또는 이하의 실시예에서 개시하는 과정을 행함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 상세한 설명에서 언급하는 특허 및 특허 출원을 비롯한 (이것으로 한정되는 것은 아님) 모든 출판물은 각각의 개별적인 출판물이 본원에 참고문헌으로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 충분하게 언급된 것과 같이 본원에 참고로 포함된다.
이하의 기재예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 대해 설명한다.
분석 LCMS 시스템을 위한 조건, 하드웨어 및 소프트웨어
하드웨어
에이질런트(Agilent) 1100 구배 펌프
에이질런트 1100 자동시료주입기
에이질런트 1100 DAD 검출기
에이질런트 1100 기체제거기
에이질런트 1100 오븐
에이질런트 1100 제어기
워터스 어쿠이티(Waters Acquity) 이성분 용매 관리기
워터스 어쿠이티 시료 관리기
워터스 어쿠이티 PDA
워터스 ZQ 질량 분석기
세데르 세덱스(Sedere Sedex) 55, 세데르 세덱스 85, 세데르 세덱스 75 또는 폴리머 랩스(Polymer Labs) PL-ELS-2100
소프트웨어
워터스 매스링크스(MassLynx) 버젼 4.0 SP2 또는 버젼 4.1
5분 방법
컬럼
사용한 컬럼은 워터스 아틀란티스(Atlantis)로, 그 치수는 4.6 mm×50 mm이다. 고정상 입자 크기는 3 μm이다.
용매
A : 수성 용매 = 물 + 0.05％ 포름산
B : 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
방법
사용한 일반 방법의 구동시간은 5분이다.
시간/분 ％B
0 3
0.1 3
4 97
4.8 97
4.9 3
5.0 3
유속
상기 방법의 유속은 3 ml/분이다.
2분 방법
소프트웨어
워터스 매스링크스 버젼 4.1
컬럼
사용한 컬럼은 워터스 어쿠이티 BEH UPLC C18로, 그 치수는 2.1 mm×50 mm이다. 고정상 입자 크기는 1.7 μm이다.
용매
A : 수성 용매 = 물 + 0.05％ 포름산
B : 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
약한 세척 = 1:1 메탄올:물
강한 세척 = 물
방법
사용한 일반 방법의 구동시간은 2분이다.
시간/분 ％B
0 3
0.1 3
1.5 97
1.9 97
2.0 3
상기 방법의 유속은 1 ml/분이다.
일반 방법의 주입 부피는 0.5 ul이다.
컬럼 온도는 40℃이다.
UV 검출 범위는 220 내지 330 nm이다.
개방 접근형의 질량에 의한 자동 정제용 시스템 (MDAP)
하드웨어
개방 접근형의 질량에 의한 정제 기구는 다음과 같은 것으로 구성된다:
1 워터스 600 구배 펌프
1 워터스 2767 주입/수집기
1 워터스 시약 관리기
1 마이크로매스(MicroMass) ZQ 질량 분석기
1 길슨 어스펙(Gilson Aspec) - 폐기물 수집기
1 길슨 115 분획후 UV 검출기
1 컴퓨터 시스템.
소프트웨어
마이크로매스 매스링크스 v4.0
컬럼
사용한 컬럼은 전형적으로 슈펠코(Supelco) LCABZ++ 컬럼으로, 그 치수는 내부 직경이 20 mm이고 길이가 100 mm이다. 고정상 입자 크기는 5 μm이다.
용매
A: 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산
B: 유기 용매 = MeCN:물 95:5 + 0.05％ 포름산
용매 구성 = MeOH:물 80:20 + 50 mMol 아세트산 암모늄
바늘 세정 용매 = MeOH:물:DMSO 80:10:10
방법
관심 화합물의 분석 체류 시간에 따라 다섯 가지 방법 중 하나를 사용할 수 있다.
이들의 구동시간은 모두 15분으로, 10분 구배 후 5분 컬럼 플러싱 및 재평형 단계로 이루어진다.
MDP 1.5-2.2 = 0-30％ B
MDP 2.0-2.8 = 5-30％ B
MDP 2.5-3.0 = 15-55％ B
MDP 2.8-4.0 = 30-80％ B
MDP 3.8-5.5 = 50-90％ B
유속
상기 모든 방법의 유속은 20 ml/분이다.
대안적 시스템:
하드웨어
ㆍ 워터스 2525 이성분 구배 모듈
ㆍ 워터스 515 메이크업 펌프
ㆍ 워터스 펌프 제어 모듈
ㆍ 워터스 2767 주입 수집기
ㆍ 워터스 컬럼 유체 관리기
ㆍ 워터스 2996 포토다이오드 어레이 검출기
ㆍ 워터스 ZQ 질량 분석기
ㆍ 길슨 202 분획 수집기
ㆍ 길슨 어스펙 폐기물 수집기
소프트웨어
워터스 매스링크스 버젼 4 SP2
컬럼
사용한 컬럼은 워터스 아틀란티스로, 그 치수는 19 mm×100 mm (소용량) 및 30 mm×100 mm (대용량)이다. 고정상 입자 크기는 5 mm이다.
용매
A : 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산
B : 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산
구성 용매 = 메탄올:물 80:20
바늘 세정 용매 = 메탄올
방법
관심 화합물의 분석 체류 시간에 따라 사용가능한 다섯 가지의 방법이 존재한다. 이들의 구동시간은 13.5분으로, 10분 구배 후 3.5분 컬럼 플러싱 및 재평형 단계로 구성된다.
대/소용량 1.0-1.5 = 5-30％ B
대/소용량 1.5-2.2 = 15-55％ B
대/소용량 2.2-2.9 = 30-85％ B
대/소용량 2.9-3.6 = 50-99％ B
대/소용량 3.6-5.0 = 80-99％ B (6분 이내, 이후 7.5분간 플러싱 및 재평형)
유속
상기 모든 방법의 유속은 20 ml/분 (소용량) 또는 40 ml/분 (대용량)이다.
얕은 구배
큰 1.5에서 2.3분 = 13-29％ B
큰 1.9에서 2.3분 = 25-41％ B
큰 2.3에서 2.6분 = 37-53％ B
큰 2.6에서 3.1분 = 49-65％ B
큰 3.1에서 3.6분 = 61-77％ B
NMR을 위해 사용되는 조건
하드웨어
브루커(Bruker) 400 MHz 울트라쉴드
브루커 B-ACS60 자동시료주입기
브루커 어드밴스 400 콘솔
브루커 DPX250
브루커 아방스(AVANCE) 500
브루커 DRX600
소프트웨어
사용자 인터페이스 - NMR 키오스크(Kiosk)
제어 소프트웨어 - 엑스윈(XWin) NMR 버젼 3.0
크로마토그래피
달리 언급이 없으면, 모든 크로마토그래피는 실리카 컬럼을 이용하여 행하였다.
약어:
g - 그램
mg - 밀리그램
ml - 밀리리터
ul - 마이크로리터
MeCN - 아세토니트릴
MeOH - 메탄올
EtOH - 에탄올
Et2O - 디에틸 에테르
EtOAc - 에틸 아세테이트
DCM - 디클로로메탄
DIAD - 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DME - 1,2-비스(메틸옥시)에탄
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸술폭시드
EDAC - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라 이드
EDC - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라 이드
EDCl - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라 이드
HOBT/HOBt - 히드록시벤조트리아졸
IPA - 이소프로필알코올
NCS - N-클로로숙신이미드
PyBOP - 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포 스페이트
THF - 테트라히드로푸란
dba - 디벤질리덴 아세톤
RT - 실온
℃ - 섭씨 온도
M - 몰
H - 양성자
s - 단일선
d - 이중선
t - 삼중선
q - 사중선
MHz - 메가헤르쯔
MeOD - 중수소화 메탄올
LCMS - 액체 크로마토그래피 질량 분석법
LC/MS - 액체 크로마토그래피 질량 분석법
MS - 질량 분석법
ES - 전기분무
MH+ - 질량 이온 + H+
MDAP - 질량에 의한 자동화 정제용 액체 크로마토그래피
sat. - 포화
일반 화학 분야
실시예의 제조를 위한 중간체는 반드시 기재된 특정 배치로부터 제조되어야 할 필요는 없다.
D1에 대한 기재예
N-히드록시-1H-인돌-5-카르복스이미드아미드 (D1)
5-시아노인돌 (1.00 g), 히드록실아민.HCl (978 mg) 및 NaHCO3 (2.95 g)를 MeOH (14 ml)에 용해/현탁시키고, 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이후, LCMS 분석으로 반응이 미완료되었음을 확인하여, 추가 부분의 히드록실아민.HCl (978 mg)을 첨가하고, 반응 온도를 80℃로 올렸다. 4시간 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 1M 수성 HCl (50 ml)로 처리하고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 이에 의해 생성물을 수용액으로부터 추출하지 못하여, 2M 수성 NaOH로 처리하여 pH를 대략 7로 조정한 다음, EtOAc (3 x 50 ml)로 재추출하였다. 합한 유기물을 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (1.36 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
D2에 대한 기재예
5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌 (D2)
D1 (174 mg) 및 메틸 4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티오펜카르복실레이트 (286 mg)를 합하고, 나트륨 에톡시드 (EtOH 중 21 중량％, 411 ㎕)로 처리하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. LCMS 분석으로 반응이 미완료되었음을 확인하여, 마이크로웨이브 가열을 30분씩 2회 더 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, H2O (2 ml)로 켄칭하고, 감압 하에 증발 건조시켜 조생성물 (411 mg)을 갈색 고체로서 얻었다. 조잔류물을 0에서 50％의 석유 에테르 중의 Et2O 혼합물로 용리시키는 40+S 바이오티지(Biotage) 카트리지 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (122 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
D3에 대한 기재예
에틸 3-(5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D3)
D2 (100 mg)를 DMF (1.2 ml)에 용해시키고, K2CO3 (50 mg)에 이어 에틸 3-브로모프로피오네이트 (90 mg)로 처리하고, 130℃로 밤새 가열하였다. 이후, LCMS 분석으로 반응이 미완료되었음을 확인하여 추가의 에틸 3-브로모프로피오네이트 (45 mg)를 첨가하고, 130℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS로 변화가 없음을 확인하여, 반응 혼합물을 증발시킨 다음 DCM과 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 제거하고, 수용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물 (148 mg)을 얻었다. 이를 0에서 25％의 석유 에테르 중의 EtOAc 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 (25+S)에 이어, 0에서 30％의 석유 에테르 중의 EtOAc 혼합물로 용리시키는 25+M 카트리지 상에서 또다시 정제하여 표제 화합물 MF105672-144A3 (38 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
D3에 대한 기재예 (대안 절차)
에틸 3-(5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D3)
5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌 (D2) (600 mg), 에틸 3-브로모프로파노에이트 (374 ㎕), 탄산세슘 (950 mg) 및 DMF를 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 1 당량의 에틸 3-브로모프로파노에이트 (187 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, DCM에 용해시키고, 여과하여 표제 화합물 (650 mg)을 갈색 고체로서 얻었다.
D4에 대한 기재예
3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (D4)
프로판-2-올 (2.45 ml) 및 PPh3 (1.18 g)를 THF (30 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 메틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트 (6.00 g)로 처리한 후, DIAD (9.44 ml)를 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 0에서 40％의 펜탄 중의 EtOAc 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 (4 x 100 g) 상에서 정제하여 조생성물 (7.00 g)을 무색 오일로서 얻었다. 이를 MeOH (30 ml) 및 2M 수성 NaOH (30 ml)에 용해시키고, RT에서 주말 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, H2O에 재용해시켰다. 이 용액을 Et2O로 세척하고, pH = 1로 산성화시키고, Et2O로 추출하였다. 이들 나중의 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (4.16 g)을 백색 고체로서 얻었다.
대안 합성:
3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (D4)
메틸-4-히드록시-3-클로로 벤조에이트 (13.4 g)를 DMF (150 ml)에 용해시키고, K2CO3 (19.9 g)에 이어 이소프로필 브로마이드 (13.5 ml)로 처리하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 증발 건조시키고, EtOH에 재용해시키고, 여과하고, 한번 더 증발시켜 중간체 에스테르 (22.2 g)를 백색 고체로서 얻었다. 이 화합물은 에틸 에스테르와 메틸 에스테르의 혼합물이었고, 다음 반응에서 조물질로 사용되었다.
조중간체 (22.2 g)를 MeOH (75 ml)에 용해시키고, 2M 수성 NaOH (75 ml)로 처리하고, 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, MeOH를 증발시키고, 잔류 수용액을 5M 수성 HCl (30 ml)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (15.1 g)을 백색 고체로서 얻었다.
D5에 대한 기재예 MF105672-175A2
5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌 (D5)
D1 (500 mg), D4 (611 mg) 및 PyBOP (1.66 g)를 DMF에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 H2O (x 2)에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 0에서 50％의 헥산 중의 Et2O 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
D5에 대한 기재예 (대안 절차)
5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌 (D5)
EtOH (176 ml) 중의 NaHCO3 (14.77 g), 5-시아노인돌 (5.00 g), 및 NH2OH.HCl (6.11 g)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 70℃에서 밤새 가열한 다음, 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜 황색-오렌지색 고체 (조물질 D1)를 얻었다.
D4 (7.55 g), HOBT (5.23 g) 및 EDCl (7.42 g)을 DMF (88 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DMF (88 ml)에 용해시킨 상기 황색-오렌지색 고체 (6.16 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열한 다음, 증발시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 수용액을 2개의 추가분의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 증발시켰다. 조잔류물의 일부를 5에서 30％의 헥산 중의 EtOAc 혼합물로 용리시키는 40+M 바이오티지 카트리지 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (1.45 g)을 회백색 고체로서 얻었다.
잔류하는 조잔류물을 냉 MeOH로 연화처리하여 표제 화합물 (3.54 g)을 회백색 고체로서 얻었다. MS 데이타는 상기와 같았다.
D6에 대한 기재예
에틸 3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (D6)
D5 (100 mg)를 DMF (1.5 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 K2CO3 (58 mg)에 이어 에틸 3-브로모프로피오네이트 (72 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 단지 5％가 전환되었음을 LCMS로 관찰하여, 추가분의 K2CO3 (97 mg) 및 에틸 3-브로모프로피오네이트 (72 ㎕)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 증발시킨 다음, DCM과 H2O 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM으로 추출한 다음, 합한 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 0에서 50％의 석유 에테르 중의 EtOAc 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (40 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
D7에 대한 기재예
3-클로로-5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌 (D7)
D5 (300 mg) 및 NCS (113 mg)를 DCM (4.2 ml)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수용액을 2개의 추가분의 DCM으로 추출하고, 합한 유기 용액을 증발 건조시켰다. 조생성물을 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물 (42 mg)을 갈색 고체로서 얻었다. 그런 다음, 메탄올을 증발시키고, 생성된 갈색 고체를 DCM으로 연화처리하여 제2 배치의 표제 화합물 (205 mg)을 갈색 고체로서 얻었다.
D8에 대한 기재예
3-클로로-5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌 (D8)
D2 (200 mg) 및 NCS (65 mg)를 DCM (5 ml)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분배시켰다. DCM 용액을 증발 건조시키고, 25에서 75％의 헥산 중의 디에틸 에테르 혼합물로 용리시키는 바이오티지 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (36 mg)을 갈색 고체로서 얻었다. 또한, 이러한 정제로부터 표제 화합물의 제2 배치를 갈색 고체로서 수득하였다 (86 mg).
기재예 9
N-히드록시-1H-인돌-4-카르복스이미드아미드 (D9)
4-시아노인돌 (850 mg)을 EtOH (25 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 NaHCO3 (2.51 g) 및 NH2OH.HCl (831 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응이 미완료되어, 80℃에서 4시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (980 mg)을 황색 반고체로서 수득하였다. 정제를 시행하지 않았다.
D9에 대한 기재예 (대안 절차)
N-히드록시-1H-인돌-4-카르복스이미드아미드 (D9)
에탄올 (200 ml) 중의 히드록실아민 염산염 (4.9 g, 70.4 mmol), 4-시아노인돌 (5.0 g, 35.2 mmol), 및 탄산수소나트륨 (8.9 g, 105.6 mmol)의 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 탄산수소나트륨 (5.9 g, 70 mmol) 및 히드록실아민 염산염 (4.9 g, 70.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 단지 소량의 출발 물질이 존재할 때까지 4일 동안 가열하였다. 무기물을 여과하고, 고체를 에탄올로 충분히 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 5.8 g의 회백색 고체를 얻었다.
D10에 대한 기재예
4-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌 (D10)
4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티오펜카르복실산 (310 mg), HOBT (170 mg) 및 EDCl.HCl (242 mg)을 DMF (3 ml)에 용해시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. D9 (200 mg)를 DMF (3 ml)에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, RT로 냉각시키고, 밤새 방치하고, 80℃로 재가열하고, 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 H2O에 재용해시키고, EtOAc (x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 25에서 75％의 헥산 중의 디에틸 에테르 혼합물로 용리시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (265 mg)을 갈색 고체로서 얻었다. 이 화합물 샘플 (100 mg)을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (62 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
D11에 대한 기재예
에틸 3-브로모-2,2-디메틸프로파노에이트 (D11)
3-브로모-2,2-디메틸프로판산 (200 mg)을 EtOH (5 ml)에 용해시키고, 진한 H2SO4 (0.4 ml)로 처리하였다. 이 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (x 2)로 H2O로부터 추출하고, 합한 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (316 mg)을 투명한 오일로서 얻었다.
D12에 대한 기재예
3-에틸-4-(1-피페리디닐)벤조니트릴 (D12)
4-아미노-3-에틸벤조니트릴 (3.0 g, 20.5 mmol), 1,5-디브로모펜탄 (11.1 mL, 82.1 mmol), 탄산칼륨 (5.67 g, 41.0 mmol) 및 물 (39.6 mL)을 모두 10개의 마이크로웨이브 바이알에 동일하게 나누고, 각각을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 모든 반응 혼합물들을 합하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄을 첨가한 다음 혼합물을 여과한 후, 여액을 2에서 5％의 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (823 mg, 3.85 mmol)로서 얻었다. 분석에 의해 화합물이 소량의 디브로모펜탄 불순물을 함유하고 있음을 알 수 있었다.
D13에 대한 기재예
3-에틸-4-(1-피페리디닐)벤조산 (D13)
물 (8 mL) 및 에탄올 (35 mL) 중의 수산화칼륨 (2.14 g, 38.2 mmol) 및 3-에틸-4-(1-피페리디닐)벤조니트릴 (D12) (817 mg, 3.82 mmol)을 90℃ (블럭 온도)로 9시간 동안 가열하였다. 추가의 수산화칼륨 (2.14 g, 38.2 mmol) 및 물 (8 mL)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 더 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 HCl로 중화시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 여액을 SCX 카트리지에 의해 정제하려고 하였으나 실패하였다. 고체 및 SCX 생성물을 모두 합하고, 메탄올을 첨가한 다음, 혼합물을 아세트산으로 산성화시켰다. 혼합물을 여과하여 여액을 얻은 다음, 이를 SCX 카트리지 상에서 포획하고, 메탄올로 세척하고, 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리시켰다. 이로써 시험 규모에서 표제 화합물을 백색 고체 (96 mg, 0.41 mmol)로서 얻었고, 잔류 물질 상에서 무색 오일 (563 mg, 2.41 mmol)을 얻었다.
D14에 대한 기재예
에틸 5-클로로-6-(1-피롤리디닐)-3-피리딘카르복실레이트 (D14)
DMF (6.8 mL) 중의 구리 분말 (34 mg), 5,6-디클로로니코틴산 에틸 에스테르 (1.00 g, 4.57 mmol), 피롤리딘 (325 mg, 4.57 mmol), 및 탄산칼륨 (632 mg, 4.57 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 추가의 피롤리딘 (163 mg, 2.29 mmol)을 첨가하고, 반응물을 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 물 (7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 14 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (7 mL) 및 염수 (7 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 (1.06 g, 4.17 mmol)로서 얻었다.
D15에 대한 기재예
5-클로로-6-(1-피롤리디닐)-3-피리딘카르복실산 (D15)
에탄올 (20 mL) 중의 에틸 5-클로로-6-(1-피롤리디닐)-3-피리딘카르복실레이트 (D14) (1.06 g, 4.16 mmol) 및 수성 수산화나트륨 (2M, 2.08 mL, 4.16 mmol)을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 2M HCl (수성)로 중화시켰다. 표제 화합물이 백색 고체로서 형성되었고, 이를 여과하고, 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (243 mg, 1.08 mmol) SJ108923-113A3을 얻었다. 여액을 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리시키는 SCX 칼럼 상에 포획시켜 추가의 표제 화합물을 오렌지색 고체 (467 mg, 2.07 mmol)로서 얻었다.
D16에 대한 기재예
3-에틸-4-요오도벤조니트릴 (D16)
물 (14 mL) 중의 0℃에서 교반되고 있는 4-아미노-3-에틸벤조니트릴 (2.50 g, 17.1 mmol)에, 진한 염산 (7.80 mL, 257 mmol)을 적가한 후 물 (3.43 mL) 중의 아질산나트륨 (1.24 g, 18.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 0℃에서 물 (6.0 mL) 중의 요오드화 칼륨 (2.98 g, 18.0 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (4.21 g, 16.4 mmol)로서 얻었다.
MS (ES): 질량 이온이 관찰되지 않았음.
D17에 대한 기재예
4-(1-시클로헥센-1-일)-3-에틸벤조니트릴 (D17)
무수 메탄올 (12 mL) 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (337 mg, 0.48 mmol), 3-에틸-4-요오도벤조니트릴 (D16) (1.23 g, 4.80 mmol), 1-시클로헥센-1-일 붕산 (907 mg, 7.20 mmol), 및 나트륨 메톡시드 (778 mg, 14.4 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배시킨 후, 유기층을 물 (40 mL)로 추가로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켰다. 조물질을 0에서 5％의 헥산 중의 EtOAc로 30분에 걸쳐 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (824 mg, 3.91 mmol)로서 얻었다.
MS (ES): 질량 이온이 관찰되지 않았음.
D18에 대한 기재예
4-(1-시클로헥센-1-일)-3-에틸벤조산 (D18)
물 (8 mL) 및 에탄올 (36 mL) 중의 수산화칼륨 (2.19 g, 39.1 mmol) 및 4-(1-시클로헥센-1-일)-3-에틸벤조니트릴 (D17) (824 mg, 3.91 mmol)을 90℃ (블럭 온도)에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (120 mL)와 수성 염산 (2M, 50 mL) 사이에 분배시킨 후, 유기 상을 추가의 염산 (2M, 50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (808 mg, 3.51 mmol)로서 얻었다.
D19에 대한 기재예
4-시클로헥실-3-에틸벤조산 (D19)
4-(1-시클로헥센-1-일)-3-에틸벤조산 (D18) (803 mg, 3.49 mmol)을 메탄올 (70 mL)에 용해시키고, 탄소 카트리지 상의 팔라듐을 사용하여 H-큐브(Cube) 상에서 수소화시켰다. 생성물 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (792 mg, 3.41 mmol)로서 얻었다.
LCMS (ES): 질량 이온이 관찰되지 않았음.
D20에 대한 기재예
1-메틸에틸 3-브로모-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트 (D20)
DMF (175 mL) 중의 탄산칼륨 (2.55 g, 18.4 mmol), 3-브로모-4-히드록시벤조산 (2.00 g, 9.22 mmol), 및 2-요오도프로판 (1.85 mL, 18.4 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배시키고, 이를 2M NaOH로 염기성화시켰다. 유기 상을 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (2.36 g, 7.84 mmol)로서 얻었다.
MS (ES): 질량 이온이 관찰되지 않았음.
D21에 대한 기재예
3-브로모-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (D21)
수성 수산화나트륨 (2M, 39 mL) 및 에탄올 (100 mL) 중의 1-메틸에틸 3-브로모-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트 (D20) (2.36 g, 7.84 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (125 mL)와 물 (125 mL) 사이에 분배시킨 후, 후자를 2M HCl (40 mL)로 산성화시켰다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 (70 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (1.83 g, 7.06 mmol)로서 얻었다.
D22에 대한 기재예
에틸 4-브로모-3-클로로벤조에이트 (D22)
에탄올 (50 mL) 중의 4-브로모-3-클로로벤조산 (5.00 g, 21.2 mmol)의 현탁액에 황산 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일/고체 (5.09 g, 19.3 mmol)로서 얻었다.
MS (ES): 질량 이온이 관찰되지 않았음.
D23에 대한 기재예
에틸 3-클로로-4-(2-메틸프로필)벤조에이트 (D23)
THF 중의 이소부틸아연 브로마이드의 용액 (0.5M, 30 mL, 15.0 mmol)을 아르곤 하에 에틸 4-브로모-3-클로로벤조에이트 (D22) (2.00 g, 7.60 mmol)에 첨가한 다음, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (930 mg, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4.5시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (125 mL)와 물 (125 mL) 사이에 분배시켰다. 고체가 형성되었고, 이를 여과하고 버렸다. 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 0에서 5％의 헥산 중의 EtOAc로 30분에 걸쳐 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.76 g, 7.33 mmol)로서 얻었다.
MS (ES): 질량 이온이 관찰되지 않았음.
D24에 대한 기재예
3-클로로-4-(2-메틸프로필)벤조산 (D24)
에탄올 (30 mL) 중의 수성 수산화나트륨 (2M, 3.70 mL, 7.4 mmol) 및 에틸 3-클로로-4-(2-메틸프로필)벤조에이트 (D23) (1.76 g, 7.33 mmol)의 용액을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시킨 후, 후자를 2M HCl (4 mL)로 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.35 g, 6.36 mmol)로서 얻었다.
D25에 대한 기재예
메틸 3-시아노-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트 (D25)
건조 디클로로메탄 (60 ml) 중의 트리에틸아민 (3.54 ml, 25.4 mmol) 및 메틸 3-시아노-4-히드록시벤조에이트 (3 g, 16.93 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 플러쉬 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.15 ml, 18.63 mmol)을 서서히 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 탄산칼륨 (2 x 50 mL)에 이어 수성 HCl (2M, 2 x 50 mL)로 세척한 후, 유기 상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 암갈색 오일 (5.165 g, 16.70 mmol)로서 얻었다.
MS (ES): 질량 이온이 관찰되지 않았음.
D26에 대한 기재예
메틸 2-시아노-4-비페닐카르복실레이트 (D26)
다음의 반응물을 절반의 양들로 2개의 배치에 나누었다: 메틸 3-시아노-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트 (D25) (1.5 g, 4.85 mmol), 페닐 붕산 (1.183 g, 9.70 mmol), 탄산칼륨 (2.011 g, 14.55 mmol) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0) (0.561 g, 0.485 mmol)을 DMF (24 ml)에 녹이고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 30분 동안 가열한 것. 두 반응물을 합하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 키젤거(kieselguhr)를 통해 여과시켜 팔라듐 잔류물을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 DMF의 양을 줄인 다음, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 추가의 중탄산나트륨 (50 mL)에 이어 물 (50 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 갈색 고체를 0에서 25％의 이소헥산 중의 EtOAc로 35분에 걸쳐 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (935 mg, 3.94 mmol)로서 얻었다.
MS (ES): 질량 이온이 관찰되지 않았음.
D27에 대한 기재예
2-시아노-4-비페닐카르복실산 (D27)
메틸 2-시아노-4-비페닐카르복실레이트 (D26) (935 mg, 3.94 mmol)에 에탄올 (18 ml)을 첨가하였으나 용해되지 않아, 디클로로메탄 (10 ml)을 첨가하였다. 이어서, 수산화나트륨 (2 ml, 4.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄 (20 mL) 및 2M 수성 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체를 얻고, 이를 메탄올 (30 mL)에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (2M, 3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 더 교반하였다. 디클로로메탄 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진탕시키고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 추가의 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출한 후, 합한 유기 상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (849 mg, 3.80 mmol)로서 얻었다.
D28에 대한 기재예
에틸 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (D28)
4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1 g, 4.45 mmol)을 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 진한 황산 (0.15 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 5분 동안, 그리고 이어서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배시켰다. 수성층을 추가의 EtOAc (50 ml)로 추출하고, 유기 상들을 합하고, 상 분리기로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (1.026 g) (DN108121-148A3)을 무색 오일로서 얻었다.
MS (ES) 질량 이온이 관찰되지 않았음.
D29에 대한 기재예
2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐카르복실산 (D29)
다음과 같은 것의 각각에 1/4 시약을 이용하여 반응물을 4개로 나누었다: N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (64 ml) 중의 탄산칼륨 (6.63 g, 48.0 mmol), 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (4 g, 16.00 mmol), 및 페닐 붕산 (3.90 g, 32.0 mmol)의 혼합물에 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0) (1.849 g, 1.600 mmol)을 첨가한 것. 각각의 반응물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물들을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 갈색 오일을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하여 연한 황색 고체인 2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐카르복스아미드 (2.47 g)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 에탄올 (80 ml) 중의 2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐카르복사미드 (2 g, 7.54 mmol)에 수산화칼륨 (4.23 g, 75 mmol) 및 물을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)과 2M HCl (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 단리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하여 조생성물을 얻었다. 5에서 100％의 물 중의 MeCN로 용리시키는 바이오티지 호라이즌(Biotage Horizon) 역상 카트리지를 사용하여 정제하여 회백색 고체인 표제 화합물 (960 mg) (N2123-46-A5)을 얻었다.
D29에 대한 기재예 (대안 절차)
2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐카르복실산 (D29)
배치 A: THF (8 ml) 중의 불화 칼륨 (689 mg, 11.9 mmol), D98 (1.0 g, 3.96 mmol), 페닐 붕산 (724 mg, 5.94 mmol), 아세트산팔라듐 (44 mg), 및 (디시클로헥실포스피노)비페닐 (140.2 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 총 40분 동안 가열하였다.
배치 B: THF (4 ml) 중의 불화 칼륨 (344 mg, 5.8 mmol), D28 (500 mg, 1.98 mmol), 페닐 붕산 (290 mg, 2.38 mmol), 아세트산팔라듐 (2.2 mg), 및 (디시클로헥실포스피노)비페닐 (7 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다.
배치 A 및 B의 반응 혼합물들을 합하고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 5％의 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여 커플링된 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻었다. 이 물질을 에탄올 (10 ml) 및 2M NaOH (수성) (5 ml)에 용해시킨 다음, 3시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 2M 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 수성 물질을 추가의 DCM으로 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 조물질을 5에서 100％의 물 중의 MeCN으로 용리시키는 호라이즌 상에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (367 mg)로서 수득하였다.
D30에 대한 기재예
2'-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐카르복실산 (D30)
배치 A와 유사한 단일 커플링 반응만을 수행하고 커플링 반응물을 20분 동안 가열하는 것을 제외하고는, (2-플루오로페닐) 붕산 및 D98을 사용하여 D29에서 기재한 방법과 유사하게 상기 물질을 제조하였다.
D31에 대한 기재예
메틸 3-시아노-4-(2-메틸프로필)벤조에이트 (D31)
메틸 3-시아노-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트 (D25) (1.5 g, 4.85 mmol)에 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 브로모(2-메틸프로필)아연 (48.5 ml, 24.25 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (0.355 g, 0.485 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 켄칭한 다음, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 0에서 15％의 이소헥산 중의 EtOAc로 40분에 걸쳐 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2 배치들을 수집하였고, 이들 중 하나는 무색 오일인 표제 화합물 (233 mg, 1.072 mmol)이었다.
D32에 대한 기재예
3-시아노-4-(2-메틸프로필)벤조산 (D32)
메틸 3-시아노-4-(2-메틸프로필)벤조에이트 (D31) (233 mg, 1.072 mmol)를 에탄올 (4 ml)에 용해시키고, 2M 수성 수산화나트륨 (1 ml, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 2M 수성 HCl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL + 10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 단리하고, 상 분리기에 의해 건조시키고, 합한 후, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (203 mg, 0.999 mmol)로서 얻었다.
D33에 대한 기재예
4-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (D33)
THF (50 mL, 25 mmol) 중의 이소부틸아연 브로마이드 (25 mmol) 및 4-브로모-3-트리플루오로메틸벤조니트릴 (1.25 g, 5.0 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (612 mg, 0.75 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 mL)와 물 (80 mL) 사이에 분배시켰다. 고체가 형성되었고, 이를 여과하고 버렸다. 유기층을 물 (80 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 흑색 오일로서 얻었다. 이를 다음 단계에 직접 사용하였다 (1.35 g).
D34에 대한 기재예
4-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (D34)
4-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (D33) (1.35 g, 5.50 mmol)를 물 (10.0 ml) 및 에탄올 (40 ml) 중의 수산화칼륨 (3.09 g, 55.0 mmol)과 함께 용해시키고, 용액을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 혼합물을 EtOAc (150 mL)와 수성 수산화나트륨 (2M, 150 mL) 사이에 분리시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 추가의 수산화나트륨 용액 (200 mL)으로 추출하였다. LCMS로 2상 모두에 생성물이 있음을 확인하였다. 따라서, 수성 상을 HCl (5M)로 pH를 1로 산성화시키고, EtOAc (2 x 150 mL)로 다시 추출하고, 이들 유기 상을 본래의 유기 상과 합하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 5에서 100％의 H2O 중의 MeCN 2000 mL로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고체 (690 mg, 2.410 mmol)를 얻었다. 이 고체를 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 담황색 고체 (135 mg, 0.548 mmol)로서 얻고, 여액을 MDAP에 의해 정제하여 추가의 표제 화합물을 백색 고체 (102 mg, 0.414 mmol)로서 얻었다.
D35에 대한 기재예
5-포르밀-2-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}벤조니트릴 (D35)
(2S)-2-부탄올 (0.99 g, 0.013 mol)을 DMF (50 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 광물유 중의 60％ 분산액인 수소화나트륨 (1.54 g, 0.036 mol)을 일부씩 나누어 첨가하고, 첨가 완료 후 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (2.0 g, 0.013 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 (얼음조 내에서 서서히) 가온하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염수로 켄칭하고, EtOAc (약 25 ml)로 희석하였다. 혼합물을 분배시키고, 유기 분획을 물 (약 30 ml)로 추출하고, 합한 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시켜 건조시킨 다음, 감압 하에 증발 건조시켜 조생성물을 얻었다. 조잔류물을 20에서 50％의 헥산 중의 EtOAc 혼합물로 용리시키는 40+M 바이오티지 카트리지 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (220 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
D36에 대한 기재예
3-시아노-4-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}벤조산 (D36)
아세트산 (20 ml) 중의 5-포르밀-2-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}벤조니트릴 (D35) (220 mg, 1.08 mmol)의 용액에 과붕산나트륨 4수화물 (334 mg, 2.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 주말동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 물 (약 50 ml)을 첨가하고, EtOAc (약 30 ml)를 첨가하고, 층들을 분배시키고, 수성층을 EtOAc (약 30 ml)로 2회 더 추출하고, 합한 유기물을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (245 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
D37에 대한 기재예
5-포르밀-2-{[(1R)-1-메틸프로필]옥시}벤조니트릴 (D37)
(2R)-2-부탄올 (0.99 g, 0.013 mol)을 DMF (50 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 수소화나트륨 (광물유 중의 60％ 분산액) (1.54 g, 0.036 mol)을 나누어 첨가하고, 첨가 완료 후, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (2.0 g, 0.013 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 (얼음조 내에서 서서히) 가온하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염수로 켄칭하고, EtOAc (약 25 ml)로 희석하였다. 혼합물을 분배시키고, 유기 분획을 물 (약 30 ml)로 추출하고, 합한 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시켜 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켜 조생성물을 얻었다. 조잔류물을 20에서 50％의 헥산 중의 EtOAc 혼합물로 용리시키는 40+M 바이오티지 카트리지 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (310 mg)을 황색 오일로서 얻었다.
D38에 대한 기재예
3-시아노-4-{[(1R)-1-메틸프로필]옥시}벤조산 (D38)
아세트산 (30 ml) 중의 5-포르밀-2-{[(1R)-1-메틸프로필]옥시}벤조니트릴 (D37) (310 mg, 1.53 mmol)의 용액에 과붕산나트륨 4수화물 (471 mg, 3.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 주말동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물 (약 50 ml)을 첨가하고, EtOAc (약 30 ml)를 첨가하고, 층들을 분배시키고, 수성층을 EtOAc (약 30 ml)로 2회 더 추출하고, 합한 유기물을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (315 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
D39에 대한 기재예
메틸 6-(메틸옥시)-3-비페닐카르복실레이트 (D39)
메틸 3-브로모-4-(메틸옥시)벤조에이트 (245 mg, 1 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 DME:2N Na2CO3 (2:1, 18 ml)에 용해시킨 다음, 페닐 붕산 (244 mg) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (58 mg)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열한 다음, 주말동안 그대로 두어 냉각시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 흑색 검을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 표제 화합물 (194 mg)을 검으로서 수득하였다.
D40에 대한 기재예
6-(메틸옥시)-3-비페닐카르복실산 (D40)
메틸 6-(메틸옥시)-3-비페닐카르복실레이트 (D39) (194 mg, 0.8 mmol)를 2N 수성 NaOH (3 ml) 및 메탄올 (3 ml)에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 유기 용매를 진공하에 증발시켰다. 첨가한 EtOAc/물을 분리한 다음, 수성 물질을 산성화시키고 재추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켜 202 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
D41에 대한 기재예
3-브로모-5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌 (D41)
DMF (12 ml)에 용해시킨 5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌 (D5) (450 mg, 1.27 mmol)에 브롬 (213 mg, 1.35 mmol)을 적가하였다. 15분 동안 교반하고, DMF를 증발시키고, 디에틸 에테르 (70 ml)를 첨가하고, 물 (2 x 70 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 160 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
적절한 인돌 및 알킬화제를 사용하여 상기의 실시예 (예를 들어, D6)와 유사한 방식으로 하기 에스테르들을 제조하였다. D48을 제조하는데 사용된 D11 이외에 알킬 할라이드들은 상업적으로 입수가능하다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 DMF 중에서 수행하였다. 일부 경우에는 반응물을 수성 마무리처리 절차에 의해 마무리처리하는 반면, 다른 경우에는 조물질을 가수분해 단계에 직접 사용한 후 반응 용매를 증발시켰다.
D49에 대한 기재예
5-[3-(1H-인돌-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴 (D49)
DMF (15 ml) 중의 3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (WO2005/58848호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (500 mg, 2.44 mmol)에 EDAC (514 mg, 2.67 mmol) 및 HOBt (367 mg, 2.67 mmol)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 정치시켰다. N-히드록시-1H-인돌-4-카르복스이미드아미드 (D9) (427 mg, 2.44 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 정치시켰다. 이 용액에 EDAC (117 mg, 0.61 mmol) 및 HOBt (84 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 정치시켰다. 이 용액에 EDAC (234.9 mg, 1.22 mmol) 및 HOBt (167.7 mg, 1.22 mmol)를 첨가하고, 밤새 정치시켰다. 80℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, EtOAc (30 ml)를 첨가하였다. 물 (30 ml), 포화 탄산수소나트륨 (30 ml) 및 물 (30 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 353 mg의 표제 화합물을 연한 갈색 고체로서 얻었다.
D50에 대한 기재예
에틸 4-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부타노에이트 (D50)
DMF (2 ml) 중의 탄산세슘 (189 mg, 0.58 mmol), 5-[3-(1H-인돌-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴 (D49) (100 mg, 0.29 mmol), 및 에틸 4-브로모부티레이트 (85 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 에틸 4-브로모부티레이트 (85 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 에틸 4-브로모부티레이트 (85 mg, 0.44 mmol) 및 탄산세슘 (189 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고, 24시간 동안 가열하였다. 에틸 4-브로모부티레이트 (85 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 가열하였다. 에틸 4-브로모부티레이트 (85 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 6시간 동안 가열하였다. EtOAc (20 ml)를 첨가하고, 물 (20 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물 (55 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
기재예 51
에틸 3-(5-시아노-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D51)
DMF (50 ml) 중의 1H-인돌-5-카르보니트릴 (1.42 g, 10 mmol), 에틸 3-브로모프로파노에이트 (1.92 ml, 15 mmol) 및 탄산세슘 (6.5 g, 20 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 디에틸 에테르 (300 ml)를 첨가하고, 물 (3 x 300 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 연한 오렌지색 오일 2.4 g을 수득하였다. 이 조생성물을 다음 단계 (D52의 제조)에서 사용하였다.
D52에 대한 기재예
에틸 3-{5-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트
에틸 3-(5-시아노-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D51) (1.7 g, 7.2 mmol), 히드록실아민 염산염 (1.0 g, 14.4 mmol) 및 탄산수소나트륨 (2.42 g, 28.9 mmol)을 에탄올 (100 ml) 중에 현탁시키고, 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 단일 생성물이 형성되었지만, 15％의 출발 물질이 남아있었다. 냉각시키고, 무기 물질을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 EtOAc, 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 표제 화합물 1.9 g을 백색 고체로서 수득하였다.
D53에 대한 기재예
에틸 3-[5-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (D53)
건조 DMF (10 ml) 중의 3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (WO2005/58848에 기재된 것과 같이 제조할 수 있음) (215 mg, 1.05 mmol), EDAC (219 mg, 1.14 mmol) 및 HOBt (156 mg, 1.14 mmol)를 RT에서 10분 동안 교반하였다. 에틸 3-{5-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D52) (288 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 80℃에서 7시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 물 (50 ml), 포화 탄산수소나트륨 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 200 mg을 매우 연한 분홍색 고체로서 수득하였다.
D54에 대한 기재예
에틸 3-(4-시아노-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D54)
4-시아노인돌 (2.5 g)을 DMF (7.5 ml) 중에 용해시켰다. Cs2CO3 (11.46 g), 이어서 에틸 3-브로모프로피오네이트 (3.38 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 40분 동안 가열하였다. 추가분의 DMF (5 ml)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, H2O (200 ml) 중에 용해시키고, EtOAc (200 ml)로 추출하였다. 이것을 증발시켜 황색 오일 (3.5 g)을 얻었고, 25％에서 75％의 헥산 중의 Et2O 혼합물로 용리하는 40+M 바이오티지 카트리지 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (3.44 g)을 연한 황색 오일로서 얻었다.
하기 실시예를 상기한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 후처리 후 반응이 완료되지 않아서, 추가의 0.2 당량의 염기 및 알킬화제가 있는 반응 조건에 상기 물질을 재도입시켰고, 생성물은 에테르로 연화처리하여 정제하였다.
D56에 대한 기재예
에틸 4-(4-시아노-1H-인돌-1-일)부타노에이트 (D56)
4-시아노인돌 (5 g, 35.2 mmol), 에틸-4-브로모부타노에이트 (10.29 g, 52.8 mmol) 및 탄산세슘 (22.92 g, 70.3 mmol)을 합하고, 아르곤 하에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르 150 ml를 첨가하고, 유기 용액을 H2O 3 x 150 ml로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 고진공하에 주말동안 건조시켜 표제 화합물 (8.25 g)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
D57에 대한 기재예
에틸 3-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D57)
에틸 3-(4-시아노-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D54) (3.44 g), NH2OH.HCl (1.97 g) 및 Na2CO3 (5.96 g)를 EtOH (75 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 추가분의 NH2OH.HCl (985 mg)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (4.06 g)을 수득하였다.
D57에 대한 기재예 (대안 절차)
에틸 3-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D57)
1H-인돌-4-카르보니트릴 (3.4 g, 23.92 mmol), 에틸 3-브로모프로파노에이트 (4.57 ml, 35.9 mmol) 및 탄산세슘 (15.59 g, 47.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 밤새 정치시켰다. 에테르 (400 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (3 x 400 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 연한 황색 투명 오일 6.6 g을 수득하였다.
에탄올 중의 오일 N4111-30-A2 (6.6 g, 27.2 mmol), 히드록실아민 염산염 (3.79 g, 54.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (9.15 g, 109 mmol)을 50℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 히드록실아민 염산염 (2.3 g)을 첨가하고, 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 잔류물을 DCM (50 ml)으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물 (4.2 g)을 백색 고체로서 얻었다. 잔류물을 연화처리하여 추가로 표제 화합물 (1.0 g)을 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 데이터는 이전의 합성과 일치하였다.
하기 화합물을 열거된 첫번째 D57 절차와 유사한 방식으로 제조하였으며, 사용한 염기는 중탄산나트륨이었고, 반응은 55℃에서 수행하였다.
D59에 대한 기재예
에틸 4-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노에이트 (D59)
에틸 4-(4-시아노-1H-인돌-1-일)부타노에이트 (D56) (8.25 g, 32.2 mmol)를 EtOH 중에 용해시키고, NH2OH.HCl (4.47 g, 64.4 mmol) 및 NaHCO3 (8.11 g, 97 mmol)로 처리하고, 55℃로 하루 낮 및 이틀 밤 동안 가열하였다. 추가의 NH2OH.HCl (500 mg) 및 NaHCO3 (500 mg)를 첨가하고, 반응을 3시간 더 가열하고, 이어서 여과하여 무기물을 분리하고, EtOH로 잘 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 에테르 및 dcm으로 연화처리하여, 2개의 배치의 표제 화합물 N2668-20-A8 (5.14 g) 및 N2668-20-A9 (976 mg)를 얻었다.
D60에 대한 기재예
1-메틸에틸 5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리딘카르복실레이트 (D60)
5-클로로-6-히드록시-3-피리딘카르복실산 (1 g, 5.76 mmol)을 톨루엔 (200 ml) 중에 현탁시키고, 탄산은 (3.97 g, 14.40 mmol) 및 2-요오도프로판 (3.46 ml, 34.6 mmol)으로 처리하고 RT의 암실에서 3일 동안 교반하였다. LC/MS로 2/3의 생성물을 확인하였다. 2-요오도프로판 (3 ml)을 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. LC/MS로 80％의 생성물을 확인하였다. EtOAc (200 ml)를 첨가하고, 물 (200 ml) + 포화 NaHCO3 (50 ml), 이어서 물 (200 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 표제 화합물 1.0 g을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
D61에 대한 기재예
5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리딘카르복실산 (D61)
이소프로판올 (70 ml) 및 물 (35.0 ml) 중의 1-메틸에틸 5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리딘카르복실레이트 (D60) (1.6 g, 6.21 mmol)를 2 N 수산화나트륨 (6.21 ml, 12.42 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하여 단일 생성물을 얻었다. IPA를 증발시키고, 빙초산으로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 1.30 g을 백색 고체로서 수득하였다.
D62에 대한 기재예
에틸 3-[4-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (D62)
건조 DMF (30 ml) 중의 5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리딘카르복실산 (D61) (1.504 g, 6.97 mmol)에 EDC (1.604 g, 8.37 mmol) 및 HOBT (1.282 g, 8.37 mmol)를 첨가하였다. 용액을 RT에서 10분 동안 교반한 후, 에틸 3-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (N4111-31-A4) (D57) (1.92 g, 6.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. LC/MS로 하나의 생성물 (중간체)을 확인하였다. 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. RT에서 밤새 정치시킨 후, 80℃에서 추가로 2시간 동안 가열하여 반응을 완료시켰다. 냉각시키고, EtOAc (250 ml)를 첨가하였다. EtOAc를 포화 NaHCO3 (150 ml), 이어서 물 (2 x 200 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 바이오티지 (EtOAc/헥산 1:2) 상에서 크로마토그래피하였다. 맑은 분획으로부터 용매의 대부분을 증발시키고, 헥산을 첨가하여 백색 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과하여 표제 생성물 1.1 g을 얻었다.
D63에 대한 기재예
에틸 3-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (D63)
3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (WO2005/58848에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (113 mg, 0.55 mmol), EDAC (115 mg, 0.60 mmol) 및 HOBt (82 mg, 0.60 mmol)를 DMF (5 ml) 중에 용해시키고, 15분 동안 정치시켰다. 에틸 3-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D57) (150 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고 밤새 RT에서 정치시켰다. 이 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. LC/MS로 생성물이 대부분임을 확인하였다. 수 시간 더 가열한 후, 변화가 없었다. EtOAc (20 ml)를 첨가하고, 물 (30 ml)로 세척하였다. 포화 탄산수소나트륨 (30 ml) 및 물 (2 x 30 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 81 mg을 연한 갈색 고체로서 얻었다.
D64에 대한 기재예
에틸 3-(4-{5-[2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D64)
DMF (5 ml) 중의 2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐카르복실산 (D29) (146 mg, 0.55 mmol)에 EDC (115 mg, 0.60 mmol) 및 HOBt (82 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 용액을 15분 동안 정치시켰다. 에틸 3-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D57) (150 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, EtOAc (20 ml)를 첨가하였다. 물 (20 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (20 ml) 및 물 (20 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 157 mg을 백색 고체로서 얻었다.
D65에 대한 기재예 (D50에 대한 기재예의 대안)
에틸 4-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부타노에이트 (D65)
건조 DMF (85 ml) 중의 3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (WO2005/58848에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.21 g, 5.88 mmol), EDC (1.35 g, 7.05 mmol) 및 HOBt (1.08 g, 7.05 mmol)의 혼합물을 20분 동안 RT에서 교반하였다. 에틸 4-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노에이트 (D59) (1.70 g, 5.88 mmol)를 첨가하고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하고, 밤새 RT에 두었다. 80℃에서 6시간 동안 가열한 후, DMF를 증발시켰다. EtOAc (200 ml)를 첨가하고, 포화 NaHCO3 (200 ml) 및 물 (200 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 바이오티지 (EtOAc/헥산 1:2)를 사용하는 크로마토그래피로 처리하고, 가장 맑은 분획을 증발시켜 표제 화합물 1.42 g을 백색 고체로서 수득하였다.
D66에 대한 기재예
4-(1-시클로헥센-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (D66)
4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (시판) (1.2 g, 4.80 mmol), 1-시클로헥센-1-일 붕산 (0.907 g, 7.20 mmol), 나트륨 메톡시드 (0.778 g, 14.40 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.337 g, 0.480 mmol)를 건조 메탄올 (12 mL)에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL) 사이에 분배시킨 후, 유기상을 추가의 물 (40 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조생성물을 0에서 75％의 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.02 g)로서 얻었다.
D67에 대한 기재예
GSK1929583A, N2123-11-A2
4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (D67)
4-(1-시클로헥센-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (D66) (850 mg, 3.16 mmol)를 메탄올 (63 ml) 중에 용해시키고, H-큐브를 사용하고, 탄소 상 팔라듐을 사용하여 40℃에서 2 mL/분의 유속으로 수소화시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (822 mg)로서 얻었다.
D68에 대한 기재예
4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (D68)
에탄올 (40 ml) 중의 4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (D67) (822 mg, 3.03 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (1.700 g, 30.3 mmol) 및 물 (5 ml)을 첨가하고, 반응물을 90℃ 블럭 온도로 3시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화칼륨 (1.700 g, 30.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 27시간 동안 환류 가열하였다. 추가의 물 5 mL를 첨가하고, 반응물을 66시간 동안 (주말) 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 수성 염산 (2 M, 25 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (737 mg)로서 얻었다.
D69에 대한 기재예
에틸 3-(4-{5-[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D69)
DMF (5 ml) 중의 4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (D68) (148 mg, 0.545 mmol), EDC (115 mg, 0.599 mmol) 및 HOBt (92 mg, 0.599 mmol)의 용액을 10분 동안 교반한 후, 에틸 3-{4-[((히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D57) (150 mg, 0.545 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배시키고, 유기상을 수성 중탄산나트륨 (25 mL) 이어서 물 (25 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 조생성물을 MDAP로 정제하였다. MDAP에 도입한 혼합물의 일부를 침전시키고, 에탄올로 연화처리하고, 여과하였다. 백색 고체를 합하여 표제 화합물 (63 mg)을 얻었다.
D70에 대한 기재예
1-메틸에틸 4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (D70)
N,N'-디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (시판) (450 mg, 2.18 mmol), 2-요오도프로판 (435 ㎕, 4.36 mmol) 및 탄산칼륨 (603 mg, 4.36 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열한 후, 추가의 2-요오도프로판 (218 ㎕, 2.18 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 가열을 계속하였다. 무기 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 약간의 수성 수산화나트륨을 함유하는 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켜 조표제 화합물 (704 mg)을 황색 오일로서 얻었다.
D71에 대한 기재예
4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (D71)
에탄올 (110 mL) 중의 1-메틸에틸 4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (D70) (704 mg, 2.43 mmol)의 혼합물에 수성 수산화나트륨 (2 M, 12.2 mL, 24.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배시키고, 수성 염산 (2 M, 13 mL)으로 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 (563 mg) 얻었다.
D72에 대한 기재예
에틸 3-(4-{5-[4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D72)
4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (D71) (136 mg, 0.55 mmol), EDC (116 mg, 0.61 mmol) 및 HOBt (82 mg, 0.61 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 3-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D57) (150 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수성 중탄산나트륨 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 세척하고, 그 후 건조시키고 (상 분리기), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 (85 mg)을 얻었다.
상기한 것들과 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다. 추가의 EDAC가 필요한 경우 (최대 2.6 당량), D80의 경우에는 온도를 120℃로 상승시킬 필요가 있었다. 수성 또는 대안의 용매를 진공하에 제거하여 후처리하였다. D92의 경우, 에탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 화합물을 연화처리하거나, MDAP, 정상 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피하여 정제하였다.
D93에 대한 기재예
3-클로로-4-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌 (D93)
반응물을 밤새 교반하지 않고 4시간 동안 교반한 것을 제외하고는 D10으로부터 D7 (CQ107723-108A2)과 유사한 방식으로 상기 물질을 제조하였다.
D94에 대한 기재예
3-클로로-1H-인돌-5-카르보니트릴 (D94)
건조 DMF (50 ml) 중의 5-시아노인돌 (3.0 g, 21 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (2.94 g, 22 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 주말동안 정치시켰다. LC/MS로 단일 생성물을 확인하였다. 에틸 아세테이트 (150 ml) 및 디에틸 에테르 (50 ml)를 첨가하고, 물 (3 x 300 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 3.9 g을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
D95에 대한 기재예
에틸 3-(3-클로로-5-시아노-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D95)
3-클로로-1H-인돌-5-카르보니트릴 (D94) (1.8 g, 10 mmol), 에틸-3-브로모프로피오네이트 (1.92 ml, 15 mmol), 탄산세슘 (6.5 g, 20 mmol) 및 DMF (50 ml)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (300 ml)를 첨가하고, 용액을 물 (3 x 300 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 고체를 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물 2.5 g을 황갈색 고체로서 얻었다. 조생성물을 다음 단계 (D96의 합성)에 사용하였다.
D96에 대한 기재예
에틸 3-{3-클로로-5-(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D96)
에틸 3-(3-클로로-5-시아노-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D95) (2.0 g, 7.2 mmol), 히드록실아민 염산염 (1.0 g, 14.4 mmol), 탄산수소나트륨 (2.42 g, 28.9 mmol) 및 에탄올 (100 ml)의 혼합물을 50℃에서 주말동안 가열하였다. LC/MS로 출발 물질 25％가 여전히 존재함을 확인하였다. 히드록실아민 염산염 (0.5 g, 7.2 mmol) 및 탄산수소나트륨 (1.2 g, 14.3 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 단지 소량의 출발 물질이 남아있어서, 반응을 후처리하기로 결정하였다. 무기 물질을 여과하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 사용하여 잔류물을 연화처리하여 표제 화합물 1.9 g을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
D97에 대한 기재예
에틸 3-[3-클로로-5-(5-{3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (D97)
DMF (6 ml) 중에서 교반되는 3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조산 (시판: ABCR) (168 mg, 0.70 mmol)을 EDC (146 mg, 0.76 mmol), 이어서 HOBt (104 mg, 0.76 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 15분 동안 교반하였다. 에틸 3-{3-클로로-5-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D96) (216 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고, RT에서 45분 동안 교반하였다. 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열한 다음 실온에서 밤새 정치시켰다. LC/MS로 단일 생성물이 형성되었음을 확인하였다. EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 물 (50 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켜 백색 고체 200 mg을 얻었다.
D98에 대한 기재예 (D28에 대한 기재예의 대안)
에틸 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (D98)
에탄올 (10 ml) 중의 4-클로로-3-트리플루오로메틸 벤조산 (10 g, 44.5 mmol)의 용액을 2개의 마이크로웨이브 바이알에 동일하게 나누었다. 진한 황산 (0.75 ml)을 각각의 바이알에 첨가하였다 (총 1.5 ml). 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 총 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 ml) 및 수성 중탄산나트륨 (100 ml) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 수성 중탄산나트륨 (100 ml) 및 물 (2 x 100 ml)로 세척한 다음 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 (4.126 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
D99에 대한 기재예
메틸 3-클로로-4-(프로필옥시)벤조에이트 (D99)
메틸 4-히드록시-3-클로로벤조에이트 (10 g, 53.6 mmol)를 DMF (110 ml) 중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 (14.8 g, 107.2 mmol), 이어서 n-프로필요오드 (10.4 ml, 107.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 밤새 가열하고, 여과한 다음, 여액을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 (12.37 g)로서 얻었다.
D100에 대한 기재예
3-클로로-4-(프로필옥시)벤조산 (D100)
에탄올 (40 ml) 및 2M NaOH (수성, 40 ml) 중의 메틸 3-클로로-4-(프로필옥시)벤조에이트 (D99) (12.22 g, 0.053 mol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 주말동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 희석 수성 HCl 및 EtOAc의 혼합물 중에 부었다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 고체를 얻었고, 이를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (7.7 g)로서 얻었다.
D101에 대한 기재예
에틸 3-(3-클로로-5-{5-[3-클로로-4-(프로필옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D101)
DMF 중에서 교반되는 3-클로로-4-(프로필옥시)벤조산 (D100) (150 mg, 0.70 mmol)을 EDC (146 mg, 0.76 mmol), 이어서 HOBt (104 mg, 0.76 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 교반하고, 에틸 3-{3-클로로-5-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D96) (216 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지, 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 후처리하여, 표제 화합물 160 mg을 연한 크림색 고체로서 얻었다.
상기한 것과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 이를 건조시키고, 증발 건조시켜 반응물을 후처리하였다. 화합물을 연화처리 또는 정상 크로마토그래피로 정제하였다.
D106에 대한 기재예
에틸 3-(5-{5-[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D106)
DMF (10 ml) 중에서 교반되는 3-브로모-4-(메틸옥시)벤조산 (시판: ICN) (243 mg, 1.05 mmol)을 EDC (219 mg, 0.1.14 mmol), 이어서 HOBt (156 mg, 0.1.14 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. 에틸 3-{3-클로로-5-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D96) (324 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, RT에서 45분 동안 교반하였다. 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음 밤새 정치시켰다. 용액을 80℃에서 추가로 4 시간 동안 가열하여 하나의 주생성물을 얻었다. DMF를 증발시키고, EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 물 (50 ml)로 세척하였다. EtOAc를 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 280 mg을 크림색 고체로서 수득하였다.
D107에 대한 기재예
에틸 3-(3-클로로-5-{5-[6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D107)
에틸 3-(5-{5-[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D106) (212 mg, 0.42 mmol), 페닐 붕산 (104 mg, 0.84 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (3 ml, 6 mmol)을 DME (6 ml) 중에 현탁시키고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 페닐 붕산 (30 mg, 0.24 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (20 mg)을 첨가하고, 90℃에서 추가의 2시간 동안 가열하였다. EtOAc (70 ml)를 첨가하고, 물 (100 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 90 mg을 밝은 황갈색 고체로서 얻었다.
D108에 대한 기재예
에틸 3-{3-클로로-5-[5-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D108)
건조 DMF (8 ml) 중의 3-클로로-4-히드록시벤조산 (시판) (240 mg, 1.40 mmol)을 EDC (292 mg, 1.52 mmol) 및 HOBt (208 mg, 1.52 mmol)로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 에틸 3-{3-클로로-5-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D96) (432 mg, 1.40 mmol)를 첨가하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 가열하였다. EtOAc (70 ml)를 첨가하고, 물 (70 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (70 ml) 및 물 (70 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 바이오티지를 사용하여 크로마토그래피하여 (EtOAc/헥산 1:2), 200 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
D109에 대한 기재예
에틸 3-(3-클로로-5-{5-[3-클로로-4-(에틸옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D109)
건조 DMF (3 ml) 중의 에틸 3-{3-클로로-5-[5-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D108) (180 mg, 0.40 mmol) 및 K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol)에 요오드화 에틸 (78 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 물 (3 x 40 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에탄올로부터 결정화시켜, 110 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
D110에 대한 기재예
에틸 3-[3-클로로-5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (D110)
건조 DMF (5 ml) 중의 에틸 3-{3-클로로-5-[5-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D108) (180 mg, 0.40 mmol) 및 K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol)에 요오드화 이소프로필 (85 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 물 (2 x 50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에탄올로부터 결정화시켜, 120 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
D111에 대한 기재예
3-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (D111)
3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (상업적으로 입수가능함) (6.5 g, 31.7 mmol) 및 트리요오도메탄 (37.4 g, 95.1 mmol)을 THF (300 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 상기 온도에서 부틸 니트라이트 (5.56 ml, 47.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 온도에서 4시간 동안 계속 가열한 다음, 반응물을 진공하에 농축시켜, 조생성물을 수득하였다. (헥산에서 헥산 중의 30％ EtOAc로의) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 물질을 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산 2 g에 대해 행한 유사한 반응으로부터의 또다른 배치와 합하였다. 합한 물질을 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (6.1 g)을 수득하였다.
D112에 대한 기재예
에틸 3-(5-{5-[3-요오도-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D112)
질소 하에서 D111 (1.0 g, 3.16 mmol)을 DMF (25 ml) 중에 용해시켰다. EDC (0.7 g, 3.7 mmol) 및 HOBt (0.5 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (0.87 ml, 6.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 5분 더 교반하였다. D52 (0.87 g, 3.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하였다. 유기층을 물 (2 x 30 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜, 조생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 7％의 헥산 중의 EtOAc로 용리시키고, 증발시켜, 표제 화합물 (0.45 g)을 수득하였다.
D113에 대한 기재예
에틸 3-(5-{5-[6-(트리플루오로메틸)-3-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D113)
상기 물질을, D107에 대해 사용된 방법과 유사한 방법으로 D112로부터 제조하였다.
실시예 1
3-(5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산 (E1)
D3 (38 mg)을 2M 수성 NaOH (0.5 ml) 및 MeOH (0.5 ml) 중에 용해시킨 다음, RT에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석으로 41％ 생성물을 확인하여, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 주말 동안 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, H2O와 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 H2O로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 pH 1로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 상기 DCM 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조생성물 MF105672-149A1 (30 mg)을 수득하였다. 조생성물을 0％에서 10％의 DCM 중의 MeOH 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 (12+S)로 정제하여, 정제된 생성물을 수득하였다. 이것을 CHCl3 중에 용해시키고, 증발시켜, 표제 화합물 (3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1 (대안 절차)
3-(5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산 (E1)
D3 (600 mg)을 2M 수성 NaOH (25 ml) 및 MeOH (25 ml)로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 다음, 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 그 다음, MeOH를 증발시키고, 잔류 용액을 산성화시키고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 증발시켜, 조 잔류물 C (302 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. 이것을 냉 MeOH로 연화처리하여, 표제 화합물 (162 mg)을 회색 고체로서 수득하였다.
실시예 2
나트륨 3-(5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로피오네이트 (E2)
E1 (30 mg)을 EtOAc (1 ml) 중에 용해시키고, 2M 수성 NaOH (40 ㎕)로 처리하고, H2O (1 ml)로 희석하고, 상 분리를 보조하기 위해 3회 추출하는 동안 소량의 염수를 사용하여 EtOAc (3 x 5 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 증발시켜, 표제 화합물 (37 mg)을 녹색 고체로서 수득하였다.
실시예 3
3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산 (E3)
D6 MF105672-178A2 (38 mg)를 EtOH 중에 용해시키고, 12.5 M 수성 NaOH (2 ml)로 처리하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, H2O 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수용액을 산성화시킨 다음, DCM으로 추출하였다. DCM 용액을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물 MF105672-181A1 (5 mg)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 4
나트륨 3-[3-클로로-5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (E4)
D7 (200 mg) 및 Cs2CO3 (336 mg)을 마이크로웨이브 바이알에 넣고, DMF (2.8 ml) 및 에틸 3-브로모프로피오네이트 (99 ㎕)로 처리하고, 10분 동안 초음파 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 25분 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, MeOH (10 ml) 중에 재용해시키고, 2M 수성 NaOH (10 ml)로 처리하였다. 상기 혼합물을 잠시 동안 초음파 처리한 다음, 50℃로 밤새 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, H2O (70 ml)로 희석하고, 추출을 향상시키기 위해 NaCl 및 아세톤을 첨가하여 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 증발시켜, 조생성물을 수득하였고, 이를 HCl로 산성화시켜, 유리 산을 수득하였다. 이것은 크로마토그래피로 정제하기에는 가용성이 불충분하여서, MeOH로 연화처리하고, 2M 수성 NaOH (1.5 당량)로 처리하고, 증발시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물 (56 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 5
3-(3-클로로-5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산 (E5)
D8 (86 mg), 3-브로모프로피오네이트 (52 mg), Cs2CO3 (126 mg) 및 DMF (1 ml)를 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 마이크로웨이브 반응기에서 131℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 2M 수성 NaOH 및 EtOH (20 ml)로 처리하였다. 상기 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, HCl로 중성화시키고, 증발시켜, EtOH를 제거하였다. 그 다음, 수용액을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 추출물을 증발시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, MeCN로 처리하여, 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고, MeCN로 세척하여, 표제 화합물 (23 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6
3-(4-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산 (E6)
D10 (85 mg, 0.207 mmol)을 Cs2CO3 (135 mg) 및 DMF (1 ml)와 함께 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 이것을 잠시 동안 교반하고, 에틸 브로모프로피오네이트 (40 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2M 수성 NaOH (5 ml) 및 EtOH (5 ml)가 담겨있는 플라스크로 옮긴 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2M 수성 HCl를 사용하여 pH 2.5로 산성화시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 추출물을 증발시켜, 황색 잔류물을 수득하였고, 이를 MDAP로 정제하여, 표제 화합물 (50 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 7
3-[4-(5-{3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산 (E7)
3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조산 (시판 공급원) (131 mg), EDCI (114 mg) 및 HOBT (81 mg)를 DMF (2.5 ml) 중에 용해시키고, RT에서 10분 동안 교반하였다. DMF (2.5 ml) 중의 에틸 3-{5-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D57) (150 mg)를 첨가하고, RT에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 다음, H2O (25 ml)로부터 EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOH 및 2M 수성 NaOH (1:1 혼합물, 20 ml)로 처리하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 증발시켜, EtOH를 제거하였다. 생성된 침전물을 여과하고, H2O 및 EtOH의 혼합물, 이어서 2M HCl로 세척하였다. 잔류물을 고온의 EtOH로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (62 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8
3-[4-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산 (E8)
3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (D4) (117 mg)을 DMF (2.5 ml) 중에 용해시킨 EDCI (114 mg) 및 HOBT (81 mg)에 첨가하였다. 이것을 RT에서 10분 동안 교반한 다음, DMF (2.5 ml) 중의 에틸 3-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D57) (150 mg)를 첨가하고, RT에서 2시간 동안, 이어서 80℃에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, H2O (25 ml)로부터 EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 증발시키고, 2M 수성 NaOH (10 ml) 및 EtOH (10 ml)로 처리하고, 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 증발시켜, EtOH를 제거하였다. 잔류 용액을 산성화시키고, 여과하고, 침전물을 EtO/H2O로 세척한 다음, 고온의 EtOH/H2O로부터, 이어서 DMSO로부터 재결정화시켰다. Et2O 및 MeOH로 세척하여, 표제 화합물 (46 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 9
3-[4-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산 (E9)
DMF (2.5 ml) 중의 에틸 3-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로파노에이트 (D57) (150 mg)를 RT에서 10분 동안 교반한 DMF (2.5 ml) 중의 5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리딘카르복실산 (D61) (118 mg), HOBT (81 mg) 및 EDCI (114 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, H2O (25 ml)로부터 EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 증발시키고, 잔류물을 EtOH/2M 수성 NaOH (1:1 혼합물, 20 ml) 중에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOH를 증발시키고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 이것을 산성화시킨 다음, MDAP로 정제하여, 표제 화합물 (48 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 9 (대안 절차)
3-[4-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산 (E9)
에틸 3-[4-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (D62) (1.1 g, 2.418 mmol)를 1,4-디옥산 (100 ml) 및 에탄올 (100 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 물 (50.0 ml), 이어서 2N 수산화나트륨 (2.418 ml, 4.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하여, 단일 생성물을 수득하였다. 대부분의 용매를 증발시키고, 빙 아세트산으로 산성화시키고, 물 (50 ml)을 첨가하고, EtOAc (200 ml)로 생성물을 추출하였다. 물 (30 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 백색 침전물이 형성될 때까지 용매를 증발시켰다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하였다. 수득한 표제 화합물의 질량은 780 mg이었다.
실시예 10
나트륨 3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (E10)
(D5) (200 mg)을 DMF (4 ml) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (368 mg), 이어서 에틸 브로모프로피오네이트 (109 ㎕)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 불용성 잔류물로부터 따라내고, 증발 건조시켜, 연한 오렌지색 오일을 수득하였다.
상기 오일을 EtOH (2 ml) 중에 용해시키고, 2M 수성 NaOH (2 ml)로 처리하였다. 이것은 백색 침전물을 생성하여서, 추가분의 EtOH (2 ml)를 첨가하여, 균질 용액을 제조하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음, RT에서 밤새 두었다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, H2O (10 ml) 중에 재용해시키고, 염수 (2 ml)로 처리하고, EtOAc 및 MeCN의 혼합물 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 증발시켜, 조생성물 (313 mg)을 연한 녹색 고체로서 수득하였다. 이것을 MeOH (5 ml) 중에 용해시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, Et2O로 연화처리하여, 표제 화합물 (247 mg)을 연한 녹색 고체로서 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 가수분해 단계를 위한 용매는 메탄올 또는 에탄올이며, 반응 온도는 실온 내지 60℃였다. 일부 경우에는 반응물을 생성물 또는 산성화된 생성물을 유기 용매로 추출함으로써 후처리하고, 다른 경우에는 수성층으로부터 최종 화합물을 침전시키고 여과하여 단리하였다. 정제는 MDAP, 연화처리 또는 재결정화로 하였다.
실시예 18
3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]-2,2,3-트리플루오로프로판산 (E18)
D5 (200 mg), Cs2CO3 (552 mg) 및 DMF (2.8 ml)를 RT에서 교반하고, 3-브로모-2,2,3-트리플루오로프로판산 (175 mg)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가 2 당량의 Cs2CO3 (368 mg)을 첨가하고, 140℃로 10시간 동안 계속 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, H2O로 처리하고, 진탕시키고, 여과하여, 갈색 고체 잔류물을 수득하였다. 이것을 MDAP로 정제하여, 표제 화합물 (12 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 19
나트륨 4-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부타노에이트 (E19)
디옥산 (70 ml) 및 에탄올 (70 ml)의 혼합물 중의 에틸 4-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부타노에이트 (D65) (1.42 g, 3.09 mmol)의 용액에 2N 수산화나트륨 (1.86 ml, 3.71 mmol), 이어서 물 (35 ml)로 처리하였다. 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 증발시키고, 잔류 용액으로부터 백색 고체를 여과하였다. 고체를 물, 이어서 에테르로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 580 mg을 수득하였다.
실시예 20
나트륨 3-[5-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트
60℃로 가온하여, 에틸 3-[5-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (D53) (150 mg, 0.38 mmol)를 에탄올 (25 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 RT로 냉각시킨 다음, 2N 수산화나트륨 (3 ml, 6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. LC/MS로 단일 생성물을 확인하였다. 에탄올을 증발시키고, 용액으로부터 침전된 고체를 여과하였다. 건조시켰을 때 수득된 밝은 황갈색 고체로서의 표제 화합물의 질량은 50 mg이었다.
실시예 21
나트륨 3-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (E21)
50℃로 가온하여, 에틸 3-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (D63) (81 mg, 0.18 mmol)를 에탄올 중에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨 (0.25 ml, 0.5 mmol), 이어서 물 (2 ml)을 첨가하고, 50℃로 가온하여, 투명한 용액을 수득한 다음, RT에서 30분 동안 정치시켰다. LC/MS로 단일 생성물을 확인하였다. 에탄올을 증발시켜, 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 건조시켰다. 수득한 연한 갈색 고체로서의 표제 화합물의 질량은 60 mg이었다.
실시예 22
나트륨 3-(4-{5-[2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (E22)
40℃로 10분 동안 가온하여, 에틸 3-(4-{5-[2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D64) (15 mg, 0.31 mmol)를 에탄올 (50 ml) 중에 용해시킨 다음, 2N 수산화나트륨 (4 ml, 8 mmol), 이어서 물 (8 ml)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 정치시켰다. 에탄올을 증발시키고, 회백색 고체를 여과하였다. 건조시켰을 때 수득된 베이지색의 표제 화합물의 질량은 42 mg이었다.
실시예 23
나트륨 3-(4-{5-[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (E23)
에틸 3-(4-{5-[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D69) (63 mg, 0.123 mmol)를 에탄올 (8 ml) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (2M, 0.5 ml, 1.000 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS로 생성물로 완전하게 전환되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 여과하였을 때, 많은 화합물이 재용해되어 통과하여서, 고체와 여액을 합하고, 디클로로메탄 (10 mL)과 2M HCl (3 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 추가의 디클로로메탄 (10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기로 단리하고, 합하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 그 다음, 고체를 등몰 양의 수산화나트륨 (2M, 53 ㎕)을 첨가한 아세토니트릴 및 물 중에 용해시킨 후, 용액을 동결 건조시켜, 표제 화합물 (42 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 24
나트륨 3-(4-{5-[4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (E24)
에탄올 (8 ml) 중의 에틸 3-(4-{5-[4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D72) (81 mg, 0.17 mmol)의 현탁액에 수성 수산화나트륨 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 가열하여, 시약들을 용해시킨 후, 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 염산 (2M)으로 산성화시켰다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (상 분리기), 진공하에 농축시켰다. 그 다음, 고체를 등몰 양의 수산화나트륨 (2M)을 첨가한 아세토니트릴 및 물 중에 용해시킨 후, 용액을 동결 건조시켜, 표제 화합물 (57 mg)을 수득하였다.
다음 실시예의 화합물을, 상기한 가수분해 반응과 유사한 가수분해 반응으로 제조하였다. 적어도 2 당량의 수산화나트륨을 사용하였다. 용매는 에탄올 또는 메탄올이었다. 일부 경우에는, 공용매 (디클로로메탄 또는 디옥산)를 사용하여 출발 물질의 용해를 보조하였다. 반응은 실온 내지 50℃의 온도에서 행하였다. 일부 경우에는, 반응이 완료된 후 용매의 일부 또는 전부를 제거하였다. 반응물은 유기층과 수성층 사이에 분배시키거나 수성 용매로부터 고체 생성물을 여과함으로써 후처리하였다. 일부 경우에는, 조생성물을 연화처리하여 정제하였다. 생성물은 산 또는 나트륨 염으로서 단리하였다.
실시예 44
3-(3-클로로-4-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산 (E44)
알킬화 단계를 마이크로웨이브에서 4.5시간 동안 수행하고 가수분해 단계를 실온에서 밤새 수행한 것을 제외하고는 E5과 유사한 방식으로 (D93으로부터) 상기 물질을 제조하였다.
실시예 45
나트륨 3-[3-클로로-5-(5-{3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (E45)
에탄올 (10 ml) 중의 에틸 3-[3-클로로-5-(5-{3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (D97) (150 mg, 2.9 mmol)에 2N NaOH (2 ml, 4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류 용액으로부터 침전된 연한 크림색 고체를 여과하였다. 건조시켰을 때 수득된 표제 화합물의 질량은 100 mg이었다.
실시예 46
나트륨 3-(3-클로로-5-{5-[3-클로로-4-(프로필옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (E46)
에탄올 (10 ml) 중의 에틸 3-(3-클로로-5-{5-[3-클로로-4-(프로필옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D101) (120 mg, 2.5 mmol)에 2N NaOH (2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류 용액으로부터 침전된 백색 고체를 여과하였다. 건조시켰을 때 수득된 표제 화합물의 질량은 85 mg이었다.
다음 실시예의 화합물을, 2 내지 60 당량의 수산화나트륨을 사용하여 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다 (표 8). 반응물은 에탄올을 제거하고 생성된 고체를 여과하거나 생성물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 후처리하였다. 필요에 따라, 생성물을 에테르로 연화처리하여 정제하였다.
실시예 53
나트륨 3-(3-클로로-5-{5-[6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (E53)
에탄올 (10 ml) 중에서 에틸 3-(3-클로로-5-{5-[6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (D107) (90 mg, 0.18 mmol)를 가열하여, 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 2N 수산화나트륨 (3 ml, 6 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 용액으로부터 침전된 백색 고체를 여과하고, 고체를 소량의 물 및 에테르로 세척하였다. 고체를 소량의 아세톤 중에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 소량의 에테르로 세척하고, 건조시켜, 45 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 54
3-(5-{5-[6-(트리플루오로메틸)-3-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산 (E54)
상기 물질을 E53의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 용매는 에탄올 및 1,4-디옥산의 혼합물이고, 2M 수성 NaOH 0.071 ml를 사용하여 D113 51 mg을 가수분해시켰다.
GTPγS 결합 검정
S1P1 수용체를 안정하게 발현하는 래트 호염기 백혈구 세포(RBL)를 80％까지 전면생장시킨 후, 10 ml의 인산염 완충 염수 (PBS)로 회수하고, 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후 펠렛을 재현탁시키고, 20 부피의 검정 완충액 (20 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2.6H2O, 10 μM GDP 사포닌(Saponin) 10 μg/ml) 중에 균질화시켰다. 막 현탁액을 추가로 20,000 rpm에서 20분 동안 원심분리하여 재균질화하고 다시 회전시켰다. 두번째 원심분리 이후에 펠렛을 적절한 부피 (각 플라스크의 세포에 대해 1 ml) 중에 재현탁시키고 단백질 농도를 검정하였다.
농축된 S1P 보존물을 초음파처리한 후, 출발 농도 10-5 M부터 계대 희석액을 제조하였다. 다양한 농도의 S1P 및 0.3 nM의 35S-GTPγS (NEN; 특이 활성도 1250 Ci/mmol)를 함유하는 96 딥 웰 플레이트 내에서 희석된 막 (10 μg/웰)을 인큐베이션하였다. 30℃에서 45분 동안 결합시킨 후, 패커드 유니버셜 하비스터(Packard Universal Harvester)를 이용하여 GF/B 여과 플레이트 상에서 막을 회수함으로써 이를 종료시켰다. 플레이트를 45분 동안 건조시킨 후, 각 웰에 마이크로신트(Microscint) O를 50 ㎕ 첨가하고, 탑카운트(Topcount) NXT (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 결합을 측정하였다. 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 4를 이용하여 데이터를 분석하고, 기준선을 초과하는 자극을 백분율로 표현하였다. EC50 값은 최대 자극의 50％를 제공하는데 요구되는 효능제의 농도로 정의하였다.
막 제조 (대안 방법)
막을 제조하기 위하여 모든 단계를 4℃에서 수행하였다. 인간 S1P1 수용체를 안정하게 발현하는 래트 간암 세포 또는 인간 S1P3 수용체를 안정하게 발현하는 래트 호염기 백혈구 세포(RBL)를 80％까지 전면생장시킨 후, 10 ml의 인산염 완충 염수 (PBS)로 회수하고, 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후 펠렛을 재현탁시키고, 완충액 200 ml (50 mM HEPES, 1 mM 류펩틴, 25 ㎍/ml 바시트라신, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 2 μM 펩스타틴 A) 중에서 15초간의 2번의 폭발 동안 유리 워링(Waring) 블렌더 내에서 세포를 균질화시켰다. 상기 블렌더를 첫번째 폭발 후에는 5분간, 최종 폭발 후에는 10 내지 40분간 얼음에 담그어 거품이 흩어지도록 하였다. 이어서, 물질을 500 g에서 20분 동안 회전시키고, 상청액을 48,000 g에서 36분 동안 회전시켰다. 펠렛을 PMSF 및 펩스타틴 A가 없는 상기의 것과 동일한 완충액에 재현탁시켰다. 이어서, 상기 물질을 0.6 mm의 바늘을 통과시키고, 요구 부피에 이르도록 하고 (통상 원래 세포 펠렛의 부피의 ×4), 분취하고, -80℃에서 동결 저장하였다.
S1P1 GTPγS 검정 (대안 방법)
인간 S1P1 래트 간암 막 (1.5 μg/웰)을 검정 완충액 (HEPES 20 mM, MgCl2 10 mM, NaCl 100 mM, 및 pH 7.4로 조정된 것 (KOH 5 M을 이용함), GDP 10 μM FAC (최종 검정 농도) 및 사포닌 90 ㎍/ml FAC를 또한 첨가함) 중의 밀배아 응집소 (WGA)-코팅된 섬광 근접 검정 (SPA) 비드 (0.125 mg/웰)에 부착시켰다.
얼음 위에서 30분간 예비-커플링시킨 후, 상기 비드 및 막 현탁액을, 화합물을 0.1 ㎕ 함유하는 백색의 그레이너(Greiner) 폴리프로필렌 LV384-웰 플레이트 (5 ㎕/웰)에 분산시켰다. 이어서, 검정 완충액을 구성하는 [35S]-GTPγS (0.5 nM 최종 방사성리간드 농도) 5 ㎕/웰을 효능제 플레이트에 첨가하였다. 최종 검정 칵테일 (10.1 ㎕)을 1000 rpm에서 5분간 원심분리한 다음, 뷰럭스(Viewlux) 판독기 상에서 즉시 판독하였다.
모든 시험 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 11 지점의 투여 반응 곡선을 얻기 위해 100％ DMSO 중에서 1/4 희석 배수로 희석시켰다. 희석액을 검정 플레이트로 옮겼고, 모든 검정용 플레이트는 DMSO 농도를 일정하게 유지시킨 것이다.
모든 데이터를 각 플레이트에 대한 16 고 대조군 웰 및 16 저 대조군 웰의 평균으로 정규화하였다. 이어서, 네 개의 파라미터 곡선 접합을 적용하였다.
본 검정에서 시험한 본 발명의 예시 화합물은 pEC50이 5를 초과하였다.
S1P3
래트 호염기 백혈구 세포로부터의 S1P3 막 (RBL-2H3) (1.5 ㎍/웰)을 검정 완충액 (HEPES 20 mM, MgCl2 3 mM, NaCl 100 mM, 및 pH 7.4로 조정된 것 (KOH 5 M을 이용함), GDP 10 μM FAC 및 사포닌 90 ㎍/ml FAC를 또한 첨가함) 중의 WGA-코팅된 SPA 비드 (0.125 mg/웰)에 부착시켰다.
얼음 위에서 30분간 예비-커플링시킨 후, 상기 비드 및 막 현탁액을, 화합물을 0.1 ㎕ 함유하는 백색의 그레이너 폴리프로필렌 LV384-웰 플레이트 (5 ㎕/웰)에 분산시켰다. 이어서, 검정 완충액을 구성하는 [35S]-GTPγS (0.5 nM 최종 방사성리간드 농도) 5 ㎕/웰을 효능제 플레이트에 첨가하였다. 최종 검정 칵테일 (10.1 ㎕)을 1000 rpm에서 5분간 원심분리한 다음, 뷰럭스 판독기 상에서 즉시 판독하였다.
모든 시험 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 11 지점의 투여 반응 곡선을 얻기 위해 100％ DMSO 중에서 1/4 희석 배수로 희석시켰다. 희석액을 검정 플레이트로 옮겼고, 모든 검정용 플레이트는 DMSO 농도를 일정하게 유지시킨 것이다. 모든 데이터를 각 플레이트에 대한 16 고 대조군 웰 및 16 저 대조군 웰의 평균으로 정규화하였다. 이어서, 네 개의 파라미터 곡선 접합을 적용하였다.
본 검정에서 시험한 예시 화합물의 pEC50은 6 미만이었고, 다수의 pEC50가 5 미만이었다.
효모 검정
효모 계통 MMY23의 ura3 염색체 위치에 발현 카세트를 통합시켜 인간 S1P1 수용체를 발현하는 효모 (사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)) 세포를 생산하였다. 상기 카세트는 인간 S1P1 수용체를 코딩하는 DNA 서열, 상기 S1P1의 5' 말단의 효모 GPD 프로모터, 및 S1P1의 3' 말단의 효모 전사 종결 서열로 이루어진다. MMY23은 Gpa1의 C-말단의 5개 아미노산이 인간 Gαi1/2의 C-말단의 5개 아미노산으로 대체된 효모/포유류 키메릭 G-단백질 알파 서브유닛을 발현한다 (문헌 [Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22]에 기재되어 있음). 세포를 30℃의 우라실, 트립토판, 아데닌, 및 류신이 결핍된 액체 합성 완전 (SC) 효모 매질 (문헌 [Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194]) 중에서 로그대수기 말기까지 성장시켰다 (대략 6 OD600/ml).
효능제를 DMSO 중의 10 mM 용액으로 제조하였다. DMSO에 대한 4배 희석액 (바이오멕에프엑스(BiomekFX, 베크만(Bekman))을 이용하여 EC50 값 (최대 반응의 50％에 이르는데 요구되는 농도)을 예측하였다. DMSO 중의 효능제 용액 (1％ 최종 검정 부피)을 그레이너사의 검정색 미세역가 플레이트 (384 웰)로 옮겼다. 세포를 히스티딘, 우라실, 트립토판, 아데닌, 및 류신이 결핍되고, 0.1 mM 3-아미노트리아졸, 0.1 M 나트륨 포스페이트 pH 7.0, 및 10 μM 플루오레세인 디-β-D-글루코피라노시드 (FDGlu)가 보충된 SC 매질에 0.2 OD600/ml의 밀도로 현탁시켰다. 이 혼합물 (웰 당 50 ㎕)을 검정 플레이트 내의 효능제에 첨가하였다 (멀티드랍(Multidrop) 384, 랩시스템스(Labsystems)). 30℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 효능제-자극 세포 성장 동안 생산되는 내재성 효모 효소인 엑소글루카나제로 인해 FDGlu가 플루오레세인으로 분해되어 야기되는 형광을 형광 미세역가 플레이트 판독기를 이용하여 측정하였다 (테칸 스펙트로플루오르(Tecan Spectrofluor) 또는 LJL 애널리스트(Analyst) 여기 파장: 485 nm; 방출 파장: 535 nm). 형광을 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 네 개의 파라미터 접합을 이용하여 반복적으로 곡선 접합하여 농도 효과값을 산출하였다. 효능 (Emax)은 아래의 공식으로 계산하였다.
Emax = Max[화합물 X] - Min[화합물 X] / Max[S1P] - Min[S1P] × 100％
상기 식에서, Max[화합물 X] 및 Min[화합물 X]은 각각 화합물 X에 대한 농도 효과 곡선으로부터 접합된 최대값 및 최소값이고, Max[S1P] 및 Min[S1P]는 각각 스핑고신-1-포스페이트 (시그마(Sigma) 제)에 대한 농도 효과 곡선으로부터 접합된 최대값 및 최소값이다. 등효과 몰비 (EMR)값은 아래의 공식으로 계산하였다.
EMR = EC50 [화합물 X] / EC50 [S1P]
상기 식에서, EC50 [화합물 X]는 화합물 X의 EC50이고, EC50 [S1P]는 S1P의 EC50이다.
시험한, 본 발명의 예시 화합물은 효모 검정에서 4.5를 초과하는 pEC50를 가졌다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    상기 식에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 R2이고 다른 하나는 하기 화학식 a이며,
    <화학식 a>
    A는 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 수소, 또는 할로겐, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(1-6)알콕시, C(3-6)시클로알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기이고;
    R1이 페닐, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리인 경우, 이는 할로겐, C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C(3-6)시클로알킬, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택된 최대 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 또는 할로겐, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기이고;
    R7는 수소 또는 할로겐이고;
    Z는 N 또는 O가 임의로 개입되고 할로겐 또는 메틸에 의해 임의로 치환되는 C(1-4)알킬이다.
  2. R5가 수소이고 R6은 화학식 a이고/이거나;
    A가 티에닐, 피리딜 또는 페닐이고/이거나;
    R1이 할로겐, C(1-6)알콕시, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로헥실, 시아노, 트리플루오로메톡시, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피롤리딘, C(1-6)알킬 및 NO2로부터 선택된 최대 3개의 치환기이고/이거나;
    R2가 수소이고/이거나;
    R7이 수소 또는 할로겐이고/이거나;
    Z가 N 또는 O가 임의로 개입되고 할로겐 또는 메틸에 의해 임의로 치환되는 C(1-4)알킬인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 3-(5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    3-[3-클로로-5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    3-(3-클로로-5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-(4-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-[4-(5-{3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    3-[4-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    3-[4-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    (5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)아세트산,
    3-[3-브로모-5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    5-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]펜탄산,
    4-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
    4-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
    (2S)-3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]-2-메틸프로판산,
    2,2-디메틸-3-(5-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-[5-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]-2,2,3-트리플루오로프로판산,
    4-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
    3-[5-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    3-[4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    3-(4-{5-[2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-(4-{5-[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-(4-{5-[4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    [4-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]아세트산,
    [4-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]아세트산,
    3-(4-{5-[2'-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    4-[4-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
    4-[4-(5-{3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
    4-[4-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
    4-(4-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)부탄산,
    4-(4-{5-[2-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)부탄산,
    3-(4-{5-[4-(메틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    4-{4-[5-(3-시아노-4-{[(1R)-1-메틸프로필]옥시}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}부탄산,
    4-{4-[5-(3-시아노-4-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}부탄산,
    3-(4-{5-[3-에틸-4-(1-피페리디닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-{4-[5-(4-시클로헥실-3-에틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}프로판산,
    3-(4-{5-[5-클로로-6-(1-피롤리디닐)-3-피리디닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    4-[4-(5-{3-브로모-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]부탄산,
    4-(4-{5-[3-클로로-4-(2-메틸프로필)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)부탄산,
    3-(4-{5-[4-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    4-(4-{5-[3-시아노-4-(2-메틸프로필)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)부탄산,
    4-{4-[5-(2-시아노-4-비페닐릴)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-일}부탄산,
    3-(3-클로로-4-{5-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-[3-클로로-5-(5-{3-클로로-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    3-(3-클로로-5-{5-[3-클로로-4-(프로필옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-(3-클로로-5-{5-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-(3-클로로-5-{5-[4-(메틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-(3-클로로-5-{5-[3-클로로-4-(에틸옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-[3-클로로-5-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    3-(3-클로로-5-{5-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-[3-클로로-5-(5-{4-클로로-3-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]프로판산,
    3-(3-클로로-5-{5-[6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산,
    3-(5-{5-[6-(트리플루오로메틸)-3-비페닐릴]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-인돌-1-일)프로판산
    으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. S1P1 수용체 매개 증상 또는 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  5. 제4항에 있어서, 상기 증상 또는 질환이 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 질환, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양 대장염, 홍반성 낭창, 건선, 허혈-재관류 손상, 고형 종양, 및 종양 전이, 혈관신생 관련 질병, 혈관 질병, 통증 증상, 급성 바이러스성 질병, 염증성 장 질환, 인슐린 및 비인슐린 의존성 당뇨병인 용도.
  6. 제4항에 있어서, 증상이 다발성 경화증인 용도.
  7. S1P1 수용체 매개 증상 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 증상 또는 질환이 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 질환, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양 대장염, 홍반성 낭창, 건선, 허혈-재관류 손상, 고형 종양, 및 종양 전이, 혈관신생 관련 질병, 혈관 질병, 통증 증상, 급성 바이러스성 질병, 염증성 장 질환, 인슐린 및 비인슐린 의존성 당뇨병인 용도.
  9. 제7항에 있어서, 증상이 다발성 경화증인 용도.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  11. S1P1 수용체를 통해 매개될 수 있는 인간을 비롯한 포유류의 증상 또는 질환의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 증상이 다발성 경화증인 치료 방법.
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