TWI392501B - 基於植物的醫藥品的製造方法 - Google Patents

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Description

基於植物的醫藥品的製造方法
本發明涉及一種製造基於植物的醫藥品(plant-based medicament)的方法，以及由該方法製造的藥劑及其用途，該基於植物的醫藥品包含酒精萃物形式的屈曲花(Iberis amara)、胡椒薄荷(Menthae piperitae folium)、母菊(Matricariae flos)、藏茴香(Carvi fructus)、香蜂草葉(Mellissae folium)、當歸根(Angelicae radix)、甘草(Liquiritiae radix)、飛廉果(Cardui mariae fructus)、以及白屈菜(Chelidonii herba)。
Iberogast是一種基於植物的醫藥品(草藥組合製劑，植物藥物產品)，其用於治療功能性消化不良，以及用於胃腸道多靶點治療中。它既具有對鬆弛的平滑肌肉組織的增加肌肉強直的作用，又具有對平滑肌肉組織的陣發性狀態的解痙作用。這種植物藥物產品的活性藥物成分為新鮮植物和草藥(乾燥的植物或者植物部位)的乙醇液體萃物製品。Iberogast包含屈曲花(苦屈曲花)、胡椒薄荷(胡椒薄荷的葉)、母菊(母菊的花)、藏茴香(藏茴香的果實)、香蜂草葉(香蜂草葉的葉)、當歸根(當歸根的根)、甘草(甘草的根)、飛廉果(飛廉果的果實)、以及白屈菜(白屈菜)的萃物。
歐洲專利EP0550703B1已經描述了具有有限數量的6種萃物的基於植物的醫藥品。
Iberogast本身包含9種萃物，是已被確認多年的一種藥 劑。萃物的藥物質量對草藥製劑的有效性和無害化具有決定性的影響。除了遵循藥典中的初始藥物(initial drug)的說明書以外，生產工藝(驗證)的再現性也是如同德國和歐洲的植物藥物產品般高標準的基本先決條件。基於還應用於與各歐洲章程有關的草藥製劑的新指南，目前存在著與對於各藥劑所公佈的關於含量的資訊相一致的責任。對該資訊的偏離僅可以是決定有效性的成分(主導物質(lead substance)、活性標記物或者分析標記物質)的所公佈含量的±5%。
已證實，在終藥劑Iberogast中獲得一恒定有效物質含量以及獲得一致且可再現的質量是成問題的。關於藥物開發的相應研究顯示在當歸根萃物中有沈澱/結晶形成，這導致製造批次中的不均勻性，從而導致蛇床子素(osthol)含量(主導物質)的不受歡迎的波動。一方面，在澄清的過濾溶液中，首次分析後的最初幾周中蛇床子素含量的回收率增加，另一方面，符合沈澱形成而在製造批次中的總含量減少。
因此，本發明的目的是在一較長時期內使得可能在終藥劑中具有一恒定的有效物質含量以及在最終包裝中具有一始終如一的、可再現的質量。
按照根據申請專利範圍第1項製造基於植物的醫藥品的方法，該問題得到解決。換而言之，該問題透過製造基於植物的醫藥品的方法而得到解決，該基於植物的醫藥品包含酒精萃物形式的屈曲花、胡椒薄荷、母菊、藏茴香、香蜂草葉、當歸根、甘草、飛廉果、以及白屈菜，其中，在第一步驟a)中，將當歸根萃物和甘草萃物按照1：6至3：1的體積比混合在一起，然後在至少一個另一步驟中，添加步驟a)的混合物而與另外成分的萃物或者包含它們的混合物合在一起包含它們的混合物被單獨製造，並且如果適用可再次包含甘草。
在所提出問題的背景下，人們研究或特別開發了一系列加工方法以及分析方法。特別是，具有醚油的藥物的揮發性成分以及當歸根的萃物中沈澱/結晶的形成導致非可再現的質量波動。令人驚訝地，僅僅利用按照申請專利範圍第1項的製造方法就顯現為有效。此處的決定性因素是單個藥物萃物的添加順序。根據本發明的基於植物的醫藥品的製造方法的一個較佳變型具有以下特徵：在步驟b)中，製造包含母菊、屈曲花以及藏茴香的萃物的混合物，將步驟a)的混合物添加入該混合物中；和在步驟c)中，添加飛廉果、胡椒薄荷、香蜂草葉以及白屈菜的萃物。步驟a)為如上定義，即，將當歸根萃物和甘草萃物按照1：6至3：1的體積比混合在一起。
可以推測，甘草萃物的皂苷類使當歸根萃物中的蛇床子素穩定，並且它們隨後使主要含油的藥物(母菊、屈曲花以及藏茴香)中的醚油乳化。此外，可以推測，諸如飛廉果的黏質藥物防止沈澱(飛廉果、薄荷、香蜂草葉)。該混合順序(添加順序)防止形成草藥萃物的成分(次級植物物質)的結晶。該結晶的形成影響批次均勻性。因此，根據本發明的添加順序確保產品的可再現製造。
在所有情況下，均使用單一萃物。與多重萃物相比，單一萃物的混合物具有優勢，即對於各個藥物和新鮮植物，能夠選擇最佳的萃取劑和提取條件，並且因此以一優良的收率得到決定效力的成分或者與藥物相關的成分。所用藥物的成分轉變率和萃物質產量的轉變率是可追蹤的，這對於分析是非常重要的。
較佳地，在根據本發明的基於植物的醫藥品的製造方法中，分別製造包含胡椒薄荷、藏茴香和香蜂草葉的萃物的混合物；飛廉果和母菊的萃物的混合物；以及屈曲花和白屈菜的萃物的混合物。
特別是，較佳在步驟a)中，將當歸根萃物和甘草萃物按照1：2至2：1的體積比混合在一起。在根據本發明的方法的特別較佳的實施方式中，在步驟a)中，將當歸根萃物和甘草萃物按照1：1的體積比混合在一起。
從在步驟a)中當歸根萃物和甘草萃物進行初始混合開始，進一步混合的不同變型已經令人驚訝地被證實為尤其適當。
根據本發明的製造方法的較佳實施方式是基於以下事實，即在步驟b)中將步驟a)中的混合物與包含胡椒薄荷、藏茴香以及香蜂草葉的萃物的混合物一起混合；在步驟c)中添加包含飛廉果和母菊的萃物的混合物；以及在步驟d)中添加包含屈曲花和白屈菜的萃物的混合物。
同樣較佳的實施方式具有以下特徵，在步驟b)中將步驟a)的混合物與包含胡椒薄荷、藏茴香以及香蜂草葉的萃物的混合物一起混合；在步驟e)中將包含飛廉果和母菊的萃物的混合物與包含屈曲花和白屈菜的萃物的混合物混合在一起；以及在步驟f)中，將步驟b)和e)的混合物混合在一起。
基於當歸根萃物和甘草萃物在步驟a)中按照1：6至3：1的體積比進行初始混合，同樣地已經證明在隨後的步驟中另外添加特定比例的甘草萃物是較佳的。從而，本發明的較佳實施方式具有以下特徵：包含胡椒薄荷萃物、藏茴香萃物以及香蜂草葉萃物的混合物另外包含甘草萃物。如果包含胡椒薄荷萃物、藏茴香萃物以及香蜂草葉萃物的混合物另外包含甘草萃物，則在此特別較佳的是，其中所包含的甘草萃物的體積與包含在來自步驟a)的當歸根萃物和甘草萃物的混合物中所含的甘草萃物的體積的比值為1：1。
根據本發明，該製造方法針對製造一種基於植物的醫藥品，該基於植物的醫藥品包含：
酒精萃物形式的
15至40 vol.%屈曲花，5至30 vol.%胡椒薄荷，20至40 vol.%母菊，10至30 vol.%藏茴香，10至30 vol.%香蜂草葉，5至30 vol.%當歸根，10至30 vol.%甘草，5至30 vol.%飛廉果，以及5至30 vol.%白屈菜。
該方法較佳針對製造一種基於植物的醫藥品，該基於植物的醫藥品包含：
酒精萃物形式的
15 vol.%屈曲花，5 vol.%胡椒薄荷，20 vol.%母菊，10 vol.%藏茴香，10 vol.%香蜂草葉，10 vol.%當歸根，10 vol.%甘草，10 vol.%飛廉果，以及10 vol.%白屈菜。
較佳使用來自新鮮植物的萃物或者藥物萃物。特別是，如果屈曲花萃物是屈曲花(Iberis amara totalis)(花、葉、莖和根)的新鮮植物萃物，則應當優先選擇。在類黃酮含量已達到其最佳值時，進行具有花、葉、莖、根的屈曲花新鮮植物的收割。在類黃酮的基本結構中，番鬱金黃素(kaempferol)葡萄糖苷尤其相關消炎劑。該新鮮植物萃物包含了作為最重要的類黃酮的番鬱金黃素-3,4’-二-O-β-吡喃葡萄糖苷-7-O-α-吡喃鼠李糖苷(kaempferol-3,4’-di-O-β-glucopyranoside-7-O-α-rhamnopyranoside)。該新鮮植物較佳包含至少100μg/g類黃酮，特別是番鬱金黃素-3,4’-二-O-β-吡喃葡萄糖苷-7-O-α-吡喃鼠李糖苷。關於屈曲花的新鮮植物萃物，如果其番鬱金黃素-3,4’-二-O-β-吡喃葡萄糖苷-7-O-α-吡喃鼠李糖苷的類黃酮含量為0.05至0.2 mg/ml，則優先選用。
根據本發明的植物體另外包含有限含量的葫蘆素，尤其是葫蘆素I和E。該新鮮植物較佳包含最大含量為500μg/g的葫蘆素I和最大含量為500μg/g的葫蘆素E。不需要更高的值，這是因為超過某一閾值後，這些物質具有潛在的副作用。關於該萃物，較佳該屈曲花萃物為葫蘆素含量為0-200μg/ml的新鮮植物萃物。如果屈曲花萃物為葫蘆素含量為35-185μg/ml的新鮮植物萃物，則在此特別較佳。尤其是，應當較佳屈曲花萃物為葫蘆素I含量為0-100μg/ml且葫蘆素E含量為0-100μg/ml的新鮮植物萃物。
如已提及，能夠使用來自新鮮植物的萃物或者藥物萃物。較佳地，根據本發明的方法具有以下特徵：胡椒薄荷、母菊、藏茴香、香蜂草葉、當歸根、甘草、飛廉果以及白屈菜的萃物為藥物萃物。
關於屈曲花的新鮮植物萃物，應當較佳所浸漬/濾過的植物與萃物的比值介於1克：10毫升(10克)與1克：1毫升(1克)之間。特別是，較佳關於該新鮮植物萃物，所浸漬/濾過的植物與萃物的比值為從1克：1.5毫升(1.5克)到1克：2.5毫升(2.5克)。
較佳地，關於藥物萃物，藥物與萃物的比值為從1克：1毫升(1克)到1克：10毫升(10克)。如果關於藥物萃物，藥物與萃物的比值為從1克：2毫升(2克)到1克：4毫升(4克)，則在此優先選擇。在較佳實施方式中，在藥物萃物的情況下，藥物與萃物的比值為從1克：2.5毫升(2.5克)到1克：3.5毫升(3.5克)。
較佳的萃取劑包括水和具有乙醇濃度為0.1-60 vol.%的含水乙醇。特別較佳地，該萃取劑包括具有乙醇濃度為30-50 vol.%的含水乙醇。在較佳實施方式中，用於新鮮植物萃物的萃取劑為具有乙醇濃度50 vol.%的含水乙醇，並且用於藥物萃物的萃取劑為具有乙醇濃度30 vol.%的含水乙醇。
本發明還包括一種基於植物的醫藥品，其是透過按照本發明的方法而製造。
另外，本發明包括該基於植物的醫藥品的用途用於在胃腸道病症的治療，尤其是功能性消化不良的治療。
此外，該基於植物的醫藥品的用途較佳是用於胃液產生的抑制，以及用於潰瘍的治療。
該藥劑較佳用作抗炎劑和/或消炎劑。同樣，較佳用作抗氧化劑和/或游離基清除劑。
透過根據本發明的醫藥品用作胃腸流動性的調節劑，構成進一步較佳的用途。
當遵循根據本發明的混合順序時，顯著地抑制結晶形成。如果沒有遵循該順序，則蛇床子素的含量值遠超出當歸根藥物萃物和終產品中的容許公差，即作為主導物質的蛇床子素的回收率不在95-105%的目標值的範圍內。遵循根據本發明的混合順序所製造的批次不再有任何偏差。同樣地，能夠看出當遵循該順序時將幾乎觀察不到任何結晶形成。例如，圖1和2顯示了採用任意順序(圖1)以及採用按照本發明的根據實施例1、2和3的單個草藥萃物的混合順序(圖2)，關於所檢驗的植物成分(蛇床子素)的批次均勻性。根據本發明的實施例1、2和3沒有顯示任何明顯差別，從而無需單獨表示。
以下，借助實施例進一步解釋本發明。
實施例 製造配方
用於屈曲花的萃取劑：乙醇50%(V/V)
用於所有其他藥物萃物的萃取劑：乙醇30%(V/V)
在稱重前，必須先將單個成分混合均勻。將成分按照製造配方稱重且相繼混合到優質鋼和塑膠容器中。
實施例1-順序A
預混合物：按照比值1：1製造甘草根萃物和當歸根萃物的預混合物。將配料按照製造配方相繼稱重且混合。
最終混合物：將作為成分的胡椒薄荷葉藥物萃物、藏茴香藥物萃物以及香蜂草葉藥物萃物相混合。然後在其中加入預混合物。將作為成分的母菊藥物萃物和飛廉果藥物萃物，以及白屈菜藥物萃物和新鮮植物萃物屈曲花稱重加入其中。混合這些萃物。
實施例2-順序B
預混合物：將甘草根萃物和當歸根萃物按照1：1混合。
最終混合物：混合作為成分的胡椒薄荷葉藥物萃物、藏茴香藥物萃物以及香蜂草葉藥物萃物。將該混合物加入至甘草根萃物和當歸根萃物的混合物中。飛廉果果實藥物萃物和母菊藥物萃物的混合物與白屈菜藥物萃物和新鮮植物萃物屈曲花的混合物分別製造。最後，將這些混合物混合在一起。
實施例3-順序C
預混合物：按照比值1：2(1份：2份)，製造甘草根萃物和當歸根萃物的預混合物。將成分按照製造配方相繼稱重且混合。
最終混合物：將另外一部分的甘草根萃物與胡椒薄荷葉藥物萃物、香蜂草葉葉藥物萃物和藏茴香藥物萃物混合在一起。將所得到的混合物與預混合物相混合。然後加入母菊藥物萃物和飛廉果藥物萃物以及新鮮植物萃物屈曲花和白屈菜。
將所得到的實施例1、2和3的溶液於室溫(15℃~25℃)在優質鋼或塑膠桶中存儲至少14天(包括存儲和取回的天數)。
針對按照實施例1、2和3的混合順序製造的樣品，確定蛇床子素的含量。與基於單個草藥萃物的任意混合順序的樣品進行比較。測量的結果顯示在圖1(任意混合順序，沒有進行預混合)與圖2(按照本發明的混合順序)中。從圖2能夠看出，該混合順序防止草藥萃物的成分(次級植物物質)的結晶形成。
用顯微鏡檢查結晶形成，其中，分別在存儲2周和存儲6周之後進行測量。結果顯示在表1和2中。
圖1顯示了關於使用任意混合順序時所檢驗的植物成分(蛇床子素)的批次均勻性；圖2顯示了關於依照實施例1、2和3使用根據本發明中的單個草藥萃物的混合順序時所檢驗的植物成分(蛇床子素)的批次均勻性。

Claims (26)

  1. 一種製造基於植物的醫藥品的方法，該基於植物的醫藥品包含酒精萃物形式的屈曲花(Iberis amara)、胡椒薄荷(Menthae piperitae folium)、母菊(Matricariae flos)、藏茴香(Carvi fructus)、香蜂草葉(Melissae folium)、當歸根(Angelicae radix)、甘草(Liquiritiae radix)、飛廉果(Cardui mariae fructus)、以及白屈菜(Chelidonii herba)，其特徵在於在第一步驟a)中，將當歸根萃物與甘草萃物按照體積比1：6至3：1混合在一起，隨後在至少一個另一步驟中，將步驟a)的混合物與其他成分的萃物或包含其等的混合物混合在一起，該混合物是被單獨製造並且如果適用可另外包含甘草。
  2. 根據申請專利範圍第1項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於在步驟b)中，製造包含母菊、屈曲花和藏茴香的萃物的混合物，將步驟a)的混合物加入其中，以及在步驟c)中，添加飛廉果、胡椒薄荷、香蜂草葉和白屈菜的萃物。
  3. 根據申請專利範圍第1項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於，分別地製造包含胡椒薄荷、藏茴香和香蜂草葉的萃物的混合物；包含飛廉果和母菊的萃物的混合物；以及包含屈曲花和白屈菜的萃物的混合物。
  4. 根據申請專利範圍第1項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於在步驟a)中，將當歸根萃物與甘草萃物按照體積比1：2至2：1混合在一起。
  5. 根據申請專利範圍第1項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於，在步驟a)中，將當歸根萃物與甘草萃物按照體積比1：1混合在一起。
  6. 根據申請專利範圍第3項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於，在步驟b)中，將步驟a)的混合物與包含胡椒薄荷、藏茴香和香蜂草葉的萃物的混合物混合在一起，在步驟c)中，加入包含飛廉果和母菊的萃物的混合物，以及在步驟d)中，添加包含屈曲花和白屈菜的萃物的混合物。
  7. 根據申請專利範圍第3項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於，在步驟b)中，將步驟a)的混合物與包含胡椒薄荷、藏茴香和香蜂草葉的萃物的混合物一起混合，在步驟e)中，將包含飛廉果和母菊的萃物的混合物與包含屈曲花和白屈菜的萃物的混合物混合在一起，以及在步驟f)中，將步驟b)和e)的混合物混合在一起。
  8. 根據申請專利範圍第2或3項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於，包含胡椒薄荷萃物、藏茴香萃物、以及香蜂草葉萃物的混合物另外包含甘草萃物。
  9. 根據申請專利範圍第8項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於，包含胡椒薄荷萃物、藏茴香萃物、以及香蜂草葉萃物的混合物另外包含甘草萃物，其中，所包含的甘草萃物的體積與包含在來自步驟a)的當歸根萃物和甘草萃物的混合物中的甘草萃物的體積的比值為1：1。
  10. 根據申請專利範圍第1項的製造基於植物的醫藥 品的方法，該基於植物的醫藥品包含：酒精萃物形式的15至40 vol.%屈曲花，5至30 vol.%胡椒薄荷，20至40 vol.%母菊，10至30 vol.%藏茴香，10至30 vol.%香蜂草葉，5至30 vol.%當歸根，10至30 vol.%甘草，5至30 vol.%飛廉果，以及5至30 vol.%白屈菜。
  11. 根據申請專利範圍第10項的製造基於植物的醫藥品的方法，該基於植物的醫藥品包含：酒精萃物形式的15 vol.%屈曲花，5 vol.%胡椒薄荷，20 vol.%母菊，10 vol.%藏茴香，10 vol.%香蜂草葉，10 vol.%當歸根，10 vol.%甘草，10 vol.%飛廉果，以及10 vol.%白屈菜。
  12. 根據申請專利範圍第1項的製造基於植物的醫藥 品的方法，其特徵在於採用新鮮植物的萃物或者藥物萃物。
  13. 根據申請專利範圍第12項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於屈曲花萃物為屈曲花(Iberis amara totalis)(花、葉、莖和根)的新鮮植物萃物。
  14. 根據申請專利範圍第13項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於屈曲花萃物為具有類黃酮含量為0.05-0.2 mg/ml的新鮮植物萃物。
  15. 根據申請專利範圍第13項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於屈曲花萃物為具有葫蘆素含量為0-200μg/ml的新鮮植物萃物。
  16. 根據申請專利範圍第15項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於屈曲花萃物為具有葫蘆素含量為35-185μg/ml的新鮮植物萃物。
  17. 根據申請專利範圍第15項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於屈曲花萃物為具有葫蘆素I含量為0-100μg/ml和葫蘆素E含量為0-100μg/ml的新鮮植物萃物。
  18. 根據申請專利範圍第12項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於胡椒薄荷、母菊、藏茴香、香蜂草葉、當歸根、甘草、飛廉果、以及白屈菜的萃物為藥物萃物。
  19. 根據申請專利範圍第12或13項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於在新鮮植物萃物中，所浸漬/濾過的植物與萃物的比值介於1克：10毫升(10克)與1克：1毫升(1克)之間。
  20. 根據申請專利範圍第19項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於在新鮮植物萃物中，所浸漬/濾過的植物與萃物的比值為1克：1.5毫升(1.5克)至1克：2.5毫升(2.5克)。
  21. 根據申請專利範圍第12或18項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於在藥物萃物中，藥物與萃物的比值為從1克：1毫升(1克)至1克：10毫升(10克)。
  22. 根據申請專利範圍第21項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於在藥物萃物中，藥物與萃物的比值為從1克：2毫升(2克)至1克：4毫升(4克)。
  23. 根據申請專利範圍第22項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於在藥物萃物中，藥物與萃物的比值為從1克：2.5毫升(2.5克)至1克：3.5毫升(3.5克)。
  24. 根據申請專利範圍第12項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於萃取劑包括水和具有乙醇濃度為0.1-60 vol.%的含水乙醇。
  25. 根據申請專利範圍第24項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於萃取劑包括具有濃度為30-50 vol.%的含水乙醇。
  26. 根據申請專利範圍第25項的製造基於植物的醫藥品的方法，其特徵在於用於新鮮植物萃物的萃取劑為具有乙醇濃度為50 vol.%的含水乙醇，和用於藥物萃物的萃取劑為具有乙醇濃度為30 vol.%的含水乙醇。
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