TWI385376B - 生物感測器 - Google Patents

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Description

生物感測器
本發明為一種生物感測器，特別是關於一種具有半導體雷射共振放大的表面電漿共振感測器，用以對微弱的生物探測信號進行光學放大，便於信號檢測。
生物傳感器由於具有特異性，針對特定的待測分析物，必需要有特定的酶或反應物與待測分析物發生反應，然後依據反應前後電學、光學、質量等特性的變化設計出多種類型的生物傳感器。由於生物分子之間的相互作用比較微弱，若對弱信號處理不好，有可能會使有用信號被淹沒在干擾信號中。目前在生物傳感領域用的比較廣泛的檢測方法是利用表面電漿共振(Surface Plasmon Resonance,SPR)效應來探測生物反應信號。
表面電漿共振(SPR)探測方法的原理主要是利用光線在金屬膜表面發生全反射時，會在金屬膜中產生消失波，消失波與表面電漿波發生共振時，檢測到的反射光強度會大幅度地減弱。對表面電漿共振感測器而言，一般都是改變金屬膜與被測表面的結構用來提高探測靈敏度。如美國專利公告號US 5,991,048所述，將金屬薄膜與被探測表面的中間電介質層作為增加靈敏度的途徑。然而，這些表面電漿共振技術都只利用了光線的單次或幾次反射結果，信號未能被有效放大。
因此為了提高生物感測器的探測精度，有時不得不投入大量資金用於弱信號的檢測及處理上，這樣將增加產品 的生產成本。
有鑑於上述課題，本發明之目的為提供一種生物感測器，可對弱生物反應信號實現光學放大，便於檢測電路的信號處理。
為達上述目的，本發明之生物感測器一種生物感測器，包括：一半導體雷射具有一光學共振腔包括至少一反射面及一出光面；以及一表面電漿共振單元，設置在該光學共振腔之該至少一反射面上。光學共振腔的主要功能是提供光子在光學共振腔中不斷往返運動，在受激輻射的作用下，光子信號得到顯著放大，當光子所受增益大於損耗時(即注入電流大於閾值電流時)，光子能量將以雷射的形式輸送出來。
表面電漿共振單元的功能是產生表面電漿共振效應，表面電漿共振單元由一層薄的高反射金屬膜組成。當光子照射表面電漿共振單元後，大部分能量被全反射回光學共振腔，部分能量以消失波的形式被表面電漿共振單元吸收，當表面電漿共振單元上固定的生物分子與待測分析物發生反應時，將會引起消失波能量的變化，因而被該表面電漿共振單元反射的光子能量將受到表面電漿共振單元生物反應信號的調製，結果導致輸出的雷射強度信號隨著生物反應信號的變化而變化。
本發明提供之生物感測器，結合半導體雷射的多次共振放大特性，光子在光學共振腔中往返一次便受到光腔一個端面的表面電漿共振調製，光子的能量也相應受到表面 電漿共振單元表面生物分子信號的調製，這樣經過光子的多次往返，金屬膜表面生物分子信號便可得到有效放大。使得微弱的生物反應信號變得易於檢測，極大簡化了生物感測器的檢測手段。
以下將參照相關圖式，說明依據本發明較佳實施例之生物感測器。
第一實施例
圖1A及1B為本發明第一實施例之生物感測器的立體圖及側視圖。生物感測器1包括表面電漿共振單元101及半導體雷射。
半導體雷射包括一光學共振腔，其具有一反射面116及一出光面117，係用以提供光子在光學共振腔中不斷往返，在受激輻射的作用下，光子信號得到顯著放大，當光子所受增益大於損耗時(即注入電流大於閾值電流時)，光子能量將以雷射的形式輸送出來。本實施例之半導體雷射可以為FP半導體雷射(Fabry-Perot semiconductor laser)，但不以此為限，FP半導體雷射的光學共振腔為平平腔，或稱FP腔(Fabry-Perot Cavity)。
光學共振腔的反射面116設置一表面電漿共振單元101。表面電漿共振單元101的功能是產生表面電漿共振效應，表面電漿共振單元101可以為一層薄的高反射金屬膜，其材料可以是金、銀、銅或其多層金屬，也可以是半導體層或由金屬氧化物組成的介電層，但不以 此為限。生物感測器1更包括粘合層103覆蓋在表面電漿共振單元101上，用於固定特定生物分子104，特定生物分子104主要包括DNA片斷、抗原、抗體、酶、輔酶和其他生物小分子等，用來與待測分析物中相應生物分子發生作用。
半導體雷射主要包括主動層(active layer)111、P型載流子限制層112、N型載流子限制層113、P型電極114以及N型電極115。該半導體雷射的主動層111(active layer)及反射面116與出光面117用以限制光子在主動層111中往返運動，其材質可例如為P型GaAs半導體層。P型載流子限制層(P-type carrier confinement layer)112設於主動層111的一側，其材質可例如為P型AlxGa1-xAs半導體層。N型載流子限制層113設於主動層111的另一側，其可例如為N型AlxGa1-xAs半導體層，這樣便可在主動層111兩側形成雙異質結構。P型電極114設於P型載流子限制層上，其材質可例如為Ni/Au合金，但不以此為限。N型電極115設於N型載流子限制層上，可以為Ti/Al/Au合金，但不以此為限。外加電場通過N型電極115及P型電極114兩電極向主動層111注入載流子，從而達到粒子數反轉分佈條件。主動層111之至少一解理端面為反射面116，另一解理端面為出光面117，以形成光學共振腔，當光子在光學共振腔中往返運動時，會引發受激輻射，使得光信號得到放大。
此外，生物感測器1更包括隔離區102，設置於半導體雷射之反射面116上及表面電漿共振單元101兩 側，係用以避免表面電漿共振單元101與半導體雷射的N型電極115及P型電極114相連，亦可在表面電漿共振單元101上方形成一個溝道，供待測分析物與綁定的特定生物分子104發生反應，隔離區102可以絕緣材料製成。
半導體雷射的主動層111的出光面117鍍上第一介電層118，第一介電層118使雷射光部份反射、部份透射，反射率大小的設計與雷射出光功率大小有關，第一介電層118一般是由化合物構成，例如為二氧化矽(SiO2)、二氧化鈦(TiO2)、硫化鋅(ZnS)、氟化鎂(MgF2)等材料交替鍍膜實現，針對不同的反射波長，膜系材料及厚度也有所不同。在本發明之較佳實施例中，當表面電漿共振單元101為一金屬膜時，對特定波長的雷射具有很高的反射率，則在反射面116不需增加其它反射膜，只需在出光面117鍍上部分反射的第一介電層118。當表面電漿共振單元對特定波長的雷射不具備足夠高的反射率，則需先鍍上一層第二介電層(圖未示)後再形成表面電漿共振單元101，第二介電層一般是由化合物構成，可例如為二氧化矽(SiO2)、二氧化鈦(TiO2)、硫化鋅(ZnS)、氟化鎂(MgF2)等材料交替鍍膜實現，針對不同的反射波長，膜系材料及厚度也有所不同。
生物感測器1更包括一檢測單元12，設置在雷射出光方向，檢測單元12配置有一光強度檢測單元，檢測結果以電流方式或電壓方式輸出。
第二實施例
圖2為本發明第二實施例的生物感測器示意圖。該生物感測器2與第一實施例之生物感測器1相同的部份不再贅述。不同之處在於生物感測器2之半導體雷射為一DFB雷射(Distributed Feedback laser,DFB laser)，是由布拉格光柵(Brag grating)219構成出光面217，針對特定波長激光，設計不同數量的布拉格光柵219可實現不同的反射率，出光面217由主動層211對應反射面216的一端形成布拉格光柵219，實現半反膜的功能(部分反射的功能)，不必在出光面217鍍介電層。在此實施例中，反射面216不必做布拉格反射光柵，而只需直接形成表面電漿共振單元101即可形成反射面216。
第三實施例
圖3為本發明第三實施例的生物感測器示意圖。該生物感測器3與生物感測器1、2相同的部份不再贅述。為了降低工作電流，生物感測器3將N型電極(圖未示)及P型電極314設計成窄條形結構，自反射面116沿伸至出光面117，這種結構同時也壓窄了雷射的發光範圍，圖3的半導體雷射是FP半導體雷射，本實施例的半導體雷射也可為DFB雷射。
第四實施例
圖4為本發明第四實施例的生物感測器示意圖。該生物感測器4與生物感測器1、2相同的部份不再贅述。為了提高電漿共振端面的共振吸收效果，可採用如圖4所示的生物感測器4，生物感測器4具有一三角形共振腔結構，在其中的兩個反射面鍍上表面電漿共振單元 401。由於此時雷射光線在表面電漿共振單元401所形成的反射面不是垂直入射，選擇合適角度將會使表面等離子共振吸收效應最強。本發明之生物感測器之光學共振腔還可拓展為多個反射面的光學共振腔。本實施例的半導體雷射可以為FP半導體雷射或DFB雷射。
半導體雷射是靠注入載流子工作，若需發射雷射，需具備三個基本條件：(1)要產生足夠的粒子數反轉分佈，即高能態粒子數足夠地大於低能態的粒子數。(2)要有一個合適的光學共振腔能起到回饋作用，使激射光子增生，從而產生雷射振盪。(3)要滿足一定的閾值條件，以使光子增益等於或大於光子損耗。半導體雷射具有光學共振腔，受激輻射的光子在光學共振腔中往返傳輸多次，在滿足粒子數反轉分佈的條件下，產生更多的受激輻射光子，從而在輸出端可獲得相干性及方向性極好的雷射。半導體雷射輸出的雷射強度會受到光學共振腔的反射率的影響，當給半導體雷射施加大於閾值電流的恒定電流時，雷射可輸出較為穩定的光強。
本發明較佳實施例之生物感測器，因為表面電漿共振單元之金屬膜是半導體雷射之光學共振腔之反射面，又可產生表面電漿共振效應。當光子照射表面電漿共振單元後，大部分能量被全反射回光學共振腔，部分能量以消失波的形式被表面電漿共振單元吸收，當表面電漿共振單元上固定的生物分子與待測分析物發生反應時，將會引起消失波能量的變化，因而被表面電漿共振單元反射的光子能量將受到表面電漿共振單元生物反應信號的調製，結果導致輸出的雷射強度信號隨著生 物反應信號的變化而變化。從而實現了對生物反應信號的光學放大。
圖5為本發明之生物傳感器的半導體雷射輸出之生物反應信號的影響圖。圖中曲線A表示未加入待測反映物時雷射的輸出光強與注入電流的回應關係圖。當加入不同的待測液時，光子入射到表面電漿共振單元上引起的消失場強度會發生變化，實際上是影響了光子在表面電漿共振單元上的反射率，相應改變了雷射的損耗參數，結果將導致雷射表現出不同的輸出光強與注入電流I0的回應曲線，如圖中的曲線B或C所示。理想條件下，當穩定注入電流I0不變時，半導體雷射的輸出功率應保持恒定。若因生物反應信號導致半導體雷射的損耗發生變化時，即使注入電流不發生變化，雷射的輸出光強也會發生變化，檢測單元便可採集到這種變化的信號，得到探測信號強度對時間的曲線，然後便可即時分析待測分析物與特定功能生物分子的反應狀態。
承上所述，本發明提供之生物感測器，結合半導體雷射的多次共振放大特性，光子在光學共振腔中往返一次便受到光學共振腔反射面的表面電漿共振調製，光子的能量也相應受到表面電漿共振單元表面生物分子信號的調製，這樣經過光子的多次往返，表面電漿共振單元表面生物分子信號便可得到有效放大。使得微弱的生物反應信號變得易於檢測，極大簡化了生物感測器的檢測手段。
綜上所述，本發明之具有半導體雷射的生物傳感器具有三個顯著優點：
一、半導體雷射的體積小，便於集成。
二、由於採用雷射光學放大原理，因而感測器的靈敏度可做得很高。
三、由於對生物反應信號實現了直接放大強度，因而信號檢測部分成本較低，這對大規模推廣十分有利。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
1、2、3、4‧‧‧生物感測器
101、401‧‧‧表面電漿共振單元
102‧‧‧隔離區
103‧‧‧粘合劑
104‧‧‧特定生物分子
111、211‧‧‧主動層
112‧‧‧P型載流子限制層
113‧‧‧N型載流子限制層
114、314‧‧‧P型電極
115‧‧‧N型電極
116、216‧‧‧反射面
117、217‧‧‧出光面
118‧‧‧第一介電層
12‧‧‧檢測單元
219‧‧‧布拉格光柵
圖1A及1B為本發明第一實施例之生物感測器的立體圖及側視圖；圖2為本發明第二實施例的生物感測器側視圖；圖3為本發明第三實施例的生物感測器立體圖；圖4為本發明第四實施例的生物感測器立體圖；以及圖5為本發明之生物傳感器的半導體雷射輸出之生物反應信號的影響圖。
1‧‧‧生物感測器
101‧‧‧表面電漿共振單元
102‧‧‧隔離區
103‧‧‧粘合劑
104‧‧‧特定生物分子
111‧‧‧主動層
112‧‧‧P型載流子限制層
113‧‧‧N型載流子限制層
114‧‧‧P型電極
115‧‧‧N型電極
116‧‧‧反射面
117‧‧‧出光面
118‧‧‧第一介電層
12‧‧‧檢測單元

Claims (26)

  1. 一種生物感測器，包括：一半導體雷射，包括一光學共振腔，具有至少一反射面及一出光面，其中該半導體雷射包括一主動層，該主動層之至少一解理端面為該反射面，而該主動層之另一解理端面為該出光面，以形成該光學共振腔；以及一表面電漿共振單元，設置在該光學共振腔之該至少一反射面上。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之生物感測器，其中該半導體雷射為FP半導體雷射(Fabry Perot semiconductor laser)或DFB雷射(Distributed Feedback laser)。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之生物感測器，其中該FP半導體雷射的光學共振腔為FP腔(Fabry-Perot Cavity)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之生物感測器，其中該表面電漿共振單元為金屬膜、半導體層或金屬氧化物組成之介電層。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之生物感測器，其中該金屬膜的材質包括金、銀、銅或其複合多層膜。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之生物感測器，其更包括一粘合層，覆蓋在該表面電漿共振單元上，用於固定特定生物分子，與待測分析物中相應生物分子發生作用。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之生物感測器，其中該特定生物分子包括DNA片斷、抗原、抗體、酶或輔酶。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之生物感測器，其更包括一檢測單元，設置在雷射出光方向。
  9. 如申請專利範圍第9項所述之生物感測器，其中該檢測單元配置有一光強度檢測單元，檢測結果以電流方式或電壓方式輸出。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之生物感測器，其中該半導體雷射更包括：一P型載流子限制層，設置於該主動層的一側；一N型載流子限制層，設置於該主動層的另一側；一P型電極，設置於該P型載流子限制層上；以及一N型電極，設置於該N型載流子限制層上。
  11. 如專利範圍第10項所述之生物感測器，其中該主動層為P型GaAs半導體層。
  12. 如專利範圍第10項所述之生物感測器，其中該P型載流子限制層為P型AlxGa1-xAs半導體層。
  13. 如專利範圍第10項所述之生物感測器，其中該N型載流子限制層為N型AlxGa1-xAs半導體層。
  14. 如專利範圍第10項所述之生物感測器，其中該P型電極為Ni/Au合金。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之生物感測器，其中該N型電極為Ti/Al/Au合金。
  16. 如申請專利範圍第10項所述之生物感測器，其更包括一第一介電層形成在該出光面上，用以部分反射、部分出光，形成FP半導體雷射。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之生物感測器，其 中該第一介電層為二氧化矽(SiO2)、二氧化鈦(TiO2)、硫化鋅(ZnS)或氟化鎂(MgF2)材料交錯設置。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之生物感測器，其更包括一第二介電層形成在該反射面與該表面電漿共振單元上。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之生物感測器，其中該第二介電層為二氧化矽(SiO2)、二氧化鈦(TiO2)、硫化鋅(ZnS)或氟化鎂(MgF2)材料交錯設置。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之生物感測器，其中該主動層更包括一布拉格光柵，形成於該主動層內，對應該反射面，形成該光學共振腔。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之生物感測器，其中該N型電極及該P型電極為窄條形結構，自該反射面延伸伸至該出光面。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之生物感測器，其更包括二隔離區，分別設置該表面電漿共振單元兩側及該半導體雷射之該反射面上，用以避免該表面電漿共振單元與該N型電極及該P型電極相連。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之生物感測器，其中該等隔離區在該表面電漿共振單元上方形成一個溝道，供待測分析物與綁定的特定生物分子發生反應。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之生物感測器，其中該等隔離區之材料為絕緣材料。
  25. 如申請專利範圍第1項所述之生物感測器，其中該半導體雷射包括一三角形共振腔結構，具有兩個該反射面鍍有該表面電漿共振單元。
  26. 如申請專利範圍第1項所述之生物感測器，其 中該半導體雷射具有複數個該反射面鍍有該表面電漿共振單元。
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