TWI384994B - 調節血壓之醫藥組成物 - Google Patents

Description

調節血壓之醫藥組成物

本發明係關於一種可調節血壓之醫藥組成物，特別是關於一種包含山楂萃取物而能夠用以調節血壓之醫藥組成物。

高血壓患者在所有疾病患者中佔有相當大的比例，且隨著年齡層的增加，其所佔比例也愈高。高血壓於發病之初通常沒有明顯症狀，但等到一旦出現併發症時，例如腦中風、心肌梗塞、心衰竭、腎衰竭或視網膜出血等，患者生命通常已遭受嚴重的威脅。造成高血壓的原因相當複雜，到目前為止科學家亦僅對其中少部分之致病機轉有所瞭解。臨床上，造成高血壓之作用機轉略可分為兩大類：一類為由有明確病因所引發的高血壓，例如：腎臟異常（如：腎炎併發症、腎結石、腎皮質萎縮等）、血管異常（如：主動脈狹窄、腎動脈狹窄）或體內內分泌異常（如：有腫瘤或器官功能亢進），一般稱為「次發性高血壓」(secondary hypertension)。所有高血壓患者中，只有不到十分之一的人屬於此類，且僅其中一部份可經由手術或外科治療方法進行治療，若能因此將該病因去除而使血壓回復正常，則可不用服藥，但若於該病因去除後，血壓值仍然偏高時，則無法避免以藥物治療。

另一類則為由沒有明確病因所引發的高血壓，此類高血壓患者常有著家族病史，因此被認為與遺傳有關。另一方面，這類患者也常合併有血糖及尿酸升高等症狀，因此又被認為和體質或環境有關。由於缺乏一個單獨的原因可以解釋這類患者高血壓的致病機轉，因此被稱為「本態性高血壓」(essential hypertension)，或稱為「原發性高血壓」(primary hypertension)。臨床上，這類患者在所有高血壓患者中所佔比例則高達百分之九十以上，因其高血壓症狀通常無法根治，所以必須藉由長期持續服藥才能控制其血壓，因此罹病之後對於患者健康有著相當大的危害。

在高血壓的治療方面，除了前述極少數可以用手術根治的「次發性高血壓」之外，大多數的高血壓患者都需要藥物治療。雖然可透過生活型態的調整及飲食習慣的改變，減緩高血壓之症狀，但基本上都需要藥物的控制。目前治療高血壓所施用的藥物皆係化學合成藥物，在臨床使用上有明顯的副作用，例如，利尿劑最常見的副作用就是會降低患者體內鉀離子含量，使患者感覺虛弱疲倦或產生痙攣，對糖尿病患者更可能使其血糖升高；乙型腎上腺素阻斷劑則可能造成失眠、手腳疲憊、心跳減緩或氣喘等症狀；甲型腎上腺素阻斷劑則可能造成患者暈眩、心跳加速等情形；鈣離子阻斷劑可能會引起心悸、便祕、頭痛或暈眩等；血管收縮素轉換酶阻斷劑則可能會產生皮疹、味覺喪失、乾咳等症狀；至於血管收縮素II阻斷劑則可能會造成暈眩。這些副作用對於患者會造成一定的生理傷害或是生活上的不便性，對於長期用藥人來說，不啻是一種折磨。

因此，發展一種不具副作用或毒性的高血壓治療藥物，對於高血壓患者而言，將是莫大的幫助，而利用中草藥或食物的療法已成為近年來發展之趨勢。目前已知利用於降低血壓之中草藥有五加料的三七、唇形科的丹參以及豆科的黃芪。至於屬於薔薇科的山楂，至目前為止，並無任何切確關於降低血壓之文獻記錄，由於其屬於食用性草藥，平常多添加於健康食品中，其亦有添加於飲料中，而作為一般飲品。

為減低降血壓藥物之副作用，並確保該等藥物之安全性，使於服藥後不會感到不適，且可達成調節血壓之功效。本發明在此提供一種包含有可被作為食品食用之中藥草的萃取物之醫藥組合物，可用以有效調控患者血壓，且因其具有可被作為食物的特性，因而無庸特別顧慮其安全性與副作用。

根據本發明所指出之一種用以調節血壓之醫藥組成物，包含一山楂萃取物，該山楂萃取物係以醇類溶劑萃取山楂，收集萃出液並去除溶劑後而得，例如萃取自山楂的果實，但並不僅限於此。

於本發明中所述之山楂，其學名為Crataegus pinnatifida Bge. Var. major NE Br.，其別名又可稱為北山楂、山楂肉、山里紅、紅果或酸楂等。另外，前述之醇類溶劑於本發明中較佳係為碳數在1~5之間的低級醇類，更佳為碳數在1~3之間的低級醇類，在此可舉出的例子，包含甲醇、乙醇、丙醇等，但並不僅限於此。前述於醇類溶劑萃取山楂時，山楂與醇類溶劑之比例，於本發明並沒有特別的限制，但如考量其萃取效率及生產成本時，其重量比較佳為1：3~10，更佳為1：4~8。前述醇類溶劑之濃度於本發明中亦無特別的限制，但為考量其製備成本與萃取效率，可應用於本發明中之醇類溶劑的濃度較佳為50~100%(v/v)，更佳為55~80%(v/v)。

此外，為加速前述萃取步驟中的效率，可於該步驟中進一步包含一加熱之步驟。該加熱溫度於本發明中並沒有特別的限制，但基於操作上安全性的考量，其溫度較佳係低於該醇類溶劑之沸點，其加熱溫度更佳為50~75℃（如使用甲醇時，則為40~65℃）。為增加前述之萃取效率、產物萃出率，及減少萃取溶劑的使用量，該萃取步驟可藉由迴流方式來進行，而該迴流萃取步驟可藉由例如習知的迴流萃取裝置來執行，但並不僅限於此。山楂以醇類溶劑進行萃取的時間，只要是足夠使山楂中之有效成分得以被萃出即可，於本發明中並無特別的限制，但為考量其萃取效率與製造成本，其萃取時間較佳為0.5~5小時，更佳為1~3小時。為使山楂中的有效成分有較佳之萃出率，可將該山楂以前述方式及條件重複萃取數次。但為考量生產成本較佳為重複萃取2~6次，更佳為重複萃取2~4次。

前述經收集後之萃取液去除溶劑的方法，只要是習知任何可將溶液中之溶劑去除的方法皆可被應用於本發明中，在此並沒有特別的限制，可應用於本發明中的例子，包括減壓濃縮乾燥法、加熱乾燥法或冷凍乾燥法等，但並不僅限於此。

本發明所提供含有山楂萃取物之醫藥組成物，可使血管細胞產生並釋放一氧化氮，進而促使血管擴張，而達到降低血壓之目的。

本發明亦提供一種用以調節血壓之醫藥組成物，其包含山楂萃取物及一含鈣化合物。其中，山楂萃取物與含鈣化合物中鈣的重量比較佳為21.5~43：1。可應用於本發明中的含鈣化合物，包含有機鈣化合物或無機鈣化合物，但並不僅限於此。其中，有機鈣化合物可舉出的例子，包括檸檬酸鈣、乳酸鈣及葡萄糖酸鈣，但並不僅限於此。無機鈣化合物可舉出的例子，包含碳酸鈣，但並不僅限於此。如為使胃腸較易吸收鈣質，較佳係使用有機鈣化合物。例如，當使用葡萄糖酸鈣做為含鈣化合物時，由於葡萄糖酸鈣的分子量為430，鈣為40，故依據前述山楂萃取物與含鈣化合物中鈣的較佳重量比，可推算出山楂萃取物與葡萄糖酸鈣之重量比較佳為2~4：1。

中國數千年以來一直將山楂當作一般食物，因此即使大量長期服用，亦無庸顧慮其安全性，且無明顯的副作用，故可有效解決習知高血壓藥物所引發之副作用的問題。另一方面，由於罹患高血壓的患者多數為中老年人，其骨質疏鬆狀況多隨年齡的增加而愈加嚴重，若施用此種醫藥組成物，在降低血壓之同時，尚可補充鈣質，可謂一舉兩得。

以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

實施例一 山楂萃取物之製備

將山楂成熟之果實，橫切呈約1.5至3mm厚的薄片後曬乾。於曬乾之後將其粉碎，以方便萃取。之後，以5倍山楂重量之60%乙醇，於60℃、1大氣壓下，藉由迴轉蒸發器進行迴流萃取。於萃取1小時後，將萃取液藉由濾紙過濾以濾除雜質，之後收集萃取液。重複前述萃取步驟兩次，並收集所有萃取液，再以減壓濃縮乾燥方式去除溶劑，藉此即可獲得本發明山楂萃取物。最後所產生之山楂萃取物產率約為37.7%。

實施例二 山楂萃取物之性質

取10 μl實施例一中所獲得並溶於60%乙醇之山楂萃取物，利用高效能液相層析儀(High Performance Liquid chromatography)，以LiChrospher 100 RP－8、4.6 x 250 mm的層析管(column)進行分析，並以0.1 mM 1－正辛基磺酸(1－octanesulfonic acid)與甲醇(MeOH)之溶液（請參見表一）做為移動相(mobile phase)，在每分鐘1 ml之速度下，以紫外光波長230與280 nm，測定其化學成分。所得之分析圖譜如第一圖所示。

請參閱第一圖，係為本發明山楂萃取物以HPLC在波長230nm下進行分析所得之吸光值圖譜。從第一圖中，可看出，山楂萃取物在第1.487、18.516、19.192、34.934、38.418與40.208分鐘時有較大的吸光值。在波長280nm下之吸光值圖譜則請參閱第二圖。於圖中可看出，山楂萃取物在在第1.452、8.071、18.523、29.190與38.417分鐘時有較大的吸光值。

實施例三 本發明醫藥組合物對大白鼠動脈的舒張影響

第一實驗組：準備雄性大白鼠(Sprague－Dawley，SD)，取其胸主動脈進行實驗。首先於置放有胸主動脈之標本槽內加入0.3μM之去甲羥麻黃素(phenylephrine)，使胸主動脈產生收縮。之後，再以實施例一中獲得之山楂萃取物，分別以2、6 mg/ml之濃度浸潤該胸主動脈，然後量測胸主動脈之舒張變化。

第二實驗組：與第一實驗組之條件相同，但於第一次量測胸主動脈之舒張變化後，分別再以100 μM之一氧化氮合成酶抑制劑(L－NNA)浸潤該胸主動脈，而後再量測一次胸主動脈之舒張變化。

請參閱第三圖，係為本發明山楂萃取物施用於SD大白鼠離體胸主動脈之主動脈舒張變化圖。從第三圖中可以看出，於第一實驗組中，施予2 mg/ml濃度本發明山楂萃取物之舒張率為65%，而施予6 mg/ml濃度之舒張率則為90%。亦即，隨著本發明山楂萃取物濃度之提高，胸主動脈之舒張率亦隨之提高。因此，經由本實驗可證明含有山楂萃取物之醫藥組成物對於血管具有擴張的效果，因而對於過高血壓之調節應具有其療效。

另一方面，於第二實驗組中，於注射有各濃度山楂萃取物樣本中，再注射以一氧化氮合成酶抑制劑後，使原本施予2 mg/ml濃度本發明山楂萃取物之舒張率降為20%，而施予6 mg/ml濃度之舒張率則降為45%。由此結果可證實一氧化氮合成酶抑制劑具有抑制主動脈舒張之作用，使原本因本發明山楂萃取物所造成之舒張效果降低。而一氧化氮合成酶抑制劑則係在抑制一氧化氮合成酶使無法生成一氧化氮，因此可知本發明山楂萃取物係在促進一氧化氮之生成，並藉由升高一氧化氮之濃度促使血管擴張，達到降低血壓之目的。

實施例四 本發明醫藥組合物對自發性高血壓大鼠的血壓影響

第一實驗組：準備八週齡之雄性自發性高血壓大鼠(spontaneous hypertensive rats，SHR)，於室溫22±2℃中飼養兩週後，進行為期兩週的血壓測量訓練。訓練時，每一天由同一實驗人員將清醒SHR置入動物銬尾式血壓測定裝置(tail cuff method)，使SHR逐漸適應測量方式，並使其所測得的血壓逐漸趨於穩定後，才開始進行實驗。實驗時施以1.5 g/kg實施例一中所製得之山楂萃取物的口服劑量，以胃管每日給予兩次，每週並測量血壓三次。第一驗組實驗所利用的SHR，其給藥前之平均體重為286±2 g。

第二實驗組：與第一實驗組之條件相同，但投予1.5 g/kg實施例一中所製得之山楂萃取物與0.5 g/kg葡萄糖酸鈣（換算成鈣量為46.51mg/kg）的口服劑量，以胃管每日給予兩次，每週並測量血壓三次。第二實驗組實驗所利用的SHR，其給藥前之平均體重為299±2 g。

控制組：與第一實驗組之條件相同，但投予蒸餾水7.5 ml/kg，控制組實驗所利用的SHR，其給藥前之平均體重為294±1 g。

請參閱第四圖，係為本發明山楂萃取物以及山楂萃取物加含鈣化合物施用於SHR後之血壓變化圖。給藥前第一實驗組之收縮壓為183±2 mmHg，第二實驗組之收縮壓為185±2 mmHg，而控制組則為198±3 mmHg。控制組中SHR服用蒸餾水80天之過程中，血壓並無明顯的變化。而第一實驗組與第二實驗組中服用山楂萃取物之SHR，其血壓則逐日降低。其中，第一實驗組之SHR在第31天時，血壓值已有效降低13±1%，當第38天停止施用後，血壓則逐漸回升，但仍能維持些許降低血壓之效果。而第二實驗組之SHR在第35天時，血壓值則已有效降低17±1%，當第38天停止施用後，血壓則逐漸回升，但仍能維持些許降低血壓之效果，且較第一實驗組為低。因此，經由本實驗可證明含有山楂萃取物之醫藥組成物對於過高血壓之調節具有顯著之療效。

第一圖 係為本發明山楂萃取物以HPLC在波長230nm下進行分析所得之吸光值圖譜。

第二圖 係為本發明山楂萃取物以HPLC在波長280nm下進行分析所得之吸光值圖譜。

第三圖 係為本發明山楂萃取物施用於SD大白鼠離體胸主動脈之主動脈舒張變化圖。空心柱為山楂萃取物在不同濃度下之主動脈舒張率；斜線柱為在不同山楂萃取物濃度下加入一氧化氮合成酶抑制劑之主動脈舒張率。

第四圖 係為係本發明山楂萃取物以及山楂萃取物加含鈣化合物施用於SHR後之血壓變化圖。○：控制組；◇：加入山楂萃取物組；◆：山楂萃取物加鈣組。

Claims (7)

1. 一種用以降低自發性高血壓血壓值之組成物，包含一山楂萃取物以及一含鈣化合物，其特徵在於：該山楂萃取物與該含鈣化合物中鈣的重量比為21.5~43：1，且該醫藥組合物停用後血壓值會比停用前再降低，且該山楂萃取物係將山楂果實與一醇類溶劑以重量比為1：3~10萃取而得。
2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該含鈣化合物係為有機鈣化合物。
3. 如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中該有機鈣化合物係選自檸檬酸鈣、乳酸鈣與葡萄糖酸鈣所組成之族群。
4. 如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中該有機鈣化合物係為葡萄糖酸鈣。
5. 如申請專利範圍第4項所述之組成物，其中該山楂萃取物與該葡萄糖酸鈣之重量比為2~4：1。
6. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該含鈣化合物係為無機鈣化合物。
7. 如申請專利範圍第6項所述之組成物，其中該無機鈣化合物係為碳酸鈣。