CN108721494A - 一种治疗心血管疾病的中药组合物、制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心血管疾病的中药组合物，其原料由以下重量份数的组分组成：党参1～2份、地龙1～2份、麦冬1～2份、五味子1～2份、炒酸枣仁1～2份、补骨脂1～2份、桃仁1～3份、红花1～3份、川芎1～3份、土鳖虫1～3份、桂枝1～3份、生牡蛎1～4份、生龙骨1～3份、黄芪1～3份、甘草1份。此外，本发明还提供了一种治疗心血管疾病的中药组合物的制备方法及其应用。本发明提供的治疗心血管疾病的中药组合物能够治疗气虚血瘀型心脑血管疾病，且配制简单，疗效显著，具有广阔的应用前景和市场价值。

Description

一种治疗心血管疾病的中药组合物、制备方法及其应用

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗心血管疾病的中药组合物、制备方法及其应用。

背景技术

心血管疾病，又称为循环系统疾病，是指循环系统的一系列疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，可以细分为急性和慢性，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，严重危害着广大民众的生存质量，给我国带来沉重的社会及经济负担。

心血管疾病是多种因素共同作用引起的，发病机制复杂，目前尚未完全阐明。西医认为遗传可导致心血管疾病，动脉粥样硬化也会引起血栓和心血管疾病的发生，另外，高血压、风湿病、内分泌失调和代谢紊乱、营养不良、药物中毒等也会引发心血管疾病；根据中医学理论，心血管疾病多见于中医“胸痹”、“心悸”的范畴，中医认为本病病在血脉，而根在脏腑，其主要病机可归纳为虚-痰-瘀-毒，五脏之虚，加之痰浊、血瘀、毒邪等实邪所致本虚标实之证。现代中医理论多从痰、毒、瘀来解释动心血管疾病的发病机制，从瘀证产生以及“淤”与心血管疾病反应理论的相似性出发，活血通络-抑制炎症反应-抑制斑块形成并稳定斑块-活血通络是中药干预心血管疾病进展的思路。

西医治疗心血管疾病一般采用手术治疗和药物治疗，手术治疗采用对狭窄或闭塞动脉进行再通、重建或旁路移植等外科手术，也可行血管腔内放置支架等介入治疗，药物治疗主要包括调脂药、抗血小板药、扩张血管药、抗凝药等，但西医手术治疗使患者较为痛苦、费用较高，药物治疗可引发高血糖、肝酶异常等副作用；近年来中医药干预心血管疾病研究取得了明显的效果，且因其毒副作用小、安全性高而广受医药研究者及患者的青睐。中医治疗心血管疾病多采用针灸或药物治疗，在单味中药以活血、益气养阴、清热解毒类中药为主，中药复方中则以具有化痰祛瘀、益气活血等功效的复方研究颇多。心血管疾病是一个多脏腑病变互相影响、相互传变，复杂而长期的过程，所以在治疗方面应辨证论治，五脏调补兼施，探寻一种行之有效治疗心血管疾病的中药组合物，能够极大地拓展中医药治疗心血管的辨治思路，提高心血管疾病的临床治疗有效率。

发明内容

本发明提供了一种治疗心血管疾病的中药组合物，解决了目前现有技术中尚缺乏一种安全有效、能够显著改善以气虚血瘀型为突出临床表现的治疗心血管疾病的药物的问题。

本发明的第一个目的是提供一种治疗心血管疾病的中药组合物，其原料由以下重量份数的组分组成：党参1～2份、地龙1～2份、麦冬1～2份、五味子1～2份、炒酸枣仁1～2份、补骨脂1～2份、桃仁1～3份、红花1～3份、川芎1～3份、土鳖虫1～3份、桂枝1～3份、生牡蛎1～4份、生龙骨1～3份、黄芪1～3份、甘草1份。

优选地，所述治疗心血管疾病的中药组合物，其原料由以下重量份数的组分组成：党参2份、地龙2份、麦冬1份、五味子1份、炒酸枣仁1份、补骨脂1份、桃仁2份、红花2份、川芎2份、土鳖虫2份、桂枝2份、生牡蛎3份、生龙骨2份、黄芪2份、甘草1份。

本发明的第二个目的是提供一种治疗心血管疾病的中药组合物的制备方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1，按重量份称取党参1～2份、地龙1～2份、麦冬1～2份、五味子1～2份、炒酸枣仁1～2份、补骨脂1～2份、桃仁1～3份、红花1～3份、川芎1～3份、土鳖虫1～3份、桂枝1～3份、生牡蛎1～4份、生龙骨1～3份、黄芪1～3份、甘草1份，备用；

步骤2，将步骤1中称取的生牡蛎、生龙骨混合在一起，加入相当于二者总重量8-12倍的水，用文火煎煮2h；再将称取的党参、地龙、麦冬、五味子、炒酸枣仁、补骨脂、桃仁、红花、川芎、土鳖虫、桂枝、黄芪、甘草混合，加入相当于其总重量8～12倍的水，与生牡蛎、生龙骨的混合煎煮液混合，使用文火继续煎煮3h，过滤，去掉滤渣，得滤液。将所得滤液于4℃冷藏备用。

优选地，所述中药组合物能够按照常规方法制成药学上可接受的中药制剂。

优选地，所述中药制剂的药用剂型为汤剂或散剂。

本发明的第三个目的是提供一种治疗心血管疾病的中药组合物在制备治疗气虚血瘀型心血管疾病的药物中的应用。

本发明中各原料中药的药理作用和药效：

1、党参：性平，味甘、微酸。归脾、肺经。补中益气，健脾益肺。用于脾肺虚弱，气短心悸，食少便溏，虚喘咳嗽，内热消渴。《滇省志》记载：全株治疗癔病，脚气病，水肿，瘿瘤；《中国藏药》记载：根治风湿痹症，麻风病，皮肤病，脚气，湿疹，疮疖痈肿；《德宏药录》：治脾虚，食少便清，四肢无力，心悸，口干自汗。现代药理实验表明，党参对神经系统有兴奋作用，能增强机体抵抗力，能扩张周围血管而降低血压，又可抑制肾上腺素的升压作用，还有调节胃肠运动，抗溃疡，抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶活性等作用，党参还能增强骨髓造血功能，另外，党参中含多糖类、酚类、甾醇、挥发油、维生素B1、B2，多种人体必须的氨基酸、黄芩素葡萄糖甙、皂甙及微量生物碱、微量元素等。

2、地龙：味咸，性寒。功能为清热、镇痉、止喘、利尿。主治高热狂躁、惊风抽搐、头痛目赤、喘息痰热、中风、半身不遂等病证。《本草纲目》记载：荆芥根下段煎汤温洗良久看疮破紫黑处以针刺去血再洗三、四次用蚯蚓一把炭火上烧红为末每一匙入乳香、没药、轻粉各半钱，穿山甲九片(炙为末)，治疗瘰疬溃烂流串者；《太平圣惠方》：蚯蚓十条炙干捣细罗为散夜临卧时以冷茶调下二钱服之，治疗风赤眼。现代药理研究证明，地龙有解热、镇静、抗惊厥、平喘、降压等多种药理作用，地龙提取液在体外有很好的抗凝作用，能使血液的凝血时间，凝血酶时间、凝血酶原时间均显著延长，并呈明显量效关系，能降低血液黏度，抑制血栓形成；100％广地龙煎剂对甲型链球菌有微弱的抑菌作用，86％的蚯蚓乙醇及石油醚提取物对人型结核杆菌有一定的抗菌作用，地龙提取液对毛霉和酵母菌有显著的抑制作用，蚯蚓提取物对阴道毛滴虫有较强的抑制和杀灭作用。

3、麦冬：性微寒，味甘，微苦，归肺、胃、心经，具有润肺清心、泻热生津、化痰止呕的功效，适用于胃阴虚、热伤胃阴、肺阴不足以及心阴虚等诸症。《神农本草经》将麦冬列为养阴润肺的上品，言其“久服轻身，不老不饥”；《本草分经》称麦冬“甘、微苦，微寒。润肺清心、泻热生津、化痰止呕、治嗽行水”。现代药理研究也表明，麦冬主要含沿阶草苷、甾体皂苷、生物碱、谷甾醇、葡萄糖、氨基酸、维生素等，具有抗疲劳、清除自由基、提高细胞免疫功能以及降血糖的作用。另外，麦冬有镇静、催眠、抗心肌缺血、抗心律失常、抗肿瘤等作用，尤其对增进老年人健康具有多方面功效。此外，麦冬还有促进胰岛细胞功能恢复、增加肝糖原、降低血糖的作用。

4、五味子：性温，味酸、甘，归肺、心、肾经，具有敛肺，滋肾，生津，收汗，涩精的功效。主治肺虚喘咳，口干作渴，自汗，盗汗，劳伤羸瘦，梦遗滑精，久泻久痢。《本经》：主益气，咳逆上气，劳伤羸度，补不足，强阴，益男子精；《别录》：养五脏，除热，生阴中肌。现代药理实验表明，五味子具有镇静、催眠、提高免疫力的作用，另外，五味子水提液及其有效成分五味子酚、北五味子粗多糖具有延缓衰老、抗氧化的作用，五味子提取液对动物缺氧及急性心肌缺血损伤有较强的保护作用，五味子提取液对动物缺氧及急性心肌缺血损伤有较强的保护作用。

5、酸枣仁：甘，平。归经：心、脾、肝、胆经。具有宁心安神、养肝、敛汗的功效。主治虚烦不眠，惊悸怔忡，体虚自汗、盗汗。《神农本草经》中记载：“补中益肝，坚筋骨，助阴气，皆酸枣仁之功也。”；明代李时珍《本草纲目》中记载：枣仁“熟用疗胆虚不得眠，烦渴虚汗之症；生用疗胆热好眠，皆足厥阴少阳药也。”现代药理实验表明，酸枣仁具有镇静、催眠，镇痛、抗惊厥、降温作用，酸枣仁可引起血压持续下降，心传导阻，酸枣仁单用或与五味子合用，均能提高烫伤小白鼠的存活率，延长存活时间，还能推迟大白鼠烧伤性休克的发生和延长存活时间，并能减轻小白鼠烧伤局部的水肿。另外，酸枣仁对子宫有兴奋作用。

6、补骨脂：苦、辛、温。归肾、脾经。具有补肾壮阳，固精缩尿，温脾止泻，纳气平喘的功效。主治肾虚阳痿，腰膝酸软冷痛，肾虚遗精，遗尿，尿频，脾肾阳虚引起的五更泄泻以及肾不纳气之虚寒喘咳。《本草纲目》：治肾泄，通命门；《药性本草》：治男子腰疼膝冷囊湿，逐诸冷痹顽，止小便，腹中冷；《本草备要》：壮元阳，缩小便，膝冷痛，肾虚泄泻。现代药理实验表明，补骨脂具有免疫调节作用，对大鼠骨细胞形成具有显著促进作用，还有平喘、胆汁清除作用，亦对白癜风有治疗作用，还具有杀菌、抗肿瘤活性。

7、桃仁：性甘平、味苦，入肺、肝、大肠经。活血祛瘀，润肠通便。用于经闭，痛经，癓瘕痞块，跌扑损伤，肠燥便秘。《本草纲目·果一·桃》：“桃仁行血，宜连皮尖生用。”；《唐瑶经验方》治产后血闭：桃仁二十枚(去皮、尖)，藕一块，水煎服之。现代药理实验表明，桃仁有舒张血管，去除淤血的作用，同时能够抗炎、抗过敏，其镇咳，驱蛔虫的效果也较佳。

8、红花：性辛，温。入心、肝经。具有活血通经，去瘀止痛的功效。主治经闭，症瘕，难产，死胎，产后恶露不行、瘀血作痛，痈肿，跌扑损伤。《唐本草》：治口噤不语，血结，产后诸疾；《开宝本草》：主产后血运口噤，腹内恶血不尽、绞痛，胎死腹中，并酒煮服，亦主蛊毒下血。现代药理实验表明，红花煎剂小剂量能使蟾蜍离体心脏及兔在体心脏轻度兴奋，使心跳有力，振幅加大，大剂量则对心脏有抑制作用，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心搏出量减少；红花能使血管扩张，红花煎剂、红花黄色素及其他制剂对麻醉猫或犬均有不同程度的迅速降压作用；红花黄色素具有非常显著地抑制ADP诱导的家兔血小板聚集作用，并对ADP已聚集的血小板也有非常明显的解聚作用；红花煎剂对小鼠、豚鼠、兔与犬的离体子宫均有兴奋作用；红花还有镇静、镇痛、抗炎及免疫活性。

9、川芎：味辛，温。入肝、胆经。具有行气开郁，法风燥湿，活血止痛的功效。主治风冷头痛旋晕，胁痛腹疼，寒痹筋挛，经闭，难产，产后瘀阻块痛，痈疽疮疡，用于月经不调，经闭痛经，瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。《本经》：主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇人血闭无子；《纲目》：燥湿，止泻痢，行气开郁。现代药理实验表明，川芎有明显的镇静作用；川芎煎剂能使离体蟾蜍和蛙心脏收缩振幅增大、心率稍慢；川芎浸膏的10％水溶液微量时能刺激受孕子宫，使其张力增高，收缩增强，终成挛缩，大量则反使子宫麻痹而收缩停止；川芎对大肠、痢疾(宋内氏)、变形、绿脓、伤寒、副伤寒杆菌及霍乱弧菌等有抑制作用，川芎水浸剂(1:3)在试管内对某些致病性皮肤真菌也有抑制作用；川芎嗪能增加麻醉兔的肾血流量，并能利尿。

10、土鳖虫：咸，寒；有小毒。归肝经。破瘀血，续筋骨。用于筋骨折伤，瘀血经闭，症瘕痞块。本品首载于《神农本草经》，列为中品。《名医别录》载：“蟅虫，生河东川泽及沙中，人家墙壁下土中湿处。”《新修本草》载：“状似鼠妇，而大者寸余，形小似鳖无甲，但有鳞也。”现代药理实验表明，土鳖虫水提物灌胃，均明显延长大鼠出血时间和复钙时间，显著地抑制大鼠血小板聚集率；土鳖虫水煎液灌胃，可明显升高实验性高脂血症鹌鹑血浆高密度脂蛋白-胆甾醇与总胆甾醇的比值，增加卵磷脂胆甾醇酰基转移酶活性，并有一定的延缓动脉粥样硬化形成作用。

11、桂枝：辛，甘，温。入心，肺，膀胱经。发汗解肌，温通经脉，助阳化气。用于风寒表证，寒凝血滞诸痛证，痰饮、蓄水证。《神农本草经》记载：“牡桂，味辛温，主上气逆，结气喉痹，吐吸，利关节，补中益气”《新修本草》：桂，味甘、辛，大热，有毒。利肝肺气，心腹寒热。现代药理实验表明，桂枝煎剂有降温、解热作用；煎剂及醇浸也对金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、流感病毒等均有抑制作用；所含挥发油能刺激汗腺、扩张血管，还能利尿、强心、止咳、祛痰等；所含桂皮醛有镇痛、镇静、抗惊厥作用。

12、生牡蛎：咸，微寒。归肝、胆、肾经。重镇安神，潜阳补阴，软坚散结，收敛固涩。用于惊悸失眠，眩晕耳鸣，瘰疬痰核，徵瘕痞块，自汗盗汗，遗精崩带，胃痛泛酸。牡蛎首载于《神农本草经》，书中将其列为上品，其中记“牡蛎，味咸平，主伤寒寒热，温疟洒洒，惊恚怒气，除拘缓鼠瘘，女子带下赤白，久服，强骨节，杀邪气，延年。”现代药理实验表明，牡蛎汤能显著降低CC14所引起急性肝损伤小鼠血清ALT、AST含量，减轻肝细胞损伤程度，对CCl4引起的小鼠急性肝损伤有保护作用；牡蛎多糖能显著增强机体免疫力；牡蛎还具有抗肿瘤、抗衰老、降血糖的作用。

13、生龙骨：甘、涩、平。入心、肝、肾经。具有潜阳安神的功效，用于阴虚阳亢，烦躁易怒，心悸失眠，头晕目眩，癫狂惊等症。《注解伤寒论》:“龙骨收敛神气而镇惊。”《本草求真》:“龙骨甘涩入肝,有收敛止脱镇惊安魄之妙。”现代研究表明，龙骨水煎液能够延长自由活动大鼠的总睡眠时间或是缩短戊巴比妥小鼠入睡时间并延长睡眠时间,具有镇静安神作用；龙骨粉末可抑制小鼠惊厥反应。

14、黄芪：味甘，性温；归肺、脾经。补齐固表，托疮生肌。主治体虚自汗，久泻，脱肛，子宫脱垂，慢性肾炎，体虚浮肿，慢性溃疡，疮口久不愈合。黄芪始载于《神农本草经》。《本经》记载：“主痈疽，久败疮，排脓止痛。补虚，小儿百病。”《日华子本草》记载：“助气壮筋骨，长肉补血。”现代药理研究表明，黄芪能显著增加血液中的白细胞总数，促进中性粒细胞及巨噬细胞的吞噬功能和杀菌能力；黄芪能抗疲劳、延缓衰老，还具有强心、调节血压、抗病毒性心肌炎、抗溃疡、抗肿瘤、抗骨质疏松等作用。

15、甘草：性平，味甘，归十二经。补脾益气，滋咳润肺，缓急解毒，调和百药。生用主治咽喉肿痛，痛疽疮疡，胃肠道溃疡以及解药毒、食物中毒等；蜜炙主治脾胃功能减退，大便溏薄，乏力发热以及咳嗽、心悸等。弘景曰：“此草最为众药之主，经方少有不用者，犹如香中有沉香也。国老即帝师之称，虽非君而为君所宗，是以能安和草石而解诸毒也”；甄权曰：“诸药中甘草为君，治七十二种乳石毒，解一千二百般草木毒，调和众药有功故有国老之号。”现代药理研究表明，甘草有类似肾上腺皮质激素样作用，对组胺引起的胃酸分泌过多有抑制作用；并有抗酸和缓解胃肠平滑肌痉挛作用；甘草还有抗炎，抗过敏作用，能保护发炎的咽喉和气管粘膜；甘草含有甘草素，有助于平衡女性体内的激素含量；甘草所含的次酸能阻断致癌物诱发肿瘤生长的作用。

中医学把心血管疾病归属为“心悸”、“胸痹”、“真心痛”等范畴。病因病机为寒凝血瘀、痹阻胸阳；阴伤阳衰、心脉失养。现认为血瘀是心血管疾病病理关键,血瘀贯穿于发病的始终。病机为本虚标实,心气亏虚为本,血瘀为标,从血瘀论治心血管疾病,常收到明显疗效。本方以对药黄芪、党参为君药，补益心肺之气以行血脉。桃仁、红花主入心经；川芎辛散温通，地龙善通行经络止痛；土鳖虫破血逐瘀，五药共为臣药，取其活血化瘀之功。生龙骨配合生牡蛎镇静安神；炒枣仁、五味子养心安神敛汗；张景岳在《景岳全书》言：“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷；善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭。”以达阴阳相济，阳生阴长，故本方加入补骨脂补肾壮阳，麦冬养阴生津，润肺清心，佐以桂枝助心阳的同时温通经脉，使心肾相互交通共为佐药。稍加甘草为使，不仅可调和全方，且具有缓急止痛功效，又甘草合参芪桂为保元汤，具有温补心阳的作用。全方合用，共奏益气通阳、活血化瘀、养血宁神的作用。

对比现有技术，本发明的有益效果为：

1、本发明治疗心血管疾病的中药组合物中原料配方合理，药性平和，具有益气通阳、活血化瘀、养血宁神的功效。

2、本发明治疗心血管疾病的中药组合物能够显著改善心血管疾病症状，尤其是能改善以气虚血瘀为突出临床表现的心血管疾病的症状。此外，本发明提供的治疗心血管疾病的中药组合物具有益气通阳、养血宁神的功效，使各个脏腑阴阳相济，整体平衡。

附图说明

图1是实施例2制备出的中药组合物在动物实验过程中的酶联免疫吸附方法测定LDH因子含量的结果图，且图中**表示实验组与假手术组相比较，p<0.01；*表示实验组与模型组相比较p<0.05；

图2是实施例2制备出的中药组合物在动物实验过程中的酶联免疫吸附方法测定CK因子含量的结果图，且图中**表示实验组与假手术组相比较，p<0.01；*表示实验组与模型组相比较p<0.05；

图3是实施例2制备出的中药组合物在动物实验过程中的酶联免疫吸附方法测定MDA因子含量的结果图，且图中**表示实验组与假手术组相比较，p<0.01；*表示实验组与模型组相比较p<0.05；

图4是实施例2制备出的中药组合物在动物实验过程中的Western blot法测定RhoA因子含量的结果图，且图中**表示实验组与假手术组相比较，p<0.01；*表示实验组与模型组相比较p<0.05。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。

本发明各实施例中所用党参、黄芪、桃仁、红花、川芎、地龙、土鳖虫、麦冬、五味子、炒酸枣仁、桂枝、补骨脂、生牡蛎、生龙骨、甘草均为市售，所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

实施例1

一种治疗心血管疾病的中药组合物，其原料由以下重量份数的组分组成：党参1份、地龙1份、麦冬1份、五味子1份、炒酸枣仁1份、补骨脂1份、桃仁1份、红花1份、川芎1份、土鳖虫1份、桂枝1份、生牡蛎1份、生龙骨1份、黄芪1份、甘草1份。

具体按照以下步骤实施：

步骤1，按重量份称取党参1份、地龙1份、麦冬1份、五味子1份、炒酸枣仁1份、补骨脂1份、桃仁1份、红花1份、川芎1份、土鳖虫1份、桂枝1份、生牡蛎1份、生龙骨1份、黄芪1份、甘草1份，备用；

步骤2，将步骤1中称取的生牡蛎、生龙骨混合在一起，加入相当于二者总重量8倍的水，用文火煎煮2h；再将称取的党参、地龙、麦冬、五味子、炒酸枣仁、补骨脂、桃仁、红花、川芎、土鳖虫、桂枝、黄芪、甘草混合，加入相当于其总重量8倍的水，与生牡蛎、生龙骨的混合煎煮液混合，使用文火继续煎煮3h，过滤，去掉滤渣，得滤液。将所得滤液于4℃冷藏备用。

将上述所得滤液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎，即制得散剂剂型的治疗心血管疾病的中药组合物。

实施例2

一种治疗心血管疾病的中药组合物，其原料由以下重量份数的组分组成：党参1份、地龙1份、麦冬1份、五味子1份、炒酸枣仁1份、补骨脂1份、桃仁3份、红花3份、川芎3份、土鳖虫3份、桂枝3份、生牡蛎4份、生龙骨3份、黄芪3份、甘草1份。

具体按照以下步骤实施：

步骤1，按重量份称取党参1份、地龙1份、麦冬1份、五味子1份、炒酸枣仁1份、补骨脂1份、桃仁3份、红花3份、川芎3份、土鳖虫3份、桂枝3份、生牡蛎4份、生龙骨3份、黄芪3份、甘草1份，备用；

步骤2，将步骤1中称取的生牡蛎、生龙骨混合在一起，加入相当于二者总重量12倍的水，用文火煎煮2h；再将称取的党参、地龙、麦冬、五味子、炒酸枣仁、补骨脂、桃仁、红花、川芎、土鳖虫、桂枝、黄芪、甘草混合，加入相当于其总重量12倍的水，与生牡蛎、生龙骨的混合煎煮液混合，使用文火继续煎煮3h，过滤，去掉滤渣，得滤液。将所得滤液于4℃冷藏备用。

上述所得滤液即为汤剂型的治疗心血管疾病的中药组合物。

实施例3

一种治疗心血管疾病的中药组合物，其原料由以下重量份数的组分组成：党参2份、地龙2份、麦冬1份、五味子1份、炒酸枣仁1份、补骨脂1份、桃仁2份、红花2份、川芎2份、土鳖虫2份、桂枝2份、生牡蛎3份、生龙骨2份、黄芪2份、甘草1份。

具体按照以下步骤实施：

步骤1，按重量份称取党参2份、地龙2份、麦冬1份、五味子1份、炒酸枣仁1份、补骨脂1份、桃仁2份、红花2份、川芎2份、土鳖虫2份、桂枝2份、生牡蛎3份、生龙骨2份、黄芪2份、甘草1份，备用；

步骤2，将步骤1中称取的生牡蛎、生龙骨混合在一起，加入相当于二者总重量10倍的水，用文火煎煮2h；再将称取的党参、地龙、麦冬、五味子、炒酸枣仁、补骨脂、桃仁、红花、川芎、土鳖虫、桂枝、黄芪、甘草混合，加入相当于其总重量10倍的水，与生牡蛎、生龙骨的混合煎煮液混合，使用文火继续煎煮3h，过滤，去掉滤渣，得滤液。将所得滤液于4℃冷藏备用。

将上述所得滤液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎，即制得散剂剂型的治疗心血管疾病的中药组合物。

实施例1～3均制备出了效果良好的用于心血管疾病的中药组合物，由于实施例1～3制备出的用于治疗心血管疾病的中药组合物效果基本平行，因此仅采用实施例2制备出的中药组合物来对本发明的效果进行说明。

以下采用动物试验以及临床试验来进一步对本发明的效果进行说明。

一、动物试验

1、试验目的

本部分选择临床常用、市场占有率较高的消心痛与本申请提供的治疗心血管疾病的中药组合物为研究对象，观察二者对大鼠急性心肌缺血保护作用的影响，比较其异同，以期为临床选择药物提供依据。

2、试验材料和方法

2.1、试验动物

SPF级雄性SD大鼠，体重220～240g，合格证号：SCXK(军)2012－0004，由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，饲养于内蒙古医科大学实验动物房。

2.2、受试药物制备

受试药物：实施例2制备的中药组合物

对照药物：消心痛

2.3主要设备

BL-420S型生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司)；

HX-300动物呼吸机(成都泰盟科技有限公司)；

Centrifuge 5424R型离心机(德国Eppendorf公司)；

酶标定量测定仪(德国Themro)；

隔水式恒温培养箱(GMP-9080型)。

2.4方法

2.4.1分组与给药

首次实验设六组：假手术组、模型组、消心痛组(5mg/kg)、实施例2制备的中药组合物低剂量组(7.81g/kg)、实施例2制备的中药组合物中剂量组(15.63g/kg)、实施例2制备的中药组合物高剂量组(31.25g/kg)，每组12只。适应性喂养一周，假手术组和模型组给予等体积生理盐水，每日1次，每只大鼠每日灌胃2mL，连续给药2周。

2.4.2造模方法

采用结扎大鼠冠状动脉前降支30min/开放120min建立心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemic reperfusion injury，MIRI)模型。末次给药12h后制备急性MIRI模型。

1)10％水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，大鼠麻醉后暴露气管，开胸前气管插管，连接动物呼吸机，调节呼吸频率(60～70次/min)、呼吸比(2∶1)、潮气量(8～10mL)；

2)四肢皮下连接心电图电极，记录II导联心电图；

3)在胸骨左侧第三和第四肋骨处切断皮肤，撑开胸腔，用湿棉球覆盖肺叶，起到保护作用的同时，还能充分暴露心脏，分离心包膜，在肺动脉圆锥左缘与左心耳下缘2mm左右进针，用0～6无损伤缝线经浅层心肌穿出，活结结扎冠状动脉左前降支；

4)结扎30min后，再灌注120min。

假手术组只穿线不结扎，其他组模型复制方法相同。

各组麻醉造模过程死亡的，按原方法饲养、给药，补足相应只数。

2.4.3取材

造模成功后，分离大鼠腹主动脉，取血5mL，3000r/min离心10min后提取血清，－20℃冰箱冻存；取大鼠左室前壁缺血的心肌组织，放入冻存管，经液氮速冻后，移至－80℃冰箱冻存。

2.4.4造模成功标准

心电图呈现S－T段抬高和或T波高耸，缝线远端心外膜发绀；

再灌注成功标准：心电图呈现抬高的S－T段下降大于50％，缝线远端心外膜恢复原有色泽。

2.4.5统计分析

采用SPSS16.0软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示，组间均数的比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

3结果

3.1研究血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、丙二醛(MDA)活性，结果表明：实施例2制备出的中药组合物能够显著降低LDH、CK、MDA因子含量(p<0.01或p<0.05)。

心肌组织遭受一定时间缺血后，恢复血流其损伤程度反而会加剧。心肌受损后大量乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)从心肌细胞中漏出，因而LDH和CK的变化也可间接作为判断心肌受损和受损程度的指标。

心肌缺血再灌注损伤的主要原因是组织内抗氧化能力下降，氧自由基的大量生成。氧自由基与细胞膜上的多聚不饱和脂肪酸反应，发生脂质过氧化，其过氧化产物丙二醛(MDA)能够破坏心肌细胞膜的完整性，使其流动性和通透性发生变化，甚至丧失，也会改变心肌超微结构，导致心肌细胞损伤，从而产生很强的破坏作用，因此，MDA含量反映机体内脂质过氧化程度，也可间接反映细胞损伤的程度。

3.1.1ELISA(酶联免疫吸附方法)测定LDH因子含量，结果见图1，图1为实施例2制备出的中药组合物在动物实验过程中的酶联免疫吸附方法测定LDH因子含量的结果图。(图中**表示实验组与假手术组相比较，p<0.01；*表示实验组与模型组相比较p<0.05)。

ELISA酶联免疫吸附方法结果显示：模型组与假手术组比较，LDH因子含量升高(p<0.01)；西药组(消心痛组)、高剂量组与模型组相比较，LDH因子含量降低(p<0.05)，低剂量组、中剂量组与模型组比较，LDH因子表达差异无统计学意义(p＞0.05)。高剂量组与西药组相比较，LDH因子表达含量降低(p<0.05)。高剂量组与低剂量组、中剂量组相比较，LDH因子含量降低(p<0.05)。

3.1.2ELISA(酶联免疫吸附方法)测定CK因子含量，结果见图2，图2是实施例2制备出的中药组合物在动物实验过程中的酶联免疫吸附方法测定CK因子含量的结果图。(图中**表示实验组与假手术组相比较，p<0.01；*表示实验组与模型组相比较p<0.05)。

ELISA酶联免疫吸附方法结果显示：模型组与假手术组比较，CK因子含量升高(p<0.01)；西药组(消心痛组)、低剂量组、中剂量组、高剂量组与模型组相比较，CK因子含量降低(p<0.05)，高剂量组与西药组、低剂量组、中剂量组相比较，CK因子表达差异无统计学意义(p＞0.05)。

3.1.3ELISA(酶联免疫吸附方法)测定MDA因子含量，结果见图3，图3是实施例2制备出的中药组合物在动物实验过程中的酶联免疫吸附方法测定MDA因子含量的结果图。(图中**表示实验组与假手术组相比较，p<0.01；*表示实验组与模型组相比较p<0.05)。

ELISA酶联免疫吸附方法结果显示：模型组与假手术组比较，MDA因子含量升高(p<0.01)；西药组(消心痛组)、高剂量组与模型组相比较，MDA因子含量降低(p<0.01)，低剂量组、中剂量组与模型组比较，MDA因子表达差异无统计学意义(p＞0.05)，高剂量组与西药组相比较，LDH因子表达差异具统计学意义(p<0.05)。

3.2观察RhoA信号通路的表达及其影响，实施例2制备的中药组合物能够显著降低RhoA因子含量(p<0.01或p<0.05)。

Rho蛋白于1985年作为Ras同源物(Ras homologue)被克隆出来，称“Ras相关单体GTP酶”。RhoA是最典型的Rho家族的小GTPase，作为细胞内信号转导器，调节一系列细胞功能，包括黏附、迁移、侵袭、细胞周期、基因表达。RhoA蛋白主要在胞质和膜上分布，通过激活其下游的Rho连接激酶(Rhoassociated kinase，ROCK)发挥生物学作用。已经证实，RhoA表达在心肌组织和细胞不会导致心肌肥厚及心肌病的发生。而且，在心肌细胞中RhoA活性的增加具有显著保护心肌缺血再灌注在体和离体心脏损伤。推测模型组RhoA的升高是机体损伤后的自我保护代偿性升高的结果，当治疗后损伤减轻，RhoA代偿下降从而表达降低。本申请采用Western blot方法证实实施例2制备的中药组合物对心肌缺血再灌注损失模型具有保护作用。结果见图4，图4是实施例2制备出的中药组合物在动物实验过程中的Westernblot法测定RhoA因子含量的结果图。(图中**表示实验组与假手术组相比较，p<0.01；*表示实验组与模型组相比较p<0.05)。

Western blot结果显示：模型组与假手术组比较，心肌组织缺血周边区RhoA蛋白表达水平高(p<0.05)；西药组(消心痛组)、低剂量组、中剂量组、高剂量组与模型组相比较，心肌组织缺血周边区RhoA蛋白表达水平降低(p<0.05)，高剂量组与西药组相比较，心肌组织缺血周边区RhoA因子表达水平降低(p<0.05)；低剂量组与中剂量组相比较，心肌组织缺血周边区RhoA因子阳性表达无差异(p＞0.05)。

本实验通过组间对比发现：实施例2制备的中药组合物可以明显改善心肌缺血大鼠的心电图S-T段变化，减低心肌三酶的水平，降低心肌组织缺血周边区RhoA蛋白表达水平。因此说明实施例2制备的中药组合物对心肌缺血大鼠心肌具有一定的保护作用，可明显改善心肌损伤程度，减少心肌三酶的释放，进而可改善心功能，对大鼠缺血心肌具有保护作用，并且比阳性对照药消心痛各指标稍低(p<0.05)，对大鼠缺血心肌保护作用更好。

二、临床试验

1、资料和方法

1.1、一般资料

试验中所有受试病例均来自于内蒙古医科大学附属医院心内科2016年7月至2018年7月的住院患者，共100例，按随机数字表法将患者随机分成观察组和对照组各50例。观察组男36例，女14例；年龄38～80岁，平均(63.32±5.13)岁；伴有高血压病37例，高脂血症21例，糖尿病19例。对照组男33例，女17例；年龄36～79岁，平均(61.76±6.39)岁；伴有高血压病32例，高脂血症24例，糖尿病17例。2组年龄、性别、疾病情况等一般资料组间比较，差异均无显著性意义(P>0.05)。

2、治疗方法

2.1、对照组

给予患者消心痛(天津太平洋制药有限公司，国药准字H12020816)，口服：1日2～3次，1次5～10mg。

2.2、观察组

给予患者服用本申请实施例2中的中药组合物汤剂，每天一剂。

2组均连续治疗1月后观察临床治疗效果。

3、观察指标与统计学方法

3.1、观察指标

观察2组患者血流动力学指标(包括血浆比黏度、全血黏度低切值和全血黏度高切值)改善情况。

3.2、统计学方法

应用SPSS15.0软件分析数据。计量资料以表示，采用t检验；计数资料采用χ²检验。

4、疗效标准与治疗结果

4.1疗效标准

按照《中医病证诊断疗效标准》中相关标准，以症状及心电图缺血改善情况进行疗效评定。

显效：患者心绞痛发作的次数减少超过80％或者同等的劳累程度不引发心绞痛，静息心电图检查正常；

有效：心绞痛发作的次数减少50％～80％，静息心电图显示缺血性S-T段经治疗后回升超过1.0m V，但未达到正常标准，主要导联倒置的T波变浅达到50％以上或者T波由平坦变为直立；

无效：达不到上述标准者。

4.2、2组临床疗效比较

见表1。总有效率观察组90.0％，对照组82.0％，2组总有效率比较，差异有显著性意义(P<0.05)。

表1. 2组临床疗效比较

与对照组比较，①P<0.05

从表1可以看出，两组治疗效果相比较，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组总有效率高于对照组。

4.3、2组治疗前后血流动力学指标比较

见表2。治疗后，2组血流动力学指标均较治疗前改善，差异均有显著性意义(P<0.05)；观察组3项指标均较低于对照组，差异均有显著性意义(P<0.05)。

表2. 2组治疗前后血流动力学指标比较

与治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

从表2可以看出，两组治疗前后相比较，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组患者血流动力学指标改善的程度优于对照组(P<0.05)。

需要说明的是，本发明权利要求书中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例1～3相同，为了防止赘述，本发明的描述了优选的实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (6)

1.一种治疗心血管疾病的中药组合物，其特征在于，其原料由以下重量份数的组分组成：党参1～2份、地龙1～2份、麦冬1～2份、五味子1～2份、炒酸枣仁1～2份、补骨脂1～2份、桃仁1～3份、红花1～3份、川芎1～3份、土鳖虫1～3份、桂枝1～3份、生牡蛎1～4份、生龙骨1～3份、黄芪1～3份、甘草1份。

2.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的中药组合物，其特征在于，其原料由以下重量份数的组分组成：党参2份、地龙2份、麦冬1份、五味子1份、炒酸枣仁1份、补骨脂1份、桃仁2份、红花2份、川芎2份、土鳖虫2份、桂枝2份、生牡蛎3份、生龙骨2份、黄芪2份、甘草1份。

3.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的中药组合物的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：

步骤1，按重量份称取党参1～2份、地龙1～2份、麦冬1～2份、五味子1～2份、炒酸枣仁1～2份、补骨脂1～2份、桃仁1～3份、红花1～3份、川芎1～3份、土鳖虫1～3份、桂枝1～3份、生牡蛎1～4份、生龙骨1～3份、黄芪1～3份、甘草1份，备用；

步骤2，将步骤1中称取的生牡蛎、生龙骨混合在一起，加入相当于二者总重量8～12倍的水，用文火煎煮2h；

再将称取的党参、地龙、麦冬、五味子、炒酸枣仁、补骨脂、桃仁、红花、川芎、土鳖虫、桂枝、黄芪、甘草混合，加入相当于其总重量8～12倍的水，与生牡蛎、生龙骨的混合煎煮液混合，使用文火继续煎煮3h，煎煮完毕后过滤，收集滤液，所述滤液即为所述中药组合物，将滤液于4℃冷藏备用。

4.根据权利要求3所述的治疗心血管疾病的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述中药组合物能够按照常规方法制成药学上可接受的中药制剂。

5.根据权利要求4所述的治疗心血管疾病的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述中药制剂的药用剂型为汤剂或散剂。

6.一种权利要求1～2任一项所述的治疗心血管疾病的中药组合物在制备治疗气虚血瘀型心血管疾病的药物中的应用。