TWI360417B - - Google Patents

Description

1360417 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 拜耳莫司A9 (BiolimusA9)之化學結構如式⑴所示：

在美國專利7220755與7193078中，皆發表拜耳莫司A9[式⑴] 是一種免疫抑制劑（immunosuppressant)，同時也具有抗腫瘤 (antitumor )與抗霉菌（antiftjngai)的藥效。 【先前技術】 在美國專利7220755中發表拜耳莫司A9[式（1)]的製造方法 係利用西羅莫司（Sirolimus )在2,6-二甲基。比啶 (2,6_Dime%lpyridine)的催化下與2·乙氧基乙基三氟曱烧續酸鹽 (2-Ethy〇xyethyi細臟刪出繼滿输）進行親核性取代反應 而成。 在美國專利7193〇78中發表拜耳莫司A9[式⑴]的製造方法 1360417 係_西羅莫司在乙基二（異丙基）胺_di_py^e) .的催化下與2_乙氧基乙基二氟甲燒續酸鹽進行親核性取代反應而 • 成。 雖然在美國專利7193078中發表的製程產率可以達到46%， 遠高於在美國糊72施5中發表㈣程（19%)，但是在其實 :Ή中僅id里生產的反應未提及製程放大後是否能維持 籲該製程高產率的優勢，經模擬該製程進行放大反應（10倍量）後， 並未得到相對高產率的結果（僅27%)，明顯顯示該製程在放大後 缺乏高產率的再現性，不利於工業化的生產。 〜製心中所使用的2·乙氧基乙基三氟曱烧續酸鹽為高活性化 _ 將’、與乙氧基乙基五敗苯續酸鹽同時置放於室溫下儲 存’一星期後’ 2_乙氧基乙基五敦苯續酸鹽仍為無色透明液體，而 2_乙氧基乙基三氟曱烷磺酸鹽則由無色透明液體轉變成黑色黏稠 _ I1 生/由狀物，以核磁共振光譜儀分別對此二化合物進行偵測後確 °心2_乙氧基乙基五氟苯磺酸鹽仍然穩定存活，而2-乙氧基乙基三 氟曱燒確酸酬已完全分解成未知的化合物；此外，2_乙氧基乙基 一氟曱烷％酸鹽不具有紫外線吸收的特性亦相當不利於反應製程 之追蹤。 【發明内容】 在製造拜耳莫司A9[式（1)]及其類似物的反應中，西羅莫司[式 (2 )]疋相當弱的親核基（nucleophile )，倘若親電基（electrophile ) 1360417 太St : 性不夠’往往會導致該反應的產率 尋敎性高、活性強又具可追蹤性的 親電基以兼顧騎儲存、高鲜及可餘追轉義誠屬不易。 本發明即是利用西羅莫司[式（2)]，

與具有高穩定性、高活性及可追蹤性等特點的院基苯雜鹽(Α㈣ benzenesulfonate)[式（3)]，

其中：R!係選自烷基（alkyl)、矽基（Siiyi)、烯基（alkeny)、稀 烷基（alkenylalkyl)、炔基（alkynyl)、炔烷基（alkynylalkyl；)、芳 香基（aryl)、芳香烷基（arylalkyl)、雜環芳香基（heter〇aryl)、雜 環芳香烷基（heteroarylalkyl) ; R2、R3、&、r5、仏，係分別選自 氫（hydrogen)、鹵素（halogen)、硝基（nitr〇group)等取代基。 136.0417 在有機鹼三烷基胺[式（4)]或。比啶[式（5)]的催化^，

• R' R N—R9 r/ (4) 其中：R?、Rs、R9係分別選自匸广(：10等院基取代基。

Rl2 τ τ • R14"^N 入 R10 (5) 其中：Rio、R„、R12、R13、r14係分別選自氫、Cl〜Ci〇等烷基取代 基。 於有機溶劑中進行親核性取代反應而產生烷基西羅莫司[式（6)]。

其中：R!係選自烧基（alkyl)、石夕基（silyl)、稀基（alkeny)、埽 烷基（alkenylalkyl)、炔基（alkynyl)、炔烷基（alkynylalkyl)、芳 1360417 香基（_)、芳香垸基（arylalkyl)、雜環芳香基（heter〇㈣）、雜 環芳香烧基（heteroarylalkyl)。 烷基苯橫酸鹽[式（3)]的使用量可由^20當量，以5〜1〇當 量最適合。反應溫度可由40〜8(TC，以55〜坑最適合。反應時間 可由12〜72小時，以16〜30小時最適合。 拜耳莫3 A9[式⑴]是一種多烯巨環化合物（polyene macrdide )，在储存的過程中容易被氧化而分解。在拜耳莫司a9[式 (1)]成品中均勻混入抗氧化劑，可有效提升其在儲存期間的穩定 性。其中，抗氧化劑可以是： 2,6_二叔丁基對甲紛（Butylated hydroxytoluene，簡稱 BHT )、 生育盼（DL- a -tocopherol)、 梧酸丙 S旨（propyl gallate )、 維他命C標櫚酸醋（ascorbyi paimitate)、 3-叔丁基-4-氫氧基菌香謎（3々州_butyl-4-hydroxyanisole )、 2-叔丁基-4-氫氧基菌香醚（2·如t-butyl-4-hydroxyanisole )、 反—丁烯二酸（fiimaric acid)等化合物；其中，以2,6-二叔丁基 對曱酚最適合。 將經由中效能液相層析儀純化後的拜耳莫司A9[式（1 )]，分 別與〇.1%、0.2%、0.5%、1.0%的2,6-二叔丁基對曱酚均勻混合， 置放於40°c的環境中進行安定性實驗。未添加2,6_二叔丁基對甲 盼的樣品在第六週後拜耳莫司A9的純度已降至69.7%，其他有添 1360417 加2,6-二叔丁基對曱酚的樣品，六週後拜耳莫司A9[式（1 )]的純 度均維持在99.4%以上（表1)。 表1 :拜耳莫司A9[式（1)]在40°C環境中的安定性 BHT (w/w) 拜耳莫司A9純度(％) 0週 2週 4週 6週 0.0% 99.7 98.2 88.4 69.7 0.1% 99.7 99.5 99.5 99.5 0.2% 99.6 99.6 99.5 99.5 0.5% 99.6 99.5 99.4 99.4 1.0% 99.6 99.5 99.4 99.4

【實施方式】 本發明可由以下諸實施例配合所附諸圖式說明其製程，但本發 明之範圍並非侷限在以下所述之實施例： 實施例1 (1)合成2-乙氧基乙基五氟笨績酸鹽 於反應瓶中加入五氟苯績醯氯（25.0克，93.8毫莫耳）與四 氫夫喃（86毫升）並通入氮氣，降溫至0°C，滴加2_乙氧基乙醇 (8.5克，94.5毫莫耳）以及三乙基胺（15.0克，148 5毫莫耳）， 滴加完畢後攪拌30分鐘，過濾、濃縮’殘餘物以％膠管柱層析法 分離純化後，得到無色透明油狀產物（26.6克，83.1毫莫耳），產 率 88.6%。 1360417 (2)合成拜耳莫司A9[式（1)] ·· 於反應瓶中加入西羅莫司（1.0克，1.1毫莫耳）、乙基二（異 ，. 丙基）胺（7.8克’ 60.3毫莫耳）、二氯曱院（3.5毫升）以及2-乙氧基乙基五氟苯確酸鹽（2.8克，8·7毫莫耳），加熱反應混合物 至60 C，攪拌23小時。降溫，加入乙酸乙酯（1〇〇毫升）與鹽酸 水溶液（1Ν，100毫升）並同時麟。靜置分層，收集有機層， ^ 分別以純水（100毫升）、飽和食鹽水（100毫升）洗，乾燥、濃 縮後’殘餘物以石夕膠管柱層析法分離純化，得到白色固體產物（〇49 克，0.50毫莫耳）’產率45.4%。 實施例2 於反應瓶中加入西羅莫司（10 0克，10 9毫莫耳）、乙基二（異 丙基）胺（78.0克’ 603.5毫莫耳）、二氯曱烷（35毫升）以及2_ 乙氧基乙基五氟苯績酸鹽（28 〇克，87 4毫莫耳），加熱反應混合 φ 物至60 C，攪拌24小時。降溫，加入乙酸乙酯（5〇〇毫升）與鹽 酸水溶液（1Ν，500毫升）並同時擾拌。靜置分層，收集有機層， 分別以純水（50〇毫升）、飽和食鹽水（400毫升）洗，乾燥、濃 縮後’殘餘物以石夕膠管柱層析法分離純化，得到白色固體產物（4 8 克4.9毫莫耳），產率44 5。/(^由此顯見本發明於製程放大時仍具 有鬲產率之再現性。產物經由中效能液相層析儀純化後可得到高 純度的拜耳莫司Α9[式（1)]。 丄 JOJU417 f施例3 比較製程 ·- (1)合成2-乙氧基乙基三氟曱燒續酸鹽 .. 於反應瓶中加入2·乙氧基乙醇（10.0克，111.0毫莫耳）、二 氯曱院（1T7毫升）以及2,6-二甲基此咬（23 8克，22 3毫莫耳）， 通入氮氣，降溫至o°c，滴加三a甲燒續酸針（376克，1334毫 莫耳），滴加完畢後攪拌1小時，加入飽和氯化銨水溶液（2〇毫 _ 升），麟10分鐘’靜置分層’收集有機層’分別以鹽酸水溶液 (1N，100毫升）、純水（100亳升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 毫升）以及飽和食鹽水（1〇〇毫升）洗，乾燥、濃縮後，殘餘物以 矽膠官柱層析法分離純化’得到油狀產物（22·5克，1〇13毫莫耳）， 產率91.3%。 (2)合成拜耳莫司Α9[式（1)] 於反應觀t加入西羅莫司〇 〇克，〗〗毫莫耳）、乙基二（異 _ 丙基）胺（7.8克’ 60.3毫莫耳）、二氣曱烷（3.5毫升）以及2-乙氧基乙基三氟曱院續酸鹽（2.〇克，8.8毫莫耳），通入氮氣，加 熱反應混合物至6〇°C，攪拌1小時又20分鐘。降溫，加入乙酸乙 醋（100毫升）與鹽酸水溶液（1N，100毫升）並同時攪拌。靜置 分層’收集有機層，分別以純水〇〇〇毫升）、飽和食鹽水（80毫 升）洗’乾燥、濃縮後，殘餘物以矽膠管柱層析法分離純化，得 到白色固體產物（0.48克，0_49毫莫耳），產率44.5%。[註：本實 施例為模擬先前技術US 7,193,078之製程] 12 1360417 實絶姓1比較製程

於反應瓶中加入西羅莫司（1〇.〇克，10.9毫莫耳）、乙基二（異 丙基）胺（78.0克，603.5毫莫耳）、二氯甲烷（35 〇毫升）以及 2·乙氧基乙基三氟曱烷磺酸鹽（19.5克，87.8毫莫耳）[註：將實 施例3製程進行放大反應(1〇倍量)]，通入氮氣，加熱反應混合物 至60 C ’擾拌1小時又20分鐘。降溫，加入乙酸乙醋（5〇〇毫升） 與鹽酸水溶液（1N，500毫升）並同時攪拌。靜置分層，收集有 機層，分別以純水（500毫升）、飽和食鹽水（4〇〇毫升）洗，乾 燥、濃縮後，殘餘物以矽膠管柱層析法分離純化，得到白色固體 產物（2.9克’ 2.9毫莫耳）’產ψ 26·8%。由此顯見，將先前技術 之模擬製程放大后’其產率反而降低，其甚不利於卫業化量產。 【圖式簡單說明】 第1圖 第2圖 第3圖 第4圖 第5圖 第6圖 第7圖 拜耳莫司Α9之粉末X-射線繞射圖 拜耳莫司Α9之高效能液相層析圖 J加0.0%ΒΗΤ並於啊魏下狀^職之拜耳 冥司Α9南效能液相層析圖 ，加Ο.^ΒΗΤ並於4(TC環境下置放6週後之拜耳 莫司A9南效能液相層析圖 J加。.2% BHT並於机環境下置放6週後之 莫司A9高效能液相層析圖 ^力口 0.5%丽並於40。味境下置放6週後之拜 莫司A9高效能液相層析圖 吁 =並於40。咏免下置放6週後之拜耳 莫司A9尚效能液相層析圖 13 1360417 【主要元件符號說明】 (無）

Claims (1)

1360417 公营

J 十、申請專利範圍：

一種拜耳莫司A9及其類似物[式(6)]之合成方法，係利用西羅 莫司[式（2)]，

與燒基苯礦酸鹽（Alkylbenzenesulfonate)[式（3)]，

細基（alkeny)、C2〜C1()稀基 Ci~C1()烧基（alkenylalkyl)、C2〜C10 之快基（alkynyl)、C2〜Ci〇快C丨〜Ci〇烧基（alkynylalkyl)、芳香基 (aryl)、芳香 Cr^CU烷基（arylalkyl)、雜環芳香基（heteroaryl)、 雜環芳香 C〗〜C4 烷基（heteroarylalkyl) ; R2、R3、R4、r5、Rg，係 分別選自氫（hydrogen )、鹵素（halogen )、石肖基（nitro group )取 代基，在有機鹼，選自三烷基胺[式（4)]、吼咬[式（5)]或其混 合物的催化下， • 其中：Ri係選自C广C10之烷基（alkyl)、矽基（silyl)、C2〜C10之 15 1360417 巧、 N—Rg R/ (4) 其中：R7、Re、R9係分別選自CrAo烷基取代基， Rl2 τ τ Ri4々N 入 R10 • (5) 其中.R】〇、Ri】、R丨2、R】3、R!4係分別選自氫（hydrogen)、C丨〜C10 炫基取代基， 於有機溶劑中進行親核性取代反應而產生烷基西羅莫司[式（6)]，

其中：R〗係選自C丨〜Ci〇之烷基（alkyl)、矽基（silyl)、C2〜C10之 烯基（alkeny)、C2〜C10 烯基 C丨〜C10 烧基（alkenylalkyl)、C2〜C10 之炔基（alkynyl)、C2〜C10炔 C广C10烷基（alkynylalkyl)、芳香基 (71)、芳香Cl〜C4絲（arylalkyl)、雜環芳香基（―1)、 雜％方香 CVQ絲（heteroarylalkyl);而 Me 係曱基。 如申《月專利範圍第1項之合成方法，其中該烧基苯續酸鹽[式 ⑶]的使用量是每莫耳西羅莫司[式⑵]的】〜2〇倍。 3·如申請專利翻第丨項之合成方法，財該有麟的使用量是 每莫耳西羅莫司[式（2)]的20〜80倍。 如申靖專利I巳圍第1項之合成方法，其中該烧基苯猶鹽[式 (3)]即為2-乙氧基乙基五氟苯磺酸鹽（2Eth〇xyethyl pen切fluorobenzenesulfonate)。 5. 如申请專利範圍第i項之合成方法，其中該有機驗係選自三烧 基胺[式（4)]、吼咬[式（5)]與其混合物。 6. 如申請專利範圍第5項之合成方法，其中該三烷基胺[式（4)] 即為乙基二（異丙基）胺。 7. 如申請專利範圍第5項之合成方法，其中該吼啶[式（5)]即 為2, 6-二甲基π比咬。 8. —種提升拜耳莫司A9及其類似物[式（6)]之穩定性之方法，係 令如申請專利範圍第1項所製之拜耳莫司A9及其類似物[式 (6)]與抗氧化劑混合儲存，以提高其穩定性。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該抗氧化劑係選自： 2, 6-—叔丁基對曱齡（Butyiated hydroxytoluene，簡稱 BHT)、 生月酴（DL-α-tocopherol )、梧酸丙酯（propyl gal late)、 1360417 3- 叔丁基 -4- 氫氧基茴吞 (3-ieri-butyl-4-hydroxyanisole) ' 2- 叔丁基 -4- 氫氧基茴香 (2-ie/*i-butyl-4-hydroxyanisole)、與 反一丁烯二酸（fumaric acid)化合物。 10. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該抗氧化劑的含量為拜 耳莫司A9[式(6)]的0.01%〜1.0% (重量百分率）。 11. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該抗氧化劑即為2, 6-二 叔丁基對甲盼（Butylated hydroxytoluene，簡稱BHT)。