TWI336323B - Modulators of the glucocorticoid receptor - Google Patents

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TWI336323B
TWI336323B TW092118479A TW92118479A TWI336323B TW I336323 B TWI336323 B TW I336323B TW 092118479 A TW092118479 A TW 092118479A TW 92118479 A TW92118479 A TW 92118479A TW I336323 B TWI336323 B TW I336323B
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    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Description

玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供化合物其為糖性腎上腺皮質素接受體之調節 劑，因此可用於治療需要糖性腎上腺皮質素接受體治療之 動物較佳為人類。糖性腎上腺皮質素接受體調節劑可用於 治療某些發炎性相關病情。若干較佳本發明化合物為糖性 腎上腺皮質素接受體之解離激動劑。 【先前技術】 細胞核接受體傳統定義為配位子依賴型轉錄因子家族， 而接受體係回應於配位子的結合而活化（R.M Evans，240 科學，889(1988))。此家族成員包括下列各種接受體：糖性 %上腺皮質素、礦物性腎上腺皮質素、雄激素、黃體g同及 雌激素。此等接受體之天然配位子為低分子量分子，而於 健康以及於多種疾病扮演重要角色。此等配位子之過量或 不足皆會造成深遠生理後果^例如糖性腎上腺皮質素過量 導致庫辛氏症候群（Cushing's Syndrome)，而糖性腎上腺皮 質素缺乏導致愛迪森氏病（Addison's Disease)。 糖性腎上腺皮質素接受體（GR)存在於糖性腎上腺皮質素 反應性細胞’於細胞内Gr係呈無活性狀態存在於胞液直到 GR被激動劑刺激為止^ GR接受體刺激時，糖性腎上腺皮質 素接受體移位至細胞核，於細胞核GR特異性與DNA及/或蛋 白質交互作用而以糖性腎上腺皮質素反應性方式調節轉錄 作用°兩類可與糖性腎上腺皮質素接受體交互作用之蛋白 質為轉錄因子亦即API及NF /c -B。此種交互作用結果導致 85946 1336323 API媒介轉錄以及NF/C _B媒介轉錄受抑制，相信會造成内生 性投予糖性腎上腺皮質素之若干抗炎活性。此外糖性腎上 腺皮質素也具有與核轉錄無關的生理作用。生物相關之糖 性腎上腺皮質素接受體激動劑包括可體醇（c〇rtis〇1)及皮質 固醇（c〇rticosterone)。存在有多種合成糖性腎上腺皮質素接 _ 受體激動劑’包括德莎美沙松（dexamethas〇ne)、普尼松 . (prednisone)及普尼索隆（prednis〇i〇ne) 〇 美國專利第3,683,091號揭示菲化合物特別某些二_7_羥基 或甲基-2,3,4,4&，9，10-六氫菲-2-酮及4&-烷基衍生物、氫化衍.籲 生物、官能衍生物及其旋光性異構物可用作為特定抗痤瘡 劑。 曰本專利申請公開案第45〇14〇56號，公開日期197〇年5月 2〇日揭示1，2,3,4,9，10，1ΐα，12_八氫_7_甲氧基·12沒丁基菲_2 召酚及其右干衍生物之製造，該種化合物可用作為抗雄激 素藥物以及抗同化藥物。 本專利申^公開案第6_263688號，公開日期1994年9月 20曰’揭示某些菲化合物其為介白質_1(IL_1}抑制劑。該案_ 也揭不其製備及其若干中間物。國際專利中請公告案第w〇 95/10266’公告曰期1995年4月2〇日，揭示若干用作為一氧 化氮合成抑制劑之菲衍生物之製備及調配。 日本專利申請公開案第45.36500號’公開日期197_u 二20曰，揭示—整製造可用作為抗雄激素劑之某些旋光性 菲付生物之方法。 歐洲專利申請公告案第〇 188 396號，公告日期胸年7月 85946 1336323 23日揭不若干經取代之類固醇化合物，其若干製備方法及 中間物，其用法以及含有該等化合物之醫藥組成物。該等 化合物經揭示具有抗糖性腎上腺皮質素活性，且其中部分 化合物具有糖性腎上腺皮質素活性。 C.F. Blgge等人，醫藥活學期刊 1993，36，1977-1995，揭 . 不一系列八氫菲胺及其若干雜環族類似物之合成及藥理評 估，該等化合物可用作為Ν·甲基_D_天冬酸鹽接受體複合物 · 之潛在非競爭性拮抗劑。 P.R· Kanjilal等人，有機化學期刊1985，5〇，857 863，揭籲 示有關若干複合物類雙萜之製備之研究。 G. Sinha等人，化學會期刊，perj^n Trans ίο%”，， 25 19-2528 ’揭示透過立體化學界定之順_及反_2,2_伸乙基二 氧基-1’2,3,4,43,9，1〇，1〇心八氫菲_4&_基乙醛經由高度區域 選擇性分子内醛醇縮合而合成異構物橋接二酮順 -3,4,4a，9，10，10a-六氫-i，4a-乙撐菲 _2 (1H)12 二酮及反 -3,4,4&，9，10，10&-六氫_3,4&-乙撐菲-2(111)，12-二酮。 U.R. Ghatak，M. Sarkar及S.K. Patra，四面體函件32期，_ ·* 2929-2931頁’ 1978年，揭示單純立體特異性路徑獲得若干 _ 多環橋接環中間物，可用於製備若干複合物類雙萜。 P.N. Chakrabortty等人，印度化學期刊（1974)，12(9)， 948-55，揭示 ία-甲基 _M，4ayS_ 二羧基 _12,3,44a，9，i〇，i〇a 万_八氫-菲之合成（某些類雙萜及雙萜生物鹼之合成中間物） 以及1召-4a$ -二羧基·1，2,3,4,43,9，10，10&〇6-八氫菲之合成。 E. Fujita等人，化學會期刊，perkin Trans，1(1974)，⑴， 85946 -9- 1336323 165-77，揭示透過内-3-泠，2-環氧基-3-甲氧基-17-新高烷 (n〇rkaurane)-6a，16(x-二醇而由5_甲氧基_2_四隆製備安門 (enmein) 〇 H. Sdassi等人，合成通訊，25(17)，2569_2573(1995)揭示 (仗)-(+)-4&-氰基甲基-6-甲氧基-3,4,9，10-四氫菲-2-酮（其為 嗎啡燒合成之關鍵中間物）之對應異構選擇性合成。 國際專利公告案W0 00/66522，公告日期2000年π月9日 (全文以引用方式併入此處）揭示其它糖性腎上腺皮質素接 受體調節劑及糖性腎上腺皮質素媒介疾病之治療方法。其 b糖性％上腺皮質素接受體調節劑述於二美國非臨時專利 申請案10/006215及10/012274,名稱「糖性腎上腺皮質素接 受體調節劑」，二案申請日皆為2〇〇1年1〇月26日。 T. Ibuka 等人，藥學期刊（1967)，87(8)，l〇i4i7，揭示若 干防己科（menispermaceous)植物生物驗。 曰本專利09052899，核發日期W97年2月25日揭示若干雙 箱衍生物或參“生物，其為由雷公藤㈤pterygmm wilfordii)萃取所得白三埽拮抗劑供治療用。 美國專· 5,696，127號揭示某些非類固醇化合物例如 5H-苯并咐喃并[3,4·η如林，其為類固醇接受體之選擇性調 節劑。 於同時活化糖性腎上腺 藥性之合成類固醇化合 美國專利第5,767，113號揭示可用 皮免素誘生反應及降低多重藥物抗 物。 歐洲專利申請公告案〇 683 172，公告日期1995年，^月 85946 -10- 1336323 11日揭示若干11，21-雙苯基-19-辛孕烷衍生物其具有抗糖性 腎上腺皮質素活性，且可用於治療或預防糖性腎上腺皮質 素依賴型疾病。 D. Bonnet-Delpon等人，四面體（1996)，52(1)，59-70，揭 示某些CF3經取代之埽可與達尼席氏二晞（Danishefsky's diene)共同用於迪爾亞德（Diels-Alder)反應作為良好伙伴， 與某些硝基酮以及非穩定甲亞胺内鹽於1，3-兩極性環化加 成反應為良好伙伴。 國際專利申請公告案第WO 98/26783號，公告日期1998 年ό月25日揭示使用某些具有抗糖性腎上腺皮質素活性之 類固醇化合物（米菲皮同（mifeprist〇ne)除外）供製備精神病 或成瘾行為預防或治療用藥。 國際專利申請公告案第WO 98/27986號，公告日期1998
年7月2日’揭示經由投予具有糖性腎上腺皮質素接受體第I 型激動劑活性以及糖性腎上腺皮質素接受體第11型激動劑 活性《治療劑組合而治療非胰島素依賴型糖尿病（NIDdm) 或％作第II型糖尿病之方法。也揭示具有糖性腎上腺皮質素 接受體第I型激動劑活性以及糖性腎上腺皮質素接受體第π 土激動劑活性二者之若干治療劑例如若干類固醇化合物。 國際專利申請公告案第WO 98/3 1702號，公告日期1998 年7月23日揭示若干可用於治療或預防糖性腎上腺皮質素 依賴型疾病或症狀之16-羥基-11-(經取代之苯基）_雌_4,9_二 烯衍生物。 歐'州專利申請公告案〇 903 146 ,公告日期1999年3月24日 85946 -11 - 1336323 揭示發現類固醇2丨-幾基-6，19_氧化物基黃體酮（21〇H_6〇p) 為選擇性抗糖性腎上腺皮質素，而可用於治療體内糖性腎 上腺皮質素過量相關疾病，例如庫辛氏症候群或憂鬱症。 J.A. Findlay等人，四面體函件第19期，869 872頁，丨962 年，揭示若干雙萜生物鹼合成中間物。 前文引述之專利案、公開之專利申請案及參考文獻公開 文件全文皆以引用方式併入此處。 【發明内容】 本發明係有關一種下式化合物
其中A具有式 cr6r—cr8r9—| M-cr10r1j~I ,或 f-CR12=CRll-| . 9 X及γ各自分別為氫、氟、氯、溴或（Ci_C6)燒基； R為（Cz-C6)烷基、（CVC6)烯基、或選擇性經取代之芊基； 其中該苄基可選擇性經以i至3個分別選自H〇_、（Ci_C6)烷基 -Ο-、鹵原子及胺基之取代基取代； R 為（CVC6)炊基、（C2-C6)晞基、（c3-c6)決基、（c3-c10) 85946 -12- 1336323 環燒基、（c6-cI0)芳基、（Cl_c9)雜環基、（Ci_c9)雜芳基、 (c6，c10)芳基（Ci_c4)燒基、（Ci_C9)雜環基_(c〗A)燒基、 (Cl C9)雜不基_(Cl-C4)嫁基、或（C3-C10)環燒基·(Ci.Q)燒 基；其中前述各基團可選擇性經以丨至3個分別選自齒原 子（Cl-C6)^基、（CVC6)极氧基或-CF3之取代基取代； R 為氫、（CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、（C2_C6)炔基、（c3_Ci〇) 環烷基、（CrC9)雜環基、（Cl-C9)雜芳基或（CVClQ)芳基；其 中前述各基團可選擇性經以i至3個分別選自H0…（Ci_c6：) 燒基-Ο-、鹵原子及胺基之取代基取代； R4為 ΗΟ-或 R14R15N-; R5為選自下列組成之組群之基團：氫、鹵原予、（Ci_c6) 认基、（C2-C6)烯基、（C3-C6)炔基、（c3-Ci〇)環烷基、（C6-C10) 芳基、（CVC9)雜芳基-、（CVC9)雜環基、_〇H、（Cl_c6)烷基 -Ο- (c3-c1())環烷基-Ο-、（c6-c10)芳基-ο-、（Cl_c9)雜芳基 •〇-、（CVC9)雜環基、（C3-C1())環燒基 _(C1_C6)燒基 _〇_、（c6_Ci〇) 芳基-(CVC6)烷基-〇-、（CVC9)雜芳基 _(Cl_C6)烷基 _〇_、 (Cl-C9)雜環基燒基-〇-、Rl6R17N_(c = 〇)_、汉16_(c = 〇) 令25·ν)-、r16r17-n-so2_、R's〇2_、Rl8_s〇2_(NRl9)、 R -S〇3-' -CsN'R18-(C=0)-〇-.ri8_(C=〇)_r16r17n 0、、R1 V7N-(c=〇HR25 姊、R'o.n.fi 及 r19〇_ (C=0)_;其中該（Ci-Cd烷基、（CVCi〇)芳基…（Ci_c9)雜芳基 -、（cvc9)雜環基-、（CrC6)烷基·〇_、（C3_Ci〇)環烷基_〇_、 (C6-c10)芳基-0-、（C丨-c9)雜芳基·〇_、（C「C9)雜環基-〇、 (C3-C10)環'虎基-(CVC6)燒基 _〇_、（CVCi〇)芳基 _(CiD燒基 85946 -13. 1336323 (c! C9)_芳基_(c丨-c6)燒基_〇•以及（q-cy雜環基 = -C6)燒基办基團之（C,_C6)燒基、（C3_C|〇)環燒基、（c6_Ci〇) 芳基（C, c9)雜芳基、（c】-c9)雜環基部分各自可選擇性經 以1至3個選自下列組成的組群之取代基取代：（Cl-C6)^ 基、（c2-c6)烯基、（C2_C6)块基' (C3_C1❶)環燒基、… 芳基、（CVC9)雜芳基_(CH2)n_、（Ci_c9)雜環基、由原子、H〇_、 HO-(OO)-、R2G-0_(C=0)…r21 (c=〇) ' r22_c〇2_、νξ c、 R R N-'R23R24N-(C1-C6)^,^_.R23r24n_(c = 〇)_r23r24_n_ S〇2 R -S〇2-(NR )-、R21_s〇3_、R2i(c=〇)_NH、r21(c=〇)_ [Ν-((^-ε6)烷基]_、R21(C=0)_NH (CVC6)烷基、及r21(c=〇)_ [ν-(<^-(：6)烷基]-(CVC6)烷基-;其中該（c3_Ci〇)環烷基、（c6_ C10)芳基、（Cl-c9)雜芳基（CH2)n_、（Ci C9)雜環基取代基選 擇性於一個環碳或環氮由每環丨至3員選自_原子、（Ci_C6) 烷基及（CrCe)烷氧基取代； η為0至4之整數； R、R、R8及R9各自分別係選自氫、（Ci_C6)烷基、氟及 -0H組成的組群； R 0及R11各自分別選自氫及（Ci_C6)烷基組成的組群；
Ri2及R13各自分別選自氳、氟及（Ci_C6)烷基組成的組群； R14及R15各自分別係選自氫或（Ci_C4)烷基； R16及R17各自分別係選自氫、（Ci_C6)淀基、（C6_Ciq)芳基、 (Ci-Cd雜芳基、（q-Cd雜環基、（Cl_C9)雜芳基（Ci_C6)烷基、 (c6-c1())芳基（Cl-c6)烷基、（Cl_C9)雜環基（Ci_c6)烷基、 H〇-(CrC6)燒基、胺基_(Cl_C6)燒基·、（c丨_C6)挽基胺基 85946 -14- i336323 一（Ci-c6)燒基-、以及[(c丨-C6)炫基]2胺基-(C丨-C6)燒基·；其中 该（C6-Ci。）方基、（C丨-C9)雜方基、（Ci-C9)雜環基、（c6_c10) 劳恭-(Ci-C6)燒基、（C丨-C9)雜芳基-(CVC6)；^基及（Cl_c9)雜 環恭-(C]-C6)少元基基團之（C6-Ci.〇)方基、（(^-Cg)雜芳基、及 (CrC9)雜環基部分各自可選擇性經以1至3個分別選自鹵原 . 子，（Ci-C6):^基或（Ci-C6)奴氧基組成的組群之取代基取 作；或R16與R17共同結合形成一個一氮丁環基、吡咯啶基、 春在基、成畊基、（Cl-C6)燒基p底畊基、或嗎淋基環； 尺18為氫、（C!-C6)燒基、（C6-C10)芳基或（Ci-Cg)雜芳基； 鲁 其中該（C]-C6)烷基選擇性經以一個選自H0-、胺基、（Cl-C6) 姨碁胺基、[(CVC6)烷基]2胺基、（c6-c1G)芳基、（Cl_c9)雜芳 恭、（Ci-C9)雜環基、（C丨-c6)烷氧基、H0-(C=0)-、（c丨-C6) 姨恭-〇-(c=0)-、（CVC6)院基-(C=〇)·、ΝΞ C ' [((^-(^烷 矣]2N_(C=〇) -及（C「C6)院基（C-0)-ΝΗ-組成的組群之取代 基取代； R19為氫或（CVC6)烷基； R20為氫或（(VC6)炫基； 鲁 R21為氫或((VC6)烷基； R22為氫或（CVC6)烷基； R23及R24各自分別選自氫、（(VC6)烷基、（C6-C1G)芳基、 (Cl-C9)雜芳基、（CrC9)雜環基、（CVC9)雜芳基（cvc6)燒基、 r -Ct〇)芳基（Ci-C6)悦基、（Cl_C9)雜環基（Ci-C6)燒基、 (ϋ6一 、 1 只〇-(Ci-C6)燒基、N C-(C!-C6)^基、胺基-(Ci-C6)坡基-、 (C -C6)燒基胺基-(Cl-C6)挺基-、以及[(C!-C6)燒基]2胺基 85946 • 15- 1336323 •(Cl-C6)燒基-;其中該（C6-Ci〇)芳基、（CVCp)雜芳基、（C1-C9) 雜環基、（C6-C1())芳基-(CVC6)烷基、（CVC9)雜芳基-(CrC6) 烷基及（CVC9)雜環基-(C〗-C6)烷基基團之（C6-C10)芳基、 (Ci-Cp)雜芳基、及（crc9)雜環基部分各自可選擇性經以1 至3個分別選自鹵原子、烷基或（C^-Cd烷氧基組成的 組群之取代基取代；或R23與R24共同結合形成一個一氮丁環 基、吼咯啶基、哌啶基、哌畊基、（Cl_c6)烷基哌畊基、或 嗎咐> 基環； r25為氫或（CVC6)烷基； 或其醫藥上可接受之鹽或其前驅藥。 本發明活性化合物係遵照IUPAC或CAS命名系統命名。 本發明化合物之一種命名方式中，環中碳原子可以如下 簡化結構式所示編號：
另夕卜，
另外本發明化合物之另一種命名方式，環中碳原子可
85946 9 -16 - 1336323 各個含煙部分之碳原子含量係以字首指示該部分碳原子 數^最小值及最大值，亦即字首CrCj表示整數「丨」至整數 「J·」個碳原子（含）部分。如此，例如Ci_C3烷基表示含 個碳原予（含）之烷基或表示甲基、乙基、丙基及異丙基，以 及其全部異構物形式及直鏈及分支形式。 本發明化合物包括全部立體異構物（例如順及反異構物） 以及全部式I化合物之光學異構物（例如尺及5對映異構物）、 以及此等異構物之外消旋混合物、非對映異構物混合物及 其它混合物。 本發明化合物、鹽及前驅藥可以數種互變異構形式存在 包括埽醇與亞胺形式以及酮與締胺形式及其幾何異構物及 混合物《全部此等互變異構型皆涵蓋於本發明之範圍。互 變異構物係呈互變異構物集合混合物存在於溶液。於固體 形式通常以某種互變異構物為占大部分。即使敘述一種互 變異構物，但本發明包括該化合物的全部互變異構物。 本發明也包括式I化合物之滞轉異構物。滯轉異構物表示 可被分離成旋轉受限制之異構物之式〗化合物。 本發明也包括式I化合物之多形體。多形體為式][化合物、 鹽或前驅藥之各種不同結晶形式。 本發明化合物可含有婦屬雙鍵。當存在有此種烯屬雙鍵 時’本發明化合物可呈順式組態及反式組態及其混合物存 在。 含1至9個碳原子（含）之烷基例如包括甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基及壬基，及其全部異構形 85946 -17- 1336323 式及直鏈及分支形式。 含2至5個碳原子（含）之烯基例如為乙晞基、丙烯基、丁埽 基、戍烯基及其全部異構形式及直鏈及分支形式。 含2至5個碳原子（含）之炔基例如包括乙块基、丙炔基、丁 炔基、戊块基及其全部異構形式及直鏈及分支形式。 環烷基、環婦基及環炔基等詞分別表示烷基、烯基及炔 基之環狀形式。（Q-C8)環烷基例如為環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基及環辛基。 鹵原子一詞包括氯、溴、琪及氟。 芳基一詞表示選擇性經取代之六員芳香環包括多芳香 環。芳基例如包括苯基、萘基及聯苯基。 用於此處「雜芳基」一詞表示通常含有一個選自〇、S及 N之雜原子於環之芳香族雜環基。除了該雜原子外，該芳香 族基選擇性含有至多4個N原子於環。例如雜芳基包括吡啶 基、吡啡基、嘧啶基、嗒畊基、嘧吩基、呋喃基、咪唑基、 吡咯基、嘮唑基（如1，3_噚唑基、丨，2_哼唑基）、噻唑基（如丨,2_ 11塞峻基、1，3-p塞吐基）、p比嗤基、四吨基、三吨基（如ι，2,3· 二唑基、1，2,4-三唑基）、ρ号二唑基（如丨，2,3_嘮二唑基）、嘧 二唑基（如1，3,4-噻二唑基）、喹啉基、異喹啉基、苯并嘍吩 基、苯并吱喃基、峭哚基等；選擇性經以1至3個如前文定 我之取代基取代，取代基例如為氟、氣、三氟曱基、（Ci—CO 烷氧基、（C6_c10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（Ci_c6) 烷基。特佳雜芳基包括嘮唑基、咪唑基、吡啶基、嘧吩基、 呋喃基、嘍唑基及吡唑基（此等雜芳基為尺2或R5雜芳基中之 85946 -18- 1336323 最佳者）。 雜環基」一詞用於此處表示含1 -9個碳原子及1至4個選 自Ν、0、S或NR·之雜原子之環狀基。雜環基例如包括一氮 丁％基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌 井基、、唑哫基、嘧唑啶基、吡唑啶基、硫嗎啉基、四氫 嘧啡基、四氫噻二畊基、嗎啉基、一氧丁環基、四氫二畊 基、°号Ρ井基、4 Ρ塞啡基、啕嗓淋基、異吲哚，林基、喹寧環 基、二氫苯并吡喃基'異二氫苯并吡喃基、苯并σ号畊基等。 該等單環飽和或部分飽和環系例如為四氫呋喃_2_基、四氫 呋喃-3-基、咪唑啶_i_基、咪唑啶_2_基、咪唑啶_4_基、吡 咯啶-1-基、吡咯啶_2_基、吡咯啶_3_基、哌啶4-基、哌啶_2_ 基、哌咬-3-基、成p井·ι_基、旅<»井_2_基、旅__3_基、】3_ 哼唑啶-3-基、異嘧唑啶、丨，3_嘧唑啶_3_基、丨，2_吡唑啶-2_ 基、l，3-p比唾淀-i_基、硫嗎5林基、ι，2_四氫井·基、丄3· 四氫嘧畊-3-基、四氫噻二畊基、嗎啉基、丨，2_四氫二畊_2_ 基、1，3-四氫二畊·ι_基、i，4_p号畊-2-基、ι，2,5-ρ号喧畊_4_其 等；選擇性經以1至3個如前文定義之適當取代基取代，例 如氟、氯、三氟曱基、（C丨-C：6)烷氧基、（C6_Ci〇)芳氧基、三 氟曱氧基、二氟甲氧基或（Q-C6)燒基。較佳雜環基包括四 氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基。 此處使用之具體實施例述及化合物之特定族群或用途之 個別亞屬。此等亞屬可根據特定取代基例如特定R2其辨 識。其它亞屬可根據各種取代基之組合辨識，例如全部其 中R為選擇性經取代之（C6_Ci〇)芳基以及R5為幾基之化a 85946 -19- 1336323 物。「組合前述各具體實施例」一詞表示該識別之具體實施 例與說明書中前文識別之各具體實施例之組合。如此其中 R5為羥基之化合物具體實施例「組合前述各具體實施例」 表示包含R5羥基具體實施例與其說明書中前文識別之各具 體實施例之組合組成之其它具體實施例。 本發明亦係關於式I化合物之醫藥上可接受之酸加成 鹽。可用於製備前述本發明鹼性化合物之醫藥上可接受之 酸加成鹽為無毒酸加成鹽，亦即含有藥理上可接受之陰離 子之鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫琪酸鹽、硝酸鹽、 硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸 鹽、擰檬酸鹽、酸性擰檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、 丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、 糖精酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸 鹽、對甲苯磺酸鹽及巴母酸鹽（pamoate)[亦即1,1'-亞甲基-貳-(2-羥基-3-苯甲酸鹽）]。 本發明亦係關於式I之鹼加成鹽。可用作為反應劑用於製 備本質為酸性之式I化合物之醫藥上可接受之鹼鹽之化學 鹼為可與該等化合物形成無毒鹼鹽之化學鹼。無毒鹼鹽包 括（但非限制性）衍生自該等藥理上可接受之陽離子例如鹼 金屬陽離子（如_及納）及驗土金屬陽離子（如約及鎂）之驗 鹽、銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡萄糖胺-(美古明 (meglumine))、以及低碳燒醇銨鹽及其它醫藥上可接受之有 機胺之鹼鹽。 「前驅藥」一詞表示藥物前驅物，前驅藥於投藥後，透 85946 •20- 過若干化學或生理過程彳‘ 如則驅藥被調整至生理pH或透 過雖作用而轉成預定藥物 人您 式於活體内釋放出藥物。於 放出式1化合物之對應自由態酸以及可水解酉旨生 成=餘物之前驅物例如包括(但非限制性)具有經基部分 ^ 〃中自由恐經係由下列基團所置換··⑹心)燒 \(C2_C7)燒酿氧基甲基、含4至9個碳原子之W燒酸氧基） “ '含5至_碳原子甲基小说驢氧基乙基、含3 至6個碳原子之燒氧羰基氧基甲基、含㈤個碳原子之卜(燒 乳基羰基氧基）乙基、含5至8個碳原子之卜曱基小(規氧基 羰基氧基)乙基、含3至9個碳原子之Η·(烷氧羰基)胺基甲 基含4至10個碳原子之1-(N_(燒氧幾基）胺基）乙基、3_缺 基4-巴且内酿基、γ_ 丁内醋·4_基、二·ν，ν_(^_⑸燒基胺 基（Cz-C3)烷基（例如点_二甲基胺基乙基）、胺基甲醯基 (ci_C2)烷基、烷基胺基甲醯基气c「C2)烷基 以及哌啶基-、吡咯啶基-或嗎啉基（C2_C3)烷基。 特別本發明係關於式〗化合物，其中該化合物為下式立體 異構物
1a . 本發明之另一具體實施例係有關式j化合物，其中該化合 物為下式立體異構物 85946 •21 - 1336323 X R\ R4
本發明之另一具體實施例係有關式I化合物，其中該化合 物為下式立體異構物
本發明之另一具體實施例係有關式I化合物，其中該化合 物為下式立體異構物
本發明之另一具體實施例係有關式I化合物，其中該化合 物為下式立體異構物
85946 -22- 1336323 本發明之另一具體實施例係有關式i化合物，其中該化合 物為下式立體異構物
本發明之另一具體實施例係有關式I化合物，其中該化合 物為下式立體異構物
本發明之另一具體實施例係有關式I化合物，其中該化合 物為下式立體異構物'
本發明之另一具體實施例係有關式I化合物，其中該化合 物為下式立體異構物 85946 -23-
1336323 本發明之另一具體實施例係有關式i化合物，其中該化合 物為下式立體異構物
本發明之另一具體實施例係有關式I化合物，其中該化合 物為下式立體異構物
本發明之另一具體實施例係有關式I化合物，其中該化合 物為下式立體異構物
85946 -24- 1336323 本發明之另一具體實施例係有關式i化合物，其中該化合 物為卞式立體異構物
本發明之另一具體實施例係有關式I化合物，其中該化合 物為下式立體異構物
本發明之另一具體實施例係有關式I化合物（以及式la、 lb、lc、Id、ie ' lf、lg、lh、u、"、lk ' u、lm及卜化 合物），其中R1為乙基或丙晞基。 本發明之另一具體實施例係有關式Ϊ化合物（以及式la、 lb、lc、Id、ie、if、lg、ih、li、ij、ik、11 ' im及 ιη化 合物），其中R2為選擇性經取代之（C6_C10)芳基。本發明之另 一具體實施例係有關式I化合物（以及式la、ib' ic' ld、le、 If、lg、lh、Π、ij、ik、11、lm及 In化合物），其中 r2為選 擇性經取代之芳基以及R1為乙基或丙締基。 本發明之另一具體實施例係有關式I化合物（以及式la、 -25· 85946 1336323 lb、lc、ld、le、If、lg、lh、li、υ、lk、n、以及^化 合物）’其中R2為（C「C9)雜芳基，更佳（C3-C5)雜芳基，更佳 其中該雜芳基為P塞嗤基、批症基或号唆基，更佳其中該雜 芳基為噻唑-2-基、吡啶-2-基或嘮唑-2-基（選擇性經以1至3 個，更佳1至2個及又更佳1個分別選自鹵原子、（：1?3或（(：1_(：：6) 燒基之取代基取代），更佳其中該雜芳基為未經取代之屢唑 -2-基、p比啶-2-基或吟处_2-基，更佳為^塞唑基或p比咬_2_ 基。本發明之另一具體實施例係有關化合物（以及式la、 lb、lc、Id、le、If、lg、lh、li、lj、lk、π、1121及匕化 合物），其中r2為選擇性經取代之雜芳基及Rl為乙基或丙烯 基（更佳其中該雜芳基為p塞竣基、P比淀基或〃号唾基，更佳其 中該雜芳基為p塞岭-2-基、（7比咬-2-基或崎吐_2_基，更佳其中 該雜芳基為未經取代之p塞峻_2_基、p比咬_2_基或p号唆_2_基）。 本發明之另一具體實施例係有關式j化合物（以及式la、 lb、lc、Id、le、If、ig、ih' U、ij、ik、11、匕及 in化 合物），其中R2為選擇性經取代之苯基，更佳為未經取代之 苯基。本發明之另一具體實施例係有關式I化合物（以及式 la、 lb、lc Md、le、if、lg、lh、H、1：j、lk、^、以及
In化合物）’其中R2為選擇性經取代之苯基（更佳為未經取代 之笨基）以及R為乙基或丙婦基。 本發明之另一具體實施例係有關式丨化合物（以及式la、 lb、 lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk、11、lm及 In化 合物）’其中R2為雜環基，更佳（C3_c5)雜芳基，更佳 其中該雜環基為一氮丁環基、四氫呋喃基、咪唑啶基、毗 85946 -26- 1336323 咯啶基、哌啶基、哌嗜基、哼唑啶基、嘧唑啶基、吡唆唆 基、硫嗎啉基、四氫喳畊基、四氫喳二畊基、嗎啉基、一 氧丁環基、四氫二P井基、四氫P比喃基、P号U井基、号遠P井基、 嘀哚啉基、異啕哚啉基、喳寧環基、二氫苯并吡喃基、異 二氫苯并吡喃基、苯并嘮畊基；更佳其中該雜環基係透過 · 氣以外之位置附接’更佳為四氫吱喃基、P比洛咬基、喊淀 基、哌畊基、一氧丁環基、四氫吡喃基及嗎啉基（選擇性經 以1至3個，更佳1至2個，又更佳1個分別選自鹵原子、Cf3 或（q-C6)烷基之取代基取代）；更佳其中該雜環基為四氫呋籲 喃基、一氧丁環基及四氫吡喃基。本發明之另一具體實施 例係有關式I化合物（以及式la、lb、ic ' ld、le、lf、lg、 lh、li、lj、ik、11、匕及in化合物），其中r2為選擇性經 取代之雜環基以及R1為乙基或丙烯基（更佳其中該雜環基 為四氫呋喃基、一氧丁環基、及四氫吡喃基；更佳其中該 雜環基為四氫呋喃-2-基、一氧丁環基、及四氫吡喃_2_ 基，更佳其中該雜環基為未經取代之四氫呋喃基、一氧丁 環基、及四氫吡喃基）。 鲁. 本發明之另一具體實施例係有關式j化合物（以及式u、 . lb、IC、ld、le、lf、4、lh、H、U、Ik、Π、化及卜化 «物），其中R2為（CrC6)炔基。本發明之另一具體實施例係 有關式I化合物（以及式以、lb、lc、ld、le、if、ig、ih、 U lk、U、lm及ln化合物），其中R2為選擇性經取代 之（CrC6)炔基以及R丨為乙基或丙埽基。 本發明之另一具體實施例係有關式I化合物（以及式13、 85946 -27- 1336323 lb、lc、Id、le、If、lg、lh、u、u ' lk、u、⑽及化化 合物），其中R2為（C2_C0)烯基。本發明之另一具體實施例係 有關式I化合物（以及式la、lb、lc、ld、le、lf、ig、lh、 li、lj、lk、11、lm及In化合物），其中r2為選擇性經取代 之（C2-C6)晞基及R1為乙基或丙歸基。 . 本發明之另一具體實施例係有關式j化合物（以及式la、 lb、lc、Id、le、If ' lg、lh、η、1：j、lk、以及以化 合物），其中R3為氫。本發明之另一具體實施例係有關式I 化合物（以及式 la、lb、lc、Id' ie、if、ig、n li、lj、 -· Ik、11、lm及In化合物），其中R3為氫組合前述各個R2及Ri 具體實施例β 本發明之另一具體實施例係有關式j化合物（以及式la、 lb、lc、Id、le、If、lg、lh、li、ij、ik、U、lm及 in化 合物），其中R3為（C^-Ce)烷基，更佳為甲基、乙基或丙基， 又更佳為甲基，選擇性經以1-3個取代基，更佳ι_2取代基， 又更佳1個分別選自南原子或羥基之取代基取代（最佳為未 經取代之甲基）。 胃 本發明之另一具體實施例係有關式I化合物（以及式1 a、 lb、lc、Id、le、If、lg、lh、li、lj、lk、11、lm及 in化 合物）’其中R3為選擇性經取代之（C6-C1G)芳基，更佳為苯 基。本發明之另一具體實施例係有關式I化合物（以及式la、 lb、lc、Id、le、If、lg、lh、li、lj、lk、11、lm及 In化 合物）’其中R3為選擇性經取代之芳基，更佳為苯基，組合 前述各個R1 (例如乙基或丙烯基）及/或R2(例如R2為芳基、雜 85946 -28- 芳基、雜環基、炔基、婦基及烷基）之具體實施例β 本發明之另一具體實施例係有關式J化合物（以及式la、 lb 1 、ic、id、le、if、lg、lh、u、、lk、n、化及“化 Q物），其中R3為（Cs-C：5)雜芳基，更佳其中該雜芳基為嘧唑 基、吡啶基或呤唑基，更佳其中該雜芳基為噻唑_2_基、吡 足-2-基或4唑-2-基（選擇性經以1至3個，更佳1至2個，又更 佳1個分別選自函原子、eh或（Ci_C6)烷基之取代基取代）， 更佳其中該雜芳基為未經取代之噻唑_2_基、吡啶_2_基或咩 上2-基，更佳為p塞也·2_基或吡咬_2_基。本發明之另一具體 實施例係有關式I化合物（以及式la、lb、lc、Id、le、lf、 1§ lh ' 11 ' U、lk、U、及In化合物），其中R3為選擇 险經取代又雜芳基（更佳其中該雜芳基為嘍唑基、吡啶基或 了上基，更佳其中該雜芳基為嘍唑_2_基、吡啶_2_基或哼唑 2基，更佳其中該雜芳基為未經取代之w塞咕_2_基、吡啶_2_ 基2或仿唑_2_基）組合前述各個Ri(例如乙基或丙烯基）及/或 R (例如R2為芳基、雜芳基、雜環基、炔基、烯基及烷基） 之具體實施例。 本發月之另一具體貫施例係有關式j化合物（以及式丨a、 lb 、ld、le、lf、k、lh、li、lj、lk、Π、lm及 In化 "物）’其中R為（Cl-C9)雜環基，更佳為（C3-C5)雜環基，又 更佳其中該雜環基為—氮丁環基、四氫吱喃基、咪峻咬基、 吡咯哫基、哌啶基、哌，基、呤唑啶& ”塞唑啶基、吡唑 呢基、硫嗎#基、四H井基、四氫4二^井基、嗎淋基、 氧丁％基、四氫二畊基、四氫吡喃基、呤喷基、哼噻畊 85946 -29- 1336323 基，啉基、異十呆啉基、喳寧環基、二氫苯并吡喃基、 異二氫苯并咏喃基、苯并啊基；更佳其中該雜環基係透 過氮以外之位置附接，更佳為四氫咬喃基”比略咬基、喊 疋基I井基氧丁環基、四氫吡喃基及嗎淋基(選擇性 經以I至3個，更佳丨至2個，又更佳丨個分別選自齒原子、cF3 或（C「C6)燒基之取代基取代）’·更佳其中該雜環基為四氮吱 喃基、-氧丁環基及四氫p比喃基。本發明之另—具體實施 例係有關式I化合物（以及式la、lb、lc、ld、le、if、ig、 lh h、^、lk、11、1〇1及ln化合物），其中R3為選擇性經 取代之雜環基（更佳其中該雜環基為四氫呋喃基、一氧丁環 基及四氫吡喃基；更佳其中該雜環基為四氫呋喃_2_基、一 氧丁環-2-基及四氫吡喃_2_基；更佳其中該雜環基為未經取 代之四氫呋喃基 '一氧丁環基及四氫吡喃基）組合前述各個 R (例如乙基或丙埽基）及/或!^(例如R2為芳基、雜芳基、雜 %基、炔基、烯基及烷基）之具體實施例。 本發明之另一具體實施例係有關式I化合物（以及式1 a、 lb 1 、k ' Id、le、If、lg、lh、Hy、lk、u、^及^化 物），其中R3為選擇性經取代之苯基，更佳為未經取代之 冬基。本發明之另一具體實施例係有關式Ϊ化合物（以及式 la、W、lc、id、le、lf、lg、lh、u、1：j、lk、u、以及 ln化合物）’其中該R3為選擇性經取代之苯基（更佳為未經取 代之苯基）組合前述各個Rl (例如乙基或丙缔基）及/或R2 (例 如R為芳基、雜芳基' 雜環基、炔基、烯基及烷基）之具體 實施例。 85946 •30- 1336323 本發明4另一具體實施例係有關式〗化合物（以及式“ ik、11、lm及 In化 lb、lc、Id、le、If、lg、卟、u、^ 另一具體實施例係有關式j le、If、lg、ih、ii、ij、 合物），其中R4為-OH。本發明之 化合物（以及式la、lb、lc、id、
Ik、1丨、lm&ln化合物）’其中R4為羥基組合前述各個r1(例 如乙基或丙烯基）及/或R2(例如R2為芳基、雜芳基、雜環基、 炔基 '烯基及烷基）及/或R3(例如R3為氫、烷基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基及雜環基）具體實施例。 本發明之另一具體實施例係有關式〗化合物（以及式&、 lb、1C、ld、le、lf、lg、lh、H、U·、lk、Π、以及匕化 合物）’其中R4為R14R^N-。本發明之另一具體實施例係有 關式 I化合物（以及式 la' lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、h、 lj、lk、11、lm及In化合物）’其中尺4為rmri5n_組合前述各 個R1(例如乙基或丙締基）及/或尺2(例如R2為芳基、雜芳基、 雜環基、炔基、烯基及烷基）及/或R3(例如R3為氫、烷基、 烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基）具體實施例。 本發明之另一具體實施例係有關式z化合物（以及式la、 lb、lc、Id、le、If、lg、lh、u、lk、u、匕及“化 合物），其中R5為-OH。本發明之另一具體實施例係有關式j 化合物（以及式 1 a、1 b、1 c、1 d、1 e、1 f、1 g ' 1 h、1 i、1 j、 lk、11、lm及In化合物），其中R5為經基組合前述各個Ri(例 如乙基或丙烯基）及/或R2(例如R2為芳基、雜芳基、雜環基、 炔基 '烯基及烷基）及/或R3(例如R3為氫、烷基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基及雜環基）及/或R4(羥基或胺基）具體實施 85946 1336323 例。 本發明之另一具體實施例係有關式1化合物（以及式1 a、 lb、lc、Id、le、If、lg、化、li、lj、lk、11、lm及 In化 合物），其中 R5為（CV.C6)燒基-〇-、（C3-C10)環烷基·0-、（C6-C10) 芳基-ο-、（c^-co雜芳基或（CVC9)雜環基-Ο-，其中該 (CVC6)烷基-0-、（C3-Ci〇)環烷基-〇-、（C6-C1())芳基-O-'CCrG) . 雜芳基-Ο-、（CVC9)雜環基-〇-基團之各個（CVC6)烷基、 (C3-CiQ)i^ 炫《基、（C6_Cl())方基、（C丨-C9)雜芳基、（Ci_C9)雜 環基部分可選擇性經以1至3個取代基（更佳1至2個取代·籲 基，又更佳1個取代基）取代’該等取代基分別係選自：（q-co 烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、烷基、（C6_Ci〇) 芳基、（CVC9)雜芳基、（CVc9)雜環基、鹵原子、HO-、 HO-(C=0)- ' R21-(C=〇)- ' R22-C02- ' N^C ' R23R24N- ' R23R24N-(C=0)-、R21(C=0)-NH_、r”（c=0)_n[(Ci_C6)烷 基]-。本發明之另一具體實施例係有關式丨化合物（以及式 la、lb、lc、ld、le、if、lg、lh、Η、心仏、u、匕及 In化合物），其中R5為選擇性經取代之（Ci_c〇烷基_〇_、 (c3-c10)環貌基-〇-、（C6-Cl0)芳基_〇·、A%)雜芳基_〇-或 雜環基_〇_組合前述各個Rl(例如乙基或丙缔基）及/ 奸2(例如R2為芳基、雜芳基、雜環基、块基、埽基及燒基） 及例如R3為氯、燒基、缔基、決基、芳基、雜芳基及 雜環基）及/或R4(羥基或胺基）具體實施例。 本發明之另一具體實施例係有關式！化合物（以及式la、 85946 -32- 1336323 合物）’其中R5為選擇性經取代之（C6-C1())芳基-、（(^-(:^雜 芳基-、（c「c9)雜環基-、（c6_Ci〇)芳基 _(Cl_c6)烷基、（Ci_c9) 錐芳基-(CrCe)烷基或（Cl_c9)雜環基-(CVC6)烷基；選擇性 經以1至3個分別選自：（Cl_c6)烷基、（c2_C6)烯基、（C2_c6) 块基、（c3-c1())環烷基 ' (C6_ClQ)芳基、芳基、（Ci_C9) 雜環基、鹵原子、HO-、H0-(C=0)-、R21-(C=0)-、R22-c〇2-、 x R23R24N- ^ R23R24N-(C=0)-' R2l(C=0)-NH-' R21(C = 0)-NlXcvC6)极基]之取代基取代。本發明之另一具體實施例 係有關式I化合物（以及式la、lb、lc、Id、le、If、lg、ih、 .# 1 i、1 j、1 k、11、1 m及i n化合物），其中r5為選擇性經取代 之（C6-C10)芳基-、（(VC9)雜芳基-、（CVC9)雜環基·、（C6_Cl0) 芳基-(CVCe)烷基、（CVCg)雜芳基-(CVCe)烷基或雜 環基-(C^-C：6)烷基組合前述各個R1(例如乙基或丙缔基）及/ 或R2 (例如R2為芳基、雜芳基、雜環基、块基、烯基及燒基） 及/或R3(例如R3為氫、燒基、缔基、块基、芳基、雜芳基及 雜環基）及/或R4(羥基或胺基）具體實施例。 本發明之另一具體實施例係有關式I化合物（以及式la、 鲁 lb、lc、Id、le、If、lg、lh、li、lj、lk、11、lm及 in化 合物），其中R5為（C6_Cl〇)芳基_(Cl_C6)烷基_〇·、（Ci_C9)雜芳 基-(Ci-C^)燒基-〇-、（Ci-C9)雜環基- 基- Ο-，其中該 (C6-C10)芳基 _((^-(：6)烷基-Ο-、（CVC9)雜芳基-(CVC6)烷基 _0-、（CVC9)雜環基-(Ci-CO烷基-0-(更佳（Cl_c9)雜芳基 _(Ci-C6)燒基_〇_)基團之各個（c6-C10)芳基、（C!-C9)雜芳基、 (C^C：9)雜環基部分可選擇性經以1至3個取代基（更佳為1至 85946 -33- 1336323 2個取代基，又更佳為1個取代基）取代’該等取代基分別係 選自下列基團組成的組群：（Ci-C6)烷基、（Ci-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、（C3-C1())環烷基、（C6-C1())芳基、（C^Cd雜芳基、（CVC9) 雜環基、鹵原子、110_、110-(0〇)-、112()-〇-(〇0)-、1121_ (c=0)-、r22-C〇2·、Νξ C-' R23R24N-、rUrMnjcvq)烷基 -' R23R24N-(C=0)- ' R21(C=0)-NH- ' 烷基]-、RlOCO-NtHCVQ)烷基-;及R'CsOHNJCkQ) 烷基HCVCO烷基-;其中該（c3-c10)環烷基、（c6-c10)芳基、 (CVC9)雜芳基（CH2)n-、（CVC9)雜環基取代基可選擇性以每 環1至3個（更佳1至2個，又更佳1個）分別選自鹵原子、（Cl_c6) 烷基及（CrC6)烷氧基之基團取代於環碳或環氮。本發明之 另一具體實施例係有關式I化合物（以及式la、lb、lc、ld、 le、If、ig、ih、Π、lj、lk、11、lm及 In化合物），其中 R5為選擇性經取代之（C6-C1())芳基-(C〗-C6)烷基-〇-、（Cl_C9) 雜芳基-(CVC6)烷基-Ο-、（Ci-C9)雜環基-(CVCe)烷基-0_(更 佳（CVC9)雜芳基-(CVC6)燒基-〇-)組合前述各個Ri(例如乙 基或丙烯基）及/或R2(例如R2為芳基、雜芳基、雜環基、炔 基、烯基及烷基）及/或R3(例如R3為氫、烷基、稀基、炔基、 芳基、雜芳基及雜環基）及/或R4(羥基或胺基）具體實施例。 本發明之更佳具體貫施例係有關式I化合物（以及式1 &、 lb、lc、id、le、If、lg' lh、u、…lk、…^及“化 白物），其中R為（C丨-C9)雜芳基_(c丨-C6)烷基_〇·選擇性經以丄 至2個分別選自（Cl_C6)烷基、（CVCig)芳基、（Ci_C9)雜芳基 (CH2)n-、_ 原子、H0-、Η0-(〇〇)· ' R2〇_〇_(c=C))、 85946 •34- 1336323 R21-(C=0)- ' R22-C〇2- ' N^C- ' R23R24N- ' R23R24N-(Ci-C6) ' R23R24N-(C=0)- R21(C=0)-NH-' R21(C=0)-[N-(Ci-C6) 烷基]-、Κ·21(〇=〇)-ΝΗ-((^-〇：6)烷基-;以及 r21(c=〇)-[N-(CrCe)烷基]-(CrCd烷基-組成的組群之取代基取代；其中 該（C3-C10)環板基、（C6-Cl〇)方基、（Ci-C9)雜芳基（CH2)n-、 (CrCd雜環基取代基可選擇性以每環1至2個分別選自鹵原 子、（C^-Ce)烷基及烷氧基之基團取代於環碳或環氮 上； 其中η為0至2之整數； 其中R23及R24各自分別選自氫、（Ci-C6)烷基、（c6-Ci〇)芳 基、（CVC9)雜芳基、（crC9)雜環基、（CVC9)雜芳基（(VC6) 烷基、（C6-C1G)芳基（Cl_C6)烷基、（Cl-C9)雜環基（Cl-C6^ 基、HCKCVCe)烷基、胺基-(CVCd烷基-、（c!-c6)烷基胺基 -(Ci-C6)烷基-、以及[(q-C6)烷基]2胺基-(CVC6)烷基-;其中 該（C6-C1Q)芳基、（q-CO 雜芳基、（Ci-Cg)雜環基、（c6-C10) 芳基-(C|-C6)捷基、（Cl_c9)雜芳基·αα)燒基及（C1_C9)雜 環基-(CVC6)烷基基團之（C6-C10)芳基、（(Vc9)雜芳基、及 (c!-C9)雜環基部分各自可選擇性經以丨至3個分別選自函原 子、（Q-C6)燒基或（c^-C：6)炫氧基組成的組群之取代基取 代，或R23與R24共同結合形成一個一氮丁環基、吡咯啶基、 辰咬基、喊井基、（CrC：6)燒基-味畊基、或嗎啦基環。 本發明之另一具體實施例係有關式J化合物（以及式la、 lb、lc、Id' le' lf、lg、lh、u、υ、lk、u、匕及旧匕 合物），其中R5為選擇性經取代之（Ci_C6)烷基_〇_，選擇性經 85946 -35· 1336323 以1至3個分別選自（C3-ClQ)環烷基、（C6_C1Q)芳基、（Ci C9) 雜芳基及（CrC9)雜環基組成的組群之取代基取代；其中該 (c3-c10)環烷基、（C6-C10)芳基、（CVC9)雜芳基（CH2)n_、（Ci_c9) 雜環基取代基可選擇性經以每環1至3個分別選自齒原子、 (Ci-C6)燒基及（C〗-C6)燒氧基之基團取代於環碳或環氮上。 本發明之另一具體實施例係有關式J化合物（以及式la、lb、 1C、Id、le、If、lg、lh、li、Ij、lk、u、lm&ln化合物）， 其中R5為選擇性經取代之（CVC6)烷基_〇_組合前述各個 R1(例如乙基或丙晞基）及/或R2(例如R2為芳基、雜芳基、雜 環基、块基、埽基及燒基）及/或R3(例如R3為氫、燒基、烯 基、块基、方基、雜芳基及雜環基）及/或R4(經基或胺基）具 體實施例。 本發明之另一具體貫施例係有關式I化合物（以及式丨a、 lb、lc、Id、le、If、lg、ih、li、ij、lk、u、匕及化化 合物）’其中R5為（C「C6)燒基_〇_其係經以一個選自鹵原子、 HO- ' H0-(C=0)- ' R20-O-(C=O)- ' R21-(C=0)- ' R22-C02- ' N 三 C-、R23R24N-、R23R24n_(C=〇)-、R21(〇0)-NH-及 R^CsOMN-CCi-Ce)燒基]-組成的組群之取代基取代；其中 R23及R24分別係選自氫、（CVC6)烷基、（C6-C1())芳基、（C〗-C9) 雜芳基、（CVC9)雜環基、（CVCd雜芳基（CVC6)烷基、（C6-C10) 芳基（C「C6)虎基、（Ct-C9)雜環基（Cl_c6)虎基、HCKCVCe) 烷基、N 烷基、胺基_(Cl_C6)烷基_、（Cl_c6)烷基 胺基-(CVC6)院基-、及[((VC6)燒基]2胺基-(〇VC6)燒基其 中該（c6-c10)芳基、（q-Cd雜芳基、（Cl_c9)雜環基 ' (C6-Cl0) 85946 -36 - 1336323 芳基_(Cl_C6)院基、（CrC9)雜芳基·(Ci-Cd烷基及（CVC9)雜 環基-(CVC6)烷基之各個（C6_Cl0)芳基、（Cl-C9)雜芳基、及 (CVCg)雜環基部分可選擇性經以1至2個分別選自鹵原子、 (Ci-Ce)烷基或（C^-Cd烷氧基組成的組群之取代基取代；或 R23及R24共同形成一個一氮丁環基、吡咯啶基、哌啶基或嗎 啉基環。 本發明之另一具體實施例係有關式Ϊ化合物（以及式1 a、 lb、lc、Id、le、If、ig、lh ' li ' lj、lk、1卜 lm及 In化 合物），其中R5為 、R16R17N-(C=0)-、R16R17-N-S02-、 R18-S02-' R18-S〇2-(N>R19)-' R18-S03- ^ R16-(C=〇)-(R25-N)- ' R16R17N-(C=0)-(R25-N)-' R19-〇-(C=0)-(R25-N)-> R18.(C=〇)-o-、，更 佳為 r16r17n-(c=o)-。 本發明之另一具體實施例係有關式I化合物（以及式la、 lb、lc、Id、le、If、lg、lh、li、lj、lk、u、 合物），其中 R5為 R16R17N-(C=0)·、Ri6Rn-N_S〇2-、Rl8_s〇2_、 R 8-S〇2-(NR19)-' R18-S〇3-' R16-(C=〇)-(r25-N)_λ R16r17n_(c= 〇HR25_N)-、r19-0-(c=0)-(R25-n)-、r18-(c=0)-0-、r18_(c= 〇)_、r16r17n-(c=o)-o-、或r丨9_〇.(c=0)·，更佳為r16r17n_ (C = 0)-組合前述各個R1(例如乙基或丙埽基）及/或R2(例如R2 為芳基、雜芳基、雜環基、炔基、晞基及烷基）及/或R3 (例 如R為氯、燒基、晞基、块基 '芳基、雜芳基及雜環基）及 /或R4(羥基或胺基）具體實施例。 本發明之另一具體實施例係有關式丨化合物（以及式la、 85946 -37· 1336323 lb、lc、Id、le、If、ig、ih ' u、、lk、u、以及卜化 合物）’其中X及Y各自為氫。本發明之另一具體實施例係有 關式 I化合物（以及式 la、lb、1C、1(i、le、if、ig、n li、 、Ik、11 ' im&ln化合物），其中又及¥各自為氫組合前述 各個Rl(例如乙基或丙烯基）及/或R2(例如R2為芳基、雜芳 基、雜環基、炔基、浠基及烷基）及/或R3(例如R3為氫、烷 基、埽基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基）及/或R4(羥基或 胺基）及/或R5[例如氧基（如烷氧基、環烷氧基、芳氧基、雜 方氧基、或雜環氧基）、環基（例如芳基、雜芳基、雜環基）、 壤基·燒氧基（例如雜芳基_烷氧基及/或雜原子鍵聯[例如 R16R17N-(C = 0)- . R16R17-N-S〇2- > R18-S〇2- ' R18-S〇2-(NR19)- R18_s〇3- RI6.(C=〇)-(R25-N)- R16R17N-(C=0)-(R25-N)- ' R19-0-(C=〇)-(R25-N)- ' R18-(C=0)-0- > R18.(C=0)- ^ r16r17n-(c=0)·0·、或R19-0-(C=0)·]之具體實施例。 本發明之另一具體實施例係有關式I化合物（以及式la、 lb、lc、ld、le、lf、ig、ih、li、lj、lk、11、lm及 In化 合物）’其中X及γ中之一者為氟、氯或溴。本發明之另一具 體貫施例係有關式I化合物（以及式1 a、1 b、1 c、1 d、1 e、1 f、 、lh、H、U、Ik、11、lm及In化合物），其中x及γ中之 一者為氟、氯或溴組合前述各個汉1(例如乙基或丙烯基）及/ 或R2(例如R2為芳基、雜芳基、雜環基、炔基 '烯基及烷基） 及/或R3(例如R3為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及 雜環基）及/或R4(羥基或胺基）及/或R5[例如氧基（如烷氧 基、環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、或雜環氧基）、環基（例 85946 • 38- 1336323 芳 雜芳基、雜環基）、環基-燒氧基（例如雜芳基_燒氧 基及/或雜原子鍵聯[例如R16R17N-(C=0)_、R16R17_N_ S〇2_、Rl8'S〇2·、r18-S〇2-(nr，_、r丨8_s〇3_、ri、(c=〇hr25 N)-、R1 W(c=〇) (r25_n)、r19 〇 (c=〇hr25外、r18 (c 0) 〇-、r8_(c=0)-、r16r17n-(c=〇)-cmr19-〇-(〇〇)-] 之具體實施例。
本發明之另—具體實施例係有關式I化合物（以及式la、 =、lc、Id、le、lf、lg、lh、uu、lk、u、以及⑻匕 。物）其中X及Y各自分別選自氟 '氯及溴。本發明之另一 具體實施例係有關式I化合物(以及式la、lb、1。、ld、le、 g H、lj、lk、11、im及 in化合物），其中 x及 γ
各自分別選自氟、氯及溴组合前述各個R1 (例如乙基或丙婦 基）及/或R (例如R2為芳基、雜芳基、雜環基、炔基、烯基 及烷基）及/或R3(例如R3為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、 雜芳基及雜環基）及/或R4(羥基或胺基）及/或R5[例如氧基 (如烷氧基 '環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、或雜環氧基）、 璀基（例如芳基 '雜芳基、雜環基）、環基_烷氧基（例如雜芳 基-统氧基）]及/或雜原子鍵聯[例如Ri6RnN_(c=〇)_、 R R，7-N-S02- ^ R,8-S02. > R,8-S〇2-(NR19)- ' R18-S〇3- ' R16-(c=〇)-(R^-N)-. κ16κπν.((：=0).(Κ25_ν), % r.9.〇_(c=〇). (R25_N)-、Rl8-(C=0)-0-、R18-(c=o)-、R16R17N-(C=0)-0-、 或R19-〇-(C=〇)_]之具體實施例。 本發明之另一具體實施例係有關式J化合物（以及式la、 lb lc、Id、le、if、ig、lh、“、ij、lk、u、1〇1及匕化 85946 ·39· 1336323 合物），其中X及Y中之一者為（CrCd烷基。本發明之另一具 體實施例係有關式I化合物（以及式1 a、1 b、1C、1 d、1 e、1 f、 lg、lh、li、lj、lk、11、lm及In化合物），其中x及γ中之 一者為（CrC：6)烷基組合前述各個R1 (例如乙基或丙晞基）及/ 或R2(例如R2為芳基、雜芳基、雜環基、块基、烯基及垸基） 及/或R3(例如R3為氫、烷基、烯基、炔基 '芳基、雜芳基及 雜環基）及/或R4(羥基或胺基）及/或R5[例如氧基（如垸氧 基、環燒氧基、芳氧基、雜芳氧基、或雜環氧基）、環基（例 如芳基、雜芳基、雜環基）、環基-烷氧基（例如雜芳基_燒氧 籲 基）]及/或雜原子鍵聯[例如r16r17n-(c=〇)-、R!6R17_N_ so2-、r18-so2-、r18-s〇2-(nr19)-、r18_so3-、r16_(c=〇) (r25 -N)-、R16R17N-(C=0)-(R25-N)-、R19-0-(C=0)-(R25_n)_、r18_ (c=o)-o-、r18-(c=o)-、r16r17n-(c=o)-o-、 之具體實施例。 特定較佳本發明化合物包括： (2R，3S，4aR，10aR)-4a-乙基-2-丙-1-块基 _i,2,3,4,4a 9 1〇 10a-八氫菲-2,3,7-三酚； 鲁 (2R，3S，4aR，10aR)-4a-乙基- 7-(2 -曱基 p比淀-3-基甲氧其）2 丙-1-块基-1，2,3,4,43,9，1〇，1〇3_八氫菲-2,3-二紛； 峻-3-基甲氧基]-4a-乙基-3-甲基-2-苯基-l，2,3,4,4a,9，l〇，i〇a_ 八氫菲-2,3-二酚； (2尺，311，4311，1〇化)-43-乙基-3-甲基-24啶-2-基_1，2,3 4 43 9，10,10a-八氫菲-2,3,7-三酚； 85946 -40- 1336323 (2R’3R’4aR，10aR)-4a-乙基 _3_ 甲基 _7_(2·曱基吡啶 _3 基曱 氧基）-2-咏咬-2-基-1，2,3,4,4\9,10，1〇3-八氫菲_2,3-二酚； (2R，3S，4aR，10aR)-4a-乙基 _3_ 甲基-2-0塞峻·2·基 _i，2,3,4,4a， 9，10，10&-八氮菲-2,3,7-三紛； (2R，3S，4aR，10aR)-4a-乙基 _3_ 甲基 _2_(4_ 甲基嘍唑 _2 基）_ · 1，2,3,4,43,9，10,1〇3-八氫菲_2,3,7-三盼； (2R，3R，4aR，10aS)-4a-乙基 _2,3,7_ 三羥基 _3_ 甲基 _2·苯基 -2,3,4,4a，10，10a-T^ 鼠·1Η-菲-9-酮； (2R’3R，4aR，10aS)-4a-乙基 _3 9_ 二甲基·2 苯基-l2,3,44a， · 10a-六氫-菲-2,3,7-三紛； (2R，3R，4aR，10aR)-3,4a-二乙基 _2_ 苯基 _12,3,4 4a，9，1〇， 10a-八氫-菲-2,3,7-三齡; (2R，3R，4aR，10aR)-4a·乙基 _7_(2_羥基·乙氧基）甲基-2_ 苯基- l，2,3,4,4a，9，10，l〇a-八氫 _菲 _2,3·二酚； (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基小(3_羥基·丙氧基）3·甲基·2· 苯基-1，2,3,4,4&，9，10，1〇&-八氫_菲_2,3-二酚； (2R,3R,4aR,10aR)-4a-^ ^.2_ ·, 苯基-1，2,3,4,4&,9，10，1〇3_八氫_菲_2,3_二酚； (4bR，7R’6R，8aR)-4-(4b-乙基 _6,7_ 二羥基冬曱基 _7 苯基 -4\5,6,7,8,83,9’10-八氫_菲_2_基氧基）_丁腈； (4bR，7R，6R，8aR)-5-(4b-乙基-6,7_二羥基 _6•甲基 _7_ 苯基 -4b’5,6,7,8’8a，9，10-八氫-菲 _2·基氧基）·戊腈； (4bR，7R，6R’8aR)-2-(4b-乙基 _6,7_ 二羥基冬甲基 _7·苯基 -4b，5,6,7,8,8a，9，10-八氫·菲基氧基）_乙醯胺； 85946 •41 · 1336323 GR’SIMalUOaRMa-乙基-7_(4_幾基 甲基-甲基-2-苯基-1，2,3,4,4\9，10，10&-八氫飞 乳非-2,3-二酚； (2R，3R，4aR，H)aR)-4a_ 乙基 _7_(5_幾基 j 甲基己氧 3 甲基-2-苯基-1’2,3,4,419，10，1〇1八氫飞 為非·2,3·二紛； (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3·甲某 9 a， 卷 _2·丙-1-炔基-l，2,3,4,4a, 9，10，1(^-八氫-菲-2,3,7-三酚； (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3-甲基 _2_對甲苯基]234如， 9，10，10a-八氫-菲-2,3,7-三盼；以及 (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3-甲某 2 系 ϋ 甘 τ 丞-2-丙埽基 _i，2,3,4,4a， 9，10,10a-八氫-非-2,3,7-三齡·。 其它本發明化合物包括： (4bR，6R，7R，8aR)-4b-乙其 6 7 甘 〇 —羥基_6_曱基_7_苯基 -41)，5,6,7,8,83,9，10-八氳菲_2_羧酸甲基醯胺； (4bR，6R，7R，8aR)-4b-乙基-6,7_二經基_6_ f 基 _7_外匕啶_2_ 基-4b，5,6,7，Ma，9，10"\氫菲_2_幾酸甲基醯胺； (做风711，8叫春乙基，6,7_二羥基_6_甲基_7_苯基 (4bR，6R，7R，8aR)-4b-乙基 _6 7_ 二經基 _6 甲基 _7 苯基 -4b，5,6,7,8,8a，9，10"\氫菲·2_幾酸（2甲基_p比啶小基曱基） 醯胺； (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基 _3_ 甲基 _2 吡啶 _2 基·7_ (2Η_ [1，2,4]二吨-3-基）-1，2,3,4,4&，9，1〇，1〇3-八氫菲-2,3-二酚； (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基·3_ 甲基 _2_ 吡啶 _2_ 基 _7_(嘧啶 -2-基氧基）-1，2,3,4,43,9，1〇，1〇3_八氫菲_2,3_二酚； 85946 -42- 1336323 (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3-曱基-2-吡啶-2-基-7-(吡啶 -4-基氧基）-1，2,3,4,43,9，1〇，1〇3-八氫菲-2,3-二鼢； (4乜11，611，711，8311)-(2-吡咯啶-1-基乙基）胺基甲酸41)-乙基 -6,7-二羥基-6-甲基-7-吡啶-2-基-4\5,6,7,8,8&，9，10-八氫菲 -2-基酯； (4bR，6R，7R，8aR)-(2-二甲基胺基乙基）胺基甲酸4b-乙基 -6,7-二羥基-6-甲基-7-吡啶-2-基-4b，5,6,7,8,8a，9，10-八氫菲 -2 -基酉旨； (4bR，6R，7R，8aR)-4b-乙基 _6,7_ 二羥基-6-甲基-7-吡啶-2-基-413,5,6,7’8,83,9，10-八氫菲_2-羧酸（2-二曱基胺基乙基）醯 胺； (4bR，6R’7R，8aR)-(2-二甲基胺基乙基）曱基胺基甲酸4b· 乙基-6,7-二羥基-6-甲基·7·吡啶 _2_基-4b，5,6,7,8,8a,9，10-A 氫菲-2-基酯； (4bR，6R，7R，8aR)·甲基-(2_嗎琳冬基-乙基）胺基甲酸仆乙 基-6,7-二羥基-6-甲基-7_吨咬_2_基-41)，5,6,7,8如，9，1〇_八氫 菲-2-基酯； (4bR，6R，7R，8aR)-4b-乙基 _6,7_二羥基冬甲基·7·吡啶 _2_ 基-4b，5,6,7,8,8a，9,10-八氫菲_2_叛酸甲酉旨； (4bR，6R’7R，8aR)-4b-丙婦基·6 7_ 二經基 _6_ 甲基 _7·吡啶 -2-基-41?，5,6,7,8,8&，9，1〇-八氫菲_2_幾酸甲酯； (做风711，8叫養丙缔基_6,7_二羥基_6甲基7嘮唑 -2-基 _4b，5,6,7,8,8a，9，l〇〜\氳菲 _2 幾酸甲醋； (2R，3R’4aR，10aR)-4a·乙基 _3 甲基 _2_ p号唑 _2 基 85946 -43- -1，2,3,4,4&，9，10，10&-八氫菲-2,3,7-三酚； (211，311，4311,1〇311)-43-乙基-3-甲基-7-(2-甲基吡啶-3-基曱 氧基）-2-呤唑-2-基-1，2,3,4,43,9，10,1〇3-八氫菲-2,3-二酚； (2R,3R,4aR, 10aR)-4a-乙基-2-異呤唑-5-基-3-甲基-7-(2-甲 基p比攻-3-基甲乳基）-1,2,3，4,4a，9,10,10a -八鼠非-2,3 -二盼， (2R,3R,4aR,10aS)-4a-乙基-3 -曱基-2-苯基- l,2,3,4,4a,10a-六氫-菲-2,3,7-三酚； (211，311，4&1^10&8)-4及-乙基-9-氟-3-曱基-2-苯基-1,2,3,4,4&， 10 a -穴氮-非 2，3，7 -二盼， (2R,3R,4aR,10aS)-4a-乙基-3-曱基-2-苯基-9-三氟甲基 -1，2,3,4,4&，1(^-六氫-菲-2,3,7-三酚； (2R，3R,4aR，10aR)-4a-乙基-9-羥基甲基-3-甲基-2-苯基 -1，2，3，4，4 a，10 a - 7T 鼠-朴-2，3，7 -二驗， (2R,3R，4aR,10aR)-4a-乙基-3,9,9-三曱基-2-苯基 -1，2,3,4,4&，9，10，1〇3-八鼠-非-2,3,7-二齡； (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3-甲基-2-苯基-9-9螺環丙烷 -1，2,3,4,4&，9，10，10心八氣-并-2,3,7-三盼； (3尺，4尺，5&11，外3)-53-乙基-4-曱基-3-苯基-13，15,2,3,4,5,53, 9b_八氫-1H-環丙[1]菲-3,4,8-三酚； (3R，4R，5aR,9bS)-5a-乙基-4,9b-二甲基-3-苯基-la，lb,2,3, 4,5,5a，9b-八氫-1H-環丙[1]菲-3,4,8-三酚； (2R，3R，4aR，10aR)-8-溴-4a-乙基-3 -甲基-2-苯基- l，2,3,4,4a， 9，10,10&-八氫-菲-2,3,7-三酚； (2R,3R,4aR，10aR)-6,8-二溴-4a-乙基-3-曱基-2-苯基 85946 -44- 1336323 -1，2,3,4,4&,9,10_，1〇3-八氫-菲-2,3,7-三酚； (211，311，4巳11,10&1〇-6-氣-43-乙基-3-甲基-2-苯基-1，2,3,4,4&， 9，10，10a-八氫-菲-2,3,7-三酚； (2R，3R,4aR，10aR)-8-溴-6-氯-4a-乙基-3-甲基-2-苯基 -l，2,3,4,4a，9，10，10a-八氫-菲-2,3,7-三酚； (2R，3R，4aR，l OaR)-8 -漠-5,6 -二乳-4a-乙基-3 -甲基-2 -苯基 -1，2,3,4,4&,9，10，1〇3-八氯-祁-2,3,7-二齡； (2R，3R，4aR,9RS,10aR)-4a-乙基-3,9-二甲基-2-苯基 -l，2,3,4,4a，9，10，10a-八鼠-非- 2,3,7-二齡， (2R,3R,4aR，10RS,10aS)-4a_ 乙基-3，10-二甲基-2-苯基 -1，2,3,4,4&，9，10，1〇3-八氯-非-2,3,7-二酿， (211，311，4311，91^，10118，1〇83)-43-乙基-3,9,10-三甲基-2-苯 基-1，2,3,4,4&，9，10，10&-八氮-非-2,3,7-二驗； (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3-甲基-2-苯基-l，2,3,4,4a, 9,10,10&-八氫-菲-2,3,6,7-四酚； 1〇_八氮扑-1，2,3,6,7-五齡·; (4bR，6R，7R，8aR)-4b-乙基-6-甲基-7-苯基-4b，5,6,7,8,8a,9， 10-八氫菲-1,2,6,7-四盼； (2R，3R，4aR，10RS，10aS)-4a-乙基-2,3,7-三羥-3，10-二甲 基-2-苯基-2,3,4,43，10，10&-六氫-111-菲-9-酮； (211，3尺，4311，1〇38)-43-乙基-2,3,7-三羥-3,10,10-三甲基-2-苯基-2,3,4,43，10,1〇3-六氫-111-菲-9-酮； (211,38,4&11，10&11)-3-胺基甲基-43-乙基-2-苯基-1,2,3,4,4&， 85946 -45- 1336323 9，10,1(^-八氫-菲-2,3,7-三酚； (2R，3S,4aR,10aR)-4a-乙基-3-甲基胺基曱基-2-苯基 -l，2,3,4,4a，9，10，10a-八氫-菲-2,3,7-三酚； (2R,3S，4aR,10aR)-3-二甲基胺基曱基-4a-乙基-2-苯基 -1，2,3,4,43,9，10,10&-八氫-菲-2,3,7-三酚； (2R，3S，4aR,10aR)-4a-乙基-3-氟甲基-2-苯基-l,2,3,4,4a, 9，10，10a-八氬-菲-2,3,7-三酚； (2尺，33,4&11，1〇311)-43-乙基-3-羥基甲基-2-苯基-1，2,3,4,43, 9，10，1(^-八氫-菲-2,3,7-三酚； (2R，3R,4aR，10aR)-3-胺基-4a-乙基-3-甲基-2-苯基-1，2,3,4, 4a，9,10,10a-八鼠-非- 2,7 -二紛， (211,311,4&11,1〇311)-4&-乙基-3,9,9-三甲基-7-(2-甲基吡啶 -3-基甲氧基）-2-吡啶-2-基-1，2,3,4,4&，9，10，1(^-八氫菲-2,3- 二酚； (2尺,311,4311,1(^1〇-43-乙基-3,9,9-三甲基-7-(2-甲基吡啶 -3-基甲氧基）-2-苯基-1，2,3,4,4&，9，10，10&-八氫菲-2,3-二酚； (2R，3R,4aR，10aR)-4a-乙基-3,9,9-三甲基-7-(2-甲基吡啶 -3-基甲氧基）-2-噻唑-2-基-1，2,3,4,4&，9，10，1〇3-八氫菲-2,3- 二酚； (211,311，4&11，911,10&11)-4&-乙基-3,9-二曱基-7-(2-曱基吡 啶-3-基甲氧基）-2-嘧唑-2-基-1，2,3,4,43,9,10，1〇3-八氫菲 -2,3-二酚； (2R，3R，4aR，9S，10aR)-4a-乙基-3,9-二甲基-7-(2-甲基吡 啶-3-基甲氧基）-2-噻唑-2-基-1,2,3,4,43,9，10,10&-八氫菲 85946 -46- 1336323 • 2,3-二酚； (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-2,3-二經基 3，i〇,i〇_ 三甲基 -7-(吡啶-4-基甲氧基）-2-嘧唑-2-基-2,3,4,4a，10,10a-六氫 -1H-菲-9-酮；
(2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3-甲基-2-(3 -甲基-[1 2 4]p号二 唑-5·基）-7-(2-曱基吡啶-3-基甲氧基）-i，2,3,4,4a，9，10，10a-A 氮-非-2,3-二紛；以及 (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基·3·甲基-2-(5-甲基 号二 唑-3-基）-7-(2-甲基吡啶-3-基甲氧基）-1，2,3,4,43,9,1〇，1〇3_八 氫-菲-2,3 -二酉分。 本發明化合物為糖性腎上腺皮質素調節劑，因此本發明 化合物為GR激動劑、部分激動劑或拮抗劑。如此本發明化 合物可用於影響身體的基本維持生命系統，包括碳水化合 物、蛋白質及脂質之代謝、電解質與水平衡、以及心血管、 腎中樞神經、免疫、骨骼肌以及其它器官及組織系統的功 犯。就此方面而言，GR調節劑用於治療體内糖性腎上腺皮 質素過量或缺乏的關聯疾病。因此可用於治療下列疾病： 肥胖、糖尿病、胃腸疾病、心血管病、高血壓、血液病、 腫瘤病、X症候群、憂鬱症、焦慮症、青光眼、人類免疫缺 乏病毒（HIV)或後天免疫缺乏症候群（愛滋病）、神經退化（例 如阿茲海默氏病及帕金森氏病）、增進認知功能、庫辛氏症 候群、愛迪森氏病、鬆骨病、虛弱、水腫狀態、發炎病（例 如骨關即炎、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、強直性脊 推炎、氣喘及鼻炎）、膠原病、腎上腺功能測試、病毒感染、 85946 ‘47· 1336323 免疫缺乏、免疫調節、自體免疫病、内分泌病症、過敏、 傷口癒合、皮膚病、眼病、強迫行為、多重藥物抗藥性、 成癮、精神病、厭食症、惡病體質、創傷後壓力症候群、 術後骨折、醫性異化作用以及預防肌肉虛弱。 特別若干本發明化合物、其異構物、前驅藥及醫藥上可 接又之鹽可用於需要或期望減輕體重之哺乳類謗生體重減 軚。雖然不欲將本發明囿限於任何特定作用機轉，但本發 明化合物、其異構物、前驅藥及鹽可藉由多種機轉誘生體 重減輕，該等作用機轉例如抑制食慾、減少食物的攝取以 及刺激周邊組織代謝率，因而增加能量耗用量。此外本發 明化合物、其異構物、前驅藥及鹽可用於哺乳類更有利地 誘生營養素由脂肪分配至肌肉組織。如此當無需導致體重 減輕時，此種肌肉質塊的增加可用於預防或治療疾病例如 肥胖及虛弱。 此外，若干本發明化合物、其異構物、前驅藥及醫藥可 接又性鹽可用於增加痩肉的沉積、改良痩肉對脂肪比、以 及由非人動物去除非期望的脂肪，容後詳述。 本發明之另一更特定具體實施例係有關將活性化合物投 藥用來治療内分泌病症。内分泌病症包括原發性或繼發性 腎上腺皮負機能不全（愛迪森氏病）、原發性或繼發性腎上腺 皮貝過量（庫辛氏症候群）；先天性腎上腺肥大、腎上腺腫 瘤、非釀膿性甲狀腺炎及癌症相關血約過高。 本發明之較佳具體實施例係有關投予活性化合物治療發 炎病症。發炎病症包括關節炎、骨關節炎、類風濕性關節 85946 • 48· 1336323 炎、幼年型類風濕性關節炎、及氣喘。 另一種更特定且更佳之本發明具體實施例係有關投予活 性化合物治療選自下列病症：骨關節炎、乾癖性關節炎、 類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、 急性及亞急性黏液囊炎、急性非特異性腱滑膜炎、急性痛 風性關節炎、創傷後骨關節炎、骨關節炎之滑膜炎、及上 髁炎。 本發明之另一具體實施例係有關投予活性化合物治療膠 原疾病。膠原疾病包括系統性紅斑性狼瘡'急性風濕性心 炎以及系統性皮肌炎（多發性肌炎）惡化之治療或維持治療。 本發明之另一具體實施例係有關投予活性化合物治療皮 膚病。皮膚病包括天皰瘡、疮療樣大泡性皮炎、多形性紅 斑、史迪务強森症候群（Stevens-Johnson syndrome)、剥脫性 皮炎、真菌樣真菌病；乾癖及脂漏性皮炎。 本發明之另一具體實施例係有關投予活性化合物治療過 敏情況。過敏情況包括控制對習知治療經過適當實驗後頑 痼難治的嚴重或失能性過敏病、季節性或常年性過敏性鼻 炎、支氣管氣喘、接觸性皮炎、異位性皮炎、血清病、食 物過敏以及藥物過敏反應。 本發明之另一具體實施例係有關投予活性化合物治療眼 病。眼病包括治療嚴重急性及慢性涉及眼及眼附屬器之過 敏及發炎過程，例如過敏性結膜炎、角膜炎、過敏性角膜 邊緣潰瘍、眼帶狀疱疹、虹彩炎及虹彩睫狀體炎、脈絡膜 視網膜炎、眼前節發炎、瀰漫性後葡萄膜炎及脈絡膜炎、 85946 -49· 眼神經炎及交感神經性眼炎。 本發明之另一具體實施例係有關投予活性化合物治療呼 吸道疾病。呼吸道疾病包括慢性阻塞性肺疾、氣喘 '急性 呼吸窘迫症候群、症候性類肉瘤病、洛佛氏症候群 (Loeffler’s syndrome)、鈹中毒病、猛爆性或散播性肺結核 以及吸入性肺炎，較佳為慢性阻塞性肺疾及氣喘。 本發明之另一具體實施例係有關投予活性化合物治療血 液病症。血液病症包括特發性血小板缺乏性紫斑、繼發性 血小板減少症、後天性（自體免疫性）溶血性貧血、紅血球母 細胞缺乏症（RBC貧血）以及先天性⑽紅血球）發育不全性 貧血。 本發明之另一具體實施例係有關投予活性化合物治療腫 瘤疾病。腫瘤疾病包括白血病及淋巴瘤。 本發明之另一具體實施例係有關投予活性化合物治療水 腫狀態。水腫狀態包括於特發型或因紅斑性狼瘡引起之不 含尿毒症的腎性症候群’誘導利尿或緩解蛋白尿。 本發明之另一具體實施例係有關投予活性化合物來治療 胃腸道疾病·^胃腸道疾病包括潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、 克隆氏病、及局部性腸炎。 本發明之另一具體實施例係有關投予活性化合物來治療 選自結核病、結合性腦膜炎、影響神經或心肌之旋毛蟲病、 移植片對宿主移植排斥、多發性硬化、糖性腎上腺皮質素 不足；及系統性真菌性感染等病症。 熟諳技藝人士 了解雖然典型採用本發明化合物、其異構 85946 -50- 1336323 物、前驅藥及醫藥上可接受之鹽作為選擇性激動劑、部分 激動劑或拮抗劑，但可能有些情況以具有混合類固醇接受 體作用之化合物為佳。 此外，本發明提供治療一種選自下列病症之方法：肥胖、 糖尿病、胃腸疾病、心血管病、高血壓'血液病、腫瘤病、 X症候群、憂t症、焦慮症、青光眼、人類免疫缺乏病毒（Ηιν) 或後天免疫缺乏症候群（愛滋病）、神經退化（例如阿兹海默 氏病及帕金森氏病）、增進認知功能、庫辛氏症候群、愛迪 森氏病、鬆骨病、虛弱、水腫狀態、發炎病（例如骨關節炎、 類風濕性關節炎、乾癖性關節炎、強直性脊椎炎、氣喘及 鼻炎）、膠原病、腎上腺功能測試、病毒感染、免疫缺乏、 免疫調節、自體免疫病、内分泌病症、過敏、傷口癒合、 皮膚病、眼病、強迫行為、多重藥物抗藥性、成瘾、精神 病、厭食症、惡病體質、創傷後壓力症候群、術後骨折、 醫性異化作用以及預防肌肉虛弱，該方法包含對需要此種 治療之哺乳類投予 a) 疋量一種第一化合物，該第一化合物為式I化合物、其 異構物、該化合物或異構物之前驅藥、或該化合物、異構 物或前驅藥之醫藥上可接受之鹽；以及 b) —種第二藥物其係選自米索崔赛（meth〇trexate)、止痛 劑（例如NSAIDS、CSAIDS C0X-2抑制劑）' 青黴胺、膠體金、 石粦奴一酯酶抑制劑、環抱靈（CyCi〇Sp〇rin)、fk 506、TNFa 或其接受體、或IL-1或其接受體之生物抑制劑（例如安貝爾 (Enbrel)或瑞米凱（Remicade)或凱内瑞（Kineret))、金屬蛋白 85946 •51- 1336323 酶抑制劑、支氣管擴張劑、抗組織胺類、嘧啶合成抑制劑（雷 夫諾麥（leflunomide))組成的組群；以及 其中第一化合物及第二化合物之用量可獲得治療效果。 特別提供此種方法其中該第二化合物為希樂可夕 (celecoxib)、洛斐可夕（rofec〇xib)、菲德可夕（valdec〇xib)、 伊托可夕（etoricoxib)、安貝爾、瑞米凱D2E7或凱内瑞。 糖性腎上腺皮質素接受體之未解離激動劑為治療多種發 炎病之有效藥劑；但治療經常伴隨有非期望的副作用。此 等副作用包括（但非限制性）下列：例如代謝效應、體重增 加、肌肉耗用、骨骼脫鈣、鬆骨病、皮膚變薄以及骨骼變 細。但根據本發明，糖性腎上腺皮質素接受體調節劑較佳 為糖性腎上腺皮質素接受體之解離激動劑可組合糖性腎上 腺皮質素接受體激動劑用來遮斷若干副作用，而未抑制治 療效果。如此任一種糖性腎上腺皮質素接受體激動劑可用 作為本發明之組合方面之第二化合物。此種組合包括治療 各種發炎病如關節炎（骨關節炎及類風濕性關節炎）、氣喘、 鼻炎或免疫調節。糖性腎上腺皮質素接受體調節劑例如包 括業界已知之調節劑（其中多種說明如前）以及本發明新穎 化合物。更特別業界已知之糖性腎上腺皮質素接受體調 即劑例如包括（但非限制性）某些非類固醇化合物例如苯 并吡喃并[3,4-f]喳啉，其為類固醇接受體之選擇性調節劑， 揭不於美國專利第5,696，127號；以及若干於位置1〇經取代 疋類固醇化合物具有抗糖性腎上腺皮質素活性，其中部分 具有糖性腎上腺皮質素活性，揭示於歐洲專利申請公告案〇 85946 -52· 1336323 188396’公告曰期1986年7月23日。糖性腎上腺皮質素接受 體激動劑例如包括業界已知之化合物例如普尼松（17,21 -二 輕基孕烷-1，4-二婦-3，n，2〇-三酮）、普尼里定 (prednylidene)((ii沒）·π,17,2 卜三羥基-16-亞甲基孕]，4-二 晞_3,20_二_)、普尼索隆（（115)-11，17,21-三羥基孕-1，4-二 稀·3,20·二酮）、可體松（cortisone)(17a，21-二羥基-4-孕埽 -3，11，20-三酮）、德莎美沙松（（11冷，16〇〇_9-氟_11，17,21-三幾 基-16-甲基孕二烯_3,2〇_二酮）、及氫可體松⑴ /3，17oc，21-三羥基孕_4_烯_3,2〇_二酮）。此等化合物為糖性腎 上腺皮免素接受體激動劑通常係以化合物治療有效量之單 位劑量形式投藥。例如視病情而定，普尼松或相當藥物之 劑量約為5毫克至約80毫克；視病情而定，氫可體松之劑量 約為100毫克至約4〇〇毫克；以及視病情而定，德莎美沙松 <劑量約為4毫克至約16毫克。此等劑量典型為每曰丨至2 次’供維持用途偶爾係每隔一日投藥丨次。 本發明亦係關於一種治療哺乳類之病症之醫藥組成物， 該病症係選自下列组成的組群：肥胖、糖尿病、胃腸疾病' 心血管病、高血壓、血液病、腫瘤病、X症候群、憂營症、 焦慮症、青光眼、人類免疫缺乏病毒（HIV)或後天免疫缺乏 症候群（愛滋病）、神經退化（例如阿《默氏病及帕金森氏 =増進認知功能、庫辛氏症候群、愛迪森氏病、鬆骨病、 ^ . B關即炎、類風濕性關節炎' 乾癖性關節炎、強直性脊椎炎、> 切 氣喘及鼻炎）、膠原病、腎 上腺功能測試、病毒感染、免# 疫缺<、免疫調節、自體免 85946 -53· 1336323 疫病、内分泌病症、過敏、傷口癒合、皮膚病、眼病、強 迫行為、多重藥物抗藥性、成瘾、精神病、厭食症、惡病 體質、創傷後壓力症候群、術後骨折、醫性異化作用以及 預防肌肉虛弱，該組成物包含治療有效量之式〗化合物或其 醫藥上可接受之鹽或其前驅藥以及醫藥上可接受之載劑。 此外本發明提供一種治療病症之醫藥組成物，該病症係 選自·肥胖、糖尿病、胃腸疾病、心血管病、高血壓、血 液病、腫瘤病、X症候群、憂镫症、焦慮症、青光眼、人類 免疫缺乏病毒（HIV)或後天免疫缺乏症候群（愛滋病）、神經 退化（例如阿茲海默氏病及帕金森氏病）、增進認知功能、庫 辛氏症候群、愛迪森氏病、鬆骨病、虛弱、水腫狀態、發 炎病（例如骨關節炎、類風濕性關節炎、乾癣性關節炎、強 直性脊椎炎、氣喘及鼻炎）、膠原病、腎上腺功能測試、病 毒感染、免疫缺乏、免疫調節、自體免疫病、内分泌病症、 過敏、傷口癒合、皮膚病、眼病、強迫行為、多重藥物抗 藥性、成瘾、精神病、厭食症、惡病體質、創傷後壓力症 候群、術後骨折、醫性異化作用以及預防肌肉虛弱，該組 成物包含， a) 定量一種第一化合物，該第一化合物為式I化合物、其 異構物、該化合物或異構物之前驅藥、或該化合物、異構 物或前驅藥之醫藥上可接受之鹽；以及 b) —種第二藥物其係選自米索崔赛（methotrexate)、止痛 劑（例如NS AIDS、CSAIDS C0X-2抑制劑）、青黴胺、膠體金、 磷酸二酯酶抑制劑、環孢靈、FK506、TNFoc或其接受體、 85946 -54- 1336323 爾或瑞米凱或凱 、柷组織胺類、 以及 或IL-1或其接受體之生物抑制劑(例如安貝 内瑞）、金屬蛋白酶抑制劑、支氣管擴張劑 嘧啶合成抑制劑（雷夫諾麥））组成的組群； 其中第化合物及第二化合物之用量可獲得治療效果。 特別提供此種组成物其中該第二化合物為希樂可夕、洛斐 可夕、菲德可彡、伊托可夕、安貝爾、瑞米孰邮或凱内 瑞。 治療」-柯用於此處係表示逆轉、緩和、抑制本術語 適用之病症或病情或-或多種此種病症或病情之症狀之進
行或預防該病症或病情。用於此處「治療」一詞表示治療 動作，「治療」定義如前。 Q 用於此處「哺乳類」一詞表示全部哺乳類包括例如靈長 類如人類及猴類。其它涵括於此處之哺乳類例如包括兔、 犬、貓、牛、山羊、綿羊及馬。較佳哺乳類為人類。 活性化合物一詞用於此處表示前述式〗化合物，包括此處 所述全部亞屬及特定具體實施例。熟諳技藝人士須了解因 本發明化合物具有差異糖性腎上腺皮質素活性（亦即本發 明可為激動劑、部分激動劑、或拮抗劑或其混合），因此使 用任一種化合物來治療病症係依據其特定糖性腎上腺皮質 素側纟會決足。但具有激動劑活性之化合物特別適合用於治 療發炎、原發性或繼發性腎上腺皮質機能不全、系統性紅 斑性狼療、皮炎（包括脂漏性皮炎）、乾癬、過敏狀態、過敏 性結膜炎、角膜炎、虹彩炎、虹彩睫狀體炎、脈絡膜視網 膜炎、觸漫性後葡萄膜炎、脈絡膜炎、視神經炎、呼吸疾 85946 -55- 病、腫瘤疾病及發炎性腸病。具有拮抗活性之化合物特別 IP用於冶療肥胖、糖尿病及原發性或繼發性腎上腺皮質 過量（庫辛氏症候群）。 1本發明也提供一種醫藥組成物，包含式⑴化合物或其醫 藥上可接文足鹽或其溶劑合物（定義如前）結合醫藥上可接 文性辅劑、稀釋劑或載劑。 本發明也提供-種製備本發明之醫藥組成物之方法，包 含混合如前文定義之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽或 冷片j σ物與醫藥±可接受之輔劑、稀釋劑或載劑。 —供則迷治療用途’投藥劑量當然係隨使用之化合物、投 —模式預療及適應病症而異。式⑴化合物/鹽/溶劑合 =(活性成分）之每g劑量係w毫克至β，較佳i毫克至25〇 毫克及更佳10亳克至1〇〇毫克之範圍。 本發明也涵蓋持續釋放組成物。 發月亦係關於-種製備式⑽合物之方法、以及用於此 種方法之中間物。 熟請技藝人士了解本發明可料治療多種疾病。熟諸技 π人士也了解⑤使用本發明化合物治療特定疾病時，本發 明化合物可組合多種現有用於治療該疾病之治療劑。 用、；療類風属性關節炎，本發明化合物可組合下列藥 浏例如TNF-α抑制劑如抗1^1?單株抗體（如瑞米凱、cDp_87〇 及阳7)及彻接受體免疫球蛋白分子（如安貝爾）、COX-2 抑制劑（例如美洛希康（mel〇xicam)、希樂可夕洛斐可夕、 菲德可夕及伊托可夕）' 低劑量米索崔賽雷夫諾麥 85946 -56- 1336323 (lefunomide);塞克索奈（ciclesonide);經基氯自昆、d-青黴胺、 歐拉諾芬（auranofin)或腸道外或經口投予金。 本發明進一步係關於本發明化合物與白三浠生物合成抑 制劑、5-脂氧合酶（5-L0)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白質 (FLAP)拮抗劑之組合，該等結合藥劑係選自下列組成的組 群：吉留騰（zileuton) ; ABT-761 ;芬留騰（fenleuton);特波 色林（tepoxalin);亞伯特（Abbott)-79175 ;亞伯特-85761 ; N-(5-經取代之）•嘍吩-2-烷基磺醯胺類；2,6-二-第三-丁基酚 腙類；甲氧基四氫吡喃類如吉尼卡（Zeneca)ZD-2138 ;化合 物SB-210661 ;經吡啶基取代之2-氰基莕化合物如 L-739,010; 2-氰基喹啉化合物如L-746,530;吲哚及喹啉化 合物如 MK-591、MK-886 及 BAYxl005。 本發明進一步係關於本發明化合物與白三晞ltb4、 LTC4、LTD4及LTE4接受體拮抗劑之組合，該接受體拮抗劑 係選自下列組成的組群：吩嘧畊-3-酮類如L-651，392 ;脒基 化合物如CGS-25019C ;苯并草胺類如昂塔左雷 (ontazolast);苯叛醯亞胺酿胺酸類如BIIL 284/260;及化合 物例如雜夫魯凱（zafirlukast)、亞伯魯凱（ablukast)、蒙特魯 凱（montelukast)、盤魯凱（pranlukast)、沃魯凱（verlukast) (MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉魯凱（iralukast)(CGP 45715A)及 BAY X 7195。 本發明進一步係關於本發明化合物與PDE4抑制劑包括 同質異形PDE4D抑制劑之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物與抗組織胺H!接受體 85946 -57- 1336323 拮抗劑之組合，該拮抗劑包括希堤里金（cetirizine)、艾拉塔 定（Ioratadine)、德洛拉塔定 （desloratadine)、菲梭菲納定 (fexofenadine)、亞特米左（astemizole)、亞茲拉 ί丁（azelastine) 及克洛芬拉明（chlorpheniramine)。 本發明又係關於本發明化合物以胃保護性H2接受體拮抗 劑之組合。 本發明又係關於本發明化合物與(X 1 -及α2-腎上腺素接受 體激動劑血管收縮劑擬交感神經作用劑之組合，該作用劑 包括波皮海貞（propylhexedrine)、芬尼伊芬（phenylephrine)、 苯基丙醇胺、假麻黃驗、拿法左林（naphazoline)鹽酸鹽、歐 美塔左林（oxymetazoline)鹽酸鹽、特徹海左林 (tetrahydrozoline)鹽酸鹽、希洛美左林（xylometazoline)鹽酸 鹽以及乙基新腎上腺素鹽酸鹽。 本發明進一步係關於本發明化合物與抗膽鹼激性劑之組 合，抗膽驗激性劑包括溴化伊帕車平（ipratropium)、溴化提 歐車平（tiotropium);溴化歐希車平（oxitropium);皮藍則平 (pirenzepine);.及特藍則平（telenzepine)。 本發明進一步係關於本發明化合物與β,-至β4-腎上腺素 接受體激動劑之組合，該激動劑包括美它波特諾 (metaproterenol)、伊索波特諾（isoproteren〇l)、伊索皮納林 (isoprenaline)、阿布特羅（albuterol)、沙布特摩（salbutamol)、 佛摩特羅（formoterol)、沙米特羅（saimeterol)、特布它林 (terbutaline)、歐希皮納林（orciprenaiine)、比托特羅 (bitolterol)甲燒續酸鹽及頗布特羅（pirbuterol)或甲基黃嗓 85946 -58- 1336323 呤寧類包括茶驗及胺基斐林（aminophylline);交聯甲基糖酸 鈉（sodium cromoglycate);或蕈毒驗接受體（Ml、M2及M3) 拮抗劑。 本發明又係關於本發明化合物與胰島素類生長激素I型 (IGF-1)擬作用劑之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物與系統性副作用較低 之吸入性糖性腎上腺皮質素之組合，該吸入性糖性腎上腺 皮質素包括普尼松、普尼索隆、夫尼索賴（flunisolide)、崔 安喜語隆（triamcinolone)丙酮化物、貝可美沙松 (beclomethasone)二丙酸鹽、布迪梭奈（budesonide)、浮提 卡松（fluticasone)丙酸鹽、及摩米塔松（mometasone)復羅酸 鹽（furoate) 〇 本發明進一步係關於本發明化合物與下列一或多者之組 合：（a)類胰蛋白酶抑制劑；（b)血小板活化因子（PAF)拮抗 劑；（c)介白質轉化酶（ICE)抑制劑；（d)IMPDH抑制劑；（e) 黏著分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；（f)組織蛋白酶類； (g)MAP激酶抑制劑；（h)葡萄糖-6磷酸去氫酶抑制劑；（i)激 素-B!-及B2-接受體拮抗劑；⑴抗痛風劑例如秋水仙素；（让) 黃嗓呤氧化酶抑制劑例如別嗓呤齡（allopurinol) ; (1)促尿酸 排泄劑例如波貝尼夕（probenecid)、沙芬皮拉宗 (sulfinpyrazone)、及班波馬隆（benzbromarone) ; (m)生長激 素分泌類似物；（η)轉形生長因子（τ〇ρβ) ; (ο)血小板衍生之 生長因子（PDGF) ; (p)纖維母細胞生長因子例如基本纖維母 細胞生長因子（bFGF) ; (q)粒性細胞巨嗤細胞群落刺激因 85946 -59- 1336323 子（GM-CSF); (r)辣椒素乳膏劑；⑷速激肽（TachykiniiONKt 及NK3接受體拮抗劑選自NKP-608C、SB-233412(塔内坦 (talnetant))、及D-4418組成的組群；或⑴彈力蛋白酶抑制劑 選自UT-77及ZD-0892組成的組群。 本發明進一步係關於本發明化合物與基質金屬蛋白酶 (MMPs)抑制劑之組合，亦即基質溶解酶 '膠原酶及明膠酶 以及亞格康酶（aggrecanase);特別為膠原酶-l(MMP-l)、膠 原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質溶解酶-1(MMP-3)、基質溶解酶-2(MMP-10)及基質溶解酶-3(MMP-11)。 本發明化合物也可組合現有骨關節炎治療用之治療劑使 用。適當供組合使用之藥劑包括標準非類固醇抗炎劑（後文 稱作NSAID's)例如皮洛希康（piroxicam)、迪克菲納 (diclofenac)、丙酸類如拿波森（naproxen)、夫比波芬 (flubiprofen)、酴語波芬（fenoprofen)、凱托波芬（ketoprofen) 及伊布波芬（ibuprofen)，菲納米酸類（fenamates)例如美菲納 米酸（mefenamic acid)、卩引嗓美沙辛（indomethacin)、蘇林達 克（sulindac)、可帕宗（apazone)、ν»比咬酮類如菲尼塔宗 (phenylbutazone)，水楊酸類如阿斯匹靈（aspirin)、C0X-2抑 制劑如希樂可夕、菲德可夕、洛斐可夕及伊托可夕，止痛 劑及關節内治療劑如皮質類固醇類及玻尿酸類如哈亞庚 (hyalgan)及欣維斯可（synvisc)。 本發明化合物也可组合p3 8抑制劑、P2X7抑制劑或α2 △抑 制劑（如佳巴番廷（gabapentin)或皮佳巴林（pregabalin))使 用0 85946 -60- 1336323 本發明化合物也可組合抗癌劑[如内生性抑制素 (endostatin)及血管抑制素（angiostatin)]或細胞毒性藥物使 用，細胞毒性藥物例如為阿黴素（adriamycin)、道黴素 (daunomycin)、順式鉑、伊托波賽（etoposide)、紫杉盼、紫 杉萜及法尼基轉移酶抑制劑齡、VegF抑制劑、C0X-2抑制 劑及抗代謝劑例如米索崔赛抗腫瘤劑特別抗有絲分裂藥物 包括長春花生物驗如文布斯汀（vinblastine)及文克斯：^丁 (vincristine)。 本發明化合物也可組合抗病毒劑如維拉希普（Viracept)、 AZT、阿喜克維（aciclovir)及芳喜克維（famciclovir)及抗敗血 病化合物如法藍特（Valant)使用0 本發明化合物也可組合心血管.劑如#5通道遮斷劑、脂質 下降劑如史塔汀類（statins)、菲布雷類（fibrates)、β-遮斷劑、 Ace抑制劑、升壓素-2接受體结抗劑及血小板聚集抑制劑使 用。 本發明化合物也可組合CNS藥劑使用，CNS藥劑例如為抗 #劑（例如赛車.林（sertraline)或百憂解（fluoxetine));抗帕金 森氏病藥物（例如德皮尼（deprenyl)、左多巴（L-dopa)、雷 葵（Requip)、米拉派（Mirapex)、波摩可汀（bromocriptine)、 MAOB抑制劑如席雷金（selegine)及拉沙吉林（rasagiline)、 comP抑制劑如塔司麻（Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再吸收 抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑及 神經元氧化氮合成酶抑制劑）；抗焦慮藥物例如苯并二氮平 (benzodiazepine)、煩寧（valium)、里比安（librium)或 SSRI’s ; 85946 -61 - 1336323 抗精神病劑例如好度（haloperidol)、克哲平（clozapine)或吉 帕席冬（ziprasidone);以及抗阿茲海默氏病藥物如多尼皮吉 (donepezil)、塔克林（tacrine)、C0X-2抑制劑、波番托林 (propentofylline)或美崔佛奈（metryfonate)。 本發明化合物也可組合鬆骨病藥劑如羅洛希芬 (roloxifene)、卓洛希芬 （droloxifene)、拉梭希芬 (lasofoxifene)或佛梭麥（fosomax)及免疫抑制劑如FK-506、 拉帕黴素（rapamycin)、環抱靈、阿哲席平（azathioprine)及米 索崔赛使用。 本發明化合物也可組合任一種酸糖還原酶抑制劑使用。 醛糖還原酶抑制劑一詞表示可抑制藉醛糖還原酶催化之葡 萄糖生物轉化成為山梨糖醇之化合物。此種抑制作用方便 由熟諳技藝人士根據標準檢定分析測定（J. Malone，糖尿 病，29 : 861-864，1980，「紅血球山梨糖醇，糖尿病控制的 指標」）。多種醛糖還原酶抑制劑說明且參照如後；但其它 醛糖還原酶抑制劑為熟諳技藝人士已知。可用於本發明組 成物及方法之醛糖還原酶抑制劑包括例如左波里達 (zopolrestat)以及其它揭示於且述於PCT/IB99/00206之化合 物，該案申請日1999年2月5日（其揭示以引用方式併入此 處），該案讓與本案焚讓人。 任種肝糖麟酸化酶抑制劑皆可用於本發明之組合方 面。肝糖磷酸化酶抑制劑一詞表示任一種物質或藥劑或任 一種物質及/或藥劑的組合其可還原、延遲或消除肝糖磷酸 化酶之酵素作用。目前已知肝糖磷酸化酶之酵素作用為藉 85946 -62- 1336323 催化肝糖巨分予及無機磷酸鹽可逆性反應分解肝糖成為葡 萄糖-1-磷酸及肝糖巨分子，後者比原先肝糖巨分子短一個 葡萄糖殘基（正向肝糖分解此種作用方便由熟諳技蔽人士 根據標準檢定分析測定（例如述於PCT/IB99/〇〇2〇6，申靖曰 1999年2月5日）。多種化合物述於下列已公告之國際專利申 請案：W0 96/39384，公告日期1996年12月π日及w〇 96/39385,公告日期1996年12月12日；以及下列國際專利申 請案：PCT/IB99/00206，申請日期1999年2月5日；各案内容 以引用方式併入此處。 任一種山梨糖醇去氫酶抑制劑皆可用於本發明之組合方 面^山梨糖醇去氫酶抑制劑一詞表示一種可抑制山梨糖醇 去氫酶之化合物，該種酶可催化山梨糖醇氧化成為果糖。 此種抑制作用方面由熟諳技藝人士根據標準檢定分析測定 (述於美國專利第5,728,704號及其中引述之參考文獻）。多種 化合物說明且參照如後；但其它山梨糖醇去氫酶抑制劑為 熟諳技藝人士已知。美國專利第5,728,7〇4號（其揭示以引用 方式併入此處）揭示經取代之„密咬類可抑制山梨糖醇去氳 酶，降低果糖濃度及/或預防或治療糖尿病併發症例如糖尿 病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、 糖尿病性微細血管病變及糖尿病性大血管病變。 任一種已知之市售抗糖尿病化合物皆可用於本發明之組 合方面。多種此等化合物說明及參照如後；但其它化合物 為業界人士已知。可用於本發明組成物及方法之化合物例 如包括騰島素、美佛明（metformin)、崔葛拔广 85946 -63- 1336323 (troglitazone)(瑞卒林（REZULIN®)及磺醯月尿類如葛皮載 (glipizide)(古科臭（GLUCOTROL))、葛布賴（glyburide)(葛奈 斯（GLYNASE®))、麥可奈斯（MICRONASE®)、及克波帕麥 (DIABINASE®)。 任一種β-腎上腺素激性激動劑皆可用於本發明之組合方 面。β-腎上腺素激性劑可歸類為β,、02及β3亞型。β_接受體 激動劑可促進腺嘗基環化酶之活化。β丨接受體之活化可提 高心博速率。β2接受體之活化誘生平滑肌組織的鬆弛，結 果導致血壓下降及骨骼肌震顫。β3接受體的活化已知可刺 激脂肪分解，脂肪分解為脂肪組織三酸甘油酯類分解成為 甘油及脂肪酸類。β3之活化也刺激代謝速率因而增加能量 的消耗。如此活化β3接受體可促進脂肪的減少。刺激ρ接受 體化合物可用作為抗肥胖劑0 β3接受體激動劑化合物具有 降血糖活性及/或抗糖尿病活性。此種活性亦由熟諳技藝人 士根據標準檢定分析測定（國際專利申請公告案第W0 96/35671號卜若干化合物說明及參照如後；但其它卜腎上 腺素激性激動劑為業界人士已知。國際專利申請公告案第 WO 96/35671號（其揭示以引用方式併入此處）揭示例如經取 代之胺基吡啶類化合物為β·腎上腺素激性激動劑。國際專 利申請公告案第93/16189號（其揭示以引財式併入此處） 揭不使用選擇性h接受體激動劑組合可修改飲 合物用於料料。 任一種擬甲狀腺素抗肥胖劑皆可用於本發明之组合方 面。此等化合物為組織選擇性甲狀腺激素激動劑。此等化 85946 -64· 1336323 合物係經由抑制食慾以外的其它機轉誘生體重減輕，例如 刺激周邊組織代謝速率，轉而造成體重的減輕。此種代謝 效應亦由熟諳技藝人士根據標準檢定分析測定。多種化合 物說明及參照如後；但其它擬甲狀腺素抗肥胖劑為業界人 士已知。熟諳技藝人士眾所周知產熱效應之選擇性為治療 例如肥胖及相關病情有用治療劑的重要要求。 任一種飲食行為修改化合物皆可用於本發明之組合方 面。修改飲食行為之化合物包括降低食慾劑，其為可降低 食慾之化合物。此類降低食慾劑為熟諳技藝人士眾所周 知。多種化合物述於且參照如後；但其它降低食慾劑為熟 叫技藝人士眾所周知。以下列舉抗肥胖劑：苯基丙醇胺、 麻只驗、甲麻黃驗、芬特明（phentermjne)、神經肽γ(後文也 稱作「ΝΡΥ」）拮抗劑、膽囊激素_Α(後文也稱作cCK_A)激 動Μ、單胺再吸收抑制劑（例如希布車明（sibutramine))、擬 交感神經劑、血清素激性劑（例如德芬夫拉明 (dexfenfluramine)或芬夫拉明（fenfjuramine)、多巴胺激動劑 (例如波摩可汀）、黑素細胞刺激激素接受體激動劑、或類似 化合物、黑素細胞刺激激素類似物、類大麻酚接受體拮抗 劑、黑素濃縮激素拮抗劑、〇B蛋白質（後文稱作為「痩素」）、 痩素類似物、加拉寧（galanin)拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或下 降劑（例如歐理達（〇rlistat)) 其它抗肥胖劑包括磷酸酶⑺抑 制劑 '蚤素拮抗劑、去氫表雄固酮或其類似物、糖性腎上 腺皮質素接受體調節劑、歐瑞辛（orexin)接受體拮抗劑、尿 皮素（urocortin)結合蛋白質拮抗劑或類似升糖素胜肽（親 85946 -65· 1336323 胰島素）激動劑。特佳單胺再吸收抑制劑為希布車明，可根 據美國專利第4,929,629號之揭示製備，該案揭示以引用方 式併入此處。較佳血清素激性劑包括芬夫拉明及德芬夫拉 明，其可如美國專利第3,198,834號之揭示製備’該案揭示 以引用方式併入此處。特佳多巴胺激動劑為波摩可汀’可 如美國專利第3,752,814及3,752,888號所述製備，二案揭示 以引用方式併入此處。另一種較佳降低食慾劑為芬特明， 可如美國專利第2,408,345號所述製備’該案揭示以引用方 式併入此處。 任一種ΝΡΥ接受體拮抗劑皆可用於本發明之組合方面。 ΝΡΥ接受體拮抗劑一詞表示可與ΝΡΥ接受體交互作用而於 該等接受體抑制神經肽Υ活性之化合物’因此可用於治療神 經肽Υ相關病症，例如飲食障礙包括肥胖。此種抑制亦由業 界人士根據標準檢定分析測定（例如述於國際專利申請公 告案第W0 99/07703號）。此外’後文說明及參照ΝΡΥ接受 體拮抗劑化合物；但其它ΝΡΥ接受體拮抗劑為業界人士已 知。國際專利申請公告案第WO 99/07703號（其揭示以引用 方式併入此處）揭示某些4-胺基吡咯（3,2-d)嘧淀類為神經肽 Y接受體拮抗劑。國際專利申請公告案第W0 96/14307號’ 公告日期1996年5月17日；國際專利申請公告案第wo 96/40660號，公告日期1996年12月19日；國際專利申請公告 案第WO 98/03492號；國際專利申請公告案第wo 98/03494 號；國際專利申請公告案第w〇 98/03493號；國際專利申請 公告案第WO 96/14307號’公告日期1996年5月17日，國際 85946 -66· 專矛〗申請公告案第WO 96/40660號，公告日期1996年12月19 1揭π以引用方式併入此處）揭示其它化合物例如經 耳代之卞基胺衍生物其可用作為神經肽γ特異性配位子。 【實施方式】 本發明式I化合物係如下反應圖、製備例及實施例所述製 備’或藉其類似方法製備，該等方法為已知或熟諸技藝人 士鑑於此處教示為可利用。除非另行指示，否㈣文反應 圖及揭7F内谷（A、X、γ、η及r^r25以及結構式J定義如 前。但熟諳技藝人士須τ ^ , Α 、了解此處揭示於式I化合物指定位置 之其它官能基也包含反 久應圖之結構式類似位置之可能取代 基。 85946 '67- 1336323 反應圖1
85946 -68- 1336323 反應圖2
85946 ·69· 1336323 反應圖3
85946 -70· 1336323 反應圖4
85946 -71 - 1336323 反應圖5
85946 -72- 1336323 反應圖6
85946 -73- 1336323 反應圖7
XVII
IV 85946 -74- XXIII1336323 反應圖8
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85946 •75- 1336323 反應圖1表示式i化合物之製備。式〗化合物（其中χ&γ各 自為氯，R5為氫、0Η、函原子、·⑶或（CVC6)燒基; r3 或R4中之一者為OH以及…或汉4之另一者為氫以及八為 -CH2CH2-)可由式Π化合物（其中r5為氫、〇Η、自原子、_CN 或（CVC6)、燒基; R3或R4為OH以及Ag_CH2CH2_)經由式 R -M(其中Μ為金屬較佳為鐘或鎂）親核基團之加成反應製 備。某些情況下，較佳添加（相對於有機金屬物種為）一當量 無水氯化鈽來抑制烯醇化反應。此等反應係於溶劑如四氫 呋喃基、1，2-二甲氧基乙烷或乙醚，較佳為四氫吱喃存在 4Ϊ 下，於約-78°c至約23°c之溫度進行約1小時至約18小時時 間。此外，當R5為0H時’偶爾較佳於添加有機金屬物種之 前保護R5基，隨後脫去保護而形成式I化合物。適當保護基 包括二板基碎坑基、罕基、四氯p比喃-2 -基、甲氧基甲基、 較佳為三燒基《5夕燒基。參考T.W. Green及Wuts，有機.会· < 4 護基，約翰威利父子公司，紐約1991年，特別第3章有關盼 類之保護基。較佳前述保護或脫保護反應係與溶劑如四氮 呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或乙醚’較佳為四氫呋喃存在下進 _ 行。前述反應係於約-78°C至約23°C溫度進行約1小時至約 18小時時間。 · 式II化合物可由式III化合物經由與水性鹼反應製備。適 當驗包括水性驗金屬碳酸鹽或驗金屬氫乳化物驗，較佳為 水性氫氧化鈉》前述反應之適當助溶劑包括水可溶混溶劑 如二甲基甲酷胺（DMF)或丙酿I。前述反應可於約〇°C至50。。 之溫度進行約1至24小時。 85946 -76- 1336323 式III化合物可由式IV化合物經由與適當漠化劑反應製 備’該溴化劑例如為苯基三甲基溴化銨、N•溴丁二醯胺、 溴化Μ鏘全溴化物、Br2或Br2-ph3p。漠化可於惰性溶劑 如乙醚或四氳吱喃且較佳為四氫吱喃進行。前述反應係於 約-78C至約40t且較佳約德至約溫度進行约i小時 至约16小時時間。 式IV化合物可經由反應圖6或7之方法製備，或藉熟諳技 藝人士眾所周知之方法製備。 式I化合物（其中K非為氫、0H、自原子' 烷基; R3或R4非為0H以及A非為·CH2CH2 )可由式】化合 物（其中R5為氫、0H、齒原子、_CN或（Ci_c6)炫基; r3 或R4為OH以及A為-CkcH2·)藉熟諳技藝人士眾所周知之 万法製備。特別式I化合物其中R5為（C3_CiG)環烷基_〇_、 (eve,)雜環基 _0_、（C3_Cl。)環燒基 _(Ci_C6)燒基·◦-'(ca。） π 基（Ci-Ce)^ 基-〇-、（CVC9)雜芳基 _(Ci_C6)烷基 _〇及 (C|-C9)#環基-(CVC6)烷基·〇-，可藉業界人士眾所周知之 烷化條件製備。此種方法例如包括與式R5aL化合物其中[為 離去基，以及R5a*(C3-C丨〇)環烷基_、（Ci_Cg)雜環基·、（c3_Ci〇) 環烷基-(cvq)坑基-、（C6-c10)芳基_(Ci_C6)燒基·、（Ci_C9) 雜芳基-(cvc6)燒基-、及（CVC9)雜環基_(Ci_C6)fe基_於鹼如 碳酸鈉（Na2C〇3)、碳酸铯、氫化鈉或碳酸鉀（K2C〇3)於極性 溶劑如丙酮、二甲基甲醯胺或四氫呋喃於約1(rc至約溶劑 之回流溫度反應。 式I化合物其中R5為R18-(C=〇)-〇…W7n_(c=〇)-〇-、及 -77- 85946 1336323 R R -0-(〇0)-0_可經由業界人士眾所周知之酿化反應製 備。此等方法例如包括與醯基氣於鹼如三乙基胺存在下， 於溶劑如二氣甲燒或四氫咬喃且較佳為二氯甲燒，於約代 至約22tJL較佳約(TC之溫度進行—段約1〇分鐘至約12〇分 鐘且較佳約30分鐘時間。另彳，羧酸可以熟諳技藝人士眾 所周知之方式使用醯胺偶合劑反應。熟諳技藝人士 了解此 種反應可於催化劑例如以羥基三唑或吡啶為主之醯化催化 劑且較佳為HOBT存在下’於質子惰性極性溶劑較佳為二氯 曱烷，於0至5(TC之溫度範園進行。另外，式j化合物其中 R5為R16R17N-(O0)-0-可由式〗化合物其中R5為羥基經由與 光氣及鹼反應生成原位之胺基甲醯氣，接著為與胺反應而 製備。適當鹼包括DMAP或三乙基胺。適當溶劑包括甲苯、 麥或環己故。反應係於約0°C至約3〇°C且較佳約22°C進行。 式I化合物其中R5為（C6_C10)芳基-或（c^-CJ雜芳基-也可 經由將式I化合物其中R5為幾基轉成對應三氟甲燒績酸鹽 接著為有機金屬偶合反應而製備。其中一種方法為芳基名巴 偶合反應’該反應為業界人士眾所周知。眾所周知之偶合 反應所謂之·布克沃及哈特威條件（Buchwald and Hartwig conditions)涉及式雜芳基-Η化合物，其中η為於環氮原子之 氫與式I三氟甲燒磺酸鹽於把（0)催化劑及驗存在下偶合。雀巴 (0)催化劑包括參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(Pd2(dba)3)、二（二 亞苄基丙酮）二鈀（〇)(Pd(dba)2)、乙酸鈀（Pd(OAc)2)及適當配 位子例如三芳基膦配位子、三（第三丁基）膦、1，Γ-武（二苯 基磷烷基）鐵茂（DPPF)、2,2’-貳（二苯基磷烷基^，丨·-聯茶基 85946 • 78- 1336323 (BINAP)或PHANEPHOS且較佳為三（鄰甲苯基）膦。適當鹼 包括K2C〇3、K2P04、CsC03 ' UN(TMS)2或烷氧化物鹼如曱 氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀、且較佳為第三丁氧化 鈉。適當溶劑包括甲苯或醚系溶劑且較佳為二嘮烷。前述 反應可於約40 C至110 C溫度進行約1至48小時。此等條件 综論於Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998，37，2046-2067且 為熟請技藝人士眾所周知。較佳布克沃條件使用乙酸鈀 (Pd(OAc)2)或四-二苯基膦鈀（pd(pph3)4)作為鈀來源。適當溶 劑包括THF、甲苯或醚系溶劑。前述反應可於約乃^至丄⑺ C溫度進行約1至4小時且較佳2小時。鎳催化劑如 Ni(cod)(l，5-環辛二埽鎳）亦為眾所周知。 另外式I化合物其中r5為（Cl_C6)烷基、（C2_C6)婦基、 (C3-C1())環燒基、（c6-c1())芳基-、雜芳基-、（CrCp) 雜環基、（C6_C10)芳基-(CVC6)燒基、（CVC9)雜芳基 燒基、或（Ci-C9)雜環基-(CrC6)燒基也可經由所謂之鈴木偶 合反應製備，該反應為式I化合物其中R5為三氟甲燒績酸根 與R5-二羥基硼酸鹽或二羥基硼酸，其中R5為（C6_CiG)芳基· 或（CrC9)雜芳基_，催化劑以及鹼反應。適當硼酸鹽包括 (HOhB-、9-BBN及烷基硼烷。適當催化劑包括銅或鈀（如乙 酸免（Pd(OAc)2)、三苯基膦鈀或pd(dppf)CI2)且較佳為乙酸 銅（II)。適當鹼包括第三級胺鹼如三乙基胺或吡啶、 NaAO3、&氧化鈉及仏⑺4。適當溶劑包括二氯甲烷、二甲 亞颯（DMS0)或四氫呋喃（THF)。前述反應典型係於氧氣氣 氛下於約l〇t至501且較佳約23 °C溫度進行約6至72小 85946 -79· 1336323 時。鈀催化二羥基硼酸偶合反應述於Miyaura, N.，Yanagi， T., Suzuki, Α.合成诵姐 1981，11，7, P.513。 另外式I化合物其中R5為（c3_c6)炔基’可經由所謂之卡斯 車史蒂务（Castro-Steven reaction)反應製備’其中式I化合物 其中r5為三氟甲烷磺酸根與（C3-C6)炔基於鹼及催化劑存在 下於適當溶劑反應。適當鹼包括烷基胺類如二乙基胺。適 當催化劑包括碘化銅（CuI)與四·三苯基膦鈀（Pd(pph3)4)。適 當溶劑包括二曱基甲醯胺。前述反應係於約〇eC至約3〇〇c且 較佳約20-22°C溫度進行約1至約6小時且較佳約4小時時 間。其它類似反應條件範例可參考Arcadi等人，四面體，$〇， 2 ， 437-452(1994)。 式I化合物其中R5為（C6_C10)芳基-Ο-或（CVC9)雜芳基_〇_ 可根據所謂之烏爾曼反應（Ullmann reaction)製備，烏爾曼反 應係經由式I彳匕合物其中“為_〇H與式R5-X化合物其中χ為 二氟曱娱：績酸根或鹵陰離子以及R5為（C6_C10)芳基-或 (Ci-C9)雜芳基於適當驗及適當催化劑存在下反應。適當 驗包括驗金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物鹼且較佳為碳酸 鉀。適當催化劑包括銅（〇)催化劑較佳為細粉化銅。前述反 應之適當溶劑包括淨溶劑或極性質子惰性溶劑如二甲基甲 醯胺（DMF)、N，N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮（NMP)。 前述反應可於約80。(：至180eC溫度進行約6至24小時。 式I化合物其中R5為r16r17N-(C=0)_，可經由式】化合物其 中R5為-CsN水解成為酸，接著為業界人士眾所周知之醯胺 化反應製備。中間物酸另外可用於藉酯化反應製備式丨化合 85946 -80- 1336323 物其中R5為R19-0_(c=0)·以及R19為（Cl_C6)院基。式I化合物 其中R5為R18-(C=〇)-可由式I化合物其中R5為腈，經由與式 R18-M(其中Μ為金屬且較佳為鋰或鎂）有機金屬反應劑反應 製備。 式I化合物其中X及γ為氟 '氯或溴可由式Ϊ化合物其中X 及Υ各自為氫經由與鹵化劑如苯基三曱基三溴化銨、Ν-溴丁 二酿亞胺、Ν-氯丁二醯亞胺、溴化峨咬鐳全溴化物、Br2、 -· CU或Brz-PhsP，根據熟諳技藝人士眾所周知之反應製備。 式I化合物其中X及Y中之一或二者為烷基可由式丨化合物 · 其中X及Y為氯或溴，經由與烷基金屬於催化劑存在下反應 製備。適當金屬及催化劑以及溶劑及條件為熟諳技藝人士 眾所周知。 式I化合物其中前述（CVC6)烷基-0-、（c3-c1())環烷基_0_ (c6-c1())芳基-0-、（Cl_c9)雜芳基 _0…（Ci_c9)雜環基 _〇·、 (C3-C1())環;基-(CVC6)院基-0-、（C6_CiG)芳基 _(Ci〇 燒 ^
-0-、（CVC9)雜芳基-(CVC6)烷基·〇_及（Cl_C9)雜環基 _〇-基 0 之各個基、（C3-Ci())環燒基、（c6_c1Q)芳基、（Ci_c; 雜芳基、（Ci-C；9)雜環基部分選擇性經以丨至3個分別選自 (CVC6)燒基、（c2-c6)晞基、（C”C6)块基、（c”Ci。)環烷基 (cvc10)芳基、（Cl-C9)雜芳基、（Cl_C9)雜環基、卤原子、^^-HO-(C，·、R'(c=〇)_、r1、c〇2、c·、r18r19n R^N·(㈣·、Ri8(C哪服、及 r18(c，n[(Ci⑽ 基]-組成的組群之取代基取代；該式〗化合物可經由熟諳才 藝人士眾所周知之其它方法製備，或可於前述反應 85946 -81 - 1336323 為預先存在之官能基。 反應圖2表示式I化合物之另一種製法，式I化合物其中a 為-CHKH2-、R3或R4之一為羥基而R3或R4之另一為氫以及 R1非為烯基可由式III化合物其中A為-CH2CH2-以及R1非為 烯基製備。參照反應圖2，式I化合物其中R3為氫可由式v化 合物製備’該製備方法係經由式V化合物與加氫硼化反應劑 如BH3於THF於質子惰性溶劑如THF或二呤烷於約〇。(：至約 60 C之溫度反應，然後使用氧化劑如過氧化氫或過棚酸鈉 於約〇°C至約60°C溫度處理。其它相當方法為業界已知可參畚 考理解有機轉形，R.C. Larock，VCH出版公司（1989年），497-498 頁。 式v化合物可由式VI化合物製備，係經由式VI化合物與前 文於反應圖I所述供將式Π化合物轉成式He合物之格利亞 反應劑（Grignard reagent)或有機鋰反應劑反應製備。 式VI化合物可由式III化合物經由與驗如碳酸約或第三級 胺驗反應製備。第三級有機胺驗例如包括三乙基胺、二異 丙基乙基胺、芊基二乙基胺基、二環己基甲基胺、i，8_二氮鲁、 雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯（"DBu")、M_二氮雜雙環[2 2 2] .. 辛烷（"TED")及1，5·二氮雜雙環[4.3.〇]壬_5•烯。前述反應之 ，、 適當溶劑包括質子惰性溶劑如二甲基曱醯胺（DMF)、曱苯、 N，N-二甲基乙醯胺、或N-甲基吡咯啶酮（NMp)。前述反應可 於約100°C至180。(：溫度進行約1至12小時。 式III化合物可根據反應圖i之方法或可藉熟諳技藝人士 眾所周知之方法製備。 85946 -82- 1336323 反應圖3述及式I化合物之另一種製法；式工化合物其中A 為-CH2-CH2·; R1非為缔基；以及尺5為_〇11、_CN或烷氧基； 其由式IV化合物；其中A為-CHyCH2- ; R1非為缔基；以及 R5為-OH、-CN或烷氧基製備。參照反應圖3，式〗化合物可 由式VII化合物根據類似前文於反應圖1說明用於將式〗^匕 合物轉成式I化合物之方法，式VII化合物經由與有機金屬反 應劑反應而製備。 式VII化合物可經由式¥111化合物之臭氧分解反應製備， 該反應係於溶劑如甲醇或甲醇/二氯甲烷混合物較佳為甲 醇於-78°C至0°c溫度且較佳約_78艽進行約5分鐘至約2小時 且較佳約10分鐘時間。反應係經由使用還原劑如二甲基硫 化物或二苯基膦且較佳為二甲基硫化物淬熄做後續處理。 熟谙技藝人士 了解當R5為-OH時，較佳於臭氧分解前將酚保 護為醯基衍生物，然後於還原淬熄後藉包化而去除保護基。 式VII化合物可由式IX化合物製備，該製法係經由根據前 文於反應圖1所述用於將式Π化合物轉成式〗化合物所述之 類似方法，經由與格利亞反應劑或有機金屬反應劑反應製 備。 式IX化合物可由式IV化合物經由醛醇縮合反應製備。例 如式IV化合物可與式Ar_(c=0)_H(其中Ar為芳基）之醛於 鹼存在下反應而生成醛醇中間物，然後醛醇中間物經分 離，或於同一反應步驟直接藉去除水而轉換成式IX化合 物。此種情況下，醛醇中間物可經由使用熟諳技藝人士已 知技術，，經由去除水而轉成式IX化合物，該反應係經由越 85946 • 83- 1336323 醇中間物於溶劑如苯'甲苯或二甲苯，於催化量之苯磺酸 或對甲苯績酸存在下加熱至回流溫度，但去除生成的水。 此種水去除反應涉及使用分子篩或丁史塔克（DeanStark) 凝氣瓣來呈與溶劑之共沸蒸餾混合物去除生成的水。醛醇 反應典型係於極性溶劑如二甲基甲醯胺（DMF)、四氫吱喃 (THF)、甲醇或乙醇，於約_78。〇至約8〇t：溫度進行。較佳 此種反應係於THF於約25°C進行。用於醛醇生成反應之適當 鹼包括氫化鈉（NaH)、甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀、 二異丙基醯胺鋰、吡咯啶及哌啶。以乙氧化鈉為佳。醛醇 縮合反應述於代合成反應"，Herbert 0. House，第2版， W.A. Benjamin，加州蒙洛公園市，629-682(1972)及四面體， 38(20) > 3059(1982) 〇 式iv化合物可根據反應圖6及7之方法製備，或可藉熟諳 技藝人士眾所周知之方法製備。 式I化合物其中R1非為烯基以及八為-CKCH2·可轉成式工 化合物其中Rl非為烯基及八為_(c = 〇)_cH2_ 經由使用臭乳於惰性溶劑如二氯甲燒、曱 甲醇之混合物，於約_78°C至約〇〇c且較佳令 J # 1土必哭虱分解之前將酚保護成為
該轉化反應係
85946 -84 - 1336323 情況下，例如其中R1為烯基，可使用其它氧化條件，例如 三氧化鉻於吡啶。
式I化合物其中A為-(C=〇)-CH2-可轉成式I化合物其中A 為-(C=0)-CHR1G-且R10為烷基，該轉化反應係經由與鹼如二 異丙基醯胺鋰及式R10X烷化基，其中χ為離去基如溴、碘或 甲烷磺酸根，於惰性溶劑如THF於約-78。(：至約0°C且較佳約 -78C溫度反應。 式I化合物其中A為-(C=〇)-CHR10-及R10為氫或烷基可轉 成式I化合物其中A為-(C^^CO-CR^R11-，R10為氫或烷基以及 R11為燒基，該轉化反應係經由與鹼如二異丙基醯胺鋰及式 R Xfe化劑（其中X為離去基如溴、破或甲燒績酸根）於惰性 溶劑如THF ’於約-78°C至約〇。(：且較佳約-78°C反應進行。 式I化合物其中A為-(C=O)-CR10Ru-以及R10及R11分別為 氫或燒基，可轉成式I化合物其中A為-CH(OH)-CR8R9_以及 R及R分別為氫或燒基’該轉化係經由使用氫陰離子施體 如删氫化鈉或鋁氫化鋰，於惰性溶劑如THF或乙醚，於約·20 °C至約50°C溫度處理進行。 式I化合物其中A為-(C=O)-CR10Rn-以及R10及R"分別為 氫或烷基，可轉成式I化合物其中A為-CR6(OH)-CR8R9-，R6 為烷基以及R8及R9分別為氫或烷基，該轉化係經由使用式 R6M(其中Μ為金屬如鋰或鎂）有機金屬物種，於惰性溶劑如 THF或乙鍵’於約_78°C至約25°C溫度處理進行。 式I化合物其中A為-CR6(OH)-CHR8-以及R6及R8分別為氫 或烷基可轉成式I化合物其中A為-CRI2= CR13-以及R12及R!3 85946 -85- 1336323 分別為氫或烷基，該轉化係經由使用酸如三氟乙酸或鹽酸 於適當;表劑如二氣T燒或四氫吱喃處理進行。另外轉化可 使用伯格斯反應劑（Burgess reagent)[(甲氧基羰基胺基磺驢 基）三乙基氫氧化銨，内鹽]達成。 式I化合物其中R丨非為烯基，A為-CR丨2=CR13-以及R丨2及 R13分別為氫或烷基可轉成式I化合物其中A為_CHr6_ C(OH)R8-，R0及R8分別為氫或烷基以及以非為稀基，該轉 化係經由使用加氫硼化反應劑如乙硼烷於質子惰性溶劑如 THF或二哼烷，於約〇t：至約60艽溫度處理，接著使用過氧 化氫或過硼酸鈉於约〇°C至約6(TC溫度氧化烷基硼烷中間 物進行。 式I化合物其中A為-CHR6-CH(OH)-以及R6為氫或烷基可 轉成式I化合物其中A為-CHR6-(C=0)-以及R6為氫或烷基， 該轉化係經由於史溫條件（Swern conditions)下氧化進行，或 經由使用氯鉻酸吡啶鏆於惰性溶劑如二氯甲烷處理進行。 式I化合物其中A為-CHR6-(C=0)-以及R6為氫或烷基可轉 成式I化合物其中A為-CR6R7-(C=0)-，R6為氫或烷基以及尺7 為烷基’該反應係經由與鹼如二異丙基醯胺鋰及式R7X(其 中X為離去基如溴、碘或甲烷磺酸根）烷化劑於惰性溶劑如 THF，於約_78°C至約0°C且較佳約-78°C之溫度反應進行。 式I化合物其中A為-CR6R7-(C=〇)·以及R6及R7分別為氫或 烷基可轉成式I化合物其中A為-CR6R7-C(OH)R8-，R6及R7分 別為虱或乾基以及R為燒基’該轉化係經由使用式反8M有機 金屬物種其中Μ為金屬如链或鎂，於惰性溶劑如thf或乙 85946 •86- 1336323 醚，於約-78°C至約25°C之溫度處理進行。 式I化合物其中A為-CR6R7-(C=0)-以及R6及R7分別為氫或 烷基可轉成式I化合物其中A為-CR6R7-CH(OH)-以及R6及R7 分別為氫或烷基，該轉化係經由使用氫陰離子施體如鋁氫 化鋰，於惰性溶劑如THF或乙醚，於約-20°C至約50。(：之溫 度處理進行。 式I化合物其中R1非為烯基、A為-CRi2=CR13·以及R12及 R13分別為氫或烷基’可轉成式I化合物其中A為-C(OH)R6-C(OH)R8-以及R6及R8為氫或烷基以及尺丨非為稀基，該轉化 係經由與N-甲基嗎啉氧化物及催化量之四氧化餓於溶 劑如乙腈、丙酮及水之混合物於約〇〇c至約5〇乞之溫度反應 進行。 其它式I化合物其中汉4為rmri5n可由式¥11或合 物，經由與氯化銨反應，接著於還原劑如硼氫化鈉存在下 還原而製備。 熟諳技藝人士了解前述式〖化合物之製備中，R5可適當經 保護。此外，熟諳技藝人士了解如此生成之式丨化合物可藉 熟請技藝人士眾所周知之方法額外衍生成為其它式J化合 物。特別式I化合物其中A為 CRV·^，或 其中R10或R"中之至少一去A与π _ ^ y 者為虱可精熟諳技藝人士眾所周 知之方法燒化。 85946 -87- 1336323 反應圖4說明式ί化合物之另一種製法，式丨化合物其中a 為-CHrCH2·，Ri非為烯基以及R5為·〇Η、_CN或烷氧基；由 式XIII化合物製備。參照反應圖4，化合物可由式χ化合 物，根據前文說明於反應圖1用於將式^化合物轉成式j化合 物之類似方法，經由與有機金屬反應劑反應製備。 式X化合物可經由於水性酸存在下藉水解而由式χι化合 物製備。適當酸包括硫酸或鹽酸且較佳為鹽酸。反應係於 約20°C至約100t且較佳約70°C之溫度進行。反應係進行約 0.5小時至約6小時且較佳約1小時時間。可選擇性使用助熔 劑如二α号燒或四氫吱喃。 式XI化合物可根據前文與反應圖1所述供將式〗〗化合物轉 成式I化合物所述方法之類似方法，經由與有機金屬反應劑 反應而由式XII化合物製備。 式XII化合物可經由類似反應圖3所述供將式vm化合物 轉成式VII化合物所述方法之類似方法，而由式χΠΙ化合物 製備。 式XIII化合物可經由類似反應圖6所述供將式XVII化合 物轉成式XVI化合物所述方法之類似方法，而由得自反應圖 3之式IX化合物製備。 反應圖5說明式VII化合物；其中R2為苄基或丙缔基，Α為 -CHrCH2·以及R5為-OH、-CN或烷氧基；由式III化合物；其 中A為-CH2_CH2_以及R為_〇H、-CN或炫> 氧基之另一種製備 方法。式VII化合物為反應圖3製備式〗化合物之中間物。參 照反應圖5，式VII化合物可由式XIv化合物經由R2·鹵化物 85946 -88- 1336323 較佳為琪化物衍生物’於驗如六甲基二矽胺垸化卸或二異 丙基醯胺鋰且較佳為六甲基二矽胺烷化鉀存在下反應而由 式XIV化合物製備。該反應係於質子惰性溶劑如THF或乙 醚，於室溫攪拌一段約2小時至約48小時且較佳約18小時時 間。 式XIV化合物可由式ΙΠ化合物經由與水性鹼反應製備。 適當驗包括水性鹼金屬碳酸鹽或水性鹼金屬氫氧化物驗且 較佳為氫氧化鈉。前述反應之適當助熔劑包括水可溶混溶 劑如二甲基T醯胺（DMF)或丙酮。前述反應可於約至5〇 °C溫度進行約6至24小時時間。 式III化合物可根據反應圖1之方法或藉熟諳技藝人士眾 所周知之方法製備。 反應圖6說明式IV化合物之製備；式ν化合物中，a為 -CHz-CH2-以及R5為-OH、-CN或烷氧基；該化合物為反應圖 1及3之中間物。參照反應圖6，式iv化合物可由式χνιι化合 物經由溶解金屬還原反應製備，其中式χνπ化合物使用金 屬如鈉或鋰且較佳為鋰於液態銨處理進行。較佳使用助熔 劑如四氫咬喃（THF)。前述反應可於約至約-33°C溫度 進行約3 0分鐘至約16小時時間。 另外，式IV化合物其中R5為函原子、〇H、_CN或烷氧基， 以及R非為烯基可由式XV化合物經由於水性酸及助溶劑 如二哼烷存在下水解製備。適當酸包括鹽酸及硫酸且較佳 為鹽酸。反應係於約0 C至約50°C之溫度且較佳為約2〇°C至 約25 C之溫度（亦即室溫）進行。反應進行約2小時至約48小 85946 -89- 1336323 時且較佳約16小時時間》 式XV化合物其中R5為〇H、-CN或烷氧基，可由式χνΐκ 合物製備’該反應係經由與氫氣（H2)使用催化劑如鈀/碳 (Pd/C)、鈀/硫酸鋇（Pd/BaS〇4)、鉑/碳（Pt/C)或參（三苯基膦） 氯化姥（威爾金氏催化劑（Wilkinson's catalyst))，於適當溶劑 如甲醇、乙醇、THF、二吟烷或乙酸乙酯，於約1大氣壓至 約100大氣壓以及約1(TC至約150。(：之溫度反應製備，該反 應說明於有機合成之催化氤化，Paul Rylander，學術出版 社’聖地牙哥’ 31-63(1979)。以下述條件為佳：pd(〇H)2/ 碳，甲苯於70°C或50 psi氫氣氣壓。此種方法也經由於前述 程序中以2出或3H2置換1&，而導入氫同位素（亦即氘、氣）。 其中R5為鹵原子之式XV化合物可經由使用二醯亞胺還原 製備；或經由與氫化銅（I)三苯基膦複合物反應製備（參考四 面體函件，（31)3237(1990))。 式XVI化合物可由式χνιι化合物經由與乙二醇，於溶劑如 苯或甲苯存在下以及催化量之酸如對甲苯磺酸存在下反應 製備。該反應係加熱至約溶劑沸點經歷2小時至24小時時間 而獲得縮酮。 式XVII化合物可根據反應圖8之方法或藉熟諳技藝人士 眾所周知之方法製備。 反應圖7表示式IV化合物之另一種製法；其中八為 -CH2-CH2·，R非為婦基，以及R5為-Oh、-CN或燒氧基。式 IV化合物為反應圖1及3製備式I化合物之中間物。參照反應 圖7，式IV化合物係根據於反應圖6所述用於將式χν化合物 85946 -90- 1336323 轉成式ιν化合物所述方法之類似方法，藉水性酸水解而由 式XVIII化合物製備。 式XVIII化合物可經由根據反應圖6所述用於將式XVI化 合物轉成式XV化合物所述方法之類似方法，藉氫化反應而 由式XIX化合物製備。 式XIX化合物可由式XVII化合物製備，該反應係經由與原 甲酸三烷酯，於催化量之酸存在下，於反應惰性溶劑於o°c 至反應混合物之回流溫度進行1分鐘至120小時之反應時 間。適當溶劑包括醇類（如甲醇、乙醇或丙醇）、甲苯或四氫 呋喃。適當酸類包括對甲苯磺酸類或無水無機酸較佳為對 甲苯磺酸。 式XVII化合物可根據反應圖8之方法製備，或由市面上購 得，或可藉熟諳技藝人士眾所周知之方法製備。 反應圖8表示式XVII化合物之製備，式XVII化合物為反應 圖6及7之中間物。參照反應圖8，式XVII化合物其中R5為鹵 原子、氫、燒氧基或节氧基可經由式XX化合物與驗如甲氧 化鈉或氫氧化鉀，於溶劑如曱醇反應製備，或式XX化合物 與酸如對甲苯磺酸於溶劑如甲苯反應製備。 另外，式XVII化合物可由式XX化合物經由其它報告之環 化退火方法製備，其中若干方法述於M.E. Jung，四面體， 1976，32，ρρ· 3-31，及 PCT 公告案 WO 00/66522。 式XVII化合物其中R5為羥基可由其它式XVII化合物其中 R5為甲氧基，經由與BBr3或BC13以及四丁基琪化铵或二曱 基溴化硼於質子惰性溶劑如二氯曱烷或甲苯於-78 °C之室 85946 -91 - 1336323 溫反應製備。另外前述反應可使用蛋胺酸於甲烷磺酸於約〇 C至约5 0 C溫度且較佳於約室溫進行。 另外，式XVII化合物其中R5為羥基，可由式XVII化合物 其中R為甲氧基經由與乙二醇鈉於Dmf反應，或與蛋胺酸 於甲烷磺酸反應製備。 式xvii化合物其中r5為_CN可由其它式χνπ化合物其中 R為溴，經由與氰化鋅於催化劑如肆（三苯基膦）鈀（〇)存在 下，於落劑如二甲基甲醯胺或Ν，Ν-二甲基乙醯胺反應製備。 此外式XVII化合物其中汉5為幾基可由其它參考文獻方法 製備，該方法例如合成保謹甚，第二版，T W.
Greene及’ RG.M. Wuts約翰咸利父子公司（ι 99丨年），或述於 星皇支盘豊里，R.c.Lar〇ck，VCH出版公司⑽9年），5〇1_ 527 頁。 一式XX化合物之製法係經由式χχι化合物與⑻·㈠.甲基 字基胺反應生成原位中間物亞胺，其隨後與甲基乙締基甲 酮（參考Francis a. Carey，進階古她於斑A、 、 y A邵，5.6章範例）， 於質子惰性溶劑如甲苯反應劁 -備。式XX中間物可為閉環或 開裱，顯示如後。 R5
缔基甲酮以—甲氧化= 85946 -92- 應製備。此種反應也可直接獲得式XVII產物之外消旋混 合，該混合物可藉對掌HPLC或藉任何其它參考文獻方法光 學分割。 式XXI化合物之製法係經由式XXIII化合物與含氮鹼 (NCB)如ρ比口各淀、口辰咬或嗎p林，於回流溫度於質子惰性溶劑 如甲苯、苯、二氯甲烷或二哼烷反應生成式XXII化合物， 其中NCB為含氮鹼。式XXII中間物可與式R]-L烷化劑（其中 R1定義如前，但R1不可為直接連結至L之雙键，以及L為離 去基）（參考Francis A. Carey，進階有機化學，A部，5.6章範 例）於二哼烷、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、DMSO或THF 反應。典型烷化劑為第一、第二、芊基系或丙烯基系鹵原 子，較佳為烷基溴或燒基破。 另外，式XXI化合物可由式XXIII化合物經由使用強鹼將 式XXIII化合物轉成其陰離子而製備，強驗例如為氫化鈉、 甲氧化鈉、二異丙基醯胺鋰、貳（三甲基矽烷基）醯胺鋰、貳 (三甲基矽烷基）醯胺鉀、第三丁氧化鉀等於質子惰性如二曱 基甲醯胺（DMF)或四氫呋喃（THF)進行。此種反應係於-78 t至室溫進行，該溫度係依據使用之鹼決定。結果所得陰 離子使用如前文定義之式W-L之適當烷化劑烷化。 式XXIII化合物可藉業界人士已知方法製備。特別式 XXIII化合物（其中R5為鹵原子、氫、甲基醚或苄基醚）可如 有機合成1971，51，109-112所述製備。 若干可用於製備此處所述化合物之製備方法需要保護遠 端官能基（例如式I前驅物之第一級胺、第二級胺、叛基）。 85946 -93- 1336323 此種保護需求將依據遠端官能基性f以及製備方法條件決 定。此種保護需求係由熟諳技藝人士判定。使用此種保護/ 脫保護万法係於業界技巧範圍。有關保護基及其使用之概 略說明可參考T.W· Greene，交星金^護基，約翰威利父 子公司，紐約1991年。 本發明也包括經過同位素標記之化合物，該化合物同幻 化口物U個或多個原子由具有原子量或質量數與通 常自然界出現之原子量或質量數不同的原子替代。可結合 於本發明化合物之同位素例如包括氯、碳m: 氟及氯同位素，例如分別為2H、3H、13^、14匸、i5\、18〇 17〇、31p、32p、35s〜6ci。本發明化合物、、其前驅藥 以及孩化合物及其前驅藥之醫藥上可接受之鹽，其含有前 述同位素及/或其它原子同位素皆係屬於本發明之範圍。若 干本發明之經同位素標記之化合物，例如結合W4c的放 射性同位素之化合物可用於藥物以及基質組織分布檢定分 析。氣化同位素亦即以及礙_14同位素亦即I4c，由於容 易製備且容易侦測故為特佳。例如以較重的同位素如氛亦 即Η取代，由於代謝穩定性較高，例如活體内的半生期延 長或劑量需求下降’結果獲得治療優勢，因此於某此情況 =佳。經過同位素標記之本發明式I化合物及其前驅藥 進行反應圖揭示之程序及/或於下列實施例製 二广:經由使用易得之同位素標記反應劑 位素標記反應劑。 式I化合物本質為驗性時，可於多種無機酸及有機酸生成 85946 -94· 1336323 寬廣多種不同鹽。雖然此等鹽必須為醫藥可接受性以供投 丁動物，但此等鹽經常實際上最初係由反應混合物呈醫藥 上不可接受之鹽而分離式〗化合物，然後將該鹽使用鹼性作 用劑處理而單純轉回自由態驗化合物，接著將自由態鹼轉 成音藥上可接受之酸加成鹽。本發明鹼性化合物之酸加成 鹽之方便製法，係經由使用實質等量選用之無機酸或有機 酸於水性溶劑介質或於適當有機溶劑如曱醇或乙醇處理該 鹼性化合物而製備。小心蒸發去除溶劑時，可獲得預定之 固體鹽^ ' 可用於製備本發明鹼性化合物之醫藥上可接受之酸加成 肌之虹為可生成無毒酸加成鹽之酸，亦即該鹽含有藥理上 可接受之陰離子例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、 硫酸鹽或硫酸氬鹽、磷酸鹽或酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸 鹽、檸檬酸鹽或酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、 丁—酸鹽、順丁晞二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、 V卡林酸鹽、丰甲酸鹽、甲燒績酸鹽及巴母酸鹽（p_a⑹ [亦即1,1 -亞甲基·武_(2_經基_3_茶甲酸）]鹽。 質上也屬於酸性之式j化合物例如此處R5包括或,
鈣及鎂等藥理上可接受之陽離子4 。恿所述酸性式I化合物生 鹼鹽包括衍生自鈉、鉀、 之鹽。此等鹽方便經由使 85946 -95- 1336323 用含有預定藥理上可接受之陽離子之水性溶液處理對應酸 性化合物，然後較佳於減壓下蒸發去除所得溶液至乾而製 備。另外’也可經由混合酸性化合物之低碳燒醇溶液虚所 需驗金屬燒氧化物，然後以前述相同方式將所得溶液蒸發 至乾而製備。任-種情況下，較佳使用化學計算量之反應 劑俾確保反應的完全以及獲得最高產物產率。 此外當活性化合物與前驅藥形成水合物或溶劑合物時， 也屬於本發明之範圍。 活性化合物及前驅藥也包括外消旋混合物、立體異構物 及此等化合物之混合物，包括經過同位素標記之化合物以 及放射性標記化合物。此等異構物可藉標準光學分刻技術 包括分選結晶及對掌管柱層析術分離。 例如活性化合物具有非對稱碳原子，因此為對映異構物 或非對映異構物。非對映異構物混合物可藉業界已知方法 例如層析術及/或分選結晶，基於其物理/化學性質差異而分 離成其個別非對映異構物。對映異構物之分離方法係經由 將對映異構物混合物經由與旋光性化合物（醇）反應而轉化 成非對映異構物混合物’分離該非對映異構物，將個別非. 對映異構物轉化（例#水解）成對應純質對映異構物。全部此 等異構物包括非對映異構物、對映異構物及其混合物皆構 成本發明之一部分。 以下列活性化合物組態（以簡化結構式表示）為佳，以第一 組態為更佳： 85946 -96· 1336323
此外；舌性化合物及前驅藥可呈若干互變異構形式包括 烯醇开/式、嗣基形式及其混合物存在。全部此等互變異構 形式白涵括於本發明之範圍。互變異構物係呈互變異構物 於溶液之混合物存在。於固體形切，通常以—種互變異 構物占大多數《即使說明一種互變異構物，本發明也包括 該活性化合物之全部互變異構物。 本發明之GR激動劑可用於身體的基本維生系統，包括碳 水化合物、蛋白質及脂質代謝、電解質與水的平衡以及心 血管、腎中樞神經、免疫、骨骼肌以及其它器官及組織系 統功能。就此方面而言，GR激動劑可用於治療體内糖性腎 上腺皮g素過量或缺乏之相關疾病。因此GR激動劑可用於 治療下列疾病：肥胖、糖尿病、胃腸疾病、心血管病、高 血壓、血液病、腫瘤病'X症候群、憂鬱症、焦慮症、青光 眼、人類免疫缺乏病毒（HIV)或後天免疫缺乏症候群（愛滋 病）、神經退化（例如阿茲海默氏病及帕金森氏病）、增進認 知功能、庫辛氏症候群、愛迪森氏病、鬆骨病、虛弱、水 腫狀態、發炎病（例如骨關節炎、類風濕性關節炎、乾癣性 關節炎、強直性脊椎炎、氣喘及鼻炎）、膠原病、腎上腺功 能測試、病毒感染、免疫缺乏、免疫調節、自體免疫病' 内分泌病症、過敏、傷口癒合、皮膚病、眼病、強迫行為、 85946 -97· 1336323 多重藥物抗藥性、成瘾、精神病、厭食症、惡病體質、創 傷後壓力症候群、術後骨折、醫性異化作用以及預防肌肉 虚弱。 此外，熟諳技藝人士了解活性化合物、其異構物、前驅 藥及醫藥上可接受之鹽包括含有此等化合物、異構物、前 驅藥及鹽之醫藥組成物及調配物可用於寬廣多種組合治療 用來治療前述病情及疾病。如此本發明化合物其異構物、 前驅藥及醫藥上可接受之鹽可結合其它藥劑用於治療此處 所7F疾病及病情。 例如糖性腎上腺皮質素接受體激動劑為治療多種發炎疾 病之有效藥劑；但治療經常伴隨有非期望之副作用。此等 副作用包括（但非限制性）下列範例：代謝效應、體重增加、 肌肉虛耗、骨骼肌脫鈣、鬆骨病、皮膚變薄以及骨骼變細。 但根據本發明，糖性腎上腺皮質素接受體激動劑可組合某 些非類固醇化合物如5H-苯并吡喃并[3,4_f]t4啉使用，該化 合物為類固醇接受體之選擇性調節劑，揭示於美國專利第 5’696，127號；以及某些取代於位置10之類固醇化合物，其 具有抗糖性腎上腺皮質素活性，其中部分具有糖性腎上腺 皮質素活性’如揭示於歐洲專利申請公告案0 188 396，公 °曰期1986年7月23日。糖性腎上腺皮質素接受體激動劑例 如包括業界已知之化合物，例如普尼松（17,21-二羥基孕烷 -M-二缔_3ιι，2〇·三酮），普尼里定（（1ιρ)ιιΐ72ι三羥基 亞甲基孕·1，4-二晞-3,20-二酮）、普尼索隆（（ηβ)_ Π，Π’21-三羥基孕·丨，4_二烯_3,2〇_二酮）、可體松（ΐ7α，2ι_二 85946 -98- 1336323 經基-4-孕歸-3，11，20-三嗣）、德沙美沙松（（u β，16α)-9-氟 -11,17,21-三經基-16-甲基孕-1,4-二缔-3,20-二酮）、以及氫可 體松（110，17〇1，21-三經基孕-4-烯-3,2〇-二酮）。此等化合物為 糖性腎上腺皮質素接受體激動劑，通常係以一劑量單位形 式於此種化合物之治療有效量投藥。例如普尼松或相當藥 物可依據病情以約5毫克至約80毫克投藥；依病情而定，氫 可體松可以約100毫克至約400毫克投藥；以及依病情而 定，德莎美沙松可以約4至約16毫克投藥。此等劑量典型係 母日1至2次，供維持用藥偶爾係每隔—日投藥1次。 於組合治療處理，本發明化合物及其它藥物治療係藉習 知方法投予哺乳類（例如人類，雄性或雌性）。如熟諳技藝人 士已知，治療有效量之本發明化合物及其它以組合治療處 理投予病人之其它藥物治療係依據多項因素決定，該等因 素包括（但非限制性）預定生理活性、病人情況以及藥物耐受 性。 如則又說明，本發明化合物、異構物、前驅藥及醫藥上 可=又《鹽可與醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑組合 物提供於哺乳類特別人類病人可用^治療此處所述 、物崎或病症H组成物。此等醫藥組成物使用之特 疋载劑、媒劑或稀釋劑依據敎之投藥 =局部、頻用'栓劑或胃腸道外投藥形式而定，可呈多 種劑型。如此本發明化人狐甘 σ物、其異構物、前驅藥及鹽可個 5連同任何習知劑型如 阻、苦从 * 劑型投藥。 土如口服、細道外、直腸或經皮投藥 85946 •99- 1336323 供口服投藥，醫藥组成物可呈溶液劑、懸浮液劑、鍵劑、 丸劑、膠囊劑、散劑等劑型。含有多種賦形劑如檸檬酸鈉、 碳酸#5及磷酸鈣之錠劑係結合多種崩散劑如澱粉且較佳為 馬铃薯澱粉或樹薯澱粉以及若干複合物矽酸鹽，連同結合 劑如聚乙埽基吡咯啶酮、蔗糖 '凝膠、明膠及阿拉伯膠使 用。此外’潤滑劑如硬脂酸鎂 '硫酸月桂酯鈉及滑石也常 用於打錠目的。類似類型之固體組成物可用於軟明膠膠囊 以及硬填充明膠膠囊作為填充劑；就此方面而言之較佳材 料也包括乳糖（lactose)或稱作乳糖（milk sugar)及其它高分 子量聚乙二醇類。當水性懸浮液劑及/或酏劑期望供口服投 藥用時’本發明化合物、其前驅藥及醫藥上可接受之鹽可 組合多種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑、及/或懸浮劑 以及水、乙醇、丙二醇、甘油及其多種组合等稀釋劑。 由於錠劑及膠囊劑容易投藥，故錠劑及膠囊劑表示本發 明醫藥組成物之最優異之口服劑型。 至於此處所述其它投藥途徑以及對應劑型，口服投藥用 劑型也可經適當調配來提供活性成分之經過控制而釋放、 持續釋放及/或延遲釋放。典型地，包括延遲釋放口服鍵 劑、膠囊劑及多微粒劑以及腸衣錠及腸衣膠囊，該種劑型 可防止活性成分於病人胃部釋放及吸收，有助於藥物輸送 至朽运如，換δ之於腸釋放及吸收。其它典型口服劑型包 括持續釋放口服鍵劑、膠囊劑及多微粒劑，其係以經過控 制之方式經歷長期時間例如2 4小時時間系統性釋放活性成 刀。當需要或期望快速釋放活性成分時，控制釋放口服劑 85946 -100- 1336323 土可以决速’合解錠形式製備，也較佳包括活性成分之高度 可溶性鹽形式。 供服投C用，可採用於芝麻油或花生油以及於水性丙 二醇之溶液劑’以及對應水溶性鹽之無菌水溶液劑。此等 水=溶液劑若有所需可經適當緩衝，液體稀釋劑首先使用 足！鹽水或葡萄糖調整為等n水性溶液劑特別適合供 靜脈、肌肉、皮下及腹内注射騎。就此方面而言，使用 之”.、菌水丨生貝也可藉業界人士眾所周知之標準技術方便 獲得。 供經皮（例如局部）投藥，製備其它方面皆類似前述腸道外 溶液劑之稀無菌水性或部分水性溶液劑（通常為約〇丨％至 5%濃度）。 供局部投藥，本發明化合物可使用無刺激性之濕潤性基 劑調配，如軟膏劑或乳膏劑。適當軟膏基劑例如為石蠟、 石蠟加揮發性聚矽氧類、羊毛脂及水/油乳液。 本發明活性化合物也可調配成直腸用組成物，例如栓劑 或留置性浣腸劑，例如含有習知栓劑基劑如可可脂或其它 三酸甘油酯類。 供鼻内投藥或藉吸入投藥，本發明活性化合物可方便呈 溶液劑或懸浮液劑劑型由幫浦喷霧容器輸送，該幫浦噴霧 容器係由病人擠壓或泵送；或呈氣霧噴霧劑由加壓容器或 霧化器投藥’該等劑型係使用推進劑例如二氣二氟甲燒、 二鼠氟甲统、一鼠四氟乙燒、二氧化碳或其它適當氣體。 以加壓氣霧劑為例’劑量單位可經由設置閥來輸送計量量 85946 -101 - 1336323 測定單位劑量。加壓容器或霧化器可含有活性化合物之溶 液或懸浮液。膠囊劑及卡匣（例如明膠製成的卡匣）用於吸入 劑或吹入劑，此種劑型可調配成含有本發明化合物與適當 粉末基劑如乳糖或澱粉之粉狀混合物。 供氣霧劑調配物治療前述一般成人之疾病（例如氣喘），氣 霧劑調配物較佳係配置成每次經過計量之劑量或每一"嘴,, 氣霧劑含有1鼋克至1 〇〇〇毫克本發明化合物且較佳丨_ 1 〇毫 克。氣霧劑之總每日劑量係於1 〇毫克至1 00毫克之範圍。每 日可投藥數次，例如2、3 ' 4或8次，每次例如投藥1、2或3 劑。 製備含某種量活性成分之各種醫藥組成物之方法為熟諳 技藝人士已知，或鑑於本文揭示將顯然自明。至於醫藥組 成物之製備方法例如可參考f明頓製藥料學，默克出版公 司’賓州伊斯特第15版（1975年）。 供本發明之治療方法使用之活性化合物之醫藥組成物以 及化合物、異構物、前驅藥及醫藥上可接受之鹽通常係以 單位劑量形式（例如錠劑、膠囊劑等）呈此種化合物、前驅藥 或其鹽之治療有效量，以約01微克/千克體重至約5〇〇毫克/ 千克體重，更特別約1微克/千克至約25〇毫克/千克以及最特 別約2微克/千克至約100毫克/千克劑量投藥。更佳活性化合 物將以約0.1毫克/千克至約5〇〇毫克/千克體重及最佳約〇」 耄克/千克至約50毫克/千克體重劑量投藥。如熟諳技藝人士 已知，投予病人之醫藥組成物特定量將依據多項因素決 定，該等因素包括（但非限制性）期望之生物活性、病人情況 85946 -102- 1336323
及樂物耐受性D 因本發明-方面係有關使騎性成分之組 開投藥）治療此處所述疾病/病情，本發明亦係關^套^ :式:二了：開醫藥组成物。套件組包含兩種分開醫藥组成 ，化合物、其異構物、其前驅藥或此種化 :或前驅藥之鹽以及如前述之第二化合物。套件組包： 次計量瓶或分次劑量金屬络包裝。典型套件组 ;·】成分《投藥指示。當分開成分較佳係以不同劑型 、歹'口口服及腸道外）投藥時、以不同劑量間隔投藥時、或處 万醫師需要對組合物之個別成分做劑 形式為特佳。 了以套件組 匕種套件組例如為所謂之泡胞包裝。泡胞包裝為包裝業 斤周知，廣用於包括醫藥單位劑型（錠劑 '膠囊劑等）。 :包胞包裝通常係由—片相當硬質的材料覆蓋上較佳為透明 :膠材料箔組成。於包裝期間，於塑膠箔形成凹部。凹部 :尺寸<形狀為欲包裝之錠劑或膠囊劑之尺寸之形狀。其 '人鏡劑或膠囊劑置於該凹部’相對硬質板朝向塑膠笛密 卞法封面係仏在凹部成形方向之反方向。結果錠劑或膠 囊=被封在塑勝③與板間之凹部。較佳板強度為錠劑或膠 w 了藉人工施加壓力於凹部，於板之該凹部所在位置形 門 * 口 ’而由泡胞包裝取出錠劑或膠囊劑。然後錠劑或 膠囊劑由該開口取出。 希望於套件組上提供記憶輔助 ，例如於錠劑或膠囊劑旁 加編號’則編號表示該錠劑或膠囊劑規定之服藥日數。另 85946 • 103· 1336323 一項記憶輔助範例為日曆印在卡片上例如，，第一週、週一、 週二、…等…第二週、週―、週二、…"等。其它記憶輔助 也顯然易得。每日劑量可為某一天數服用之單一鍵或單一 膠囊、或數顆丸劑或膠囊劑。此外，式〖化合物（或其異構物、 月ί驅藥或酱藥上可接受之鹽）之每日劑量係由一錠或一膠 囊組成，第二化合物纟#日劑量係由數@或數顆膠囊組 成，反之亦然。記憶辅助可反映出此點。 本發明之另一特定具體實施例中，提供一種配送器，設 計用來於預期用藥時配送每曰劑量。但配送器也可裝配有 記憶輔助，而進一步有助於遵照處方之用法用量。此種記 憶輔助為機械計數器，指示已經配送的每日劑數。記憶輔 助之另一例為電池供電之微晶片記憶體耦合液晶讀數、或 聽覺提醒信號，可讀取出服用最末每日劑量之日期及/或提 醒服用下一劑的時間。 下段說明可用於非人動物之範例調配物、劑量等。本發 明化合物之投藥可經口或非經口，例如藉注射執行。式j化 合物、其異構物、前驅藥及醫藥上可接受性鹽之投藥量為 接收治療有效量’通常為每曰劑量，每日劑量以口服投予 動物時通常為〇.〇1至500毫克/千克體重，較佳為〇1至5〇毫 克/千克體重。方便地’可於飲水進行投藥，讓藥物之治療 劑量連同每日之水供給量一起攝取。藥劑可直接計量入飲 水，較佳係呈液態水溶性濃劑（如水溶性鹽水溶液）劑型。方 便的活性成分也可就此或呈動物飼料補充劑也稱作為預摔 劑或▲劑形式直接添加至適當。治療劑於載劑之預摔劑或 85946 -104- 1336323
j知彳較為吊用於將藥劑涵括於飼料。適當載劑視需要為液 或固m{水、多種粉類例如苜辕粉、黃豆粉、棉軒油粉、 亞麻仁油粉、玉米穗軸粉及玉米粉、糖密、尿素、骨粉及 礦物質混合物例如雞飼料常用之礦物質混合物。特別有效 《載劑為個別動物飼料本身。換言之，小部分飼料。載劑 可辅助預拌劑所攙混之飼料成品中活性材料之均勻分布。 重要地化合物係徹底攙混於預拌劑，以及隨後攙混於飼 料。就此方面而言，藥劑可分配或溶解於適t油媒劑如大 二油玉米油、棉籽油等；或分散或溶解於揮發性有機溶 劑’然後攙混載劑。須了解因藥劑於飼料成品之含量可經 由攙混適當*例之預拌劑與飼料來獲得預定濃度之治療 劑，故活性成分於濃劑之比例可有寬廣變化。
高強度濃劑可由適量製造商於含蛋白質之載劑如黃豆油 粉或其它粉類（如前述）攙混而製造適合直接餵食給動物之 濃縮補充物。某些情況下讓動物使用尋常膳食。另外，此 種濃縮補充物可直接添加至飼料來產生含有治療有效濃度 之根據本發明化合物之營養平衡的飼料成品U物藉標 準程序例如於雙殼體攙混機徹底攙混以確保均勻。 若補充物用作為域之頂部鋪料’同樣有助於活性物質 均勻分配於被鋪料之飼料頂上。 本發明有若干有利的動物用藥特色。對寵物擁有者或獸 醫希望增加寵物痩肉程度而去除非期望的脂肪，本發明提 供藉此可達成之手段。對家禽及豬旬養者而言，使用本發 明方法可獲得瘦肉較多的產物’表示可出售得較高價格。 85946 -105- 1336323 可供棺加痩肉沉積以及改良痩肉對脂肪比之飲水及飼料 通3吊係經由混合本發明化合物與足量動物飼料來提供約 1〇-3至500 ppm化合物於飼料或水而製備。 較佳含藥之豬、牛、羊及山羊飼料通常每噸飼料含有i 至400克活性成分，對此等動物而言之最佳劑量通常為每嘲 飼料約50至300克。 較佳寵物如描及犬之飼料含有約1至柳克且較佳i 〇至 400克活性成分/嘲飼料。 供動物<腸道外投藥，本發明化合物可製備呈糊劑或丸 粒劑劑型，呈植體投藥，通常係呈植體植入動物之頭或耳 皮膚内，於該處增加痩肉的沉積以及改良痩肉對脂防比。 通*腸道外投藥涉及注射^量本發明化合物來對動物提 供0.01至500毫克/千克/曰體重之活性成分。禽、豬、牛、 羊、山羊、及寵物之較佳劑量為〇1至5〇毫克/千克/日體重 活性成分。 ㈣j調配劑可經由將活性成分分散於醫藥上可接受之油 如花生油、芝麻油、玉米油等而製備。 含有效量本發明化合物之丸粒劑之製法係經由將本發明 化合物混合稀釋劑如碳蠟、巴西棕櫚蠟等，可添加如硬脂 酸鎂或硬脂酸鈣等潤滑劑來改良造粒過程。 本發明化合物之活性可由丁、+- . f J由下述—或多種檢定分析獲得證 實： 以下說明糖性腎上腺皮質素接受體拮抗劑/激動劑之識 別檢定分析：含有内生性人類糖性腎上腺皮質素接受體之 85946 •106- 1336323 SW 1353人軟骨肉瘤細胞藉標準程序產生的3xGRE蟲螢光 素酶質體轉移感染以及可提供新徽素（ne〇mycin)抗藥性之 質體轉移感染。新穎糖性腎上腺皮質素反應性細胞系經產 生及決定其特徵。一種定名為SW 1353人類軟骨肉瘤之細胞 系用於決定化合物於糖性腎上腺皮質素接受體活性。細胞 維持於經過木炭處理的血清，於處理前移至96孔微力價平 板’該項處理係使用各種濃度（1〇-12至10-5)試驗化合物於不 存在（對激動劑而言）以及存在（對拮抗劑而言）已知糖性腎 上腺皮質素接受體激動劑（亦即德莎美沙松、氫可體松）存在 下處理長達24小時時間處理重複進行3次。準備細胞溶解產 物，使用亮度計測定糖螢光素酶活性。激動劑活性係經由 比較得自使用試驗化合物處理細胞與使用激動劑德莎美沙 松處理細胞之蟲螢光素酶活性做評估。拮抗劑活性係經由 比較ECso濃度之德莎美沙松，於無及有試驗化合物存在下 之蟲螢光素酶活性加以評估◊德莎美沙松之EC50(產生50% 最大反應之濃度）係由劑量反應曲線計算而得。 以下說明於Sf9細胞表現之人類Π型糖性腎上腺皮質素接 受體之競爭抑制結合檢定分析。 結合方案：化合物係於結合置換檢定分析，使用於細 胞表現之人類糖性腎上腺皮質素受體以3H_德莎美沙松做 為配位子進行試驗。人類糖性腎上腺皮質素接受體係於sf9 細胞表現，如分子内分泌學4 : 209，1990所述《得自1升大 桶之含有可表現人GR受體之Sf9細胞丸粒使用含50毫克/毫 升白肽素（leupeptin)之40微升20 mM AEBSF備料（卡拜肯 85946 •107· 1336323 (Calbiochem)公司，加州拉荷拉）溶解，加入40毫升均化緩 衝液。檢定分析係於96孔聚丙晞孔板以終容積130微升進 行，孔内含有200微克Sf9溶解產物蛋白質，6.9 nM 3H德莎 美沙松（阿莫杉（Amersham)公司，伊利語州阿靈頓高地）於試 驗化合物、試驗化合物媒劑（對總計數）或過量德莎美沙松（7 uM非放射性俾測定非特異性結合）於適量容積之檢定分析 缓衝液。全部化合物皆以6種濃度重複試驗（濃度0.1-30 nM 或3-1000 nM範圍）試驗。試驗化合物係由’25 mM備料於含 70%乙醇之100% DMSO稀釋，以2微升容積添加。一旦完整 全部添加，將孔板振搖，以密封帶密封，於4°C培養隔夜。 於隔夜培養後，使用塗覆葡萄聚糖之木炭去除未結合部 分如後··加入75微升經過葡萄聚糖塗覆之木炭（5.0克活性木 炭，0.5克葡萄聚糖以檢定分析緩衝液調整至100毫升容 積），孔板經振搖及於4°C培養5分鐘。然後孔板於經過冷藏 之桌面離心機以最高速離心15分鐘。100微升得自各孔之上 清液置於96孔PET孔板，其中含200微升閃爍計數混合液且 | 於召計數器（1450麥克貝崔（MicroBeta Trilux)，得自瓦萊克 ' (Wallac)芬蘭特庫）計數。 資料分析：於扣除非特異性結合後，結合數目係以占總 _ 數之百分比表示。對試驗化合物之濃度反應匹配入S形曲線 來測定IC5Q(可置換50%結合數目之化合物濃度）。 反應劑：檢定分析缓衝液：2·0毫升1 M Tris，0.2毫升0.5 mM EDTA，77.1毫克DTT，0.243克鉬酸鈉於100毫升容積 水；均化緩衝液：2.0毫升0·5 Μ Κ2ΗΡ04(ρΗ 7.6)，20微升0.5 85946 -108- 1336323 MEDTA(ph8.0)，77.1 毫克 DTT，0.486克鉬酸鈉於 100毫升 容積水。 以下為測定接受體選擇性之檢定分析說明：得自ATCC含 内生性人孕酮及礦物性腎上腺皮質素接受體之T47D細胞使 用里波非它命普拉斯（Lip〇fectamin Plus)(馬里蘭州蓋世堡） 以3xGRE蟲螢光素酶—過性轉移感染。轉移感染後24小 時’細胞維持於經木炭處理之血清且移至96孔微力價孔 板。次日使用各種濃度（ΙΟ·12至1〇-5)試驗化合物於無及有已 知孕銅接受體激動劑（孕酮）以及已知之礦物性腎上腺皮質 素接受體激動劑（醛固酮）存在下處理長達24小時。處理重複 進行3次。製備細胞溶解產物，使用亮度計測定蟲螢光素酶 活性。經由比較單獨與化合物處理之細胞以及以激動劑孕 酮或醛固酮處理之細胞所得蟲螢光素酶活性而評估激動劑 活性拮抗劑活性之評估方式係經由比較無及有化合物存 在下孕酮或醛固酮EC^濃度之蟲螢光素酶活性進行評估。 孕酮及駿固鲷之Ec5。（可產生5G%最大反應之濃度係由劑量 反應曲線求出。 以下為於有思識大鼠測定化合物抑制糖性腎上腺皮質素 激動劑誘導肝脈絡酸胺基轉移酶(ΤΑΤ)之能力之檢定分析 說明： 動物.使用體重9G克之雄史伯格拉利大鼠（得自查爾斯对 ⑽^心叫’麻省威明頓）（篩選前至少-週腎上腺維持 疋整或切除腎上腺）。用於筛選前7至日將大鼠圈氧於標 85946 •109· 1336323 只驗方案：大鼠（通常每處理組3頭）以試驗化合物、媒劑 或陽性對照化合物（Ru486)經腹内、口服、皮下或靜脈（微靜 脈）投藥。試驗化合物投藥用媒劑典型為下列任一者：丨〇〇0/〇 PEG 400 ’ 0.25%甲基纖維素於水，7〇%乙醇或ο」N鹽酸； 化合物係以10至125毫克/千克範圍之劑量試驗。對口服化合 物係以1.0毫升/100克體重劑量投藥；或用於其它投藥途徑 為〇.1耄升/100克體重劑量。試驗化合物投藥後1〇分鐘，大 鼠注射德莎美沙松（0.03毫克/千克腹内注射，容積〇1毫升 /100克）或媒劑。為了製備德莎美沙松之給藥溶液，德莎美 沙松（得自希格瑪公司’蒙大拿州聖路易）溶解於1〇〇%乙醇 及以水稀釋（最終：1 〇%乙醇：水，容積：容積）。以媒 劑-媒劑、媒劑-德莎美沙松及Ru486_德莎美沙松處理組涵括 於各次筛選。化合物只對德莎美沙松進行試驗。注射德莎 美沙松後3小時，大鼠藉斬首犧牲。肝臟樣本（〇 3克）經取出 置於2.7毫升冰冷緩衝液内’使用波利重（polytron)均化。為 了獲得胞液’肝臟均化物於l〇5,000g離心6〇分鐘，上清液於 分析前係儲存於-8(TC。TAT係於1〇〇微升i〇5,0〇〇g上清液之 1 . 20稀釋液進行檢定分析，該檢定分析係使用Granner及 Tomkins方法（酶學方法17A : 633-637，1970)，以及反應時 間為8-10分鐘。TAT活性係以微莫耳產物/分鐘/克肝臟表示。 解譯：處理資料係使用變因分析（AN〇VA)以經過保護之 最低有效差異（PLSD)post-hoc分析進行分析》此試驗中，若 於德莎美沙松投藥前使用化合物前處理組之TAT活性比媒 劑-德莎美沙松處理組之TAT活性顯著降低（p<〇 〇5)，則該化 85946 -110- 1336323 合物視為活性。 以下說明測定化合物對發炎反應期間向上調節之兩種典 型基因之影響。本檢定分析亦即糖性腎上腺皮質素抑制 IL-1(介白質-1)誘生人類軟骨肉瘤細胞之ΜΜΡ·1(基質金屬 蛋白酶-1)及IL-8(介白質-8)之製造檢定分析進行如後：得自 · 繼代培養第12代至第19代之SW 1353人軟骨肉瘤細胞（得自 ATCC)用於96孔格式檢定分析。細胞於96孔孔板於含10%胎 牛血清之DMEN(杜別可改性鷹式培養基）接種融合，及於37 °C，5%二氧化碳培養至融合。經24小時後含血清之培養基.鲁 取出且以含1毫克/升胰島素、2克/升乳白蛋白水解產物及 0.5毫克/升抗壞血酸之200微升/孔DMEM替代，且送至於37 °C，5%二氧化碳培養。次晨取出不含血清之培養基，以含 有+/- 20奈克/毫升IL-Ιβ，+/- 5 nM德莎美沙松，+/-化合物 之150微升/孔新鮮不含血清培養基替代。全部條件皆重複 三次，只使用96孔板之内部60孔。孔板之外側孔含有200微 升不含血清之DMEN。孔板於37°C，5%二氧化碳培養。加 · 入IL-1後24小時，於無菌條件下各孔移出25微升樣本進行 ' IL-8製造分析。樣本儲存於-20°C至分析時間。IL-8之製造 ： 係使用得自R & D系統公司之匡帝坎（Quantikine)人IL-8 £08八套件組（08050)，於10)5?校準器稀釋劑稀釋60倍之樣 本進行檢定分析，遵照製造商之指示進行。平均IL-1對照 百分比係於由未經處理細胞扣除平均信號後對各重複三次 之樣本進行測定。IC5〇係由控制百分比對抑制劑濃度之對數 線性作圖測定。IL-1添加後72小時，取出其餘介質且儲存於 85946 -111 - 1336323 -20°C至ΜΜΡ-l之製造分析時。ΜΜΡ-l之製造係透過得自阿 莫杉公司（RPN2610)之百歐翠（Bio-Trak)MMP-l ELISA套件 組對100微升淨樣本遵照製造商之方案檢定分析。 平均IL-1之對照百分比係於扣除得自未經處理細胞之平 均信號後對平均三次重複樣本進行測定。由控制百分比相 對於抑制劑濃度之對數線性作圖測定IC5〇。德莎美沙松證實 為IL-8及MMP1表現之良好陽性對照抑制劑（IC5〇=5 nM)。 活性化合物係定義為具有：1)於SW 1353軟骨肉瘤GRE蟲 螢光素酶檢定分析ED5G低於3 μΜ ; 2)於SW 1353軟骨肉瘤 GRE蟲螢光素酶檢定分析比較上低於德莎美沙松於100 ηΜ 之最大活化之50% ; 3)於IL-8及ΜΜΡ-13製造檢定分析之平 均IC5〇小於3 μΜ;或4)比較上於IL-8及ΜΜΡ-13製造檢定分 析，大於德莎美沙松於100 ηΜ時之最大抑制之50%之該等 化合物。 更佳活性化合物係定義為具有：1)於SW 1353軟骨肉瘤 GRE蟲螢光素酶檢定分析ED5Q低於3 μΜ ; 2)於SW 1353軟骨 @ 肉瘤GRE蟲螢光素酶檢定分析比較上低於德莎美沙松於 ' 100 ηΜ之最大活化之40% ; 3)於IL-8及ΜΜΡ-13製造檢定分 ·· 析之平均IC5〇小於3 μΜ ;或4)比較上於IL-8及ΜΜΡ-13製造 - 檢定分析，大於德莎美沙松於100 ηΜ時之最大抑制之60% 之該等化合物。 又更佳活性化合物係定義為具有：1)於SW 1353軟骨肉瘤 GRE蟲螢光素酶檢定分析ED5G低於3 μΜ ; 2)於SW 1353軟骨 肉瘤GRE蟲榮光素酶檢定分析比較上低於德莎美沙松於 85946 -112- 1336323 100 nM之最大活化之30% ; 3)於IL-8及MMP-13製造檢定分 析之平均IC5〇小於3 μΜ;或4)比較上於IL-8及MMP-13製造 檢定分析，大於德莎美沙松於100 nM時之最大抑制之70% 之該等化合物。 又更佳活性化合物係定義為具有：1)於SW 1353軟骨肉瘤 GRE蟲螢光素酶檢定分析ED5〇低於3 μΜ ; 2)於SW 1353軟骨 肉瘤GRE蟲螢光素酶檢定分析比較上低於德莎美沙松於 100 nM之最大活化之20% ; 3)於IL-8及MMP-13製造檢定分 析之平均IC5q小於3 μΜ;或4)比較上於IL-8及MMP-13製造 檢定分析，大於德莎美沙松於100 nM時之最大抑制之80% 之該等化合物。 本發明之另一具體實施例係針對該等活性化合物定義為 於SW 1353軟骨肉瘤GRE蟲螢光素酶檢定分析，具有比較上 低於德莎美沙松於100 nM之最大活化之10%之該等化合物。 本發明之另一具體實施例係針對該等活性化合物定義為 於SW 1353軟骨肉瘤GRE蟲螢光素酶檢定分析，具有比較上 低於德莎美沙松於100 nM之最大活化之5%之該等化合物。 其它較佳活性化合物定義為具有於IL-8及MMP-13製造 檢定分析，比較上大於德莎美沙松於100 nM之最大抑制之 80%之該等化合物。 其它較佳活性化合物定義為具有於IL-8及MMP-13製造 檢定分析，比較上大於德莎美沙松於100 nM之最大抑制之 90%之該等化合物。 其它較佳活性化合物定義為具有於IL-8及MMP-13製造 85946 -113- 1336323 檢定分析，比較上大於德莎美沙松於1 〇〇 nM之最大抑制之 100%之該等化合物。 本發明之另一具體實施例係針對該等活性化合物定義為 具有於IL-8及MMP-13製造檢定分析，比較上大於德莎美沙 松於100 nM之最大抑制之110%之該等化合物。 實施例 -* 下列實施例舉例說明本發明化合物之製備。炫點未經修 · 正。NMR資料係以每百萬份之份數（δ)報告，且係參照得自 樣本溶劑（除非另行規定否則為氘氯仿）之氘鎖定信號。大氣 餐| 壓化學游離質譜（APeI)及電喷霧游離（ESI)質譜係於微質量 ZMD光度計（載氣：氮氣，得自微質量公司，英國曼徹斯特） 獲得。未經進一步純化直接利用市售試劑。THF表示四氳 吱喃。DMF表示N，N-二曱基甲醯胺。急速層析術係使貝克 (Baker)矽膠（40微米；J.T.貝克公司，紐澤西州菲利浦堡） 或矽膠50(EM科學公司，紐澤西州吉伯鎮）於玻璃管柱或於 急速12及40百歐特吉（Biotage)管柱（塞克斯（Cyax)公司，維 吉尼亞州’夏洛特維爾）於低壓下進行。化合物藉HPLc純籲-化係於瓦特氏（Waters)對稱C-8 19毫米x5〇毫米或30毫米χ50 毫米管柱使用洗提劑亦即乙腈於水之多種混合物（各自含 . 有〇_ 1 %甲酸）於25毫升/分鐘流速進行純化。室溫或周圍溫度 表示20-25。(：。全部非水性反應為求方便下其於氮氣氣氛下 進行以求獲得最高產率。於減壓下或真空濃縮表示使用旋 轉蒸發器。 製備例la 85946 •114- 1336323 1 -乙基-6-甲·^基-3，4-二氣-1H -奈-2 -嗣
6-曱氧基-2-四氫莕自同（120.55克，0.684莫耳）及p比嘻唉（61 毫升，0.685莫耳）於曱苯（1.7升）之溶液使用丁史塔克凝氣瓣 裝置加熱至回流歷3小時。去除經過共沸蒸顧之水後，反應 混合物冷卻至室溫及濃縮成固體。此固體内加入甲醇（1.2 升）及乙基碘（121毫升’ 1.51莫耳）。所得溶液回流加熱隔 夜，然後真空濃縮去除甲醇。乙酸（120毫升）、乙酸納（120 克）於水（240毫升）之溶液添加至殘餘物，所得混合物回流加 熱2小時。冷卻後，混合物以乙謎萃取數次。合併有機層以 水性1 Μ鹽酸:洗兩次，以水性1 Μ氫氧化鈉洗兩次及以鹽水 洗一次。以硫酸鎂脫水後，蒸發去除溶劑獲得標題化合物， 呈油，121.8克。質譜：！11/6 204。 製備例lh (1S，9S)-乙基-10-趙基-5·甲氣某-ίο·甲基-卷環「7 q 1 〇2’7丄 +三-2,4,6-三烯-13-酮
製備例1 a標題化合物（121.8克，〇.592莫耳）及新鮮蒸館之 (S)-(-h〇t-甲基苄基胺（72克，0.592莫耳）於甲苯（6〇〇毫并）之 溶液使用丁史塔克凝氣瓣裝置回流加熱隔夜。於去除經過 85946 • 115- 1336323 共沸蒸餾水之後，若干甲苯（約300毫升）被蒸餾去除。新鮮 蒸餾之曱基乙烯基曱酮（4.39克，0.626莫耳）逐滴添加至溶 液。丨谷液於室溫揽掉2小時’然後於4 5 C於油浴加熱隔夜。 反應溶液於冰浴中冷卻，加入水性1 〇%硫酸。於室溫擾拌2 曰後’溶液以乙酸乙酯萃取三次。合併有機層以水及鹽水 洗滌。以硫酸鎂脫水後，蒸發去除溶劑獲得油。標題化合 物（59.6克）係藉急速層析術’使用15%乙酸乙酯於己烷洗 提，接著使用21%乙酸乙酯於己烷洗提而由油分離。質譜： m/e 275(M+1)。 製備例1 c i^aR)-4a-乙基-7-甲最，幕 _4,4a.9.10-四氤-3H-菲-2-酮
59.6克（〇.217莫耳）製備例lb標題化合物於甲醇（3〇〇毫升） 之洛液逐滴添加至1 Μ甲氧化鈉於曱醇（25〇毫升）^混合物 回流加熱3小時。冷卻至室溫後，添加乙酸獲得中性ρΗ，混 合物經真空濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯，循序使用水性 飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌。以硫酸鎂脫水後，蒸發去 除冷劑獲得標題化合物，呈淺褐色固體，55克。質譜： 257(Μ+1) ° 數備例1 d 乙某-7-科羞二£^a，9 1〇 四新 菲 _2-酮 85946 -116-
1336323 於製備例lc產物（55克，0.214莫耳）於甲烷磺酸（890毫升） 之經徹底攪拌溶液内分成數份加入D，L_蛋胺酸〇〇6.7克， 0.715莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜，然後倒入過量冰，又 攪拌30分鐘。藉過濾收集沈澱之固體，隨後溶解於乙酸乙 « · 醋。所得溶液以水性飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。以硫酸鎂 脫水後’真空蒸發去除溶劑獲得紅色半固體。半固體使用.鲁 乙醚濕磨，獲得標題化合物，呈黃色固體（34克），藉過濾收 集。1H NMR(CDC13)37.14 (d，J=8.3 Hz, 1H)，6.76 (dd，J= 2.6， 8.3 Hz，1H)，6.62 (d，J=2.6 Hz，1H), 5.97 (s，1H)，3.00-2.95 (m，1H)，2.86-2.38(—系列 m，共 6H)，2.08-1.90 (m，3H)，0.84 (t，J= 7.3 Hz，3H)。 製備例le ia-(R)-乙某-7-蕤某-3,4,4a，9-四1-1H-菲-2-酮伸乙基縮 ϋ_ 鲁
製備例Id標題產物（3.00克，12.38毫莫耳），乙二醇（3.45 毫升，61.90毫莫耳）對甲苯磺酸一水合物（0.24克，1.24毫莫 耳）及甲苯（240毫升）之混合物使用丁史塔克裝置加熱至回 流歷16小時時間。混合物冷卻至室溫，倒至2 5 0毫升飽和水 85946 .117- 1336323 性碳酸氫納。水層經分離及以乙酸乙酿（250毫升）萃取。合 併有機層以100毫升鹽水（100毫升）洗滌，脫水（碳酸鉀），及 濃縮獲得標題化合物，呈低熔點固體，3.70克。質譜： (m/e)287.4(M++l，+ 離子） 製備例If C_4aR,10aR)-4a-乙甚-7·海某-3,4.4a*9.1(M0a-六氤-1H-菲 -2-銅
於巴爾瓶内放置氫氧化鈀/碳（20重量％鈀，1.8克），然後 以兩份丙酮（各30毫升）洗滌，接著以兩份曱苯（各30毫升）洗 條。無水催化劑加入製備例16化合物（3.7〇克，1238毫莫耳） 懸浮於曱苯（220毫升），混合物於70°C氫化16小時。混合物 冷卻至室溫，過濾及濃縮獲得3.93克白色泡沫體》 〜叫心、4 /日>1/丨W瓜7Tj /〇 〇跋乙酿於己 獲得額外2.55克標題化合物污染21 %順式 泡沐體溶解於四氫呋喃（30毫升），以水性1厘鹽酸溶液（3〇 毫升）處理，於室溫攪拌4.5小時。藉旋轉蒸發去除四氫呋 喃。水性殘餘物以水（4〇毫升）稀釋，以乙酸乙酯（2χ5()毫升） 萃取。合併乙酸乙酯萃取物以飽和水性碳酸氫鈉（3〇毫升） 及鹽水（30毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。殘餘物部分溶 解於20%乙酸乙酯/己烷，過濾獲得小量（〇1丨克）標題化合 物，呈無色固體。濾液藉急速層析術使用2〇%乙酸乙酯於己 烷作洗提劑純化， 非對映異構物。於另一項操作中，382毫克材料由甲苯再結 85946 118· 1336323 晶獲得270毫克標題化合物，熔點：167 5_169yc，含有大 於90%反式非對映異構物。由5〇/〇乙酸乙酯/己烷再結晶製備 分析樣本。熔點：169-171。(：。質譜：（m/e)245.3(M++l，+ 離子）。NMR(CDC13)57.11 (d，J=8.3 Hz，1H)，6.65-6.60 (m， 2H)，2.93-2.90 (m，2H)，2.71-2.70 (m，1H)，2.50-1.50 (m， 10H)，0.81 (t，J=7.8 Hz，3H)。C16H20O2之分析計算值：c， 78.65 ; H，8.25。實測值：c, 78.70 ; H，8.37。 製備例2a L4_aR)-4a_丙烯某：7_趟某·4 4a 91〇_四氤_3H菲·2_酮
(4aR)-4a-丙晞基-7·甲氧基〇_四氫·311_菲_2酮係 以類似製備例la至1C合成（4aR)_4a-乙基·7甲氧基 -4,4&，9，10-四氫-311-菲-2-酮所述之類似方式，分成三個步驟 而由6-甲氧基-2-四氫莕酮及丙烯基溴製備。 於（4aR)-4a-乙基-7-甲氧基-4,4a，9，10-四氫-3Η-菲-2-酮 (15.0克，55.9毫莫耳）於二氣甲烷（35〇毫升）之溶液内，於_78 C逐滴加入三溴化硼（10 6毫升，U2毫莫耳）。讓混合物以5 小時時間溫熱至(TC，然後倒至冰與水混合物上。小心加入 固體碳酸氫鈉來中和混合物，然後以乙酸乙酯萃取。以鹽 水洗滌後，有機萃取物經脫水（硫酸鎂）及於真空濃縮。標題 化合物（11.0克，53%)藉急速層析術分離，使用5至1〇%乙酸 乙酯於二氯甲烷洗提。1H NMR(CDC13)S7.14 (d，J=8.5 Hz， 85946 •119、 1336323 1H)，6.72 (dd，J=2.7, 8.5 Hz，1H)，6.58 (d，J=2.7 Hz，1H)，5.94 (s, 1H), 5.62-5.54 (m, 1H), 5.03-4.98 (m, 2H)} 4.85 (br s, 1H)5 2.95-2.91 (m, 1H), 2.85-2.63 (m, 5H), 2.53-2.40 (m, 3H), 2.08-1.99 (m，1H)。 製備例2b (43尺.1〇310-4&-丙烯某-7-轉某-3,4,4&，9，10,1〇3-六_|-1何
三頸圓底瓶裝配有乾冰回流冷凝器及機械攪拌器。氨 (400毫升）冷凝入燒瓶内，同時於-78°C於乾冰/丙酮浴冷 卻。此燒瓶内加入約0·08克（11.5毫莫耳）鋰線來獲得深藍色 溶液。製備例2a標題產物（10.5克，41.3毫莫耳）於四氫吱哺 (100毫升）之溶液緩慢添加至混合物來維持反應為深藍色。 預期恰在藍色耗散前添加更多鋰線（約〇·〇8克，11.5毫莫耳） 至混合物來維持藍色。如此重複至添加總量〇.6克（86 5毫莫 耳）經為止。晞酮之添加完成後，反應又攪拌3〇分鐘。反應 藉逐滴添加過量水性氯化銨溶液淬熄，伴隨有藍色的耗 散。讓混合物溫熱至室溫，蒸發去除氨。殘餘物攝取於水， 以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸 鎂）及濃縮。粗產物以乙醚濕磨獲得標題化合物，呈黃褐色 固體（5.22克，49%)，固體係藉過濾收集。lH NMR(CDCl3): δ 7.05 (d, J-8.3 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 2H), 5.72-5.62 (m, 1H), 85946 -120- 1336323 5.08-5.01 (m，2H)，4.73 (br s，1H)，2.91、2 88 (m, 2H)，2 仏 2.28 (m, 7H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.95-1.84 J^ 1 66_ J 56 (m，2H)。 製備例3a £^S，4aR, 10aR)-3-渴-4a- r,某-7-避墓，-· 0.10a·六蔚 ilH-菲-2-酮 於製備例刚化合物(5.4克，22a毫莫耳)於四氫咳喃 (500毫升)之溶液内於鐵分成數份如入苯基三曱基漠化 銨三溴化物（8.31克，22.1毫莫耳）。混合物於_78<>(：攪拌w、 時，然後讓其以1.5小時時間緩慢溫熱至〇它。於〇χ：又攪拌3 小時後’混合物倒入水中及以乙酸乙酯萃取兩次。合併萃 取物經脫水（硫酸鎂：）及濃縮，獲得楼色油，油通過碎膠沈 澱’以乙酸乙酯洗滌。濃縮獲得粗產物標題化合物，呈橙 色泡沫體。1H NMR(CDC13)選定的信號：δ4·78 (dd，J=5.7, 13.5 Hz, 1H) ’ 3.28 (dd，J=5.7，13·0 Hz，1H)，2.94-2.91 (m， 2H)。 製備例3b nS.4aR.10aRV4a-乙某-3.7-二崎某-3,4,4a，9,10」0a-士薪 -1H-菲-2-酮以及（2S，4aR.10aRV4a-乙基.-22-二羥基-1,4.43^ 9,10，10a-TT 遗，- 2H-4艮一3 -_ 85946 • 121- 1336323
製備例3a之粗產物溴化物（整個樣本）溶解於冷^^二甲 基甲酿胺（250毫升）及冷水（50毫升）。混合物於冰浴冷卻， 緩慢加入水性1 N氫氧化鈉溶液。讓混合物於〇它攪拌3小 時’此時混合物倒入冷水性0.2 Μ鹽酸溶液❶混合物以2 : 1 乙酸乙酯及苯之混合物萃取三次。合併萃取物以鹽水洗 滌，脫水（硫酸鎂）小心真空濃縮，不讓溫度超過25°c。於高 度真空去除剩餘N，N-二甲基甲醯胺。標題化合物之2 : 1混 合物（2.21克，39%，2-酮基異構物呈主產物）係藉急速層析 術使用20至40%乙酸乙酯於己烷梯度洗提而分離。溫度較高 及反應時間較長將增加混合物中之3 -酮基異構物比例。任 一種異構物之豐富可進一步以急速層析術達成。2-酮基異 構物：4 NMR(CDC13)選定之信號：δ 4.30 (ddd, J=1.0, 6.7, 12.7 Hz，1H)，3.10 (dd，J=6.7，13.0 Hz，1H)，2.93-2.90 (田， 2H)。3-酮基異構物·· 4 NMR (CDC13)選定之信號：δ 4.25-4.21 (m，iH)，3.29 (d，J=13.0 Ηζ，1Η)。 製備例3c H4^g」0aR)-7-(第三-丁某二甲基矽烷基氣某
85946 -122-
於製備例3b標題產物混合物（542毫克，2.08毫莫耳，3 : 1 比例有利於3-酮基異構物）於二氯甲烷之溶液内加入咪唑 (235毫克，3.5毫莫耳）及第三-丁基二甲基矽烷基氯（42〇毫 克’ 2.78毫莫耳）。讓混合物於室溫攪拌隔夜。然後以二氯 甲烷稀釋’以0.5 Μ水性檸檬酸溶液洗滌及以鹽水洗滌。脫 水（硫酸鎂）後，濃縮獲得油，由油藉急速層析術以1 〇%乙酸 乙酯於己烷類洗提分離標題化合物（465毫克，60%)。*H NMR(CDC13)選定之信號：δ4·25-4·20 (m，1H)，3.30 (d， J=13.0 Hz，1H)，0.99 (s，9H)，0.22 (s，6H)。 製備例3d (2R，4aR, 10aR)-2-辛基-7-(第三丁基二甲某对燒基氣 )-4a- 6 -2-^A A -1.4,4a,9.10,10a-T^ -2H-IE -3-iPl
製備例3c標題產物（178毫克，0.48毫莫耳）於四氫唆喃（5 毫升）之溶液冷卻至0°C，加入1 ·〇6 Μ六甲基二碎胺燒化链於 四氫咬喃（1毫升，1.06毫莫耳）之溶液。混合物於〇°c攪拌1.5 小時，然後加入苄基溴（0.057毫升，0.48毫莫耳）。反應以5.5 小時時間緩慢溫熱至室溫後，加入飽和水性氯化銨溶液。 混合物以乙醚萃取，有機萃取物以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂） 及濃縮成油。藉急速層析術使用二氯甲燒洗提分離標題化 合物（122毫克，55%)。iNMRCCDCh)選定之信號：δ3.27 (d， j = 13.3 Hz, lH), 3.18 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J=13.7 Hz, 85946 -123- 1336323 1H), 2.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.16 (dd, J=3.9, 13.7 Hz，1H), 1.88(名目 t，J=13.7 Hz，1H), 1.01 (s，9H), 0.73(t. J=7.3 Hz，3H)，0.23 (s，6H)。 製備例3e (2R.4aR.10aR)-2-^l-2.7-:^l-l,4.4a.9,10.10a-Ai. -2H-IE -3-81¾
於製備例3d標題化合物（83毫克，0.18毫莫耳）於四氫呋喃 之溶液内，於室溫循序加入乙酸（0.21毫升，37毫莫耳）及1 Μ 四丁基氟化銨於四氫呋喃（0.7毫升，0.7毫莫耳）之溶液。讓 混合物於室溫攪拌2小時，然後通過矽膠柱塞，以乙酸乙酯 洗滌。濃縮獲得標題化合物（0.63毫克，100%)。4 NMR (CDC13)選定之信號：δ3.24 (d，J=13.3 Ηζ，1Η)，3.15 (d， J=13.7 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=1.2, 13.3 Hz, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.14 (dd, J=3.7, 13.3 Hz, 1H), 1.86(名目 t，J=13.7 Hz, 1H), 0.71 (t，J=7.3 Hz，3H)。 製備例4a (3£,4&!1，10&1〇-3-亞芊某-4&-乙某-7-奔某-3,4,4&,9,10.1(^-六氪-1H-菲-2-酮
85946 -124- 1336323 於製備例If化合物（0.20克，0.82毫莫耳）於乙醇（i〇毫升） 之溶液内加入1 Μ乙氧化鈉於乙醇溶液（21毫升，21毫莫 耳）。攪拌30分鐘後，加入芊醛（0.092毫升，〇 9毫莫耳广混 合物搅拌隔夜，然後以水（25毫升）稀釋。以水性丨Μ鹽酸溶 液將pH調整至2，混合物以二氯甲燒（3Χ25毫升）萃取。合併 有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮成黃色固體。固體使用 乙链（5¾升）濕磨獲得標題化合物，呈，幾色固體；242毫克 (89%)。熔點：265-266°C。質譜：（m/e)333(M++l，+離子） 及 331(M+-1，-離子）。C23H2402之分析計算值：c，83.10 ; H，7.28。實測值：C，82.83, Η 7.52。 製備例4b (!S，3E，4aR，10aR)-3-亞芊基-4a-乙某-2-茇某-1.2.3.4.4a, 9,10,l〇a-八氤菲-2.7-二酚
於氣化鈽(1.11克，4.5毫莫耳）於四氫呋喃（75毫升）之懸浮 液内，於-78°C加入1 Μ苯基溴化鎂於四氫呋喃之溶液（4.5 毫升，4.5毫莫耳）。攪拌1.5小時後，加入製備例4a化合物 (0.25克，0.75毫莫耳）。於-40°C攪拌2小時後，加入1〇%水 性乙酸（20毫升），然後加水（60毫升）。混合物以乙酸乙酯 (3x75毫升）萃取。合併有機層以飽和水性碳酸氫鈉溶液（30 毫升）及鹽水（30毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），及濃縮獲得〇·45 85946 •125- 1336323 克（大於100%)標題化合物，呈澄清油，油未經進一步純化 即用於次一步驟。質譜：（m/e)393 (Μ++1·Η20，+離子）。 製備例4c i^S.SE/a.R，1 〇aR)-70-(4-石肖基字酉i 基）-3-亞爷某-4a- Γ··莘-
於製備例4b(0.45克，1.1毫莫耳）於丙酮（15毫升）之溶液内 於〇°C加入10%水性氫氧化鈉溶液（1.31毫升，丨.31毫莫耳） 及4-確基芊醯氯（0.243克，1.31毫莫耳）。於室溫經2小時後， 又加入額外量4 -硝基节酿氯（10毫克，0.054毫莫耳)，持續 攪拌1小時。加入飽和水性碳酸氫鈉溶液（35毫升），所得混 合物以乙酸乙酯（2x45毫升）萃取。合併有機層以鹽水（3〇毫 升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮成油（0.58克）。藉急速層析 術，以30%至50%乙醚於己烷洗提劑洗提分離標題化合物呈 泡沫體（0.29 克，大於 100%)。質譜：（m/e)542(M++l-H20，+ 離子）。 製備例4d (2R,4aR· 10aR)-7-(4-硝基宇酿氳某）_4a-己基-2-癖基-2-茨_ 基-l,4,4a.9.10.10a-六氫-2H-菲-3·酮以及（2R.4aR.l〇aSV 7-(4-硝基芊醯氣基）-4a-乙某-2-蕤甚-2-芏某 10a-六 菲-3.9-二酮 85946 •126·
1336323 製備例4c化合物（〇·29克，0.51毫莫耳）於二氯甲烷及曱醇 (50毫升）之1 : 1混合物之溶液，於_78<t以臭氧淨化至飽和 (深藍色）。混合物維持飽和1小時，然後以氮氣掃除。加入 一曱基硫化物（1毫升），讓混合物溫熱至室溫。1小時後，混 合物經濃縮獲得油，油分溶於水（50毫升）及50乙醚（50毫 升）。分離之水層以乙醚（2x50毫升）萃取。合併有機層以鹽 水（50毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。標題化合物藉急速 層析術’使用10%至40%乙醚於己烷類做洗提劑分離。如此 獲得127毫克（49%)—酮及34毫克（13%)二酮；二者皆為油。 一酮：質譜：（m/e) 468(M++卜H20, +離子）及485(M+，_離 子）。二酮：質譜：（m/e)499(M+，-離子）。 锲備例4e £^尺，4311，1(^1〇-43-乙甚-2.7-二羥某-2-苽某-1.4.4?»|〇1〇 10 a -六逛,-2 Η ·菲_ 3 -西同
於製備例4d—酮產物（0.30克，〇_62毫莫耳）於乙醇及THF 之2 : 1混合物之溶液内，於〇°c加入1 Μ水性氫氧化鈉溶液 (0.62笔升’ 0.62毫莫耳）。30分鐘後’加入1 Μ水性鹽酸溶 85946 -127- 1336323 液（0.5毫升）及鹽水（50毫升），混合物以乙酸乙酯（3x60毫升） 萃取。合併有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮成油 (360毫克）。標題產物（159毫克，76%)係藉急速層析術，使 用30%乙酸乙酯於己烷類做洗提劑分離。熔點：97-98°C。 C22H2403之分析計算值：C，78·54 ; H，7.16。實測值：C， 78.50 ; H，7.46。 劁備例4f (211.4311,10&8)-43-乙甚-2.7-二羥某-2-茉基-1,2.4,43,9,10. 10沒-六氤-211-菲-3,9-二酮
製備例4f之化合物係根據製備例4e之程序製備，但以製 備例4f之二酮取代製備例4d之一酮。熔點：140-144°C。質 譜：（m/e)349(M+-l，-離子）。 製備例5a (4aS，10aR)-4a-乙- 7 - #祭_ -4s，9，10« 10¾-四盈，- -2 -酉同
製備例3a之溴化物（4.0克’ 12.3毫莫耳）於二甲基乙醯胺 (150毫升）之溶液緩慢添加至碳酸鈣於二甲基乙醯胺（100毫 升）之回流混合物。混合物回流2小時。冷卻後加入水性1 Μ 鹽酸溶液，混合物以乙醚萃取兩次。合併有機層以鹽水洗 85946 -128· 1336323 滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。藉急速層析術以5%乙酸乙酯於 二氯甲烷洗提分離標題化合物（1.22克，41%)。4 NMR (CDC13): δ7.68 (d，J=10.4 Hz，1H)，7.29 (d，J=8.8 Hz，1H)， 6.72 (dd, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.90 (br s, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.61 (dd, J=14.3, 17.9 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.8 Hz, 3H)。 製備例 L4aS, 10aR)-7-(弟_- 丁基一甲某碎fe氣某）-4a-乙某 -43,9,10.10&-四氤-11^菲-2-酮
於製備例5a之標題產物（245毫克，1.01毫莫耳）於二氣曱 烷（2〇毫升）之溶液内於室溫加入咪唑（85毫克，1.25毫莫耳） 及第三丁基二甲基矽烷基氯（175毫克，1.16毫莫耳）。混合 物於室溫攪拌隔夜。以二氯曱烷稀釋後，溶液以0.5 Μ水性 檸檬酸溶液、水及鹽水洗滌。溶液經脫水（硫酸鎂）及濃縮獲 得標題化合物呈油322毫克（89%)。4 NMR(CDC13)選定之信 號：δ7.67 (d, J=10.4 Hz，1H)，7.28 (d，J=8.3 Hz，1H)，6.72 (dd， j=2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J=10.4 Hz, iH)，l.oo (s，9H)，0.21 (s，6H)。 製備例6a 85946 -129- 1336323 (4bR~)-4b-乙基-7-綱基-4b,5.6.7.9.10-穴氫-非-2-甲腊
(4aR)-7-溴-4a-乙基-7-4,4a，9，10-四氫-3H-菲-2-酮係以製 備例la至lc所述合成（4aR)-4a-乙基-7-曱氧基-4,4&，9，10-四 氫-3H-菲-2-酮之類似方式，分成三步驟由6-溴四氫-2-莕酮 製備。 於（4aR)-7-溴-4a-乙基-7-4,4&，9，1〇-四氫-311-菲-2-酮（28.6 克，93.7毫莫耳）於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（680毫升）之溶液内加 入氰化鋅（16.5克，141毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（0)(12.9 克，11,2毫莫耳）。混合物於80-100°C加熱隔夜，採用漂白 凝氣瓣來摧毁氰化氫。冷卻後，混合物經過濾去除固體； 濾液經濃縮成深色油。油攝取於乙酸乙酯，以10%水性氫氧 化銨溶液（兩次）、水及鹽水循序洗滌。深色溶液經脫水（硫 酸鎂）及濃縮成固體。藉急速層析術以10至25%丙酮於己烷 洗提分離標題化合物（18.8克，80%)。咕NMR(CDC13):57.55 _ (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.00 (S} - 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.12-1.98 (ms 3H), 0.84 (t, J=7.8 Hz, 3H) 〇 製備例6b (4j2R)-7-乙氩甚-仙-Λ篡-4b，5,6，10-四氡菲-2-甲月青 85946 -130- 1336323
於製備例6a之標題產物（18.8克，74.0毫莫耳）於乙醇（23〇 毫升）及原甲酸三乙酯（450毫升）之溶液内加入對甲苯績酸 4 一水合物（590毫克）。混合物於室溫擾摔隔夜，然後濃縮去 除大部分乙醇。其餘溶液以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性複 酸氫鈉溶液、水及鹽水循序洗滌。經真空濃縮獲得粗產物 標題化合物’呈深色油。NMR(CDCU)選定之信號：§5.63 鲁 (dd，J=2.6, 5.2 Hz，1H)，5.31 (s，1H)。 製備例6c (4bR.8aR)-4h-乙基 _7-酮甚-4b.5,6,7,8.8a.9.H)-八氤菲 _：7_ 曱腈
於製備例6b標題產物整個樣本（計算值74毫莫耳）於乙酸 乙醋（750毫升）加入碳酸鉀（9克，65」毫莫耳）及1〇%鈀/碳（4 克）°混合物於巴爾振搖器於3大氣壓氫氣壓力下氫化26小 時。混合物經希萊特（Celhe®)過濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌， 及於真空下濃縮至約原先容積。再度加入碳酸鉀（9克，65.1 毫莫耳）及10%麵/礙（4克）’如前又連續氫化16小時。此時又 加入10%鈀/碳（〇.5克），又持續氫化6小時。混合物經希莱特 過滤，滤餅以乙酸乙酯洗滌，濃縮成橙色油。油溶解於四 85946 -131· 1336323 氫呋喃（650毫升），以丨M水性鹽酸溶液（25〇毫升）處理。所 得混合物於罜溫攪拌6小時，然後濃縮去除大部分四氫呋 喃。以乙酸乙酯稀釋後，有機層經分離，以水及鹽水洗滌， 濃縮獲得橙色固體。使用乙酸乙酯濕磨分離標題化合物， 呈黃褐色固體（6.92克，37%)，產物係藉過濾收集。ιΗ 丽R(CDC13)J 7.46-7.40 (m，2H)，7.34 (d, J=8.8 Hz，1H)， 3.02-2.98 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H)} 2.49-2.45 (m, 3H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.13-1.89 (m, 3H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.58-1.52 (m； 1H), 0.84 (t, J=7.8 Hz, 3H) 〇 製備例 (4H6g』..8aR)-6-淳 酮基-4b.5.6.7.8,8a.9· ] 0_ 八 氫菲-2-甲腈 II ΓΗ 於製備例6c之標題產物（ι·〇克，3.95毫莫耳）於四氫吱喃 (80¾升溶液内，於-78°C加入苯基三甲基三溴化銨（1 56 克，4· 15毫莫耳）。混合物以5.5小時時間緩慢溫熱至〇。匸^ 加入飽和水性氣化銨溶液，混合物以乙酸乙酯萃取兩次。 合併萃取物以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及真空濃縮。殘餘物 攝取於乙酸乙酯，過濾收集小量標題化合物，呈白色固體 (98耄克，7.5%)。濾液濃縮成油，由油藉急速層析術使用25% 乙酸乙酯於己烷洗提分離更多量標題化合物（984毫克， 75 /〇)(^•干一氣甲燒用於溶解初產物樣本）。ijj NMR(CDC13) 85946 -132- 1336323 選定之信號：54.80(dd，J=5.7, 13.8 Hz，1H)，3.31 (dd，J=5.7, 13,5 Hz，1H) 〇 備例 i^^B』S，8aRV4b-乙某-6-衮基-7-酮基-4b.W7,8,8a,9，10-菲-2-甲 _
於製備例6d標題產物（1.08克，3.25毫莫耳）於丙酮（270毫 升）及水（55毫升）之溶液内加入碳酸鉀（0.44克，3.18毫莫 耳）。混合物於50°(：溫熱2小時，然後於60°(：又溫熱3.5小時。 混合物於冰浴冷卻，讓其於室溫放置隔夜，然後以過量0.5 Μ水性鹽酸溶液淬熄。混合物以乙酸乙酯萃取兩次，合併 有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮成黃色固體。藉急 速層析術以30%乙酸乙酯於己烷洗提分離標題化合物（564 毫克，64%)。NMR(CDC13)選定之信號：δ4·33-4.29 (m，1Η)， 3.14 (dd，J=6.2, 13 Hz，1H)，3.07-2.95 (m，2H)。 製備例7a (2S.3E.4aR,10aR)-3-亞芊某-2彳2.6-二 1.-苽臬）-4a· Λ 葚 -1,2,3,4.43,9,10,10a-八逾.-郭-2.7-二齡
85946 -133· 1336323 於2,6-二氟苯基鋰[3.〇毫莫耳；係經由於jfc添加 氟表（0·3毫升，3.0毫莫耳）至正丁基裡2.5 Μ於己燒（1.2毫升） 之溶液而製備]及氯化鋰（127毫克，3.0毫莫耳）於5毫升ThF 之溶液内’於_78°C加入製備例4a化合物（0.20克，0.6毫莫耳） 於5毫升THF之溶液。混合物於-4(TC攪拌3小時，然後加入 稀水性鹽酸。混合物以乙酸乙酯（3x3〇毫升）萃取，合併有機 層以30毫升鹽水洗滌’脫水（硫酸鎂），過濾及濃縮獲得〇.3 克（> 100%)標題化合物，呈油，油未經進一步純化即用於次 一步驟。質譜：（m/e)429 (Μ++1·Η2〇，+ 離子）。 製備例7b-d 製備例7b-d化合物係遵照製備例7a之程序，以2,6-二甲氧 基苯基鋰、2-甲氧基苯基鋰及環丙基鋰取代2,6-二氟苯基 經。產物未經進一步純化即用於次一步驟。
製備例7 · R 質譜資料 —b 2,6-二曱氧基苯基 MS(m/e)453(M++l-H2〇，+ 離子） C 2-甲氧基苯基 MSCm/eMSWMM，-離子） d 環丙基 ，+ 離子） 製備例 製備例8a-d化合物係遵照製備例4C之程序以製備例7a-d 化合物取代製備例4b化合物而製備。產物未經進一步純化 85946 -134- 1336323 即用於次一步驟（熟諳技藝人士了解PNB表示對硝基苄基）。
製備例8 R 質譜資料 a 2,6-二氟苯基 MS(m/e)578(M++l-H20，+ 離子） b 2,6-二甲氧基苯基 MS(m/e)602(M++l-H2O，+ 離子） c 2-甲氧基苯基 MS(m/e)590(M++，+ 離子） d 環丙基 MS(m/e)506(M++l-H2O，+ 離子） 製備例9 (2尺,43尺，103!〇-2-環丙某-43-乙某-2,7-二蕤某-1.4.43.9.10. 10a-六 i,-2H-菲-3-酮 製備例8d化合物（0.38克，0.73毫莫耳）於1 : 1二氣甲烷/ 甲醇混合物（75毫升）之溶液於-78°C以臭氧滌氣至飽和（深 藍色），且維持飽和經歷45分鐘時間。混合物以氮氣滌氣及 加入二甲基硫化物。讓混合物溫熱至室溫隔夜然後濃縮。 殘餘物於0°C溶解於50毫升四氫呋喃（THF)，加入氫氧化鈉 (NaOH) 1 N(1.9毫升，2.9毫莫耳）。3小時後，加入50毫升飽 和碳酸氫鈉。混合物以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取。合併有機 層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及濃縮成油（156毫克）。 〇
85946 •135· 1336323 殘餘物由乙醚結晶獲得86毫克（39%)標題化合物呈白色粉 末。質譜：（m/e)299(M+-l，-離子）。 製備例10 L2R}3Ikl^l_Q^)-7-f3-(第三-丁基 _二^^^ 否―氧基l-4a-乙基-3-甲某-2-笨基-1,2,3,4.43,0^卫，1〇a八禮_
製備例10係遵照實施例57之程序，以市售（3-溴丙氧基）-第三-丁基二甲基碎捉取代3-氯甲基-2-曱基-p比咬鹽酸鹽製 備。1H NMR(CDC13): δ0.04 (6H，s)，0.81 (3H，t)，0.88 (9H，s)， 1.15 (3H, s), 1.19-1.28 (1H, m), 1.39-1.42 (1H, m), 1.56 (1H, dd, J=2.5, 12.9), 1.80-1.98 (3H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.78 (2H, t), 4.01 (2H, t), 6.61 (1H, d), 6.68 (1H，dd)，7.08 (1H, d)，7.20-7.28 (3H，m)，7.60 (2H，d)。 M備例11a (3E.4aR. 10aR)-3-亞辛基-4a-乙基-7-轉某- 3i4,4a.9.i〇，i〇a_ 六i.-1H-菲-2-酮伸乙基縮酮
製備例4a化合物（1〇·〇克，30.1毫莫耳），乙二醇（9.3克， 85946 • 136- 1336323 150毫莫耳）及對甲苯磺酸（0.57克，3.0毫莫耳）於700毫升甲 苯之混合物使用丁史塔克裝置回流加熱20小時。冷卻後之 混合物濃縮至約500毫升，倒至500毫升飽和水性碳酸氫鈉 溶液上，以乙酸乙酯（2x500毫升）萃取。合併有機層以鹽水 洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及濃縮獲得13克（大於100%)標題 化合物，呈褐色固體，其未經進一步純化即供使用。質譜： (m/e) 377(M++1，+ 離子）。 製備例lib (4bR，6E,8aR)-4-硝基-苯甲酸6-亞芊基-4b-乙某-7-酮基 -4b.5,6,7.8.8a.9,10-八氣-菲-2-某酯伸乙某縮酮
製備例1 lb化合物係遵照製備例4c程序製備呈嗶嘰色固 體（0.39克，>100%)，但係使用製備例11a化合物（0.265克， 0.70毫莫耳）取代之製備例4b化合物。質譜：（m/e)526 (M++ 1，+離子）。 製備例11c (~48!1.10汪10-4汪-乙基-7-超基-1,4,43.9,10,1〇3-六蔚.-菲-2,3- 二酮-2-伸某縮酮
1336323 製備例lie化合物係遵照製備例4d及4e程序，但以製備· lib化合物（0.39克’ 0.7毫莫耳）取代製備例讣化合物而製備 呈油（0.234克，>1〇〇%)。此種物料未經進—步純化即用於a 一步驟。質譜：（m/e)526(M++1，+離子）。 製備例11 d
製備例11 d化合物係遵照實施例42及43程序，但以製備例 11c化合物（0_229克’ 0.70毫莫耳）取代製備例4e化合物而製 備呈油（〇_261克，>1〇〇%)。此種物料未經進一步純化即用於 次一步驟。質譜：（m/e)301(M+-18+l，+離子）。 製備例lie (3R，4aR.10aIU-4a-乙基-3.7-二羥某-3-甲某-3.4/^0 趾 10a-六氤-1H-菲-2-酮
OH
製備例lid化合物（3.87克，12.2毫莫耳），2 N水性鹽酸溶 液（125毫升）及四氫呋喃（125毫升）之混合物回流加熱1小 時。混合物倒至1〇〇毫升水，水層經分離及以乙酸乙酯 (2x250毫升）萃取。合併有機層以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水 85946 -138· 1336323 洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及濃縮成泡沫體（3· 1克），泡沫體 藉急速層析術使用50%至70%乙酸於己燒洗提劑純化獲得 2.54克（76%)標題化合物，呈p畢喊色泡沐體。質譜：（m/e)273 (Μ+·1，-離子）。 製備例11 f (3 R，4 aR，1 O^R)-7-(第三-丁基二曱基碎燒基氣基）-4a-乙其 -3-羥基-3-甲某-3.4.4a.9,10,10a-六氤-1H-碎-9-酮
0 於製備例lie化合物（280毫克，1.02毫莫耳）於二氯曱烷（3〇 毫升）之溶液内加入咪唑（104毫克，1_53毫莫耳）及第三-丁基 二曱基矽烷基氯（23 1毫克’ 1.53毫莫耳）^反應混合物攪掉 隔夜後以水性0.5 N檸檬酸溶液淬熄。水相以二氯甲燒萃 取，合併有機層以水及鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水及濃縮， 獲得標題化合物呈油。 製備例12a QJLAaR.lOaRVS-亞字基-7-(第三-丁其-二甲某玲炊某孽* 基丄-_4a-乙基-3.4.4a.9.1〇，l〇a-六氫-1H-菲-9-獅
於製備例4a化合物（1〇.〇克’ 30毫莫耳）於二氯甲燒（3〇〇毫 85946 -139- 1336323 升）之溶液内加入咪唑（3.47克，51毫莫耳）及第三丁基二甲 基矽烷基氯（7.69克，51毫莫耳）。反應混合物經攪拌隔夜， 然後又加入額外量咪唑（〇68克，1〇毫莫耳）及第三丁基二甲 基矽烷•基氯（1.5克，1〇毫莫耳反應劑共攪拌2曰後，加入 水性0.5 N檸檬酸溶液。水相以二氯甲烷萃取，合併有機層 以水及鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水及濃縮。標題化合物（6 59 克’ 49%)係藉急速層析術，使用i〇〇%己烷至3〇%乙酸乙酯 於己炫•梯度洗提而分離。 製備例12b (ZSJE^aHOaiOd-眨芊某 _4a-乙某-2-毗咗-2-某_ι·2.3,4ι 43,9,10，10&-八氤-並-2.7-二酚
2-溴吡啶（14.2毫升，0.148莫耳）於四氫呋喃（500毫升）之 溶液冷卻至-78。(：，緩慢加入2.5 Μ正丁基鋰於己烷溶液。混 合物攪拌30分鐘後，以攪拌逐滴加入製備例12a標題化合物 (6.59克’ 14.75毫莫耳）於四氫呋喃（150毫升）之溶液。混合 物於0°C攪拌4小時，然後藉加水（200毫升）淬熄。混合物以 乙紅乙酿萃取兩次。合併有機層以水及鹽水洗條，以硫酸 鎂脫水及濃縮。 殘餘物溶解於四氫呋喃及冷卻至0°c。加入1 Μ四-正-丁 基氟化銨於四氫呋喃（23毫升）之溶液，所得混合物於0°C攪 85946 • 140· 掉4小時。溶液通過矽膠柱塞’以乙酸乙酯洗滌及濃縮。殘 、物於矽膠層析，以30%至650/〇乙酸乙酯於己烷之梯度洗 〇、曾 、 ’晨縮所得洗提分及使用醚濕磨獲得標題化合物（3 9克， 64〇/〇)。 製備例12c 甲酸，（4bR.6E,7S,8aR)-6·亞竽甚-4h- Λ 其-7- 2：A^_1^-4b，5,6,7,8,8a，9,10·八 i -菲-2-甚酿
製備例12b化合物（1.3克，3.16毫莫耳）於丙酮（35毫升）之 溶液冷卻至〇°C。加入水性1 N氫氧化鈉溶液（3.2毫升，3.2 毫莫耳），接著加入對硝基苯甲醯氯（674毫克，3.6毫莫耳）。 反應混合物於0°C攪拌2.5小時，然後藉加入飽和水性碳酸氫 鈉溶液淬熄。反應混合物以乙酸乙酯萃取兩次，合併有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮，獲得粗產物標題化 合物，呈黃色泡沫體，1.57克（89%)。 _借例12d d4aR.10aR)-4a-乙某-2·7-二藉基-2-吡啶-2-甚-1.4,4a,9, 10.10a-六氣-2H-非-3-酮
85946 141 · 1336323 製備例12c標題化合物（3.7克，6·6毫莫耳）於曱醇（100毫升） 及二氯甲烷（200毫升）之溶液冷卻至-78*t。加入水性6 N鹽 酸溶液（1.25毫升）。臭氧通入溶液歷5分鐘時間至出現淺藍 色為止。於-78 °C連續攪拌10分鐘後，氧基通入溶液又經5 分鐘時間。然後加入二甲基硫化物（4毫升，54毫莫耳）。讓 混合物溫熱至室溫然後濃縮。殘餘物溶解於四氫呋喃（40毫 升）及加入水性1 N氫氧化鈉溶液（20毫升，20毫莫耳）〇混合 物於室溫攪拌隔夜，藉加入過量水性1 N鹽酸酸化。以乙酸 乙酯萃取兩次後，合併有機層以飽和水性碳酸氫鈉溶液及 鹽水洗滌。溶液以硫酸鎂脫水及蒸發，獲得固體，由固體 經由使用醚及己烷濕磨獲得標題化合物（1.38克，62%)。藉 濃縮濾液，殘餘物進行急速層析術，以1 〇%至70%乙酸乙酯 於己烷之梯度洗提而分離額外量產物。 實施例1 也3S，4aR,10aRV4a-乙某-7-丙-1-炔基-1.2.3.4.4a,9,10, 1 0a-八氫菲-2,3)7-a»
四氫呋喃（10毫升）於〇。(：以丙炔飽和。冷卻至-781後，小 心加入2.5 Μ正丁基鋰於己烷（6毫升，15毫莫耳）溶液。於-78 °C攪拌15分鐘後，所得混合物溫熱至〇°c。然後逐滴加入製 備例3b產物混合物（191毫克，0.73毫莫耳，9 : 1比例較有利 85946 -142· 1336323 於5-酮基異構物）於四氫呋喃（10毫升）之溶液。讓反應混合 物溫熱至室溫然後攪拌隔夜。加入飽和水性氯化銨，混合 物以乙醚及乙酸乙酯萃取。合併有機層以鹽水洗滌，脫水 (硫酸鎂）及濃縮獲得油，藉急速層析術以45%乙酸乙酯於二 氯甲烷洗提分離標題化合物（54毫克，25%)。咕NMR(CDC13) 選定之信號：δ7.04 (d, J=8.8 Hz，1H), 6.60-6.57 (m，2H)，3.82 (dd, J=4.2, 11.9 Hz, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.43 (dd, J=4.2, 13 Hz, 1H)，1.88 (s，3H)，0.78 (t，J=7.8 Hz, 3H)。也分離標題 化合物之2S非對映異構物。 實施例2 (2R，3S,4aR,l〇aR)-4a-乙某- 7-(2·甲某 p比從-3-基甲氣基）-2-.丙-1-块基-1,2,3,4.4a,9,10,10 a-八氣菲-2,3-二紛
於實施例1標題產物（100毫克，0.33毫莫耳）於N，N-二甲基 甲醯胺（10毫升）之溶液加入60%氫化鈉於油懸浮液（30克， 〇·75毫莫耳）。於室溫攪拌30分鐘後，加入3-氯甲基-2-曱基 吡啶鹽酸鹽（70毫克，0.39毫莫耳），讓混合物於室溫隔夜。 反應藉加入飽和水性氯化銨溶液淬熄。混合物以乙酸乙酯 萃取兩次，組合萃取物以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮成 油。標題產物（76毫克，57%)係藉急速層析術，以10%二氯 曱烷於乙酸乙酯洗提分離。質譜：m/e 406(M+1)。 85946 -143- 實施例3 乙某-2-丙-1-炔某-7-(吡啶-2-某甲氢 ^^^^2,10,10a-八氤菲-2 二酚
標靖化合物係由實施例1化合物及2-苦味醯氯鹽酸鹽，使 用實施例2之程序製備。產物係藉急速層析術使用10°/。二氯 甲^於乙酸乙酯洗提分離。質譜：m/e 392(M+1)。 實施例4 乙棊_2_丙-1-炔某·7-(毗忒_4·某甲羞
化合物係由實施例1化合物及4-苦味醯氯鹽酸鹽，使 用實犯例2之程序製備。產物係藉急速層析術以乙酸乙醋洗 提分離。1H NMR(CDCl3)選定之信號：δ8 64扣s，2η)，7 4〇 (d, J 5 Ηζ，2Η)，7.11 (d，J=8.3 Ηζ，1Η)，6.76-6.74 (m，2Η)， 5.08 (s，2H)，3 62 (dd，J=4 2, 12 2 Hz，旧)，a %·〗9〇 ⑼，纽) 2-59 (dd, J=4.2, 13.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 85946 144· 1336323 施例s (2R,3$<4aR.l〇aR)-7-Q 4_ - 田甘，. ^ ~~^~~~~吡哫_3_某甲氧莘）i 基_-i-丙-1-炔基-1,2.3.4.4Q .. 1-^yil〇J_Oa^v 氫菲-2,3
OH
標題化合物係由實施例丨 例1化合物及3-氯甲基-2,4·二甲某 口比啶鹽酸鹽，使用實施例2 * 心序製備。產物係藉急速層拚 術以乙酸乙酯洗提分離。晳 为啫.m/e 420(Μ+1)。 (2R,3S.4aR. 1 〇aR'i-4a- 7 ^ _ --炔某-7-(吡啶-3-其
標嘁化合物係由實施例1化合物及3-苦味醯氯鹽酸鹽，使 用實施例2之程序製備。產物係藉急速層析術 以 10% 至 100% 乙酸乙醋於二氣甲烷洗提分離。質譜：m/e 392(M+i)。 實施例7 ^^3S’4aRll^^bi旦-乙基-7-(6-甲某毗忒-3-某甲氳某V2-i1-块幕-1，2^AlaAl〇，l_〇a-八羡菲-2.3-二酚 85946 -145- 1336323
ΛΧ 標題化合物係由實施例"匕合物及3:氣…甲基㈣ ㈣胃’使用實_2之程序製備。產物係藉急速層析術以 10%至100%乙酸乙g|於二氯甲燒洗提分離。質譜：傷 (M+1)。 實施例8 £jg^，3S，4aR，l 〇aR)-7-(5_二乙某脖其甲某-η 2，仆等二唑 _3· 基甲乳棊）-4a-乙基-2-丙-1-炔基-1.2.3.4,43.9.10.10&-八氤菲 -2,3-二齡
OH
〇 標題化合物係由實施例1化合物及（3-氯甲基-[1，2,4]-呤二 唑-5-基曱基）二乙基胺，使用實施例2之程序製備。產物係 藉急速層析術以1 %甲醇於氯仿洗提分離。質譜：m/e 468 (M+1) ° 實施例9 (2-二甲其賒甚乙某）甲某胺基曱酸，（68,7匕41311，8认）-413-_Zj ^ - Hl ^-7-¾ - l-jife：A.-4b,5,6,7,8,8a,9,10-^gL-^^-2- 基酯 85946 -146- 1336323
於實施例1標題產物（27毫克，〇·〇9毫莫耳）於四氫呋喃（2 毫升）之溶液内加入三乙基胺（0.015毫升，〇 u毫莫耳），接 著加入20%光氣於甲苯（0.057毫升，O.ii毫莫耳）^混合物攪 拌3小時後’加入N，N，N-三甲基伸乙基二胺（〇 〇58毫升，〇 45 毫莫耳），反應於室溫攪拌隔夜。混合物以乙酸乙酯稀釋， 以飽和水性氣化銨溶液洗滌’脫水（硫酸鎂）及真空濃縮。標 題產物（4.4毫克）係藉製備性反相HPLC，使用〇.1%水性甲酸 及乙腈作為洗提劑（梯度5%至100%乙腈）分離。質譜：m/e 429(M+1) ° 實施例10 (28,38,4&1^，1〇310-2-丁某-43-乙基-1,2.314,43.9110,1〇3-八 Si ^ -2,3ί7-
製備例3b產物混合物（105毫克，0.40毫莫耳，大於9 : 1 比，2-酮基異構物占多數）於四氫呋喃（2.5毫升）之溶液冷卻 至-78°C。加入2.5 Μ正丁基鋰於己烷溶液（0.7毫升，1.75毫 莫耳）。讓所得混合物緩慢溫熱至室溫同時攪拌隔夜。加入 85946 -147- 1336323 飽和水性氯化銨溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以 鹽水洗滌，脫水（硫酸鈉）及濃縮獲得黃色油’由該油藉急速 層析術，以30%乙酸乙酿於己坑洗提分離標題化合物（1 〇毫 克，8%)。iNMR^CDCh)選定之信號：δ3.81-3.78 (m，m), 2.91-2.88 (m，2H)，2.52 (dd，J=4.1，13.0 Hz，1H)。也分離標 題化合物之2R非對映異構物（21毫克，16%)。 實施例11 GR,3S,4aR，l〇aR)-2-n-氣-5-氣笨基）-4a-乙其 1^，10&-八氪菲-2“'7-=输
標題化合物係由製備例3b化合物及3_氣_5_氟苯基溴化鎂 使用實施例10之程序製備。標題化合物係藉急速層析術， 以1.5%甲醇於氯仿洗提分離。iHNMR(CDC13)選定之信號： δ7.59 (s5 1Η), 7.46 (d, J=l〇.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H)S 6.99 (dt, 1=2.1, 8.3 Hz, iH), 6.60 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=4.2, 13.5 Hz, 1H)} 2.66 (dd, J=4·2’ 13·0 Hz，1H)。也分離標題化合物之2S非對映異構物。 實施例12 基）-4a-乙某-1(2-甲華 也直」甲氧基）-~Ul^4，Hl〇，l〇a·八氤菲-7)二：：_^ 85946 -148 - 1336323
標題化合物係由實施例11之化合物及3-氯甲基_2_甲基，比 啶鹽酸鹽，使用類似實施例2摘述之程序製備。產物係藉急 速層析術，使用30%乙酸乙酯於二氯曱燒洗提分離。ijj NMR(CDC13)選定之信號：δ8·48_8·46 (m，1H)，7.74 (d，J=7.3 ‘
Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H)S 6.76 (dd,籲 J=2.6, 8.3 Hz，1H)，6.71 (d，J=2.6 Hz，1H)，5.00 (s，2H) 2 60 (s, 3H) 〇 實施例13 (2R，3S，4aR，10aR)-4a-乙基-2-(5-甲基 p室 _2_ 華）^ 4 4&,9,10.1〇3-八氤菲-2.3.7-三酚
標題化合物係始於製備例3b之標題2-酮基產物及5_甲基 噻唑-2-基鋰（於原位由5-曱基噻唑及正丁基鋰製造），使用 類似實施例10摘述之程序製備。標題化合物係藉急速層析 術，使用1.5%甲醇於二氣甲烷洗提分離。質譜： 360(M+1)。也分離標題化合物之2S非對映異構物。 f施例1 4 (2R，3S.4aR,10aR)-2-(4.5-二 乙某-丄2^ 85946 -149· 1336323 4^3,9,10，10&-八1並-2,3,7-三酚
標題化合物係始於製備例3b之標題2-酮基產物及4,5-二 甲基塞峻-2-基麵（於原位由4,5-二曱基ο塞嗤及正丁基鐘製 造）’使用類似實施例10摘述之程序製備。標題化合物係藉 急速層析術’以32%乙酸乙酯於己烷洗提分離。質譜：m/e 374(M+1)。也分離標題化合物之25非對映異構物。 實施例15 mSS/aRjOaRWa-乙基-2-三籲.甲某-1,2.3.4,43.9.1 〇ι 10a-八fc菲-2·3,7-三输
製備例3b混合物（116毫克，〇 45毫莫耳，5 : i比例以2·酮 基異構物占大部分）於四氫呋喃（2·5毫升）之溶液冷卻至·78 C。加入0.5 Μ三甲基（三氟甲基）矽烷於四氫呋喃（4 45毫 升，2·23宅莫耳）’接著加入氟化铯（18毫克，0.12毫莫耳）。 讓混合物緩慢溫熱至室溫同時攪掉隔夜。然後加入過量丨Μ 水性鹽酸溶液，持續攪拌經歷第2夜。然後混合物以乙酸乙 酯萃取兩次，合併有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鈉）及濃 縮。標越化合物（11毫克，7%)藉製備性反相HPLC，使用〇· 1 % 85946 •150- 1336323 水性甲酸及乙腈做為洗提劑（梯度5%至80%乙腈）分離。泔 NMR(CDC13)選定之信號：δ4·66 (dd，J=4.7，11.4 Hz，1H)， 2.92-2.88 (m，2H)，2.59-2.57 (m，1H)。也分離標題化合物之 2S非對映異構物^ 實施例16 (2R，3S«4aR，10aR)-4a-乙某-2-笨甚-1,2,3,4.4a.9,10,10a-八 氫菲-2.3.7-三酚
OH 1 OH
於製備例4e化合物（25毫克，0.074毫莫耳）於1 : 2四氫呋 喃及乙醇混合物（5毫升）之溶液内加入硼氫化鈉（6毫克， 0.15毫莫耳）。3小時後，添加1 Μ水性鹽酸將pH調整至4。 加水（20毫升），混合物以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取。合併有 機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮獲得標題化合物（25 毫克，100%)呈白色固體。熔點：191-192°C。質譜：m/e 321 (M+1-H20) 〇 實施例1 7 (2R.3S.4aR.l〇aR)-4a-乙甚來某_7彳吡啶-4-某甲氳某飞-1,2,3.4.43,9.10,1 〇a-八遗，菲-2 二驗
85946 -151 - 1336323 標題化合物係使用類似實施例2概述之程序，始於實施例 16標題產物及4-苦味醯氯而製備。產物係藉急速層析術， 使用25%乙酸乙醋於二氯甲烷洗提分離。質譜：m/e 430 (M+1) 0 复益例18 (2R，3S，4aR，10aR)-4a-乙屬二2-苯某-7彳吡啶-3-甚甲氳基 1,2^3,4,43.^9,10^ 10a-/V Μι 3^·
標題化合物係使用類似實施例2概述之程序，始於實施例 16標題產物及3-苦味醯氣而製備。產物係藉急速層析術， 使用25%乙酸乙酯於二氯曱烷洗提分離。質譜：m/e 430 (M+1)。 實施例1 9 (H3S，4aR，10aR)-4a-乙基-7-(2-甲某吡啶-3-基甲氮臬、-2· 笨基-1,2,3，4;4a.9,10,10a-八氤菲·2,3-二酿
標題化合物係使用類似實施例2概述之程序，始於實施例 16標題產物及3-氯甲基-2-甲基吡啶鹽酸鹽而製備。產物係 85946 -152- 1336323 藉急速層析術，使用30%二氯甲烷於乙酸乙酯洗提分離。質 譜：m/e 444(M+1)。 實施例20 (2风，38,4这厌，1〇3尺)-4&-丙嫌某-2-笨某-1.2.3,4.4&,9，10，1〇8- 八氫非-2,3.7-三齡·
標題化合物係使用類似製備例3a至3b概述之以及用於製 備實施例10(使用苯基溴化鎂替代丁基鋰）之程序，始於製備 例2b標題產物而製備。產物係藉急速層析術以3〇〇/〇乙酸乙醋 於己烷洗提分離。1H NMR(CDC13)選定之信號：δ 4.25 (dd, J=4.2, 13.0 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.65 (dd, J=4.7, 13.〇 Hz，1H)，2.55 (dd，J=9.3, 13.5 Hz, 1H)。 實施例21及22 £2Et3R，4aR，10aR)-2-苄基-4a-乙某-1,2,3.4.4^() l〇,l〇a-八 1_1Li_2,3,7-三酚以及（2R,3S，4aR.10aRV2-午基 _4a•乙甚 UJ^/a.HO.lOa-八氤莊-2.3.7-三输
實施例21 實施例22 於製備例3e標題化合物（63毫克，0.18毫莫耳）於曱醇之溶 85946 -153- 1336323 液内於0°C加入硼氫化鈉（27毫克，〇·71毫莫耳於〇。〇撥掉 2小時後，反應藉加入水性〇.5 Μ檸檬酸溶液淬熄》蒸發去 除溶劑，殘餘物攝取於水》混合物以乙酸乙酯萃取兩次， 合併有機層以鹽水洗滌’脫水（硫酸鎂）及濃縮成油。標題化 合物藉急速層析術使用30%至70%乙酸乙酯於己烷洗提分 離。實施例21之極性較低，NMR(CDC13)選定之信號： δ3.85 (br s，1H)，2.13 (dd，J=7.3, 13.0 Hz，1H)。實施例 22之 極性較高，1H NMR(CDC13)選定之信號：δ3.97 (dd, J=4.1， 12.4 Hz，1H)，2.61 (dd, J=4.1，13.0 Hz，1H)。 實施例23及24 (2R，3R，4aR，1 〇aR)-4a·丙餘基-2 —^ <2,3.4.4a.9.10,10a- A氫菲_2.3,7-三酚以及（2R,3S,4aR,10aRV4a-丙烯甚-2-芏其 ^1，2,3.4.4&,9.10」0&-八氤菲-2.3,7-三鹼
實施例23 實施例24 標題化合物係使用類似製備例3a至3e概述之程序以及實 施例21及22之製備，始於製備例2b之標題產物而製備。產 物係藉急速層析術以30%乙酸乙酯於二氯甲烷洗提分離。實 施例23極性較低，1HNMR(CDC13)選定之信號：S3.83(brs， 1H)，2.71 (dd，J=3.0, 15.0 Hz, 1H)。實施例 24 極性較高，1Η NMR(CDC13)選定之信號：δ 4.05 (dd，J=4.1，12.4 Hz, 1Η)， 85946 • 154- ^336323 2.57 (dd，J=4.1，13.0 Hz，1Η)，2·45 (dd，J=9.1, 13·3 Hz，1H)。 實施例25及26 d3R，4aR，10aRV2,4a-二丙烯基-1.2,3.4,48,9,10,10^^^ 氤菲-2,3,7-三酚以及（2R.3S.4aR.10aRV2.4a-二丙烯就 I — -1.2.3.4,43,9，10,10&-八氤菲-2.3.7-三酚
實施例25 實施例26 標題化合物係使用類似製備例3a至3e(以丙烯基溴替代苄 基溴烷化）概述之程序以及實施例21及22之製備，始於製備 例2b之標題產物而製備。產物係藉急速層析術以20%至70% 乙酸乙酯於己烷洗提分離。實施例25極性較低，1Η NMR(CDC13)選定之信號：δ 3.80 (br s，1Η)。實施例26極性 較高，NMR(CDC13)選定之信號：δ3.95 (dd, J=4.1，12.4 Hz， 1H)。 實施例27 (_2R,3S，4aR，10aRV4a-乙篡-2-(毗啶-3-某 H2.3,4,4a^£j·^· 10a-八氫菲-2,3,7-三酚
於3-溴吡啶（0.24毫升，2.5毫莫耳）於四氫呋喃（1〇毫扑）工 85946 -155- 1336323 溶液内，於·78°C加入2.5 M正丁基經於己燒落液（0.9毫升， 2.25毫莫耳卜於-78°C攪拌30分鐘後，逐滴加入製備例汕標 題產物（105毫克’ 〇_29毫莫耳）於四氫吱喃（4毫升）之溶液， 於-7 8 °C連續授拌2小時。反應係藉加入飽和水性氯化铵溶 液淬熄’以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機萃取物以鹽水洗 條’脫水（硫酸鍈）及濃縮。殘餘物於矽膠層析，以20%乙酸 乙酯於己烷洗提，獲得（2S，4aS，10aR)-7-(第三-丁基二甲基 石夕燒氧基）-4&-乙基-2-?比咬-3-基-1，2,4&，9，1〇，1〇3-八氫菲-2-酚，呈澄清油（104毫克，81%)。 'H NMR(CDC13)：68.69 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.75 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J=10.4 Hz，1H)，2.86-2.73 (m，2H)，2.25(名目 t，J=13.0 Hz， 1H)，1.92(名目 d，J=13.0 Hz，1H)，1.88-1.69 (m，3H)， 1.55-1.44 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.82 (t, J=7.8 Hz，3H)，0.20 (s，3H)。 於（2S,4aR，l〇aR)-7-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4a乙基 -2-说淀-3-基-1，2,4&，9，10，1(^-八氫菲-2-紛（90毫克，0.21毫莫 耳）於四氫呋喃之溶液内加入1 Μ硼烷於四氫呋喃溶液（2毫 升’ 2.0耄莫耳）。混合物於室溫攪拌3日，然後以水及過硼 酸鈉（923毫克，6毫莫耳）淬熄。約攪拌丨小時後，混合物經 過攄’沈殿以乙酸乙酯洗條。濾液以鹽水洗務，脫水（硫酸 鎂）及濃縮成油，由油分離（2R，3S，4aR，10aR)-7-(第三-丁基二 甲基矽烷基氧基）-4a-乙基-2-(吡啶-3-基）-l，2,3,4,4a，9，10, 85946 •156- 1336323 10a-八氫菲-2,3-酮（13毫克，14%)，呈白色固體β 於（2尺，33,4认，1〇叫7_(第三_丁基二甲基紗燒基氧基）七 -乙基-2七比淀-3-基•八氫菲_2 3酮（13 毫克，0.03¾莫耳）及乙酸（〇 〇5毫升，〇 87毫莫耳）於四氫呋 喃（2毫升）之溶液内加入1〇 M四丁基氟化銨於四氫呋喃之 溶液（CM3毫升，0.13毫莫耳）。混合物於室溫麟隔夜，經 真空濃縮。殘餘物攝取於乙酸乙酯及通過矽膠柱塞過濾。 藉崧發去除溶劑獲得標題化合物呈固體（4 2毫克，43%)。4 nmr(cdci3)選定之信號：δ9.00 (br s，1H)，8 50 (d，J=8 3 Hz， 1H), 8.26 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=5.7, 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d5 J=8.3 Hz, 1H), 6.65 (dd3 1=2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.7, 13.0 Hz, lH)〇 f if : m/e 340(M+1) 〇 f施例28
基二氟苯茱 V：L2.3.4.4a Q
〔2R，3S.4aR，l〇aR、-4a_ 广 10,1 Oa-八氤菲- 2.3.7-=齡
標4化合物係始於製備例5b標題化合物，以類似實施例 斤k方式於第纟驟使用4·氟苯基澳化錢替代^比咬基 ㈣製備。產物係藉急速層析術，以55%乙㈣己燒洗提分 離。1H NMR(CDC13)選定 > 产姑 , "进疋《抬唬· δ7·80-7·77 (m，2H)， 7.03-6.98 (m，3H)，6.58 (dd J=2 6 s ci η ,ττ、 2.6, 8·3 Hz，1H)，6,55 (d，J=2.6
Hz，1H)，4.16 (dd，J=4 2 η n tr , ^ ^ 413.0 Hz, 1H), 2.87-2.75 (m, 2H), 85946 ，157· 1336323 2.66 (dd，J=4.2, 13.5 Hz，1H)。 實施例29 (2R，3S，4aR，10aR)-4a-乙基- 2-(4-氟笑某-甲某 〇比峻基 -3-基甲氣某）-1.2,3,4,4已.9,10,10汪-八氣菲_9:-二输
標題化合物係使用實施例2概述之程序，始於實施例28標 題產物及3-氯甲基-2-甲基吡啶鹽酸鹽而製備。產物係藉急 速層析術以35%乙酸乙酯於己烷洗提分離。質讀：m/e 462(M+1) ° 實施例30 (2R,3S，4aR，l 0aR)-4a-罕基-2_ 笨某-1 ) 3.4.4a.9,10.10a-八 氫菲-2,3,7-三龄
標題化合物係由（4aS，10aR)-4a-苄基_7_(第三-丁基二甲基 石夕乾基氧基）-4a，9，10，10a-四氫-1H-菲_2-酮使用類似實施例 27概述之程序製備。（4aS，10aR)-4a-苄基_7-(第三-丁基二甲 基石夕基氧基）_4a，9，10，10a-四氫-1H-菲_2-酮係由（4aS，10aR) -4a-卞基-7·羥基_3,4,43,9，10，1(^-六氫_1士菲_2-酮使用類似 85946 • 158· 製備例3a、5a及5b概述之程序而製備。（4aS，10aR)-4a-苄基 -Μ第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-4a,9，l〇，l〇a-四氫-1H-菲 -2·酮則係由6-曱氧基-2-四氫莕酮使用類似製備例la至if之 程序獲得。產物係藉急速層析術，以5%二氣甲烷於乙酸乙 酉旨洗提分離。質譜：m/e 400(M-1)。 實施例3 1 (2R,3 S ,4aR，1 OaR)_4a -字某_-2 -笨基- 7-(p比咬-4 -其.甲氮甚 [2,3,4.4&,9,10.1(^-八11.韮-2,3-二驗
標題化合物係使用實施例2概述之程序，始於實施例％之 標題產物及4-苦味醯氣鹽酸鹽而製備。產物係經由使用己 纪洗條粗產物而純化。質譜：m/e 492(M+1)。 實施例32
.、口切你叹用貝他’始於實施例3 題 產物及3-氯f基-2-甲基毗啶鹽酸鹽而劁供 希。產物係着 85946 • 159- 1336323 速層析術以30%乙酸乙酯於二氯甲烷洗提分離。質譜：m/e 506(M+1)。 實施例33 (6S，7_R，4bR，8jR)| 乙某-6 7_二羥某-7_ 而-，-恤莘·4ΐ3 5 6, 7，8，8 a，9，10 -八氣-菲-2 -甲月膏
標題化合物係由製備例6e標題產物，使用類似實施例1摘 述之私序製備。產物係藉急速層析術以40%至50%乙酸乙酿 於己燒洗提分離（小量二氯甲烷用於輔助溶解粗產物樣 本）。H NMR(CDC13)選定之信號：33.63 (dd，J=4.2, 12.2 Ηζ， 1Η), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.60 (dd, J=4.2, 13.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H)。 實施例34 1基-7-丙-1-炔甚 (6S，7R，4bRJaR、-4h·匕某-6 7- 14>」5_^2,8七，9，1(^.-八氫-菲-2-#酸（2-甲莘1^啶_3_其甲|) 醯胺
1·27毫莫耳）於乙醇（4〇 3么液。混合物於5 5 於實施例33標題化合物（394毫克，127| 笔升）之溶液内加入6 Μ水性氫氧化鈉溶液 85946 -160- 1336323 溫熱5小時，然後讓混合物於室溫放置4日。混合物經濃縮 去除大部分乙醇’殘餘物攝取於過量水性1 Μ鹽酸溶液。以 乙酸乙酯萃取後，合併有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂） 及濃縮成黃色固體。產物（6S，7R,4bR8aR)4b•乙基_6,7二羥 基 7 丙 1 炔基_41)，5,6,7,8,83,9,10-八氫-菲-2-叛酸（191毫 克，46%)係經由使用溫熱乙酸乙酯濕磨粗產物固體，藉過 濾收集分離。NMR(CD3〇D)選定之信號：δ3·61 (dd, J=3.6, 12.2 Hz, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.58 (dd, J=3.6, 13.0 Hz, 1H)，1.80 (s, 3H)。 於（68,711，扑11，8认)_413_乙基_6,7_二羥基_7_丙_1_炔基 _4b，5,6,7,8,8a，9，10-八氫-菲 _2·羧酸（2〇毫克，〇〇61 毫莫耳） 於四氫呋喃（2毫升）之溶液内循序加入二異丙基乙基胺 (0.042毫升，〇_24毫莫耳）^[34二曱基胺基）丙基]3-乙基曱 二醯亞胺（14毫克，〇·073毫莫耳），丨_羥基苯并三唑（9亳克， 0.064毫莫耳）及C_(2_甲基吡淀_3_基）_甲基胺（〇〇25毫升，約 0.2毫莫耳）。混合物於室溫攪拌，然後以飽和水性氯化 銨溶液淬熄。以乙酸乙酯萃取兩次後，合併有機層以鹽水 洗滌，脫水（硫酸鎂）及於真空濃縮。藉急速層析術以5〇%丙 酮於二氯甲烷分離標題化合物（1〇毫克，38%)。質譜：m/e 433(M+1)。 實施例35
10，1〇3-八氣菲-2.3.7-三， 85946 • 161 - 1336323
製備例8a粗產物化合物（410毫克，0.69毫莫耳）於1 : 1二 氯甲烷/甲醇混合物（35毫升）之溶液於-78°C使用臭氧滌氣 至飽和（深藍色），攪拌3小時，同時偶爾使用臭氧滌氣而維 持藍色。混合物以氮氣滌氣及加入二甲基硫化物（2毫升）。 混合物溫熱至室溫，攪拌16小時然後濃縮成白色固體。固 體溶解於四氫吱喃及加入硼氫化鋰（65毫克，2.98毫莫耳）。 2小時後，加入水性1 N鹽酸溶液（5毫升）及水（50毫升），混 合物以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取。合併有機層以鹽水洗滌， 脫水（硫酸鎂）’過濾及濃縮成糊狀物（375毫克）^殘餘物藉 急速層析術使用30%至50%乙酸乙酯/己烷洗提劑洗提純 化，獲得油38毫克（17。/。）。油於乙酸乙酯及己烷結晶，獲得 標題化合物呈嗶嘰色固體（15毫克）。熔點198_2〇〇。〇。質譜： (m/e)373(M+-l，-離子）。
實施例36-3R 實施例36-38化合物係遵照實施例35之程序，但分別以製 備例8b及8c化合物替代製備例8a化合物而製備。實施例％ 化合物係於實施例37化合物形成期間所得之過度氧化產 物。
HO· 85946
X -162- 1336323 實施例 R1 X MP(°〇 質譜資料 36 2,6-二甲氧基苯基 Η 油 MS(m/e)381(M++l-H20，+ 離子） 37 2-甲氧基苯基 Η 131-134 MSOn/epSUlVf+l-I^O，+ 離子） 38 2-甲氧基苯基 OH 137-141 MS(m/e)367(M++l-H20，+ 離子） 實施例39 (2R，3S,4aR.9R,10aR)-4a-乙某-2-笨某-h2、3、4,4a，9.10.10a-八氫菲-2,3,7,9-四酿
OH
實施例39化合物係遵照實施例16之程序，但以製備例4f 化合物取代製備例4e化合物而製備。殘餘物使用乙醚濕磨 獲得標題化合物，呈固體。熔點：185-187°C。質譜：（m/e)353 (M+-1，-離子）。 實施例40 (2尺，35,4&!1，1(^8)-4&-乙基-2,3,7-三羥基-2,3.4,4&.10,10&-六氤-1H-菲-9-酮
0H
實施例39化合物（38毫克，0.11毫莫耳）及氧化錳（IV)(92 毫克，1.1毫莫耳）於1 : 2丙酮/曱苯（30毫升）之混合物使用丁 85946 -163- 1336323 史塔克凝氣瓣裝置加熱至回流。含丙酮之初餾出物由凝氣 瓣中移出，容器回流加熱48小時。此段期間分成兩份又加 入氧化錳（IV)(50毫克）。混合物趁熱過濾及濃縮，殘餘物藉 HPLC純化獲得1.6毫克標題化合物。質譜：（m/e)353(M++l， +離子）。 膏施例41 (_2R，3S，4aR, 10aR)-4a-乙基-2 -本基- l，2.3.4、4a»9.10,10a -八 氫菲-2,7-二酚
製備例4e化合物（〇·1〇克，〇.3〇毫莫耳）’氣化銨（636毫克， 11.9¾莫耳）及棚氫化納（94毫克，1.5毫莫耳）於10毫升甲醇 之混合物以3埃分子篩攪拌20日，該段期間又於第8日加入 硼氫化鈉（94毫克，180毫莫耳）。加入飽和碳酸氫鈉溶液（3〇 耄升），混合物濃縮至約30毫升及以乙酸乙酯（3x30毫升）萃 取。合併有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及濃縮成___ 油（98毫克），油藉HPLC純化獲得固體。固體溶解於四氫呋 喃’以MP碳酸酯樹脂處理4〇分鐘，過濾及濃縮獲得35毫克 標題化合物’呈白色固體。熔點：2〇9_21〇。〇質譜：（m/e)337 (M+ ^ _ 離子）。 實施例42¾ 43 (2R，3R，4aR，l〇aR)-4a-乙莘，_3-甲某-2-苽某·1.2,3·4.43Ά lOa-么氫菲-2,3,7-三盼以；3S 4aR 1〇aRV4a_ 乙某 1 85946 -164- 1336323 ^1^基-1,2,3,4,43.9.10,1〇3-八氤菲-2.3.7-=_路
實施例42 實施例43 於製備例4e化合物（0.12克，0.36毫莫耳）於5毫升四氫吱喃 之溶液内於-781：加入1.5 Μ甲基鋰-碘化鋰於乙醚溶液（2 2 亳升’ 2_16毫莫耳混合物於〇。(：攪拌3小時，加入1Ν鹽酸 ./ 及30亳升水。混合物以乙酸乙酯（3x3〇毫升）萃取，合併有機 籲 層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及濃縮成油（118毫克）。 殘餘物於氯仿結晶’獲得60毫克47% 3-R標題化合物（實施 例42)呈固體’熔點：197-199〇C。母液係藉急速層析術使用 40%至60%乙醚/己燒洗提劑純化，獲得15毫克（丨2%) 3_R標 題化合物（實施例42)及6毫克（5%) 3-S標題化合物（實施例 43)，呈白色固體，熔點：228-229°C。實施例 44: (3-R)C23H28〇3 之分析計算值：C，78·38 ; Η，8·(Η。實測值：c，78,03, H，7.9卜 實施例 45(3-S) : C23H2803之分析計算值：c，78.38 ; Η，8.01 » ^ 實測值：C，78.17, H, 8.29。 - 實施例44-47 , 實施例44-47化合物係遵照實施例42之程序，以製備例4f 化合物取代製備例4e化合物而製備《粗產物混合物係藉 HPLC純化。 85946 -165- 1336323
實施例 R3 R4 結構式 M.P.fC) 質譜資料 44 Me OH I 148-150 MS(m/e)365(M+，-離子） 45 OH Me II 1^8(瓜^)363(]^，-離子） 46 Me OH II 257-260 MS(m/e)363(M+，-離子） 47 OH Me I MS(m/e)365(M+，-離子） 實施例48至53 實施例48至53之化合物係遵照實施例42及43之程序，以 乙基溴化鎂、2-丙基鋰、環丙基鋰、及乙烯基鋰取代甲基 鋰而製備。以乙基溴化鎂為例，加入有機金屬反應劑前加 入氯化鋰（10當量）。實施例51及53化合物分別係於乙基溴化 鎂（18%產率及乙烯基鋰（28%產率）反應呈副產物獲得。
實施例 R3 ΜΡ(°〇 質譜資料 48 乙基 非晶形 ?^(111化)365(]^-1，-離子） 49 2-丙基 236-237 50 環丙基 149-150 ，-離子） 51 Η 207-209 85946 -166- 52 乙-烯基 非晶形 ^18(11^)363(1^-1，-離子） 53 乙炔基 非晶形 -離子） 實施例54及55 1336323 實施例54及55化合物係遵照實施例42之程序，使用製備 例9化合物取代製備例4e化合物以及於實施例55化合物之 例使用苯基鋰取代曱基鋰而製備。
實施例 R3 MP(°〇 質譜資料 54 甲基 206-207 MS(m/e)315(M+-l，-離子） 55 苯基 泡沫體 MS(m/e)361(M+-l，-離子） 實施例56 (28.38.4&11.10&1〇-2-(2.6-二氩-茉某）-43-乙某-7-(2-甲某-吡啶-3-某甲氫某）-1,2,3,4,4a,9.10.10a-八氤-菲-2.3-二酚
實施例35化合物（35毫克，0.093毫莫耳），氫化鈉60%(20 毫克，0.5毫莫耳）及3-氯甲基-2-甲基-吡啶鹽酸鹽（23毫克， 0.13毫莫耳）於3毫升二甲基甲醯胺（DMF)之混合物攪拌隔 夜。加入飽和水性氯化按溶液（5毫升）及水（15毫升），混合 物以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取。合併有機層以鹽水洗滌，脫 85946 -167- 1336323 水（硫酸鎂），過-滤及濃縮成油（35毫克）。殘餘物藉急速層析 術使用50%至80%乙酸乙酯/己烷洗提劑純化，獲得20毫克 (44%)標題化合物，呈油，油由己燒結晶獲得白色固體。溶 點：80-83°C。質譜：（m/e)461(M+-H20，+離子）。 實施例57 (2S，3R，4aR，1 OaR)- 4a-乙基-3-甲基-7- (2-甲某-p比被 _3·基甲 氫某）-2-笨某-1.2.3.4.4a,9，10，10a-八氪-菲-2.二絡
實施例42化合物（0.20克’ 0.57毫莫耳），碳酸铯（2.0克， 5.7毫莫耳）及3-氯甲基-2-甲基-I»比咬鹽酸鹽（0.16克，〇_91毫 莫耳）於2 : 1 THF/DMF混合物之混合物於8〇°C加熱15小時。 冷卻後之混合物經過濾及濃縮，然後加水（3〇毫升），混合物 以乙酸乙酯（3x30毫升）萃取。合併有機層以鹽水洗滌，脫水 (硫酸鎂），過濾及濃縮成泡沫體（0·31克）。殘餘物藉急速層 析術使用30%至70%乙酸乙酉旨/己坑洗提劑純化，獲得122毫 克（47%)標題化合物，呈油。質譜：（m/e)458 (M++1，+離子）。 實施例58-68 實施例58-68化合物係遵照實施例57之程序使用市售函 化物取代3-氯甲基-2-甲基-吡啶鹽酸鹽製備。化合物係呈非 晶形固體獲得，實施例68之化合物除外，呈白色固體。溶 點：159-163〇C。 85946 • 168 - 1336323
實施例 R5a 質譜資料 58 甲基 MS(m/e)349(M++l-H20，+ 離子）。 59 (CH2)2OH MS(m/e)379(M++l-H20，+ 離子）。 60 (CH2)3OH Μ8(πι/ε)393(Μ++^Η20，+ 離子）。 61 (ch2)4oh MS(m/e)425(M++l，+ 離子）。 62 CH2C02Et MS(m/e)421(M++l-H20，+ 離子）。 63 (CH2)3C02Me MS(m/e)435(M++l-H20，+ 離子）。 64 (CH2)4C02Me MS(m/e)449(M++l-H20，+ 離子）。 65 CH2CN MS(m/e)390(M+-l，-離子）。 66 (CH2)3CN MS(m/e)402(M++l-H2O，+ 離子）。 67 (CH2)4CN MS(m/e)416(M++卜H20，+ 離子）。 68 CH2CONH2 MS(m/e)408(M+-l，-離子）。 實施例69 (2S.3R.4aR.10aR)-4a-乙某-7-Π-與某-丙氣某）-3-甲某-2- ¥基-1，2,3,4,4汪，9，10，10汶-八盘1-匀芦-2,3-二§^
OH
於51毫克（0.097毫莫耳）製備例10化合物於2毫升二氯甲 烷之溶液内加入0·3毫升（0.3毫莫耳）1·0 Μ四丁基氟化銨於 85946 -169· 1336323 四氫咬喃之溶液。於室溫攪拌16小時後，混合物分溶於25 愛升水及25毫升乙酸乙酯。乙酸乙酯層以水（2x25毫升）及鹽 水（25毫升）萃取’脫水（硫酸鈉）及濃縮。油殘餘物藉急速層 析術使用3 : 1己烷/乙酸乙酯洗提劑純化，獲得16毫克標題 化合物，呈非晶形固體。質譜：（m/e) 393(M++1_H2〇，+離 子）。 實施例70 (4bR jR，7R，8aRM4b-乙某-6,7-二鞠甚-6-甲某-7-苽某 二4b，5,6,7,8,8a，9」0-八 i.·菲-2-某氣某醋
OH
實施例62化合物（23毫克，0.052毫莫耳）溶解於3毫升1 : 1 : 2 2 N氫氧化鋰/乙醇/四氫呋喃混合物及攪拌1小時。加 入1 N鹽敗溶液’混合物濃縮至約1毫升。殘餘物以水（3毫 升）稀釋及以乙酸乙酯（3x3毫升）萃取。合併有機層以鹽水洗 滌，脫水（疏酸鈉）’過濾及濃縮獲得18毫克（82%)標題化合 物，呈固體。熔點：190-191 °C。質譜· ：（m/e)409(M + -l， -離子）。 實施例71及72 實施例71及7 2化合物係遵照實施例7 0之程序，以實施例 63及64化合物取代實施例62化合物製備。 1336323
OH
Ο 實施例 N MP(°〇 質譜資料 71 3 191-192 MS(m/e)437(M+-l，-離子） 72 4 非晶形 ，-離子） 實施例73 (2S，3R,4aR，10aR)-4a-乙基-7-(2-羥某-2-甲某-丙氣某）-3-甲某-2-笨某-1.2,3,4,4&，9.10、10&-八氤-菲-2,3-二酚
0H
0H 於實施例62化合物（36毫克，0_082毫莫耳）於5毫升四氫呋 喃之溶液内加入1.5 Μ曱基鋰-碘化鋰於乙醚溶液（0.55毫 升，0.82毫莫耳）。混合物攪拌3小時，然後加入1 Ν鹽酸溶 液及30毫升水。混合物以乙酸乙醋（3x30毫升）萃取，合併有 機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）過濾及濃縮獲得44毫克 (100%)標題化合物，呈白色固體。熔點：190-193°C。質譜： (m/e) 423 (M+-1，-離子）。 實施例74及75 實施例74及75化合物係遵照實施例73之程序，但分別以 實施例63及64化合物取代實施例62化合物而製備。 85946 -171 - 1336323
OH
實施例 η ΜΡ(°〇 質譜資料 74 3 123-124 MS(m/e)451(M+-l，-離子） 75 4 油 MS(m/e)449(M+-18+l，+ 離子） 實施例76 (28,311，4311，1(^1〇-43-乙某-3-甲某-2-苯某-7-(111-四唑-5-某甲氣某）-1,2,3,4,4a,9,10，10a-八氤-菲-2,3-二酚
於實施例65化合物（28毫克，0.072毫莫耳）於1毫升二甲基 甲醯胺（DMF)之溶液内加入疊氮化鈉（46毫克，0.72毫莫耳） 及氯化銨（39毫克，0.72毫莫耳）。混合物於密封管於120°C 加熱隔夜，然後濃縮成油。加入1 N鹽酸溶液（3毫升），混合 物以乙酸乙醋（3 X 3毫升）萃取。合併有機層以鹽水洗滌，脫 水（硫酸鈉），過濾及濃縮成油。殘餘物藉HPLC純化獲得6 毫克（19%)標題化合物呈白色固體。熔點：108-110°C。質譜： (m/e)435(M++l，+ 離子）。 實施例77及78 實施例77及78化合物係遵照實施例76之程序，但以實施 85946 -172- 1336323 例66及67化合物取代實施例65化合物而製備。
OH
N-N 實施例 η ΜΡ(°〇 質譜資料 77 3 112-115 MS(m/e)461(M+-l，-離子） 78 4 160-163 ]^8(111/6)477(]\^+1，+ 離子） 實施例79 (仆尺，611，711,831〇1^-(3-氰某-丙某）-2-(413-乙某-6,7-二蕤某 -6-甲基-7-苯某-4b.5.6,7.8.8a,9.10-八氤-菲-2-某氳某V乙醯
實施例79化合物係遵照實施例57之程序，但以3-溴丙腈 取代3-氣甲基-2-甲基-吡啶鹽酸鹽，以及以實施例68化合物 取代實施例42化合物而製備。熔點：185-186°C。質譜：（m/e) 445 (M+-18+卜 + 離子）。 實施例80
於製備例lie化合物（50毫克，0.18毫莫耳）於10毫升四氫 85946 • 173- 呋喃之溶液内於-30°C加入1.0 Μ甲基鋰-碘化鋰於乙醚溶液 (1.1毫升，1.1毫莫耳）。混合物經攪拌及讓其溫熱至室溫隔 夜。加入1 Ν水性鹽酸溶液（10毫升），分離水層以乙酸乙酉旨 (10毫升）萃取。合併有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及濃縮。 殘餘物藉急速層析術使用20%至40%乙酸乙酯/己烷混合物 作為洗提劑純化獲得21毫克（40%)標題化合物。質譜：（m/e) 289 (M+-l，-離子）。 實施例81-89 實施例81 -89化合物係遵照實施例80之程序，分別使用乙 烯基溴化鎂、異丙基氯化鎂、丙炔基溴化鎂、對曱苯基溴 化鎂、E-丙烯基溴化鎂、乙基溴化鎂、正丙基氯化鎂、正 丁基鋰及丙烯基溴化鎂取代甲基鋰而製備，呈固體。化合 物係藉HPLC直接純化，實施例81及86除外。實施例85化合 物係於醚濕磨，熔點213-214°C。實施例81及86化合物為於 C2之非對映異構物之1 : 1及3 : 1混合物。
OH
實施例 R2 質譜資料 81 乙烯基 MS(m/e)301(M+-l，-離子） 82 異丙基 MS(m/e)317(M+-l，-離子） 83 丙炔基 MS(m/e)313(M+-l，-離子） 84 對曱苯基 MS(m/e)365(M+-l，-離子） 85 E-丙烯基 MS(m/e)315(M+-l，-離子） 85946 -174- 1336323 86 - 乙基 ，-離子） 87 正丙基 MS(m/e)301(M+-18+卜 + 離子） 88 正丁基 MS(m/e)331(M+-l，-離子） 89 丙晞基 MS(m/e)315(M+-l，-離子） 實施例90 (211,3尺，4&11,1(^1〇-7-(5-二甲某胺基甲某-「1,2,41噚二唑-3-某甲氫某）-4a-乙基-3-甲某-2-苯某-1,2,3.4,4a.9.10.10a-八氤 菲-2,3-二酚
OH
於實施例65化合物（350毫克，0·89毫莫耳）於四氫呋喃（25 毫升）之溶液内，加入羥基二鹽酸鹽（208毫克，3毫莫耳）及 二異丙基乙基胺（0.52¾升，3.0毫莫耳）。混合物回流加熱隔 夜及於真空濃縮。藉急速層析術，使用50%乙酸乙酯於己烷 至100%乙酸乙酯梯度洗提分離N-羥基脒產物（343毫克， 90%)。 於中間物N-羥基脒（34毫克，0.08毫莫耳）於四氫呋喃（4毫 升）之溶液内加入氫化鈉（6毫克，0.25毫莫耳）。混合物於60 °C攪拌45分鐘。然後加入N，N-二甲基甘胺酸乙酯（0.03毫 升，0.2毫莫耳），重新恢復於60°C加熱又經2小時時間。混 合物冷卻後，加入醚，過濾去除沈澱固體。濾液經濃縮獲 得黃色油。標題化合物（4毫克）係藉製備性HPLC於19 X 50 85946 -175- 1336323 毫米反相管柱使用5%至80%乙腈/水（0.1%甲酸）洗提分離。 質譜（m/e)492(M++l)。 實施例91 f2R，3R，4aR.10aR)-4a-乙基-3-甲基-7-「5-(2-嗎啉-4-某 λ 某）-「1,2,41 畤二吔-3-其甲氳某 1-2-笨基-l，2,3,4,4a，9，l〇.l〇a_ 八氤菲-2,3-二龄
OH
標題化合物係由實施例65化合物遵照實施例90之程序， 使用3-(4-嗎啉基）丙酸乙酯替代Ν,Ν-二甲基甘胺酸來與N-羥基脒縮合而製備。質譜（m/e)548(M++l)。 會施例92 d3R，4aR.l〇aR)-7-「5-(2-二甲某胺某乙基）-「1，2.41 咩二 逢_-3-基甲氧基>4a•乙某·3_甲某_2_苽某·ijjJjaJ.lO.lOa-么.氫菲-2,3-二酚（ΓΕ-122761)
標題化合物係由實施例65化合物遵照實施例90之程序， 使用3-(Ν，Ν-二甲基胺基）丙酸乙酯替代Ν，Ν·二甲基甘胺酸 來與Ν-羥基脒縮合而製備。質譜（m/e)5〇6(]y[++i)。 85946 •176- 1336323 一 眚施例93 【？R，3R，4aR.10aR)-4a-L 甚-3-甲其-7·『5·(2-六 f 毗咗-1-其 ;基）-『1，2,4~| 这亏二 基甲氣其 1-2-苯基-l,2.3.4.4a.9.
標題化合物係由實施例65化合物遵照實施例90之程序， 使用3-(1-六氫吡啶基）丙酸乙酯替代N,N-二甲基甘胺酸來 與N-羥基脒縮合而製備。質譜（m/e)546(]V[++l)。 實施例94 ££邱，6尺，7!1,8丑只）-\-「：^41^1甚-6.7-二羥某-6-甲莘-7-节 基-4b，5,6,7,8,8ai9 10-八急-菲·2·甚氳某甲某）-Γ】.2.41咩二础 -5-基甲氧μ乙醯脖
標題化合物係由實施例65化合物遵照實施例9〇之程序， 使用乙基乙醯胺基乙酸乙酯替代Ν，Ν•二甲基甘胺酸來與Ν· 羥基脒縮合而製備。質譜（m/e)488(M++l-水）。 實施例95 £m,3R，4aR，1〇aRV4a-L 甚-3-甲某-745-Π·甲甚- t 85946 -177- 1336323 二:基甲基JdXUl嘮二唑-3-某甲氩某1-2-苽某-1,2.3.4.4a,9. H1()a_ 八·UL-2,3-二酚
OH
標題化合物係由實施例65化合物遵照實施例90之程序， 使用甲基2·(κ甲基吡咯-2-基）乙酸乙酯替代Ν,Ν-二甲基甘 胺酸來與1^•羥基腺縮合而製備。質譜（m/e)528(M++l)。 實施例96 ^^^IK，8aR)-2-(4b-乙某-6·7-二蕤某-6-甲某-7-草等 ^^2^^_9,10-八氤-菲-2-某氳甚）-1-噍4-4-某-乙酮
OH
0^ 0 標題化合物係由實施例42化合物，遵照實施例57之程 序，使用4-(2-氯乙醯基）嗎啉作為烷化劑’反應於室溫攪拌 隔夜而製備。質譜（m/e) 480(M++1)。 實施例97 (11)11，611-7只.{^10-2-(41)-乙基-6,7-二蕤某-6-甲基-7-苯基 ^^6,7.8.83.9.10-八氛-菲-2-甚氪某）-卜(4-〒基二六氫吡畊 乙酮 85946 • 178· 1336323
OH
Ο 於實施例70化合物（25毫克，0.07毫莫耳）於二氯甲烷（3毫 升）之落液内加入羥基苯并三唑（1〇毫克，〇 〇73毫莫耳），卜 甲基六氫吡畊（0.008毫升，0.073毫莫耳），二異丙基乙基胺 (0.017亳升，0·1毫莫耳丨及丨-^乂二甲基胺基）丙基]_3_乙基甲 二醯亞胺鹽酸鹽（14毫克，〇.073毫莫耳）。混合物於室溫攪 拌4日，然後以飽和水性氯化銨溶液淬熄。混合物以水稀釋 後，以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂脫水及濃縮。標題 化合物藉急速層析術分離，以3〇%乙酸乙酯於己烷至ι〇〇% 乙敗乙醋梯度洗提而分離。質譜（m/e)493(M++l)。 實施例98 二輜甚 _6-甲^苯某 八 氣某 VNT-毗忒乙 醯胺
標題化合物係由實施例70化合物，遵照實施例97之程 序，使用4-(胺基甲基）吡啶替代1-甲基六氫吡嗜而製備。^ 譜（m/e)501(M++l) » 實施例99 85946 -179- 1336323 (2R,3S.4aR.10aRV4a-乙某-3-甲某-7-(2-嗎 4 某-4- Λ 氢 基_)-2-笨某-1.2.3.4.4&,9,10.1(^-八1菲-2.3-二酚
標題化合物係由實施例42化合物，遵照實施例57之程 序’使用4-(2-氯乙基）嗎啉作為烷化劑，反應於室溫攪拌14 曰而製備。質譜（m/e) 466(M++1)。 實施例100 (2R，3ST4aR，l〇aR)-4a-乙基-3-甲基-2 -笨某-7-(2-六蔚.p此症 氧基 VI.2.3.4.4a.9.10.10a-八氤菲二酪
OH
標題化合物係由實施例42化合物，遵照實施例57之程 序，使用N-(2-氯乙基）六氫吡啶作為烷化劑，反應於室溫攪 拌3曰而製備。質譜（m/e) 464(M++1)。 實施例101 ^^^1^1^-乙基-2,3-二鞀甚3-甲甚_7_^甲奚 85946
OH
標題化合物係由實施例44化合物，遵照實施例s7之程 • 180- 1336323 。質譜（m/e)472(M++l)。 序，反應於至溫進行隔夜而製備。 ί_^Μΐ〇2 (2R,3R,4aR, L〇aR)-4a·’，暮 甲 9，10，10a-八氮菲-2J 7·: ~~甲某- 2-p比症 _2_某-1,2.3,4,43^
烷（300毫升）之溶液冷卻至_3(rc。逐滴加入丨6 M甲基鋰於 _ 乙醚溶液（33毫升，52毫莫耳），混合物由_3〇°c攪拌至室溫 隔夜。加入額外量1.6 Μ甲基鋰溶液（1〇毫升，16毫莫耳）及 1，2·—甲氧基乙燒（80毫升），混合物再度攪拌隔夜。混合物 以飽和水性氯化銨溶液淬熄。加入飽和水性碳酸氫鈉溶液 及水後，混合物以乙酸乙醋萃取兩次。組合萃取物以鹽水 洗條’以硫酸鎂脫水及濃縮。標題化合物（621毫克，40%) 於碎膠藉層析術使用20%至50%乙酸乙酯於己烷梯度洗提 分離。質譜(m/e)354 (Μ++1)。 〜· 膏施例103
Ug^UMaR.lOaTnja-乙基-3-甲基-2-吡啶-3-其-1.2.3.4. ^1〇^10&-八||並-2.3.7-三酚
85946 • 181· 1336323 (2R，4aR，10aR)-4a-乙基-2,7-二羥基-2-吡啶-3-基-l，4,4a，9， 10，10a-六氬-2H-菲-3-酮係由製備例12a化合物及13-溴ρ比 啶，經類似製備例12b-d之反應順序製備。 (211，43尺，1〇3尺)-43-乙基-2,7-二幾基-2-1>比淀-3-基-1，4,4玨， 9，10，10a-六氫-2H-菲-3-酮（30毫克，〇.〇9毫莫耳）於四氫呋喃 (8毫升）之溶液冷卻至〇°c。加入1.〇 μ曱基鋰/碘化鋰錯合物 於四氫呋喃（0.43毫升，0.43毫莫耳）之溶液，混合物以5小時 時間由0°C攪拌至室溫》溶液冷卻至〇。〇，又加入1 .〇 μ甲基 趣/碘化鋰溶液（0.2毫升，0.2毫莫耳混合物於室溫攪拌隔 夜後’再度冷卻至0°C，又加入曱基鋰/碘化鋰溶液（〇.3毫 升，0.3毫莫耳）。混合物又於室溫攪拌4日後，以水及飽和 水性氯化按溶液淬熄。混合物以乙酸乙酯萃取六次，合併 萃取物以鹽水洗務，以硫酸鎂脫水及濃縮β經由於碎膠層 析術，使用2%至10%甲醇於氯仿梯度洗提分離標題化合物 (2毫克，6%)。質譜（m/e)354(M++l)。 實施例104 · (2R，3R,4aR，10aR)-4t 乙基-3 -甲某-2-叶匕啶-4-甚-1 J.3.4.4a，一: 9,10,10a-八氤菲-2.3.7-三酚
(2R，4aR, 10aR)-7-(第三-丁基二甲基碎燒基氧基）_4a-乙基 -2-經基-2-1»比啶-4-基-1，4,43,9，10，10&-六氫-211-菲-3-酮係由 製備例12a化合物及4-溴吡啶，經類似製備例！2b-d及11 f之 85946 -182- 1336323 反應順序製備》· 將（2尺，4&尺，1(^反)_7_(第三_丁基二甲基矽烷基氧基）_4心乙 基-2-起基-2-峨唉·4_基· 1，4,4&，9，1〇，1〇3_六氫_211_菲 _3_酮（32 毫克’ 0.65毫莫耳）於四氫咳喃（5毫升）之溶液冷卻至_78。匸， 使用1.0 Μ甲基鐘/碘化鋰錯合物於四氫呋喃溶液（〇 65毫 升’ 0.65毫莫耳）處理。讓混合物以3日時間由_78°c攪拌至 室溫。然後使用飽和水性氯化銨溶液及水淬熄。混合物以 乙酸乙醋萃取四次。合併萃取物以鹽水洗滌，以硫酸納脫 水及濃縮成固體，固體使用己烷及乙醚濕磨。標題化合物 (3毫克’ 13%)係藉層析術於矽膠使用5〇0/〇乙酸乙酯於己烷至 100%乙酸乙酯梯度洗提分離。質譜（m/e)354(M++1)。 (2RJ_R，4§.R，l〇aR)-4^_^_3·甲 |_7·(2-甲某毗晗基甲 氫基）-2-峨U-基-l,2.^j^a，9l〇 1〇a_八氤韮八二絡
標題化合物係由貫施例1 〇2化合物，遵照實施例5 7之程 序，反應於室溫進行隔夜而製備。質譜（m/e)459(M++1)。 复施例1 06
-2-^ -4ba5,6,-2-m 85946 -183· 1336323
OH
°γ^ο NH2 標題化合物係由實施例102化合物，遵照實施例57之牙。 序’反應於室溫進行隔夜使用碘乙醯胺作為烷化劑而製 備。質譜（m/e)411(]Vl++i；)。 實施例107
(扑尺，6尺，711,8310-2-(仆-乙某-6,7-二與某-6-甲 -2-基-413,5,6,7,8,8&.9，1〇-八.蔚.-菲-2-基負.基）乙月|
OH NC
標題化合物係由實施例102化合物，遵照實施例57之程 序，反應於室溫進行隔夜使用氯乙腈作為烷化劑而製備。 質譜（m/e)393(M++l)。 實施例10 8 (2R，3R，4aR, 10aR)-7 -Γ5-(2-—氤丁 板-l-某-乙基）-Γ g号 二峻-3-基甲氳某l-4a-A某·_3-甲基-2-p比淀-2-基 9,10,10a-八氳菲-2.3-二鼢
0H
85946 .184- 1336323 標題化合物係由實施例107化合物，遵照實施例90之程 序，使用氮丁環-1-基）丙酸乙酯與N-羥基脒中間物縮 合。質譜（m/e)519 (M++l)。 實施例109
咬-:.2.-基八氫-菲_2_某氩某甲甚41 $二吐_5_棊！_氧1乙醯厢：
標>€化合物係由實施例1〇7化合物，遵照實施例9〇之程 序，使用乙醯胺基乙酸乙酯與N_羥基脒中間物縮合。質譜 (m/e)507(M++l) 〇 實施例110 ί1ί^ΙΙΑξ^£^7·「5·(2·二甲 | 脖其乙甚 vn ? 一
標題化合物係由實施例107化合物，遵照實施例90之程 序使用3-(N，N-二甲基胺基）丙酸乙酯與N_經基脒中間物縮 85946 -185· 1336323 合。質譜（m/e)507 (M++1)。 實施例111 (2R.3R.4aR,10aS)-4a-乙某-2.3.7-三# 甚-3-甲某-2-毗咗 _-2-某-2.3.4.4&.10.10&-六氤-111-并-9-酮
實施例102化合物（80毫克，0·23毫莫耳）於丙酮（15毫升） 之溶液冷卻至0°C。然後加入對硝基苯曱醯氣（46毫克，0.25 毫莫耳）及水性1 N氫氧化鈉溶液。混合物於〇°c攪拌1.5小時 後，加入水性飽和碳酸氫納溶液。混合物以乙酸乙酿萃取， 有機層以鹽水洗條，以硫酸銕脫水及濃縮獲得粗產物對硝 基苯曱醯基酯衍生物。此種化合物溶解於二氯甲虎（15毫 升），以水性6 N鹽酸溶液（0.038毫升）處理。冷卻至_3〇°c後， 臭氧通過溶液，至薄層層析術證實起始物料消失為止。又 通入氧5分鐘然後加入二甲基硫化物（〇.5毫升）β讓混合物溫 熱至室溫隔夜’然後濃縮。殘餘物攝取於四氫咬喃（1 〇毫 升），以水性1 Ν氫氧化鈉溶液（5毫升）處理及於室溫攪拌2 小時。加入過量水性1 Ν鹽酸溶液，混合物以乙酸乙酯萃 取。有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。以硫酸 鎂脫水後，蒸發獲知·殘餘物，由其中於碎膠藉層析術，使 用40%乙酸乙酯於己烷洗提，分離標題化合物。質譜（m/e) 368 (M++l)。 85946 •186· 1336323
' 實施例112 (4b^6R，7R，8aRJ：LgJ：£^b-乙基 _6 7_ 二梅臬 _6 甲其 _1〇•酮某 •叶匕唉·-2-基-4b，5么·Ι^8&，9，10-八i.-菲-2-某氳某）乙醯脖 0H
標題化合物係由實施例111化合物，遵照實施例5 7之程 序’反應於室溫進行隔夜使用蛾乙醯胺作為烷化劑而製 備。質譜（m/e)425(M++l)。 實施例113及114 (2R，3 S，4aR，10aR)-4a-乙 -2- ρ比 -2- 1,2,3«4，4a，9,10· lj.a-八氫菲-2,3,7-三酚及（2R，3R,4aR.l〇aR、-4a-乙某-2-吡啶 -2-基-1，2,3,4,4&，9,10.10玨-八氤菲-2.3.7-=—鹼
實施例113 實施例114 標題化合物係由實施例12d化合物，遵照實施例21及22之 程序而製備。該等化合物係藉層析術於矽膠使用20%至 100%乙酸乙酯於己烷洗提分離’接著藉製備性HPLC分離。 質譜（m/e) 340(M++1)。 實施例115 (2R.3R.4aR」0aRV4a-乙基-3二^.基，〗-嘧唑-2-某-1.2.3.4.4a. 85946 -187-
1336323 2-溴噻唑（0.27毫升，2.9毫莫耳）於四氫呋喃（10毫升）之落 液冷卻至-78°C，使用2_5 Μ正丁基链於己燒溶液（M毫升， 2.75毫莫耳）處理，獲得深色溶液。製備例1 if化合物（75毫 克’ 0.193毫莫耳）於四氫吱喃之溶液經套管添加。混合物於 -78 C揽拌3小時，然後以水性飽和氯化銨溶液淬熄。混合 物以小量水稀釋及溫熱至室溫後，混合物以乙酸乙酯萃取 五次°合併有機層以鹽水洗務，以硫酸鎂脫水及濃縮。殘 餘物攝取於四氫呋喃（5毫升），以1 Μ四丁基氟化銨於四氫 呋喃溶液（0.39毫升，0.39毫莫耳）處理，於室溫攪拌隔夜。 反應混合物經希萊特襯墊過濾及濃縮。標題化合物係藉製 備性HPLC純化。質譜（m/e)360(M++l)。 會施例116 £2旦，311,4311，—1〇&1〇-2彳4.5-二甲某4岫-9-其、_4&-乙甚-1甲 八氤菲-2.3.7·=龄
標題化合物係由實施例11 f化合物，遵照實施例115之程序 而製備’但本例之親和基團為2-鋰-3,4-二甲基噻唑，該化 85946 -188- 1336323 合物係於原位經由於〇°C使用2.5 Μ正丁基鋰（於己烷）於四 氫呋喃鋰化3,4-二甲基嘧唑歷1〇分鐘時間而生成。標題化合 物係藉製備性HPLC分離。質譜（m/e)388 (μ++1)。 實施例11 7 八氤菲-2.3.7-=酚 〗0aR)-4a-乙某-3 -甲基-2-(4-甲基ν»塞峻-2 -早匕
標題化合物係由實施例Ilf化合物，遵照實施例115之程序 而製備’但本例之親和基團為2_鋰_4_曱基嘧唑，該化合物 係於原位經由於-78T：至室溫使用2.5 Μ正丁基鋰（於己娱^ 於四氫呋喃鋰化4-甲基嘧唑而生成。標題化合物係藉製備 性HPLC分離。質譜（m/e)374(M++l)。 實施例118 £!R，3R，4aljJj}aR)_4a-乙基-3-甲某-2-(5-甲某 4 芊） 八氤菲·2.3 7-三鹼
標題化合物係由實施例1丨f化合物，遵照實施例η 5之程序 而製備’但本例之親和基團為2-艘-5-甲基ρ塞唆，該化合物 係於原位經由於-78t：至室溫歷20分鐘時間使用2.5 Μ正丁 基經（於己燒）於四氫呋喃鋰化3 -甲基嘧唑而生成。標題化合 85946 •189· 1336323 物係藉製備性HPLC分離。質譜（m/e)374 (M++1)。 實施例119及120 ^^H，7R,8aR)-l-(4b-乙甚-6 7-二淘篡-6·甲基-7-茉甚 ^l^L_8,8a，9,10-八氫-菲-2-其 V Λ 嗣以及（4bR，6S,7R. 乙基-6,7-二羥基-6-甲篡-7-茉某-4b.5,6,7,8,8a.9. 菲-2-篡V乙酮
實施例119 實施例120 (4bR，7S，8aR)-4b-乙基-7-羥基-6-酮基-7-苯基-4b，5,6,7,8, 8a，9，10-八氫-菲_2_曱腈係藉類似製備例4a、4b及4d之反應 順序，而由製備例6c化合物製備。 (4bR，7S，8aR)-4b-乙基-7-羥基-6-酮基-7-苯基-4b,5,6,7,8, 8a，9，10-八氫-菲-2-甲腈（104毫克，〇·3〇毫莫耳）溶解於四氫 吱喃（6毫升）’冷卻至〇°c，以1.4 μ甲基經於乙醚溶液（2毫 升，2.8毫莫耳）處理。混合物於攪拌3小時，然後以水性 飽和氯化銨溶液淬熄。混合物以少量水稀釋後，以乙酸乙 酯萃取。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。標題 化合物（3 3毫克6 R異構物及19毫克6 S異構物）係藉急速層析 術使用5%至50%乙酸乙酯於己烷洗提分離。質譜（m/e) 379 (M++1)。 實施例121 85946 -190- (2R，3R，4aR,l〇aR)-4a-乙基-7-(1-蕤某-1-甲某乙某）-3-甲 基-2-苯基-1·2·3.4.43,9,10.10 a-八敷菲-2.3-二齡·
OH
實施例119化合物（61毫克’ 0.16毫莫耳）於四氫呋喃（5毫 升）之溶液冷卻至〇。(：，以1.4 Μ甲基鋰於乙醚之溶液（丨毫 升，1.4毫莫耳）處理。混合物於〇°C攪拌丨小時，然後以水性 飽和氯化銨溶液泮熄。混合物以少量水稀釋後，以乙酸乙 酯萃取。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。標題 化合物（17毫克，27%)係藉層析術於矽膠，使用5%至50%乙 酸乙酿於己烷梯度洗提分離。質譜（m/e)395(：M++1)。 實施例122 L2^，3R,4aH§R)_2-苄基-4a-乙棊-3-甲甚-i.2.3.4.4a.9.10. 氫菲-2..'7-=所
實施例3e化合物（72毫克，〇.21毫莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升） 之冷液冷卻至〇c，以15M甲基鋰於乙醚之溶液（丨.5毫升， 2.25毫莫耳）處理。混合物於〇〇c至室溫攪拌7小時，然後以 水！·生飽和氯化銨溶液淬熄。混合物以少量水稀釋後，以乙 85946 • 191 - 1336323 酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及;辰縮。 標題化合物（56毫克，73%)係藉層析術於矽膠’使用10%至 50%乙酸乙酯於己烷梯度洗提分離。質譜（m/e)367(M++l)。 實施例123 (2R，3S，4aR，H)aR)-2-装基-4a-丙矣-3-甲基-1，2,3，4,4a，9,1 Ot 10a-八氫菲-2.3 =路
OH Λ OH
(35,4&11,1(^尺)-4&-丙烯基-3,7-二羥基_3,4,43,9,10，1〇3-六 氫-1 Η-菲-2-酮係始於製備例2b標題產物，使用類似製備例 3 a及3b之程序製備。此種化合物於甲醇使用大氣壓3氫壓及 10%免/木炭作為催化劑氫化1.5小時獲得（38,4811，1〇3尺)-3,7- 二經基-4a-丙基-3,4,4a，9，10，10a-六氫-1H-菲-2-酮。此化合物 藉類似實施例10之程序，使用苯基溴化鎂作為親核基團轉 成標題化合物。質譜（m/e)335(M++l-水）。 85946 -192-

Claims (1)

1336323 第092118479號專利申讀: 中文申請專利範圍替換 拾、申請專利範 1. 一種式I化合物，
其中Α具有式 CR6R—C^R5—^ 〇 i—CR12=CR1i~| . ^ V x及y各自分別為氫、氟、氣、溴或（c丨_c6)烷基； R為（CVC6)院基、（CyC6)婦基、或選擇性經取代之节 基；其中該苄基可選擇性經以1至3個分別選自h〇_、（(^-(：6) 烷基-Ο-、鹵原子及胺基之取代基取代； R2為（CA)烧基、（C2-C6)稀基、（C3_c6)块基、（C3_Ci〇) % 烧基、（C^-Cio)^基、（C1-C9)雜環基、（(^-(^9)雜芳基、 (C6-C1())芳基（CVC4)烷基、（CVC9)雜環基 _(Ci_c4)烷基、 (G-C9)雜芳基-(Cl-C4)烧基、或（C3_Cl〇)環院基 _(Ci_C4)院 基；#中前述各基團可選擇性經以⑴個分別選自函原 子、（C〗-C6)烷基、（Cl_c6)烷氧基或彳匕之取代基取代； R3為氯、（C〗-C6)烧基、（C2-C6)烯基、（c2_C6)炔基、（C3_Ci〇) 85946-990924.doc 1336323 環烷基或（C6_Cl0)芳基；其中前述各基團可選擇性經以1至 3個分別選自HO- '(C^-C6)燒基、鹵原子及胺基之取代 基取代； R4為 HO-或 R14R15N-; R為選自下列組成之組群之基團··氫、鹵原子、
烷基、（c2-c6)烯基、（c3-c6)炔基、（C3_Cw)環烷基、（(VCi〇) 芳基、（CVC9)雜芳基-(CVC9)雜環基、_OH、（Ci_C6)烷基 -Ο-、（C3-C10)環烷基' (C6_Ci〇)芳基 _〇_、（Ci_C9)雜芳基 -Ο-、（CVC9)雜環基-0_、（c3_Ci〇)環烷基 _(Ci_C6)烷基 _〇、 (c6-c10)芳基-(c,·^)烧基-ο-、（(Vc9)雜芳基·(〇ν(：：6)烧基 -Ο-、（CVC9)雜環基-(q-Q)院基·〇_、Rl6R17N_(c = 〇) _、 Ri6_(c=〇HR25_N)、㈣、Rl、c喝 〇、Ri8 (㈣)、 R16R17N-(C=〇)-〇. . r-r-n.(c=〇)_(r25_N)_ ^ r19.〇_(c = 〇)_
(R25* 及 R'0_(c = 〇)_ ;其中該(Ci_C6)烷基、(C6_Ci。)芳 基-”芳基_、(c丨·C9)雜環基_、（c]_c6)烷基_〇_、 (c3 (：10)%燒基、〇_、（C6_Ci〇)芳基 _〇、（C】_C9)雜芳基 ' (q-C9)雜環基-〇-、（C3-Ci。）環燒基-(CVQ)烧基-〇-、（C6_Cl0) 芳基·(C〆6)貌基-Ο-、（Ci-C9)雜芳基-(Cl-C6)炫基-0_以及 (f 】C9_%4_(Ci_C6)烧基 _〇 基團之烧基、 衣烷基（C6-C10)芳基、（Ci_c9)雜芳基、⑹-⑸雜環基部 分各自可選擇性經以1至3個選自下列組成的組群之取代 ^ 取代.（CVC6)燒基、（C2_C6)稀基、（c”⑸炔基、（C3_Ci。） 衣烧基（c6-c10)芳基、（Cl_c9)雜芳基 _(cH2)n_、（Ci_C9)雜 環基、自原子、HO_' H0_(c=0)、r20_o (c=0)、r21_ 85946-990924.doc -2 - 1336323 ΙΙΓ R 2_CX)2·'N^'R23R24&、烧基-、 R R 叫=m〇〇)_NH·、R21(c哪[N_(Ci_C6m 基]-、R W^nihcvc收基…及r21(c=〇hn (Ci C6) 烷基Hcvq)炫基·；其中該（C3_Ci〇)環烧基Ki〇)芳 基、（ck9)雜芳基（CH2)n·、（Ci_C9)雜環基取代基選擇性於 一«碳或環氮由每環liL3員選自齒原子、（Ci_C6)烧基及 (CrCJ烷氧基取代； η為0至4之整數； R、R、R8及R9各自分別係選自氫、（C】_C6)院基、氟及 -OH組成的組群； R丨。及R丨丨各自分別選自氫及(Ci_C6)烷基組成的組群； R丨2及R13各自分別選自氫、氟及(Ci_c6)烷基組成的組群; R及R15各自分別係選自氫或（Ci_c^烷基； R16及R17各自分別係選自氫、（Ci_C6)烧基、（C6-Ci〇)芳 基、（CrC^)雜芳基、（Cl_c9)雜環基、（CiC9)雜芳基 烷基、（c6-c1())芳基（Cl-C6)烧基、（Ci_C9)雜環基（Ci_c6)烧 基、HCKCVC6)烧基、胺基_(Ci_C6)烧基_(Ci_c6)^基胺基 -(CVC6)烧基-、以及[(CVC6)院基]2胺基_(Cl_c6)院基其 中該（C6-C10)芳基、（Ci-C9)雜芳基、（c〗_c9)雜環基、（C6_Ci〇) 芳基-(CVC6)烧基、（CVC9)雜芳基烧基及（CVC9)雜 環基-(CVC6)烷基基團之（CVC】0)芳基、（C丨-C9)雜芳基、及 (C!-(：9)雜環基部分各自可選擇性經以丨至3個分別選自齒 原子、（C^-C：6)烷基或（CrC：6)烷氧基組成的組群之取代基取 代’或R與R共同結合形成一個一氮丁環基、p比。各咬基、 85946-990924.doc 1336323 咏0^:基、喊η井基、（Ci_C6)炫基喊畊基 Rl8為氫或（CrCO烷基；其中該（(^-(：6)烷基選擇性經以 一個選自H0-、胺基、（c】-c6)烷基胺基、[(CVC6)烷基]2胺 基、（Ci-C6)烷氧基及]^三(：-組成的組群之取代基取代；
Rl9為氫或（CVC6)烷基 R2G為氫或（CVC6)烷基 R21為氫或（(VC6)烧基 R22為氫或（CVC6)烷基 R23及R24各自分別選自氫、（C「C6)烧基、（Ci_C9)雜芳基、 (G-C9)雜環基、（Ci_c9)雜芳基（Ci_C6)烷基、（CiCd雜環基 (c 丨-c6)院基、H〇-(Cl-C6m 基、NEC_(Cl_C6)烧基、胺基 (Cl c6)烧基_、（c〗_c6)炫基胺基_(c「c6)燒基、以及[(CiC6) ^基]2胺l(Cl-C6)烧基·；其中該（C6_Ci〇)芳基、（C1_C9)雜 芳f、（Cl-C9)雜環基、（C6-Ci〇)芳基-(CVC6)烷基、（Cl_c9) 雜方基-(^-(:6)院基及（CVC9)雜環基_(CVC6)烧基基團之
(C6_c10)芳基、（Ci_C9)雜芳基、及（Ci_C9)雜環基部分各自 可選擇性經以1至3個分別揲62 刀另J選自鹵原子、（CVC6)烷基或 (c】-c收氧基組成的組群之取代基取代；或r23*r24丘同 結合形成-個—氮丁環基、財聽K基、㈣基、 (Ci-C：6)烷基哌畊基、或嗎啉基環； R25為氫或（cvq)院基； 或其醫藥上可接喹夕gg 0 ,^M 息，/、中雜芳基為環含有一個選自 之雜原子之芳香族雜環基，以及 、◦及S之雜原 雜環基為含1至9個石炭原子及1至4個選自N 85946-990924.doc -4 * 1336323 子之壤狀基。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式
3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R〗為乙基或丙 稀基。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為選擇性經 取代之（C6-C1Q)芳基或選擇性經取代之（Ci_c9)雜芳基。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為氫或選擇 性經取代之（Cl_C6)烷基。 6·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4為Η0·。 7·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5為_0Η。 8.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5為（Cl_c6)烷 基-〇-、（c3-c10)環烷基_〇_、（C6_Ci〇)芳基…（Ci C9)雜 芳基-〇-或（c丨-C9)雜環基_〇_，其中該（Ci_C6)烷基_〇、 (C3_Cl〇)環烧基-〇-、（C6-Ci〇)芳基-0-、（CrC9)雜芳基·〇_ 或（G-C9)雜環基_〇·基團之各個（Ci Q)烷基、環烷 基（C6-ClG)芳基、（Ci-C9)雜芳基、（c】-(：9)雜環基部分可 選擇性經以1至3個取代基取代，該等取代基分別係選 自·（C1-C6)烧基、（C2_C6)稀基、（C2_C6)块基、環 85946-990924.doc 1336323 烧基、（㈣。）芳基、（Cl_C9)”基、（ci_c9)雜環基 原子、HO-、HCMC，、r2、c哪、π 白 r23r24n-、R23R24N-(C=〇)_、r21 N[(W]_。 (C=〇)'NH- ' R21(C-)· 9.
如肀請專 -一 ^ π，卉甲為選擇性祖 取代之（C6-C1〇)芳基…（(VC9)雜芳基…（CiC9)雜環基、 (C6_Cl0)方基_(Cl_C6)烧基、（CiC9)雜芳基％'成基或 (C丨-c^哀基-(Ci-C：6)烧基；選擇性經以丨至3個分別選 自.（CVC6)烧基、（c2_c6)稀基、（c2_C6)块基 環 燒基、（CVCl。）芳基、（Cl_C9)雜芳基、（Ci_c9)雜環基、齒 原子、HO-、HCMOO)·、r21_(c哪、r22_c〇2_ N=c、 RYN-、RYN_(c=〇)_、r21(c=〇) nh、R2i(c=〇)_ N[(Ci-C6)烧基]-之取代基取代。
10.如申請專利範圍第142項之化合物，其中芳 基-(CrQ)炫基-Ο-、％%)雜芳基_(CiC6)烧基_〇、（c】_⑸ 雜環基-(CVC6)烧基-0·，其中該（CVCi〇)芳基_(c】_c冰基 -O-^CA)雜芳基-(Cl_c6)烧基·〇_、（(：ι·ϋ9)雜環基也⑸ 烷基-〇-基團之各個（c0_Cl0)芳基、（Ci_C9)雜芳基、（C1_C9) 雜環基部分可選擇性經以1至3個取代基取代，該等取代 基分別係選自下列基團組成的組群：（Ci_c6)烷基、（c2_C6) 烯基、（c2-c6)炔基、（c3-c1())環烷基、（c6_Cl。）芳基、（Ci_c9) 雜务基（CH2)n-、（C〗-C9)雜環基、鹵原子、h〇_、 H0-(C = 0)-、R20-〇-(C = O)_、R'(c = 〇)_、r22 (：〇2、n三c、 R23R24N-、WKCVD 烧基-、r23r24n_(c=〇)_、 85946-990924.doc -6- 1336323 R2，(C=0)-NH- 、 R2Vp-n、Γ 21 (c—〇).(C】-C6)烷基]_ 、 R^^o-nh-cc.-c,)^^ · a 21 r、^ 基·，及 R (C=〇HN-(C 丨-C6)^ 基]-(Ci_C6)炫基-;其中今^ 。、 + nx(C3-Cl〇)環烷基、（c6-c10)芳基、 (CVC9)雜芳基（CH2)n-、（c c ) V 1 I9)雜ί哀基取代基可選擇性以 每環1至3個分別選自鹵眉 ®原子、（c】-c6)炫基及（CVC6)燒氧 基之基團取代於環碳或環氮。 11.
如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r5為-㈣、 r16r17n-(c=o)-、r16_(c=〇Hr25_n)_、r16r17nh- (R -N)- ' Ri9-0-(C=0)-(r25-N)- > R,8-(C=0)-0- , Ris_ (C=0)- ^ R16R17N-(C=0)-〇- ^ ^r19-〇-(C=〇)- o 12.如申請專利範圍第i或2項之化合物，其中x及γ各自分別 係選自氫、氟、氯或溴。 13.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 (2R，3S，4aR，10aR)-4a-乙基-2-丙-1-炔基-l，2,3,4,4a,9,l〇 10a-八氫菲-2,3,7-三鹼； (2R，3S，4aR，10aR)-4a-乙基-7-(2-甲基吡啶-3-基甲氧 基）-2-丙-1-炔基-l，2,3,4,4a，9，10，10a-八氫菲-2,3-二酚； (211，311，4&11，1〇311)-7-[5-(2-二甲基胺基乙基）-[152,4]吟二 0坐-3-基曱氧基]-4a-乙基-3-甲基-2-苯基- l，2,3,4,4a，9，l〇 10 a -八風非-2，3 -二紛， (2R,3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3-甲基-2-p比啶-2-基 4&,9，10，1(^-八氫菲-2,3,7-三酚； (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3-曱基-7-(2-曱基吡啶·3_基 曱氧基）-2-吡啶-2-基-1，2,3,4,4狂，9，10，10&-八氫菲-2,3_二酚； 85946-990924.doc (2R，3S，4aR,10aR)-4a-乙基-3-甲基-2-嘧唑-2-基·1，2,3,4, 4&，9,10，10&-八氫菲-2,3,7-三酚； (2R,3S,4aR，10aR)-4a-乙基-3-甲基-2-(4-曱基嘧唑-2-基）-1，2,3,4,43,9,10，1〇3-八氫菲-2,3,7-三酚； (2R，3R，4aR，10aS)-4a-乙基-2,3,7-三羥基-3-甲基-2-苯基 -2,3,4,43，10，10&-六氮-11^-非-9-嗣， (2R，3R，4aR,10aS)-4a-乙基-3,9-二曱基-2-苯基-1，2,3,4, 4a，10a-六鼠-泮-2,3,7-二紛， (2R，3R，4aR，10aR)-3,4a-二乙基-2-苯基-l,2,3,4,4a,9,10, 10 a -八鼠-非-2，3,7 -二 S^·， (211,311，43尺，10&1〇-43-乙基-7-(2-羥基-乙氧基）-3-甲基-2-苯基-l，2,3,4,4a,9,10，10a-八氫-菲-2,3-二酚； (211，311，4&尺，10&11)-4&-乙基-7-(3-羥基-丙氧基）-3-曱基-2- 苯基-1,2,3,4,4&,9,10，10&-八氫-菲-2,3-二酚； (2R,3R，4aR,10aR)-4a-乙基-7-(4-羥基-丁氧基）-3-曱基-2-苯基-1,2,3,4,4&,9，10，10&-八氫-菲-2,3-二酚； (4bR，7R，6R,8aR)-4-(4b-乙基-6,7-二羥基-6-曱基-7-苯基 -4b，5,6,7,8,8a,9，10-八氫-菲-2-基氧基）-丁腈； (4bR，7R，6R，8aR)-5-(4b-乙基-6,7-二羥基-6-曱基-7-苯基 -41?，5,6,7,8,83,9,10-八氫-菲-2-基氧基）-戊腈； (4bR，7R，6R，8aR)-2-(4b-乙基-6,7-二羥基-6-曱基-7-苯基 -朴，5,6,7,8,8&，9,10-八氫-菲-2-基氧基）-乙醯胺； (211，311，4311，1(^11)-4&-乙基-7-(4-羥基-4-曱基-戊氧基）-3- 曱基-2-苯基-1,2,3,4,4汪,9,10,10&-八氫-菲-2,3-二酚； 85946-990924.doc 1336323 (211，3尺,4311,1(^11)-43-乙基-7-(5-羥基-5-曱基-己氧基）-3-甲基-2-苯基-l，2,3,4,4a,9，10,10a-八氫-菲-2,3-二酚； (2R,3R,4aR，10aR)-4a-乙基-3-甲基-2-丙-1-炔基-1，2,3,4, 4a, 9，10,10a-八鼠-非-2,3,7-二齡， (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3-甲基-2-對甲苯基-1，2,3,4, 4a，9，10，10a-八氫-菲-2,3,7-三酚；以及 (2R，3R，4aR，10aR)-4a-乙基-3-曱基-2-丙烯基-l，2,3,4,4a， 9，10，10&-八氫-菲-2,3,7-三驗。 85946-990924.doc
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