TWI323255B - N-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof - Google Patents

N-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof Download PDF

Info

Publication number
TWI323255B
TWI323255B TW094100683A TW94100683A TWI323255B TW I323255 B TWI323255 B TW I323255B TW 094100683 A TW094100683 A TW 094100683A TW 94100683 A TW94100683 A TW 94100683A TW I323255 B TWI323255 B TW I323255B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
trifluoromethyl
methyl
Prior art date
Application number
TW094100683A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200535135A (en
Inventor
Francis Barth
Christian Congy
Serge Martinez
Murielle Rinaldi-Carmona
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200535135A publication Critical patent/TW200535135A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI323255B publication Critical patent/TWI323255B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

1323255 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於N-[(l，5-二苯基-1H-吡唑-3-基）甲基]續醯 胺衍生物、及其製備及治療應用。 【先前技術】 尤其於專利案 EP 0 576 357、EP 0 656 354 及 US 5 624 941 中已描述了具有對類大麻CB〗受體之親和性的二笨基吡唑 衍生物。 吾人現已發現具有對類大麻CB,受體之拮抗特性的新穎 N-[(l，5-二苯基-1H-吡唑-3-基）甲基]磺醯胺衍生物。 【發明内容】 本發明之一標的係對應於式（I)之化合物： R, Ο 卜η
其中： _ R1代表： • (CVC6)烷基； •(匚3_匚7)核·炫•基’其未經取代或者經（C1-C3)燒基取代一 或多次； • (c3-c7)環烷基曱基，其未經取代或者在碳環上經 98477 ·η · (Ci-C3)烷基取代—或多次，· •苯基’其未經取代或者經獨立選自齒原 基、(咖氧基、氛基、三氣，基、三氣心成 ch3s〇2•基、（c,_c3成基縣或笨 = 二取代或三取代； I代基早取代、 •:基，其未經取代或者經獨立選自齒原 :、一氧基、三…取代基單取代或::
-I代表氫原子或（C丨_C3)烷基； -R3代表氫原子或（C丨-c3)烷基； 4 R5 R6、R7、118及r9各自獨立代表氫原子、齒原 (C丨-c7)烷基、（Cl_C5)烷氧基或三氟甲基。 Μ 々式（I)之化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此，該 等化合物亦可以對映異構體或以非對映異構體形式存在Υ
该等對映異構體及非對映異構體、亦及其混合物包括外消 旋混合物’構成本發明之部分。 式（I)之化合物可以鹼或酸加成鹽之形式存在，此等加成 鹽構成本發明之部分。 該等鹽用醫藥學上可接受之酸有利地製備，但以有用於 式（I)之化合物之純化或分離的其它酸製備之鹽亦構成本發 明之部分。 式⑴之化合物亦可以水合物或溶劑合物形式存在，意即 以與一或多個水分子或者與溶劑結合或組合之形式存在。 此等水合物及溶劑合物亦構成本發明之部分。 98477 該術語”鹵原子"意謂溴、氣、氟或碘原子。 該術語"(Cl_C3)院基"、"(CVC4)烧基”、”（Cl-C6)烧基"及 "(Cl_C7)院基”分別意謂含1個至3個碳原子、1個至4個碳原 子、1個至6個碳原子或1個至7個碳原子之直鏈或支鏈烧 基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基或庚基。 該術語"（CVC3)烧氧基"及”（Cl_C5)院氧基"分別意謂含i 個至3個碳原子或者1個至5個碳原子之直鏈或支鏈烷氧 基，諸如甲氧基、乙氧基'丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基或異戊氧基。 該術語"（C^C7)環烷基，，意謂含3個至7個碳原子之環烷 基’諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 在本發明標的之式（I)之化合物中，可提及之較佳化合物 定義如下： -R:代表 •乙基、異丙基、正丁基； •環己基； •環己基甲基； • 2-氣苯基、3-氣苯基、3_氣_4_氟苯基、4_溴_2_乙基苯 基、3-甲基苯基、4-第三丁基苯基、3,5_二甲 、3,5-二甲基苯基、
-9- 3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3_氰基苯基、 甲基）苯基、3-(三氟甲基）苯基、4 98477 ⑧ 1323255 3-聯苯基、3-氯苄基、3_(三氟甲基）苄基 苄基； -及/或R2代表氫原子； -及/或R3代表甲基或乙基； -及/或R4代表氫原子； -及/或115位於苯基之_4_位且代表㈣子或氯原子； -及/或R6代表氫原子； •及/或R7代表氫原子；
-及/或Rs位於苯基之_4_位且代表氯原子； -及/或R9位於苯基之_2_位且代表氯原子； 其係以鹼或酸加成鹽之形式，亦及以水合物或溶劑合物 式。 在後者較佳化合物中，尤其較佳者為式⑴之化合物，其 中： ’、 -R1代表
4-(三氟甲基） •乙基、異丙基、正丁基； •環己基； •環己基甲基； • 2-氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴-2-乙基苯 基、3-曱基苯基、4-第三丁基苯基、3,5_二曱基苯基、 3·；甲氧基苯基、4-曱氧基苯基、3_氰基苯基、2·(三氟 曱基）苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟曱基）苯基、3,5_ 雙（三氟-曱基）苯基、2-(三氟-甲氧基）苯基、3_(三氟_ 甲氧基）苯基、2-(曱基磺醯基）苯基、3_乙醯基苯基、 98477 -!〇. ⑧ 1*323255 3-聯苯基、3-氯苄基、3 苄基； _(三氟甲基）苄基 4-(三氟F基） • I代表氫原子，· • I代表甲基或乙基； • R4代表氫原子；' R5位於苯基之_4_位且代表漠原子或氯原子； -I代表氫原子；
-Κ·7代表氫原子； _ Rs位於苯基之-4-位且代表氯原子； • R9位於苯基之-2-位且代表氣原子； 其係以驗或酸加成鹽之形式，亦 力及以水合物或溶劑合物形 本發明標的之式⑴之化合物中，尤其可提及如下化合物: _ N-[[5-(4_溴苯基叫以-二氣苯基甲基-…比嗤3-基]甲基]丁烷-1-磺醯胺； • _ Ν_[[5·(4_溴苯基）小(2,4_二氣苯基）-4-曱基-m-啦唑-3- 基]曱基]環己烷-磺醯胺； -n-[[5-(4_溴苯基）小（2,4_二氣苯基）_4甲基_ih地唑-3_ 基]甲基]環己基甲烷-磺醢胺； N [[5-(4-溴笨基）-1-(2，4-二氣笨基）_馭曱基_1H•吼唑_3· 基]曱基]-3 -鼠本-續酿胺； _ N-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯笨基）_4•甲基 _1H〇 比唑 _3_ 基]曱基]-4-第三丁基-苯磺醯胺； N[[5-(4-溴笨基）-l-(2,4-一氯苯基）_4_甲基_1H_tI比0坐_3_ 98477 -11 - 1323255 基]甲基]-3-曱氧基苯-磺醯胺； -义[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-111-»比唑-3-基]甲基]-4-甲氧基苯-磺醢胺； -N-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-曱基-1H-吡唑-3-基]曱基]-4-(三氟曱基）苯磺醯胺/ -!^-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-111-«比唑-3-基]甲基]-2-(曱基磺醯基）-苯磺醯胺； -N-[[5-(4->臭苯基）-1-(2,4 -二氯苯基）-4 -甲基-1Η - 0比0坐-3_ 基]甲基]-1-(3-氯苯基）甲磺醯胺； -N-[[5-(4-溴苯基）-l-(2,4-二氯苯基）-4-曱基-lH-»比唑-3-基]甲基]-1-[3-(三氟曱基）苯基]甲磺醯胺； -N-[[5-(4-溴苯基）-l-(2,4-二氣苯基）-4-曱基-lH-»比唑-3-基]甲基]-3 -氯-4-氣苯績酿胺， -：^-[[5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-111-»比唑-3-基]曱基]丁烷-1-磺醯胺； _ 3 -氣-N-[[5-(4-氣苯基）-1-(2,4·二氮本基）-4 -甲基-1Η -0比 唑-3-基]曱基]苯-磺醯胺； -4-第三丁基-Ν-[[5-(4 -氯苯基）-1-(2,4 -二氯苯基）-4-曱基 -1H-。比唑-3-基]曱基]-苯磺醯胺； -N-[[5-(4-氣苯基）-1-(2,4 -二氯苯基）-4 -曱基-1Η - D比嗅-3 _ 基]曱基]-3-曱氧基苯-磺醯胺； -N-[[5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-曱基-1H-。比唑-3-基]甲基]-3-氧基苯-石黃酿胺， _ N-[[5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-曱基-111-°比唑-3- 98477 -12- ⑧ 1323255 基]甲基]-4-(三氟·曱基）苯磺醯胺； -1^-[[5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二鼠苯基）-4-甲基-111-11比〇坐-3-基]甲基]-2-(三氟-甲氧基）苯磺醯胺； -义[[5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-111-吼唑-3-基]甲基]-2-(曱基磺醯基）-苯磺醢胺； -3-氯-：^-[[5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-111-吼 唑-3-基]曱基]-4-氟苯磺醯胺； _4-溴-：^-[[5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-111-吼 唑-3-基]曱基]-2-乙基苯磺醯胺； _：^-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-111-吡唑-3-基]甲基]乙磺醯胺； -：^-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-111-°比唑-3-基]曱基]丙烷-2-磺醯胺； -N-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基- lH-α比唑-3-基]甲基]丁烷-1-磺醯胺； ->1-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-111-吼唑-3-基]曱基]環己烷-磺醯胺； -14-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-111-。比唑-3-基]甲基]-1-環己基曱磺醯胺； -^[-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-111-吼唑-3-基]甲基]-3-氣苯·磺醯胺； _：^-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-111-。比唑-3-基]曱基]-2-氣苯-磺醯胺； -Ν-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-111-。比唑-3- 98477 -13 - ⑧ 1323255 基]甲基]-3-甲基苯-磺醯胺； -^[-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-111-吼唑-3-基]甲基]-4-第三丁基苯-磺醯胺； ->^-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-乙基-111-吼唑-3-基]曱基]-4-甲乳基苯-項酿胺， -N-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-乙基-1Η-»比唑-3-基]甲基]-3 -曱乳基苯-石黃酿胺， -N-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-乙基-1Η-°比唑-3-基]甲基]-4-(三氟-甲基）苯磺醯胺； -1^-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）_4-乙基-111-吼唑-3-基]甲基]-3-(三氟-曱基）苯磺醯胺； -N-[[5-(4->臭苯基）-1·(2,4 -二鼠苯基）-4 -乙基-1Η -0比。坐-3 -基]曱基]-2-(三氟-甲基）苯磺醯胺； -^[-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-乙基-111-'1比唑-3-基]甲基]-3-(三氟-甲氧基）苯磺醯胺； -^[-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-111-°比唑-3-基]曱基]-2-(三氟-曱氧基）苯磺醯胺； -3-乙龜基-N-[[5-(4->臭苯基）-1-(2,4 -二氣苯基）-4-乙基 -1Η-°比唑-3-基]甲基]苯磺醯胺； _：^-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-111-。比唑-3-基]曱基]聯苯基-3-磺醯胺； -N-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基-1H-。比唑-3-基]甲基]-1-[4-(三氟-曱基）苯基]曱磺醯胺； -N-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-乙基-1H-吼唑-3- 98477 -14 - ⑧ 1323255 基]曱基]-1-[3-(三氟甲基）苯基]甲磺醯胺； ->1-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-乙基-111-°比唾-3-基]曱基]-3,5-二曱基苯-續醯胺； -Ν-[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4_ 二氣苯基）-4-乙基 _1Η-°比唾-3-基]曱基]-3,5-雙（三氟-曱基）苯磺醯胺； 其係以驗或酸加成鹽之形式，亦及以水合物或溶劑合物形 式0 該術語”保護性基團"Pg意謂能夠在合成期 在下文中 首先保護諸如羥基或胺之反應官能，且然後在合成結束時 再生該未受影響之反應官能之基團。在"Pr〇tective Gr〇up ^ organic Synthesis", Green # A ^ ^ (John Wiley & Sons, Inc., New
York)中給出了保護性基團亦及保護及去保護方法之實例。 在下文中，該術語"離去基團"意謂能夠藉由斷裂異裂 鍵、伴隨失去一電子對而容易地自分子裂解之基團。因此， 例如在取代反應期間，該基團可容易地經另一基團置換。 舉例而言’該等離去基團為或諸如甲俩醋、苯續酸 酯、對-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸醋、乙酸酯等活化羥基。 在"Advances in organic Chemistiy，，，； Μ_，第三版，別一 I:::en二第3 1〇·3 16頁給出了離去基團之實例亦及製備該 寺基團之參照案。 【實施方式】 依據本發明’式⑴之化合物可根據 製備：式（„) 下特徵之方法 98477 -15- 丄
之化合物（其中p 汉2、R_3、R4、R5、R6、R7、尺8及尺9如式 化合物之定義^ 费)在鹼存在下並在溶劑中與式（ΙΠ)
Hal
Ο (式中R丨如式⑴之化合物之定義 基鹵反應。 (BI) 且Hal代表鹵原子）之磺醯 式（I)之化合物視情況轉變成其酸加成鹽。 該反應在諸如二乙胺或二異丙基乙胺之驗存在下、在諸 如二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中、並在室溫與溶劑回流溫 度之間之溫度下進行。較佳該反應使用其中Hal代表氣原子 的式（III)之化合物進行。 式（II)之化合物藉由使式（IV) 98477 -16·
1323255 之化合物（其中R3 ' R4 ' R5、r6、R7、尺8及R9如式⑴之化合 物之定義，且Y代表上述定義之離去基團，較佳_原子或諸 如曱磺酸酯、苯磺酸酯、對-曱苯磺酸酯或三氟曱磺酸酯基 團之活化經基）與式（V) H2N-R2 (V) 之化合物（其中R2如式⑴之化合物之定義）反應來製備。 該反應在諸如N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氣甲烷、曱 苯或2-丙醇之溶劑中，並在有鹼存在或者無鹼存在下進 行。當使用鹼時，其從諸如三乙胺、N，N_:異丙基乙胺或 N-曱基嗎啉之有機鹼中選出。該反應在〇。〇與溶劑回流溫度 間之溫度下進行。 根據一變化形式，其中RfH之式（11)之化合物，亦可藉由 使其中Y-C1之式（IV)之化合物與1，3,5,7-四氮雜三環 [3.3.13 7]癸烷（或六亞曱基四胺）反應、隨後用諸如鹽酸之強 酸水解來製備。 式（ΠΙ)之化合物市面上有售，或描述於文獻中，或可根 據其中諸如 J. 〇rg. Chem. USSR，1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc·， 1952, 74, 2008; J. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235-1239; EP0469984; 1323255 WO95/18105中描述之方法製備。 舉例而言，式（III)之化合物可藉由相應之項酸或其踏（諸 如其納鹽或鉀鹽）之_化反應製傷。該反應在諸如磷醯氣、 亞硫酿亂、二氯化構、三填化德赤π备儿# 、 天1匕Μ或五氯化磷之豳化劑存在 下、無溶劑或者在諸如鹵化烴或Ν Ν_ 一 喊iN，M 一甲基甲醯胺之溶劑 中、且在-10°C與200t之間之溫度下進行。 式（IV)之化合物自式（VI)
(VI) 之化合物（其中R3、R4、R5、R6、R7、〜及R9如式⑴之化合 物之定義）根據前述之標準方法製傷。
如此，舉例而言，當式（IV)之化合物中丫代表鹵原子時， 用諸如Pcl5、ΡΒΓ3、账或ΒΒΓ3之鹵㈣、在諸如二氯甲烧 之+蜊中、並且在0 c與室溫之間之溫度下處理式（VI)之化 合物。 當式（IV)之化合物中，γ代表甲磺酸酯、苯磺酸酯、對_ 甲苯磺酸酯或者三氟甲磺酸酯時，式（VI)之化合物與式 x-s〇2-c丨之磺醯氯（其中χ代表甲基、苯基、對-甲苯基或三 氟甲基）反應。該反應在諸如三乙胺、吡啶或N，N-二異丙基 乙胺之鹼存在下、在諸如二氣甲烷或曱苯之溶劑中、並在 1^23255 20°C與溶劑回流溫度之間之溫度下進行 式（v)之化合物為吾人所已知。 式（VI)之化合物藉由式（VII)
Z (VJI) 之化合物之還原反應製備，其中r3、R4、r5、r6、 7 -^8 及R9如式（I)之化合物之定義，並且z代表羥基或（Ci_C2)環 氧基。 & 該反應在諸如硼氫化鈉或氫化鋰鋁之還原劑存在下、在 諸如四氫呋喃之溶劑中、並在與室溫之間之溫度下進 行。當其中Z=OH之式（VII)之化合物還原時，該酸可藉由與 氣甲酸乙酯在三乙胺存在下反應來預活化。 式（vii)之化合物係為吾人所已知，並且根據諸如Ep 〇挪 354、EP 0 576 357或WO 00/46209中描述之彼等已知方法製備。 以下實例描述了根據本發明之某些化合物之製備。該等 實例並非限制而僅僅用以說明本發明。作為實例給出之化 合物之編號係指下文表1中給出之彼等，該表說明了根據本 發明之許多化合物之化學結構及物理性質。 在製備及實例中，使用了如下之縮略語： 醚： 乙醚 異構醚： 二異丙基醚 98477 -19- 1323255 DMSO ： 二曱基亞颯 DMF ： N，N-二曱基曱醯胺 THF ： 四氫°夫喃 DCM ： 二氯甲烷 EtOAc : 乙酸乙酯 DIPEA ： 二異丙基乙胺 TFA ： 三氟乙酸 2 N氯化烴： 氯化氫在乙醚中之2N溶液 m.p.: 、溶點 RT ： 室溫 b.p.: 沸點 HPLC ： 南效液相層析法
二氧化石夕Η : Merck (Darmstadt)銷售之60 Η石夕勝 pH 2緩衝溶液：16.66克1018〇4及32.32克尺2804在1公升水 中之溶液。 核磁共振光譜以200 MHz記錄於DMSO-d6。為解釋該光 譜，使用了如下縮略語：s :單峰，d :雙峰，t :三重峰， m :未解析之複合物，mt :多重♦，bs :寬單峰。 根據本發明之化合物藉由LC/UV/MS(液相層析法/UV檢 測/質譜測定法）聯合分析。量測分子峰值（MH+)及以分鐘計 之滯留時間（rt)。 使用 Waters 出售之 Waters Xterra® MS C18柱：2.1 X30 mm，3·5 μιη，在室溫下，以1毫升/分鐘流動速率。 溶離劑組成如下： 98477 -20- ⑧ 1323255 -溶劑A: 0.025%三氟乙酸（TFA)水溶液 -溶劑B :0.025%三氟乙酸之乙腈溶液 梯度·溶劑B之百分比經2分鐘自〇增至1 〇〇%且1 〇之 平穩期為1分鐘。 UV檢測在210 nm與400 nm之間進行，且質譜檢測以化學 電離方式在大氣壓力下進行。 製備 1·式（νπ)之化合物之製備 製備1.1 5 (4-漠’本基）-1-(2,4-一乳苯基）-4-甲基_iH-°比唾-3-缓酸。 (VII)： R3=-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-C15 R9=2-Cr; Z=-〇H » A) 4-(4-溴苯基）_3•甲基_2_氧基_4•氧離子丁_3_烯酸乙基 酯之鐘鹽 將43克六甲基二矽氮烷之鋰鹽於3〇〇毫升醚中之溶液冷 φ 部至-60 C ;逐滴加入50克4-溴苯丙酮於500毫升醚中之溶 液，並保持攪拌該混合物直至溫度升至_3〇<>c ^然後加入％ 克草酸二乙基酯並攪拌該混合物18小時，同時使其溫度回 復至室溫。抽吸過濾出形成之沉澱物，用醚洗滌並在真空 下乾燥。獲得62克預期產物。 B) 5-(4-溴苯基卜卜仏‘二氯苯基）_4甲基_1H-吡唑冬羧 酸乙基酯 向30克在前述步驟獲得之化合物於15〇毫升乙酸中之溶 液中加入20克2,4-二氯苯基肼鹽酸鹽，並使該混合物回流3 98477 -21 _ 1323255 小時1冷卻至室溫後，將該反應混合物倒人水/冰混合物 中’並且用料取’㈣和關溶液洗㈣有機相並經 啊〇4乾燥’在真空下部分蒸發溶劑並抽吸過濾出形成之 結晶產物。獲得33.4克預期產物》
)(4 /臭苯基）小(2,4_二氣苯基M-甲基_1Η_Π比唾_3_缓酸 向26克在前述步驟獲得之化合物於5〇毫升乙醇之溶液中 加入6.‘5克K〇H，然後加入2〇毫升水，且將該混合物回心 小時。待冷卻至室溫，將該反應混合物倒入含10毫升濃HC1 之水/冰溫合物中’並抽吸過滤出形成之賴物，用水洗務 並在真空下乾燥。獲得24克預期產物。 製備1.2 ( 本基）1-(2,4-一氯苯基）-4-曱基-1Η-»比。坐-3-叛酸.甲 基酯 ()3 CH3, R4=H; R5=4-C1; R6=H; R7=h； R8=4-C1; R9=2-C1; Z=-〇ch3 〇 A) 5-(4-氯笨基卜^^‘二氣苯基）_4_甲基_lH_吼唑_3羧酸 S亥化合物根據EP 0 M6 354 B描述之程序製備。 B) 5_(4_氯苯基）-1·(2,4-二氯苯基）-4-曱基-1H-"比唑-3-羧 酸甲基自旨 向30克在前述步驟獲得之化合物於500毫升MeOH中之溶 液中加入3克對-甲苯磺酸，並將該混合物回流2小時。將該 反應混合物在真空下濃縮至其一半體積’並抽吸過濾出形 成之沉殿物’用MeOH洗滌並乾燥。獲得30克預期產物。 製備1.3 98477 ⑧ *22- 1323255 5-(4-溴苯基）-卜(2,4-二氯苯基>4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸 (VII): R3=-CH2CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R?=H; Rs=4-Cl; R9=2-C1; Z=-OH。 該化合物根據WO 00/462〇9描述之程序製備。 2.式（VI)之化合物之製備。 製備2.1 [5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-曱基-111-。比唑-3-基]曱 醇。 (VI): R3=-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H ； R7=H ； R8=4-C1 ； R9=2-C1〇 將24克製備1 · 1獲得之化合物於200毫升四氫呋喃中之混 合物冷卻至-10。(：，加入7.8毫升三乙胺，隨後逐滴加入538 毫升氯曱酸乙酯，並於-10°C攪拌該混合物15分鐘。然後一 次性地並且在低於_ 1 〇°C之溫度下加入6 3克硼氫化鈉，隨後 逐滴加入100毫升MeOH，並且於οχ：攪拌該混合物3〇分鐘。 該反應混合物藉由加入100毫升10% 11(：1進行水解，並且在 真空下濃縮，將該殘餘物溶解於水令並用乙酸乙酯萃取， 用飽及NaCl溶液洗滌該有機相並在河以〇4上乾燥，且在真 空下蒸發出該溶劑。切膠上用環己燒/乙酸乙自旨混合物 (75/25 ;體積/體積）溶離來層析該殘餘物。獲得以克預期產 物。 製備2.2 [5-(4-氣苯基）_1_(2,4_二氣苯基甲其 仏+〜—T基-1H-吡唑_3_基]曱醇 (VI): R3=-CH3; R4=H; R5=4-C1· R -ή d ττ η u，·Κ6-Η; R7=h; R8=4-C1; 98477 -23- R9=2-Ci ο 液冷卻至π 化合物於⑽毫升四氫咬喃中之溶 虚 A批加人4.6克氫化鐘㈣時保持溫度在 並於室溫下祕該混合物1小時。冷卻該反應 犯“至0C ’藉由加入20毫升1 N NaOH進行水解，過滹 出該礦物皙光田 — ^ ^ 、用四虱呋喃洗滌，且在真空下濃縮該濾出 …卒取殘餘物’用飽和㈣溶液洗㈣有機相並在 〜〇4上乾燥’且在真空下部分蒸發出該溶劑。抽吸過濾 出形成之㈣物，㈣絲並㈣。獲得25克職產物。 製備2.3 [5-(4-漠.苯基）小（2，心二氯苯基）4乙基n坐|基]甲 醇。 (VI). R3=-CH2CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-C1; R9=2_C1 〇 將24.6克製備13獲得之化合物於2〇〇毫升四氫呋喃中之 犯口物冷部至_1〇 C，加入7·8毫升三乙胺，隨後逐滴加入 5.38毫升氯曱酸乙酯，並於_1(rc攪拌該混合物15分鐘；然 後一次性地並於低於·10Τ;之溫度下加入6·3克硼氫化鈉，隨 後逐滴加入1〇〇毫升Me0i^該反應混合物藉由加入1〇〇毫升 1 〇% HC1於〇°c進行水解，且然後在真空下濃縮。殘餘物用 乙酸乙酯萃取，該有機相用50毫升飽和^^(^溶液洗滌2次並 在NaJO4上乾燥，並且在真空下蒸發出該溶劑。在矽膠上 用垓己烷/乙酸乙酯混合物（60/40;體積/體積）溶離來層析該 殘餘物。獲得20克預期產物。 1^23255 3·式（IV)之化合物之製備 製備3.1 5-(4-溴苯基）_3_(氣曱基）_1_(2,4_二氯笨基）_4_曱基 ϋ圭。 (IV)： r3=_ch3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-C1; R9=2-C1; Y=C1。 將20克製備2.1獲得之化合物於250毫升二氣甲烷中之溶 液冷卻至〇它’在氮氣氛中、於低於5。〇之溫度下分批加入 iO-6克五氣化磷，並攪拌該混合物2小時，同時使其溫度回 復至室溫。將該反應混合物倒入丨5〇毫升水/冰混合物中並 攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取所得混合物，用5。/〇 NaHC03 溶液且用飽和NaCl溶液洗滌該有機相，並在MgS〇4上乾 燥，且在真空下蒸發出該溶劑。獲得24克預期產物。 製備3.2 3-(氣甲基）-5-(4-氯苯基氯苯基）_4_曱基_1H吡 口坐。 (IV)： R3=-CH3; R4=h； R5=4-C1; R6=H; R7=H; R8=4-C1; K-Cl; Y=ci。 ’ 將25克製備2.2獲得之化合物於25 o毫升二氣甲烷中之溶 液冷部至〇C，在氮氣氛中、於(TC與5°C之間之溫度下，分 批加入14.8克五氯化磷，並將混合物攪拌3小時，同時使溫 度回復至至溫。將該反應混合物傾倒入200毫升水中並攪拌 刀名里藉由’儿灰分離各相後，用飽和NaHCCh溶液且用飽 和NaCl洛液洗滌該有機相，並在Najh上乾燥，且在真空 98477 • 25-
丄d厶J • 下蒸發出該溶劑。獲得25克泡沫形式之預期產物。 < 製備3.3 ’ 3_(氯甲基）-5_㈣|基）小(2,4_二氯笨基）_4乙基·出·吼 * 〇坐〇 -(IV): R3=-CH2CH3; R4=h； R5=4-Br; R6=h； R7=H; R8=4.Cl· R9=2-C1; Y=C1。 ’ 該化合物根據製備3.2中描述之程序用製備2 3獲得之9克 &合物於200毫升二氯甲烧中之混合物及46克五氯化碟起 始來製備。獲得9.4克預期產物。 4.式（II)之化合物之製備。 製備4.1 鹽酸[[5-(4-漠苯基）]_(2,4_二氯笨基）_4_甲基.吼嗤_3_基] 甲基]胺。 (II). HC1. R2=H; R3=-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-C1; R9=2-C卜 ’ φ 向2〇克在製備3·1獲得之化合物於200毫升氯仿之溶液中 加入7克六亞甲基四胺’並於室溫將該混合物攪拌5天。然 後加入50¾升醚並將形成之沉澱物抽吸濾出並乾燥。將該 /儿崧物浴解於50毫升乙醇中，加入丨5毫升濃Ηα並將該混合 物於50 C加熱5小時。壚除白色不溶物並將滤出液在真空下 辰縮。將該殘餘物溶解於醚中，用5〇毫升5 N Na〇H洗滌該 有機相’並在Na2S04上乾燥，且在真空下蒸發出該溶劑。 將該殘餘物溶於2 N氯化烴溶液中，並抽吸過濾出形成之沉 殿物，用键洗務並乾燥。獲得14.37克預期產物。 1323255 製備4.2 鹽酸[[5-(4-氯苯基）-l-(2,4-二氣苯基）_4_曱基·1H_吡唑、％基] 曱基]胺。 & (II): HC1: R2=H; R3=-CH3; R4=H; R5=4-C1; R6=h； R7=h· R8=4-C1; R9=2-C1。 ’ 該化合物根據製備4.1中描述之程序用製備3 2獲得之乃 克化合物於150毫升氯仿中之混合物、9克六亞甲基四胺、 100毫升醚、250毫升乙醇及30毫升濃HC1起始來製備。獲得 24克預期產物。 & 製備4.3 鹽酸[[5-(4-溴苯基）-1_(2,4·二氯苯基）_4·乙基_1Η_π比唑_3_基] 曱基]胺。 (II)： HC1: R2=H; R3=-CH2CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R>8=4-C1; R9=2-C1。 向9克在製備3.3獲得之化合物於〗〇〇毫升氯仿中之溶液 中加入2·9克六亞甲基四胺，並將該混合物於室溫下攪拌1〇 天"然後加入50毫升醚，攪拌該反應混合物1〇分鐘，在真 空下將其濃縮至其一半體積’加入另外50毫升轉，並抽吸 濾出形成之沉澱物。將該沉澱物溶於5〇毫升乙醇，加入b 毫升廣HCh並將所得混合物回流2小時。濾除該白色不溶 物，並將濾、出液在真空下濃縮。用醚萃取該殘餘物，用 一升N Na〇Ha用飽和NaC〗溶液洗滌該有機相，並在 Na2S〇4上乾燥，且在真空下蒸發出該溶劑。將該殘餘物溶 5 N氣化尨’谷液中，並抽吸濾出形成之沉殿物。獲得8.5 98477 •27· 1323255 克預期產物。 5.式（III)之化合物之製備 環己烷磺醯氯
將25克環己烷硫醇於83毫升乙酸及4毫升水中之混合物 冷卻至0 °c，且然後將氣氣鼓泡通過3小時，直至其黃色持 續不變。將該反應混合物倒入水中並用醚萃取3次，將該結 5之有機相用水洗務2次，並在NajO4上乾燥，並在真空下 蒸發出該溶劑。在4 Pa壓力下蒸餾該殘餘物且獲得丨3 3克預 期產物，沸點=154°C。 實例1 :化合物No. 8 队[[5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-111-吡唑-3-基] 曱基]_4-(三氟曱基）苯-磺醯胺。
(I): R| = V ； R2=H ； R3 = -CH3 ； R4=H ； R5=4-Br ；
^ΜΜΜΜΜΗ J R6=H ; R7=H ; R8=4-C1 ; R9=2-C1。 向0.7克在製備4.1獲得之化合物於20毫升二氣甲烷中之 溶液中加入0.42毫升三乙胺，隨後逐滴加入0.39克4-(三氟 甲基）苯磺醯氯，並將該混合物於室溫下攪拌隔夜。加入j 〇 毫升水並攪拌該混合物10分鐘。待沉澱分離各相後，將該 有機相用飽和NaHC03溶液洗滌2次、用pH 2緩衝溶液洗滌2 次及用飽和NaCl溶液洗滌2次，並在Na2S04上乾燥，且在真 空下蒸發出該溶劑；所得產物自環己烷/乙酸乙酯混合物 98477 -28- 1323255 (95/5 ;體積/體積）中結晶析出。獲得〇75克預期產物，熔點 = 195〇C。 ^NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1.95:s:3H; 4.15:s:2H; 7.0:d:2H; 7.2-8.1：m：9H; 8.5:s:lH。 實例2 :化合物No. 28 1^-[[5-(4-'/臭苯基）-1-(2,4-二氯苯基）_4_乙基_1只-°比。坐-3-基] 曱基]-3-氯苯磺醯胺。
(I)
；R2=H ； R3=-CH2CH3 ； R4=H ； R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-C1; R9=2_C卜 向0.7克在製備4.3獲得之化合物於30毫升二氯甲烷中之 溶液中加入0.4毫升三乙胺，隨後逐滴加入0.32克3-氯苯磺 醯氣’並將該混合物於室溫下攪拌隔夜。該反應混合物在 真空下濃縮，用乙酸乙酯萃取殘餘物，將該有機相用飽和
NaHC〇3溶液洗滌2次、用pH 2緩衝溶液洗滌2次、且用飽和
NaCl溶液洗滌2次，並在Ν^3〇4上乾燥，且在真空下蒸發出 溶劑。殘餘物在矽膠上用自（9〇/10 ;體積/體積）至（75/25 ; 體積/體積）之環己燒/乙酸乙酯混合物溶離來以層析。將獲 得之產物溶解於1.5毫升乙酸乙酯中，加入環己烷，並抽吸 濾出形成之沉澱物且乾燥。獲得〇. 3丨克預期產物，熔點=丨6 9它。 !H NMR: DMSO-d6: δ (ppm)： i.〇；t：3H; 2.4:q：2H; 4.15:s:2H; 7.0:d:2H; 7.2-7.9:m:9H; 8.4:s:lH。 下表說明了根據本發明之許多化合物實例之化學結構及 ⑧ 1323255 其物理性質。該表中： 在”·鹽”一行，代表呈游離鹼形式之化合物，而"HC1” 代表呈鹽酸鹽形式之化合物。 表1
化合物 編號 Ri r2 r3 R4 Rs R6 鹽； 熔點°(：; MH+ ;室溫 1 (a) -CH2CH2CH2CH3 H -ch3 H 4-Br H 530.36; 2.33 2 (a) H -ch3 H 4-Br H 98 3 (a) -CH^~~\ H -ch3 H 4-Br H 145; H -ch3 H 4-Br H - 4 … α 584.32; 2.41 5 (a) - H -ch3 H 4-Br H 606.05; 2.31 98477 -30- ⑧ 1323255
化合物 編號 Ri r2 Rs R4 r5 Re 鹽； 熔點°C ; MH+ ;室溫 6 ⑻ "Q _ 〇ch3 H -ch3 H 4-Br H 579.97; 2.21 7 ⑻ H -ch3 H 4-Br H 95; 8 H -ch3 H 4-Br H 195; 9 (a) s〇2ch3 H -ch3 H 4-Br H 672.93; 2.21 10 ⑻ XI H -ch3 H 4-Br H 95; 11 (a) w^:·. H -ch3 H 4-Br H 96; 12 ⑷ 又 ''广 α H -ch3 H 4-Br H 602.29; 2.43 13 (b) -CH2CH2CH2CH3 H -ch3 H 4-C1 H 486.42; 2.30 14 (b) 人\ H -ch3 H 4-C1 H 540.36; 2.39 15 (b) ^G4ch: ^ CH. H -ch3 H 4-C1 H 115; 16 (b) ^och3 H -ch3 H 4-C1 H 536.06; 2.20 17 (b) CN H -ch3 H 4-C1 H 531.02; 2.16 -31 - 98477 ⑧ 1323255
化合物 編號 Ri r2 r3 R4 r5 Re 鹽； 熔點°C ; MH+ ;室溫 18 (b) H -ch3 H 4-C1 H 189; 19 (b) OCF. H -ch3 H 4-C1 H 590.01; 2.25 20 (b) j SOf\h H -ch3 H 4-C1 H 583.97; 2.20 21 (b) c； H -ch3 H 4-C1 H 558.4;2.41 22 (b) H -ch3 H 4-C1 H 611.96;2.33 23 (c) -CH2CH3 H -CH2CH3 H 4-Br H 125; 24 (c) ，h3 -CH \ CH, H -CH2CH3 H 4-Br H 157; 25 (c) -CH2CH2CH2CH3 H -CH2CH3 H 4-Br H 65; 26 (c) H -CH2CH3 H 4-Br H 98; 27 (c) 'chKD H -CH2CH3 H 4-Br H 72; 28 (c) sci H -CH2CH3 H 4-Br H 169; 29 (c) cr H -CH2CH3 H 4-Br H 135; 98477 -32- ⑧ 1323255 化合物 編號 Ri r2 r3 R4 Rs r6 鹽； 熔點°C ; MH+ ;室溫 30 (c) 4 % CHj H -CH2CH3 H 4-Br H 165; 31 (c) CHj H -CH2CH3 H 4-Br H 82; 32 ⑹ H -CH2CH3 H 4-Br H 121; 33 (c) H -CH2CH3 H 4-Br H 131; 34 ⑹ O' H -CH2CH3 H 4-Br H 65; 35 ⑷ CR· H -CH2CH3 H 4-Br H 95; 36 (c) -p CF, H -CH2CH3 H 4-Br H 168; 37 (c) OCFs H -CH2CH3 H 4-Br H 75; 38 (c) () ΟΓΡ. H -CH2CH3 H 4-Br H 145; 39 (c) •0ΌΓΗ3 H -CH2CH3 H 4-Br H 88; 40 (c) 11 H -CH2CH3 H 4-Br H 183; 41 (c) H -CH2CH3 H 4-Br H 87; 42 (c) CF3 H -CH2CH3 H 4-Br H 108; 98477 •33- ⑧ 1323255
(a) 根據實例1所述之程序以製備4.1獲得之化合物及對應 於式（III)之化合物起始而製備之化合物。
(b) 根據實例1所述之程序以製備4.2獲得之化合物及對應 於式（III)之化合物起始而製備之化合物。 (c) 根據實例1所述之程序以製備4.3獲得之化合物及對應 於式（III)之化合物起始而製備之化合物。 在M. Rinaldi-Carmona等人所述之實驗條件下（FEBS Letters， 1994,350, 240-244)，式（I)之化合物顯示了很好的對CB】類大麻 受體之活體外親和性（IC5(^5 X 10_7M)。
式（I)之化合物之拮抗特性已為Μ· Rinaldi-Carmona等人在J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 中所述腺苷酸環化酶抑制 作用模型獲得之結果所證實。 式（I)之化合物之毒性與其作為藥物之用途相適合。 因此，根據其另一態樣，本發明之一標的為包含式（I)之 化合物、或其具有醫藥學上可接受之酸之加成鹽、或替代 性的式（I)之化合物之溶劑合物或水合物之藥物。 因此，根據本發明之化合物可用於人類或動物以治療或 預防與CBi類大麻受體有關之疾病。 例如且以非限制方式，式（I)之化合物用作精神治療藥 98477 -34 - ⑧ 物’尤其用於治療包括焦慮、憂鬱、情感病症、失眠、妄 想症、強迫症、普通精神病、精神分裂症、多動症兒童⑽D) ^主意力及多動病症（AHD)之精神病症，而且亦用於治療 /、使用影響精神物質相關之病症，尤其在濫用物質及/或依 賴物質’包括酒精依賴及於驗依賴之情況下。 ’ 根據本發明之式⑴之化合物可料治療偏頭痛、緊張、 身心源性疾病、恐慌症、癲癎、運動病症、尤其是運動障 礙或帕金森氏症（parkinson,s disease)、震顏及張力障礙之藥物。 根據本發明之式⑴之化合物亦可用作治療記憶病症、認 知病症，尤其可用於治療老年性癌呆及阿兹海默氏症 (Alzhe謙,s disea啦藥物，並且亦用於治療注意力或機敏性 病，。此外’式⑴之化合物可用作神經保護劑，用於治療 局核A症、頭顧損傷及治療神經退化性疾病：包括舞蹈 症、亨丁頓氏舞蹈症（Huntington，s chorea)及妥瑞症候群 (Tourette’s syndrome) 〇 根據本發明之式⑴之化合物可用作治療疼痛藥物：神經 性疼痛、急性末稍神經痛及炎症引起之慢性疼痛。 根據本發明式⑴之化合物可用作治療食懲病症、慾望症 (奴求糖、*水化合物、麻醉品、酒精或任何促進食您之物 質）及/或進食病症之藥物’尤其用作食您減退劑或用於治療 肥胖或貪食症’並且亦祕治療„型糖尿錢麵島素依賴 性糖尿病。此外’根據本發明式⑴之化合物可用作治療胃 腸障礙、腹填、潰癌…區吐、膀胱及泌尿病症、内分泌源 性病症、心血管病症、低血壓、出血性休克、敗血性休克、 98477 •35- ' It性肝硬化、哮喘、雷納氏症候群（Raynaud,s s城_)、青光 ’ i月病症x症、免疫系統病症、尤其是諸如風渴性 目節炎、反應性關節炎、導致髓稍脫失之疾病、多㈣硬 化之自體免疫及神經炎性疾病、諸如腦炎之傳染性及病毒 ，^病、中風之藥物，並且亦用作抗癌化學療法及治療古 女白知症候群（Guillain-BarrS syndrome)之藥物。 根據本發明’式⑴之化合物最顯著之用途是治療精神病 _ 症’尤其是精神分裂'症、多動症兒童_D)之注意力及多 動病症（AHD) ’用於治療食懲病症及肥胖，用於治療記憶 及認知缺失，用於治療酒精依賴及菸鹼依賴，意即用於戒 絕酒精及戒絕菸鹼。 根據其一態樣，本發明係關於式（1)之化合物、其醫藥學 上可接梵之鹽及其溶劑合物或水合物用於治療上述病症及 疾病之用途。 根據其另一態樣，本發明係關於包含根據本發明之化合 # 物作為活性成分之醫藥組合物。該等醫藥組合物含有有效 劏量之至少一種根據本發明之化合物、或其醫藥學上可接 又之鹽、該化合物之溶劑合物或水合物，並且還含有至少 一種醫藥學上可接受之賦形劑。 該等賦形劑根據醫藥劑型及所要之用藥方式，從熟習此 項技術者所熟知之通常賦形劑中選出。 a在用於經口、舌下、皮下 '肌肉内、靜脈内、表面、局 P氣官内、鼻内、經皮或直腸投藥的本發明醫藥組合物 中上述式⑴之活性成分、或其可能之鹽、溶劑合物或水 98477 -36- 1323255 合物可與標準醫藥賦形劑混合，以投藥單位劑型投予動物 及人，藉以預防或治療上述之病症或疾病。 該等適當之投藥單㈣型包括諸如錠劑、軟或硬凝膠膠 囊、粉劑、粒劑之口服劑型及口服溶液或懸浮液，舌下、 口腔、氣管内、眼内及鼻内之投藥劑型，#由吸入之投藥 劑型、表面、、經皮膚、皮下、肌肉内或靜脈内之投藥劑型， 直腸投藥劑型及植人物。為了表面施用，根據本發明之化 合物可以霜劑、凝膠、膏劑或洗劑使用。
之單位投藥劑 舉例而言，錠劑劑型的根據本發明化合物 型可包含以下組份： 根據本發明之化合物： Λ 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 甘露醇： 交聯羧f基纖維素鈉： 玉米殿粉： 羥丙基甲基纖維素： 硬脂酸鎂：
經由口服途徑，每 100 mg/kg、並且較佳 劑量攝入量。 曰技藥有效成分劑量範圍可自至 自0‘02至50 mg/kg ’其係一或多次之 可此存在適σ用較尚或較低之劑量的特殊情況’該等 量並不背離本發明之内容。 一 谷根據通吊貫務，由醫生根據投 樂方式及該患者之體重及反應決定每個患者適合劑量。 根據其另一態樣，本發明亦係關於-種治療上述病症之 方法’該方法包含投予患者有效劑量之根據本發明之化入 物、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。° 98477
•37-

Claims (1)

1323255
， 第094100683號專利申請案 . 中文申請專利範圍替換本(98年11月） • 十、申請專利範圍： 1. 一種對應於式（I)之化合物
其中 或者經（Ci-C3)烷基取代 (C3-C?)環烧基，其未經取代 一或多次；
• (C3-C7)環烷基甲基，其未經取代或者在該碳環上經 (Cl-C3)燒基取代一或多次； •苯基，其未經取代或者經獨立選自鹵原子、 烧基、（CVC3)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲& 基、CH3S〇2_基、（C]-C3)烧基_炭基或苯基之取代義單 取代、二取代或三取代； •苄基，其未經取代或者經獨立選自函原子、rr 炫•基、（C〗-C：j)烧乳基、二鼠甲基之取代基單取代或 二取代； -R·2代表氫原子或（Ci-C3)院基；
98477-981I23.doc 1323255 -R3代表氫原子或（Ci-C3)烷基； -R4、R5、R6' R7、以及尺9各自獨立代表氫原子、歯原 子、（Ci-C?)烷基、（c丨-(：5)炫氧基或三氟甲基； 其係呈鹼或酸加成鹽之形式。 2.如請求項1之式（I)之化合物，其中： _ Ri代表 •乙基、異丙基、正丁基； •環己基； •環己基甲基； • 2-氯苯基、3-氣苯基、3-氣-4-氟苯基、4·溴_2_乙基 苯基、3-甲基苯基、4-第三·丁基笨基、3,5_二甲基苯 基、3-曱氧基苯基、4-甲氡基笨基、3_氰基苯基、2_(三 氟曱基）苯基、3-(三氟甲基）苯基、4_(三氟甲基）笨 基、3,5-雙（三氟甲基）苯基、2_(三氟甲氧基）苯基、 3-(三氟甲氧基）苯基、2-(甲基-磺醯基）苯基、3_乙醯 基苯基、3-聯笨基； • 3-氯苄基、3_(三氟曱基）苄基、4_(三氟甲基）苄基； -代表氫原子； -R3代表曱基或乙基； -R4代表氫原子； -Rs在该苯基之_4_位並代表溴原子或氯原子； -I代表氫原子； -R7代表氫原子； -R8在該笨基之·4_位並代表氯原子； 98477-981123.doc IS 1 •2· 1323255 -Rs>在該苯基之-2-位並代表氯原子； 其係呈驗或酸加成鹽之形式。 種製備如请求項1之式（I)之化合物之方法，其特徵為. 式（π)之化合物在鹼存在下並在溶劑中與式（ΙΠ)之磺醯基 鹵反應：
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、r8&R9係如請求項i之式 (I)之化合物所定義；
(m) HaJ-S-R, II Ο
其中ι係如請求項1之式⑴之化合物所定義並且Ha丨代表 齒原子。 -種醫藥組合物，其特徵為其包含如請求項…中任— 項之式（I)之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 -種如請求項壬一項之式⑴之化合物之用途龙 係用於製備供祕及預防與類大麻受體有關之_ 之藥物。 98477-981123.doc 1323255 6.如請求項5之用途，其中該疾病係選自由下列疾病所組成 之群：食慾病症、胃腸病症、炎症、免疫系統病症、精 神病症、酒精依賴及於驗依賴。 98477-981123.doc
TW094100683A 2004-01-12 2005-01-11 N-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof TWI323255B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0400257A FR2864958B1 (fr) 2004-01-12 2004-01-12 Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200535135A TW200535135A (en) 2005-11-01
TWI323255B true TWI323255B (en) 2010-04-11

Family

ID=34684951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094100683A TWI323255B (en) 2004-01-12 2005-01-11 N-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7294645B2 (zh)
EP (1) EP1720837B1 (zh)
JP (1) JP4723514B2 (zh)
KR (1) KR20060105050A (zh)
CN (1) CN1910157A (zh)
AR (1) AR047096A1 (zh)
AT (1) ATE465995T1 (zh)
AU (1) AU2005209441B2 (zh)
CA (1) CA2551141C (zh)
CR (1) CR8468A (zh)
CY (1) CY1110651T1 (zh)
DE (1) DE602005020907D1 (zh)
DK (1) DK1720837T3 (zh)
EC (1) ECSP066695A (zh)
ES (1) ES2344850T3 (zh)
FR (1) FR2864958B1 (zh)
HR (1) HRP20100283T8 (zh)
IL (1) IL176710A0 (zh)
MA (1) MA28422B1 (zh)
NO (1) NO20063621L (zh)
NZ (1) NZ548442A (zh)
PL (1) PL1720837T3 (zh)
PT (1) PT1720837E (zh)
RS (1) RS51365B (zh)
RU (1) RU2366657C2 (zh)
SI (1) SI1720837T1 (zh)
TN (1) TNSN06203A1 (zh)
TW (1) TWI323255B (zh)
UA (1) UA85079C2 (zh)
WO (1) WO2005073197A1 (zh)
ZA (1) ZA200605657B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
FR2880890B1 (fr) * 2005-01-19 2007-03-30 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2881744B1 (fr) * 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2894578B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-01 Sanofi Aventis Sa Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2894579B1 (fr) * 2005-12-12 2008-01-18 Sanofi Aventis Sa Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1829867A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
FR2899899A1 (fr) * 2006-04-14 2007-10-19 Sanofi Aventis Sa Derives d'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE469129T1 (de) * 2006-07-11 2010-06-15 Sanofi Aventis N-ä(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3- yl)methylüsulfonamid-derivate antagonisten der cb1 rezeptoren der cannabinoide
US7297710B1 (en) * 2006-07-12 2007-11-20 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics
JP2008019205A (ja) * 2006-07-12 2008-01-31 Sanofi-Aventis Ｎ−［（１，５−ジフェニル−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］スルホンアミド誘導体、その調製法および治療におけるその応用
WO2008062424A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Substituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives as cannabinoid modulators
US7875647B2 (en) 2006-09-29 2011-01-25 Green Cross Corporation Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
EP1911747A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-16 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Sulfonamide substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as CB1 modulators
FR2911136B1 (fr) * 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
JP6262732B2 (ja) 2012-08-16 2018-01-17 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤としての置換ピラゾール
KR20150042271A (ko) * 2012-08-16 2015-04-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피롤로피라졸
MX2015008830A (es) * 2013-01-17 2015-10-14 Hoffmann La Roche Agonistas del receptor de oxitocina para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
KR101685993B1 (ko) 2014-05-15 2016-12-13 한국과학기술연구원 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US20240000806A1 (en) * 2020-11-20 2024-01-04 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods and materials for inhibiting cb1 activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Also Published As

Publication number Publication date
CR8468A (es) 2007-03-06
JP4723514B2 (ja) 2011-07-13
JP2007517839A (ja) 2007-07-05
FR2864958A1 (fr) 2005-07-15
AR047096A1 (es) 2006-01-04
CA2551141A1 (fr) 2005-08-11
AU2005209441B2 (en) 2010-12-23
RS51365B (en) 2011-02-28
RU2006129297A (ru) 2008-02-20
US20070021486A1 (en) 2007-01-25
TW200535135A (en) 2005-11-01
EP1720837A1 (fr) 2006-11-15
SI1720837T1 (sl) 2010-08-31
US7294645B2 (en) 2007-11-13
ZA200605657B (en) 2007-12-27
ECSP066695A (es) 2006-10-31
KR20060105050A (ko) 2006-10-09
FR2864958B1 (fr) 2006-02-24
NZ548442A (en) 2009-10-30
CY1110651T1 (el) 2015-06-10
WO2005073197A1 (fr) 2005-08-11
ATE465995T1 (de) 2010-05-15
PT1720837E (pt) 2010-05-14
DE602005020907D1 (de) 2010-06-10
MA28422B1 (fr) 2007-02-01
CN1910157A (zh) 2007-02-07
TNSN06203A1 (en) 2007-11-15
HRP20100283T8 (en) 2010-10-31
NO20063621L (no) 2006-10-10
PL1720837T3 (pl) 2010-09-30
CA2551141C (fr) 2011-06-07
AU2005209441A1 (en) 2005-08-11
DK1720837T3 (da) 2010-08-23
RU2366657C2 (ru) 2009-09-10
HRP20100283T1 (hr) 2010-08-31
UA85079C2 (en) 2008-12-25
IL176710A0 (en) 2006-10-31
ES2344850T3 (es) 2010-09-08
EP1720837B1 (fr) 2010-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI323255B (en) N-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof
US7285554B2 (en) Pyrazole derivative
TWI309165B (en) Novel morpholine compounds
EP1853595A1 (fr) Derives de (1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)oxadiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882054A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20070094614A (ko) 칸나비노이드 ｃｂ１ 수용체 길항제로서의ｎ-［（４,５-디페닐-３-알킬-２-티에닐）메틸］아민（아미드, 술폰아미드, 카르바메이트 및 우레아） 유도체
JP2006519812A (ja) フェニルスルホン誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるその使用
KR20010075636A (ko) 벤조일피리다진
FR2887548A1 (fr) Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA05002735A (es) Derivados de pirazol.
JP2008527026A (ja) Ｎ−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メチル］スルホンアミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
FR2888237A1 (fr) Derives de n-[(4,5-diphenylpyrimidin-2-yl)methyl] amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876691A1 (fr) Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
JP2006504794A (ja) 抗精神病薬としてのスルホンアミド誘導体
KR20050044497A (ko) 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물
CN108727393B (zh) 苯基二氮杂双环衍生物及其用途
WO2000021935A1 (fr) Derives de la pyridazinone
MXPA06007985A (en) Derivatives of n-`(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl) sulphonamide with cb1 receptor affinity
NZ749150A (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
TW201223952A (en) Bicyclo-substituted pyrazolon azo derivatives pharmaceutcial salts, preparation process and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees