TWI322812B - Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-diflouro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside - Google Patents

Description

1322812 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備富含α -變旋異構物之磺酸-2-去氧 -2,2-二氟-D-核呋喃糖酯之製備方法，該富含變旋異構物 之磺酸-2-去氧-2,2-二氟-D-核呋喃糖酯係為用於製備抗癌 劑冷核苷之中間體。特別地，本發明係關於一種將/3-磺酸 -2-去氧-2,2-二乳-D-核α夫°南糖S旨轉換為-續酸-2-去氧1 -2,2-二氟-D-核呋喃糖酯之製備，使其得以進一步轉換成所需之 yS核苦。 【先前技術】 製備核苷之立體選擇性製程係利用立體化學反轉呋喃 糖之變旋異構位置，因此當所需產物為石核苷時，較佳地 係以一適當之富含α變旋異構物之糖中間體作為糖基化反 應之基質。舉已知的物質吉姆賽它賓（gemcitabine )為例， 其係為一卢結構之核苷，因此，其較佳係藉由一經阻塞之 胺基氧嘧啶，在一 α組態之適當磺酸糖酯中間體以SN2取 代反應進行中心反轉來製備。 目前已知的技術導致富含α變旋異構物磺酸酯之製備 係藉由一經阻塞的乳糖醇與一磺化試劑在低溫下反應。所 需之α變旋異構物可在濃化之純度下結晶得到，但產率較 低。剩餘的材料通常是與/3變旋異構物的混合物，其中 富含α變旋異構物並不容易由其中分離出來。由於沒有回 收材料及轉換其為所需之α濃化變旋異構物之有效方法， 因此α變旋異構物產率不高，導致此製程之商業可利用性 6 3 1322812 不足。 美國5,256,798號專利揭露一種製備富含α變旋異構物 之磺酸核呋喃糖酯的方法，其係藉由將一/5變旋異構物磺 酸核呋喃糖酯以一磺酸（即磺酸鹽）之共軛陰離子之資材 在一高溫及惰性有機溶劑中處理。然而磺酸之共軛陰離子 在溶劑中溶解之困難、移除溶劑之必須性及無水之限制， 使得此步驟的可利用性受限。因此仍有一個更有效步驟之 需求。

【發明内容】 本發明提供一種製備富含化學式（I)之α變旋異構物甲 續酸核咬11南糖S旨的方法 ΥΟ

OY F (I)，

包含加熱一化學式(II)之/3變旋異構物 ΥΟ

、oso2r A (II)，

OY F 轉換万變旋異構物成為α變旋異構物，其係於缺乏有 效量磺酸鹽下促進轉換/5變旋異構物成為α變旋異構物； 其中每一個Υ係獨立選自羥基保護基，且R係為一烷基、 7 1322812 經取代烷基、芳香基或一經取代芳香基。 此外，本發明提供一種製備化學式(III)之乳糖醇的方法

包含以下步驟：

a) 將一化學式（I)之α變旋異構物及一化學式（II)之/3變 旋異構物之混合物溶解於一有機溶劑與水之混合物_，前 述有機溶劑較佳係為一極性有機溶劑； b) 加熱前述混合物至一高溫使溶劑解離反應發生；及 c) 以水稀釋前述混合物後利用一有機溶劑萃取化學式 (III)之乳糖醇。 化學式（III)之乳糖醇可藉由與磺化試劑之反應被轉換 成磺酸核呋喃糖酯，較佳地係為富含化學式（I)之α變旋異 構物。

化學式⑴之α變旋異構物可藉由與一核鹼衍生物之反 應以製備一富含化學式（IV)核苷之/5變旋異構物

(IV)， 其中R’係為一核鹼。 本發明之前述及其他特徵、目的與優點可經由以下敘

、·. S 8 述及檢附之申請專利範圍而更變得更易於理解。 【實施方式】 本發明所使用術語“a//5混合物”（alpha/beta mixtures) 係指化學式（I)及(II)之2-去氧-2,2-二氟-D-核呋喃糖之磺酸 酯’其係以重量/重量比或以百分比表示。 術語“差向異構化”（epimerization )係指化學式（I)及(Π) 之磺酸酯的異構化。 術語“乳糖醇’’（lactol)係指化學式（III)之2-去氧-2,2- 一鼠-D-核17夫味糖。 術語“富含 α ”（ alpha-enriched )或 “ 濃化” (alpha-enhanced)混合物係指一混合物中之α與冷變旋異 構物之比例大於1:1，且包含實質上純的α變旋異構物。、 術語“水解’’（hydrolysis)或“溶劑解離，，（s〇lv〇lysis) 係指確酸酯被一經基取代以形成乳糖醇。 術語熱異構化（thermal isomerization)係指在不六知 磺酸鹽促進石變旋異構物轉換為α變旋異構物下’加 沒混合物以轉換点變旋異構物成為α變旋異構物。…、α 術語^基，，係指-直鍵、環或分支脂肪碳氮官 術語“較低級烧基，，係指—貌基官能基包含至多七土 原子，例如甲基、乙基、正丙基、異正 個妷 丁基、正戊基、正己基或3-曱基戊其'。土 土、第三 術語“芳香基”係指一唆環‘二处* 基或嗟嗯基。 ☆切h能基，麻笨基、蔡 術語“較低級芳香基”係指 —具有6至12個碳原子之芳 1322812 香基，例如苯基、經取代苯基、萘基等。 在化學式(I)之α變旋異構物及化學式(II)之点變旋異構 物中的R較佳係為較低級烷基或芳香基。 術語“經取代，，係指氫或一共通部分以一個或多個例如 氰基、函素、碳烧氧基、芳香基、硝基、统氧基、炫•基及 二烷基胺基等之官能基取代。 此處使用之核驗(R，）係為一般有機化學家所知悉而無 須討論它們的合成。然而，為了使本糖基化步驟具可利用 性，核驗衍生物及其互變異構均等物含有之胺基或經基較 佳具有保護基，例如一級胺保護基（W)及/或經基保護基 (Ζ) ’其選用係依據核鹼衍生物之特性。保護基阻塞了羥基 或胺基’藉此提供α或/3變旋異構物之碳水化合物不能同 時反應之位置。保護基貼附於核驗，接著與富含α變旋異 構物之化學式（I)碳水化合物反應，然後接著被移除。保護 核鹼衍生物的步驟係揭露於美國4,526,988號專利中，其全 部内容係整合作為本發明之參考文獻。同樣地，有機化學 家可選擇一合適的核鹼衍生物來連結所需核鹼至一化學式 (I)或（II)之α或/5碳水化合物。例如，美國5,426，183及 4,526,988號專利揭露一系列之核驗與核驗衍生物。美國 5,426，183及4,526,988號專利之全部内容係整合作為本發明 之參考文獻。 舉例來說’未具保護基之核驗包含如下： 10 1322812

其中，&係選自由氫、烧基、鹵素及其衍生物構成之 群組；且R2係選自由氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之群 組。 經保護之核驗包含，即如下：

1322812

NHW OZ

其中，Z係為羥基保護基；W係為胺基保護基；R!係 選自氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之群組；且R2係選自 由氫、烷基、iS素及其衍生物構成之群組。 合適的核驗包含，即如下：

12 1322812

oz

zcr

N NW 其中，Z係為羥基保護基；W係為胺基保護基；Ri係 選自氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之群組；且R2係選自 由氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之群組。

術語“磺酸鹽”係指一磺酸共軛陰離子之資材，例如美國 5,256,798號專利之解釋，其整份文件係整合做為參考文獻。 術語“磺化試劑”係指一可用來將化學式（III)之乳糖醇 反應製備一化學式（I)或（II)之磺酸2-去氧-2,2-二氟-D-核呋 11南糖S旨之試劑。合適的石黃化試劑係選自由芳香續酿鹵、經 取代之芳香磺醯鹵，芳香磺醯酸酐及經取代之芳香磺醯酸 酐所構成之群組。經取代之芳香磺醯鹵係選自由2-硝基苯 磺醯氯、對-氰基苯磺醯基3-硝基苯磺醯氣、2,4-二硝基苯 磺醯氯、對-溴苯磺醯氣、對-氟苯磺醯氯、2,4,6-三異丙基 苯磺醯氯、2,4,6-三曱基笨磺醯氯、對-碘笨磺醯氣、對-氣 苯磺醯氯、對-曱氧基笨磺醯氯及對-甲苯磺醯氣所構 ， $ ;較佳地係為2-硝基笨磺醯氣、3_硝基苯磺醯氣、^群 苯磺醯氣、對-氟笨磺醯氯及對_氣苯磺醯氯；最佳係為重^臭 溴苯磺醯氣。較佳的芳香基磺醯酸酐選自由笨磺酸酐&對' 溴苯磺酸酐。較佳的芳香基磺酸齒係選自苯磺酸氣及\亞 萘基磺醯氣；更佳地係為苯磺醯氣。 此處所使用之術語“羥基保護基”（Y及Z)係指一在合 成步驟中保護羥基抵抗非預期反應之可變化學部分。在^ 述的合成步驟後此處所述之羥基保護基可選擇性地移除。 經基保護基係為本技術領域者所熟知，其係描述於 Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie Ed., Plenum Press，New York (1973)—書中之第三章及 Protective Groups in Organic Synthesis, Green John, I. Wiley and Sons, New York (1981)—書中之第二章；兩者整份文件係整合做 為本發明之參考文獻。较佳的羥基保護基係為酯類類型之 官能基，例如甲醯基、乙醯基、經取代之乙醯基、丙醯基、 丁块基、二甲基乙酿基、2-氣乙酿基、苯曱酿基、經取代之 本曱S&基、本氧基-幾基、曱氧基乙酿基、碳酸醋衍生物例 如苯氧基羰基、第三丁氡基羰基乙氧基羰基、乙烯氧基羰 基、2,2,2-三氣乙氧基羰基及苯甲氧基羰基；烷基醚類型官 能基例如笨甲基、二苯基甲基、三苯基曱基、第三丁基、 甲氧基-甲基、四氫α底0南基、婦丙基、四氫嚷嗯基、2-甲氧 基乙氧基曱基；及矽烷醚類型官能基，例如三烷基矽烷 基、三曱基矽烷基、異丙基二烷基矽烷基、烷基二異丙基 矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二烷基矽烷基及 14 1322812 1，1，3,3，-四異丙基二硅氧烷；胺基曱酸鹽類例如N-苯基胺基 曱酸鹽及N-咪唑基胺基曱酸鹽；然而較佳地係為苯甲醯 基、單取代笨曱醯基及雙取代苯曱醯基、乙醯基、三甲基 乙醯基、三苯基甲基醚及矽烷基醚類型官能基，特別是第 三丁基二甲基矽烷基；而最佳的係為苯甲醯基。 此處所使用之術語“胺基保護基”（W )係指一在合成步 驟中保護胺基抵抗非預期反應之可變化學部分。在前述的 合成步驟後此處所述之羥基保護基可選擇性地移除。羥基 保護基係為本技術領域者所熟知地描述於T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons，New York (1999)—書中。整份 文件係整合做為本發明參考文獻。胺基保護基的實施例包 含，但不限於’矽烷基醚類官能基，例如三烷基珍烧基、 第三丁基二烧基矽烧基及第三丁基二芳香基石夕炫基；胺基 曱酸鹽類例如第三丁氧基羰基、苯曱氧基羰基、4_曱氧基苯 曱氧基毅基、9-苐基曱氧基羰基，及4-硝基苯甲氧基幾基； 甲醯基、乙醯基、苯甲醯基及特戊胺基；醚類官能基^如 甲氧基甲基、第三丁基、苯甲基、稀丙基及四氬派味基. 烷基羧醯胺、齒烷基羧醯胺及芳香基羧醯胺例如2三貌基 矽烷基乙氧基甲基、4-甲氧基苯曱基、3,4-二甲基氧基 基、第三丁基、鄰苯胺基、四氫派喃基四氫。夫B南基、甲氧 基甲基醚、甲氧基硫基曱基、三苯曱基、特戊胺基、第三 丁基二甲基矽烷基、第三己基二甲基矽烷基、三異丙基^ 院基、^氣乙氧基基、二乱乙酿基、蔡曱酿基、曱酿義、 乙酿基，黃酿胺係如烧基續酿胺基及芳香基續酿胺基。 1322812 術語“鹵素”係指氟基、氯基、溴基及碘基。 此處所使用之術語“極性惰性溶劑”係指一與反應條件 呈現惰性不反應之極性溶劑，極性惰性溶劑的實施例包含 醯胺、亞颯、腈及醚類，較佳地係為二甲基亞颯、乙腈、 乙一醇二甲鱗、一乙二醇二甲醚、四氫吱喃、二氧陸圜、 吡啶、N-曱基吡咯烧酮、N，N-二曱基甲醯胺、ι，3-二甲基·2_ 咪唑啉酮、Ν，Ν-二甲基乙醯胺及其混合物，較佳係為ν，ν_ 一甲基甲酿胺。 溶劑的選用應允許部分水溶性，以進行化學式(m)乳糖 醇的水解反應。 化學式（I)之α變旋異構物與核驗衍生物間的糖基化反 應可利用任何適合的方法進行，例如：揭露於美國5 6〇6 〇48 號專利之方法，其整份文件係整合為本發明之參考文獻。 舉例來說，糖基化反應可在50°C至10(TC的溫度範圍内進 行，其惰性溶劑係如芳香族溶劑、鹵烷基及齒素取代芳香 方矢溶劑。該惰性溶劑較佳地係為一極性惰性溶劑。 磺酸-2-去氧-2,2-二氟-D-核呋喃糖酯之變旋異構物混 合物可利用公開於例如美國4,526,988，4,965,374及 5,252,756號專利中之方法來合成，這些專利文件整份係整 合為本發明之參考文獻。反應的溫度對於α磺酸酯形成之 影響大於β磺酸酯（見美國5,4〇1，861號專利高溫的使 用對α確酸酯的形成較不具加強效果，因此造成結晶化後 的富含α磺酸酯的低產率。 本發明提供數個於結晶後維持再濃化α /沒混合物的方 法，藉此由再濃化混合物中回收α續酸酿濃化產物。 1322812 ^第一個方法之優點係具有在極性有機溶劑與水中水解 磺酸酯回到乳糖醇之能力。其係如下所示 一

〇so2r 有機溶劑

水

YO F

v Ϋ0 F

III 所得之乳糖醇可接著很快地提供進行磺化程序以製備 ’特別是富含"梅之變旋異構物混合物。此 ，·属者地增加由起始乳糖醇獲得富含"碚酸酯的產 率。用來由乳糖醇製備α磺酸酯，特別是富含α旙酸酯之 =構物混合物之磺化步驟’可為其他合適的方法，例 美國5,4()1,861號專利的低溫製程，其整份文件係 整合為本發明之參考文獻。 ，加熱條件下溶劑解離反應的發生係經由SN丨機制。 車ίΐ為—個水可溶於其中之極性、高―親核性有機 浴d。合適的溶劑可以是，但不限於水可溶醚類、醯胺、 f及亞硬。為使反應具較佳速度’溫度較佳最少為loot：且 ，度的範圍更佳係在1〇〇。〇至140。(：間。磺酸酯的完全轉換 可在數分鐘到數小時之内產生，且乳糖醇產物可輕易地藉 由在有機溶劑中添加水及萃取液來回收。 因此在本發明之一實施態樣中，由化學式(V)之磺酸酯 製^化學式(III)之乳糖醇的製程玎由以下步驟達成：a)溶解 =學式（V)之α/冷磺酸酯混合物於一水可混溶溶劑及水的 此合物中，其中一弱鹼材料選擇性地包含於前述混合物 5-» 17 1322812 中，弱鹼材料係例如羧酸（如：醋酸鈉）、三級胺或pH介 於4-9的緩衝溶液；b)在一高溫中加熱a)之混合物直至溶劑 解離完成，c)以水稀釋混合物並以一有機溶劑萃取以 學式(III)之乳糖醇。 用來萃取乳糖醇的有機溶劑可為任何不與水混溶之々 劑’例如甲本、一氣甲燒、乙酸乙g旨等。 回收α濃化磺酸核呋喃糖酯的第二種方法 何美國5’256,798號專利製程中使用之磺酸鹽，'言 /5混合物熱異構化獲得。 <2/ 美國5,256,798號專利揭露了“在一惰性有機溶劑中加 熱曱磺酸2-去氧-2,2-二氟核呋喃糖酯至’ 不會影響變旋異構物之異構化組態”。因此，美國52^98 號專利提出了 一種提供〇：變旋異構物異構化步騍，’其係 由將一沒變旋異構物之磺酸核呋喃糖酯在高溫惰性^ 施以一績酸鹽類。 我們驚訝地發現簡單地加熱化學式(II)磺酸酯之石變旋 異構物至一最高13(TC之溫度，在本質上無須溶劑及缺乏任 何磺酸鹽類時，可輕易地產生變旋異構化。' 圍係為赃至13Gt。事實上，此方法可被Μ由；^ S曰化反應，直接製備濃化“混合物，其係簡單地由一般反 f中移除溶劑，加熱殘餘物’添加一合適的有機溶劑及結 晶富含α磺酸酯。在每次的富含〇：磺酸酯的離析後，殘^ ，可進行歸溶劑、加熱雌物’加人合適的有機溶劑及 循環。在操作此步驟以製造濃化α混 3物的本1中’溶劑條件的》乎無限制代表

18 S 1322812 時將實質上防止濃化〇：混合物的產生。 . 實施例 以下實施例係用來介紹本發明之特別目的，其並非用 ' 來限制任何目的之範圍且應被理解。 實施例1·甲續酸2-去氧-2,2-二氣-D-核咬喊糖醋之變旋混 合物之離析 • 在一合適之燒瓶中置入10克曱磺酸2-去氧-2,2-二氟 -D-核呋喃糖酯，其α/yS比例係為1.43。將此混合物在沒有 溶劑下於120°C加熱3小時以達到有效的異構化。將混合物 降溫至75°C並以HPLC確認α/卢比例幾近2:1。將此混合 •. 物加入28毫升乙酸乙酯及42毫升的庚烷及1克的活性炭。 將此混合物在70°C下攪拌1小時，之後過濾並冷卻至20 C。將一 α曱續酸2-去乳-2,2-二亂-D-核咬喃糖S旨的種晶加 入並進一步冷卻至0°C並攪拌。經攪拌2小時後，所得產物 以過濾收集而α甲磺酸酯則被收集。在2.3克材料之產物申 • 存在的α/β比例係為20:1。溶劑可利用過濾移除，接著重 複異構化及結晶步驟得到類似結果。 實施例2.召甲磺酸2·去氧-2,2-二氟-D-核呋喃糖酯的異構 化以成為富含α甲磺酸2-去氧-2,2-二氟-D-核呋 喃糖酯之混合物 將一包含實質數量上為万曱磺酸2-去氧-2,2-二氟-D-核 呋喃糖酯之混合物（α//5為1:8)在不存在任何溶劑下以 1322812 130°C加熱3小時，以HPLC分析指出其α /沒比例為！.7/卜 實施例3.甲磺酸2-去氧-2,2·二氟-D-核呋喃糖酯變旋混合 物之水解 取一含50克甲續酸2-去氧-2,2-二氟-D-核呋喃糖酯變 旋混合物之燒瓶（〇：//?為1:1)，在其中加入250毫升之二 甲基甲醯胺(；DMF)及12毫升的水。將此混合物加熱迴流4 小時直到分析指出其甲續醯酯已經轉換回2-去氧-2,2-二氟 -D-核吱》南糖。將混合物以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。所得 溶液以水清洗後將溶劑移除。加入甲苯後蒸館產生一油狀 物（48克），將此用於一低溫反應中（例如美國5,4〇1，861 號專利揭露之低溫製程）以製得一富含α甲續酸2-去氧-2,2-一氣-D-核α夫喃糖S旨產物。 其他實施態樣 在本說明書中所揭露的所有特徵都可能與其他方法結 合’本說明書中所揭露的每一個特徵都可能選擇性的以相 同、相等或相似目的特徵所取代’因此，除了特別顯著的 特徵之外，所有的本說明書所揭露的特徵僅是相等或相似 特徵中的一個例子。 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以 限定本發明，任何熟悉此技藝者，在不脫離本發明之精神 和範圍内，當可作各種之更動與潤飾。 20 1322812 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號對照說明】 無

Claims (1)

1322812 曰修(更)正本 十、申請專利範圍： 1 一種製備化學式⑴之α變旋異構物磺酸核呋喃酯的方 法，

oso2r OY F (I)

其係由一化學式(II)之磺酸核呋喃酯β變旋異構物 ΥΟ、 oso2r

(II) OY F

該方法包含不使用溶劑，而在不高於130°c之高溫中加熱 該/5變旋異構物轉換該占變旋異構物為α變旋異構物， 其係在不使用磺酸鹽類下促進/3變旋異構物轉換為α變 旋異構物；其中Υ係獨立選自羥基保護基，且R係為一 烷基、經取代之烷基、芳香基或一經取代之芳香基。 2如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述高溫係由 90°C 至 130°C。 3如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述R係為一 Q-C7之烷基或芳香基。 4如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述R係為甲 基。 5如申請專利範圍第1項所述之方法，其中R係為苯曱醯 22 132,2812 基或經取代之苯甲醯基。 6如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述製備之α 變旋異構物係存在於富含α變旋異構物之混合物中。 7 —種製備化學式（IV)核苷的方法，

包含： a)在無溶劑下加熱一化學式（II)之/3變旋異構物 YO

、〇s〇2r OY F (II)，

其係於不高於130°C之高溫中以轉換該0變旋異構物 成為化學式（I)之α變旋異構物

(I)， 其係於不使用磺酸鹽類下以促進/5變旋異構物轉換 為a變旋異構物；及 b)將前述α變旋異構物與一核鹼衍生物反應以製備該 23 1322812 核苦； 其中每個Y係獨立選自羥基保護基，R係為一烷基、 經取代之炫基、芳香基或一經取代之芳香基，且R’ 係為一核驗。 8如申請專利範圍第7項所述之方法’其中前是R’係為以 下任一：

24 1322812

其中，Ri係選自由氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之群 組；且R2係選自由氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之 群組。 9如申請專利範圍第7項所述之方法，其中R’係為以下任

NHW 0Z

其中，Z係為一羥基保護基；W係為一胺基保護基；R4 25 132.2812 係選自氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之群組；且R2 係選自由氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之群組。 10如申請專利範圍第7項所述之方法，其中前述核鹼衍生 物係選自以下： OZ OZ •NW ΖΟ 'Ν' N

WHN N

NHW NHW

N hr NHW

-ch=chr2 NW

NHW OZ

其中，Z係為羥基保護基；W係為胺基保護基；Ri係選 自氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之群組；且R2係選 自由氫、烷基、函素及其衍生物構成之群組。 11如申請專利範圍第7項所述之方法，其中前述核苷係為 26 12 吉姆赛它賓。 —種製備化學式（m)乳糖醇之方法，包含以下牛 a)將-化學式(V)之變I尾合物溶解在一極 與水之混合物中. 有機洛劑

其中每個Y係獨立選自羥基保護基，且R係為—户 基、經取代之烧基，芳香基，或一經取代之芳香義. b)在至少c之咼溫中加熱該混合物以產生溶劑解 c)以水稀釋前述混合物並以一與水不混溶之有機溶气 萃取該乳糖醇。 '片 13如申請專利範圍第12項所述之方法，其中前述高溫係指 由 100°c 至 140。(：。 ’、θ 14如申請專利範圍第12項所述之方法，其中前述極性有機 溶劑係選自醯胺、亞砜、腈戒醚類。 15如申請專利範圍第12項所述之方法，其中前述極性有機 溶劑係為Ν，Ν-二甲基甲醯胺。 16如申請專利範圍第12項所述之方法，其中前述Υ係為 笨甲醯基或經取代之笨甲醯恭且R係為甲基。 17如申請專利範圍第12項所述之方法，其中前述乳糖醇係 與一續化試劑反應以生成彳b學式(I)之α變旋異構物 1322812 γ〇

ΟΥ F (I)， 其中每一個γ係獨立選自羥基保護基，且R係為一 Cl-c7 之烷基、芳香基或經取代之芳香基。

18如申請專利範圍第17項所述之方法，其中前述製得之α 變旋異構物係存在於一富含α變旋異構物之混合物中。 19如申請專利範圍第17項所述之方法，其中前述化學式(I) 之α變旋異構物係與一核驗衍生物反應以生成一核苦。 20 —種製備化學式（IV)核苷之方法

其中每一個Υ係獨立選自羥基保護基，且R’係為一 核驗；包含： a)將一化學式（V)之變旋混合物溶解於一極性有機溶劑 與水之混合物中，

28 1322812 其中每一個Y係獨立選自羥基保護基，且R係為一 烷基、經取代之烷基、芳香基或一經取代之芳香基； b) 加熱該混合物至迴流以產生溶劑解離反應； c) 以水稀釋該混合物並以一與水不混溶之有機溶劑萃 取該乳糖醇；及 d) 將該乳糖醇與一磺化試劑反應以製備一化學式（I)之 α變旋異構物

其中每一個Υ係獨立選自羥基保護基，且R係為一 烷基、經取代之烷基、芳香基或一經取代之芳香基； 及 e)將化學式（I)之α變旋異構物與一核鹼衍生物反應以 製備該核苷。

21如申請專利範圍第20項所述之方法，其中前述製備之化 學式(Ι)α變旋異構物係存在於一富含α變旋異構物之混 合物中。 22如申請專利範圍第20項所述之方法，其中前述R’係為 以下任一： 29 1322812

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OH n^v~ch=chr2 j I 丨入

OH

N N 其中，心係選自由氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之群 組；且R2係選自由氫、烷基、鹵素及其衍生物構成之群 組。 23如申請專利範圍第20項所述之方法，其中前述核苷係為 吉姆賽它賓。 30