TWI316857B - Topical composition - Google Patents

Description

1316857 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關包含眾所熟知且廣泛使用的非留族消炎藥 (NSAID)雙氯酚酸的局部用調配物。本發明之一目的為提供 一種特定包含雙氯酚酸鈉鹽（雙氯酚酸鈉）之有利乳液凝膠。 雙氯酚酸鈉呈現最簡單、最廉價、最常用（考慮口服及其他 施藥途徑）且最佳研究之雙氯酚酸衍生物。 【先前技術】 在美國專利第4,9Π，886號中已揭示該乳液凝膠[參看2_3 欄，組合物B]。然而，此處給出之組合物僅為實驗性組合 物，從未將其商業化。其主要目的在於提供與包含雙氯酚 酸鈉 < 相似乳霜（cAme)組合物A)之直接比較，並展示乳液 凝膠與普通乳霜相比之優勢。其具有以下I點：為獲得具 有充刀黏〖生的乳液嘁膠，尤其在存在大量低碳烷醇之 異丙醇）及電解質（1%之雙氯酚酸鈉）之情況下，必須使用 1.2% <二乙醇胺以中和膠凝劑及聚丙烯酸（聚碳乙烯 (Carbopol) 934 P) 〇 &於考慮到潛在亞硝胺形成之安全性問題，現在 不主張將局部用調配物中的二乙醇胺用於人類。因此，本 目的為提供—種包含雙氣酴㈣之乳液凝膠，不 勝。1用―乙醇胺或其他有機胺中和即可獲得該乳液凝 此外，應提供其中雙氯 別之雙氯紛酸結晶存在 齡fet充分〉谷解（該調配物中無可識 參看以下測試實例2)而非部分懸 87353 1316857 =之"純，，(㈣乳液凝膠。此料確保雙氯㈣對於皮膚的 向度、穩定及可再生之滲透性較為關鍵。 令人驚奇的是，藉由選擇特定量之特定組份並因此能夠 以氨、Na〇H或K0H(尤其係氨）中和該組合物，可實現該目 的。 、 ^本發明之另-特徵在於，所提供之有益局部用調配物確 男包含雙氯酚酸且特定包含雙氯酚酸鈉（通常僅為少量 (<〇‘5%，w/w))。該低劑量調配物在燒傷（包括日灼）之局部治 療中具有獨特優勢。其與普通劑量調配物（例如1%)提供相 似之緩解及治療作用，但可使身體更少量地曝露於活性物 質下。 然而’為提供該低劑量調配物’後者必須滿足關於安定 性、尤其該活性物質之化學安定性之特定標準。否則，隨 者時間的流失’该§周配物中的活性物質的量會降低至—限 度之下，必須保證該限度以確保適當醫藥活性。因此，本 發明之另一目的為提供一種具有該異常高度安定性曲線 (profile)之局部用组合物，該安定性曲線允許以低劑量調配 雙氯酚酸（參看下列測試實例丨）。 【發明内容】 因此，本發明係關於為局部使用而設計之醫藥組合物， 該組合物之形態為不透明乳液凝膠且該組合物包含： (a) 0.02-0.4%(w/w)之雙氯紛酸納鹽， (b) 至少50%(w/w)之水， (c) 0-30%(w/w)之至少一種C2-C4-燒醇， 87353 1316857 (d)3-20%(w/w)之二醇溶劑，其選自由丙二醇及聚乙二醇 (200-20000)組成之群， 、（e)〇.2-3%(w/w)之至少一種選自由卡波姆（carb〇me〇组成 之群的膠凝劑， (f) 2-8%(w/w)之至少一種形成該乳液凝膠之油相之脂質， (g) l-5%(w/w)之至少一種非離予表面活性劑，及 (h) 用於將整個組合物之pH值調節至6.5_8之選自由氨、氫 氧化鈉及氫氧化鉀組成之群之鹼性試劑。 【實施方式】

則所有百分比均為重量百分比（w/w)。 若非另外指出， 較佳為包含下列物質之該等組合物： (a) 0_05-0.3%之雙氣酚酸鈉鹽， (b) 60-92%之水， (c) 0-25°/〇之乙醇、異丙醇或其混合物， (d) 3-20°/。之丙二醇， 一種選自由讀姆組成之群的膠凝劑， 種形成該乳液凝膠之脂肪相之脂質， (e) 0.3-2%之至少一 (f) 3-7〇/Q之至少一種 (g) l-3%之至少一種非離子表面活性劑，及 (h) 用於將整個組合物之？11值調節至6·5_8之氨 87353 1316857 在本發明一實施例中，（c)存在之量為整個組合物之5%至 高達25%，且（d)存在之量為整個組合物之3%至高達7°/。。在 本發明另一實施例中，（c)存在（或不存在）之量分別為整個 組合物之0至高達5%，尤其為0%，且（d)存在之量為整個組 合物之3%至高達20%。 在本發明再一實施例中，（c)存在之量為整個組合物之0% 至高達5%，且（d)存在之量為整個組合物之3至高達7%。該 乳液凝膠之另一優勢為，病人使用感覺舒適且在消費者試 驗中在皮膚上無黏性。若該等組合物還包含充當組份（f)之 十四烷酸異丙酯、尤其是十四烷酸異丙酯與C6-C 12-烷酸 C12-C18烷基酯類之混合物，則該優勢尤為明顯。 雙氯酚酸鈉（a)之含量較佳為該整個組合物之0.05至 0_3°/〇，尤其為該組合物之0.1至0.25%。 水（b)之含量較佳為該整個組合物之50至92%，尤其為該 整個組合物之60至90%或該整個組合物之60%至80%。 C2-C4-烷醇（c)較佳為乙醇、異丙醇或其混合物；且尤其 為異丙醇。（c)之含量較佳為該整個組合物之〇至25%，尤其 為該整個組合物之0至20%。在一實施例中，（c)之含量通常 為該整個組合物之5至25%，且尤其為該整個組合物之1 0至 20%。在本發明另一實施例中，（c)存在（或不存在）之含量分 別為該整個組合物之0至5%、較佳為0至4%，更佳為0至3%， 特佳為0至2%，尤其為0至1%。 該二醇溶劑（d)較佳為丙二醇。丙二醇為1，2-丙二醇。或 者，可使用聚乙二醇（200-20000)作為（d)，較佳為聚乙二醇 87353 1316857 酸/癸酸三酸甘油酯或具有棕櫚酸及/或硬脂酸的甘油單醋、 雙酯及三酯。具有C1-C3 6-烷醇之脂肪酸酯為（例如）蜂壞、 棕櫚酸鯨蠟酯、羊毛脂、十四烷酸異丙酯、硬脂酸異丙醋、 油酸癸酯、具有飽和脂肪醇’尤其為C12-C18飽和脂肪醇之 油酸乙酿或C 6 - C12 -燒酸醋-尤其為辛酸/癸酸酯。 較佳為石蠟（尤其為液體石蠟）與C6-C12-烷酸C12-C18-貌 基酯（尤其為具有C12-C18飽和脂肪醇之辛酸/癸酸酯（可可辛 酸酯/癸酸酯，例如Cetiol®LC))之混合物，以及十四烷酸異 丙酯與C6-C12-烷酸C12-C18烷基酯（正如上文所描述）之混 合物。該（等）脂質（f)之含量較佳為該整個組合物之3_7%， 尤其為4-6%。若使用石蠟與可可辛酸酯/癸酸酯之混合物， 則石蟻之含量較佳為該整個組合物之1.5_3%，尤其為2_ 2.8%，且該可可辛酸酯/癸酸酯之含量較佳為該整個组合物 之1.5-3%，尤其為 2-2.8%。 (g)非離子表面活性劑為（例如）具有單羥基或較佳為多羥 基化合物（例如乙二醇、甘油、脫水山梨醇或季戍四醇）之脂 肪酸1曰，尤其為C8_C18脂肪酸酯。另一組重要非離子表面 活性劑之特徵在於具有至少—種活性氫之化合物，例如脂 肪醇，尤其為C8-C18脂肪醇-、脂肪酸_、尤其為C8_C18脂 =酸_、山梨聚糖脂肪酸醋、C1_C18_烷基酚或C8_C18烷基 胺其均為聚（氧乙基化）’較佳具有2至高達40之乙二醇或 環氧乙乾單元。 匕上述提及之非離子表面活性劑之實例為部分甘油脂肪酸 自曰’例如單硬脂酸甘油g旨；&梨聚糖或聚氧化乙晞山梨聚 87353 1316857 軒工作。因此，本發明另一實施例之特徵為上文及下文所 揭示之組合物，該組合物不具有化學安定劑。化學安定劑 為（例如）抗氧化劑或螯合劑，例如EDTA。 將根據本發明之局部用醫藥組合物以本身已知之方式施 藥。例如’將其塗佈於皮膚之受感染部位，（例如）每日一次、 兩次或三次’或四次。 本發明又關於治療發炎疾病之方法，其包括將上文及下 又忒明 < 治療有效劑量之局部用醫藥组合物中的一種局部 施用於需要該治療的哺乳動物。 Θ局用醫藥製劑之製造可以本身已知之方式生產，例 如下列實例中所描述。 下列實例意欲說明本發明。 氯盼酸鈉之乳液凝膠 金量（kg/100 kg) 0.10 76.57 10.0 0.7 2.5 t例丄:包含0.1°/。之雙 成份 ___ (a) 雙鼠紛酸鈉鹽 (b) 淨化水 (c) 異丙醇 (d) 丙二醇 (e) 卡波姆980 (f’）液體石蠟 (f”）可可-辛酸酯/癸酸酯 (g) 聚氧乙烯-20-鯨犧硬脂基醚 (h) 風之濃縮水溶液 〇^3 100.0 87353 -12- 1316857 製造：將⑷溶解於⑷、⑷及⑻中。將該溶液加入⑻及（e) 之混合物中。將所有剩餘組份-(f，）、（f，，）及（g)加熱並緩慢加 入^述混合物中。經由混合獲得均勻乳液凝膠。 t例1 a-:以與實例1相似之方式獲得包含0.3%之雙氯酚酸 納的乳液凝膠，但使用〇3〇之（a)、76.〇之（b)、〇 9之（e)及〇 8 夂⑻〇 复包含0.1%之雙氣酚酸鈉之乳液凝膠[不含（c)] 成份___ (a) 雙氯酚酸鈉鹽 (b) 淨化水 (c) … ϋ(kg/100 kg) 0.10 74.9 (d) 丙二醇 15 〇 (e) 卡波姆974P ! 〇 (f’）液體石壤 2.5 (f”）可可-辛酸目旨/癸酸酯 2.5 (g) 聚氧乙晞-20-鯨蠟硬脂基醚 2.〇 (h) 30%之 NaOH水溶液 i.5 苯甲醇（充當保存劑） 0.5 100.0 复:包含〇. 1%之雙氯酚酸鈉之可喷霧乳液凝膠（更似流 體’但仍為不透明且均勻）[不含（c)] ___ 含量（kg;/100 kg) (a) 雙氯齡酸納鹽 0.10 (b) 淨化水 86.68 87353 -13 - 1316857 ⑷----- (d)丙二醇 5.0 (e)卡波姆974P 0.3 (f’）液體石蠟 2.5 (f”）可可-辛酸酯/癸酸酯 2.5 (g)5c氧乙埽_2〇_錄犧硬脂基醚 2.0 (h)30%之NaOH水溶液 0.42 苯甲醇（充當保存劑） 0.5

100.0 以與實例1相似之方法生產該乳液凝膠β 藉由對雙氯酚酸鈉之分析測試實例丨之乳液凝 膠安定性。在測試中，將該調配物在各種條件（溫度/相對濕 度）下儲存並經歷不同的儲存時間，最後測定仍然存在的雙

其说明艮p使在苛刻的儲存條件下長期儲存 完全安定。 該活性物質 (顯微鏡檢測)：將實例i之乳液凝膠在100x放大率 檢查任何雙氯紛酸制結晶之存在。絕對沒有 :::雙：㈣鋼結晶’即使是很細微 Μ被觀察到。僅看見十分優氣之乳液液滴。 87353 -14-

Claims (1)

1. 13 1 _&δ$3045號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年3月） 拾、申請專利範圍： 1. 一種局部用之醫藥組合物，該組合物之形態為不透明乳液 凝膠且該組合物包含： (a) 0.02-0.4%(w/w)之雙氯酚酸鈉鹽， (b) 至少50%(w/w)之水， (c) 0-30%(w/w)之至少一種 C2-C4-烷醇， (d) 3-20%(w/w)之二醇溶劑，其選自由丙二醇及聚乙二醇 (200-20000)組成之群， (e) 0_2-3%(w/w)之至少一種選自由卡波姆（carbomer)組 成之群的膠凝劑， (f) 2-8%(w/w)之至少一種形成該乳液凝膠之油相之脂 質， (g) l-5%(w/w)之至少一種非離子表面活性劑，及 (h) 用於將整個組合物之pH值調節至6.5-8之選自由氨、 氫氧化鈉及氫氧化鉀組成之群的鹼性試劑； 其限制條件為：該組合物不含抗真菌藥。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其包含： (a) 0.05-0.3°/〇之雙氯酚酸鈉鹽， (b) 60-92%之水， (c) 0-25%之乙醇、異丙醇或其混合物， (d) 3-20°/〇之丙二醇， 〇)0.3-2%之至少一種選自由卡波姆組成之群的膠凝劑， (f) 3-7%之至少一種形成該乳液凝膠之脂肪相之脂質， (g) l-3%之至少一種非離子表面活性劑，及 87353-980313.doc 1316857 (h)用於將整個組合物之pH值調節至6 5_8之氨。 3.如申請專利範圍第1項之組合物，其基本上由下列 成 1_、 · 〜乃 (a) 0’02-0.4%(w/w)之雙氯酚酸鈉鹽， (b) 至少50%(w/w)之水， (c) 0-30°/o(w/w)之至少一種C2-C4-烷醇， (d) 3-20%(w/w)之二醇溶劑，其選自由丙二醇及 1 SS (200-20000)組成之群， (e) 0.2-3%(w/w)之至少一種選自由卡波姆組成之群的 凝劑， / (f)2-8%(w/w)之至少一種形成該乳液凝膠之油相之月旨 質， 曰 (g) l-5°/〇(w/w)之至少一種非離子表面活性劑，及 (h) 用於將整個組合物之pH值調節至6.5-8之選自由氨、 氫氧化鈉及氫氧化鉀組成之群的鹼性試劑。 4.如申請專利範圍第3項之組合物，其基本上由下列成分組 成： (a) 0.05-0.3%之雙氯酚酸納鹽， (b) 60-92%之水， (c) 0-25%之乙醇、異丙醇或其混合物， (d) 3-20%之丙二醇， (e) 0.3-2%之至少一種選自由卡波姆組成之群的膠凝劑 (03-7%之至少一種形成該乳液凝膠之脂肪相之脂質’ (g)l-3%之至少一種非離子表面活性劑，及 87353-980313.doc • 2- 1316857 (h)用於將整個組合物之pH值調節至6·5_8之氨β 5. 如申請專利範圍第丨項之組合物，其由下列成分組成： (a) 0.02-0.4°/〇(w/w)之雙氣紛酸納鹽， (b) 至少50%(w/w)之水， (c) 0-30%(w/w)之至少一種C2-C4-烷醇， (d) 3-20%(w/w)之二醇溶劑，其選自由丙二醇及聚乙二醇 (200-20000)組成之群， (e) 0.2-3%(w/w)之至少一種選自由卡波姆組成之群的膠 凝劑， (f) 2-8%(w/w)之至少一種形成該乳液凝膠之油相之脂 質， 曰 (g) l-5%(w/w)之至少一種非離子表面活性劑’及 (h) 用於將整個組合物之pH值調節至65_8之選自由氨、 氫氧化鈉及氫氧化鉀組成之群的鹼性試劑。 6. 如申請專利範圍第卜3及5項中任一項之組合物，其中該可 用作組份⑷之聚乙二醇（200-20000)為聚乙二醇 (200-1000)。 7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其包含之量為整個組 合物之5至25°/。’且包含之量為整個組合物之3至7%。 8·如申請專利範圍第丨項之組合物，其包含（c)之量為整個組 合物之0至5°/。’且包含（d)之量為整個組合物之3至2〇%。 9. 如申請專利範圍第1項之組合物，其包含之量為整個組 合物之0至5% ’且包含之量為整個組合物之3至7〇/〇。 10. 如申请專利範圍第8項或第9項之組合物，其不含組份（c)。 87353-980313.doc 1316857 11.如申請專利範圍第1項之組合物，其包含作為C2_C4_烧醇（c) 之異丙醇。 12·如申請專利範圍第i項之組合物，其包含作為膠凝劑⑷之 卡波姆（carbomer)980、卡波姆940、卡波姆981、卡波姆 941、卡波姆974、卡波姆934、卡波姆91〇或任何該等卡波 姆之混合物。 13.如申請專利範圍第i項之組合物，其包含作為脂質⑺之石 堪與C6-Cl2_院酸C12_C18_烧基醋之混合物或十四院酸異 丙酯與C6-C12-烷酸C12-C18-烷基酯之混合物。 ” 其包含作為脂質（f)之十 其包含作為非離子表面 醇鹎。 '其不含化學安定劑。

   14.如申請專利範圍第7項之組合物 四烷酸異丙醋。 15. 如申請專利範圍第1項之組合物， 性劑（g)之聚氧乙烯（1〇至30)脂肪 16. 如申請專利範圍第1項之組合物 87353-980313.doc 4·