TWI309653B - Peptides with neuropeptide-2 receptor (y2r) agonist activity - Google Patents
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1309653 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式⑴之PYY3·36之載斷類似物: Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R, rR12_R13.R14_NH2 其中X係選自由N- 〇底嗓-1-基-4(3H)-噎峻琳酮-3-乙酸 (Pqa)、N-(5-0-羧曱基)-血清素(Cms)、4-(2-胺甲基)-6-二苯 幷吱喃丙酸、4-( 1 -派咬-4-基)-丁酸及4-(2-胺乙基)-1 -竣甲基 哌嗪組成之群,Y爲Η、經取代或未經取代之烷基、經取代 > 或未經取代之低碳烧基、經取代或未經取代之芳基、經取 代或未經取代之烷氧基或聚(乙)二醇部分,Rl.Ile、Ala、 (D)Ile、N-甲基 Ile、Aib、1-lAic、2-2Aic、Ach 或 Acp,R2 爲 Lys、Ala、(D)Lys、NMelys、Nle 或(Lys-Gly),R3 爲 Arg、 Ala ' (D)Arg、N-甲基 Arg、Phe、3,4,5-三氟 Phe或 2,3,4,5,6-五氟 Phe,R4 爲 His、Ala、(D)His、N-曱基 His、4-MeOApc、 3-Pal 或 4-Pal,R5 爲 Tyr、Ala、(D)Tyr、N-甲基 Tyr、Trp、 Tic、Bip、Dip、(l)Nal、(2)Na卜 3,4,5-三氟 Phe或 2,3,4,5,6-.五氟 Phe,R6 爲 Leu、Ala、(D)Leu 或 N-甲基 Leu,117爲 Asn、 Ala 或(D)Asn ’ R8 爲 Leu、Ala、(D)Leu 或 N-甲基 Leu,R9 爲 Va卜 Ala、(D)Val 或 N-甲基 Va卜 R10 爲 Thr、Ala或 N-甲基 Thr, R"爲 Arg、(D)Arg 或 N-曱基 Arg,R12 爲 Gin 或 Ala,R13 爲 Arg、 (D)Arg或N-甲基八^且心4爲Tyr、(D)Tyr或N-甲基Tyr,或其 醫藥學上可接受之鹽。 該等類似物爲神經胜肽-2受體之激動劑且用於治療諸如 肥胖之代謝障礙。本文所引用之所有文獻均明顯以引用的 107891.doc !3〇9653 方式並入本文中。 【先前技術】 普遍認爲月巴胖係#達國家之嚴重健康問題並在美國已達 到流行狀態。根據近期研究,認爲5〇%以上美國人口超重, 其中25°/。以上被診斷爲臨床肥胖且具有相當大之罹患心臟 病、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、高血壓及某些癌症 之風險。戎流行病對健康護理系統造成重大負擔,因爲預 期僅在美國每年的預計肥胖治療成本超過7〇〇億美元。用於 冶療肥胖之策略包括減少食物攝取量及增加能量消耗。 神經胜狀Y(NPY)(36胺基酸胜肽神經傳遞質)爲已顯示存 在於周邊及中樞神經系統兩者中之神經傳遞質/神經激素 之胰腺聚胜肽類之一員。Νργ爲已知之最有效開胃劑之一 且已證明其在包括人類之動物中在調節食物攝取量方面起 主要作用。 已克隆五種神經胜肽γ受體(ΝΡγ),γ卜、Υ2-、Υ3-、Υ4 及Υ5-及Υ6-亞型’其屬於類視紫質G_蛋白-偶合、7_跨膜嫘 旋受體(GPCR)。NPY Y2受體(Y2R)爲381胺基酸,其經由 Gi抑制腺苷酸環化酶之活化,而與其他已知NPY受體具有 低同源性。在具有98%胺基酸一致之大鼠與人類Y2受體之 間存在向度守恒。 Y2R受體廣泛分佈於齧齒動物及人類之中樞神經系統 内。在下視丘中,Y2 mRNA位於弓狀核、視前核及背内側 核中。在人腦中,Y2R爲主要之Y受體亞塑。在弓狀核酸酶 内’ 80%以上之NPY神經元共表現Y2R mRNA。Y2-選擇性 10789l.doc 1309653 激動劑之應用已證明減少NPY自活體外下視丘切片之釋 放’而Υ2非胜肽拮抗劑ΒΙΙΕ0246則增加ΝΡΥ釋放。該等發 現支援Y2R作爲調節ΝΡΥ釋放之突觸前自身受體之作用且 因此其可包括於餵食調節中(Poter,Ε.Κ.等人Eur, J Pharmac. 267,253-262 (1994)) ° 胜肽Υ Υ3·3 6(ΡΥΥ3-3 6)爲具有特定神經胜肽Y2(NPY2R)激 動劑活性之33胺基酸線性胜肽。已表明大鼠中ργγ3·36之弓 狀内(1C)或腹膜内(IP)注射減少餵食且,如同慢性治療,減 .少體重增加。靜脈内(IV)浸潰(0.8 pmol/kg/min)PYY3_36 90 分鐘’經24小時減少肥胖及正常人類受檢者33%之食物攝 取量。該等發現表明PYY系統可作爲治療肥胖之治療目標 (Bloom, S.等人,Nature第 418卷,2002年 8月 8 曰,第 650-654 頁)。此外,如由穿過大鼠空腸之電壓籍制黏膜製劑之電流 減少所表明,PYY之Cys2-(D)Cys27-環化形式(其中殘基5_24 由長度爲5至8個碳之亞甲基鏈置換)展示腸PYY受體之活 化作用(Krstenansky等人,在Peptides, Proceedings of the • Twelfth American Peptide Symposium 中,J. Smith及 J. Rivier 編者,ESCOM. Leiden第 136-137頁)。 此外,以超氧化歧化酶證明具有聚(乙二醇)或聚(氧化乙 烯)(二者均稱爲PEG)之蛋白質之共價改質(Somack,R等人 (1991) Free Rad Res Commun 12-13:553-562 ;美國專利第 5,2 83,3 17號及第5,468,478號),且用於其他類型之蛋白質, 例如細胞激素(Saifer,M G P等人(1997) Polym Preprints 38:576-577 ; Sherman,M R等人(1997),在 J M Harris 等人 107891.doc 1309653 (編)之 Poly(ethylene glycol) Chemistry and Biological
Applications. ACS Symposium Series 680 (第 155-169 頁) 中,Washington, D.C.: American Chemical Society) » 然而,需要具有顯著較低之分子量,且同時具有與現有 Y 2 R激動劑相專或更佳之效能、藥物動力學特性及藥理學 特性之PYY新穎設計類似物。亦需要ργγ之聚乙二醇化類 似物以(例如)在需要該等激動劑之受檢者體内增加胜肽半 衰期及減少免疫原性。 > 本發明之化合物亦有利,因其爲PYY3·36之截斷形式。因 此,較短胜肽不僅有助於該等化合物之較容易合成及純 化,而且亦改良及減少製造程式及費用。此外,本發明之 化合物較佳與ργγ受體相互作用而不與諸如Νργ Yl、及 Y5之同源受體相互作用。藉此最小化不需要之激動劑或括 抗劑副反應。 σ 【發明内容】 . 除非另有說明,根據通常慣例書寫本文中提及之所有胜 肽序列,藉此Ν-末端胺基酸在左側且c·末端胺基酸在右 側。兩個胺基酸殘基間之短線指示胜肽鍵。其中胺基酸具
有異構形式,除非另有明確指示,其爲所表示之胺基酸之L 形式。爲便於描述本發明,冑用各種胺基酸<習知及非習 知縮寫。該等縮寫爲彼等熟習此項技術者所熟悉’但爲清 晰起見於下文列出:
AsP = D=天冬胺酸;Ala=A=丙胺酸;八_=精胺酸,· Asp.天冬酿胺酸;⑴尸卜甘胺酸;Ghj=E=麵胺酸; 107891.doc 1309653
Gln=Q=麵酉i胺酸;His=H=組胺酸;Ile=I =異白胺酸;Leu=L= 白胺酸;Lys=K=離胺酸;Met=M=曱硫胺酸;Phe=F=笨丙 胺酸;Pro=P=脯胺酸;Ser=S=絲胺酸;Thr=T=酥胺酸;
Trp = W=色胺酸;Tyr=Y=酪胺酸及Val = V =纈胺酸。 亦爲便於且易於爲熟習此項技術者所瞭解,使用以下縮 寫或#號來表示用於本發明中之部分、試劑及其類似物: Pqa N -派嗓-1-基-4-(3Η)_〇奎。坐淋嗣-3 -乙
Cms 3,4,5, F3-Phe 2,3,4,5,6, F5-Phe 4-Me〇»Apc 3- Pal 4- Pal Aib 1 1 - Aic 2-2-Aic Ach Acp Fmoc Allyl Aloe Mtt 2Pip
酸; N-(5-0-羧甲基)-色拉托寧(serat〇nin); 3,4,5-三氟苯丙胺酸; 2,3,4,5,6 -五氟苯丙胺酸; 4-曱氧基-1-胺基4-苯基環已烷甲酸; 3 -吡啶基丙胺酸; 4-吡啶基丙胺酸; 胺基異丁酸; 1胺基-茚滿1 -甲酸; 2胺基-茚滿2-甲酸; 1-胺基環己基甲酸; 胺基環戊基甲酸; 9-第基甲氧基羰基; 烯丙酯; 烯丙氧基羰基; 4-甲基三苯曱基; 2 -苯基異丙醋; 10789i.doc -10- 1309653 * .
Pmc 2,2,5,7,8_五甲基咣_6_磺醯基; ch2ci2 亞甲基氯; a2o 乙酸酐; ch3cn 乙赌, DMAc 二甲基乙醯胺; DMF 二甲基甲醯胺; DIPEA N,N-二異丙基乙胺; TFA 三氟乙酸; HOBT N-經基笨幷三η坐; DIC Ν,Ν'·二異丙基碳化二醯亞胺; BOP 苯幷三唑-1-基氧基-三-(二曱胺基)-六 氟磷酸鐫; HBTU 2-(1Η-苯幷三唑-ΐ_基)-1,1,3,3-四甲基 六氟磷酸錁; NMP 1 -甲基2 -α比》各唆_ ; Bip 聯苯丙胺酸或4 -苯基-苯丙胺酸; Dip 二苯丙胺酸; Tic 1,2,3,4,-四氫異喹琳-3甲酸; FAB-MS 快原子轟擊質譜分析;及 ES-MS 電子喷霧質譜分析。 如本文所用之術語”烧基"意謂可經取代或未經取代之分 或未刀支環狀或非環狀、飽和或不飽和(例如稀基或块 基)烴基。環狀時,e I @ r 5 r Φ ,, ώ 一 ' 了 規基較佳爲C3至C!2,更佳爲c5至c10, 更佳爲c5至c7。朴I0D , ^ 非兔狀時,烧基較佳爲C1至C! q,更佳爲c 107891.doc 1309653 至C6,更佳爲曱基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正 丁基、異丁基或第三丁基)或戊基(包括正戊基及異戊基), 更仏爲曱基。因此’應暸解如本文所用之術語"烧基”包括 烧基(分支或未分支)、經取代之烷基(分支或未分支)、稀基 (分支或未分支)、經取代之烯基(分支或未分支)、快基(分 支或未分支)、經取代之炔基(分支或未分支)、環烷基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環炔基及經取 代之環炔基。
如本文所用之術語,,低碳烷基,,意謂分支或未分支、環狀 或非環狀、飽和或不飽和(例如烯基或炔基)烴基,其中該臂 狀低碳烷基爲cs、C6或Cv且其中該非環狀低碳烷基爲Cl、 G、C3或C4且較佳選自甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基) 或丁基(正丁基、異丁基或第三丁基)。因此,應瞭解如本文 所用之術語”低碳烷基”包括低碳烷基(分支或未分支)、低碳 烯基(分支或未分支)、低碳炔基(分支或未分支)、環低碳= 基、環低碳烯基及環低碳炔基。 70 如本文所用之術語”芳基”意謂經取代或未經取代之碳環 芳族基團,諸如苯基或萘基;或含有一或多個,較佳 個雜原子之經取代或未經取代之雜芳族基團,諸如吡P 基“比咯基、、嗟吩基、㈣基、m基”号二 基、異噚唑基、噚二唑&、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、 二唾基、t定基、噠嗪基“比嗪基、三嘻基"引嗓基、U 。坐基"t#基K基、苯幷_„坐基、笨幷㈣基:y 異呤唑基及笨幷異噻唑基。 + 107891.doc •12- 1309653 烷基及芳基可經取代或未經取代。經取代時,通常將存 在1至3個取代基,較佳爲丨個取代基。取代基可包括:含碳 基團,諸如烷基、芳基、芳基烷基(例如經取代及未經取代 之苯基、經取代及未經取代之苄基);鹵素原子及含有鹵素 之基團,諸如鹵烷基(例如三氟甲基);含氧基團,諸如醇類 (例如羥基、羥基烷基、芳基(羥基)烷基)、醚類(例如烷氧 基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基)、醛類(例如羧醛)、 酮類(例如烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基 羰基、芳基羰基烷基)、酸類(例如羧基、羧基烷基)、酸衍 生物,諸如酯類(例如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基 羰氧基、烷基羰氧基烷基)、醯胺類(例如胺基羰基、單-或 一-烷胺基羰基、胺基羰基烷基、單-或二_烷胺基羰基烷基、 芳胺基羰基)、胺基甲酸酯類(例如烷氧基羰基胺基、芳氧基 羰基胺基、胺基羰氧基 '單-或二_烷胺基羰氧基、芳胺基羰 氧基)及脲類(例如單-或二-烷胺基羰基胺基或芳胺基羰基 胺基);含氮基團,諸如胺類(例如胺基、單_或二_烷胺基、 胺基烷基、單-或二-烷胺基烷基)、疊氮化物類、腈類(例如 氰基、氰基烷基)、硝基;含硫基團,諸如硫醇類、硫醚類、 亞砜類及砜類(例如烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、 烷硫基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、芳硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基烷基、芳基亞石碁 醯基烷基、芳基磺醯基烷基);及含有一或多個,較佳爲— 個雜原子之雜環基(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、 吡唑基、噻唑基、異噻唑基、啰唑基、呤二唑基、噻二唑 107891.doc -13- (S) 1309653 基、口丫丙咬基“丫丁咬基、対咬基、。比略琳基、味唾咬 基、味吐啉基、^坐咬基、四氫呋喃基、哌喊基、吡喃基、 吡咬基“比嗪基、噠嗪基、哌咬基、$氫氮雜卓基、哌嗪 基、嗎啉基、噻萘基、笨幷呋喃基、異苯幷呋喃基、吲哚 基、氧基吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、7_吖吲 〇朵基、苯幷㈣基、熏草基、異;m &、㈣基、異喧琳 基K基“曾t㈣基、t多吼咬基、苯幷十秦
基、㈣琳基、销基”克基、異咬基、*噪基㈣琳基卜 低碳烷基可經取代或未經取代,較佳未經取代。經取代 時,通常將存在1至3個取代基,較佳爲丨個取代基。取代基 包括上文所列之除烧基、芳基及芳基貌基以外之取代基。 如本文所用之術語”燒氧基,,意謂烧基_〇_及”院醯基”意謂 烷基-co_。烷氧基取代基或含有烷氧基之取代基可由一或 多個院基取代。 如本文所用之術語"鹵音"咅 、口因京思明軋、虱、溴或碘基,較佳 爲氟、氣或溴基且更佳爲氟或氣基。 如本文所用之術語”醫藥學上可接受之鹽"意謂式⑴化合 物之任何醫藥學上可接受之鹽。鹽可自包括無機及有機酸 及域之醫藥學上可接受之無毒酸及域來製備。該等酸包括 乙酸、苯石黃酸、苯甲酸、樟腦石黃酸、棒樣酸、乙稀續酸、 :氣乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、麩胺酸、馬尿酸、 氫漠酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、 爲桃醆、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、雙羥醆、泛酸、磷 酸、丁二酸、韻、酒石酸、草酸、對甲笨石黃酸及其類似 I07891.doc -14- 1309653 物。尤其較佳爲反丁烯二酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、丁 一酸、硫酸及甲磺酸。可接受之域鹽包括鹼金屬(例如鈉、 鉀)、驗土金屬(例如鈣、鎂)及鋁鹽。 在本發明之實施例中’提供式(1)之神經胜肽_2受體激動 劑: Y-Ri-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7_R8_R9_Rl。-Rll_Ri2_Ri3_Ri4_NH2 ⑴ 其中X係選自由N-派嗓-1 -基-4(3H)-啥嗤琳酮-3-乙酸 (?98)、1^-(5-0-羧曱基)-血清素((31115)、4-(2-胺曱基)-6-二苯 幷呋喃丙酸、4-(1-哌啶-4-基)-丁酸及4-(2-胺乙基)-1-羧甲基 0底嗪組成之群,Y爲Η、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、經取 代或未經取代之烷氧基或聚(乙)二醇部分,Ri爲Ile、Ala、 (D)Ile、N-甲基 lie、Aib、1-lAic、2-2Aic、Ach 或 Acp,R2 爲 Lys、Ala、(D)Lys、NMelys、Nle 或(Lys-Gly),113爲 Arg、 Ala、(D)Arg、N-甲基 Arg、Phe、3,4,5-三氟 Phe或2,3,4,5,6-五氟 Phe ’ R4 爲 His、Ala、(D)His、N-甲基 His、4-MeOApc、 3-Pal 或 4-Pal,R5 爲 Tyr、Ala、(D)Tyr、N-甲基 Tyr、Trp、 Tic、Bip、Dip、(l)Na卜(2)Na卜 3,4,5-三氟 Phe或2,3,4,5,6-五氟 Phe,R6tLeii、Ala、(D)Leu 或 N-甲基 Leu,R7 爲 Asn、 Ala 或(D)Asn ’ R8 爲 Leu、Ala、(D)Leu 或 N-曱基 Leu,R9 爲 Va 卜 Ala、(D)Val 或 N-曱基 Va 卜 R10 爲 Thr、Ala 或 N-曱基 Thr, Rh 爲 Arg、(D)Arg 或 N-曱基 Arg,R12 爲 Gin 或 Ala,R13 爲 Arg、 (D)Arg或N-甲基Arg且R14爲Tyr、(D)Tyr或N-曱基Tyr,或其 醫藥學上可接受之鹽。 107891.doc -15- 1309653 在本發明之另一實施例中,提供式(II)之神經胜肽-2受體 激動劑: Y*Ri-R2-X-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (II) (SEQ ID NO: 1) 其中X係選自由N- °底唤-1 -基-4(3H)-喧α坐琳酮-3-乙酸 (Pqa)、Ν-(5-〇-羧甲基)-血清素(Cms)、4-(2-胺甲基)-6-二苯 幷呋喃丙酸、4-(1-哌啶-4-基)-丁酸及4-(2_胺乙基)-1-羧曱基 哌嗪組成之群之部分,Y爲Η、經取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之烷氧基或聚(乙)二醇部分,心爲 lie、Ala、(D)Ile、Ν-曱基 lie、Aib、1-lAic、2-2Aic、Ach 或 Acp,R2 爲 Lys、Ala、(D)Lys、NMelys、Nle 或(Lys-Gly), 或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之又一實施例中,提供式(ΙΠ)之神經胜肽-2受體 激動劑: Y-Ile-Lys-X-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(III) (SEQ ID NO: 2) 其中X係選自由N-旅嗪-1 -基_4(3h)-嗜唾琳酮_3-乙酸 (Pqa)、N-(5-0-羧甲基)-血清素(Cms)、4-(2-胺甲基)-6-二苯 幷呋喃丙酸、4-(1-哌啶-4-基)-丁酸及4气2-胺乙基)-1-羧曱基 哌嗪組成之群,且Y爲Η、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、經 取代或未經取代之烷氧基或聚(乙)二醇部分,或其醫藥學上 可接受之鹽。 I07891.doc -16- 1309653 如上文定義之較佳神經胜肽-2受體激動劑爲其中X爲Pqa 之彼等。如上文定義之其他較佳神經胜肽-2受體激動劑爲 其中X爲Cms之彼等。Y較佳爲Η或(CVC6)烷基,Y更佳爲 (CVC6)烷基部分。 如上文定義之較佳神經胜肽-2受體激動劑爲選自由以下 各物組成之群之彼等: IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY >
Ac-IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY,
IK-Pqa-RHYLNLVTRARY, IK-Pqa-RHYLNLVARQRY, IK-Pqa-RHYLNLATRQRY > IK-Pqa-RHYLNAVTRQRY, IK-Pqa-RHYLALYTRQRY > IK-Pqa-RHYANLVTRQRY > IK-Pqa-RHALNLVTRQRY, IK-Pqa-RAYLNLVTRQRY,
IK-Pqa-AHYLNLVTRQRY, IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY,
Ac-IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY -AK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(D)Y > IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(D)RY, IK_Pqa-RHYLNLVT(D)RQRY, IK-Pqa-RHYLNL(D)VTRQRY, 107891.doc -17· 1309653 IK-Pqa-RHYLN(D)LVTRQRY, IK-Pqa-RHYL(D)NLVTRQRY, IK-Pqa-RHY(D)LNLVTRQRY, IK-Pqa-RH(D)YLNLVTRQRY, IK-Pqa-R(D)HYLNLVTRQRY > IK-Pqa-(D)RHYLNLVTRQRY, I(D)K-Pqa-RHYLNLVTRQRY, (D)IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-甲基)Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(N-曱基)RY, IK-Pqa-RHYLNLVT(N-甲基)RQRY, IK-Pqa-RHYLNLV(N-曱基)TRQRY, IK-Pqa-RHYLNL(N-曱基)VTRQRY, IK-Pqa-RHYLN(N-甲基)LVTRQRY, IK-Pqa-RHY(N-甲基)LNLVTRQRY, IK-Pqa-RH(N-甲基)YLNLVTRQRY, IK-Pqa-R(N-曱基)HYLNLVTRQRY, IK-Pqa-(N-甲基)RHYLNLVTRQRY, I(N-曱基)K-Pqa-RHYLNLVTRQRY, (N-曱基)IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-FHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHWLNLVTRQRY, -18- I07891.doc
1309653 IK-Pqa-AHWLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR(D)Y, Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-甲基)Y, Ac-INle-Pqa-RHYLys(28)NLVAsp(32)RQRY(環 Lys-Asp), IK-Cms-RHYLNLVTRQRY -IKG-Cms-RHYLNLVTRQRY,
Ac-INle-Cms-RHYLys(28)NLVAsp(32)RQRY(環 Lys-Asp), Ac-INle-Pqa-RHTicLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHBipLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHDipLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RH(l)NalLNLVTRQRY > Ac-INle-Pqa-RH(2)NalLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RH(3,4,5 三氟 Phe)LNLVTRQRY, Ac_INle-Pqa-RH(2,3,4,5,6五氟 Phe)LNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-R(4-MeOApc)YLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-R(3-Pal)YLNLVTRQRY > Ac-INle-Pqa-R(4-Pal)YLNLVTRQRY,
Ac-INle-Pqa-(3,4,5 三氟 Phe)HYLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa_(2,3,4,5 ,6五氟 Phe)HYLNLVTRQRY, Ac-Aib-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Acl-l-Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT » Acl-l-Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Ac-2-2Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT > Ac-Ach-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, 107891.doc 19- 1309653
Ac-Acp-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT -H- INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY > (PEG-10,000) INle-Pqa -RHYLNLVTRQRY,及 (PEG-30,000) INle-Pqa -RHYLNLVTRQRY。 如上文定義之更佳神經胜肽-2受體激動劑係選自由以下 各物組成之群之彼等: IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY >
Ac-IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-曱基)Y, IK_Pqa_RHYLNLVTRQ(N-甲基)RY, INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY,
Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY,及 (PEG-30,000) INle-Pqa -RHYLNLVTRQRY。 所有上文提及神經胜肽-2受體激動劑個別組成獨立較佳 實施例。 在本發明之又一實施例中,提供一種在需要其之患者中 治療肥胖之方法,該方法具有對該患者投與治療有效量之 式(I)之神經胜肽-2受體激動劑的步驟: Y-R] -R2-X-R3-R4_R5*R6-R7"1^-10-Rl l'Rl2-Rl 3'Rl4*NH2 (I) 其中X係選自由N -娘°秦-1 -基-4 (3 Η)-嗤°坐琳酮-3 -乙酸 (Pqa)、N-(5-0-羧甲基)-血清素(Cms)、4-(2-胺甲基)-6-二苯 幷呋喃丙酸、4-(卜哌啶-4-基)-丁酸及4-(2-胺乙基)-1-羧甲基 派σ秦組成之群,Y爲Η、經取代或未經取代之院基、經取代 或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、經取 107891.doc -20- 1309653 代或未經取代之烧氧基或聚(乙)一醇部分’尺1爲He、Ala、 (D)Ile、N-甲基 lie、Aib、1-lAic、2-2Aic、Ach 或 Acp ’ R2 爲 Lys、Ala、(D)Lys、NMelys、Nle 或(Lys-Gly),R3 爲 Arg、 Ala、(D)Arg、N-甲基 Arg、Phe、3,4,5-三氟 Phe或 2,3,4,5,6-五氟 Phe,R4 爲 His、Ala、(D)His、N-甲基 His、4-MeOApc、
3-Pal 或 4-Pal,R5 爲 Tyr、Ala、(D)Tyr、N-甲基 Tyr、Trp、 Tic、Bip、Dip、(l)Nal、(2)Nal、3,4,5-三氟Phe或2,3,4,5,6-五鼠 Phe ’ R6 爲 Leu、Ala、(D)Leu 或 N-甲基 Leu,R7 爲 Asn、 Ala 或(D)Asn ’ R8 爲 Leu、Ala、(D)Leu 或 N-甲基 Leu,R9 爲 Va卜 Ala、(D)Val 或 N-曱基 Va卜 R10 爲 Thr、Ala或 N-曱基 Thr, Rh 爲 Arg、(D)Arg 或 N-曱基 Arg,R12 爲 Gin 或 Ala,R13 爲 Arg、 (D)Arg 或 N-甲基 Arg 且 R14 爲 Tyr、(D)Tyt^N_ 甲基 Tyr,或其 醫藥學上可接受之鹽。 杈佳爲如上文所述之方法,其中該神經胜肽-2受體激動 兑!母—天。人投與至该患者。較佳爲該神經胜肽_2受體激
該患者。較佳經鼻内投與該神經 經皮下投與該神經胜肽_2受體激 動劑一周一次投與至該患者。 較佳爲如上文所述之方法, 劑係經口、經鼻内、經靜脈内 經腹膜内或經直腸投與至 胜肽-2受體激動劑。亦較佳 動劑。 其中該神經胜肽-2受體激動 、經皮下、非經腸、經皮、 在如上文所述之軔私十 法中,該神經胜肽-2受體激動^ 與。其中該神經…受=至約Wkg之㈣ 又肢激動劑以約5至約1〇 mg/kg之; I07891.doc 1309653 量投與之方法亦較佳。 在如上文所述之方法中,神經胜肽-2受體激動劑爲較佳, 其中X係選自由N-哌嗪_丨_基_4(3H)-喹唑啉g同乙酸(pqa)、 N-(5-0-羧甲基)_血清素(Cms)、4_(2_胺甲基二苯幷呋喃 丙酸、4-(1-哌啶_4_基)_丁酸及4_(2_胺乙基^丨·羧甲基哌嗪 組成之群。 在本發明之又一實施例中,提供具有ΡΥΥ3·36衍生物之神 經胜肽_2受體激動劑,其胺基酸殘基5-24由長度爲約8至約 11埃(Angstrom)之部分置換。 本發明現進一步由以下詳細描述及附圖加以說明,可採 用其另外之實施例、特徵及優勢。 【實施方式】 本發明係關於PYY36之類似物,其中胺基酸殘基5-24由 諸如Pqa或Cms之部分置換。舉例而言,本發明提供式 PYY3-4-Pqa-PYY25-36之化合物:
及式 PYY3.4-Cms-PYY25-3 6 之化合物: 10789i.doc -22- 1309653
本發明進一步提供下式之化合物:
係和t乙二醇部分之重復二醇單元’意即基團_(CH2_ CHz-O)。-。因此,選擇"n"以達成所需聚乙二醇單元之所需 重量,較佳爲約10'000(η爲大約227)或約30,000(η爲大約 682)。使用天然ΡΥΥ3以之NMR衍生結構作爲引導,本文中 提出具有PYY3·36之部分置換胺基酸殘基5_24之類似物。該 等部分之實例包括N-哌嗪-1-基_4(3H)_喹唑啉酮_3_乙酸 (Pqa)及N-(5-〇-羧曱基)-色拉托寧(Cms)。部分一般爲硬質 的且有利穩定分子之三級結構’藉此生成具有所需效能及 藥物動力學及藥理學特性之截斷類似物。部分長度一般爲 約8至約u埃,較佳長度爲約9至約〖丨埃,更佳長度爲約9至 約10埃’甚至更佳長度爲約8至約1〇埃,又更佳長度爲約8 至約9埃。 ' 10789l.doc 1309653 應瞭解’本發明並非限於本文所述之本發明之特殊實施 例如可産生特殊實施例之變體且仍屬於附加之申請專利 辜巳圍的範疇。亦應瞭解,所用之術語係爲描述特殊實施例 之目的,而並非用以限制。實際上,本發明之範疇將由附 加之申請專利範圍而確立。 ia管類似於或等同於本文所述之彼等之任何方法、裝置 及材料可用於本發明之實踐或測試中,但是現仍描述較佳 之方法、裝置及材料。 本發明之代表性化合物可易於藉由在胺基酸之間形成胜 肽鍵之任何已知習知程式而合成。例如,該等習知程式包 括任何准許具有其羧基及其它受保護反應性基團之胺基酸 或其殘基的自由(X胺基與具有其胺基及其它受保護反應性 基團之另一胺基酸或其殘基的自由一級羧基之間縮合之溶 液相程式。 例如,該等用於合成本發明之新穎化合物之習知程式包 括任何固相胜狀合成方法。在該方法中,根據固相方法之 一般原則,可藉由將所需之胺基酸殘基每次一個相繼並入 成長之胜肽鏈中來進行新穎化合物之合成。例如,該等方 法揭示於Merrifield,R· B.,j八贿以⑽· s〇c 85 2149-2154 (觸);Barany等人,-㈣他,心却^ Synthesis and Biology,第2卷,E jMeienh〇fer,j· 編,Academic Press K284 G980)中’其以引用的方式並入 本文中。 胜肽之化學合成所常見的 爲以合適保護基保護各種胺基 10789l.doc 1309653 酸部分之反應側鏈基,其將防止在彼位點發生化學反應, 直至最終移除保護基。通常亦常見的爲保護胺基酸或片段 上之α胺基,而實體於羧基處反應,繼而在允許發生後續反 應之彼處選擇性移除α胺基保護基。儘管關於固相合成方法 已揭示特疋保屢基,仍應注.意,每一胺基酸可由習知用於 溶液相合成中之相應胺基酸之保護基來保護。 (X胺基可由選自以下基團之合適保護基來保護:芳族胺基 甲酸醋型保護基’諸如稀丙氧基幾基、节氧基幾基(Ζ)及經 取代节氧基幾基’諸如對氣节氧基羰基、對硝基苄氧基羰 基、對溴苄氧基羰基、對聯苯基異丙氧基羰基、9_第基甲 氧基羰基(Fm〇c)及對甲氧基节氧基羰基(Μ〇ζ);脂族胺基曱 酸酯型保護基,諸如第三丁氧基羰基(B〇c)、二異丙基甲氧 基叛基、異丙氧基羰基及烯丙氧基羰基。本文中,f祕最 佳用於α胺基保護。 脈基可由選自硝基、對甲苯磺醯基(T〇s)、(Ζ,)五甲基咣 烧石黃酸基(Pme)、4_以基_2,3,6·三甲基苯《基(Mtr)、 (Pmc)之合適保護基來料,且(斷)最佳用於精胺酸⑽)。 ε-胺基可由選自2-氯节氧基幾基(2_C1_Z)、2_、;臭节氧基幾 基(2 Br Z)及第—丁氧基幾基(B〇c)之合適保護基來保護。 Boc最佳用於(Lys) 〇 $基剛可由選"基(Bzl)、2,6_二氣节基(2,6•二^彻) 及第三丁基(t_Bu)之合適保護基來㈣。最佳用於 (Tyr)、(Ser)及(Thr)。 β-及γ-醯胺基可由選自4_甲基三苯甲基、2,4,6_三甲 107891.doc 1309653 氧基苄基(Tmob)、4,4-二甲氧二基雙-(4-甲氧基苯基)_甲基 (Dod)及三笨甲基(Trt)之合適保護基來保護。Trt最佳用於 (Asn)及(Gin)。 °引α朵基可由選自曱醯基(F〇r)、菜基_2_磺醯基(Mts)及第三 丁氧基羰基(B〇c)之合適保護基來保護。]6〇(:最佳用於(Trp)。 咪唑基可由選自苄基(Bzl)、-第三丁氧基羰基(B〇c)及三 苯甲基(Trt)之合適保護基來保護。Trt最佳用於(His)。 所有溶劑(異丙醇(iPr〇H)、二氯甲烷(CH2C12)、二曱基甲 酿胺(DMF)及N-甲基吡咯啉酮(NMP))購自Fisher或Burdick &Jackson且無需額外蒸餾即可使用。三氟乙酸購自 Halocarbon或Fluka且無需進一步純化即可使用。 二異丙基碳化二醯亞胺(DI〇及二異丙基乙胺(DIPEa)購 自Fluka或Aldrich且無需進一步純化即可使用。羥基苯幷三 唾(HOBT)二曱基硫醚(Dms)及1,2-乙二硫醇(EDT)購自 Sigma Chemical公司且無需進一步純化即可使用。受保護胺 基酸通系爲L組態且可自Bachem或Neosystem市售獲得。使 用之前藉由薄層層析法、NMR及熔點確定該等試劑之純 度一本曱基胺樹脂(BHA)爲自Bachem或Advanced Chemtech獲得之苯乙烯_ι%二乙烯基苯(1〇〇_2〇〇或2〇〇_4〇〇 網目)之共聚物。該等樹脂之總氮含量通常在〇 3_12 meq/g 之間。 面效液相層析法(HPLC)在由Constametric I及III泵、梯度 主溶劑程式器及混合器,及光譜監測儀III可變波長UV偵測 器組成之LDC裴置上進行。使用Vydac Cl8管柱(0.4x30 cm) l〇7891,doc -26- 1309653 =反相模式進行分析性HPLC。在Vaydae管柱(2必叫 行製備性HPLC分離。 在較佳實施例中,藉由通常由Merrifielda Amer. Chem m2l49 (1963))所述之方法使用固相合成法來製備胜 =,雖Μ先前所述可制.此項技術中已知之其他等效化 學合成法。固相合成自胜肽之C_末端藉由將受保護α•誠 酸與合適樹脂偶合而開始。該起始物質可藉由將^胺基-保
護之胺基酸由㈣連接至料氧基节基醇(·η§)樹脂或由 Μ.鍵聯劑(諸如對(以)|(1_(姐冬9_基)_甲氧基甲醯 胺基)2,4-一甲氧基节基)_苯氧基乙酸⑻nk鍵聯劑))之間之 醯胺鍵連接至:苯甲基胺(BHA)樹脂來製備。經甲基樹脂之 裝備爲此項技術中所熟知。Fmc)e_鍵聯劑姻續脂載體爲 市售且通常當合成之所需胜肽在〔末端具有未經取代之酿 胺時使用。 二般而言’使^Fm°e保護形式之胺基酸或仿真物,以2.5 田里之基酸及合適偶合劑將胺基酸或仿真劑偶合至 Fmoc鍵聯劑_BHA樹脂上。偶合之後,可將樹脂於真空下 ^ 3条並乾燥。可藉由FmQe_胺基酸樹脂之等分試樣的胺基酸 分析或藉由UV分析判定—基團來判定樹脂上之胺基酸 負载任何未反應之胺基可藉由使樹脂在二氣甲烧中與乙 酸酐及二異丙基乙胺反應來封端。 樹脂經由若干重復循環載運以連續添加胺基酸。在鹼性 條件下移除嗜基―護基。贿中之㈣、㈣或嗎 °林(2〇_4〇% V/V)可用於此目的。較佳利用DMF中之40%哌 10789I.doc -27- 1309653 啶。
在移除α胺基保護基之後,以所需次序逐步偶合隨後保護 之胺基酸以獲得中間體,党保護之胜肽樹脂。在此項技術 中熟知用於在胜肽之固相合成中偶合胺基酸之活化試劑。 舉例而言,用於該等合成之適當試劑爲苯幷三唑_丨·基氧基_ 三-(二曱胺基)六氟磷酸鹽鐫(Β〇ρ)、演-三比咯咬幷_六氟 碟酸鎮(PyBroP)、2-(1Η-苯幷三唑小基甲基六 氟磷酸錁(HBTU)及二異丙基碳化二醯亞胺(DIC)e本文中較 仏爲 HBTU 及 DIC。可利用由 Barany 及 Merrifield(在 The Peptides 中’第 2卷 ’ J. Meienhofer編,Academic Press,1979, 第1 -284頁)所述之其他活化劑。可向偶合混合物中添加諸如 1經基苯幷三唑(HOBT)、N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)及3,4-二氫-3-經基-4-氧-1,2,3-苯幷三嗪(HOOBT)之各種試劑以 最優化合成循環。本文中較佳爲HOBT。 用於一般合成循環之實驗程式如下: 實驗程式1 步驟 試劑 時間 1 DMF 2x30 sec 2 20%哌啶/DMF 1 min 3 20%哌啶/DMF 1 5 min 4 DMF 2x30 sec 5 iPrOH 2x30 sec 6 DMF 3x30 sec 107891.doc 1309653 對於所有洗滌及偶合之溶劑均量測爲i 〇_2〇 ml/g樹脂之 體積。由Kaiser茚三酮測試監控貫穿合成之偶合反應以判定 完成之程度(Kaiser等人 ’ Anal. Biochem. 34,595-598 (1970))。對於Fmoc-Arg(Pmc)及由位阻酸偶合至第二胺觀察 到慢反應動力學。如上文所述,任何未完成之偶合反應均 以新鮮製備之活化胺基酸再偶合或藉由以乙酸酐處理胜肽 樹脂來封端。將完全組合之胜肽樹脂於真空中乾燥數小時。 對於每一化合物而言,自樹脂移除阻斷基團並分解胜 肽。舉例而言,在室溫下以每公克樹脂1〇〇吣乙二硫醇、 100 μί二甲基硫醚、300吣苯曱醚及9.5mL三氟乙酸處理胜 肽樹脂歷時l80mine或者’在室溫下以每公克樹脂1〇1^ 二異丙基矽烷及9.5 mL三氟乙酸處理胜肽樹脂歷時丨8〇 mm。將樹脂濾掉且將濾液於冷卻乙醚中沈澱。將沈澱物離 且將醚層傾析。將殘餘物以兩或三體積扮2〇洗滌且再離 心。將粗產物於真空下乾燥。 在himadzu LC-8A系統上由逆相Vydac 8管柱(5〇χ25〇 mm. 300 Α’ 10-15 μΐΏ)上之高效液相層析法(HpLc)進行粗 胜肽之純化。將胜肽以0·1 AcOH/HW或Ch3CH/H2〇之最小 胆積,主入官柱。梯度溶離通常自2% B緩衝液開始,以5〇 107891.doc 7 偶合 60 min-1 8小時 8 DMF 2χ30 sec 9 iPrOH 1χ30 sec 10 DMF 1χ3〇 sec 11 CH2C12 2χ30 sec •29- 1309653 ml/min之流動速率經7〇分鐘自2%_70% B(緩衝液a : 〇.1〇/〇 tfa/h2o,緩衝液B : 〇 1% tfa/CH3CN)。在22〇/28〇 ㈣下 進行UV彳貞測。分離含有產物之溶離份且在Shimadzu LC-10AT分析系統上使用逆相Ace⑴管柱(4·6χ5〇 _),以 2 ml/min之流動速率、(2_7〇%)之梯度經1〇 min判斷其純 度。(緩衝液A : 〇.1% TFA/H20 ,緩衝液b : 〇.1% TFA/ CH3CN)。將判斷爲高純度之溶離份集中且凍乾。 如上文敍述,由逆相管柱上之分析性HPLC檢查最終産物 之純度。所有産物之純度經判斷均大約爲95_99%〇所有最 終産物亦均經受快速原子轟擊質譜分析(fab_ms)或電子喷 霧質譜分析(ES-MS)。所有産物在可接受之限制内均生成預 期之母M+H離子。 Y2R之激動劑在人類肥胖之小鼠模型中引起食物攝取量 之減少。因此,投與該等化合物使γ2受體活性受損,其對 於減少食物攝取量及調節體重很重要。根據實例Μ中:活 體内活性實驗’本發明之經選擇類似物證明食物 減 少(實例5、44、73及74之彼等)且結果概括於⑸ η艾又心盟的形式提 較佳鹽之實例爲與醫藥學上可 ’ 』接又之有機酸形成之 鹽,例如乙酸、乳酸、順丁橋_ 貞丁烯—酸、檸檬酸、蘋果酸、 壞血酸、丁二酸、苯曱酸、水揚酸、 -气7辟七德 甲尹、k、曱笨磺® 或雙經酸以及諸如鞋酸或竣甲基纖維… I5及與無機酸形成之鹽,諸如氫鹵酸(例如氫氣酸)、5 107891.doc 1309653 或磷酸及其類似物。任何熟習此項技術者已知之用於獲得 醫藥學上可接受之鹽之程式均可使用。 又 如上文所述’已發現本發明之新穎化合物爲神經胜肽_2 受體之激動劑。因此,本發明之化合物可用於治療及/或預 防由神經胜肽-2受體激動劑介導之疾病,尤其爲肥胖。 一因此’本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及醫 藥學上可接受之載劑及/或佐劑之醫藥組合物。 如上文所述,本發明同樣包含用作治療活性物質之化人 :’尤其用作供治療及/或預防由神經胜肽_2受體激動劑調 卽之疾病的治療活性物質,尤並用你、人士 貝尤其用作供治療及/或預防肥胖 之治療活性物質。 在另一較佳實施例中,本發明係關於一種用於治療及/或 預防性治療由神經胜肽_2受體激動劑調節之疾病(尤其用於 治療及/或預防性治療肥胖)的方法,該方法包含向人類或動 物投與如上文所定義之化合物。 本發明亦包含如上文所定義之化合物用於治療及/或預 防性治療由神經胜肽·2受體激動劑調節之疾病(尤其用於治 療及/或預防性治療肥胖)的用途。 本發月亦係關於如上文所述之化合物用於製備供 或預防性治療由神經胜肽_2受體激動劑調節之疾病(尤兑供 療及/或預防性治療肥胖)之醫藥品的用途。該等醫m、 含如上文所述之化合物。 ’、叩匕 常 在本發明方法之實施中, 及可接受之方法單獨或組 經由此項技術中已知之任何通 合投與有效量之本發明之任一 107891.doc 1309653 種胜肽或本發明之任咅胜肤 μ胜狀之組合或其醫藥學上可接受之 鹽。因此’化合物或組合物可銥 一 勿了、^ 口(例如頰腔)、經舌下、非 經腸(例如經肌肉内、缔轉邮 ,+ a静脈内或經皮下)、經直腸(例如由 栓劑或洗劑)、經皮(例如皮声 ' 皮月電牙孔)或由吸入(例如由氣溶 ▲)且以固體、液體或氣體布丨创彳勺^ 體n(包括錠劑及懸浮液)投與。 才又樂可以連續療法之單一單 早位型或以隨意之單一劑量療 /進行。治療組合物亦可爲盥, ·、 , 為’、4如雙羥酸之親脂性鹽結合 之油乳液或分散液之形式,咬 ^爲供皮下或肌肉内投藥之生 物可降解持續釋放組合物之形式。 因此’當特定需要或可能6 .. .. ^ 、刀而要減輕症狀時,實施本 而有效實施。 月之方法作爲連續或預防性治療 供製備其組合物之有 體·因& ^ 4条載劑可爲固體、液體或氣 體,因此,該等組合物可呈旋 劑、麫腸涂濟4·,廿 樂丸、膠囊、栓劑、粉 二塗覆或其他受保護調 脂上式4+捉~ 物(例如結合於離子交換樹 钿上或封裝於脂質蛋白小泡 縣浮;^% Μ )持1釋放調配物、溶液、 種油,包括;5 4 ^ 八 物之形式。載劑可選自各 括石油、動物油、植物油 “ 生油、普5、丄 Α X 13成原油,例如’化 汽且油、礦物油、芝麻油極复 水性右旌插S _ π 〃、類似物。水、鹽水、 及一醇爲較佳液體載劑, 、 對於可,、主V· ' ( Μ與血液等張時) 了及·Γ注射溶液。舉例而言, 含藉由將固體、、f> 、硭脈内投藥之調配物包 丁 口篮活性成份溶解於水 液無菌而fβ t以産生水溶液且致使溶 包括澱粉、^ …、囷^谷液。合適醫藥賦形劑 纖維素、滑石粉、葡 一 Ί糖、乳糖、滑石粉、明 107891.doc 1309653 多夕芽大米、麵粉、石灰石、二氧化石夕、硬脂酸鎮、 硬脂:納、單硬脂酸甘油酯、氯化納、乾脫脂牛奶、甘油、 丙醇乂乙醇及其類似物。組合物可經受習知之醫藥 添加劑,諸如防腐劑、穩定劑、㈣劑或乳化劑、用於調 整渗透壓之鹽、镑;、、右·η 4+ u 綾衝,夜及其類似物。合適醫藥載劑及其調 配物描述於 E· W· M 咖 η 之 Remington,s Pharmaceutical
Sciences中。在任何情況下,該等組合物將含有有效量之活 性化合物以及合適載劑以製備供對受者合適投藥之合適劑 型。 本發明化合物之劑量取決於多種因素,諸如投藥方式' 患者之年齡及體重,及待治療患者之病況,且最終將由主 治醫生或獸醫來決^。由主治醫生或獸醫判定之活性化合 物之該里在本文中及在巾請專利範圍中稱爲"有效量”。舉 例而言,供鼻内投藥之劑量一般在約ι至約1〇〇 體重 之範圍内’且供皮下投藥之劑量一 mg/kg體重之範圍内。 至約5〇 旦f發明化合物之劑量較佳爲約2.5至約10 mg/kg。該等劑 !最佳爲約2.5、約5及約10 mg/kg。 本發明現將進-步描述於以下實例中,其欲僅作爲說明 且非限制本發明之範B壽。 實例 實例1
Fmoc-鍵聯劑·βηα樹脂之製備 乙烯基苯交聯樹脂(10.0 使二苯甲基胺共聚苯乙烯-1 〇/〇二 107891.doc 1309653 g,9.3 毫當量,100-200 ASTM網目,Advanced ChemTech) 於100 mL CH2C12中膨脹,將其過濾且相繼以Ch2c12、6% DIPEA/CH2C12(兩次)、CH2C12(兩次)各loo mi洗滌。在室溫 下’以100mL25o/oDMF/CH2Cl2中之對((R,S)_α_(1_(9H_苐_ 9-基)-甲氧基甲醯胺基)-2,4-二曱氧基苄基)_苯氧基乙酸 (Fmoc-鍵聯劑)(7.01 g’ 13.0毫莫耳)、N-羥基苯幷三唑(216 g,16.0毫莫耳)及二異丙基-碳化二醯亞胺(2.〇4 mi, 13.0 mmol)處理樹脂24小時。將樹脂過渡且相繼以ch2ci2(兩 次)、異丙醇(兩次)、DMF及CH2C12(三次)各100 ml洗蘇。 Kaiser Bp二酮分析爲負。將樹脂於真空下乾燥以生成μ.i2g Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂。使一部分該樹脂(3·5 mg)經受Fm〇c 去保§蒦及定量性UV分析,其指示〇.56mmol/g之負載。 實例2 使用苐基甲氧基羰基(Fmoc)化學由應用生物系統(App丨ied Biosystem)433A合成器合成胜肽之實驗方案 對於利用應用生物系統433A合成器(Foster City, CA)之 0.25 mmol規模的胜肽合成,於41 mL反應容器中對樹脂取 樣或非樹脂取樣使用FastMoc 0.25毫莫耳循環。將?111〇(>胺
基酸樹脂與 2.1 g NMP、2 g 0.45M HOBT/HBTU溶解於 DMF 及2MDIEA中,隨後轉移至反應容器。 由模組"B ADEIFD'1表示基本FastMoc偶合循環,其中每一 字母表示一模組。舉例而言: B表示使用20%0底α定/NMP及相關洗游:劑之Fmoc去保護及讀 取30 min(UV監控或傳導率)之模組; 107891.doc •34- 1309653 A表示在濾筒中以0.45 M HBTU/HOBt及2.0 M DIEA活化胺 基酸且與N 2氣泡混合之模組; D表示在反應容器中以NMP洗滌樹脂之模組; E表示將活化胺基酸轉移至反應容器中以供偶合之模組; I表示反應容器斷斷續續渦旋之10分鐘等待期之模組;及 F表示用於清潔濾筒、偶合大約1 0分鐘及排幹反應容器之模 組。 一般藉由添加一次或多次模組'’Γ來延長偶合。舉例而 言,藉由進行程式"BADEIIADEIFD”來運作雙偶合。可用其 他模組,諸如用於二氣甲烷洗滌之c及用於乙酸酐封端之 ”C”。個別模組亦可藉由(例如)改變各種功能之時間(諸如轉 移時間)而更改以改變所轉移溶劑或試劑之量。 以上循環一般用於偶合一種胺基酸。然而,對於合成四 胜肽而言,重復該等循環且使其連貫起來。舉例而言, BADEIIADEIFD用於偶合第一胺基酸,繼而BADEIIADEIFD 用於偶合第二胺基酸,繼而B ADEIIADEIFD用於偶合第三 胺基酸,繼而BADEIIADEIFD用於偶合第四胺基酸,繼而 BIDDcc用於最終去保護及洗滌。 實例3 H-Tyr-Pro-Ile-Lys-Pro-Glu-AIa-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-
Pro-Glu-Glu-Leu-Asn-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-
Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(PYYi.36) (SEQ ID NO: 3)之製備 I07891.doc •35- 1309653
在應用生物系統433A合成器上使用Fmoc化學反應合成 以上胜肽。使用實例2中所述之模組程式設計合成器以供雙 偶合。使用自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol)在〇_25 mm〇l級上進行合成。在合成結束時,將樹脂 轉移至震盪器上之反應容器中以供裂解。在室溫下,使用 13_5 mL 97°/。TFA/3% H20及 1.5 mL三異丙基矽烷歷時 180 分鐘自樹脂分解胜肽。將去保護溶液添加至丨〇〇 mL冷ετ20 中’且以1 mL TFA及30 mL冷£丁2〇洗滌以沈澱胜肽。將胜 肽以2 X 5 0 mL聚丙烯管離心。將自個別管之沈澱物於單一管 中組合且以冷ET2〇洗滌3次並在室内真空下於乾燥器中乾 燥。 將粗物質在Pursuit C18-管柱(2 50x50 mm,10 μηι粒徑)上 藉由製備性HPLC純化且在流動速率爲60 mL/min及情測爲 220/280 nm下經90分鐘以2-70% B之線性梯度(緩衝液a : 0.1% TFA/H20 ;緩衝液B : 0.1% TFA/CH3CN)溶離。收集溶 離知且由分析性HPLC檢查。將含有純產物之溶離份組合且 /東幹以生成65 mg(6%)白色非晶系粉劑。(ES) + -LCMS m/e : C194H295N55057之計算值(”caiccj,,)4309.85,實驗值 4309.15。 I07891.doc ㊣ 1309653 實例4 H-Ile-Lys-Pro-GIu-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-GIu-Leu-Asn-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-VaI-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(PYY 3.36)(SEQ ID NO: 4)之製備
使自貫例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成及根據實例3中之程式純化以生成15 i mg(15°/。)白色非晶系粉劑。(es) + _lcms m/e: Ci8〇H279N53〇54 之計算值4049.55 ’實驗值4050.40。 實例5 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製傷
1309653 使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經文固相合成及根據實例3中之程式純化以生成丨48 mg(90/〇) 白色非晶系粉劑。(ES) + -LCMS m/e : C98H丨55N33021之計算 值 2131.53,實驗值 2130.56。 實例6
Ac-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑_bha樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將醯化循環添加至abi-實驗程式中)及根據 λ例3中之程式純化以生成丨5〇 mg(27%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMS m/e : C100H157N33O22之計算值2171.57,實驗值 2171.4。 實例7 H ^e"Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Ala-
Ar'g-TyrNHdSEQ ID NO: 6)之製備 I07891.doc -38· 1309653
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mm〇1) 經受固相合成(將Ala插入序列之位置34中)及根據實例3中 之程式純化以生成142 mg(27%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMSm/e: C96H15〇N32〇2。之計算值 2072.47,實驗值 2072.4 ° 實例8 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Ala-Arg-.Gln
Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 7)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑_BHA樹脂(45〇 mg,〇.25 _叫 經受固相合成(將Ala插入序列之位置32中)及根據實例3中 之程式純化以生成167 mg(32%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMSm/e: C97H151n33〇2。之計算值 2099.49,實驗值 2100.3。 實例9 I07891.doc -39- 1309653 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Ala-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 8)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Ala插入序列之位置3 1中)及根據實例3中 之程式純化以生成105 mg(20%)白色非晶系粉劑。 (丑8) + -1^^18 111/6.〇961'1149化3〇21之計异值2101.47,實驗值 2102.1。 實例10 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Ala-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 9)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Ala插入序列之位置30中)及根據實例3中 之程式純化以生成167 mg(27°/。)白色非晶系粉劑。 i0789I.doc -40- 1309653 (丑8)+-1^]\/[8 111/6:€951^47^3〇21之計算值2087.44,實驗值 2087.7 ° 實例11 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-AIa-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-
Arg-Tyr_NH2(SEQ ID NO: 10)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Ala插入序列之位置29中)及根據實例3中 之程式純化以生成142 mg(27°/〇)白色非晶系粉劑。 (丑8) + -1^^^〇1/6:(:97111521^3202()之計算值2〇86.50,實驗值 2086.50 〇 實例12 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Ala-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-
Arg-Tyr_NH2(SEQ ID NO: 11)之製備
!07891.doc 1309653 使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-ΒΗA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Ala插入序列之位置28中)及根據實例3中 之程式純化以生成164 mg(31%)白色非晶系粉劑。 ^8) + -1^]\48 111/6:€9511147^^33〇21之計算值2087.44,實驗值 2087.40 ° 實例13 H-IIe-Lys-Pq a-Arg-His-Ala-Leu-As n-Leu-Val-Thr-Arg-GIn-
Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 12)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Ala插入序列之位置27中)及根據實例3中 之程式純化以生成132 mg(26%)白色非晶系粉劑。 ^5)+-1^^/18 111/^:(:92;^1149%302。之計算值2〇37.42,實驗值 2037.60 ° 實例14 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-AIa-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln.
Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 13)之製備 107891.doc -42- Cs) 1309653
使自實例liFmoc_鍵聯劑_BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Ala插入序列之位置26中)及根據實例3中 之程式純化以生成76 mg( 15%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMS m/e : C95H15|N3i〇2i 之計算值 2063.46,實驗值 2064.0 ° 實例15 H-Ile-Lys-Pqa-Ala-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Q|n Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 14)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Ala插入序列之位置25中)及根據實例3中 之程式純化以生成152 mg(30%)白色非晶系粉劑。 斤8)+-1^]\^〇14:(:95^46>13()〇21之計算值2043.13,實驗值 2043.4 ° 實例16 H-Ile-AIa-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- I0789l.doc -43· 1309653
Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Ala插入序列之位置4中)及根據實例3中之 程式純化以生成72 mg(14%)白色非晶系粉劑。(ES)+-LCMS m/e ·· C95H146N32021i 計算值2072.44,實驗值2071.2。 實例17
Ac-Ile-Ala-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例16之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg, 0.25 mmol) 經受固相合成(其中將醯化循環添加至實驗程式中)及根據 實例3中之程式純化以生成234 mg(440/〇)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMSm/e: C97H148N32022i計算值 2114.46,實驗值 2114.7 。 實例18 107891.doc -44- ⑧ 1309653 H-Ala-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-
Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Ala插入序列之位置3中)及根據實例3中之 程式純化以生成196 mg(38%)白色非晶系粉劑。 作3) + -[0\18 1114:(:95:9147>^33021之計算值2087.45,實驗值 2086.5 ° 實例19 H-IIe-Lys-Pqa-Arg-His-Ty r-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-(D)Tyr-NH2之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑·βηα樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Tyr插入序列之位置36中)及根據實例 3中之程式純化以生成丨M mg(21%)白色非晶系粉劑。 (£8) + -!^1^111/^:(:981^5以3302|之計算值2129.52,實驗值 107891.doc -45- 1309653 2129.10 。 實例20 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (D)Arg-Tyr-NH2之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-ΒΗA樹脂(450 mg > 0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Arg插入序列之位置35中)及根據實例 3中之程式純化以生成221 mg(42%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMSm/e: C98H丨53N33〇2丨之計算值 2129.52,實驗值 2129.10 。 實例21 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-VaI-Thr-(D)Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-ΒΗA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Arg插入序列之位置33中)及根據實例 107891.doc -46- 广 1309653
3中之程式純化以生成174 mg(32%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMS m/e : C98H, 53N33〇2itf # 2 129.52 > ^ ^ A 2128.4。 實例22 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Ty r-Leu-Asn-Leu-(D)Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Val插入序列之位置3 i中)及根據實例3 中之程式純化以生成67 mg(12%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMS m/e : C98H153N3302丨之計算值 2129.52,實驗值 2129.10 。 實例23 H-IIe-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-(D)Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2之製備
1309653 使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-ΒΗA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Leu插入序列之位置30中)及根據實例 3中之程式純化以生成190 mg(36%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMSm/e:C98H153N3302l之計算值2129·52,實驗值 2129.10。 實例24 H-Ue-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-(D)Asn-Leu-VaI-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-ΒΗA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Asn插入序列之位置29中)及根據實例 3中之程式純化以生成50 mg(10°/〇)白色非晶系粉劑。 (£8)+-1^]\48 1]1/6:〇981^丨53^3〇21之計鼻值2129.53,實驗值 2 128.80 ° 實例25 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-(D)Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-
Gln-Arg-Tyr-NH2之製備 107891.doc ·48· 1309653
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑_bha樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Leu插入序列之位置28中)及根據實例 3中之程式純化以生成188 mg(35%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMS m/e : C98H153N3302丨之計算值 2129.53,實驗值 2129.40 〇 實例26 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-(D)Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BΗA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Tyr插入序列之位置27中)及根據實例 3中之程式純化以生成119 mg(22%)白色非晶系粉劑。 (£8) + -1^1^1114:(:98;9153%3〇21之計算值2129.53,實驗值 2129.70 ° 實例27 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-(D)His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg- 107891.doc •49· 1309653
Gln-Arg-Tyr-NH2之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) His插入序列之位置26中)及根據實例 3中之程式純化以生成84 mg( 16%)白色非晶系粉劑。 (£8)+-[0^111/6:(:9出153%302|之計算值2129.53,實驗值 2128.80 ° 實例28 H-IIe-Lys-Pqa-(D)Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Arg插入序列之位置25中)及根據實例 3中之程式純化以生成85 mg( 16%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMS m/e : C98H153N33 02丨之計算值 2129.53,實驗值 2128.80 ° 107891.doc 〇0- 1309653 實例29 H-Ile-(D)Lys-Pqa-Arg-His-Ty r-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-
Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Lys插入序列之位置4中)及根據實例3 中之程式純化以生成165 mg(31%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMS m/e : C98Hl53N3302丨之計算值 2129.53,實驗值 2129.10 。 實例30 H-(D)Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-
Gln-Arg_Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D) Ile插入序列之位置3中)及根據實例3 中之程式純化以生成84 mg(8%)白色非晶系粉劑。 107891.doc 51 (S) 1309653 (ES) + -LCMS m/e : C98H153N3302丨之計算值 2129.53,實驗值 2129.40 = 實例31 H-IIe-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-(NMe)Tyr-NH2(SEQ ID NO: 15)之製備
使自實例1之Frnoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將N-曱基Tyr插入序列之位置36中)及根據實 例3中之程式純化以生成90 mg(l7〇/〇)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMSm/e: C98H157N3302丨之計算值 2143.56,實驗值 2143.50 ° 實例32 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Ty r-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 16)之製備
使自貫例1之Fmoc-鍵聯劑_bhA樹脂(450 mg,0.25 mmol) t0789l.doc -52- 1309653 經受固相合成(將N-甲基Arg插入序列之位置35中)及根據 實例3中之程式純化以生成32 mg(6%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMS m/e . C99Hi55N33〇2 丨之計算值 2143.56,實驗值 2143.50 ° 實例33 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His -Tyr-Leu-Asn-Leu-VaI-Thr-(N]Me)
Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 17)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmoQ 經受固相合成(將N-曱基Arg插入序列之位置33中)及根據 實例3中之程式純化以生成40 mg(7%)白色非晶系粉劑。 08) + -1^1^111/^:(:991^551^33〇21之計算值2143.56,實驗值 2 143.20 ° 實例34 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-(NMe)Thr-
Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 18)之製備
107891.doc • 53· 1309653 使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經文固相合成(將N-甲基Thr插入序列之位置32中)及根據實 例3中之程式純化以生成1丨5 mg(2 1 %)白色非晶系粉劑。 斤8) + -1^1^8 1114:〇9911155]^33021之計算值2143.56,實驗值 2143.20 〇 實例35 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-(NMe)Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 19)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將N-甲基Val插入序列之位置31中)及根據實 例3中之程式純化以生成60 mg(l 1%)白色非晶系粉劑。 斤8) + -1^]^8〇14:(:9911155>^3302|之計算值2143.56,實驗值 2143.20 。 實例36 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Ty r-Leu-Asn-(NMe)Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 20)之製備 107891.doc -54- 1309653
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將N-曱基leu插入序列之位置30中)及根據實 例3中之程式純化以生成91 mg( 17%)白色非晶系粉劑。 斤8)+-1^]^3 111仏:(:991^155^302丨之計算值2143.56,實驗值 2142.90 ° 實例37 H-IIe-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-(NMe)Leu-Asn-Leu-VaI-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 21)之製備
使自貫例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將N-甲基leu插入序列之位置28中)及根據實 例3中之程式純化以生成丨53 mg(28%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMSm/e: C99H155N3302 丨之計算值 2143.56,實驗值 2142.90 ° 實例38 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-(NMe)Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr- 107891.doc -55- 1309653
Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 22)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將N-甲基Tyr插入序列之位置27中)及根據實 例3中之程式純化以生成76 mg(1 4°/〇)白色非晶系粉劑。 (丑8) + -1^厘8 111/^:(:99;«155^3021之計算值2143.56,實驗值 2142.90 ° 實例39
H-Ile-Lys-Pqa-Arg-(NMe)His-Ty r-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 23)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將N-曱基His插入序列之位置26中)及根據實 例3中之程式純化以生成93 mg(7%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMSm/e:C99H155N33021之計算值2143·53,實驗值 2143.50 。 I0789l.doc -56- ⑧ 1309653 實例40 H-Ile-Lys-Pqa-(NMe)Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-
Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 24)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將N-甲基Arg插入序列之位置25中)及根據 實例3中之程式純化以生成33 mg(6%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMSm/e: C99H155N33021i計算值 2143.56,實驗值 2143.50。 實例41 H-Ile-NMeLys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg
Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑_BHA樹脂(45〇 mg,〇,25茁 經受固相合成(將N-甲基Lys插入序列之位置4中)及根據實 例3中之程式純化以生成156 mg(29%)白色非晶系粉劑貫 107891.doc 1309653 (ES)+-LCMS m/e : 099Η, 55N33O21 ^ tf # 2143.56 * 2143·20 ° 實例42 H-NMelle-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg_Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將N-曱基lie插入序列之位置3中)及根據實 例3中之程式純化以生成203 mg(38%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMS m/e : C99H155N3302丨之計算值 2143.56,實驗值 2143.20 ° 實例43 H-IIe-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 107891.doc -58- X309653 經受固相合成(將Nle插入序列之位置4中)及根據實例3中之 程式純化以生成60 mg( 11%)白色非晶系粉劑。(Es)+_lcmS m/e · C98H 丨 53N32O2 丨之計算值 2114.52,實驗值 2113.80。 實例44
Ac-IIe-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-
Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將醯化循環添加至實驗程式中)及根據實例3 中之程式純化以生成41 mg(8%)白色非晶系粉劑。 (丑8)+-1^1^8 111^:(:1〇〇11|54]^32022之計算值2156.56,實驗值 2156.10。 實例45
Ac-Ile-Nle-Pqa-Phe-His-Ty r-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln. Arg_Tyr-NH2(SEQ ID NO: 25)之製備
107891.doc -59- 0) 1309653 使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Phe插入序列之位置25中)及根據實例3中 之程式純化以生成92 mg(7°/〇)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMSm/e: Ci。3H|5|N29〇22之計算值2147.53,實驗值 2 148.00。 實例46 H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Trp-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-
Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO·· 26)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol;) 經受固相合成(將Trp插入序列之位置27中)及根據實例3中 之程式純化以生成30 mg(6%)白色非晶系粉劑。 ^8)+-1^]\18 111/6:(:1。(^154^402。之計算值2153.56,實驗值 2152.20 。 實例47 H-Ile-Lys-Pqa-Ala-His-Trp-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-
Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 27)之製備 10789I.doc -60- 1309653
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 經受固相合成(將A1 a 2 5及Trp 2 7插入序列中)及根據實例3 中之程式純化以生成50 mg(9%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMSm/e:C97H147N31O2。之計算值2067.46,實驗值 2067.30 ° 實例48
Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-GIn-
Arg-(D)Tyr-NH2之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(D)Tyr插入序列之位置36中)及根據實例3 中之程式純化以生成104 mg(i9%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMS m/e : 計算值 2156.54,實驗值 2157.00 ° 實例49
Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-GIn- 107891.doc 1309653
Arg-N-甲基 Tyr-NH2(SEQ ID NO: 15)之製備
使自貫例1之F m o c -鍵聯劑-B H A樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將N-曱基Tyr插入序列之位置36中)及根據實 例3中之程式純化以生成28 mg(5%)白色非晶系粉劑。 斤3)+-1^]\^1114:(:1。1仏56乂2〇22之計算值2170.57,實驗值 2170.50 ° 實例50 環 Lys28-Asp32 Ac-Ile-Nle-Pqa_Arg-His_Tyr-Lys-Asn-Leu-Val-Asp-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 28)之製備
經由在ABI 433合成器上使用標準實驗程式之自動合成 與在0.25 mM級上之人工合成之組合來製備胜肽◎使用ABI 實驗程式合成片段 Fmoc-Asn(Trt)-Leu-Val-Asp(2Pip)-Arg(Pmc)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Tyr(〇But)-BHA 樹脂(SEQ ID NO: 29)且隨後人工延長以獲得Fmoc-Ile-Nle-Pqa-Arg 107891.doc -62- (§) 1309653 (Pmc)-His(Trt)-Tyr(OBut)-Lys-Asn(Trt)-Leu-VaI-Asp-Arg (Pmc)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Tyr(OBut)-BHA樹脂(SEQ ID NO: 3〇)。在完成自動合成之後,將胜肽樹脂轉移至人工固兼容 器中且以二氣甲烷及DMF洗滌多次。添加呈固體形式之
Fmoc-Lys(Mtt) 1.2 g(2.0 mM,8 當量),且添加 15 mL DMF,
繼而添加1.2 mL Die (7 mM ’ 28當量)。繼續進行偶合直至獲 得負或接近負之茚三酮。若未獲得負茚三酮,則將樹脂以 Ac20 6 mL、DIEA 1 mL及 DMF 18 mL歷時 30 min乙酸化且 以茚三酮完全檢查。隨後將樹脂以3xDMF及4xCH2C12洗 滌。將Lys(Mtt)及Asp(2Pip)使用CH2C12中之2% TFA去保護 10次。去保護之後,將胜肽樹脂以2xCH2C12、2x60/。 TFA/CH2C12、2x60/〇 DIEA/DMF 及2><DMF洗蘇。將側鏈以 HATU(240 mg,0.625 mM (2.5 當量)及 DIEA(175 μί,1.0 mM (4當量))環化且以茚三酮監控直至呈負。 在完成環化作用之後,將胜肽樹脂轉移至ABI容器以延長 至 Fmoc-Arg(Pmc)-His(Trt)-Tyr(OBut)-Lys-Asn(Trt)-Leu-Val-Asp-Arg(Pmc)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Tyr(OBut)-BHA 樹脂 (SEQ ID NO: 30)。添加呈固體形式之Fmoc-Pga-OH(160 mg ’ 313 mM (1.25 當量))及 HOBt(5 mg,313 mM (1.25 當量)) 且添加1 5 mL DMF,繼而添加1.2 mL Dic(7 mM,28當量)。 使偶合在室溫下隔夜運行(通常爲1 8 hr.)。在以DMF洗丨條4 次之後,以茚三酮監控偶合且通常爲負。在標準去保護及 洗蘇之後’將 Fmoc-Nle-OH (1.2 g,3.0 mM (12 eqv))在 DMF 中以6.6 mL之0.45 M HBTT/HOBt歷時3 min預活化且將其 107891.doc -63- 1309653 添加至胜肽樹脂中。使偶合繼續進行u4hrs,將反應容器 排幹且以DMF洗滌4次。以chl〇rinal_Ac中之乙醛及 2%四氣-M_苯酿)監控該偶合。若判斷偶合爲未完成,則將 樹脂再隔㈣m合完成時’將樹脂去保護並洗務且 將 Fm〇C-IU(1.2 g,3.0 _ (12 當量))在 DMF 中以 6 6 mL之 0.45 M HBTT/H0Bt歷時3 _預活化且添加至胜狀樹脂 中。使偶合繼續進行3至4 hrs,將反應容器排乾且以DMF 洗滌4次。以印二酮監控該偶合且通常爲負。將樹脂去保護 並洗滌且以入(:20 6 1^、〇比八111^及〇^^18 11^歷時3〇111111 乙醯化且完全檢查直至獲得負或接近負之茚三酮。若未獲 得負茚二酮’則將樹脂以Ac2〇 6 mL、DIEA 1 mL及DMF 1 8 mL歷日$ 30 min乙酿化且以節三嗣完全檢查。 在完成合成之後,將樹脂以CH2Cl2洗滌4次且在N2流下乾 燥。將胜肽去保護且以1.5 mL三異丙基矽烷及13.5 mL 97% TFA/3% Ηβ歷時180分鐘自樹脂裂解。將去保護溶液添加 至1 00 mL冷ΕΤ20中,且以1 mL TFA及30 mL冷ΕΤ20洗務以 沈澱胜肽’隨後在室内真空下離心且在乾燥器中乾燥。 將粗胜肽根據實例3中所述之程式純化並凍幹以生成49 mg(9%)白色非晶系粉劑。(ES) + -LCMS m/e : Ci〇〇Hi5丨n33〇22 之計算值2167.53,實驗值2167.80。 實例51 H-Ile-Lys-Cms-Arg-His-Ty r-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr_NH2(SEQ ID NO: 5)之製備 107891.doc -64- ㊈ 1309653
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-ΒΗA樹脂(450 mg,0,25 mmol) 經受固相合成及根據實例3中之程式純化以生成44 mg(8%) 白色非晶系粉劑。(ES) + -LCMS m/e : C96H151N3丨021之計算 值 2075.47,實驗值 2074.80。 實例52 H-Ile-Lys-Gly-Cms-Arg-His-Ty r-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成及根據實例3中之程式純化以生成129 mg(24%)白色非晶系粉劑。(ES)+-LCMS m/e : C98H154N32022 之計算值2132,52,實驗值2133.00。 實例53 環 Lys28-Aspu32 Ac-IIe-NIe-Cms-Arg-His-Tyr-Lys-Asn-Leu-VahAsp-Arg-GIn-Arg-Tyr-Ni^SEQ ID NO: 28)之 製備 107891.doc • 65- ⑧ 1309653
根據實例50中揭示之程式,經由ABI 433上之自動合成與 、、及人工5成之纟且合來製備該胜肽。添加呈固體形式 φ 2Fm〇C_CmS-〇H(151 mg,313 mM (1.25 當量))及 HOBt(45 mg ’ 313 mM (1_25當量)),且添加15 mL DMF,繼而添加12 mL Dic(7 mM,28當量)。使偶合在室溫下隔夜運行(通常爲 1 8 hr)。 將粗胜肽純化並凍幹以生成19 mg(9%)白色非晶系粉 劑。(ES)+-LCMS m/e : c98Hi49N3i〇22之計 算值2113.47,實 驗值 2113.80。 實例54 φ Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-Tic-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln.
Arg-Tyr- NH2(SEQ ID NO: 31)之製備
使自實例1之Fm〇C·鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmQl) 經受固相合成(將Tic插入序列之位置27中)及根據實例3中 107891.doc •66· 1309653 之程式純化以生成87 mg( 16%)白色非晶系粉劑。 ^3) + -1^]\/18 111化:(21。1^1154>132021之計算值2152.56,實驗值 2152.50。 實例55
Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-Bip-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-GIn-
Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 32)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,〇·25 mm〇1) 經受固相合成(將Bip插入序列之位置27中)及根據實例3中 之程式純化以生成90 mg( 16%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMS m/e : C1()6H158N32021t 計算值2216 64,實驗值 2217.00 ° 實例56
Ac-IIe-Nle-Pqa-Arg-His-Dip-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-
Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 33)之製備
107891.doc -67- 1309653 使自實例1之Fmoc•鍵聯劑_BHA樹脂(450 mg,0.25 經受固相合成(將Dip插入序列之位置27中)及根據實例3中 之程式純化以生成84 mg( 15%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMS m/e : C 丨。6H丨 581^32021之計算值 2216.64,實驗值 2217.30 ° 實例57
Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-(l)NaI-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg.
Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 34)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(1 )Nal插入序列之位置27中)及根據實例3 中之程式純化以生成88 mg( 16%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMS m/e : CiQ4H156N3 2 021之計算值 2190.60,實驗值 2190.61 。 實例58
Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-(2)Na!-Leu-Asn-Leu-VaI-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 35)之製備 107891.doc -68- 1309653
使自實例1之Fm〇C-鍵聯劑_BHA樹脂(45〇呵,〇25 _叫 經文固相合成(將(2)Nal插入序列之位置27中)及根據實例3 中之程式純化以生成40 mg(7%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMS m/e : C1Q4H156N32〇21 之計算值219〇 6〇,實驗值 2191.20 〇 實例59 AC-Ile_Nle-Pqa-Arg-HiS-(3,4,5 三氟 Phe)_Leu-Asn_Leu_ Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 36)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將3,4,5,三氟Phe插入序列之位置27中)及根 據實例3中之程式純化以生成1 0 1.4 mg( 1 8〇/〇)白色非晶系粉 劑。(£3)+-1^?^111化:(1:1()。11151?3;^32〇21之計算值2194.52, 實驗值2194.20。 實例60
Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-(2,3,4,5,6 五氟 Phe)-Leu-Asn- 107891.doc •69· ⑧. 1309653
Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 37)之製倩
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將2,3,4,5,6,五氟Phe插入序列之位置27中)及 根據實例3中之程式純化以生成122.5 mg(22%)白色非晶系 粉劑。(ES) + -LCMS m/e : C1()()H149F5N32021 之計算值 2230.50,實驗值 2230.50。 實例61
Ac-IIe-Nle-Pqa-Arg-(4-MeOApc)-Tyr-Leu-Asn-Leu-VaI-Thr
Arg-Gln-Arg_Tyr-NH2(SEQ ID NO: 38)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mm〇l) 經文固相合成(將(4-MeO-Ape)插入序列之位置26中)及根 據實例3中之程式純化以生成43 mg(8%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMS m/e: CmH164N3Q023 之計算值 2250_7〇,實驗值 10789l.doc • 70· 1309653 2250.60 ° 實例62
Ac-Ile-NIe-Pqa-Arg-(3-Pal)-Tyr-Leu-Asn-Leu-VaI-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 39)之製備
使自貫例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(3-Pal)插入序列之位置26中)及根據實例3 中之程式純化以生成112 mg(21%)白色非晶系粉劑。 斤8) + -1^>^1:1/^:(:1()211155>^丨022之計算值2167.57,實驗值 2167.20 = 實例63
Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-(4-Pal)-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln_Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 40)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(45 0 mg,0·25 mmol) 經受固相合成(將(4-Pal)插入序列之位置26中)及根據實例3 I07891.doc 71 1309653 中之程式純化以生成146 mg(27%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMS m/e · Ci〇2Hi55N3i〇22之計具值2167.57,實驗值 2167.20 ° 實例64
Ac-Ile-Nle-Pqa-(3,4,5 三氟 Ρΐ^-Ηίβ-ΤγΓ-Ι^ιι-Αβη-Ι^ιι-ν^- ΤΙΐΓ-Αα-ΟΙη-Απ-Τγΐ'-ΝΗζβΕΟ ID NO·· 41)之製備
… Ό.: V
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(3,4,5三氟Phe)插入序列之位置25中)及根 據實例3中之程式純化以生成55 mg(10°/〇)白色非晶系粉 劑。(ES)+-LCMSm/e:C1()3H148F3N29O22之計算值 2201·50, 實驗值2201.40。 實例65
Ac-Ile_Nle-Pqa_(2,3,4,5,6五氟 Phe)-His Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 42)之製備 丫
107891.doc ·72· 1309653 使自實例1之?111〇〇鍵聯劑-:611八樹脂(45〇11^,0.25 111111〇1) 經受固相合成(將(2,3,4,5,6五氟Phe)插入序列之位置25中) 及根據實例3中之程式純化以生成65 mg(12%)白色非晶系 粉劑。(ES) + -LCMS m/e : C⑴H146F5N29022 之計算值 2237.49,實驗值 2237.70。 實例66
Ac-Aib-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(Aib)插入序列之位置3中)及根據實例3中 之程式純化以生成32 mg(6%)白色非晶系粉劑。 (ES)+-LCMS m/e : C98H15〇N32〇22^ tf ^ 2128.49 - 2128·00 ° 實例67
Ac-l,l-Aic-NIe-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
107891.doc •73- 1309653
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(1,1 Aic)插入序列之位置3中)及根據實例 3中之程式純化以生成分離爲pk A形式之外消旋混合物·· 3 1 mg(6%)白色非晶系粉劑。(es)+-lcmS m/e : C1〇4H152N32022 之計算值22〇2.57,實驗值2202.60。 實例68
Ac-l,l-Aic-Nle-Pqa-Arg-His-Ty r-Leu· Asn-Leu-Val-Thr-Arg-
Gln_Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑_BHA樹脂(450 mg , 0.25 mmol) 經受固相合成(將(1,1 Aic)插入序列之位置3中)及根據實例 3中之程式純化以生成分離爲pu. BM式之外消旋混合物: 46 mg(80/〇)白色非晶系粉劑。(es)+_lc;mS m/e : 匸1〇411152>^2022之計算值2202.57,實驗值2202.60。 實例69 107891.doc 74· 1309653
Ac-2,2-Aic-NIe-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-As n-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-BHA樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將(2,2 Aic)插入序列之位置3中)及根據實例 3中之程式純化以生成1〇3 mg( 19%)白色非晶系粉劑。 (ES) + -LCMS m/e: C丨〇4Η152Ν32022 之計算值 2202.57,實驗值 2202.30 ° 實例70
Ac-Ach-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg. Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑_BHA樹脂(450 mg,0.25 mm〇1) 經受固相合成(將Ach插入序列之位置3中)及根據實例3中 之程式純化以生成81 mg( 15%)白色非晶系粉劑。 I07891.doc -75- 1309653 (ES) + -LCMS m/e : C1Q1H丨54N32022 之計算值 2168.55,實驗值 2168.10。 實例71
Ac-Acp-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg- GU-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑-B H A樹脂(450 mg,0.25 mmol) 經受固相合成(將Aep插入序列之位置3中)及根據實例3中 之程式純化以生成95 mg( 18%)白色非晶系粉劑。 (已8)+-1^0\48 111/6.〇1〇()1^52仏2〇22之計算值2154.53,實驗值 2154.30 〇 實例72 H-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
使自實例1之Fmoc-鍵聯劑_bhA樹脂(45 0 mg,0.25 mmol) 107891.doc -76-
1309653 經受固相合成及根據實例3中之程式純化以生成80 mg( 1 5%) 白色非晶系粉劑。(ES)+-LCMS m/e: C98Hi52N32〇2i之計算 值 2114.51,實驗值 2113.80。 實例73 PEG(l〇,〇〇〇)-lle-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
在以上結構中’根據通用術語,基團_x_CH2_CH2-〇x_ 係指聚乙二醇部分之重復二醇單元,意即基團_(ch2_ CH2_0)n-。因此’選擇”n”以達成所需聚乙二醇單元之所需 重量。稱出1 5 mg自實例72之胜肽且將其溶解於5〇 mM硼酸 鹽 ’ pH 7.4緩衝液中。稱量 1〇7 mg 1〇 kDa PEG-SPA-NHS(Nektar)以達成2:1之PEG:胜肽莫耳比且將其添加至溶 解之胜肽中。將反應混合物於室溫下攪拌2 h,之後將其於 20 mM NaOAc,pH 4.5緩衝液中稀釋1〇倍,且藉由s_瓊脂 糖(Amersham)上之陽離子交換層析法純化。圖1爲1〇 kDa PEG-PYY胜肽之HPLC層析圖。反應生成67 8%之1〇让]:)&胜 肽0 使用階段NaCl梯度溶離單聚乙二醇化ργγ胜肽。一般而 言,以125 mMNaCl溶離所需單聚乙二醇化胜肽。將所溶離 107891.doc -77· 1309653 之類PEG-PYY胜肽在Amicon超濾細胞中使用10 kDa MW截 止薄膜濃縮。隨後將其以PBS —次完全過濾1 0倍。 提供實例73之濃縮胜肽以供分析,檢定且儲存於-20 °C 下。圖2爲純化之10 kDa PEG-PYY胜肽之HPLC層析圖。10 kDa胜肽之純度經測定爲97.6%。且圖3爲表示進行1 0 kDa PEG-PYY胜肽之MALDI-TOF以確定分子量之圖。 實例74 PEG(30,000)-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg_Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 5)之製備
在以上結構中,根據通用術語,基團-x-ch2-ch2-o-x-係指聚乙二醇部分之重復二醇單元,意即基團-(ch2-CH2-0)n-。因此,選擇以達成所需聚乙二醇單元之所需 重量。稱出1 5 mg自實例72之胜肽且將其溶解於50 mM硼酸 鹽,pH 7.4緩衝液中。稱量 244 mg 30 kDa PEG-SPA-NHS 以 達成2:1之PEG:胜肽莫耳比且添加至溶解之胜肽中。將反應 混合物於室溫下攪拌2 h(圖4),之後將其於20 mM NaOAc, pH 4.5緩衝液中稀釋1 0倍且藉由S-瓊脂糖(Amersham)上之 陽離子交換層析法純化。圖4爲30 kDa PEG-PYY胜肽之 HPLC層析圖。反應生成88.3%之30 kDa胜肽。 107891.doc -78- ⑧, 1309653 使用階段NaCl梯度溶離單聚乙二醇化PYY胜肽。一般而 言,以125 mM NaCl溶離所需單聚乙二醇化ΡΥΥ胜肽。將所 溶離之類PEG-PYY胜肽在Amicon超濾細胞中使用10 kDa MW截止薄膜濃縮。隨後將其以PBS—次完全過濾10倍。提 供濃縮胜肽以供分析,檢定且儲存於-20°C下。圖5爲純化 之30 kDa PEG-PYY胜肽之HPLC層析圖。30 kDa胜肽之純度 經測定爲98.4%。且圖6爲表示進行30 kDa PEG-PYY胜肽之 MALDI-TOF以確定分子量之圖。 實例75 實例49之化合物之血漿穩定性 量測自實例49之胜肽之人類及小鼠血漿穩定性。在該實 例中,將140微克自實例49之胜肽在37.5°C下以300微升人 類或小鼠血漿培育0、40、90及150分鐘。將POSR培育之各 樣品以水中0.1 %之乙酸稀釋50次。隨後由LC/UV/MS分析稀 釋之樣品且發現爲穩定。 實例76 實例32之化合物之血漿穩定性 量測自實例32之胜肽之人類及小鼠血漿穩定性。在該實 例中,將51微克自實例32之胜肽在37.5°C下以300微升人類 或小鼠血漿培育〇、40、90及150分鐘。將POSR培育之各樣 品以水中0.1 %之乙酸稀釋50次。隨後由LC/UV/MS分析稀釋 之樣品且發現爲穩定。 實例77 cAMP激動劑檢定 107891.doc -79- 1309653 在該貫例中’使用以下材料:384-孔板;Tropix cAMP-篩選套組;cAMP ELISA系統(應用生物系統,目錄號 #T1 505,CS 20000);弗斯可林(F〇rskolin)(Calbiochem,目 錄號# 344270);細胞:HEK293/hNPY2R ;生長培養基:杜 貝卡氏改良型依格爾培養基(Dulbecco’s modified eagle medium)(D-MEM,Gibco); 10% 胎牛血清(FBS,Gibco),熱 失活;1%盤尼西林/鏈黴素(Pen 10000單位/ml: Strep 10000 mg/ml,Gibco) ; 500 mg/ml G418(遺傳黴素,Gibco 目錄號 # 11811-031);及平皿接種培養基:DMEM/F12 w/o酚紅 (Gibco) ; 10% FBS(Gibco,目錄號 # 10082-147),熱失活;1% 盤尼西林/鍵f致素(Gibco,目錄號# 15140-122) ; 500 mg/ml G418(遺傳黴素,Gibco,目錄號# 11811-031)。 在第一天,丢棄培養基且將單層細胞以每燒瓶(T225) 1 0 ml PBS洗滌。在以PBS傾析之後,將5 ml VERSENE(Gibc。, 目錄號#1504006)用於去除細胞(於37°C下經5 min)。輕拍燒 瓶且使細胞懸浮物集中。將每一燒瓶以10 ml平皿接種培養 基沖洗且在1 000 rpm下離心5 min。將懸浮液集中且計數。 對於HEK293/hNPY2R,將懸浮液以2_〇xl〇5個細胞/〇11之 密度再懸浮於平jm·接種培養基中。使用多點分配器將5 〇微 升細胞(HEK293/hNPY2R-10,000個細胞/孔)轉移至384_孔 板中。將該等板於37°C下培育隔夜。 在第二天’檢查細胞75-85%融合。使培養基及試劑達到 室溫。在製備稀釋液之前,使刺激化合物於二甲基亞石風 (DMSO, Sigma,目錄號#D2650)中之儲備溶液歷時 I07891.doc •80· 1309653 min溫至高達32°C。在具有0.5 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤 (IBMX, Calbiochem,目錄號 #4 1 0957)及 0.5 mg/ml BSA之 DMEM/F12中製備稀釋液。刺激培養基中之最終DMSO濃度 爲1 · 1 °/〇 ’其中弗斯可林濃度爲5 μΜ。 在紙巾上以輕輕翻轉細胞盤而使細胞培養基排出。每孔 置放50 μί刺激培養基(每一濃度複製四份)。將該等板於室 溫下培育30 min,且於顯微鏡下檢查細胞毒性。
處理30分鐘之後’丟棄刺激培養基及加入5〇 μι/孔之檢定 溶解緩衝液(在Tropix套組中提供)。將該等板於37〇c下培育 45 min。 將20 pL溶胞物自刺激板轉移至jr〇pix套組之預塗覆抗體 板(384-孔)中。添加10 AP共軛物及2〇叫抗-cAMP抗 體。將該等板於室溫下培育,同時震盪丨小時。隨後將該等 板以洗滌緩衝液洗滌5次,每次洗滌每孔爲7〇 μ]ϋ。拍打板 至乾综。每孔添加30 μι CSPD/Saphire-II RTU基質/增強劑 /合液且於室溫下培育45 min(震盪)。在照度計(VICT〇R_v) 中量測1 sec/孔之訊號。 實例78 活體内食物攝取量減少之檢定 在此實例中,向四個獨立實驗令之四組小鼠投與實例5、 44、73及74之化合物,以量測對食物攝取量之效應。實驗 中使用C57BL/6J雄乳或DIO(飲食誘發性肥胖)雄鼠,每個實 驗組八隻小鼠。對小鼠維持規律光循環(6 am—開;6 pM-關)。使小鼠禁食24小時,之後以可任意攝取水進行測試。 107891.doc -81- 1309653 測試期間,每個蘢子關一隻小鼠。 、士腹膜内投與實例5及44之化合物;J_經皮下投與實例73 及74之化合物。量測用藥後1、2、4、6及24個小時時之食 物攝取1 ^'將結果描述於圖7 JL 1 G中。對實例73及74之化合 物而&,以較長時間間隔量測食物攝取量且展示於圖9及10 中在每一圖中,量測個別小鼠之累積及時間間隔食物消 畺°十'^母日寸間間隔之平均食物消耗量及媒劑之變化 百刀數。藉由使用雙尾Student氏t-測試來分析資料。圖7至 W展示當與對照組相比較時,本發明之化合物可有效減少 食物攝取量。 實例79
CaF丨ux檢定 將Hek-293細胞以G蛋白嵌合體Gaqi9穩定轉染且將潮黴 素-B抗性基因以人類NPY2受體及G418選擇抗生素進一步 轉乐。在潮黴素-B及G418兩者中選擇之後,檢定個別克隆 體對PYY之反應。將經轉染細胞培養於補充有丨〇%胎牛血 清、50 pg/ml潮黴素-B、2mM麩醯胺酸、1〇〇 u/ml盤尼西林、 100 pg/ml鏈黴素及25 0 pg/ml G418之DMEM培養基中。以胰 蛋白姆-EDTA收集細胞且使用viaCount試劑計數。將細胞懸 浮液體積以完全生長培養基調整爲4,8 X105個細胞/毫升。將 25 μίν之等分試樣分配於384孔聚-D離胺酸塗覆之黑色/透明 微定量盤(Falcon)中且將微定量盤隔夜置放於37。〇之c〇2恒 溫箱中。
藉由將一小瓶(表達套組)之内容物溶解於含有2〇 mM I07891.doc •82· 1309653 HEPES及5 mM丙磺舒之1000 mi漢克斯(Hank,s)平衡鹽溶液 中來製備負載缓衝液(每-3檢定套組,分子裝置)。將稀釋染 料之2 5 μΐ^等分試樣分配至細胞板中且將該等板在3 7 〇c下 培育1小時。 在培育期間’在HBSS(20 mM HEPES)/0.05% BSA/1% DMSO中製備3.5倍所需濃度之測試化合物且轉移至384孔 板中以供用於FLIPR上。 培育之後’將細胞與化合物板兩者送至FLIPR且由FLIPR 將20 pL稀釋化合物轉移至細胞板。檢定期間,每1.5秒鐘自 細胞板之所有384個孔同時獲取螢光讀數❶獲取五個讀數以 建立穩定基線,且隨後將20 pL樣品快速(30 pL/sec)且同時 添加至細胞板之每一孔中。在添加樣品之1 00秒鐘總消逝時 間之前、期間及之後連續監控螢光。判定添加後每一孔中 之反應(缘值螢光增加)。在配位體刺激之前,將每一孔之初 始螢光讀數用作來自彼孔之資料的零基線值。將反應表示 爲正對比之最大反應。/q。 如cAMP檢定(實例77)及CaFlux檢定(FLIPR)(實例78)中 所表明’本發明之化合物展示活體外選擇性神經胜肽-2受 體活性。活體外結果之概述(實例3至74之IC50及EC50)說明 於下表1中: 107891.doc -83- 1309653 表1
實 例 序列 Y2R EC50 (nM) Y2R IC50 (nM) Y1R EC50 (nM) Y4R EC50 (nM) FLIPR cAMP FLIPR FLIPR 3 YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTR QRY(l-36) 0.76 0.042 62 123 4 IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQR Y(3-36) 2.93 0.032 557 >5000 5 IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY 3.2 0.032 373 >5000 6 Ac-IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY 0.58 0.026 184 >5000 7 IK-Pqa-RHYLNLVTRARY 176 29 >5000 >5000 8 IK-Pqa-RHYLNLVARQRY 18.6 5.27 >5000 >5000 9 IK-Pqa-RHYLNLATRQRY 9.65 0.21 >5000 >5000 10 IK-Pqa-RHYLNAVTRQRY 4.85 0.25 >5000 >5000 11 IK-Pqa-RHYLALVTRQRY 38.3 3.11 >5000 >5000 12 IK-Pqa-RHYANLVTRQRY 6.25 0.24 >5000 >5000 13 IK-Pqa-RHALNLVTRQRY 10.8 1.39 >5000 >5000 14 IK-Pqa-RAYLNLVTRQRY 12.2 0.062 >5000 >5000 15 IK-Pqa-AHYLNLVTRQRY 25 0.639 3400 >5000 16 IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY 1.68 0.079 1000 >5000 17 Ac-IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY 2.47 0.247 >5000 3017 18 AK-Pqa-RHYLNLVTRQRY 0.62 0.172 >5000 >5000 19 IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(D)Y 3.5 1.09 3300 >5000 20 IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(D)RY 110 25 >5000 >5000 21 IK-Pqa-RHYLNLVT(D)RQRY 324 65 >5000 >5000 22 IK-Pqa-RHYLNL(D)VTRQRY 322 21 >5000 >5000 23 IK-Pqa-RHYLN(D)LVTRQRY 66 22 >5000 >5000 24 IK-Pqa-RHYL(D)NLVTRQRY 48 0.92 3800 >5000 25 IK-Pqa-RHY(D)LNLVTRQRY 5.26 0.37 3800 >5000 26 IK-Pqa-RH(D)YLNLVTRQRY 2.98 0.26 654 >5000 27 IK-Pqa-R(D)HYLNLVTRQRY 12.3 3.18 431 >5000 28 IK-Pqa-(D)RHYLNLVTRQRY 5.2 0.201 1100 >5000 29 I(D)K-Pqa-RHYLNLVTRQRY 0.43 0.078 >5000 >5000 30 (D)IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY 0.22 0.099 >5000 >5000 31 IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-曱基)Y 11.8 2.6 >5000 >5000 32 IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(N-曱基)RY 18.9 0.417 >5000 >5000 33 IK-Pqa-RHYLNLVT(N-曱基)RQRY 30.6 13.5 >5000 >5000 34 IK-Pqa-RHYLNLV(N-甲基)TRQRY 78.6 89 >5000 >5000 35 IK-Pqa-RHYLNL(N-甲基)VTRQRY 44.4 42 >5000 >5000 36 IK-Pqa-RHYLN(N-甲基)LVTRQRY 103 12 >5000 >5000 37 IK-Pqa-RHY(N-曱基)LNLVTRQRY 782 168 >5000 >5000 107891.doc • 84- 1309653 38 IK-Pqa-RH(N-曱基)YLNLVTRQRY 1.2 11.7 >5000 >5000 39 IK-Pqa-R(N-曱基)HYLNLVTRQRY 41.9 1.488 3800 >5000 40 IK-Pqa-(N-曱基)RHYLNLVTRQRY 4.4 0.218 1600 >5000 41 I(N-曱基)K-Pqa-RHYLNLVTRQRY 0.614 0.19 834 >5000 42 (N-曱基)IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY 0.799 0.12 327 >5000 43 INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY 0.89 0.096 430 >5000 44 Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY 6.1 0.338 760 >5000 45 Ac-INle-Pqa-FHYLNLVTRQRY 19.3 2.74 >5000 >5000 46 IK-Pqa-RHWLNLVTRQRY 6.1 0.103 252 >5000 47 IK-Pqa-AHWLNLVTRQRY 17.05 0.547 1100 >5000 48 Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR(D)Y 107 2.2 2020 >5000 49 Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-曱基)Y 113 3.6 4200 >5000 50 Ac-INle-Pqa-RHYLys(28)NLVAsp(32)RQRY(環 Lys-Asp) 92.4 33.48 >5000 >5000 51 IK-Cms-RHYLNLVTRQRY 4.91 0.1 >5000 >5000 52 IKG-Cms-RHYLNLVTRQRY 4.16 0.085 >5000 >5000 53 Ac-INle-Cms-RHYLys(28)NLVAsp(32)RQRY(環 Lys-Asp) 146 32.25 >5000 >5000 54 Ac-INle-Pqa-RHTicLNLVTRQRY 163 45 >5000 >5000 55 Ac-INle-Pqa-RHBipLNLVTRQRY 24.7 3.72 561 >5000 56 Ac-INle-Pqa-RHDipLNLVTRQRY c 1.21 1516 >5000 57 Ac-INle-Pqa-RH( 1 )NalLNLVTRQRY 13 1.36 701 >5000 58 Ac-INle-Pqa-RH(2)NalLNLVTRQRY 12.3 2.68 870 >5000 59 Ac-INle-Pqa-RH(3,4,5 三氟Phe)LNLVTRQRY 13.8 1.34 1089 >5000 60 八〇11^-?9&-四(2,3,4,5,6五氟?1^)1^1^丁11(^11丫 14.2 2.13 832 >5000 61 Ac-INle-Pqa-R(4-MeOApc) YLNLVTRQRY 11.9 7.8 >5000 >5000 62 Ac-INle-Pqa-R(3-Pal)YLNLVTRQRY 5.6 1.78 2022 >5000 63 Ac-INle-Pqa-R(4-Pal) YLNLVTRQRY 4.97 0.099 >5000 >5000 64 Ac-INle-Pqa-(3,4,5 三氟Phe)HYLNLVTRQRY 46 1.74 >5000 >5000 65 Ac-INle-Pqa-(2,3,4,5,6五氟Phe)HYLNLVTRQRY 134 9.37 >5000 >5000 66 Ac-Aib-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT 8.9 0.38 3329 >5000 67 Ac 1 -1 -Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT 8.8 0.64 1654 >5000 68 Ac 1 -1 -Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT 6 1 2646 >5000 69 Ac-2-2Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT 8.2 0.45 >5000 >5000 70 Ac-Ach-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT 7.1 0.57 >5000 >5000 71 Ac-Acp-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT 8.7 0.303 >5000 >5000 72 H-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY 0.89 0.096 450 >5000 73 (PEG-10,000) INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY 7.4 45 74 (PEG-30,000) INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY 15.4 79 應瞭解,本發明並非限於上文所述之本發明之特殊實施 例,如可進行特殊實施例之變化且其仍屬於附加之申請專 107891.doc -85-
1309653 利範圍之範轉内。
實例A 可以習知方式製造含有以下成份之薄膜衣錠劑: 成份 每錠劑 核. 式(I)化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 含水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚烯吡酮K30 12.5 mg 15.0 mg 羥基乙酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核重量) 120.0 mg 350.0 mg 薄膜衣: 羥基丙基曱基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石粉 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色) 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg 篩選活性成份且將其與微晶纖維素混合且將混合物以聚 乙烯吡咯啶酮水溶液粒化。將顆粒與羥基乙酸澱粉鈉及硬 脂酸鎂混合且分別壓縮以生成120或350 mg之核。將核塗以 上文提及薄膜衣之水溶液/懸浮液。
實例B 可以習知方式製造含有以下成份之膠囊: 成份 每膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石粉 5.0 mg 篩選且混合該等組份且填充至尺寸爲2之膠囊中。 I07891.doc -86- 1309653 實例c 注射溶液可具有以下組合物: 3.0 mg 150.0 mg 適量,添加至pH 5.0 添加至1.0 ml
式(I)化合物 聚乙二醇400 乙酸 注射溶液用水 將活性成份溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合 物中。將pH由乙酸調整爲5 ·0。藉由添加剩餘量之水將體積 調整至1.0 ml。將溶液過濾,使用合適附加物品將其填充至 小瓶中並殺菌。
實例D 可以習知方式製造含有以下成份之軟明膠膠囊: 膠囊内容物 式(I)化合物 5.0 mg 黃蠟 8.0 mg 氫化大立油 8.0 mg 部分氫化植物油 34.0 mg 大豆油 110.0 mg 膠囊内容物之重量 165.0 mg 明膠膠囊 明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (乾物質) 二氧化鈦 0.4 mg 氧化鐵(黃色) 1.1 mg 將活性成份溶解於其他成份之溫熔融物中且將混合物填 充至合適尺寸之軟明膠膠囊中。根據普通程式處理填充之 軟明膠膠囊。 107891.doc •87- 〇⑧ 1309653 序列表 <11〇>瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 <120神經胜肽-2受體(Y-2R)激動劑及其用途 <13022849 <140>095101606 <141>2006-01-16
<150 60/644,840 <151>2005-01-18 <16042 <170>PatentIn Ver. 3.3
<210>1 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220 <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220> <223>C-末端醯胺化 <400〉1
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 107891.doc 1309653 <210>2 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<223>C-末端醯胺化 <400>2
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>3 <211>36 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220> <223>C-末端醯胺化 <400>3
Tyr Pro lie Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 -2- 107891.doc 1309653
Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr 20 25 30
Arg Gin Arg Tyr 35
<210>4 <211>34 <212>PRT <213>人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220〉 <223>C-末端醯胺化 <4004 lie Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn
Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin 20 25 30
Arg Tyr <210>5 <211>12
<212>PRT 107891.doc 1309653 <213>人工序列 <220 <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220> <223>C-末端醯胺化 <400>5
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr
<210>6 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽
<220〉 <223>C-末端醯胺化 <400>6
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Ala Arg Tyr 1 5 10 <210>7 <211>12 I0789l.doc -4- 1309653 <212>PRT <213>人工序列 <220 <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220〉 <223>C-末端醯胺化 <400>7
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Ala Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>8 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述:合成胜肽
<220> <223>C-末端醯胺化 <400>8
Arg His Tyr Leu Asn Leu Ala Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <2109 -5- 107891.doc 1309653 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220> <223>C-末端醯胺化
<400>9
Arg His Tyr Leu Asn Ala Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <21010 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> φ <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220> <223>C-末端醯胺化 <400>10
Arg His Tyr Leu Ala Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 ⑧ 107891.doc ~ 6· 1309653 <210>11 <211>12
<212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220> <223>C-末端醯胺化
<40011
Arg His Tyr Ala Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <21012 <211>12 <212>PRT <213>人工序列
<220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220〉 <223>C-末端醯胺化 <40012
Arg His Ala Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 107891.doc (§) 1309653 <210>13 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220> <223>C-末端酶胺化
<400>13
Arg Ala Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <21014 <211>12 <212>PRT <213>人工序列
<220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220> <223>C-末端醯胺化 <400>14
Ala His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 •8- 107891.doc 1309653 <210>15 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽
<220>
<221>MOD_RES <222>(12) <223>(NMe)Tyr <220> <223>C-末端醯胺化 <400>15
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10
<21016 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220 <223>人工序列之描述:合成胜肽 I07891.doc -9- 1309653 <220>
<221>MOD_RES <222>(11) <223>(NMe)Arg <220> <223>C-末端醯胺化 <400〉16
Arg His Tyr Leu Asn Leu Yal Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10
<210>17 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽
<221>MOD_RES <222>(9) <223>(NMe)Arg <220> <223>C-末端醯胺化 <40017
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 -10- 107891.doc 1309653 <210>18 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽
<220>
<221>MOD_RES <222>(8) <223>(NMe)Thr <220> <223>C-末端醯胺化 <400〉18
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10
<210>19 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 I07891.doc 1309653 <220>
<221>MOD_RES <222>(7) <223>(NMe)Val <220> <223>C-末端醯胺化 <40019
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10
<21020 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽
<220>
<221>MOD_RES <222>(6) <223>(NMe)Leu <220> <223>C-末端醯胺化 <40020
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 -12- 107891.doc 1309653 <210>21 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽
<220>
<221>MOD_RES <222>(4) <223>(NMe)Leu <220> <223>C-末端醯胺化 <40021
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10
<210>22 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 -13- 107891.doc 1309653 <220>
<221>MOD_RES <222>(3) <223>(NMe)Tyr <220> <223>C-末端醯胺化 <40022
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10
<210>23 <2U>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽
<221>MOD_RES <222>(2) <223>(NMe)His <220> <223>C-末端醯胺化 <40023
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 10789l.doc -14- 1309653 <210>24 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽
<220>
<221>MOD_RES <222>(1) <223>(NMe)Arg <220> <223>C-末端醯胺化 <40024
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10
<210>25 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 107891.doc -15- 1309653 <220〉 <223>C-末端醯胺化 <400>25
Phe His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10
<21026 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220> <223>C-末端醯胺化 <400>26
Arg His Trp Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr
<21027 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 -16- 107891.doc 1309653 <220> <223>C-末端醯胺化 <400>27
Ala His Trp Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10
<210>28 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220> <223>殘基4與8之間之環橋 <220> <223>C-末端酸胺化
<40028
Arg His Tyr Lys Asn Leu Val Asp Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <21029 <211>8 <212>PRT <213>人工序列 \07891.doc -17- 1309653 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(1) <223>Asn(Trt) <220>
<221>MOD_RES
<222>(4) <223>Asp(2Pip) <220>
<221>MOD_RES <222>(5) <223>Arg(Pmc) <220>
<221>MOD_RES <222>(6) <223>Gln(Trt) <220〉
<221>MOD_RES <222>(7) <223>Arg(Pmc) <220〉
<221>MOD_RES <222>(8) I07891.doc ⑧丨 1309653 <223>Tyr(OBut) <400>29
Asn Leu Val Asp Arg Gin Arg Tyr 1 5 <210>30 <211>12 <212>PRT <213>人工序列
<220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(1) <223>Arg(Pmc) <220> <221>MOD 一RES <222>(2) <223>His(Trt) <220>
<221>MOD_RES <222>(3) <223>Tyr(OBut) <220>
<221>MOD RES 107891.doc ⑧
1309653 <222>(5) <223>Asn(Trt) <220>
<221>MOD_RES <222>(9) <223>Arg(Pmc) <220>
<221>MOD_RES <222>(10) <223>Gln(Trt) <220>
<221>MOD_RES <222>(11) <223>Arg(Pmc) <220>
<221>MOD_RES <222>(12) <223>Tyr(OBut) <400>30
Arg His Tyr Lys Asn Leu Val Asp Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>31 <211>12
<212>PRT <213>人工序列 I07891.doc •20- 1309653 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220〉
<221>MOD_RES <222>(3) <223>Tic <220> <223>C-末端醯胺化
<400>31
Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <21032 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(3) <223>Bip <220> <223>C-末端醯胺化 107891.doc -21-
1309653 <400>32
Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>33 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(3) <223>Dip <220> <223>C-末端醯胺化 <400>33
Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>34 <211>12
<212>PRT <213>人工序列 107891.doc -22-
1309653 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(3) <223>(l)Nal <220> <223>C-末端醯胺化
<400>34
Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>35 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(3) <223>(2)Nal <220> <223>C-末端醯胺化 -23 107891.doc
1309653 <400>35
Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>36 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(3) <223>(3,4,5 三氟 Phe) <220> <223>C-末端醯胺化 <400>36
Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>37 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 107891.doc -24- 1309653 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(3) <223>(2,3,4,5,6 五氟 Phe) <220> <223>C-末端醯胺化
<400>37
Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>38 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(2) <223>(4-MeOApc) <220> <223>C-末端醯胺化 -25 I0789l.doc 1309653 <400>38
Arg Xaa Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>39 <211>12 <212>PRT <213>人工序列
<220〉 <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(2) <223>(3-Pal) <220> <223>C-末端酿胺化 <40039
Arg Xaa Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>40 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 -26. 107891.doc 1309653 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(2) <223>(4-Pal) <220> <223>C-末端醯胺化
<40040
Arg Xaa Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>41 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(1) <223>(3,4,5 三氟 Phe) <220> <223>C-末端醯胺化 -27- 107891.doc 1309653 <40041
Xaa His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 <210>42 <211>12 <212>PRT <213>人工序列 <220>
<223>人工序列之描述:合成胜肽 <220>
<221>MOD_RES <222>(1) <223>(2,3,4,5,6 五氟 Phe) <220> <223>C-末端醯胺化 <400>42
Xaa His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gin Arg Tyr 1 5 10 28 107891.doc
Claims (1)
- I3096S®101606號專利申請案 7年,月/5修正本 中文申請專利範圍替換本(97年9月) 十、申請專利範圍: 1. 一種式(I)之神經胜肽-2受體激動劑: Y-Rl-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7,R8-R9-Rl〇-Rl 厂(I) 其中:X係選自由Ν-哌嗪-1-基-4(3Η)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa)、 N-(5-0-^甲基)-血清素(Cms)、4-(2-胺甲基)-6-二苯幷咳 喃丙酸、4-(1-旅β定-4-基)-丁酸及4-(2-胺乙基)-1-缓甲基呢 嗪組成之群, Y爲Η、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代 之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經 取代之烷氧基或聚(乙)二醇部分, 1^爲116、Ala、(D)Ile、Ν-甲基 lie、Aib、1-lAic、2-2Aic、 Ach 或 Acp, R2爲 Lys、Ala、(D)Lys、NMelys、Nle 或(Lys-Gly), R3 爲 Arg、Ala、(D)Arg、N-曱基 Arg、Phe、3,4,5-三氟 ?1^或2,3,4,5,6-五氟?116, R4 爲 His、Ala、(D)His、N-甲基 His、4-MeOApc、3-Pal 或4-Pa卜 R5 爲 Tyr、Ala、(D)Tyr、N-甲基 Tyr、Trp、Tic、Bip、 01?、(1@&卜(2州&卜3,4,5-三氟?1^或2,3,4,5,6-五氟?1^, R6 爲 Leu、Ala、(D)Leu 或 N-曱基 Leu, R7 爲 Asn、Ala或(D)Asn, 107891-970908.doc 1309653 爲 Leu、Ala、(D)Leu 或 N-甲基 Leu, R9爲 Val、Ala、(D)Val 或 N-曱基 Val, Rio爲 Thr、Ala或 N-甲基 Thr, R11 爲 Arg、(D)Arg 或 N-曱基 Arg, Ri2 爲 Gin 或 Ala, R13 爲 Arg、(D)Arg 或 N-甲基 Arg,及 Ri4爲 Tyr、(D)Tyr或 N-曱基 Tyr, 或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項!之神經胜肽_2受體激動劑,其中χ爲pqa。 3. 如請求項1之神經胜肽-2受體激動劑,其中X爲Cms。 4. 如請求項!之神經胜肽_2受體激動劑,其中γ爲(Ci_c6)烷 基部分。 5. 一種式(Π)之神經胜肽-2受體激動劑: Y-Ri-R2-X-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (II) 其中: X係選自由N-哌嗪-1-基-4(3H)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa)、 N-(5-0-羧甲基血清素(Cms)、4_(2·胺曱基)_6_二苯幷呋 鳴丙酸、4-(1_哌啶_4_基)_丁酸及4_(2_胺乙基羧曱基哌 嗓組成之群之部分, γ爲H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 之低碳燒基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經 取代之烷氧基或聚(乙)二醇部分, 107891-970908.doc 1309653 Ri 爲 lie、Ala、(D)Ile、N-曱基 lie、Aib、1-1 Aic、2-2Aic、 Ach 或 Acp,且 - R2爲 Lys、Ala、(D)Lys、NMelys、Nle 或(Lys-Gly), . 或其醫藥學上可接受之鹽。 6. 如請求項5之神經胜肽-2受體激動劑,其中χ爲pqa。 7. 如請求項5之神經胜肽-2受體激動劑,其中χ爲Cms。 8. —種式(ΠΙ)之神經胜肽_2受體激動劑: Y-Ile-Lys-X-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(III) 其中: X係選自由N-哌嘹-1-基-4(3Η)-喹唑啉酮-3_乙酸(Pqa)、 N-(5-〇-羧甲基)_血清素(Cms)、4(2_胺甲基)6_二笨幷呋 喃丙酸、4-(1-哌啶_4_基)-丁酸及4_(2-胺乙基)_1_羧甲基哌 嗪組成之群,且 • Y爲Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經 取代之烷氧基或聚(乙)二醇部分, 或其醫藥學上可接受之鹽。 9_如請求項8之神經胜肽_2受體激動劑,其中χ爲pqa。 10. 如請求項8之神經胜肽_2受體激動劑,其中χ爲Cms。 11. 如凊求項丨至1〇中任一項之神經胜肽_2受體激動劑,其係 選自由以下各物組成之群: IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY , 107891-970908.doc •3- 1309653 Ac-IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRARY, IK-Pqa-RHYLNLVARQRY, IK-Pqa-RHYLNLATRQRY, IK-Pqa-RHYLNAVTRQRY, IK-Pqa-RHYLALVTRQRY, IK-Pqa-RHYANLVTRQRY, IK-Pqa-RHALNLVTRQRY, IK-Pqa-RAYLNLVTRQRY, IK-Pqa-AHYLNLVTRQRY, IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY, AK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(D)Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(D)RY, IK-Pqa-RHYLNLVT(D)RQRY, IK-Pqa-RHYLNL(D)VTRQRY, IK-Pqa-RHYLN(D)LVTRQRY, IK-Pqa-RHYL(D)NLVTRQRY, IK-Pqa-RHY(D)LNLVTRQRY, IK-Pqa-RH(D)YLNLVTRQRY, IK-Pqa-R(D)HYLNLVTRQRY, IK-Pqa-(D)RHYLNLVTRQRY > I(D)K-Pqa-RHYLNLVTRQRY, 107891-970908.doc -4- 1309653 (D)IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-甲基)Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(N-甲基)RY, IK-Pqa-RHYLNLVT(N-曱基)RQRY, IK-Pqa-RHYLNLV(N-甲基)TRQRY, IK-Pqa-RHYLNL(N-甲基)VTRQRY, IK-Pqa-RHYLN(N-曱基)LVTRQRY, IK-Pqa-RHY(N-甲基)LNLVTRQRY, IK-Pqa-RH(N-甲基)YLNLVTRQRY, IK-Pqa-R(N-甲基)HYLNLVTRQRY, IK-Pqa-(N-甲基)RHYLNLVTRQRY, I(N-甲基)K-Pqa-RHYLNLVTRQRY, (N-曱基)IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-FHYLNLVTRQRY > IK-Pqa-RHWLNLVTRQRY, IK-Pqa-AHWLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR(D)Y, Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-甲基)Y, Ac-INle-Pqa-RHYLys(28)NLVAsp(32)RQRY(環 Lys-Asp), IK-Cms-RHYLNLVTRQRY, IKG-Cms-RHYLNLVTRQRY, 107891-970908.doc 1309653 Ac-INle-Cms-RHYLys(28)NLVAsp(32)RQRY(環 Lys-Asp),Ac-INle-Pqa-RHTicLNLVTRQRY > Ac-INle-Pqa-RHBipLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHDipLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RH(l)NalLNLVTRQRY » Ac-INle-Pqa-RH(2)NalLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RH(3,4,5 三氟 Phe)LNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RH(2,3,4,5,6五氟 Phe)LNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-R(4-MeOApc)YLNLVTRQRY > Ac-INle-Pqa-R(3-Pal)YLNLVTRQRY > Ac-INle-Pqa-R(4-Pal)YLNLVTRQRY > Ac-INle-Pqa-(3,4,5 三氟 Phe)HYLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-(2,3,4,5,6五氟 Phe)HYLNLVTRQRY, Ac-Aib-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Acl-l-Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Acl-l-Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Ac-2-2Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Ac-Ach-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT > Ac-Acp-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, H-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY, (PEG-10,000) INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY,及 (PEG-30,000) INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY。 12.如請求項1至10中任一項之神經胜肽-2受體激動劑,其係 107891-970908.doc -6- 1309653 選自由以下各物組成之群: IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-甲基)Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(N-曱基)RY, INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY,及 (PEG-30,000) INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY。 B 13. —種神經胜肽-2受體激動劑,其包含具有由Pqa或Cms置 換之胺基酸殘基5-24之PYY3_36衍生物。 1 4. 一種醫藥組合物,其包含如請求項1 -1 3中任一項之神經胜 肽-2受體激動劑及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 15. 如請求項1-10、12及13中任一項之神經胜肽-2受體激動 劑,其係用作治療活性物質。 16. 如請求項1-10、12及13中任一項之神經胜肽-2受體激動 > 劑,其係用作供治療及/或預防由神經胜肽-2受體激動劑 調節之疾病用之治療活性物質。 17. —種利用如請求項1-13中任一項之神經胜肽-2受體激動 劑於製備供治療及/或預防性治療由神經胜肽-2受體激動 劑調節之疾病用的醫藥品之用途。 18. —種利用如請求項1-13中任一項之神經胜肽-2受體激動 劑於製備供治療及/或預防性治療肥胖用之醫藥品之用 途。 107891-970908.doc I3096S莎101606號專利申請案 中文圖式替換頁(97年9月)十一、圖式: W9V- 奶卜 βζη-Β8·Π 一 mοεγ- «·9- WS- -IN^ 月 頁 換 替 正 修 hmllElmilmdililmjrhllllmllllnlilili 资 两 t?»t5 .S1E:岔 « 107891-fig-970908.doc I309i弼ι·〇6號專利申請案 中文圖式替換頁(97年9月) 年/月An修正替換頁j(S 107891-fig-970908.doc 1309653107891.doc 3- Ι309β§β1〇ι_號專利申請案 中文圖式替換頁(97年9月) ►ret- wet— am-oc>t-ζνζι- we— It'S- U'l- 6H SS'S-: 替 i正 I修 iC 107891-fig-970908.doc -4 I3096S§i〇i6〇6號專利申請案 中文圖式替換頁(97年9月) βΖΊ— W9- WS- d·· Λ ,A^5TW1ίψίί|ΙψΙ|ϊψΙ|ϊίψΠ|ϊΠ}Πΐ|Πψ [八叫轚\ 107891-fig-970908.doc 1309653107891.doc-6-
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