TWI295289B - 2-amino-benzoxazinone compounds for use as enzyme inhibitors - Google Patents

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1295289 A7 ___ B7_ 五、發明說明（ί ) 本發明提供已知和新穎的化合物，其在於酶[其較佳 作用模式爲催化酯官能度的水解（在活體內，爲酶自然發 生）]之抑制的用途，其在藥物的用途，且尤其在預防及/ 或治療肥胖.症或肥胖症相關聯的病症之用途。本發明亦 提供預防及/或治療肥胖症或肥胖症相關聯的病症之方法 及/或促進/幫助非醫療性重量減輕之方法，及使用該化 合物於製造上述指徵用的藥物之用途。就新穎的化合物 而言，本發明亦提供其製造方法，含彼之組成物，及製 造該組成物之方法。 在最近的20年中，已開發之世界的人口已經有日益 增加的肥胖症傾向。所增加的肥胖症發生率部分係因爲 在許多零售店易於取得食物，而且西洋食物具有高飽和 脂肪和較低的纖維含量以致於係能量稠密的。隨著社會 之增加的機械化且手工密集工業之穩定的減少，已開發 之世界的人口生活方式亦已經變成更久坐的。久坐的生 活方式目前需要在卡路里稠密食物之能量攝取與降低的 能量消耗之間取得能量均衡。某些過度的能量攝取係當 作脂肪儲存在脂肪組織內，其經過一段時間的累積會導 致肥胖症且可能爲其它疾病和病症的重要促成因素。 肥胖症目前係被醫學界視爲一種新陳代謝的疾病。 在美國，經估計有25%的成人人口係被視爲臨床肥胖（體 重指數>30)。肥胖症可能是一種衰弱狀態，其降低生活 的品質且增加關聯病症如糖尿病、心臟血管疾病和高血 壓的危險。經估計，美國每年的健康維護費用爲四百五 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· i線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（〆） 十億元，或每年總健康維護花費的8%，其爲肥胖症的 直接結果。傳統之對於長期體重管理的處理方式如節食 及運動已經證明單獨係無法有效於控制肥胖症的伸展。 現今更甚於以往，對於開發安全、有效的用於治療肥胖 症之藥物係有相當的興趣。 治療肥胖症的藥理方法已經著眼於開發一些能增加 能量消耗的藥物或能減少能量攝取的藥物。一種減少能 量攝取的方法係減少身體消耗及吸收食物尤其是脂肪的 能力。與脂肪之消耗有關的關鍵酶係水解酶。最重要的 脂肪降解酶係脂酶，主要但非獨一地爲胰脂酶，其係由 胰臟分泌入腸腔內。脂酶抑制劑lipstatin已經構成抗肥 胖藥odistat的基礎。Orlistat係爲公開的歐洲專利申請 案號EP129748之標的，該專利關於下式化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再 -裝—— 15^1本頁) i線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A係-(CH2)5-或：

5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（4) 及彼在抑制胰脂酶及治療高脂血症和肥胖症的用途 。Odistat之主要活性部分係β-內酯基，其與胰脂酶之活 性部位內的絲胺酸152之側鏈羥基反應而形成一種酯。 即使odistat提供一種治療肥胖症之有效方法，但是仍 有需要提供替代藥物和方法以用於控制及治療肥胖症、 肥胖症相關聯的病症及非醫療性重量減輕。本發明提供 與脂肪之降解有關的酶之抑制劑，且證明其有效於預防 及/或治療肥胖症、肥胖症相關聯的疾病及/或美容性重 量減輕。 美國專利第4,657,893號（Syntex)敘述一廣類的下式 之2-胺基-4Η-3，1-苯並噁畊-4-酮類 (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁)

參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1係氫或低級烷基，R2和R3各自獨立地係氫 、鹵基、低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級硫烷基、-N〇2- > -N(R1)2 > -NR^OR1 > -NHCON(R1)2 ^ NHCOOR1 :且X特別是-NHR，其中&係低級烷基、低級烯基、 低級炔基、視需要經取代的低級環烷基或視需要經耳又# 的苯基低級烷基。該化合物據稱可用爲絲胺酸蛋白 制劑及用於治療與絲胺酸蛋白酶有關的生理症狀和疾胃 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1295289

五、發明說明（七） ，或當作避孕藥。其說明書敘述與酶途徑有關的各種症 狀和疾病，包括炎症、關節炎、腫瘤細胞轉移、肺氣腫 、皮膚黏膜淋巴節徵候群、成人呼吸困難徵候群及胰臟 炎。其亦暗示該化合物可能具有抗寄生蟲、抗凝血及/或 抗病毒活性。Krantz 等人在 j· Med. chem.199〇 33:464-479中亦敘述類似的化合物。

Hays 等人在 J. Med· Chem.1998 41:1060-1067 中亦 敘述作爲絲胺酸蛋白酶抑制劑的2-胺基-4H-3，1-苯並噁 畊-4-酮。此文件特別敘述2-(經取代的苯基）胺基苯並噁 啡酮，其中苯基取代基包括鹵素、甲基、SMe、OCF3以 及某些2-(雜環）胺基苯並噁明:酮類。這些化合物的一部 分亦敘述於美國專利第5,652,237號（Warner Lambert)中 〇 德國OLS 23 15303(Bayer AG)敘述下式化合物的製 法

其中R係烷基或芳基殘基，其可經硝基、鹵素、烷 基、烷氧基或芳基所取代，且R，和R，，各自獨立地爲氫 、鹵素、硝基、視需要經取代的烷基、環烷基、芳烷基 、方基、院氧基或芳氧基。所舉例的r之定義僅爲硝苯

1295289 A7 B7 五、發明說明（< ) 基及單-和二氯苯基。此化合物據稱可用爲藥物及植物保 護劑之中間體。 我們現已經發現特定類別的苯並噁畊酮化合物具有當 作脂酶抑制劑的活性。 因此，本發明第一觀點係提供一種式（I)化合物 0 請 先 閱 讀 背 • R1 意 事 項 再 填J 頁 R2 ⑴ 或其藥學上可接受鹽、酯、醯胺或前藥；其用於一 種藥物之製造中，該藥物用於治療需要對酶作抑制的症 狀，該酶的較佳作用模式爲催化酯官能度的水解；其中 在式⑴中： A係6員芳環或雜芳環； Rl係分枝或未分枝的烷基（視需要經一或多個氧原 子所間斷）、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳基 院基、經速原的方基院基、芳基烯基、雜芳基、雑芳基 烷基、雜芳基烯基、經還原的芳基、經邃原的雜芳基、 經還原的雜芳基院基或其經取代的衍生物，其中取代基 爲一或多個獨立地選自於下列所構成的族群之基：鹵素 、烷基、經鹵素取代的烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基 、經還原的雜芳基、經還原的雜芳基烷基、芳基烷氧基 、氰基、硝基、-C(0)R4、-C〇2R4、-SOR4、-so2r4、- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 線 1295289 A7 B7 五、發明說明（‘） NR6R7 ' -OR6 ' -SR6 ' -C(0)CXlX2NR6R7 ^ -C(0)NR4R5 ' - c(o)n(or5)r6、-nr6c(o)r4、-cr6(nh2)co2r6、- NHCXlX2C02R6 ' -N(0H)C(0)NR6R7 ^ -N(0H)C(0)R4 > -nhc(o)nr6r7、-C(0)NHNR6R7、-c(o)n(or5)r6，或脂質 或類固醇(天然或合成），附帶條件爲R1及/或R2中的雜 原子取代基必須藉由至少二個碳原子（較佳爲飽和的）而 與環外的氮原子分開；及 R2係氫或以上爲R1所定義之基； 且其中\ R4係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基 、經還原的雜芳基院基、-OR6、NHCX^^C^R6或-NR6R7 ; R5係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基 或經還原的雜芳基烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6和R7各自獨立地係選自於氫、烷基、烯基、炔 基、環烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還 原的雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中n爲1至12，較佳2至10，其中m 爲1-3且R5最佳爲C2.ίο院基；及 X1和X2獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基 、環烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經 還原的雜芳基或經還原的雜芳基烷基。 9 ϋ張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1295289 A7 ___B7__ 五'發明說明（1 ) 式（I)中，任何的院基、烯基和炔基基團及部分係可 爲直鏈（未分枝的）或支鏈。直鏈烷基、烯基和烯基基團 及部分可含有1至30個碳原子，例如1至25個碳原子 ，較佳1至20個碳原子。支鏈烷基、烯基和炔基基團或 部分可含有1至50個碳原子，較佳1至30個碳原子。 R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2的較佳定義係如下 爲式（II)和（Ila)所定義者。特別地，R4、R5和R6的較佳 定義係如下爲R13所定義者，而R7係如下爲R14所定義 者。 — 本文中，”經還原的雜芳基”及類似者中之”經還原” 的意思係爲全部或部分飽和的。 芳基例如包括具有最高12個碳原子的視需要經取代 之不飽和單環或雙環，如苯基和萘基，及部分飽和之雙 環，如四氫萘基。可出現在芳基上的取代基之例子包括 一或多個鹵素、胺基、硝基、烷基、鹵烷基、烷氧基、 苯氧基及經一或多鹵基、烷基或烷氧基所取代的苯氧基 〇 雜環基基團或部分例如可爲一種視需要經取代的5-或6-員雜環芳環，其可含有1至4個選自於Ο、N和S 的雜原子。雜環可視需要稠合至苯環。雜環基的例子因 此呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁啡基、噻唑基 、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三 啡基、嗒啡基、嘧啶基、毗唑基、吲哚基、吲唑基、苯 並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再

頁 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I2952S9 A7 _____ B7_ 五、發明說明（3 ) 並噁畊基、唼喏啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯 並噻唑基、毗啶並吡咯基。適合的取代基包括一或多種 鹵素、酮基、胺基、硝基、烷基、鹵烷基、烷氧基、苯 氧基及經一或多個鹵基、鹵烷基、烷基或烷氧基所取代 的苯氧基。 經還原的雜芳基基團或部分例如可爲上述雑芳基之 完全或部分飽和的衍生物。經還原的雜芳基之例子因此 包括吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基及哌啶基。 本發明第一觀點的化合物係可用爲酶之抑制劑’該 酶與脂肪之降解有關。因此本發明第一觀點較佳係使用 如上定義之式⑴化合物，或其藥學上可接受鹽、酯、醯 胺或其前藥，於製造一種藥物，此藥物用於控制或治療 肥胖症或肥胖症相關聯病症或用於促進非醫療性重量減 輕。 較宜地，依本發明第一觀點所使用化合物係一種式 (II)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8 〇 R9、

R10 (Π) 或其藥學上可接受鹽、酯、醯胺或前藥； 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 ______B7_ 五、發明說明（1) 其中： R1、R4、R5、R6、R7、χΐ和X2係如上爲式I所定義 R2係氫或如上爲R1所定義之基；及 R8、R9、R丨0和R11各自獨立地係氫、鹵基、羥基、 胺基、硝基、氰基， 或基R1，如上所定義； 1 基 R12Q，其中 Q 係〇、CO、CONH、NHCO、S 、SO、802_或S02NH2，且R12係氫或如上定義之基R1 藍基WfN，其中R1和R2係如上定義，附帶條件 R1及/或R2中的任一雜原子必須藉由至少二個碳原子（較 佳爲飽和的）而與芳族雜原子取代基分開。 式（II)化合物中： R1較佳代表經一選自於以下的基所取代之苯基： OR13、-COR13、C02R13、SOR13、S02R〖3、CONR13R14、 NR14C(C〇NR13、Cuo 院基、氧基、li 基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳基、芳基C^o烷基、雜芳基或雜芳基C^o烷基；其 中R13和R14各自獨立地代表氫、烷基、c2.1Q烯基 、Cno炔基、（：3_6環烷基、C3.6環烯基、芳基、芳基Cl_ 1()烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、經還原的雜芳基或 經還原的雜芳基Cm烷基。 R1最佳代表經OR13或COR13所取代的苯基，其中 Rn較佳係芳基，最佳爲苯基；經-C02R13所取代的苯基 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) '""""義 --- 1295289 A7 _B7__ 五、發明說明（V〇) ，其中R13代表C^o烷基，較佳Ci_6烷基；或經C6-10 所取代的烷基。 R2較佳代表氫或Cl-10院基； R8、R9、R1G和R11較佳各自獨立地代表氫、鹵基、 羥基、胺基、硝基、氰基、硫氫基、烷基、C^o烷 氧基、C^o環烷基、Cuo環烷氧基、C(0)R15、 C(0)NR15R16、S(0)R15 或鹵 Cuo 烷基； 其中R15和R16各自獨立地代表氫或C^o烷基。 R8係戴或鹵素，例如氟；最佳爲氫； R9較佳係氫或低級分枝或未分枝的具有1至10個 碳原子之烷基；具有3至6個碳原子的環烷基，例如環 丙基；鹵烷基，例如三氟甲基；或鹵素，例如氯或 氟； R1Q較佳係氫，低級分枝或未分枝的具有1至10個 碳原子之烷基，例如乙基、丁基或辛基；具有3至6個 碳原子的環烷基，例如環丙基；鹵C!_6烷基，例如三氟 甲基或鹵素，例如氯或氟； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R11較佳係氫.、鹵素，例如氟；或分枝或未分枝的 具有1至10個碳原子之烷基。 較宜地，在式（Π)化合物中，R8、R9、R1()和R11中 至少一個係代表非氫的取代基。因此’例如’ R8可能代 表氫原子，且R9、R1()和R11係如上定義。在一較佳實 施例中，R8和R11各代表氫原子，且R9和R1()之一或兩 者係代表如上定義的取代基。 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 — 五、發明說明（U ) - 較宜地’本發明第一觀點所用的化合物包括式（π)化 合物或其藥學上可接受鹽、酯、醯胺或前藥；其中： R1係芳基’例如視需要經取代的苯基或2_萘基，或 一種芳烷基，其中烷基部分具有最高25個碳原子，例如 最高2〇個碳原子，或~種芳芳基；其中芳烷基或芳芳基 可經一間隔基所分開，其中間隔基可爲酯、醯胺、〇、 CH2或酮，且其中任一芳基較佳係苯基，視需要經院其 、鹵院基或鹵素所取代； R2係氫或一如上爲Rl所定義之基； R8係氫或氟； R9係低級分枝或未分枝的具有1至10個碳原子之 烷基；具有3至1〇個碳原子的環烷基，例如環丙基·，鹵 烷基’例如二氟甲基；或鹵素，例如氯或氟； ° R1Q係低級分枝或未分枝的具有i至10個碳原子之 烷基，例如乙基、丁基或辛基，具有3至10個碳原子的 環烷基，例如環丙基；鹵烷基，例如三氟甲基；或鹵 ，例如氯或氟； ~ ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R11較佳係氫，低級分枝或未分枝的具有1至1〇個 碳原子之垸基，或鹵素，例如氟。 R1最佳係未經取代的苯基或一經選自於以下的基所 取代之苯基·· 烷基，例如丁基、戊基、己基或庚基

;__α·18烷基，例如CF3 ; 〇r6，其中r6係苯基 COR4 ’其中R4係苯基或Ci.i8烷基。 S 本發明第二觀點中提供新穎的式（Ila)化合物·· 14 本紙張尺度適用中㈣家標準(CNS)A4^iT210 297公釐） 1295289 A7 ______B7 五、發明說明（f)

(Ila) 或其藥學上可接受鹽、酯、醯胺或前藥； 其中：—

Rla代表 (i) C1G-3()分枝或未分枝的烷基、（：2·3〇烯基、C2_30炔 基、環稀基、方基-Cig.30垸基、芳基-Ciq-C3G嫌基、雜芳 基、雜芳基-Cwo烷基、雜芳基-C2-C3〇烯基、經還原的芳 基、經還原的雜芳基、經還原的雜芳基烷基或其 經取代的衍生物，其中取代基係一或多個獨立地選自於 以下的基：鹵素、C^o烷基、鹵取代的C^o烷基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、經還原的雜芳基、經還 原的雜芳基烷基、芳基烷氧基、氰基、硝基 、-C(0)R13、-C02R13、_SOR13、-S〇2R13、_NR13R丨4、_ OR13、-SR13、-C(0)NR13R14 及-NR14C(0)NR13，附帶條 件爲R1中的雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子（較 佳爲飽和的）而與環外的氮原子分開；或 (ii) 經一或多個獨立地選自於以下的基所取代之芳基 :鹵取代烷基、芳基、芳基-Cmo烷基、雜芳基、 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（0) 經還原的雜芳基、經還原的雜芳基烷基、芳基-Cn 10 烷氧基、氰基、-C(0)R13、-C02R13、-SOR13 ' -S02R13 、-nr13r14、-OR"(附帶條件爲在此例中，R13不爲芳基 或烷基）、-SR13、-c(o)nr13r14 及-nr14c(o)nr13 其中= R13和R14各自獨立地代表氫、Cuo烷基、。烯 基、C2_i〇炔基、C3.6環院基、C3.6環烯基、芳基、芳基 C^o烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、經還原的雜芳 基或經還原的雜芳基Cm烷基； 112&係氫或一如上爲R1所定義之基；及 R8a、R9a、Rl〇a、Rlla係如上爲式（π)所定義者。 其限制條件爲： 當R1代表雜芳基時，其不是噻二唑基、三唑基或噻 唑基，且 當R1代表經還原的雜芳基時，其不是噻唑啶基。 在式（Ila)化合物中：

Rla較佳代表經一選自於以下的基所取代之苯基： OR13(條件爲在此例中，R13不爲烷基或芳基）、-C0Ri3、 C02R13、SOR〖3、S02R13、CONRnR14、nr14c(o)nr13、 鹵C^o烷基、芳基、芳基clel()烷基、雜芳基或雜芳基 Cl.10院基。

Rla最佳代表經COR13所取代的苯基，其中R13較佳 係芳基，最佳爲苯基；或經-C〇2R13所取代的苯基，其 中R13代表院基，較佳cN6院基。 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

16

A7 1295289 ____B7___ 五、發明說明（冰) R2a較佳代表氫或Ci_1()院基； R8a、R9a、R1Qa和R1U較佳各自獨立地代表氫、鹵 基、經基、胺基、硝基、氰基、硫氫基、院基、Cl· 10院氧基、C 1·10環院基、C ι·ι〇运院氧基、C(0)R 、 C(0)NR15R16、S(0)R4a 或鹵 Cmo 烷基； 其中R15和R16各自獨立地代表氫或C^o烷基。 R8a係氫或鹵素，例如氟；最佳爲氫； 以9"較佳係氫或低級分枝或未分枝的具有1至10個 碳原子之烷·基；具有3至6個碳原子的環烷基，例如環 丙基；鹵C!-6烷基，例如三氟甲基或鹵素’例如氯或氟 9 “^較佳係氫，低級分枝或未分枝的具有1至10個 碳原子之烷基，例如乙基、丁基或辛基；具有3至6個 碳原子的環烷基，例如環丙基；鹵Cw烷基，例如三氟 甲基或鹵素，例如氯或氟；

Rlla較佳係氫、鹵素，例如氟；或分枝或未分枝的 具有1至10個碳原子之烷基。 較宜地，在式（Ila)化合物中，R8a、R9a、R1()1d Rlla 中至少一個係代表非氫的取代基。因此，例如，R8a可能 代表氫原子，且R9a、111()&和Rna係如上定義。在一較佳 實施例中，R8a和Rlla各代表氫原子，且R9a和R1Ga之一 或兩者係代表如上定義的取代基。 本發明又一具體實施例中提供式（lib)化合物 π · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐"" ： ; . '' (請先閱讀背面之注意事項再填¾本頁) si •線- 1295289 Α7 Β7 五、發明說明（κ )

20 其中 R8-Rn係如前定義，且 R2Q代表Cuo烷基、Cuo烷氧基或視需經取代的苯 氧基 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯氧基之較佳的取代基係包括一或多個鹵基 、低級院基及低級院氧基。 當R2()代表烷基或烷氧基時，此較佳含有6-12個碳 原子。 在此具體實施例中，r2(3最佳爲苯氧基。 R8-Rn較佳係如上定義。 式（lib)化合物代表一種新穎的選擇，其以在當作脂 酶抑制劑的有利活性爲基礎。 式之藥學上可接受鹽的例子包括那些衍生自有機酸 如甲磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸者，礦酸如鹽酸及硫酸 等者，其分別產生甲磺酸、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 鹽酸鹽和硫酸鹽等，或那些衍生物自鹼如有機和無機鹼 者。適合於與本發明化合物形成鹽類的無機鹼之例子包 括氨、鋰、鈉、銘、鉀、鋁、鎂、鋅等之氫氧化物、碳 酸鹽和碳酸氫鹽。亦可以用適當的有機鹼來形成鹽。適

CF 訂 線 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 五、發明說明（A) 合於與本發明化合物形成藥學上可接受鹼加成鹽的鹼包 括無毒且足夠強能形成鹽的有機鹼。適合的有機鹼已爲 技藝中所周知且可包括胺基酸如精胺酸及離胺酸，單_、 二或三羥基烷胺，如甲胺、二甲胺及三甲烷，胍；1甲 基葡萄糖胺；N-甲基呢畊；嗎啉；乙二胺；N_苄基苯乙 胺；三（羥甲基）胺基甲烷；及類似物。 可使用技藝中所周知的方法依傳統方式來製備鹽。 可將依本發明第一或第二觀點的自由驗化合物溶於含有 所要酸之水或醇水溶液或其它適當溶劑中而製備該驗性 化合物之酸加成鹽。當式（I)化合物含有酸官能時，可藉 該化合物與適當的鹼反應而製備該化合物之鹼鹽。酸或 鹼鹽可直接被分離出或可藉濃縮溶液（例如藉蒸發）而獲 得。本發明的化合物亦可能以溶劑化或水合形式存在。 本發明亦延伸至上述化合物的前藥。前藥一般係指 活性成分之鈍性或經保護的衍生物或是一種在體內會轉 變成活性成分的藥物或體內藥物。 依本發明第一及/或第二觀點的代表性化合物包括如 下者。

19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（U) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考號數 結構 化合物名稱 1 οά,χ) Η 2-苯胺基·4/7-3，1-苯並噁畊-4-酮 2 Η 2-(4-丁基苯胺基)-4外 3，1-苯並嚼哄-4-酮 20 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（Θ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 Η 6-氯-2-苯胺基-4/7-3，1-苯並卩惡哄·4-酮 4 CC5! Η 2-丁胺基-4从3，1-苯並嚼哄-4-酮 5 Η 6_甲基-2-苯胺基-477-3,1-苯並卩惡哄-4·酮 6 〇άΝΧΤ〇Μί Η 2-(4-甲氧基苯胺基）-4私3，1-苯並噁哄-4-酮 7 cdNxr Η 2-(4-甲基苯胺基)-4杯3，1-苯並噁哄-4·酮 8 (άχτΌ Η 2-(4-苯氧基苯胺基)-4外3，1-苯並卩惡畊-4-酮 9 cdxr Η 2-(4-氯苯胺基)-4从 3,1-苯並卩惡哄-4-酮 21 請 先 閱 讀 背 S 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（、/) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 Η 2-[4(1-甲基乙基）苯胺基] 苯並噁哄-4-酮 11 okxr Η 2-(4-三氟甲基苯胺基） 苯並噁畊-4-酮 12 οά从 Η 3 2-(3-三氟甲基苯胺基） -4私3,1-苯並卩惡哄-4-酮 13 ^ΧΝΧΧ) Η 6-甲基-2-(萘-2-基胺基） --477-3,1-苯並ΰ惡哄-4-_ 14 Μχώχ/。一 Η 2-(4-丁氧羰基苯胺基） -6-甲基-4从3，1-苯並噁 畊-4-酮 15 Η 6-甲基-2-(4-苯氧基苯 胺基）-4私3，1-苯並噁 明酮 16 Η 2-乙胺基苯並 噁哄-4-酮 22 (請先閱讀背面之注意事項再®^本頁) -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（/°) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17 〇 γύΝ if) 7-氟-2-苯胺基·4//·-3山苯並噁阱-4-酮 18 Η 5-氟-2-苯胺基-4从 3，1 -本並卩惡哄-4 -嗣 19 7-甲基-2-苯胺基-4^ 3,1-苯並噁哄-4-酮 20 J〇dNX) Η 7-乙基-2-苯胺基-4/Λ 3,1-苯並卩惡哄-4-11 21 Η 2-(4-己基苯胺基)-6-甲基-4//：3，l-苯並噁 畊-4-酮 22 Η 2-(4-庚氧基苯胺基） -6-甲基-4//·-3，1-苯並 噁哄-4-酮 23 0 _αΧ 又） Η .7-辛基-2-苯胺基-4//-3,1-苯並噁哄-4-酮 24 滅 ΧΤ°Ό Η 7-甲基-2-(4-苯氧基苯 胺基)-4从3，1-苯並噁 畊-4-酮 23 (請先閱讀背面之注意事項再填讀本頁) -Jra. -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（>/ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 0 Η 2·十六基胺基-6-甲基-4私3，1-苯並噁畊-4-酮 26 〜工1 Η 7-丁基-2-苯胺基-4外 3，1-苯並噁畊-4-酮 27 H A 甲基-2-(2-苯氧基苯 胺基)-4私3，1-苯並噁 畊-4-酮 28 H ό 甲基-2-(3-苯氧基苯 胺基)-4私3，1-苯並噁 哄_4-酿 29 jcduc/o H 2-(4-苄醯基苯胺基） -7-甲基-4从3，1-苯並 噁畊-4-酮 24 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

La ;線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（W) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 卜3υ Η 2-(4-苯氧基苯胺基)-7-三氟甲基-4丑-3，1-苯並 噁畊-4-酮 31 Η 7-甲基-2-(4-辛基苯 胺基Μ从3，1-苯並噁 畊-4-酮 32 〇ilNJ〇 Η 2-苯胺基-4私吡啶並 [3,4-d][l,3]噁畊-4-酮 33 CN 2-(2-氰基苯胺基)-7-甲基-4^3,1-苯並噁 畊-4-酮 34 Η 6-硝基-2-苯胺基-4界 3,1-苯並噁畊-4-酮 35 T^iNJ〇 Η 6-乙醯胺基-2-苯胺基 -4从3，1-苯並噁哄-4-酮 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 解 i線- 1295289 A7 B7 五、發明說明（>> ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 36 3 Η 2-苯胺基-7-三氟甲基 -4^3,1-苯並噁哄-4-酮 37 2 Η 7-胺基-2-苯胺基-4从 3，1-苯並噁畊-4-酮 38 oduo Η 2-苯胺基-4从吡啶並 [2,3-d][l，3]噁畊-4-酮 39 Η 2-環丙胺基-4从3，1-苯並噁畊-4-酮 40 減从 2-(3-氰基苯胺基)-7-甲基-4私3，1-苯並噁 畊-4-酮 41 οά^Ν Η 2-(4-氰基苯胺基)-4从 3,1-苯並噁畊-4-酮 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（/V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 42 Η 2-(4-氰基苯胺基)-7-甲基-4私3，1-苯並噁 瞬-4-嗣 43 y cooh Η 2-(4-羧基苯胺基)-4从 3,1•苯並噁哄-4-酮 44 Η 2-(4-胺基苯胺基)-4私 3，1-苯並噁畊-4-酮. 45 Η 2-(4-羥基苯胺基)-4从 3,1-苯並Π惡哄-4-酮 46 Μ CONHMe αΧο" Η 2-(4-N-甲基胺甲醯 基苯胺基)-4//-3,1-苯並噁哄-4-酮 47 Η ν° 0 2,2’-(1，8-辛基叉二 胺基)-雙-4//-3,1-苯 並噁畊-4-酮 48 cdv9 〇Ph 2-(2-苯氧基苯胺基)-. 4兄3，1-苯並噁哄-4-酮 27 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（〆） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 49 2-(3-苯氧基苯胺基)-4从3，1-苯並噁畊-4-酮 50 c6xo Η 2-(萘-2-基胺基)-4从 3,1-苯並噁畊-4-酮 51 〇 0 Η 2-(6-苯基己胺基)-4从 3，1-苯並噁哄-4-酮 52 cd^N^NH Η 2-(吡咯-3-基胺基)-4从 3，1-苯並卩惡哄-4-酮 53 c6nX)h Η 2-(哌啶-4-基胺基)-4从 3，1-苯並噁畊-4-酮 54 〇 2-[6-(壯咯-2-基)-己 胺基]-4杯3，1-苯並噁 畊-4-酮 28 (請先閱讀背面之注意事項再填_本頁) 線- Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（/ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 55 0 ][ 八 COOEt Η 2-(4-乙氧羰基苯胺基） -47/-3，1-苯並噁阱-4-酮 56 NCO^NJ〇 Η 6-氰基-2-苯胺基-4从 3，1-苯並噁阱-4-酮 57 Η 2-苯基-6-三氟甲基-，卜苯並噁畊-4-酮 58 Η0^αίιΝχ5 Η 6-甲醯基-2-苯胺基-4从 3，1-苯並Π惡哄-4-酮 59 Η 2-苯胺基-4//-3,l-苯並嚼畊-4-酮-6-亞磺酸 60 h〇XX^njO Η 7-羥基-2-苯胺基-4//·-3,1-苯並卩惡哄-4-酮 61 7-環丙基-2-苯胺基-4//-3,1-苯並噁哄-4-酮 29 (請先閱讀背面之注意事項再填^頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（>1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 62 Η 6,7-二甲基-2-苯胺基 -4/Α3，1-苯並噁哄-4-酮 63 Η 6-碘-2-辛胺基-4//-3，1-苯並噁阱-4-酮 64 ρΛο Ν 乂 Ν Η 7· 丁基冬辛胺基-4仏 3，1-苯並噁哄酮 65 ννΝ _ Η 6-甲基-2-(十二-7-炔基 胺基)-4^3,1-苯並噁 哄-4-酮 66 0 Η 6-甲基-2-[6-(噻吩-2-基） 己胺基]-4杯3,1-苯並噁 畊-4-酮 67 ςά,/〇 1 Η 8-氟-2-苯胺基-4^ 3，1-苯並噁哄-4-酮 68 Η 6-環丙基-2-苯胺基-4//-3，1-苯並噁畊-4-酮 30 (請先閱讀背面之注意事項再填IT本頁) #本 |線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289

五、發明說明（>么） 69 Η 6-氫硫基-2-苯胺基-4//: 3，1-苯並噁畊-4-酮 70 Η 6-氛基-2-苯胺基-4界 3,1-苯並噁哄-4-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 茲相信以上表1中的化合物2、3、5、6、8、u_15 及17-70爲新穎的且本身代表本發明的較佳化合物。 表1中所列之較佳的式(II)化合物包括化合物1、3 、5 、 9 、 17 、 19 、 20 、 23 及 26 。 表1中所列之較佳的式(Ila)化合物包括化合物U、12 、14、25、29 及 30 〇 表1中所列之較佳的式(lib)化合物包括化合物2、6、 7 、 8 、 10 、 15 、 21 、 24 〇 特佳的式(Ila)和(lib)化合物係： 2-(4-苯氧基苯胺基)-4//-3,1-苯並噁畊-4-酮 2-(4-丁氧鑛基苯胺基)-6-甲基-4//-3，1-苯並卩惡明1-4•酮 6_甲基_2-(4_苯氧基苯胺基)-4//-3,1-苯並噁畊_4_酮 2-(4_己苯胺基)-6-甲基-4//-3，l-苯並噁畊酮 7-甲基-2-(苯氧基苯胺基)-4付-3，1-苯並噁啡I酮 2-(4-苄醯基苯胺基)-7-甲基苯並噁啡-4-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（β ) 2-(4-本氧基苯胺基）-7-二氣甲基、 上列本發明較佳的化合物係延伸至其瓦 衆並 d惡啡-4-酮 但非用以限制的）其藥學上可接受鹽、醯胺或^構物以及（ 或多個脂質基(天然或合成)連接的衍生物。 本發明第三觀點提供一種製造依本發明第〜及/或第二 觀點的任一或多種新穎化合物或衍生物。因此，本發明提 供一種製造新穎的式(II)化合物之方法，尤其是製造式(Ila) 化合物之方法，其方法包括： 製程(A) 環化式(III)化合物 或具有一 R8

(ΠΙ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1和R8-R"係如上定義，且R18係氫或Ck6烷基 或： 製程(B)使式(IV)化合物

32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1295289 A7 _ _B7______ 五、發明說明（f ) 與式(V)胺反應

RlR2NH (V) 或： 製程（C) 使式⑴、（II)、（Ila)或（lib)化合物轉化成式 (Ila)或(lib)之不同的化合物，例如藉由： ⑴使式⑴、（Π)、（Ila)或(lib)化合物還原（其中R1、R8 、R9、R1()和R11中任一者係含烯基或炔基基團或部分)成 對應的烷基或烯基基團或部分；或 (Π)將式(I)、（II)、（Ila)或(lib)化合物烷化，其中R8、 R9、R1()和R11中一或多個係代表鹵素原子。 可於有機溶劑中使化合物(III)與脫水劑反應而完成製 程(A)。適合的脫水劑包括硫酸，而當R18爲氫時，係1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)或經聚合物 支撐的EDC。可在10至50°C的溫度範圍中進行反應，較 佳在周圍溫度，例如20-3(TC。當採用經聚合物支撐的 EDC時，在反應結束時可藉過濾來移除它，及藉標準程序 自溶液分離出產物，如藉閃蒸管柱層析術來移除溶劑及純 化。另可選擇地，可使濃硫酸來達成環化。 另可選擇地’可藉與過量的氯甲酸酯反應或藉添加另 一種促進環閉合的環化劑來完成製程(A)的環化作用。適合 的環化劑例如包括氯甲酸甲酯、羰基二咪唑、醋酸酐、光 氣、草醯氯、亞硫醯氯或肽偶合劑如二環己基碳化二亞胺 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）-- - 1295289 A7 B7 五、發明說明Ul ) 請 先 閱 έ# 背 (DCC)。環化劑較佳爲光氣、三光氣或亞硫醯氯。當採用 氯甲酸酯時，其較宜爲低分子量氯甲酸酯，此係爲根據成 本和移除所產生的醇之容易度。 式(III)化合物本身可經由各式各樣的方法製備得。因 此例如，式(VI)化合物： R8

(VI) 意 事 項 再 填 可與式(VII)異氰酸酯反應 OON-R1 (VII) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應較佳係在惰性有機溶劑中進行，如在醚中，例如 四氫呋喃，脂族烴，如戊烷或己烷；鹵化烴，如二氯甲烷 ;或芳烴，如苯或甲苯，且通常在周圍溫度。中間物尿素 可在”單壺(one pot)”中直接環化，不需要單離。另可選擇 地，若須要，在環化之前可單離出尿素。同樣地，在後續 的反應步驟中可將任何未反應的尿素中間物環化。將了解 的是，上述反應產生一種化合物(III)，其中R2爲氫。 另可選擇地。製備式(III)化合物可藉由式(VIII)的異氰 酸酯： 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 1295289 A7 B7 R8

^2^18 ：c=〇 五、發明說明（ 々/) (VIII) (其中R8、R9、R1G、R11和R18係如上定義） 與式(voWVnh之胺反應。 製備式(III)化合物亦可藉由式(IX)化合物： 請 先 閱 背 面 之 注 意 事 項 再 ϊ R8

(IX) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與式(V^ip^NH之胺反應。 可使化合物(VI)與胺(V)於三氯甲基氯甲酸酯的存在下 及於溶劑如四氫呋喃或二甲基甲醯胺中反應而製備化合物 (IX)本身。 可使化合物(IV)與胺Ι^Ι^ΝΗ於鹼如氫氧化鈉的存在 下反應而完成製程(Β)，接著環化’例如如製程(Α)中所述 在製程(c)中，例如可藉催化氫化，使用10%在醇系（ 如乙醇)溶劑中的木炭上鈀，於1大氣壓的氫氣下，而完成 烯基或炔基的還原。 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1295289 A7 B7 五、發明說明（y) 可使用Stille或其它鈀催化的交聯_偶合方法，利用四 垸基錫如四甲基錫和PhCH2Pd(PPh3)Cl/HMPA ,在高溫如 50-100 C ’而完成依製程(C)(II)的院化。其它_化物或假 鹵化物如三氟甲磺酸鹽可當作起始材料。 其它用於製備2-胺基-1，3-苯並U惡啡-4-嗣衍生物的方法 學係敘述於 乂 她d· CTzem. 1990 33(2):464-479 及 J. Med. C/^m.1998 41:1060-1067 以及美國專利第 4,657,893 號中。 本發明第四觀點係將本發明第一及/或第二觀點的化合 物(即式(I)、_ (II)和(Ila)化合物)用於醫療。本發朋第一及第 二觀點的較佳特徵亦適用於第四觀點。本發明第四觀點的 更進一步細節將於下文中陳述。 本發明第五觀點係關於一種將本發明第一及/或第二觀 點的化合物用於抑制一種酶，此酶的較佳作用模式係催化 酯官能度的水解。此包括在活體內及活體外的用途及其它 用途如工業用途。該酶係一種藉添加水能催化一含有酯官 能度的受質之破壞，導致化學鍵的斷裂。該酶牽涉體內的 關鍵程序。依本發明的酶包括脂酶(水解脂肪酸脂類）、酯 酶(水解酯類)及磷酸酯酶(水解磷酸酯類）。 酶較佳係脂酶。脂酶包括在哺乳類體內的胰脂酶、胃 酶、脂蛋白脂酶、舌脂酶、脂肪組織脂酶、激素敏感性脂 酶、磷脂酶Al、A2、B、C、D等，肝脂酶及其它三醯基 、二醯基和單醯基甘油脂酶。在植物、真菌和微生物中亦 已知有許多類似的該些脂酶。 亦涵蓋者爲酯酶和碟酸酯酶。酯酶包括豬肝酯酶、膽 36

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1295289 A7 B7 五、發明說明★) 固醇酯酶、視黃基酯酶、1-烷基-2-甘油磷酸膽鹼酯酶、羧 酸酯水解酶及膽固醇酯酶。磷酸酯酶酵素包括絲胺酸/蘇胺 酸磷酸酯酶PP1、PP2及PP3、磷蛋白磷酸酯酶、肌球蛋白 輕鏈磷酸酯酶、蛋白磷酸酯酶2C及蛋白酪胺酸磷酸酯酶 〇 依本發明之用於醫療的化合物主要係用於預防及/或治 療需要醫療的症狀如肥胖症、高脂血症、高脂質血症及相 關的疾病如高血糖症(第II型糖尿病）、高血壓、心臟血管 疾病、中風、胃腸疾病及胃腸症狀。依本發明第一及/或第 二觀點的化合物係可用於這些和其它症狀中，因爲它們有 能力抑制一種酶，此酶的較佳作用模式係催化酯官能度的 水解。本發明亦關於非醫療性重量減輕，如美容性重量減 輕，且包括改善身體的一般外觀。在本文中，預防及/或治 療任何病症係意味任何能減輕任何傷害或任何醫療症狀至 任一程度的效果，且包括預防和治療它們。術語，，治療”係 意味任何症狀、疾病、徵候群、狀況、痛苦或其二者或多 者的組合之改善。 顯然地，本發明一重要應用係關於人類的重量減輕(上 述所有種類）。然而，本發明適用於任何動物之醫療及非醫 療性重量減輕，該動物之脂肪及脂肪衍生物的代謝係牽涉 一種酶，此酶的較佳作用模式係催化酯官能度的水解。因 此’本發明適用於獸醫，且尤其可用於相伴之動物如寵物 貓及狗以及動物（其提供肉給人類消耗）之醫療及非醫療性 重量減輕。在後者的情況中，本發明的應用係在於減少脂 37 本紙張尺度週用1f國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =0·_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1295289 A7 B7 五、發明說明（y) 肪含量，以便提供較瘦的肉品。 茲相信該化合物亦可用於減少儲存在體脂肪內的毒素 含量(例如載奧辛和PCBs)。不希望被理論所拘束，茲相信 增加未消化的脂肪通過身體的量則會增進儲存在體脂肪內 的毒素擴散進入血液內，而因此進入腸內。 本發明第五觀點具有重要的應用。其包括試驗和診斷 方法，及在任一程序中或任一產物中控制或抑制不想要的 酶，較佳爲脂酶。該程序或產物（較佳爲牽涉脂酶)包括農 產品（例如油籽）的加工，由生物技術回收及分離出酶(包括 微生物的溶解），原油的製造和萃取(特別是油及塑料），三 酸甘油酯或其它脂肪的工業生產，健康維護產品(包括界面 活性、肥皂或清潔劑<例如浴油和乳霜>的製造，微脂粒(例 如健康維護產品^診斷和基因治療)的製造和加工，工業廢 物的處理（紙廠流出物的處理）以及預防含有脂肪的食品之 降解（例如巧克力加工）。因此，本發明亦關於這些產品和 程序，例如一種包含本發明第一觀點的化合物，尤其是具 有高脂肪含量的食品，如蛋糕、餅乾、酥皮點心等及巧克 力產品。本發明第五觀點的較佳特徵，包括較佳的酶，係 如本發明前述觀點所討論者。 本發明第六觀點提供一種組成物，其包含依本發明第 一和第二觀點的新穎化合物與一種藥學上可接受載體或稀 釋劑之組合。適合的載體及/或稀釋劑係技藝中所周知者且 包括藥物級澱粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、 滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖（或其它糖）、碳酸鎂、明膠 38 本、，我張尺度過用1f國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）

1295289 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明““ 、油、酒精、淸潔劑、乳化劑及水（較佳爲無菌的）。組成 物可爲一種組成物的混合製劑或可爲一種組合製劑供用於 同時、分開或連續用途(包括給藥）。 依本發明用於上述指徵的化洽物可藉任何習知方法來 給藥，例如經口服(包括吸入）、非經腸、經由黏膜(例如口 腔、舌下、鼻子）、經直腸或經皮給藥及依此所改造的組成 物。 就口服給藥而言，化合物可配成液體或固體，例如溶 液、糖漿、懸浮液或乳液、錠片、膠囊及喉片。 液體配方通常將由化合物或生理可接受鹽在適當的水 性或非水性液態載體如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油中 的懸浮液或溶液所構成。配方亦可含有懸浮劑、防腐劑、 調味劑或著色劑。 可使用固體配方之製備中所慣用的任何適當之藥學載 體來製備錠片形式的組成物。該載體的例子包括硬脂酸鎂 、澱粉、乳糖、蔗糖及微晶纖維素。 可使用慣用的膠囊化程序來製備膠囊形式的組成物。 例如，可使用標準載體來製備含有活性成分的粉末、顆粒 或九粒，然後裝塡入硬的明膠膠囊內；另可選擇地，可使 用任何適當的藥學載體如含水膠、纖維素、矽酸鹽或油類 來製備分散液或懸浮液，然後將分散液或懸浮液裝塡入軟 的明膠膠囊內。 典型的非經腸組成物係由化合物或生理可接受鹽在無 菌的水性載體或非水性或非經腸可接受油如聚乙二醇、聚 39 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .隹 15'· --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1295289 A7 _ B7 五、發明說明（Μ) 乙嫌卩比咯院酮'卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮 液所構成。另可選擇地，溶液可經冷凍乾燥，然後在緊鄰 給藥之前用適當的溶劑使其恢復成爲溶液。 鼻用或口服給藥的組成物可方便地配成噴霧劑、滴劑 、凝膠和粉末。噴霧劑配方典型上包括活性物質在生理可 接受的水性或非水性溶劑中之溶液或細懸浮液且通常以滅 菌形式的單或多劑量形式在一密封容器中存在著，該容器 可採用藥筒或續裝的形式以用於霧化裝置。另可選擇地， 密封容器可爲單元發藥裝置，如設有計量閥（其意欲用於發 藥直到容器的內含物已經耗盡爲止)的噴霧式發藥劑。當劑 型包括噴霧式發藥時，其將含有藥學上可接受的推進劑。 噴霧式劑型亦可採取泵-霧化器形式。 適合口腔或舌下給藥的組成物包括錠片、喉片及軟錠 ，其中活性成分係配合載體如糖及阿拉伯膠，黃耆膠，或 明膠及甘油。 直腸或陰道給藥用的組成物方便上係爲栓劑(含有習知 的栓劑基質如可可脂）、陰道栓劑、陰道錠、泡沬或灌腸劑 適合經皮給藥的組成物包括油膏、凝膠及貼片及注射 劑，包含粉狀注射劑。 方便上，組成物係爲單位劑型，如錠片、膠囊或安瓿 本發明第六觀點的組成物係可用於預防及/或治療肥胖 症、肥胖症相關聯病症、其它醫療性重量減輕及非醫療關 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 意 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1295289

聯性重量減輕。本發明此觀點的較佳特徵係如上爲本發明 第一至第五觀點所述者。 本發明第七觀點係提供一種製造本發明第六觀點的組 成物之方法。可用技藝中所周知的標準技術來進行該製造 ，且其包括使依本發明第一或第二觀點的化合物結合藥學 上可接受載體或稀釋劑。組成物可爲任何形式，包括錠劑 、液體、膠囊和粉末，或爲食品形式，例如功能性食品。 在後者的情況中，食品本身可充當藥學上可接受載體。 本發明第八觀點係提供一種預防及/或治療肥胖症或肥 胖症相關聯病症的方法，此方法包括投予依本發明第一或 第二觀點的化合物與藥學上可接受載體或稀釋劑之組合(根 據本發明第六觀點）。肥胖症相關聯病症包括高脂血症、高 脂質血症、高血壓、心臟血管疾病、中風、胃腸疾病及胃 腸症狀。化合物或組成物較佳係投予需要它的病患，量爲 足以預防及/或治療症狀、病症或疾病的徵狀。就本發明所 有的觀點而言，尤其是醫療者，化合物或組成物的給藥之 劑量範圍最後將由主治醫師所決定，且會將因素如所用的 化合物、動物種類、年齡、體重、徵狀的嚴重性、給藥方 法、不良反應及/或其它禁忌列入考慮。可藉標準設計的臨 床試驗，完全監控病人的進展和恢復情形，而決定特定的 劑量範圍。該試驗可使用一種升高的劑量設計，其使用動 物的最大容忍劑量之低百分率當作人類的開始劑量。 本發明的生理可接受化合物通常係以每日劑量·療法(供 成人患者)給藥，例如口服劑量爲1毫克至2000毫克間， 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）

1295289 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明㈠/) 較佳30毫克至1000毫克間，例如10至250毫克間，或靜 脈內、皮下或肌肉內劑量爲〇·1毫克至1〇〇毫克間，較佳 地爲0.1毫克至50毫克間，例如1毫克至25毫克間的式 (I)化合物或其生理可接受鹽（以游離鹼計算），化合物每日 給藥1至4次。化合物將適合於一段連續治療期間，例如 一星期或更長。 本發明第九觀點係提供一種美容方法，用於維持特定 的重量，及用於美容性重量減輕，該方法包括投予一種依 本發明第一觀點的化合物，較佳爲合併一種藥學上可接受 載體或稀釋劑（根據本發明第五觀點）。”藥物”較佳爲投予 需要它的患者，且量爲足以維特定的重量或用於美容性重 量減輕。 本發明第八和第九觀點係關於治療處理人類及其它動 物尤其是相伴動物和其它動物（其提供肉給人類消耗），如 牛、豬和羊(任何年齡）。 現將參照以下非用限制的實例來說明本發明。 生物試驗方法及結果 試驗化合物 用以上表1中所示的參考號數來指出以下試驗中所用 的苯並螺啡酮化合物。 用奎寧二亞胺染料比色分析以測量脂酿活性 在可得自Sigma Ltd (Lipase PSTM，目錄編號805-Α)的 以下分析中，測量所選的化合物對於胰脂酶的抑制活性。 42 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言· Γ 良 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1295289

五、發明說明（，。） 胰脂酶 1，2-甘油二丁酸酯―…—.......> 2-單酸甘油酯+脂肪酸 單酸甘油酯脂酶 2-單酸甘油酯—......-................> 甘油+脂肪酸 甘油激酶

甘油+ATP--------—............>甘油-3-磷酸酯+ADP

甘?《MMSI 甘油-3-磷酸酯+02 ...................>二經基丙酮隣酸醋+¾02 過氧化酶 H202 + 4-AAP + T00S -.................> 奎寧二亞胺染料+4H2〇 胰脂酶及單酸甘油酯脂酶之作所釋出的甘油係被氧化 而釋放出H202。然後過氧化酶反應步驟產生一種奎寧染料 ，其係粉紅色的且吸收550nm波長的光。 抑制劑 將個別的化合物溶於DMSO(二甲亞硼）中成l〇mM。 DMSO係用於防止水不溶性化合物之任何問題。 就個別的化合物而言，使用一系列的抑制劑濃度，由 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1295289 A7 _— _____B7 ___ 五、發明說明（W) 對數劑量反應曲線所測得的抑制活性來計算IC5〇(脂酶活性 被抑制到最大値的一半時之濃度）。 結果 在奎寧二亞胺染料比色分析中分析一系列的化合物， 該比色分析提供一種快速測量脂酶抑制活性的方法。所試 關的化合物無一會干擾比色反應，即它們不會產生錯誤的 陽性(positive)結果。 觀察所試驗的苯並噁畊酮化合物之一系列的抑制活性 ，顯示這些化合物係爲人類胰脂酶的抑制劑。以下化合物 具有 IC5〇，sSlpM : 1-3、5-12、14、15、17、19-21、23-26 、28-30 〇 使用NaOH滴定法夾測暈脂醃滕棄活伸 於 Pasquire 等人在 1986 年第 7 冊 Nutrition 5/oc/zemi价7第293-302頁所述的分析中，測量所選的化合 物對於胰脂酶的抑制活性。 使用一系列的抑制劑濃度來作成對數劑量/反應曲線。 結果 在NaOH滴定分析中，試驗所選的苯並噁啡酮化合物 。在此分析中，記錄豬胰脂酶在一含脂質微胞的系統中之 活性。這些條件因此係類似於腸胃道中所面臨者。 觀察所試驗的苯並噁畊酮化合物在此分析中之一系列 的抑制活性，顯示這些化合物係爲豬胰脂酶的抑制劑。以 下化合物具有 Ι(：5(^2μΜ : 1-3、5、8、11、12、14-20、24 44 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蓼： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（β) 、26 、 28 、 29 、 30 。 因此，結果證明所試驗的苯並噁啡酮類係爲脂肪消化 的抑制劑，且這些化合物特別適用於治療肥胖症。 去鼠樟玴分析 如 Isler 等人在 British Journal of Nutrition，1995, 73:851-862中所述者，在老鼠模型中分析化合物24且發現 化合物24爲有潛力之脂酶抑制劑。 Φ間物的合成 4-m?代的氨茴酸的合1 實施例：4-辛基氨茴酸(4-辛基2-胺基苯甲酸） 以 L.A. Paquette 等人在 J· Am· Chem· Soc· 99，3734 (1981)者爲基礎之方法

(請先閱讀背面之注意事項再填#本頁) ¾奎 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於冰浴中冷卻1-溴-4-辛基苯(9.9克，361毫莫耳)/硫酸 (20毫升)之溶液。於其內，加入硝酸（L44毫升，36毫莫耳) 。移開冰浴，及在室溫攪拌混合物歷20分鐘。添加另一部 分的硝酸(0.07毫升，1.75毫莫耳），繼續攪拌另20分鐘。 將混合物倒入碳酸鉀水溶液內，用醋酸乙酯萃取。有機萃 取物經飽和碳酸鉀水溶液、水和鹽水洗滌，然後乾燥 (MgS04)及濃縮。藉閃蒸層析術（l%EtOAc/己烷）來純化粗 產物。移除不想要(大部分)的區域異構物(regioisomer)，而 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289

五、發明說明（ιβΟ 獲得所要的物質 爲黃色油（1.7克，5.4毫莫耳）。

於15〇°C回流基質（1·7克，5.4毫莫耳）、氰化銅 ⑴(0.533克，5.9笔莫耳)及吡啶(2〇毫升)歷2天。於真空中 濃縮及藉閃蒸層析術（10%至2〇%Et〇Ac/己烷）來獲得所要 的物質，爲褐色油(739毫克，2.8毫莫耳）

CN 一__ ^γ〇〇2Η 在水(2毫升）、AcOH(l毫升)和硫酸（1毫升)的混合物 中於150°C加熱基質(694毫克，2.7毫莫耳)歷2天。用醋酸 乙酯萃取混合物，有機相經水(X2)洗滌 '乾燥(Na2S〇4)及濃 縮以產生所要的物質(744毫克，2.7毫莫耳）。

C02H ^s^c〇2^ no2 將起始物質(744毫克，2·7毫莫耳)溶於乙醇（10毫升) 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1295289 五、發明說明（W) 中，及添加10°/。木炭上鈀(4〇毫克V乙醇(4毫升）之紫體。 用氮氣然後用氫氣（latm)沖洗燒瓶，之後保持攪拌過夜° 添加其它部分的觸媒(5毫克及25毫克），在另24小後完成 反應。使反應混合物過濾經過矽藻土，用甲醇和醋酸乙酉1 徹底沖洗。濃縮而產生足夠純的氨茴酸(597毫克，2.4毫胃 耳），供僅使用而不需要更進一步的純化；δΗ(400ΜΗζ， CDC13) 0.79-0.81 (3Η，m，Me)，1.12-1.36 (10Η，m，5 X CH2) 1·52 (2H，br.s，ArCH2CH2)，2·45 (2H，br.s，ArCH2)，6·42 (2H， br.s，2 x ArH)，7·74 (1H，br.s，ArH); m/z (ES+) 250 (MH+)。 經取代的苯基異氰酸酯之合成 實施例：4-辛基苯基異氰酸酯之製備

將4-辛基苯胺(0.3毫升，1.3毫莫耳)和二異丙胺(0.205 毫升，5.2毫莫耳)在THF(5毫升）中的溶液冷卻至-HTC。添 加20%光氣/甲苯(1.3毫升，2.6毫莫耳)之溶液，然後讓混 合物溫熱至室溫及維持在室溫3小時。於氮氣流下移除多 餘的光氣(在出口用NaOH(aq)洗滌），而獲得粗異氰酸酯的 溶液，其直接用於下一步驟中。 用類似的程序由對應的苯胺製備4-苄醯基苯基異氰酸 酯。 用已知的程序由對應的胺類製備經取代的4-苯氧苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 ___Β7____ 五、發明說明（β) 異氰酸酯。 本發明的化合物之合成 ， 實例1 2-(4-丁氯羰某苯胺基V6-甲某-4//-3,1-苯並噁拼-4-酮之 合成 (參考號數14)

用4-正丁氧羰基苯基異氰酸酯（1.0克，4.57毫莫耳)處 理2-胺基-5-甲基苯甲酸(690毫克，4.57毫莫耳)/THF(2毫 升）之溶液。使混合物保持於室溫歷24小時，其間讓溶劑 蒸發以留下淡褐色固體（1.7克，定量的）；δΗ(400ΜΗζ， DMSO-d6) 0·93 (3Η，t，J7，CH2CH3)，1.41 (2Η，tq，乂J”7, CH2CH3)，1.67 (2H，tt，W7, CH2CH2CH3)，2.28 (3H，s，CH3) 4_23 (2H，t，J7,〇CH2)，7.37 (1 H，d，/8, Ph)，7.77 (1 H，s， Ph)，7.85-7.92 (4H，m，Ph)，8.24 (1 H，d，J8, Ph)。 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1295289 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____B7 _五、發明說明（〇>) 於尿素（185毫克，0.5毫莫耳)/DMF(10毫升)的溶液中 ，加入一經聚合物支撐的EDC(PS-EDC)(0.8毫莫耳克“， 1.0克）。於室溫攪拌所獲得的混合物18小時，之後過濾出 樹脂及用DMF(2x5毫升)洗。合倂濾液和洗液，及在減壓 下蒸發而獲得所要的化合物，爲灰白色固體（150毫克， 85%) ; δΗ(400ΜΗζ，DMSO-d6) 0·94 (3H，t，J 7，CH2CH3) 1.42 (2H, tq， CH2CH3)， 1.69 (2H， tt， 乂 J”7, CH2CH2CH3)，2·39 (3H，s，CH3)，4·25 (2H，t，J7, OCH2)，7.36 (1 H，d，J8, Ph)，7.63 (1 H，d，J8, Ph)，7.80 (1H，s，Ph)，)， 7.90-7.95 (4H，m，Ph); m/z (ES.) 351 (M_H+)。 實例2 6-甲基-2-(4-苯氣基苯胺基苯並噁哄-4-酮之合 處 (參考號數15) 〇^C H 用‘苯氧苯基異氰酸酯(241毫克，1.10毫莫耳)處理2-胺基-5-甲基苯甲酸（172毫克，1.1〇毫莫耳)/THF(l毫升)之 溶液。使混合物保持於室溫歷24小時，其間讓溶劑蒸發以 留下淡褐色固體。將此固體溶於DMF(5毫升）中及加到PS-EDC(0.8毫莫耳克' 2.8克)/DMF(20毫升)之懸浮液。於室 49 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 攀： --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 B7 五、發明說明（_) 溫攪拌所獲得的混合物18小時，之後過濾出樹脂及用 DMF(2x5毫升）洗滌。合倂濾液和洗液，及在減壓下蒸發 。在矽石上(20%醋酸乙酯在己烷中當作洗提液)藉閃蒸管柱 層析而獲得所要的化合物，爲灰白色固體（153毫克，40%) ;δΗ(400ΜΗζ，DMSO，d6) 2·36 (3H，s，CH3) 6·96 (2H，d，J 8, Ph)，7.04 (1 H，d，J8, Ph)，7·09 (1 H，t，J8, Ph)，7.26 (1 H，d， /8, Ph)5 7.34-7.38 (2H，m，Ph)，7.55-7.56 (1H，m，Ph)，7_76_ 7·78 (4H，m，Ph); m/z (ES+) 345 (MH+)。 實例3 2-(3-氯苯胺基)-6•辛基苯並噁畊-4_酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氨茴酸(200毫克，0.8毫莫耳)溶於無水THF(1毫升) 中，然後添加3-氯苯基異氰酸酯（117μ1，0.96毫莫耳）。在 濃縮之前先攪拌混合物3小時。使殘渣分配於水和醋酸乙 酯之間。有機層經5%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水 洗滌，然而乾燥(MgS04)及濃縮以獲得一種橙色固體。其 在矽石上經閃蒸管柱層析（15%EtOAc/己烷至l〇〇%EtOAc， 然後10%EtOH/EtOAc)，依洗提順序而獲得苯並噁啡酮（18 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1295289 A7 ___B7____ 五、發明說明（眵） 毫克，0.05 毫莫耳）；δΗ(400ΜΗζ，CDC13) 0.77-0.82 (3H，m， Me)，1.19-1.24 (10H，m，5 x CH2)，1.55-1.57 (2H，m， ArCH2CH2)，2·56-2·62 (2H，m，ArCH2)，7·00-7·32 (4H，m，3 x ArH，NH)，7·40-7·49 (2H，m，2 x ArH)，7.81-7.83 (2H，m， AfH); m/z (ES+) 385 (MH+)及尿素（160 毫克，〇·4 毫莫耳）； m/z (ES》401 (Μ_Η)、 若需要，殘餘的尿素可在一分開的步驟中（如以下程序 中）被環化而產生更多的苯並噁啡酮。 實例4 辛基苯胺基-4好-3，1-苯並噁畊-4-酮(化合物23) 〇 · •N^NHPh 使尿素（126毫克，0.34毫莫耳)懸浮於純DCM(4毫升） 中。添加1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC，131毫克，0.68毫莫耳），及另攪拌混合物24小時。 混合物經醋酸乙酯稀釋，及經水、飽和碳酸氫鈉水溶液和 鹽水洗，然後乾燥(Na2S04)及濃縮。此產生所要的苯並噁 畊酮(89毫克，0.25毫莫耳），其不需要更進一步的純化： δΗ(400ΜΗζ, CDC13) 0.92 (3H5 t, J 6.7, Me), 1.30-1.36 (10H, m，5 x CH2) 1.68-1.70 (2H，m，Ai*CH2CH2)，2.71-2.75 (2H，m， ArCH2)，6.80 (1H，br.s，NH)，7.13-7.21 (2H，m，2 x ArH)， 51

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1295289 A7 B7 -- 1----------五、發明說明（<) 7.28 (1Η，s，ArH)，7·42-7·46 (2Η，m，ArH)，7·7〇 (2H，d，/8 2, ArH)，8.04 (1H，d，J 8.1，ArH); m/z (ES+) 351 (MH+)。實例5 7-甲基冬(4-苯氧苯基)-4沁3,卜苯並噁明:冬酮：

〇

用4-苯氧苯基異氰酸酯(289毫克，1·37毫莫耳)處理2-胺基-4-甲基苯甲酸(207毫克，1·37毫莫耳)/THF(3毫升)之 溶液。使混合物保持於室溫歷48小時，然後用醋酸乙酯稀 釋及用2N HC1、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，及乾燥 (Na2S04)和濃縮。在矽石上色層分析（50%至100%醋酸乙酯 /己烷梯度，然後1%甲醇/醋酸乙酿)殘留物而獲得白色固體 (217 毫克，0.6 毫莫耳，44%); δΗ(400ΜΗζ，DMSO-d6) 2·28 (3Η，s，Me)，6.72 (lH，d，J8.0, ArH)，6·95 (4Η，m，ΑιΉ)，7.08 (1H，t，J6.9, ΑιτΗ)，7·36 (2H，t，J7.9, Αι·Η)，7·56 (2H，d，J8.7, ArH)，7·87 (1H，d，J7.6, ArH)，8·11 (1H，s，ArH)，9·49 (1H，s， NH); m/z (ES·) 362 (M-H)、 〇

52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 寧： i7-· --線· Έ 1295289 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Ο 用EDC(126毫克，0.66毫莫耳)處理尿素(217毫克，0.6 毫莫耳)/DCM(4毫升）。在24小時和48小時後，添加另部 分EDC(各115毫克，0.6毫莫耳）。混合物經醋酸乙酯稀釋 ，及經水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然後乾燥 (Na2S04)及濃縮而獲得苯並噁畊酮（137毫克，0.4毫莫耳， 67%) ; δΗ(400ΜΗζ，CDC13) 2·37 (3H，s，Me)，6.7 (1H，br.s， NH)，6.94-7.05 (6H，m，ArH)，7.14 (1H，s，Ar*H)，7·27 (2H，t， J7.7, ArH)，7·54 (2H，d，J8.7, ArH)，7·89 (1H，d，J8.1，ArH); m/z (ES+) 345 (MH+)。 以下說明用於形成以上化合物號數2、8、l〇、u、12 、13、14、15、17-33的起始化合物。 __________I I I I -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 化合物 號數 起始物質 起始物質2 2 2-胺基苯甲酸 4-丁基苯基異氰_旨 2-胺基苯甲酸 4·苯氧苯基異氰孽J旨 -線. 2-胺基苯甲酸 11 2-胺基苯甲酸 12 2-胺基苯甲酸 4(1-甲基ϋ苯^ 4-三氟甲基苯基 -三氟甲基苯基&酿酷 13 2-胺基-5-甲基苯甲酸 1-萘基異氰酸酯 14 2-胺基-5-甲基苯甲酸 4-丁氧羰基苯基 15 2-胺基-5-甲基苯甲酸 4-苯氧苯基異氰^酷 17 2-胺基-4-氟苯甲酸 2-胺基-6-氟苯甲酸 苯基異氰酸酯 苯基異氰酸酯 20 2-胺基-4-甲基苯甲酸 2-胺基-4-乙基苯甲酸 苯基異氰酸酯 苯基異氰酸酯 53 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1295289 A7 _ B7 五、發明說明（$/ ) 21 2-胺基-5-甲基苯甲酸 4-己基苯基異氰酸酯 22 2-胺基-5-甲基苯甲酸 4-庚氧基苯基異氛酸醋 23 2-胺基-4-辛基苯甲酸 苯基異氰酸酯 24 2-胺基-4-甲基苯甲酸 4-苯氧苯基異氰酸酯 25 2-胺基-5-甲基苯甲酸 十六基異氰酸酯 26 2-胺基-4-丁基苯甲酸 苯基異氰酸酯 27 2-胺基-4-甲基苯甲酸 2-苯氧苯基異氰酸酯 28 2-胺基-4-甲基苯甲酸 3-苯氧苯基異氰酸酯 29 2-胺基-4-甲基苯甲酸 4-苄醯苯基異氰酸酯 30 2-胺基-4-三氟甲基苯曱酸 4-苯氧苯基異氰酸酯 31 2·胺基-4-甲基苯甲酸 4-辛基苯基異氰酸酯 32 3-胺基吡啶-4-羧酸 苯基異氰酸酯 33 2-胺基-4-甲基苯甲酸 氰苯基異氰酸酯 I n I n n it — — — — — — · I I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 上述說明詳細敘述特定的化合物、組成物、方法及用 途，可用其來實施本發明。然而，熟悉技藝者將知道如何 採用替代可靠的方法以便目標朝向本發明所涵蓋的替代性 實施例。 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. A8B8C8D8 1295289---1 I公告衣丨 六、申請專利範圍 1. 一種用於預防或治療肥胖或肥胖葙W英^周症芝藥學 組成物，該組成物包含治療上有效量的式(II)化合物，

   (Π) 或其藥學上可接受鹽、酯、或醯胺； .其中在式(II)中： R1係分枝或未分枝的烷基（視需要經一或多個氧原子 所間斷）、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳基烷基 、經還原的芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜芳基烯基、經還原的芳基、經還原的雜芳基、經還原的 雜芳基院基或其經取代的衍生物，其中取代基爲一或多個 獨立地選自於下列所構成的族群之基：鹵素、烷基、經鹵 素取代的烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的雜芳 基、經還原的雜芳基烷基、芳基烷氧基、氰基、硝基、-C(0)R4、_C02R4、-SOR4、_S02R4、-NR6R7、-〇R6、-SR6、 -C(0)CX1X2NR6R7 > -C(0)NR4R5 ^ -C(0)N(0R5)R6 ^ - NR6C(0)R4 > -CR6(NH2)C02R6 ^ -nhcx1x2co2r6 ^ -n(oh)c(o)nr6r7、-n(oh)c(o)r4、-nhc(o)nr6r7、-c(o)nhnr6r7、或_〇(〇湾〇115汛6，附帶條件爲R1及/或R2 中的任一雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子而與環外 的氮原子分開；及 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1295289 D8 _ 六、申請專利範圍 r2係氫或以上爲R1所定義之基； 且其中： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r4係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基 、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基、經 還原的雜芳基烷基、-OR6、NHCX^^C^R6或-NR6R7 ; .r5係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基 、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基或經 還原的雜芳基烷基； R6和R7各自獨立地係選自於氫、烷基、烯基、炔基 、環院基、環嫌基、芳基、芳基院基、雜芳基、經還原的 雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中η爲1至12，且m爲卜3 ;及 X1和X2獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經還原 的雜芳基或經還原的雜芳基烷基， R8、R9、R10和R11各自獨立地係氫、鹵基、羥基、胺 基、硝基、氯基， 或基R1，如上所定義； 或基 R12Q，其中 Q 係 0、CO、CONH、NHCO、S、 SO、S02或S02NH2，且R12係氫或如上定義之基R1 ; 或基，其中R1和R2係如上定義，附帶條件R1 及/或R2中的任一雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子 而與芳族雜原子取代基分開。 2.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中式(II)化 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1295289 Ei D8 六、申請專利範圍 .合物中，R1係芳基或芳基烷基，其中烷基部份具有最高25 個ife原子’或方基芳基；其中芳基院基或芳基芳基可經一 個間隔基所分開，該間隔基可爲酯、醯胺、〇、CH2或酮； R2係氫或一如上爲R1所定義之基； R8係氫或氟； .R9係低級分枝或未分枝的具有1至10個碳原子之烷 基；具有3至10個碳原子的環院基；.鹵院基；或鹵素； R10係低級分枝或未分枝的具有1至10個碳原子之烷 基；具有3至10個碳原子的環烷基；鹵烷基；或鹵素； R11係氫，低級分枝或未分枝的具有1至10個碳原子 之烷基，或鹵素。 3·如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R1 代表經一選自於以下的基所取代之苯基：OR13、-COR13、 C02R13、SOR13、S02R13、CONR13R14、NR14C(0)NR13、Cb l〇院基、C^Q院氧基、鹵院基、芳基、芳基院 基、雜方基或雜芳基Ci-ig院基；其中R13和R14各自獨立 地代表氫、Cmo烷基、c2-1G烯基、c2_1G炔基、c3_6環烷基 、C>6環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基 C^o烷基、經還原的雜芳基或經還原的雜芳基Cmo烷基。 4·如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R1 代表經OR13或COR13所取代的苯基，其中R13係苯基；經 -C02R13所取代的苯基，其中R13代表烷基；或經C6_ 10烷基所取代的苯基。 5·如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中酶 3 中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂·· 1295289 留 C8 D8 六、申請專利範圍 係脂酶。 6.如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中該 肥胖相關失調症係選自於高脂血症、高脂質血症、高血糖 症(第II型糖尿病）、高血壓、心臟血管疾病、中風、胃腸 疾病及胃腸症狀。’ 7·如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中該 藥物係用於減少體脂肪內的毒素的水平。 8. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中該 藥物係用於投予人類。 9. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中該 藥物係用於投予動物。 10. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於 控制及抑制程序或產品中不想要的酶。 11. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其用於製 造包括界面活性劑、肥皂或清潔劑的健康維護商品。 12. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其用於預 防含有脂肪的食品之降解。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 13.—種式(Ila)化合物，

   (Ila) 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1295289 B8 C8 D8 、申請專利範圍 或其藥學上可接受鹽、酯、或醯胺； 其中： Rla代表 ⑴分枝或未分枝的院基、C2-30嫌基、^2-30块基 、環烯基、芳基-C 10-30 烷基、芳基-C 10-30 嫌基、雑方基、 雜芳基烷基、雜芳基-C2.3〇烯基、經還原的芳基、經 還原的雜芳基、經還原的雜芳基烷基或其經取代的衍 生物，其中取代基係一或多個獨立地選自於以下的基：鹵 素、烷基、鹵取代的烷基、芳基、芳基-C^o烷 基、雜芳基、經還原的雜芳基、經還原的雜芳基-Cmo烷基 、芳基-Cuo烷氧基、氰基、硝基、-C(0)R13、-C02R13、- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) SOR13、-S02R 13 -nr13r14 •OR 13 13r> 14 SR13、-C(0)NRiJR 及-NR14C(0)NR13，附帶條件爲R1中的任一雜原子取代基 必須藉由至少二個碳原子而與環外的氮原子分開；或 (ii)經一或多個獨立地選自於以下的基所取代之芳基： 鹵取代烷基、芳基、芳基-Cm。烷基、雜芳基、經還 原的雜芳基、經還原的雜芳基-C^o烷基、芳基烷氧 基、氰基、<(0汛13、-<：021113、-801113、-8021113、-nr13r14、-〇R13、-SR13、-C(0)NR13R14 及-nr14c(o)nr13 其中： R13和R14各自獨立地代表氫、Cmg烷基、C2_1G烯基、 Cm炔基、C3-6環烷基、C3_6環烯基、芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、經還原的雜芳基或經還原 的雜芳基C 1 -1 G院基； 用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1295289 - C8 D8 六、申請專利範圍 其中當Rla代表由-OR13取代的芳基時R13不代表芳基 或院基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2a係氫或一如上爲R1所定義之基；及 R8a、R9a以及Rlla係如上爲式(II)中的R8、R9以及R11 所定義者；且R1()a獨立地係鹵基、羥基、胺基、硝基、氰 基，或基R1，如式(II)所定義， 或基 R12Q，其中 Q 係 〇、CO、CONH、NHCO、S、SO、 S02或S02NH2，且R12係氫或如式(II)所定義之基R1 ; 其限制條件爲·_ 當Rla代表雜芳基時，其不是噻二唑基、三唑基或噻 唑基，且當RlaR表經還原的雜芳基時，其不是噻唑啶基 〇 H.如申請專利範圍第13項之化合物，其中R8a以及 Rlla代表氫原子。 15.如申請專利範圍第13項之化合物，其選自於： 2-(4·三氟甲基苯胺基)-4开·3，1_苯並噁畊_4_酮； 2-(3-三氟甲基苯胺基)-4//-3，1-苯並噁畊-4-酮； 2-(4-丁氧羰基苯胺基)-6·甲基-4//-3，1_苯並噁畊-4-酮； 2_十六胺基_6_甲基_4开_3，1-苯並噁啡_4_酮； 2_(4·苄醯基苯胺基)_7·甲基_4私3，1-苯並噁畊-4-酮； 2-(4-苯氧基苯胺基)-7-三氟甲基-4开-3，1-苯並噁啡-4-酮 2-(2-氰基苯胺基)-7-甲基-47/-3，1·苯並噁啡-4-酮； 2-(3-氰基苯胺基)-7-甲基-4/ί-3，1-苯並噁畊-4-酮； 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1295289 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2·(4_氰基苯胺基)_7·甲基_4好-3，1-苯並噁啡-4-酮； 2-(4_氰基苯胺基)-4好_3，1-苯並噁啡-4-酮； 2-(4_羧基苯胺基)-4//-3，1·苯並噁畊-4-酮； 2-(4_胺基苯胺基)-4i/-3，l-苯並噁啡-4-酮； 2_(4_羥基苯胺基:Μ//-3，1-苯並噁畊-4-酮； 2-(4-，甲基胺甲醯基苯胺基)_4好-3，1-苯並噁畊-4-酮； 2,2’-(1，8-辛叉基二胺基)-雙-4//-3山苯並噁啡-4-酮； 2_(吡咯_3_基胺基Μ仄3，1-苯並噁啡_4_酮； 2_(呢啶-4-基胺基)-47/-3，1_苯並噁啡_4_酮； 2_[6_(毗咯基)己胺基]·4开-3，1-苯並噁畊-4-酮； 2-(4-乙氧羰基苯胺基)-4/f-3，l-苯並噁啡_4-酮；及 卜甲基_2-[6_(噻吩_2_基）己胺基]_4仏3，1_苯並噁啡-4-酮 或其鹽、酯、或醯胺。 16· —種式（lib)化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   其中 R8-Rn係如申請專利範圍第13或14項中對R8a-Rlla 所定義，且 r2()代表視需要經取代的苯氧基。 17. —種如申請專利範圍第16項之式(lib)化合物，其 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) A8B8C8D8 1295289 六、申請專利範圍 選自於： 2-(4_ 丁基苯胺基苯並噁啡_4_酮； (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2-(4_甲氧基苯胺基)-4仏3，1-苯並噁啡_4_酮； 2-(4-甲基苯胺基)-4//-3,1-苯並噁畊-4-酮； 2-(4_苯氧基苯胺基)-4//_3，1-苯並噁畊-4-酮； 2-[4(1-甲基乙基)苯胺基]-4//-3，l-苯並噁啡-4-酮； 6_甲基-2_(4-苯氧基苯胺基)-4//-3山苯並噁啡-4-酮； 7_乙基_2_苯胺基·4//-3，1-苯並噁啡-4-酮； 2_(4_己基苯胺基)-6·甲基47/-3,1-苯並噁啡-4-_ ; 2-(4-庚氧基苯胺基)-6-甲基-4//-3，1-苯並噁畊-4-酮； 7_甲基-2-(4-苯氧基苯胺基)-4//-3，1-苯並噁啡-4-酮； 7_甲基-2-(2-苯氧基苯胺基)-4i/-3，l-苯並噁畊-4-酮； 7_甲基_2_(3-苯氧基苯胺基)-4//_3，1-苯並噁啡-4-酮； 7-甲基-2-(4-辛基苯胺基)-4//-3，1-苯並噁啡-4-酮； 2-(2-苯氧基苯胺基)-47/_3，1-苯並噁啡-4-酮；及 2-(3_苯氧基苯胺基)-4好-3，1-苯並噁畊-4-酮； 或其鹽、酯、或醯胺。 18.—種化合物， 其選自於： 2_苯胺基-4仏3，1_苯並噁畊-4-酮； 6_氯·2_苯胺基4//-3,1-苯並噁啡-4-酮； 6-甲基-2-苯胺基-4仏3，1-苯並噁畊-4-酮； 2-(4_氯苯胺基)-4//-3，1-苯並噁啡-4-酮； 6·甲基_2_(萘_2_基胺基)_4//_3，1_苯並噁啡-4-酮； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1295289 B8 C8 D8 申請專利範圍 7_氟·2_苯胺基-4//-3，l-苯並噁畊-4-酮； 5- 氟苯胺基-4π3，1-苯並噁啡-4-酮； 7_甲基-2-苯胺基-4好-3，1-苯並噁啡-4_酮 7_乙基-2-苯胺基-47/-3，1-苯並噁啡-4-酮 7_辛基_2·苯胺基苯並噁啡-4-酮 7_ 丁基苯胺基-4i/-3，l-苯並噁啡-4-酮 2_苯胺基·4//_毗啶並[2,3-d][l，3]噁啡-4-酮； 6_硝基·2_苯胺基-4i/-3，l-苯並噁啡-4-酮； 6- 乙醯胺基_2_苯胺基-4//-3，l-苯並噁啡-4-酮 2_苯胺基-7-三氟甲基-4//-3，l-苯並噁畊-4-酮 7·胺基苯胺基-47/-3，l-苯並噁啡-4-酮； 2_苯胺基-4仏毗啶並[3,4_d][l，3]噁啡-4-酮； 2·環丙胺基-4好-351-苯並噁啡-4-酮； 2-(萘_2·基胺基)-4私3,1·苯並噁啡-4-酮； 2-(6-苯基己胺基)_477-3，1-苯並卩惡啡-4-酮； 6-氰基苯胺基-4i/-3，l-苯並噁畊-4-酮； 6- 三氟甲基_2_苯胺基-4//-3,1-苯並噁啡_4_酮 6_甲醯基·2_苯胺基-4好-3，1-苯並噁畊-4-酮； 2_苯胺基-4仄3，1_苯並噁啡-4-酮-6-亞磺酸； 7- 羥基-2-苯胺基-4/f-3，l-苯並噁啡_4_酮； 7-環丙基_2_苯胺基-4//-3,1苯並噁畊-4-酮； 6,7_二甲基_2_苯胺基-477-3，l-苯並噁畊-4-酮； 6_碘_2_辛胺基_4仏3，1-苯並噁啡-4-酮； 7_ 丁基-2_辛胺基_4仏3，1_苯並噁啡-4-酮； II....................#1-----1.........1T................^_w. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A8B8C8D8 1295289 六、申請專利範圍 6_甲基_2-(十二-7-炔基胺基)-4付-3，1-苯並噁啡-4-酮； 5- 氟_2_苯胺基_4仄3，1_苯並噁啡_4_酮； 6- 環丙基_2_苯基-4仏3，1-苯並噁畊-4-酮； 6-氫硫基-2·苯胺基-47/-3,1-苯並噁畊-4-酮；及 6-氰基_2·苯胺基_4丹-3，1-苯並噁畊-4-酮； 或其鹽、酯、或醯胺。 I9·如申請專利範圍第13至18項中任一項之化合物， 其係用於製備用於醫藥之藥物。 2〇·如申請專利範圍第19項之化合物，其係用於製備 一種用於預防或治療肥胖或肥胖相關失調症的藥物。 21·—種製備如申請專利範圍第13至18項中任一項之 化合物之方法，其包括： 製程(A)將式(III)化合物環化以形成如申請專利範圍 第13至18項中任一項之化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R8

   其中R1和R8-Rn係如上定義，且R18係氫或Cw烷基 或： 製程(B)使式(IV)化合物 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1295289 - B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (IV) 與式(V)胺反應以形成如申請專利範圍第13至18項中 任一項之化合物， Wnh (V) 或： .製程(C) 使如申請專利範圍第13-20項中任一項之化 合物轉化成一不同的如申請專利範圍第13-17項中任一項 之式(Ila)或(lib)化合物，其藉由： ⑴使如申請專利範圍第13-20項中任一項之化合物還 原，其中 Rla、R8a、R9a、R10a、Rlla、R8、R9、Rl〇 和 Rll 中任一者係含有烯基或炔基基團或部分，成爲對應的烷基 或烯基基團或部分；或 (ii)將如申請專利範圍第13-20項中任一項之化合物烷 化，其中 R8a、R9a、R10a、Rlla、R8、R9、Rio 和 Ru 中一或 多個係代表齒素原子。 22. —種用於抑制脂酶之藥學組成物，其包括如申請專 利範圍第13-20項中任一項之化合物或藥學上可接受鹽、 酯、或醯胺，與一藥學上可接受載體或稀釋劑組合。 23. 如申請專利範圍第22項之藥學組成物，其係用來 預防或治療肥胖症或肥胖症相關聯病症。 11 .......................Mw i!..........訂................ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A8SSD8 1295289 六、申請專利範圍 24.—種如申請專利範圍第13至18項中任一項之化合 物的用途，其係用於製備用於抑制脂酶酵素的醫藥^品。口 25· —種式(Π)的化合物，

   (II) 或其藥學上可接受鹽、酯、或醯胺的用途，其係用於 製備用於抑制脂酶酵素的醫藥品； 其中在式(II): R1係分枝或未分枝的烷基（視需要經一或多個氧原子 所間斷）、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳基院基 、經速原的芳基垸基、芳基嫌基、雜芳基、雜芳基院基、 雜方基烯基、經還原的芳基、經還原的雜芳基、經還原的 雜芳基烷基或其經取代的衍生物，其中取代基爲一或多個 獨立地選自於下列所構成的族群之基：鹵素、院基、經鹵 素取代的烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的雜芳 基、經速原的雑芳基院基、芳基院氧基、氰基、硝基、_ C(0)R4、_C02R4、-SOR4、-S02R4、视6R7、-〇R6、-SR6、 -C(0)CX1X2NR6R7 ' -C(0)NR4R5 ^ -C(0)N(0R5)R6 ^ -NR6C(0)R4 > -CR6(NH2)C02R6 > -nhcx1x2co2r6 ^ -N(0H)C(0)NR6R7、-N(0H)C(0)R4、-NHC(0)NR6R7、- 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 1295289 A8 還 D8 六、申請專利範圍 c(0)nhnr6r7、或-C(0)N(0R5)R6，附帶條件爲 R1 及/或 R2 中的任一雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子而與環外 的氮原子分開；及 R2係氫或以上爲R1所定義之基； 且其中·· .R4係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基 、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基、經 還原的雜芳基烷基、-OR6、NHCXitC^R6或-NR6R7 ; R5係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基 、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基或經 還原的雜芳基烷基； R6和R7各自獨立地係選自於氫、烷基、烯基、块基 、環烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的 雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基烷基或一 (CH2)n(OR5)m，其中 η 爲 1 至 12，且 m 爲 1_3 ;及 X1和X2獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經還原 的雜芳基或經還原的雜芳基烷基； R8、R9、R1()和R11各自獨立地係氫、鹵基、羥基、胺 基、硝基、氰基， 或基R1，如上所定義； 或基 R12Q，其中 Q 係 Ο、CO、CONH、NHCO、S、 SO、S02或S02NH2，且R12係氫或如上定義之基R1 ; 或基WN，其中R1和R2係如上定義，附帶條件Ri 13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公" ..................·1參私...............訂................ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1295289 B8 C8 D8 ___ 六、申請專利範圍 及/或R2中的任一雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子 而與芳族雜原子取代基分開。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 26.—種用於減少動物(其提供肉給人類消耗)的脂肪含 量之藥學組成物，包含治療上有效量之如申請專利範圍第 13至18項中任一項的化合物。 27·—種用於減少動物(其提供肉給人類消耗）的脂肪含 量之藥學組成物，包含治療上有效量之式(II)的化合物，

   (II) 或其藥學上可接受鹽、酯、或醯胺； 其中在式(II): R1係分枝或未分枝的院基（視需要經一或多個氧原子 所間斷）、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳基院基 、經還原的芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基院基、 雜芳基烯基、經還原的芳基、經還原的雜芳基、經還原的 雜芳基烷基或其經取代的衍生物，其中取代基爲—或多_ 獨立地選自於下列所構成的族群之基：鹵素、院基、，經自 素取代的烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的^芳 基、經還原的雜芳基烷基、芳基烷氧基、氰基、硝基、_ C(0)R4、-C02R4、-SOR4、-S02R4、-NR6r7、·〇κ6、sr6 14 朗巾s s家標準(CNS)A俱格(210 乂 297公釐) 1295289 - C8 六、申請專利範圍 -C(0)CX1X2NR6R7 ^ -C(0)NR4R5 ' -C(0)N(0R5)R6 ^ - NR6C(0)R4 ' -CR6(NH2)C02R6 ^ -NHCX1X2C02R6 ' - N(OH)C(0)NR6R7、-N(0H)C(0)R4、-NHC(0)NR6R7、-C(0)NHNR6R7、或-C(0)N(0R5)R6，附帶條件爲 R1 及/或 R2 中的任一雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子而與環外 的氮原子分開；及 R2係氫或以上爲R1所定義之基；. 且其中： R4係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基 、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基、經 還原的雜芳基烷基、-OR6、NHCXi^CbR6或_NR6R7 ; R5係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基 、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基或經 還原的雜方基院基； R6和R7各自獨立地係選自於氫、烷基、烯基、炔基 、環烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的 雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基院基或-(CH2)n(OR5)m，其中 η 爲 1 至 12，且 m 爲 1_3 ;及 X1和X2獨立地係氫、院基、嫌基、炔基、環院基、 環烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經還原 的雜芳基或經還原的雜芳基烷基； R8、R9、R1()和R11各自獨立地係氫、鹵基、經基、胺 基、硝基、氰基， 或基R1，如上所定義； 15 ------------------------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 t氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公愛) ' 1295289 cBl D8 六、申請專利範圍 或基 R12Q，其中 Q 係 0、CO、CONH、NHCO、S、 SO、S〇2或S02NH2，且R12係氫或如上定義之基R1 ; 或基WR2N，其中R1和R2係如上定義，附帶條件R1 及/或R2中的任一雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子 而與芳族雜原子取代基分開。 28. —種用於維持特定的重量或用於美容性重量減輕的 藥學組成物，其包括治療有效量的如申請專利範圍13至 1 8項中任一項之化合物。 29· —種用於維持特定的重量或用於美容性重量減輕的 藥學組成物，其包括治療有效量的式(II)的化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (Π) 或其藥學上可接受鹽、酯、或醯胺； 其中在式(II): R1係分枝或未分枝的烷基（視需要經一或多個氧原子 所間斷）、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳基烷基 、經還原的芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜芳基烯基、經還原的芳基、經還原的雜芳基、經還原的 雜芳基烷基或其經取代的衍生物，其中取代基爲一或多個 獨立地選自於下列所構成的族群之基：鹵素、烷基、經鹵 16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 09800 99 ABCD 1295289 六、申請專利範圍 素取代的烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的雜芳 基、經還原的雜芳基烷基、芳基烷氧基、氰基、硝基、-C(0)R4、-C02R4、-SOR4、-S02R4、-NR6R7、_0R6、-SR6、 -C(0)CX]X2NR6R7 ^ -C(0)NR4R5 > -C(0)N(0R5)R6 ^ -NR6C(0)R4 ^ -CR6(NH2)C02R6 ' -NHCX1X2C02R6 ' - N(0H)C(0)NR6R7、-N(0H)C(0)R4、-NHC(0)NR6R7、-C(0)NHNR6R7、或-C(0)N(0R5)R6，附帶條件爲 R1 及/或 R2 中的任一雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子而與環外 的氮原子分開；及 R2係氫或以上爲R1所定義之基； 且其中： R4係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基 、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基、經 還原的雜芳基烷基、-OR6、NHCXl^C^R6或-NR6R7 ; R5係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基 、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基或經 還原的雜芳基烷基； R6和R7各自獨立地係選自於氫、烷基、烯基、炔基 、環烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的 雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中 n 爲 1 至 12，且 m 爲 1-3 ;及. X1和X2獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經還原 的雜芳基或經還原的雜芳基烷基； 17 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） .......................----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1295289 - C8 D8 六、申請專利範圍 R8、R9、R1Q和R11各自獨立地係氫、鹵基、羥基、胺 基、硝基、氰基， 或基R1，如上所定義； 或基 R12Q，其中 Q 係 0、CO、CONH、NHCO、S、 SO、S02或S02NH2，且R12係氫或如上定義之基R1 ; 或基，其中R1和R2係如上定義，附帶條件Ri 及/或R2中的任一雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子 而與芳族雜原子取代基分開。 ------------------------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 18 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)