TWI294778B

TWI294778B - Peptide deformylase inhibitors

Info

Publication number: TWI294778B
Application number: TW092105141A
Authority: TW
Inventors: M Aubart Kelly; Bhat Ajita; B Christensen Siegfried Iv; D Leber Jack; Liao Xiangmin
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2002-03-13
Filing date: 2003-03-11
Publication date: 2008-03-21
Also published as: BR0308321A; TW200405810A; ZA200406973B; CN1652775A; IL163899A0; US7745637B2; EP1482930A1; NZ534839A; CA2478331A1; EP1482930B1; ATE514683T1; IS7441A; KR20040091120A; RU2287525C2; EP1482930A4; US20050124677A1; NO328933B1; JP4471663B2; MXPA04008799A; AU2003216554A1

Description

1294778 A7 B7

五、發明說明（I 本發明之領域本發明係關於新穎之抗菌N-甲醯基-N-羥基胺化合物、及包含這些化合物的藥物組成物，做為胜肽甲醯酶抑制劑。 5 本發明之背景細菌引發劑蛋氨醯基tRNA是以蛋氨醯基tRNA曱醯轉化酶(FMT)改質，產生甲醯基-蛋氨醯基tRNA。然後甲醯基蛋氨酸(f-MET)被加在新合成之多肽的N-端。然後多肽脫甲醯酶(PDF或Def)將主要的轉譯產物脫甲 10 醯基，產生N-蛋氨醯基多肽。大部份的細胞内蛋白質被進一步以蛋氨酸胺基胜肽酶(MAP)處理，產生成熟的胜肽及游離蛋氨酸，其被回收。PDF及MAP兩者為細菌生長所必要的，並且PDF為MAP活性所必需的。此系列的反應被稱為蛋氨酸循環（圖1)。訂 15 多

Met Met-多：.v.狀線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

DEF

T F-Met- 多肽

Met-tRN A FMT F-Met-tRNA

圖1.蛋氨酸循環至今，聚合胜肽脫曱醯酶同源基因已經被發現於細本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1294778 • ’ A7 B7 五、發明說明（2) 菌、含葉綠素植物、老鼠和人類中。植物蛋白質為細胞核編碼（nuclear encoded)，但是出現帶有葉綠素局部化的訊號。此與葉綠素RNA及蛋白質合成製程中的觀察一致，高度類似於真細菌中者。當在哺乳動物PDF基 5 因同質物（homologs)(Bayer Akientesellschaft，專利 W02001/42431)之蛋白質表現上為有限資訊時，至今已證實此類蛋白質的無功能性角色（Meirmel T. 2000, Parasitology Today，16(4)，165-168) 〇多肽的脫甲醯基被發現於所有的真細菌中，對其可 10 獲得高涵蓋基因序列資訊。在PDF同質物之間的序列多樣性高，而在關係較遠的相關序列之間少至20%是相同的。然而，在活性位置周圍的保留性是非常高，有幾個完全被保留的殘基，包括一個半胱氨酸及兩個組氨酸，其是配位活性位置金屬所必需的（Meinnel T·等人 15 1997，Journal of Molecular Biology，267, 749-761) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 PDF被認知為有吸引力的抗菌標的，如此酵素已被證實對活體外細菌生長為必要的（Mazel，D·等人， EMBO J· 13(4)，914-923, 1994)，不被認為牽涉到真核蛋白質合成（Rajagopalan 等人，J. Am. Chem. Soc· 119, 20 12418-12419，1997);並且在原核生物中普遍地被保留 (Kozak，M· Microbiol. Rev· 47，1-25，1983)。因此，PDF 抑制劑有可能地當做廣效抗菌劑。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1294778 B7 五、發明說明（3 ) 本發明之摘要本發明牵涉以下式（I)代表之新穎抗菌化合物及其做為PDF抑制劑的用途。 5 發明之詳細敘述用於本發明之化合物是選自此下之式（I): 0

10 (I) 其中：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1是選自C2_6烷基（可選擇地以烷氧基、i素或Cb 3烧基硫烧基取代）、C2-6稀基（可選擇地以烧氧基、鹵素或Cw烷基硫烷基取代）、c2_6炔基（可選擇地以烷氧 15 基、鹵素或烷基硫烷基取代）、（CH2)n-C3_6碳基環 (可選擇地以烷氧基、i素或（^_3烷基硫烷基取代）、 (CH2)n-R4(其中R4為苯基、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、四氫呋喃、四氫吡喃、二氧陸圜、1，4-苯并二氧陸圜或苯并[1，3]二氧噁茂所組成之族群；R4可選 20 擇地以一或多個Cl、Br、C!-3烷基（可選擇地以一或三個F取代）或Ci_2烷氧基（可選擇地以一至三個F取代）取代； R2是選自氫、CVC9烷基、Cm烷基Ar、C2_4烷基 NR1R3、Cw 烷基 C(0)NR1R3、Cu 烷基 C(0)Ar、C2_3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294778 A7 B7 五、發明說明（4) 烷基 NHC(0)NR1R3、C2-3 烷基 NHC(0)Ar 及 Cb2 烷基 S02R3所組成之族群； R3為氫，Rl、Ar，或R3與R1及附於其上之氮原子一起形成雜環，其可選擇地以一、二或三個取代基取 5 代，該取代基是選自Ci-3烷基、芳基、Cw烷氧基（可選擇地以一或三個F取代）、芳氧基、羧基、氧代基、經基、胺基、硝基及氰基所組成之族群，或其可選擇地稠合成一個芳基、雜芳基、或第二個雜環。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ar是選自苯基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、 10 苯并異噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡嗉基、苯并三唑基、苯并[1，4]二氧陸圜、苯并呋喃基、97/义-咔咁基、肉桂基、呋喃基、呋喃并[2,3_b]吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、咪唑吡啶基、異噁唑基、異噻唑基、異喳啉基、 ,11朵基、,ϋ坐基、,11井基、萘唆基、嗯坐基、氧代11塞二 15 唑基、噁二唾基、敵醯嗪基、吡咬基、吡洛基、嘌吟基、嗓唆基、啡ϋ井基、吼11坐基、吼咬基、°比吐并嘴唆基、吼洛0井基、塔H井基、吼嘻基、嘴咬基、4-氧代-1，2-二氫-4Η-吡洛并[3,2，l-ij]-喳11林-4-基、喳嚼咁基、喧嗤琳基、啥琳基、啥唤基、嗔吩基、三唾基、三嗔基、四嗤 20 并哺ϋ定基、三哇并鳴咬基、四ϋ坐基、嗔17坐基、嗔吐烧基所組成的族群，其所有可選擇地以一、二或三個選自 CVC6 烷基、CrC6 烷氧基、（CH2)G.5-C02R1、 C(0)N(R1)2、CN、（CH2)(M〇H、N02、F、C卜 Br、I、 CF3、N(R3)2及NHC(0)R3所組成之族群的取代基取 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778 , * A7 B7 五、發明說明（5 ) 代； 11=0-2 ; 或其鹽類、溶劑化物或生理功能衍生物。如在此所用地，用語”烷基”意指直鏈或有分支鏈之 5 飽和烴基團。如在此所用之”烷基”的實例包括、但不限於：曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三-丁基、正-戊基、異戊基、己基及類似物。如在此所用地，用語”烯基”意指直鏈或有分支鏈、具有至少一個碳-碳雙鍵的烴基團。如在此所用之”烯 10 基”的實例包括、但不限於乙烯基及丙烯基。如在此所用地，用語”炔基”意指直鏈或有分支鏈、具有至少一個碳-碳參鍵的烴基團。如在此所用之”炔基”的實例包括、但不限於乙醯基炔基及1-丙炔基。如在此所用地，用語”鹵素”意指氟(F)、氯（C1)、溴 15 (Br)或碘(I)，並且”鹵基”意指鹵素基團：氟基、氯基、溴基及埃基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如在此所用地，用語”碳環”意指非芳香族環狀烴基團，具有自三至七個碳原子。對有五-至七-員環的碳環而言，容許一個環雙鍵。示範的”碳環”基團包括、但不 20 限於：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環庚基。如在此所用地，”芳基”意指可選擇經取代之至少一環的芳香族，具有共軛pi電子系統，包含高至兩個共軛或融合環系統。”芳基”包括碳環芳基、雜環芳基及雙 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778 A7 B7 五、發明說明（6) 芳基基團，其都可選擇地經取代。如在此所用地，”雜環”意指含有一或多個雜原子部份的三至七員環，該雜原子部份是選自s、so、so2、 0或N。此環可為飽和的，或具有一或多個的不飽和 5 度。”雜環”部份的實例包括、但不限於嗎咁基、哌嗉基及11 底嘻基。如在此所用地，用語”烷氧基”意指-0Ra的基團，其中Ra為上述定義的烷基。用於本發明之示範烷氧基團包括、但不限於：甲氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、 10 乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基及第三-丁氧如在此所用地，用語”芳氧基”意指-ORa的基團，其中匕為上述定義的八!·。如在此所用地，用語”硫烷基”意指-SRa的基團，其 15 中Ra為上述定義的烷基或Ar。用於本發明之較佳化合物是選自： N-[(S)-1-苄基-4-戊基_2,5_二氧代間二氮戊環基 (imidazolidin)-4-基-甲基]-N-經基曱酷胺； >1-[(8)-1，4-二苄基-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基曱基]-20 N-羥基曱醯胺； N-[(S)-1 -苄基-4- 丁基-2,5-二氧代間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基曱醯胺； N-[(S)-2,5-氧代-4-戊基-1-苯基間二氮戊環基基-4-基曱基]-N-羥基甲醯胺；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） # I I I ά 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294778 ' A7 B7 五、發明說明（Ο N-[(S)-4-丁基-1-(3,4-二氣苄基）-2,5-二氧代間二氮戊環基-4-基甲基]-Ν-羥基甲醯胺； N-[(S)-4-丁基-2,5-二氧代-1-(2-氧代-2-苯乙基)-間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； 5 N-[(S)-1 -聯苯基-4-基甲基-4-丁基-2,5 -二氧代間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； N-[(S)-1-苄基-4-環己基甲基-2,5-二氧代間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； N-[(S)-4-丁基-1·[2-(5·氣基-3-甲基-1-苯弁[b]11 塞吩-2-基）_ 10 2-氧代乙基]-2,5-二氧代間二氣戊環基-4-基甲基]-N-經基甲醯胺； 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基羥胺基）甲基]-2,5-二氧代間二氮戊環基-1-*}-Ν-(3,5-二氯苯基）乙醯胺； 2-{(S)-4- 丁基-4-[(甲醯基羥胺基）甲基]-2,5-二氧代間二 15 氮戊環基-1-基曱基卜苯甲酸甲酯； N-[(S)-4-丁基-1-(2-嗎0林-4-基-乙基)-2,5-二氧代間二氣戍環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺；痤齊郎智慧时產咼員X消費合作钍印製 N-[(S)-1 -(2 -苯弁咬喃-2-基-2 -氧乙基）-4 -丁基-2，5-二氧代間二氣戍環基-4-基甲基]-N-經基曱酿胺； 20 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基羥胺基）-曱基]-2,5-二氧代間二氮戊環基-1-基曱基}苯甲酸； N-{(S)-4-丁基-l-[2-羥基-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基）-乙基]-2,5-二氧代-間二氣戊壞基-4-基甲基}-1^-經基甲醯胺；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294778 A7 --—_ B7_____ 五、發明說明（8 ) 2- {(S)-4-丁基-4-[(曱醯基_羥基_胺基）-甲基]_2,5_二氧代間二氮戊環基-1-基卜N-曱基乙醯胺； N-[(S)-4-丁基-1_(3,5-二甲基-異嗔 u坐-4-基曱基)-2,5-二乳代-間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基曱醯胺； 5 N-[(sl·4-丁基-1-(5_ 第三-丁基-[1，2,4]-"惡二峻-3-基甲基）- 2.5- 二氧代-間二氮戊環基_4_基甲基羥基甲醯胺； N-[(S)-4-丁基-1-(5-第三—丁基_2,3_二氫-[1，2,4]-噁二唑_ 3- 基甲基)-2,5-二氧代-間二氮戊環基_4_基甲基]羥基甲醯胺； 10 2_{(S)-4_ 丁基 _1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-2-氧代-乙基]_ 2.5- 二氧代-間二氮戊環基_4_基甲基卜N-羥基甲醯胺； 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基-羥基-胺基)-甲基]-2,5-二氧代-間—氮戍k基-1 -基}-N-( 1，5 -二甲基_3-氧代-2 -苯基-2,3-氫基-1H-吡唑-4-基）-乙醯胺； 15 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基-羥基-胺基)-甲基]-2,5-二氧代- 間二氮戊環基-1-基卜N-吡啶-3-基-乙醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基-羥基-胺基)-甲基]-2,5-二氧代-間二氮戊環基-1-基卜N-(4,5-二甲基-噻唑-2-基）-乙醯胺； 20 N-[(S)-4-丁基-1-(2-甲基-噻唑-5-基甲基）-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； N-[(S)-4- 丁基 _2,5-二氧代-HI，2,3,4-四氫-喳啩 _2_基曱基)-間二氮戊環基-4-基甲基]-Ν-羥基甲醯胺； N-[(S)小（苄基-1Η-咪唑基曱基）冰丁基-2,5-二氧代- -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778 A7 B7 五、發明說明（9 ) 間二氮戊環基-4-基甲基]_N-經基甲醢胺； N-[(S)-4-丁基-l-(4,6-二甲氧基，啶 1基甲基)_2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]經基甲醯胺； N-{(S)-4-丁基小[2-(4-氣基-苯基)』塞唑|基甲基卜2,5-二 5氧代-間二氮戊環基基甲基卜N_經基甲酿胺； N-[(S)-4-丁基_1_(4_甲氧基基>2,5-二氧代·間二氮戊環基-4-基甲基]-N-經基甲醜胺； 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基_經基-胺基)_甲基]_2,5_二氧代_ 間二氮戊環基-l-基}-]^萘-2-基-乙醯胺； 10 N-[(S)-4-丁基-2,5-一氧代-1-(3-三氟甲基·午基)-間二氮戊環基-4-基甲基]羥基甲醯胺； N-[(S)_l-4_丁基_2,5_二氧代小(4_三氟甲基_+基)_間二氮戊環基-4-基甲基]-N-經基甲酿胺； N-[⑻·卜4·丁基'5-二氧代_卜(2_三氟f基_午基)_間二氮 15戊環基-4-基甲基]-N-經基甲醯胺； N-[(S)-4-丁基-2,5-二氧代-i-(2-苯胺基-乙基)_間二氮戊環基_4_基甲基]-N-經基甲醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基-經基-胺基)_甲基]_2,5_二氧代-間二氮戊環基-1-基}-队(3·三氟甲基-苯基)-乙醯胺； 20 N-[(S)-l-(雙-三氟甲基基)-4-丁基·2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基曱基]-Ν-羥基曱醯胺； N-((S)-4- 丁基-2,5-«一氧代- -氧代 _2-[4-(4-三氣甲基· 嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-乙基卜間二氮戊環基_4_基甲基）-N-羥基甲醯胺； -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294778 . * A7 ____B7 五、發明說明（10) N-[(S)-4-丁基-l-(3,5-二氯基-苄基)_2,5_二氧代-間二氮戊環基-4·基甲基]-N-經基曱醯胺； 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基_羥基-胺基 > 甲基]_2,5_二氧代一間二氮戊環基-1-基卜N-(5,6-二甲基-苯并噻唑_2_基分乙 5 醯胺；及 N-[(S)-1-苯并呋喃-2-基甲基_4_丁基_2,5_二氧代·間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺所組成之族群。也包含在本發明中的是醫藥可接受鹽類及錯合物，如·鼠亂酸、IL漠酸、三氟醋酸、鈉、钾及鎮鹽。本發 10明之化合物可包含一或多個不對稱碳原子，並且可存在消旋及光學活性形式。所有的這些化合物及非對映異構物被考慮於本發明的範疇。式（I)化合物可根據下列代表性流程製備，其用來說明所用的方法，並且不意於限制所附之申請專利範圍中 15所定義的本發明範疇。式（I)化合物可以類似於流方法製備。流程1 ~

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公釐） A7 1294778 _B7______ 五、發明說明（11) 说崦饮衍生物1-流裎1可如文獻『D· Seebach，J.H. Aebi，Μ· Gander-Coquoz 及 R· Naef· Helv· Chim· Acta, 70, 1194(1987)]中敘述，從L-絲氨酸甲酯製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ]_以如：雙（三甲基矽基）醯胺鈉的適當鹼處理，在W反應 5 性之鹵化物R1X存在下、於四氫吱喃/六曱基填酿胺 (10:1)的混合溶劑中，產生酯2-流程1，其可在酸性條件下水解，產生經取代之絲氣醴3-流裎1。該沁取代乙内醯脲衍生物[流程1可以3-流程1輿異氦醢西冑 R2NCO的直接處理、或另外3-流程1以氰酸鉀處理而 10 製備，提供乙内醯脲4-流裎1，其然後可以鹵化物R2X 院化。醇5-流程1可以如:Dess-Martin periodinane的適當試劑氧化，產生醛，其可以Ο-苄基羥基胺或羥基胺處理，以提供肟流程1(R3=H或Bn)。肟6-流隻 i(R3=H)然後以氰基硼氫化鈉還原，產生羥基胺8_流隻 15丄，或肟^AJXR3=Bn)以氰基硼氳化鈉還原，續以自甲酸或醋酸酐形成的混合醛處理，提供甲醯胺7-流矛1 丄。最後，將1以甲酸甲酯/三乙胺（10:1)處理、或將7-流程在醇糸溶劑中、於如活性碳上把的觸媒存在下氫化裂解反應，而獲得N-甲醯基-N-羥基胺9-流曼 20 1。另外，式⑴化合物可如流程2顯示地從醇5-流程1 製備。5-流程2_的Mitsunobu反應產生化合物10,流程 2。在酸性條件下移除保護基團提供羥基胺衍生物11-免 •程2。以自甲酸及醋酸酐形成的混合酐處理11-流程2， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778

、發明說明、/V> 、 ^ ，〇·甲醯化化合物，並且以鹼性水解移除0-甲醯基基團’產生Ν-甲醯基-Ν-羥基胺12-流裎2。流程2 0

/〇、 Boc ^ R1，·..) Boc

in 0 HO、

R2 /N Rl*

11

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 fj則述可參考下列實例被更良好地了解，該實例說明製^本發明之化合物的方法，並且不意欲限制在所附之申清專利範圍中所定義的本發明範疇。實例1 基_4_ 丁基-2,5_二氫伙間 faiA基甲醯胺 la· (2H，4S)-4_丁基-2-#三-丁基-3-甲醯基噁唑烷_4_叛酸曱酯對乾燥THF(120毫升）中的（2R，4S)-2-#三-丁基_3_ 甲醯基噁唑烷-4-羧酸甲酯（4.6克，21.4毫莫耳）溶液[見 D· Seebach，J· D· Aebi，M. Gander-Coquoz 及 R· Naef //e/v· 70，1194(1987)]，在 n2 下被添加 ^峨基丁烷（12.2毫升，106.8毫莫耳）及HMPA(12毫升該混合物被冷卻到-78°C，並且在15分鐘内逐滴添加在 THF中的雙（三甲基矽基）醯胺鈉溶液（1莫耳濃度，32毫 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） A7 1294778 一 B7 五、發明說明（13) 升，32毫莫耳）。在2小時之後，該反應混合物被加溫到0°C，並且以飽和水性NH4C1(200毫升）中止反應。被中止的反應混合物以醚（400毫升）稀釋，並且以水 (3x200毫升）及鹽水(200毫升）洗滌，然後乾燥(Na2S04) 5 並過渡。渡液的濃縮並且殘餘物的快速色層分析（20%醋酸乙酯/己烷）提供為灰棕色固體的標題化合物（4.0克， 69〇/〇)。MS(ES) m/e 272 [M+H]+。 lb· (S)-5 -丁基-5-經基甲基-1-間二氮戍環基-2,4-二嗣 10 在40毫升濃水性HC1/二氧陸圜（1:1)中的實例la化合物（4.0克，14.7毫莫耳）溶液，被加熱回流2小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ' 在冷卻到室溫之後，反應混合物在真空下濃縮，並且再溶解於水（15毫升）中。對此溶液添加氫氧化鉀（1克， 17.8毫莫耳）及氰酸鉀（2.39克，29.4毫莫耳），並且混合 15 物被加熱到115°C 1小時。反應被冷卻到室溫，以濃水性HC1(5毫升）慢慢地處理，並且然後回流2小時。溶劑在真空下被移除，並且所得之固體以CH2C12/H2CK2:1：) (3x20毫升）萃取。經組合的有機層被濃縮，產生白色固體（4·8克），其以Gilson自動HPLC純化，提供為白色 2〇固體的標題化合物（0.85克，31%)。MS(ES) m/e 187 [M+H]+。 lc· (S)-3-辛基-5-丁基-5-經基甲基-1-間二氮戊環基-2,4- 二酮 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778 A7 _ B7___ 五、發明說明（Μ) 對DMF(3毫升）中的實例lb化合物(〇·13克，〇 7〇毫莫耳）溶液，被添加K2C〇3(〇.l克，〇·74毫莫耳）及苄基溴（0.087克，0.74毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。固體被過濾掉，並且有機溶液以Gils〇I/自動 5 HPLC純化’提供為白色固體的標題化合物（〇14克， 73%)。MS(ES) m/e 277 [M+H]+。

Id· (S)_l-+基-4_丁基_2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-碳醛基-將 10 在10毫升乙腈/二氣甲烷（1:1)中的實例lc化合物 (0·14克，0·51毫莫耳）經攪拌溶液，在（TC被添加Dess_ Martin periodinane (0.32克，〇J7毫莫耳）溶液。反應混經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合物在0°C下授拌1小時，並且然後加溫到室溫。在室溫下攪拌隔夜之後，有機溶劑在真空下被移除。白色固 15 體被溶解於吡啶（10毫升）中，並且以苄基經基胺鹽酸鹽（0.123克，0.77毫莫耳）處理。在室溫下1小時之後’反應混合物被濃縮至乾。殘餘物被溶解於二氣甲炫 (25毫升）中，並且以飽和水性NaHC〇3(20毫升）、水(20 毫升）洗滌、乾燥（Na2S04)並濃縮。固體以Giis〇n自動 20 HPLC純化，提供為呈褐色固體的標題化合物（〇〇9克， 47%) 〇 MS(ES) m/e 380 [M+H]+。 1 e· N-[(S)-1 -罕基-4- 丁基-2,5-二氧代-間二氮戊環基_4-基-甲基]-N-苄氧基-甲醯胺 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294778 ' A7 _____ B7 五、發明說明（15) 有攪拌地，氰基硼氫化鈉(45毫克，〇·72毫莫耳)被緩慢地添加到在醋酸(5毫升）中的實例Id化合物（〇.〇9 克’ 0·24毫莫耳）溶液中。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物在真空下被濃縮。殘餘物被溶解於飽和水性 5 NaHC〇3(15毫升），並且以二氯甲烷(3χ 10毫升）萃取。、經、组合的有機萃取物被乾燥(NajCU)、過濾並濃縮，提供粗製的（S)_3_苄基_5_(苄氧基胺基-甲基)_5_ 丁基_間二氮戊環基-2,4-二酮，MS(ES) m/e 382 [M+H]+。上述的粗製中間體被溶解於二氯甲烷（5毫升）中。 10對此溶液添加三乙基胺（0.035毫升），續以新鮮製備的混合酐（以在50°C下加熱0·019毫升甲酸及0.045毫升錯酸肝混合物1小時，並且冷卻至室溫而製備）。反應現合物在室溫下攪拌1小時，然後被濃縮至乾。殘餘物以 Gilson自動HPLC純化，提供為白色固體的標題化合物 15 (〇·〇6 克，62%)。MS(ES) m/e 410 [M+H]+。

If· N-[(S)-1-苄基_4_丁基_2,5_二氧代_間二氮戊環基基-甲基；I-N-羥基甲醯胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例le化合物（〇·06克，〇·15毫莫耳）被溶解於曱醇 20中（5毫升），並且在氫汽球壓力、活性碳上|巴（〇·〇2克）的觸媒存在下攪拌4小時。反應混合物被過濾並且濃縮，且殘餘物以Gilson自動HPLC純化，提供為白色固體的標題化合物（0·〇4克，84%)。MS(ES) m/e 320 [M+H]+ 〇 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778 A7 B7 五、發明說明（16) 以類似的方式進行’但以適當的中間體取代上述的那些，製成下列的化合物： N-[(S)-1-苄基-4-環己基甲基-2,5_二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]_N-羥基曱醯胺，MS(ES) m/e 36〇 [M+H]+。 5 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酿基經基胺基）甲基]-2,5-二氧代-間二氮戍環基-1-基}-N-(3,5_ —虱》本基）乙醢胺’ MS(ES) m/e 431 [M+H]+ 〇 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基羥胺基）甲基]-2,5-二氧代間二氮戊環基小基甲基}苯甲酸曱酯，MS(ES) m/e 378 10 [M+H]+。 N-[(S)-4-丁基-1-(2-嗎咁-4-基-乙基)-2,5-二氧代間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺’ MS(ES) m/e 343 [M+H]+。 2-{(S)_4-丁基·4-[(甲醯基羥胺基）甲基]_2,5_二氧代間二 15氮戊環基-1-基甲基}苯甲酸，MS(ES) m/e 364 [Μ+Η]+。 N-{(S)-4- 丁基-1-[2-經基-2-(5-甲基-3-苯基-異 °惡 ϋ坐-4-基）-乙基]-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基}-Ν-羥基甲酷胺，MS(ES) m/e 431 [Μ+Η]+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基-羥基-胺基）曱基>2,5-二氧代-20 間二氮戊環基·1-*}-Ν-甲基-乙醯胺，MS(ES) m/e 301 [M+H]+。 N-[(S)-4-丁基-l-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基曱基）-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]羥基甲醯胺，MS(ES) m/e 339 [M+H]+。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778 . ' A7 B7 五、發明說明（Π) 1^-[(8)-4-丁基-1-(5-第三-丁基-[1，2,4]-異°惡°坐-3-基曱基）-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]-Ν-羥基甲醯胺， MS(ES) m/e 368 [Μ+Η]+。 N-[(S)_4-丁基-1-(5-第三-丁基-2,3-二氫-[1，2,4]-噁二唑-5 3-基甲基）-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]-Ν-經基甲醯胺，MS(ES) m/e 370 [Μ+Η]+。 2-{(S)-4-丁基-1-[2-(4-甲基-哌嗉-1-基:)-2-氧代-乙基]-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基}-Ν-羥基甲醯胺， MS(ES) m/e 370 [M+H]+ 〇 10 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基-羥基-胺基）-甲基]-2,5-二氧代- 間二氮戊環基-卜基}卞-(1，5-二曱基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1Η-σ比嗤-4_基)-乙醯胺，MS(ES)m/e 373 [Μ+Η]+。 2-{(S)-4_丁基-4-[(曱醯基-羥基-胺基）-曱基]-2,5-二氧代-間二氮戊環基-1-基}-Ν-吡啶-3-基-乙醯胺，MS(ES) m/e 15 364 [M+H]+。實例2 劁備N-「(S)-2,5-二氣代-4-茉基-1-笨基-間二氮戊環基-4-某甲某1-N-羥基-曱醯胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2a. (S)_5-苯基-5-羥甲基-3-苯基-間二氮戊環基-2,4-二酮 20 遵循實例la的步驟，除了以戊基碘取代碘基丁烷之外，並且然後遵循實例lb，以異氰酸苯酯取代氰酸鉀，製備為白色固體的標題化合物（75%)。MS(ES) m/e 277 [M+H]+。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778 . ' A7 B7 五、發明說明（18) 2b. N-(S)-2,5-二乳代-4 -本基-1 -苯基-間二鼠戍5哀基-4-基甲基]-Ν-羥基甲醯胺遵循實例ld-f的步驟，除了以實例2a化合物取代實例le，製備為白色固體的標題化合物。MS(ES)m/e 5 320 [M+H]+ 〇以類似的方式進行，但以適當的中間體取代上述的那些，製成下列的化合物： N-[(S)-1-爷基-4-戊基-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基-甲基]-Ν-羥基甲醯胺，MS(ES) m/e 334 [Μ+Η]+。 10 N-[(S)-1，4-二苄基-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基曱基]- Ν-羥基甲醯胺，MS(ES) m/e 354 [Μ+Η]+。實例3 製備 N-f(S)-4-丁基-2,5-二氧代-1-(2-氣代-2-笨基-乙基)-15 間二氮戍環基-4-基甲基1-N-羥基甲醯胺 3a. (S)-5-丁基-5-羥甲基-3-(2-氧代-2_苯基-乙基)-間二氮戊壤基-2,4-二嗣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製遵循實例lc的步驟，除了以2-溴基-1-苯基乙酮取代苄基溴取代，製備為白色固體的標題化合物（93%)。 20 MS(ES) m/e 305 [M+H]+。 3b.弟二-丁基-N-[(S)-4-丁基-2,5-二乳代-1-(2-氧代-2-苯基-乙基）-間二氮戊環基-4-基甲基]三-丁氧基羧基羰基氧基）胺基曱酸酯 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778

五、發明說明（19 實例3a化合物（0.15克，〇·49毫莫耳）及n (農玉丁氧基缓基幾基氧基)胺基甲酸袁三丁酷（〇18克，〇 74毫莫耳)在NrOt下溶解於THF(3毫升）中。在Ν2、〇χ：下’對此溶液添加於THF(2毫升）中之三丁基鱗（〇 Η毫升’ 0.74毫莫耳)及偶氮二叛g曼二_者二丁醋（〇克， 10 0.74毫莫耳）的預先混合溶液。反應混合物被保持在代下1小時’加溫到室溫並且_隔夜。反應以飽和水性 NHCCM15毫升）中止反應，並且以二氣甲烧& 1〇毫升）萃取。經組合的有機層被乾燥過濾並濃縮。殘餘物以Gilson自動HPLC純化，提供為白色固體的標題化合物(0·11 克，42%)。MS(ES) m/e 520 [M+H]+。 3c· N-[(S)-4-丁基-2,5-二氧代-1-(2-氧代_2_苯基-乙基)_間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製貫例3b化合物（〇·11克，〇·2ΐ毫莫耳）被溶解於 15%TFA/1，2-二氣乙烷（5毫升）中。在室溫下攪拌i小時之後，反應混合物在真空下被濃縮。殘餘物被溶解於二氯甲烷(5毫升）中，並且以三乙基胺（0·3毫升）處理，續以新鮮製備的混合酐（0.031毫升甲酸及0.069亳升醋酸 20酐、50°C下1小時）。在室溫下攪拌1小時之後，有機溶劑在真空下被移除’並且添加曱醇（1 〇毫升），有劇烈攪拌地續以飽和水性NaWCbO毫升）。在3小時之後，反應混合物被濃縮至乾，並且固體以30%曱醇/二氣曱烷（3x5毫升）萃取。經組合的萃取物被過濾並濃縮，並 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294778 . * A7 ____B7 五、發明說明（20) 且所得之殘餘物以Gilson自動HPLC純化，提供為白色固體的標題化合物（0.03克，41%)。MS(ES) m/e 348 [M+H]+。以類似的方式進行，但以適當的中間體取代上述的 5 那些，製成下列的化合物： N-[(S)-4-丁基-1-(3,4二氣午基)-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]羥基甲醯胺，MS(ES) m/e 388 [M+H]+。 N-[(S)-1-聯苯基-4-基甲基-4-丁基-2,5-二氧代間二氮戊環基-4-基曱基]-Ν-羥基曱醯胺，MS(ES) m/e 396 10 [M+H]+。 N-[(S)-4-丁基小[2-(5-氯基-3-甲基-1_苯并[b]噻吩-2-基）- 2- 氧代-乙基]-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基曱基]-N-羥基曱醯胺，MS(ES) m/e 452 [M+H]+。 N_[(S)-l-(2-苯并吱喃-2-基-2-氧代-乙基)-4-丁基_2,5-二 15 氧代-間二氮戊環基_4_基甲基]-N-羥基甲醯胺，MS(ES) m/e 388 [M+H]+。實例4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備N-『(S)-4-丁某-2,5-二氳代-1-G-三氯甲基-苄基V間 20 二氮戍環基-4-基甲某1-N-羥基甲醯胺 4a· (S)-4-丁基-2，5-二氧代-1-(3-三氟甲基-午基）-間二氮戊環基-4-碳醛肟遵循實例Id的步驟，除了以（S)-5-丁基-5-羥曱基- 3- (3-三氟甲基-苄基）-間二氮戊環基-2,4-二酮取代實例 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294778 . 4 A7 _____B7____ 五、發明說明（2〇 lc化合物，並且以羥基胺取代苄基羥基胺，製備為褐色固體的標題化合物。MS(ES) m/e 358 [M+H]+。 4b· (S)-5-丁基-5-羥胺基甲基-3-(3-三氟曱基-苄基)：間二 5 氮戊環基-2,4-二酮有攪拌地將氰基硼氫化鈉（63毫克，1.0毫莫耳）分部份地添加到在甲醇（5毫升）中、包含小量甲基澄做為指示劑的實例4a化合物（〇.〇7毫克，0.20毫莫耳）溶液裡。該溶液以添加HC1溶液滴（6當量濃度HC1/甲醇1:1) 10被保持在澄色。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物在真空下被濃縮。殘餘物被溶解於飽和水性NaHC03(15 宅升）’並且以二氣甲烧(3 X 1 〇毫升）萃取。經組合的有機萃取物被乾燥（NajCU)、過濾並濃縮。殘餘物以自動 HPLC純化，提供為白色固體的標題化合物（0 04克， 15 57%) 〇 MS(ES) m/e 360 [M+H]+。 4c. N-[(S)-4-丁基-2,5-氧代-1-(3-三氟甲基-辛基)_間二氮戊環基-4-基甲基]經基甲酿胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例4b化合物（0.04克，〇.U毫莫耳)被溶解於甲酸 20甲酯/三乙基胺（9:1，10毫升）中，並且攪拌隔夜。反應混合物被濃縮，並且殘餘物以Gilson自動HPLC純化，提供為白色固體的標題化合物（〇·〇3克，70%)。MS(ES) m/e 388 [M+H]+。以類似的方式進行，但以適當的中間體取代上述的 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 1294778 B7 五、發明說明（22 ) 那些，製成下列的化合物： 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基-羥基-胺基)-曱基]-2,5-二氧代-間二氮戍環基-1-基}-N-(4,5-二甲基_ p塞σ坐-2-基）-乙酿胺； 5 N-[(S)-4-丁基-1-(2-甲基-噻唑-5-基曱基）-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； N-[(S)-4-丁基-2,5-二氧代 _1-(1，2,3,4-四氫基-喳咁-2-基甲基)-間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； N-[(S)-1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基]-4-丁基-2,5-二氧代-間 10 二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； ]^-[(8)-4-丁基-1-(4,6-二曱氧基-13密咬-2-基曱基）-2,5-二氧代-間二氮戍環基-4-基甲基]-N-經基甲酿胺； N-[(S)-4-丁基-l-[2-(4-乳基-苯基）-^ϋ坐-5-基甲基]-2,5-二氧代-間二氮戍環基-4-基甲基]-N-羥基曱醯胺； 15 N-[(S)-4- 丁基_ 1 -(4-曱氧基-卞基）-2,5 -二氧代-間二氮戍環基-4-基曱基]-N-羥基甲醯胺； 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基-羥基-胺基)-曱基]-2,5-二氧代-間二氣戍壞基-1 -基}奈-2-基-乙酸胺，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(S)-l-4-丁基-2,5-二氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-間二氮 20 戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； N-[(S)-l-4-丁基-2,5-二氧代-1·(2-三氟甲基-苄基)-間二氮戊環基-4-基甲基]-Ν-羥基甲醯胺； N-[(S)-4- 丁基-2,5-二氧代-1 -(2-苯胺基-乙基）-間二氮戊環基-4-基甲基]-Ν·羥基甲醯胺； -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778 , * A7 B7 五、發明說明（23 ) 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酿基-經基-胺基)-甲基]-2,5-二氧代-間二氣戍環基-1 -基} -N-(3-二亂甲基-卞基)-乙酿胺； N-[(S)-l-(雙-三氟甲基苄基)-4•丁基-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； 5 N-((S)-4- 丁基-2,5-二氧代-1 -{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基- 喊咬-2-基)-喻0秦-1-基]-乙基}-間二氣戍ί哀基-4-基曱基）_ Ν-羥基甲醯胺； N-[(S)-4-丁基-1-(3,5-二氣基-苄基)-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； 10 2-{(S)-4-丁基-4-[(曱酿基-經基-胺基）-曱基]-2,5-二氧代_ 間二氮戊環基-1 -基} -N-(5，6-二曱基-苯弁嗔ϋ坐-2-基）-乙醯胺；及 N-[(S)-l-(苯并呋喃-2-基甲基-4-丁基-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基曱基)-N-羥基曱醯胺。 15 以任何化學官能基之適當操作及保護，其餘式⑴化合物的合成可能以類似該敘述的方法完成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明用於治療細菌感染。為了使用式（I)化合物或其醫藥可接受鹽，一般根據標準醫藥實施調配成一種醫藥組成物。 20 式（I)化合物及其醫藥可接受鹽類可以用於抗生素的標準方式施用，例如：口服、非腸胃用、舌下、經皮的、皮下的、直腸用、經由吸入或經口施用。當口服時，為活性之式（I)化合物及其醫藥可接受鹽類的組成物，可被調配成糖漿、藥片、膠囊、乳狀物及 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294778 五、發明說明

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製錠劑。糖漿調配物一般包括該化合物或鹽在液態載體中的懸浮液或溶液，該載體如：乙醇、花生油、橄欖油、甘油或有香味或色料劑的水。當組成物為藥片形式時’可使用任何習慣用來製備固體調配物的醫藥載體。此類載體的實例包括硬脂酸鎂、白土、滑石、明膠、阿 $伯Μ膠、硬脂H粉、乳糖及嚴糖。當該組成物為膠囊形式時，任何習用的膠囊化為適當的，例如：使用前^在硬明_囊財的賴。#該組成物為軟明勝膠囊，形式時’可考慮習用於製備分散物或懸浮物的任何西藥載體，例如··水性膠、纖維素、石夕酸鹽或油類，並且被加入軟明膠膠囊殼中。一般非腸胃用的組成物包括化合物或鹽在經消毒水性或非水性載體中的溶液或懸浮液，可選擇地包含非腸月用的可接受油，例如：聚乙二醇、聚乙烯四氫吡咯 15酮、卵磷脂、花生或芝麻油。一般的吸入組成物為溶液、懸浮液或乳化物的形式，其可以乾燥粉末或氣霧劑的形式、使用如：二氯基二氟甲烷或三氯基氟基甲烷之習用推進劑來施用。當以此方式施用時，一般的栓劑調配物包含具活性之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽類、及鍵結及/或潤滑例如··聚合二醇类員、明膠、可可奶油或其他低融炫疏菜蠟或脂肪、或其合成類似物。一般的經皮及皮下調配物包含習用水性或非水性媒介物，例如··乳霜、軟膏、乳液或糊狀物，或為醫 10 20 用計線 -26- 本紙張尺度_巾關家標準(CNS)A4規格7^297公爱） 1294778 A7 B7 五、發明說明（25) 泥、貼片或薄膜的形式。較佳地，該組成物為單位劑量形式，例如：藥片、膠囊、或計量的氣霧劑量，使得病患可施用單一劑量。用於口服施用的各劑量單位適當地包含從〇 1毫克 5至500毫克/公斤，並且較佳地從1毫克至1〇〇毫克/公斤，並且用於非腸胃施用的各劑量單位適當地包含從〇·ι耄克至1〇〇宅克/公斤之式⑴化合物或其醫藥可接受鹽，以游離酸計算。用於鼻内施用的各劑量單位適當地包含母人1-400宅克，並且較佳地為至2〇〇毫克。 10局部調配物適當地包含從0.01至5·0%之式（I)化合物。用於口服施用的日劑量攝取適當地是約〇·〇 1毫克/ 公斤至40毫克/公斤之式⑴化合物或其醫藥可接受鹽，以游離酸計算。用於非腸胃施用的日劑量攝取適當地是約0.001毫克/公斤至40毫克/公斤之式⑴化合物或其醫 15藥可接受鹽，以游離酸計算。用於鼻内施用及吸入施用的曰劑量攝取適當地是約10至約500毫克/人。活性原料可一天施用從1至6次，足以顯示所要的活性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當本發明之化合物根據本發明被施用時，不預期不可接受的毒性影響。 20 式（1)化合物的生物活性以下列測試證明：生物分析：金黃色葡萄球菌仏⑽及大腸桿菌PDF活性在 MG下、使用由 Lazennec & Meinnel (1997 年）在“胜肽 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1294778 A7 B7 五、發明說明（26 ) 脫甲醯酶之甲酸酯脫氫酶偶合分光光譜分析（F〇rmate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase)” Anal· Biochem. 244, 180-182 頁發展之連續與酵素聯結的分析測量，有少許的改變。反應 5 混合物被包含於有50毫莫耳濃度磷酸鉀緩衝液（pH 7·6)、15毫莫耳濃度NAD、0-25U甲酸酯脫氫酶之50 微升中。基質胜肽f-Met-Ala-Ser，被包括在κΜ濃度中。反應以添加10毫微莫耳濃度的Defl酵素引發，並且吸收度在340毫微米下監測20分鐘。 10 抗微生物活性分析：整個細胞抗微生物活性是使用國家委員會之臨床實驗室標準（National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS))建議的步驟、文件M7-A4 ”對需氧生 15 長之細菌的稀釋敏感性測試方法（Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Aerobically”)(在此併為參考），以液（broth)微稀釋來測量。該化合物以範圍從0.06至64微克/毫升的連續兩倍稀釋測試。一組12株在分析中被測試。此組包含下列 20 的實驗株：金黃色葡萄球菌少/oeoccws awrews) Oxford、金黃色葡萄球菌 WCUH 29、糞腸球菌 I、糞腸球菌7、嗜血性流感桿菌（Haemophilus Q1、嗜血性流感桿菌 NEMC1 ' Moraxella catarrhalis 1502、肺炎鏈球菌 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1294778 A7 B7 五、發明說明（27 ) (ASYrepiococcws pwewmomhe) 1629、肺炎鍵球菌 N1387、肺炎鏈球菌N1387、大腸桿菌7623(AcrABEFD+)及大腸桿菌120(AcrAB-)。測量最小抑制濃度（MIC)，為抑制可見生長的最低化合物濃度。使用鏡面讀數來協助測 5 量MIC終點。所有的出版品，包括但不限於在此說明書中引用的專利及專利申請書，在此併為參考，若各為個別的出版品被特定並且各別地指出，在此被完整提出併為參考。上面敘述完全揭示本發明，包括其較佳具體實施 10 例。在此被特定揭示之具體實施例的改變及改進在下列申請專利範圍的範疇中。不進一步闡述，相信習知此藝者可使用前面的敘述而運用本發明至其最完全的程度。因此，在此之實例被解釋為只是說明用，並且不以任何方式限制本發明之範疇。其中請求排外性質或特權之本 15 發明的具體實施例被定義於如下。訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

A8 B8 C8 D8 專利申請案第92105141號， · ROC Patent Appln. No. 92105141 修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換'頁-附诈(四） Amended Claims in Chinese -Encl ilV') 六、申請專利範圍 (民國96年8月31日送呈） (Submitted on August 31 , 2007) 1· 一種根據式（I)之化合物： 0

R2 (I) 其中： 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 R1是選自CM烷基及經笨基或c3_6環烷基取代之 CN6烷基所組成之族群；及 R2是選自Cm烷基，其經一或二個選自包括氧代基、羥基、乙醯胺基、苯基、經一或二個選自CN6烷基及苯基的取代基取代之異噁唑基、經CV6烷基取代之噁二唑基、經Cu烧基取代之二氫-嗯二唾基、經鹵基及基取代之苯并噻吩基、經Cw烷基或經鹵基取代的笨基取代之,塞峻基、四氫林基、經苯曱基取代之0米唾基、經6烧氧基取代之哺σ定基、經本基取代之胺基、經一或二個選自氧代基、Cl_6烧基及經齒基C〗_6烧基取代之密α定基的取代基取代之六氫吡畊基、及苯并呋喃基之取代基所取代；可選擇地經鹵基、_基C】·6烷基、Cw烷氧基羰基、竣基、乙醢胺基或苯基取代之苯基；可選擇地經ii基、_基c16、燒基、氧代基或·6烧氧基取代之苯甲基；經q垸基、氧代基、本基或乙胺基取代之11比ϋ坐基，經乙酸胺基取代之吡啶基；經烷基取代之噻唑基；經烷基取代之笨并0塞σ坐基；及萘基；或其鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，是選自由下列所 -30' * i 訂線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 9208丨範圍-追 8 8 8 8 A B c D 1294778 , ------ /、、申凊專利範圍組成之族群： N [(s)-l-卞基_4_戊基-2,5_二氧代間二氮戊環基 (lmidaz〇lidin)-4-基甲基]善經基甲醯胺； N [(S)-i，4_二苄基_2,5_二氧代_間二氮戊環基冰基甲基]· 5 N-羥基甲醯胺； N-[(S)-：U苄基-4-丁基-2,5-二氧代間二氮戊環基基甲基羥基甲醯胺； N-[(S)-2,5-二氧代-4-戊基-1-苯基間二氮戊環基基-4_基甲基]經基甲醯胺； 10 N [(S) 4-丁基-1-(3,4-一氯 + 基）-2,5-二氧代間二氮戊環基-4-基甲基]-N-經基甲醯胺； N-[(S)-4-丁基_2,5·二氧代氧代_2_苯乙基）_間二氮戊環基-4-基甲基]羥基甲醯胺；入 N-[(S)-1-聯苯基-4-基甲基-4-丁基-2,5-二氧代間二氮戊環 15 基'4-基甲基]-N-經基甲胺； N-[(S)-1-苄基-4-環己基甲基_2,5-二氧代間二氮戊環基沁、基甲基]-N-經基甲醯胺； N-[(S)-4-丁基-l-[2-(5-氯基-3-甲基-1-苯并噻吩基） 2-氧代乙基]-2,5-二氧代間二氮戊環基基甲基]-队羥義 20甲醯胺； 1 a 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基羥胺基）甲基]-2,5_二氧代間二气戊環基小基卜Ν·(3,5-二氣苯基）乙醯胺；入 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基羥胺基）甲基]-2,5-二氧代間二卞戊環基-1-基甲基}-苯甲酸甲酯； -31- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六 1294778 申請專利範圍 N-[(S)-4-丁基-1-(2-嗎咁-4-基甲基)_2,5-二氧代間二氮戊環基-4-基甲基]經基曱酸胺； N-[(S)-l-(2-苯并呋喃-2-基-2_氧乙基）_4_丁基_2,5_二氧代間^一氮戊$衣基-4-基曱基]-N-經基甲酸胺； 5 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲醯基羥胺基甲基]-2,5_二氧代間二氮戊環基-1-基甲基}苯甲酸； N-{(S)-4-丁基]-[2-經基-2-(5-甲基冬苯基-異鳴、哇-4-基）_ 乙基]-2,5-二氧代-間二氮戊環基基甲基卜N-經基甲酸胺； 10 2-{(S)-4-丁基·4-[(甲酿基-經基-胺基)_曱基]_2,5-二氧代間二氮戊環基-1-基}-Ν•甲基乙酸胺； N-[(S)-4-丁基-1-(3,5-二甲基-異嗔吐-4-基甲基）-2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]-N-經基甲醯胺； N-[(S)-4-丁基-1-(5-第三·丁基_[1，2,4]-噁二唾-3-基曱基）-15 2,5-二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； N-[(S)-4-丁基-1-(5-第三-丁基 _2,3-二氫-[1，2,4]-噁二唑-3-基曱基）-2,5-二氧代•間二氮戊環基_4_基甲基]-N-羥基甲醯胺； 2-{(S)-4-丁基-l-[2-(4-甲基-π辰嗉-1-基）-2-氧代-乙基]-2,5-20 二氧代-間二氮戊環基-4-基甲基}-N-羥基甲酿胺； 2-{(S)-4-丁基-4-[(曱醯基-羥基-胺基）-甲基]-2,5_二氧代_ 間二氮戊環基-1-基}-队(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-氫基-111-°比唾-4-基）-乙驢胺； 2-{(S)-4-丁基-4-[(曱酿基-經基-胺基）-甲基]-2,5-二氧代· -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294778 · A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍間二氣戊壞基-1 -基} -N-ϋ比唆-3-基-乙酸胺， 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酸基-¾基-胺基）-甲基]-2,5·二氧代-間二氮戊環基-1-基}-%(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-乙醯胺； N-[(S)-4 - 丁基-1-(2-甲基-口塞ϋ坐-5-基曱基)-2,5-二氧代-間二 5 氮戊環基-4-基甲基]-Ν-羥基甲醯胺； N-[(S)-4- 丁基-2,5-二氧代-1-(1，2,3,4-四氫-喳啉-2-基甲基)-間二氮戊環基-4-基甲基]-Ν-羥基曱醯胺； N-[(S)-l-(苄基-1Η-咪唑-2-基甲基)-4-丁基-2,5_二氧代-間二氮i戍壞基-4-基甲基]-N-經基甲酷胺， 10 N-[(S)-4-丁基-l-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基甲基）-2,5-二氧代-間二氮戍壞基-4-基甲基]-N-經基甲酿胺； N-{(S)-4-丁基-l-[2-(4-氣基-苯基基甲基]-2,5-二乳代-間二氣戍壞基-4-基甲基}-N-經基甲酸胺， N-[(S)-4-丁基小(4-曱氧基-苄基)-2,5-二氧代-間二氮戊環 15 基-4-基曱基]-N-羥基甲醯胺； 2-{(S)-4-丁基-4-[(曱醯基-羥基-胺基）-甲基]-2,5-二氧代-間二氮i戍壞基-1 -基}奈-2-基-乙酿胺，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(S)-4-丁基-2,5-二氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-間二氮戊環基-4-基曱基]羥基甲醯胺； 20 1^-[(8)-1-4-丁基-2,5-二氧代-1-(4-二氣甲基-卞基）-間二氮戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； N-[(S)小4-丁基-2,5-二氧代小(2-三氟甲基-苄基）-間二氮戊壞基-4-基甲基]-N-經基曱S藍胺， N-[(S)-4 -丁基-2,5-二乳代-1-(2-苯胺基-乙基)-間二氣戍環 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） I29477S， as B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍基-4-基甲基]-N-羥基曱醯胺； 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酿基-經基-胺基）-甲基]-2,5-二氧代_ 間二氣戍ί哀基-1 -基}-N-(3-二氣曱基-苯基)-乙酸胺； N-[(S)-l-(雙-三氟曱基·苄基)-4-丁基-2,5-二氧代-間二氮 5 戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺； N-((S)-4-丁基-2,5-二氧代氧代-2-[4-(4-三氟甲基-嘧 °定-2-基)-喻17秦-1-基]-乙基}-間二氮1戍壞基-4-基甲基）-1^-技基甲醯胺； 1^-[(8)-4-丁基-1-(3,5-二氣基-卞基)-2,5_二氧代-間二氮戍 10 壞基-4-基甲基]-N-經基甲酿胺， 2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酿基-翻_基-胺基）-曱基]-2,5-二氧代_ 間二氣戍壞基_ 1 -基} _N-(5，6 -二曱基-苯弁°基嗤-2-基）-乙驢胺；及 N-[(S) -1-苯并咬喃-2-基甲基-4-丁基-2,5_二氧代-間二氮 15 戊環基-4-基甲基]-N-羥基甲醯胺所組成之族群。 3, —種用於治療細菌感染之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）