KR100980145B1 - 펩티드 데포르밀라제 억제제 - Google Patents

펩티드 데포르밀라제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 PDF 억제제 및 이들의 신규 사용 방법을 제공한다.
항균성 N-포르밀-N-히드록실아민 화합물, 펩티드 데포르밀라제 억제제, 세균 감염, 치료 방법

Description

펩티드 데포르밀라제 억제제{PEPTIDE DEFORMYLASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 항균성 N-포르밀-N-히드록실아민 화합물의 용도, 및 펩티드 데포르밀라제 억제제로서 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
세균의 개시 메티오닐 tRNA가 메티오닐 tRNA 포르밀트랜스퍼라제 (FMT)에 의해 변형되면 포르밀-메티오닐 tRNA가 생성된다. 이어서, 포르밀 메티오닌 (f-Met)은 새로이 합성된 폴리펩티드의 N-말단에 도입된다. 이어서, 폴리펩티드 데포르밀라제 (PDF 또는 Def)가 1차 번역 생성물을 탈-포르밀화시켜 N-메티오닐 폴리펩티드를 생성한다. 대부분의 세포내 단백질은 메티오닌 아미노 펩티다제 (MAP)에 의해 추가로 프로세싱되어 성숙 펩티드 및 유리 메티오닌을 생성하고, 이 유리 메티오닌은 재순환된다. PDF 및 MAP 둘 모두가 세균 증식에 필수적이며, PDF는 MAP 활성에 필요하다. 이러한 일련의 반응을 메티오닌 싸이클이라고 한다 (그림 1).
<그림 1> 메티오닌 싸이클
Figure 112004041073913-pct00001
현재, 폴리펩티드 데포르밀라제와 상동성인 유전자가 세균, 엽록체-함유 식물, 마우스 및 인간에게서 발견되어 있다. 식물 단백질은 핵에서 코딩되나 엽록체에 위치하게 하는 신호를 가지고 있는 것으로 보인다. 이는 엽록체 RNA 및 단백질 합성 과정이 진정세균과 매우 유사하다는 관찰과 일치한다. 포유류의 PDF 유전자 상동체의 단백질 발현에 대한 정보는 제한적인 한편 (바이엘 악티엔게젤샤프트 (Bayer Aktiengesellschaft) 특허 WO 2001/42431), 상기 단백질의 기능적 역할에 대한 정보는 최근까지 입증된 바 없다 (문헌 [Meinnel T. 2000, Parasitology Today, 16(4), 165-168]).
광범위한 게놈 서열 정보가 알려져 있는 모든 진정세균에서 폴리펩티드 데포르밀라제가 발견되고 있다. PDF 상동체들 사이에는 서열 다양성이 높아 연관성이 먼 서열들 사이의 동일성은 20 ％ 정도로 낮다. 그러나 활성 부위 주위의 보존성은 매우 높으며, 활성 부위에 금속을 배위 결합시키는 데 필요한 1개의 시스테인 및 2개의 히스티딘을 비롯한 몇몇의 잔기는 완전히 보존되어 있다 (문헌 [Meinnel, T. et al, 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749-761]).
PDF는 시험관 내에서 세균 증식에 필수적임이 입증되었기 때문에 흥미있는 항균 표적으로 인식되고 있고 (문헌 [Mazel, D. et al, EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994]), 진핵생물의 단백질 합성에는 관여하지 않는 것으로 믿어지고 있으며 (문헌 [Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997]), 원핵 생물에서 보편적으로 보존되어 있다 (문헌 [Kozak, M. Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983]). 그러므로 PDF 억제제는 잠재적으로 넓은 스펙트럼을 갖는 항균제로서의 역할을 할 수 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 항균성 화합물, 및 이 화합물의 PDF 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기 화학식 I으로부터 선택된 것이다.
Figure 112004041073913-pct00002
상기 식에서,
R1은 C1-C9알킬, C1-2알킬Ar 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C9알킬, C1-4알킬Ar', NHR4, NHC(O)R4, C2-4알킬NR3R4, C1-3알킬C(0)NR3R4, C1-3알킬C(O)Ar', C2-3알킬NHC(O)NR3R4, C2-3알킬NHC(O)Ar' 및 C1-2알킬SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-C9알킬, C1-2알킬Ar 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 R3, Ar'이거나, 또는 R4는 R3 및 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 C1-3알킬, 아릴, C1-3알콕시 (1 내지 3개의 F에 의해 임의로 치환될 수 있음), 아릴옥시, 카르복시, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 제2의 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합될 수 있고;
Ar은 페닐, 푸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 모두 C1-C3알킬, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Ar'는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴 및 피리미딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 모두 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (CH2)0-5CO2R1, C(O)N(R1)2, CN, (CH2)0-5OH, NO2, F, Cl, Br, I, CF3 , N(R1)2 및 NHC(O)R1로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
A는 C(O)NHOH 또는 N(CHO)OH의 군으로부터 선택되고;
X는 Y가 C(O)인 경우에 NH이거나, 또는 Y가 C(O) 또는 CH2인 경우에 CH2이다.
본원에 사용된 "알킬"은 탄소-탄소 결합에 의해 서로 연결된, 임의로 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타낸다. 알킬 탄화수소기는 선형, 분지형 또는 고리형일 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 2개 이하의 공액 또는 융합된 고리 계를 함유하는, 공액 파이-전자 계를 갖는 고리를 하나 이상 갖는 임의로 치환될 수 있는 방향족기를 나타낸다. "아릴"로는 카르보시클릭 아릴기, 헤테로시클릭 아릴기 및 비아릴기가 있으며, 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로시클릭"은 S, SO, SO2, O 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자 잔기를 하나 이상 함유하는 3-원 내지 7-원 고리를 나타낸다. 이러한 고리는 포화될 수도, 또는 하나 이상 불포화될 수도 있다. "헤테로시클릭" 잔기로는 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 유용한 바람직한 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[(S)-1-벤질-4-펜틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
N-[(S)-1,4-디벤질-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
N-[(S)-1-벤질-4-부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
N-[(S)-2,5-디옥소-4-펜틸-1-페닐이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
N-[(S)-4-부틸-1-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
N-[(S)-4-부틸-2,5-디옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
N-[(S)-1-비페닐-4-일메틸-4-부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
N-[(S)-1-벤질-4-시클로헥실메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
N-{(S)-4-부틸-1-[2-(5-클로로-3-메틸-1-벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸}-N-히드록시포름아미드;
2-{(S)-4-부틸-4-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-N-(3,5-디클로로페닐)아세트아미드;
2-{(S)-4-부틸-4-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일메틸}벤조산 메틸 에스테르;
N-[(S)-4-부틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
N-[(S)-1-(2-벤조푸란-2-일-2-옥소에틸)-4-부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드; 및
2-{(S)-4-부틸-4-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일메틸}벤조산.
또한 본 발명에는 제약상 허용되는 염 및 복합체 (예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 나트륨염, 칼륨염 및 마그네슘염)가 포함된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로 라세미 형태 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 모든 이들 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물은 하기 대표 반응식에 따라 제조될 수 있으며, 이 반응식은 단지 이용되는 방법을 설명한 것일 뿐 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112004041073913-pct00003
옥사졸리딘 유도체 1 (반응식 1)은 L-세린 메틸 에스테르로부터 문헌 [D. Seebach, J. D. Aebi, M. Gander-Coquoz and R. Naef, Helv. Chim. Acta., 70, 1194 (1987)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 1 (반응식 1)을 테트라히드로푸란/헥사메틸포스포르아미드 (10:1)의 혼합 용매 중에서 반응성 할라이드 R1X의 존재하에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 적합한 염기로 처리하여 에스테르 2 (반응식 1)를 수득하고, 이를 산성 조건하에서 가수분해하여 치환된 세린 3 (반응식 1)을 수득할 수 있다. 3 (반응식 1)을 이소시아네이트 R2NCO로 직접 처리하여 N-치환된 히단토인 유도체 5 (반응식 1)를 직접 제조하거나, 또는 별법으로 3 (반응식 1)을 칼륨 시아네이트로 처리하여 히단토인 4 (반응식 1)를 생성하고, 이어서 이를 할라이드 R2X로 알킬화시켜 N-치환된 히단토인 유도체 5 (반응식 1)를 제조할 수 있다. 알코올 5 (반응식 1)를 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (periodinane)과 같은 적합한 시약으로 산화시켜 알데히드를 수득할 수 있으며, 이 를 0-벤질 히드록실아민으로 처리하여 옥심 6 (반응식 1)을 수득할 수 있다. 옥심 6 (반응식 1)을 나트륨 시아노보로히드라이드로 환원시킨 후 포름산 무수물 및 아세트산 무수물로부터 형성된 혼합 무수물로 처리하여 포름아미드 7 (반응식 1)을 수득한다. 마지막으로, 활성화된 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 알코올 용매 중에서 7 (반응식 1)을 가수소분해하여 N-포르밀-N-히드록실아민 8 (반응식 1)을 수득한다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 도시된 바와 같이 알코올 5 (반응식 1)로부터 제조할 수 있다. 5 (반응식 2)를 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응시켜 화합물 9 (반응식 2)를 수득한다. 산성 조건하에 보호 기를 제거하여 히드록실아민 유도체 10 (반응식 2)을 수득한다. 10 (반응식 2)을 포름산 무수물 및 아세트산 무수물로부터 형성된 혼합 무수물로 처리하여 N,O-포르밀화된 화합물 11 (반응식 2)을 수득하고, 염기성 가수분해에 의해 O-포르밀 기를 제거하여 N-포르밀-N-히드록실아민 12 (반응식 2)를 수득한다.
Figure 112004041073913-pct00004
상기 설명은 하기 실시예를 참조함으로써 보다 잘 이해될 것이나, 이 실시예 는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 설명한 것일 뿐 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
N-[(S)-1-벤질-4-부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드 (SB-725291)의 제조
1a. (2R,4S)-4-부틸-2-tert-부틸-3-포르밀옥사졸리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
무수 THF (120 mL) 중 (2R,4S)-2-tert-부틸-3-포르밀옥사졸리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (4.6 g, 21.4 mmol) (문헌 [D. Seebach, J. D. Aebi, M. Gander-Coquoz and R. Naef, Helv. Chim. Acta., 70, 1194 (1987)] 참조)의 용액에 N2 하에서 1-요오도부탄 (12.2 mL, 106.8 mmol) 및 HMPA (12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (1 M, 32 mL, 32 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 에테르 (400 mL)로 희석하고, 물 (3×200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (20 ％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 연한 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (4.0 g, 69 ％). MS(ES) m/e 272 [M+H]+.
1b. (S)-5-부틸-5-히드록시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
농축된 수성 HCl/디옥산 (1:1) 40 mL 중 실시예 1a의 화합물 (4.0 g, 14.7 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물 (15 mL)에 다시 용해시켰다. 이 용액에 수산화칼륨 (1 g, 17.8 mmol) 및 칼륨 시아네이트 (2.39 g, 29.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 115 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축된 수성 HCl (5 mL)로 서서히 처리한 후, 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 CH2Cl2/H2O (2:1) (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 백색 고체 (4.8 g)를 수득하였고, 이를 길슨 (Gilson) 자동 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.85 g, 31 ％). MS(ES) m/e 187 [M+H]+.
1c. (S)-3-벤질-5-부틸-5-히드록시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
DMF (3 mL) 중 실시예 1b의 화합물 (0.13 g, 0.70 mmol)의 용액에 K2C03 (0.1 g, 0.74 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.087 mL, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 유기 용액을 길슨 자동 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.14 g, 73 ％). MS(ES) m/e 277 [M+H]+.
1d. (S)-1-벤질-4-부틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-카르브알데히드 0-벤질- 옥심
아세토니트릴/디클로로메탄 (1:1) 10 mL 중 실시예 1c의 화합물 (0.14 g, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 데스-마틴 페리오디난 (0.32 g, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 백색 고체를 피리딘 (10 mL)에 용해시키고, O-벤질 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.123 g, 0.77 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 고체를 길슨 자동 HPLC에 의해 정제하여 갈색빛 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.09 g, 47 ％). MS(ES) m/e 380[M+H]+.
1e. N-[(S)-1-벤질-4-부틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일-메틸]-N-벤질옥시-포름아미드
나트륨 시아노보로히드라이드 (45 mg, 0.72 mmol)를 아세트산 (5 mL) 중 실시예 1d의 화합물 (0.09 g, 0.24 mmol)의 용액에 서서히 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (3×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 (S)-3-벤질-5-(벤질 옥시아미노-메틸)-5-부틸-이미다졸리딘-2,4-디온을 수득하였다. MS(ES) m/e 382 [M+H]+.
상기 조 중간체를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (0.035 mL)을 첨가한 후, 신선하게 제조한 혼합 무수물 (포름산 무수물 0.019 mL과 아세트산 무수물 0.045 mL의 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜 제조)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 길슨 자동 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.06 g, 62 ％). MS(ES) m/e 410 [M+H]+.
1f. N-[(S)-1-벤질-4-부틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드
실시예 1e의 화합물 (0.06 g, 0.15 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 활성화된 탄소 상 팔라듐 (0.02 g)의 존재하에 수소 풍선 압력하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔류물을 길슨 자동 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.04 g, 84 ％). MS(ES) m/e 320 [M+H]+.
유사한 방법으로 진행하되, 상기 기재된 중간체를 적절한 중간체로 대체하여 하기 화합물들을 제조하였다:
N-[(S)-1-벤질-4-시클로헥실메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드 록시포름아미드, MS(ES) m/e 360 [M+H]+.
2-{(S)-4-부틸-4-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(3,5-디클로로페닐)아세트아미드, MS(ES) m/e 431 [M+H]+.
2-{(S)-4-부틸-4-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸}벤조산 메틸 에스테르, MS(ES) m/e 378 [M+H]+.
N-[(S)-4-부틸-1-(모르폴린-4-일-에틸)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드, MS(ES) m/e 343 [M+H]+.
2-{(S)-4-부틸-4-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸}벤조산, MS(ES) m/e 364 [M+H]+.
실시예 2
N-[(S)-2,5-디옥소-4-펜틸-1-페닐-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시-포름아미드 (SB-728794)의 제조
2a. (S)-5-펜틸-5-히드록시메틸-3-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온
요오도부탄을 펜틸 요오다이드로 대체하여 실시예 1a의 방법을 수행한 후, 칼륨 시아네이트를 페닐 이소시아네이트로 대체하여 실시예 1b의 방법을 수행함으로써 백색 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다 (75 ％). MS(ES) m/e 277 [M+H]+.
2b. N-[(S)-2,5-디옥소-4-펜틸-1-페닐-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포 름아미드
실시예 1d 내지 1f의 방법을 따르되, 실시예 1c의 화합물을 실시예 2a의 화합물로 대체하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) m/e 320 [M+H]+.
유사한 방법으로 진행하되, 상기 기재된 중간체를 적절한 중간체로 대체하여 하기 화합물들을 제조하였다:
N-[(S)-1-벤질-4-펜틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드, MS(ES) m/e 334 [M+H]+.
N-[(S)-1,4-디벤질-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드, MS(ES) m/e 354 [M+H]+.
실시예 3
N-[(S)-4-부틸-2,5-디옥소-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드 (SB-736063)의 제조
3a. (S)-5-부틸-5-히드록시메틸-3-(2-옥소-2-페닐-에틸)-이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 1c의 방법을 따르되, 벤질 브로마이드를 2-브로모-1-페닐에타논으로 대체하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다 (93 ％). MS(ES) m/e 305 [M+H]+.
3b. tert-부틸-N-[(S)-4-부틸-2,5-디옥소-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-(tert-부톡시카르복시카르보닐옥시)카르바메이트
실시예 3a의 화합물 (0.15 g, 0.49 mmol) 및 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르복시카르보닐옥시)카르바메이트 (0.18 g, 0.74 mmol)를 N2 하에 0 ℃에서 THF (3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, THF (2 mL) 중에 미리 혼합한 트리부틸 포스핀 (0.19 mL, 0.74 mmol)과 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (0.176 g, 0.74 mmol)의 용액을 N2 하에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 1 시간 동안 유지시키고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHC03 (15 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 길슨 자동 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.11 g, 42 ％). MS(ES) m/e 520 [M+H]+.
3c. N-[(S)-4-부틸-2,5-디옥소-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드
실시예 3b의 화합물 (0.11 g, 0.21 mmol)을 15 ％ TFA/1,2-디클로로에탄 (5mL)에 용해시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.3 mL)으로 처리한 후, 신선하게 제조한 혼합 무수물 (포름산 무수물 0.031 mL 및 아세트산 무수물 0.069 mL, 50 ℃, 1 시간)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 진공하에 제거하고, 메탄올 (10 mL)을 첨가한 후, 포화 수성 Na2CO3 (3 mL)을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 고체를 30 ％ 메탄올/디클로로메탄 (3×5 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 여과하고, 농축하고, 생성된 잔류물을 길슨 자동 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.03 g, 41 ％). MS(ES) m/e 348 [M+H]+.
유사한 방법으로 진행하되, 상기 기재된 중간체를 적절한 중간체로 대체하여 하기 화합물들을 제조하였다:
N-[(S)-4-부틸-1-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드, MS(ES) m/e 388 [M+H]+.
N-[(S)-1-비페닐-4-일메틸-4-부틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드, MS(ES) m/e 396 [M+H]+.
N-{(S)-4-부틸-1-[2-(5-클로로-3-메틸-1-벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸}-N-히드록시포름아미드, MS(ES) m/e 452 [M+H]+.
N-[(S)-1-(2-벤조푸란-2-일-2-옥소-에틸)-4-부틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드, MS(ES) m/e 388 [M+H]+.
임의의 화학 관능기를 적절하게 조작 및 보호하여, 나머지 화학식 I 화합물의 합성을 상기에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 달성한다.
본 발명의 화합물은 세균 감염의 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하기 위해서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상적으로 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제제화된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 항생물질에 대한 표준 투여 방식 (예를 들어, 경구 투여, 비경구 투여, 설하 투여, 피부 투여, 경피 투여, 직장 투여, 흡입 투여 또는 구강 투여 방식)으로 투여할 수 있다.
경구 투여시 활성이 있는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 조성물은 시럽제, 정제, 캡슐제, 크림제 및 로젠지제로 제제화될 수 있다. 시럽제는 통상적으로 향료 또는 착색제와 함께 액상 담체 (예를 들어, 에탄올, 피넛 오일, 올리브 오일, 글리세린 또는 물) 중 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 구성될 것이다. 조성물이 정제의 형태인 경우, 고형 제제를 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의의 제약 담체가 사용될 수 있다. 상기 담체의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 백토, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토스 및 수크로스가 있다. 조성물이 캡슐제의 형태인 경우, 임의의 통상적인 캡슐 제조법이 적당하며, 예를 들어 경질 젤라틴 외피에 상기 담체를 사용한다. 조성물이 연질 젤라틴 외피로 이루어진 캡슐 형태인 경우, 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의의 제약 담체 (예를 들어, 수성 고무, 셀룰로스, 규산염 또는 오일)가 고려될 수 있으며, 이는 연질 젤라틴 캡슐 외피 내로 도입된다.
통상적인 비경구 조성물은 비경구용으로 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨 오일을 임의로 함 유하는 멸균 수성 또는 비수성 담체 중 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 구성된다.
통상적인 흡입용 조성물은 건조 분말로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀전 형태, 또는 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상적인 분사제를 사용하는 에어로졸 형태이다.
통상적인 좌약 제제는 결합제 및(또는) 윤활제 (예를 들어, 중합체성 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터, 또는 다른 저융점의 식물성 왁스나 식물성 지방 또는 이들의 합성 유사체)와 함께, 좌약 투여 방식으로 투여됐을 때 활성인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
통상적인 피부 및 경피 제제는 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트 (paste)를 포함하거나, 또는 약물을 넣은 고약, 패치 또는 막의 형태이다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸)로 환자들에게 단일 투여량을 투여할 수 있는 것이 바람직하다.
각각의 경구 투여용 투여 단위는 유리 산으로 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합하게는 0.1 내지 500 mg/Kg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/Kg 함유하고, 각각의 비경구 투여용 투여 단위는 유리 산으로 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합하게는 0.1 내지 100 mg/Kg 함유한다. 각각의 비강내 투여용 투여 단위는 적합하게는 유리 산으로 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사람당 1 내지 400 mg, 바람직하 게는 10 내지 200 mg 함유한다. 국소용 제제는 적합하게는 화학식 I의 화합물을 0.01 내지 5.0 ％ 함유한다.
경구 투여용 일일 투여 처방은 유리 산으로 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 0.01 내지 40 mg/Kg인 것이 적합하다. 비경구 투여용 일일 투여 처방은 유리 산으로 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 0.001 내지 40 mg/Kg인 것이 적합하다. 비강내 투여 및 경구 흡입용 일일 투여 처방은 유리 산으로 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 사람당 약 10 내지 약 500 mg인 것이 적합하다. 활성 성분은 목적한 활성을 나타내기에 충분하도록 일일 1 내지 6회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여했을 때, 허용되지 않는 독성 효과는 나타나지 않을 것으로 예상된다.
화학식 I 화합물의 생물학적 활성은 다음의 시험에 의해 입증된다:
생물학적 분석
에스. 아우레스 (S. Aureus) 또는 이. 콜라이 (E. Coli)의 PDF 활성은, 문헌 [Lazennec ＆ Meinnel, (1997) "Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase" Anal. Biochem. 244, pp. 180-182]에 의해 개발된 연속 효소-연결 분석법 (continuous enzyme-linked assay)을 약간 변형시켜 이용하여 25 ℃에서 측정하였다. 반응 혼합물은 50 mM 인산 칼륨 완충액 (pH 7.6), 15 mM NAD, 0.25 U 포르메이트 데히드로게나제로 이루어진 50 ㎕ 의 혼합물이었다. 기질 펩티드인 f-Met-Ala-Ser을 KM 농도로 포함시켰다. 10 nM Def1 효소를 첨가하여 반응을 촉발시키고, 흡광도는 340 nm에서 20분간 모니터링하였다.
항미생물 활성 분석
국가임상연구표준위원회 (National Committee for Clinical Laboratory Standard; NCCLS)에서 권장하는 절차인 도큐먼트 M7-A4 (Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"; 본원에 참고문헌으로 포함됨)를 이용하는 액체 배지 미세희석법 (microdilution)에 의해 전세포 항미생물 활성을 측정하였다. 화합물을 0.06 내지 64 mcg/ml의 범위로 연속적으로 두배 희석하여 시험하였다. 12가지 균주의 패널을 이 분석에서 평가하였다. 패널은 다음의 실험 균주로 구성되었다: 스타필로코커스 아우레스 옥스포드 (Staphylococcus aureus Oxford), 스타필로코커스 아우레스 WCUH29 (Staphylococcus aureus WCUH29), 엔테로코커스 패칼리스 I (Enterococcus faecalis I), 엔테로코커스 패칼리스 7 (Enterococcus faecalis 7), 헤모필루스 인플루엔자 Q1 (Haemophilus influenzae Q1), 헤모필루스 인플루엔자 NEMC1 (Haemophilus influenzae NEMC1), 모락셀라 카타르할리스 1502 (Moraxella Catarrhalis 1502), 스트렙토코커스 뉴모니아 1629 (Streptococcus pneumoniae 1629), 스트렙토코커스 뉴모니아 N1387 (Streptococcus pneumoniae N1387), 이. 콜라이 7623 (E. coli 7623; AcrABEFD+), 이. 콜라이 120 (E. coli 120; AcrAB-). 최소 억제 농도 (MIC)는 시각적으로 증식이 억제되는 화합물의 최소 농도로서 측정하였다. 미러 (mirror) 판독기는 MIC 종점을 결정하는 것을 돕기 위해 사용하였다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌 (특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 한정되지 않음)은, 각각의 거명에 의해 그 전문이 본원에 일일이 나열된 것으로 간주하여 본원에 참고문헌으로 포함시킨다.
발명의 상세한 설명은 본 발명의 바람직한 실시양태를 비롯한 본 발명을 완전히 개시하고 있다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구항의 범위에 포함된다. 추가로 수정하지 않고 당업자는 상기 설명을 이용하여 본 발명을 그의 가장 완전한 범위까지 사용할 수 있다고 믿어지고 있다. 따라서 본원의 실시예는 단지 설명을 위한 것으로 해석될 뿐 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하지 않는다. 독점 소유권 및 특권을 주장하는 본 발명의 실시양태는 하기 청구항에서와 같이 정의된다.

Claims (3)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure 112010028427749-pct00005
    (상기 식에서,
    R1은 C1-C9알킬, C1-2알킬Ar 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-C9알킬, C1-4알킬Ar', NHR4, NHC(O)R4, C2-4알킬NR3R4, C1-3알킬C(O)NR3R4, C1-3알킬C(O)Ar', C2-3알킬NHC(O)NR3R4, C2-3알킬NHC(O)Ar' 및 C1-2알킬SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-C9알킬, C1-2알킬Ar 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 R3, Ar'이거나, 또는 R4는 R3 및 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    Ar은 페닐, 푸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 모두 C1-C3알킬, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    Ar'는 나프틸, 푸릴, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴 및 피리미딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 모두 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (CH2)0-5CO2R1, C(O)N(R1)2, CN, (CH2)0-5OH, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, N(R1)2 및 NHC(O)R1로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있음)
  2. N-[(S)-2,5-디옥소-4-펜틸-1-페닐-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
    N-[(S)-1-비페닐-4-일메틸-4-부틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸]-N-히드록시포름아미드;
    N-{(S)-4-부틸-1-[2-(5-클로로-3-메틸-1-벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸}-N-히드록시포름아미드; 및
    2-{(S)-4-부틸-4-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(3,5-디클로로페닐)아세트아미드;
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  3. 삭제
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