TWI287998B

TWI287998B - Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components

Info

Publication number: TWI287998B
Application number: TW090117220A
Authority: TW
Inventors: Orest Olejnik; Edward D S Kerslake
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-07-13
Publication date: 2007-10-11
Also published as: KR20030017500A; HK1060519A1; CN1460026A; CA2402405A1; AU2001273269B2; MXPA02008930A; JP4927298B2; HUP0303197A2; JP2012067128A; US6627210B2; CN101897704A; NO20024221D0; HUP0303197A3; US20030027811A1; CA2402405C; AR033539A1; WO2002005853A2; WO2002005853A3; RU2311928C2; AU7326901A

Description

1287998 A7 B7 五、發明説明（1 ) 相關申請案之交互參閱本申請案主張2000年7月14曰申請之美國專利臨時申請案序號60/218,200之權利。發明背景本發明係有關含α - 2 _腎上腺素能激動劑成分之組合物。更特定地，本發明係有關如此組合物，其中α · 2 -腎上腺素能激動劑成分在治療有效濃度下具有增強之溶解度。 α - 2 -腎上腺素能激動劑成分包括化學本體，如化合物、離子、複合物及類似物，其係有效以作用在或結合至α _ 2 _ 腎上腺素能受體及提供治療作用。α - 2 -腎上腺素能激動劑成分指激動劑自身及其任何和全部先質、其代謝物及其組合物。調配具有α-2-腎上腺素能激動劑成分之組合物之一個持續挑戰係在使得如此成分更有效。例如，液體組合物中之α_2-腎上腺素能激動劑成分常自溶於如此組合物之液體載劑受益。如此溶解度促進均勻與準確之施用。此外，分散或施用之α-2-腎上腺素能激動劑成分應有利地溶於生物系統或環境，例如以有效或增強經細胞膜或脂質雙層之體内擴散。一些具有更高pKa，例如大於約7之= 2 -腎上腺素能激動劑成分在ρ η値近於其pKa下傾向更易經細胞膜擴散，因爲在如此情況中，在中性·至鹼性生物環境中其主要是未離子化的。然而，此一些α _ 2 -腎上腺素能激動劑成分在中性至鹼性生物ρΗ中變成不溶的。如此溶解度可降低膜擴散能力，使α·2·腎上腺素能激動劑成分較不有效及/或其治療效力在給定劑量下更有變異性。再者，溶化 -4-

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之α -2 -腎上腺素能激動劑成分提供其他益處，例如，降低對組織<刺激性，其組織與α-2-腎上腺素能激動劑成分交互作用。繼續有著含α - 2 -腎上腺素能激動劑成分之新穎組合物之需求。發明簡要_ *斤4、a 2 -腎上腺素能激動劑成分之組合物經發現。本、’且口物含有一些物質，其有效於至少幫助或輔助溶化心2-腎上腺素能激動劑成分於組合物中，及較佳地在組合物要施至或導入之環境中，例如生物環境如人眼睛。較佳地， /奋化與本發明一致之α _ 2 _腎上腺素能激動劑成分促進運送如此成分穿過脂質膜。而且，較佳地，如此溶化允許供應更多可靠與可再現劑量形式之藥物。此外，含α-2-腎上腺素能激動劑成分之組合物經發現，其包括提供實質優點之防腐劑，例如降低有害交互作用予α·2-腎上腺素能激動劑成刀和/或予組合物要施用而同時維持防腐劑效力之病患。本組合物較佳地增強α •八腎上腺素能激動劑成分之效力，由在咼於中性之ρΗ下增加腎上腺素能激動劑成分之視水溶解度。本組合物，除腎上腺素能激動劑成分外，包括溶解度增強成分（SEC)，以有效以増強α_2•腎上腺素能激動劑成分溶解度之量。較佳地，α·2-腎上腺素能激動劑成分，相較於無SEC之相似組合物下，更易溶於具有例如約7或更同p Η之組合物中。在另—個具體實施例中，本組合物之α-2-腎上腺素能激動劑成分，相較於無sE(：之相似本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287998 ----—-----B7 _— __ 五、發明説明（3 ) 組合物之α - 2 ·腎上腺素能激動劑成分下，更易溶於組合物要施至之中性’較佳地鹼性生物環境中。在具體實施例中，腎上腺素能激動劑成分包括亞胺基咪唾琳、咪嗤琳、咪唾、一氮七圜、遠畊、崎峻琳、胍、兒茶驗胺、其生物相容鹽和酯及混合物。較佳地，α _ 2 · 腎上腺素能激動劑成分包括喹喏啉成分。喹喏啉成分包括峻嗓琳、其生物相容鹽、其酯、其他衍生物及類似物。喹嗔淋衍生物之非限制性實例包括（2 -咪唑啉_ 2 _基胺基）喹喏琳、5-漠-6-(2-咪唑啉_2_基胺基）喹喏啉及其生物相容鹽與其醋’較佳地5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基胺基）喹喏啉之酒石酸鹽及類似物和其混合物。其後，5 _溴_ 6 ·( 2 _咪唑啉· 2 β 基胺基）喳喏啉之酒石酸鹽係稱爲「溴摩尼啶酒石酸鹽 (Brimonidine tartrate)」。在較佳I具體實施例中，腎上腺素能激動劑成分，如該等上列者，係對α-2Α_腎上腺素能受體、α_2Β_腎上腺素能受體和/或a - 2 D ·腎上腺素能受體具特異性的。在具體實施例中，α-2-腎上腺素能激動劑成分在組合物中係未離子化的。較佳地’ α-2-腎上腺素能激動劑成分在組合物要施至之生物環境中亦爲未離子化的。在有用之具體實施例中，SEC包括多陰離子成分。如在此所用，「多陰離子成分」一詞指化學本體，例如帶離子電荷之物體，如帶離子電荷之聚合材料，其包括多於一種Z 離之陰離子電荷，其爲多分離之陰離子電荷。較佳地，多陰離子成分係選自具有多陰離子電荷之聚合材料及其混合本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1287998 A7 B7 五、發明説明（4 ) 物。特別有用之多陰離子成分係選自由丙晞酸衍生之陰離子聚合物（意在包括自丙晞酸、丙烯酸鹽和類似物及其混合物之聚合物）、由甲基丙烯酸衍生之陰離子聚合物（意在包括自甲基丙晞酸、甲基丙晞酸鹽和類似物及其混合物之聚合物）、由褐藻酸衍生之陰離子聚合物（意在包括自褐蕩酸、褐藻酸鹽和類似物及其混合物之聚合物）、胺基酸之陰離子聚合物（意在包括自胺基酸、胺基酸鹽和類似物及其混合物之聚合物）和類似物及其混合物。極有用之多陰離子成分爲該等選自陰離子纖維素衍生物和其混合物者，特別地複甲基纖維素。多陰離子成分較佳地係足夠陰離子性以與α - 2 _腎上腺素能成分交互作用或是影響，特別地增加其溶解度。此交互作用較佳地足以使α - 2 -腎上腺素能成分在治療有效濃度下實質完全溶解。SEC在組合物之量較佳地係在約〇 1 〇/0 (w/v)至約30%(w/v)之範圍内，更佳地約〇 2%(w/v)至約 10%(w/v)，及甚更佳地約 0.2%(w/v)至約〇.6%(w/v)。組合物包括載劑成分，例如水性液體載劑成分。在具體實施例中，組合物具有約7或更高之p Η，較佳地約7至約9 ，及在眼科上係可接受的。在較佳之具體實施例中，係提供組合物，其包括心]-腎上腺素能激動劑成分，以足以提供至少一種治療益處予組合物要施至之病患之量，陰離子纖維素衍生物，以有效以增加α - 2 -腎上腺素能激動劑成分溶解度之量，及水性液體本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1287998

載劑成分。cc-2-腎上腺素能激動劑成分較佳地包括5_溴_ 6-(2-咪料·2·基胺基）4㈣之酒石酸鹽。陰離子性纖維素衍生物較佳地包括羧甲基纖維素。陰離子纖維素衍生物在组合物之辰度應爲約〇 2%(w/v)至約〇 6%(w/v)。在較佳之具體實施例中，本组合物在眼科上係可接受的，例如組合物不具有害或有毒性f，其會傷害組合物要施至之人類或動物之眼晴。本發明之一廣方面，複合物在組合物中形成。在具體實施例中，複合物包括自至少一個4唑琳成分衍生之單體單元。在較佳之具體實施例中，本發明之複合物爲雙體。在特別佳之具體實施例中，複合物爲溴摩尼啶酒石酸鹽之複合物，特別地雙體。本發明之另一廣方面，係提供組合物，其包括心2 -腎上腺素能激動劑成分及防腐劑成分，以至少幫助防腐組合物之有效量。較佳地，防腐劑成分包括氯氧基成分，如化合物、離子、複合物及類似物，其係生物可接受、化學穩定的及實質或顯著地不會有害地影響組合物或組合物要施至之病患中之α · 2 -腎上腺素能激動劑成分。如年組合物較佳地在組合物或組合物要施至之病患中實質無環糊精。任何特徵或在此所述特徵之組合係包括在本'發明之範脅内，只要在任何如此組合中包括之特徵並非互相不一致的，如將可見於本文、本説明書及熟諳此技藝者之知識。本發明之附加優點和方面係明顯於隨附之詳細説明與申請專利範圍。本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1287998 A7 B7 五、發明説明（6 ) 圖之簡要説明圖1爲在不同羧甲基纖維素濃度下可溶性溴摩尼啶酒石酸鹽對p H之圖形。發明之詳細説明包括α-2 -腎上腺素能激動劑成分和SEC之組合物經提供。在本發明中之α-2 -腎上腺素能激動劑成分經製成更可溶的及可更有效採用爲治療劑。本組合物中採用之SEC可有效於溶化離子化之α - 2 -腎上腺素能激動劑成分、未離子化之α - 2 -腎上腺素能激動劑成分或兩者。本組合物包括液體載劑成分及具有液體，例如水性液體、溶液之特性。較佳地，α - 2 -腎上腺素能激動劑成分在本組合物中在高於7之pH下，在相當之濃度下相較於無SEC之相似組合物中之相同α-2-腎上腺素能激動劑成分下，具有增加之溶解度。更佳地，α - 2 -腎上腺素能激動劑成分在本組合物中在約7至約10範圍内之pH下，在相當之濃度下相較於無SEC 之相似組合物中之相同α - 2 -腎上腺素能激動劑成分下，具有增加之溶解度。不希望爲任何理論或操作機制所限制，當然地溶化之α-2 -腎上腺素能激動劑成分相較於未溶化之α - 2 -腎上腺素能激動劑成分下，較能穿過脂質膜。進一步相信，溶化之α -2 -腎上腺素能激動劑成分在物理上更小及因此在物理上更能穿透或擴散過脂質膜。在具體實施例中，本發明之SEC能在生物環境中溶化α -2 -腎上腺素能激動劑成分，在此環境中其在治療有效濃度 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1287998 A7 B7 五、發明説明（7 ) 下導入。較佳地，本組合物要導入之生物環境具有自約7至約9範圍内之pH。例如，包括SEC和α-2 -腎上腺素能激動劑成分之組合物可施至眼角膜，其具有約7之ρ Η，其中α -2 -腎上腺素能激動劑成分在施用之部位上實質地溶化。再者，在具體實施例中，在施用之部位上由SEC溶化之α-2-腎上腺素能激動劑成分較不由SEC溶化之cc - 2 -腎上腺素能激動劑成分更易經生物脂質膜擴散。α - 2 -腎上腺素能激動劑成分之溶化較佳地降低與α - 2 -腎上腺素能激動劑成分接觸或交互作用之敏感組織之刺激性。目前可用之α _ 2 -腎上腺素能激動劑成分較佳地經選定以自SEC之存在獲益。通常，α-2-腎上腺素能激動劑成分經由SEC之存在而提供增加之視溶解度，較佳地增加之視水溶解度。 α - 2 -腎上腺素能激動劑成分之實例包括含胺之分子。較佳地，α-2 -腎上腺素能激動劑成分爲含胺之分子，具有大於約7之pKa，更佳地約7至約9。 α - 2 -腎上腺素能激動劑成分包括α - 2 -腎上腺素能激動劑。如在此所用，α - 2 -腎上腺素能激動劑一詞包括化學本體，如化合物、離子、複合物及類似物，其產生淨消除交感神經之反應，造成增加之調整，例如由結合至交感神經節後端之胞突接合前α - 2 -受體，或例如至平滑肌細胞之胞突接合後α - 2 -受體。消除交感神經之反應係由抑制、減弱或預防由交感神經系統傳達之刺激作用所特性化。本發明之 α - 2 -腎上腺素能激動劑結合至胞突接合前α - 2 -腎上腺素能 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1287998 A7 _ B7 五、發明説明（8 ) 受體，導致負回饋以降低神經元正腎上腺素之釋出。此外，其亦在胞突接合後α - 2 -腎上腺素能受體上作用，抑制環狀AMP之β-腎上腺素能受體刺激形成，其除胞突接合後α_ 2 -腎上腺素能受體在其他細胞内途徑之作用外，賦予睫肌肉之鬆弛。胞突接合前或其後之α - 2 -腎上腺素能受體活性將造成降低之腎上腺素能影響。降低之腎上腺素能影響造成源自膽鹼激素性神經支配之降低收縮。a - 2 -腎上腺素能激動劑亦包括具有神經保護活性之化合物。例如，5 -溴-6 -(2 ·咪唑啉-2 -基胺基）喹喏啉爲α - 2 -腎上腺素能激動劑，其具有經未知機制之神經保護活性。不限制本發明至所列之特定基團和化合物，以下爲可用於本發明之代表性α - 2 -腎上腺素能激動劑：亞胺基咪唑啉，包括克洛尼淀（clonidine)、阿普克洛尼咬（apraclonidine) ;咪峻琳，包括莕峻琳、赛米塔峻琳（xymetazoline)、四氫峻p林和闖馬峻琳（tramazoline);咪唆，包括帝湯淀 (detomidine)、牧帝湯淀（medetomidine)和帝牧帝湯淀 (dexmedetomidine); —氮七圜，包括 B-HT 920(6 -晞丙基-2-胺基-5,6,7,8-四氫-411-嘧唑并[4,5-(1]- —氮七圜）和6-HT 933 ;嘧畊，包括木畊；崎唑啉，包括里門啶 (rilmenidine);胍，包括胍那苯（guanabenz)和胍發新 (guanfacine);兒茶驗胺，·及類似物和其衍生物。特別有用之α - 2 -腎上腺素能激動劑包括奎喏琳成分。在具體實施例中，喹喏啉成分包括喹喏啉、其衍生物及其混合物。較佳地，tr奎嗅V林衍生物包括（2 -味峻淋-2 -基胺基）峻 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1287998 A7 "—-—~— ____________B7_ 五、發明説明（9 ) "~~ - 喏啉。更佳地，喹喏啉衍生物包括化物_6·(2•咪唑啉_ 2-基胺基）㈣琳。5^化物+ (2-咪峻琳·2·基胺基卜奎隹琳之「自化物」可爲氟、氣、琪，或較佳地溴，以形成％溴-6-(2-咪唑啉基胺基）喹喏啉。甚更佳地，要盥本發明一致使用之喹嗓啉衍生物包括5-溴-6-(2-咪唑啉_2_基胺基）喹喏琳之酒石酸鹽或溴摩尼啶酒石酸鹽。八他有用之4喏琳衍生物係熟知的。例如，有用之η奎喏啉何生物包括由3111^等，美國專利號5,7〇3,〇77所揭示者。亦見Danielwicz等，美國專利號3 89〇 319。Burke等及 Danielwicz等之各揭示書在此以其全體併入供參考。喹喏啉及其衍生物，例如溴摩尼啶酒石酸鹽爲含有胺的及較佳地具有大於7之pKa，較佳地約7 5至9。 ^作用爲α-2 -腎上腺素能激動劑之前面化合物之類似物特定地意在由本發明所涵蓋。較佳地，α - 2 -腎上腺素能激動劑，例如上列者，係有效於活化α-2Α-腎上腺素能受體、α-2Β-腎上腺素能受體及 a-2D -腎上腺素能受體。在具體實施例中，心2_腎上腺素能激動劑，例如溴摩尼啶酒石酸鹽在組合物中爲實質未離子化的。在另一個具體實施例中，腎上腺素能化合物在其要施至之環境，例如角膜中爲實質未離子化的。不希望爲任何理論或作用機制所限制，當然地未離子化形式之腎上腺素能化合物促進其滲透穿過膜脂質雙層。' 任何合適之SEC可與本發明一致地採用。在具體實施例中 -12- 本紙張尺度適财S B家標準(CNS) A^‘(21〇x 297公爱j- 1287998 A7 ____ B7____ 五、發明説明（1Q ) ，SEC包括吡咯啶酮成分。吡咯啶酮成分之實例爲聚乙缔基比洛咬嗣及其衍生物。在較佳之具體實施例中，SgC包括多陰離子成分。有用之多陰離子成分包括’但不限於該等物質，其有效於增加微溶α_2-腎上腺素能激動劑成分之視溶解度，較佳地水溶解度，及/或增強α - 2 -腎上腺素能激動劑成分之穩定性，及/或降低α-2-腎上腺素能激動劑成分之不想要副作用。再者，多陰離子成分較佳地在使用濃度下在眼科上係可接受的。此外，多陰離子成分較佳地包括3 或多個陰離子（或負）電荷。在多陰離子成分爲聚合材料之事件中，較佳地聚合材料之各重複單元包括分離之陰離子電荷。特別有用之陰離子成分爲該等，其爲水溶性的，例如在目前有用之液體水媒，如含α-2 -腎上腺素能成分之液體水媒中所用濃度下爲可溶的。多陰離子成分較佳地係足夠陰離子性以與α-2 -腎上腺素能激動劑成分交互作用。如此交互作用相信係想要地以溶化α - 2 -腎上腺素能激動劑成分，及/或以維持如此α - 2 -腎上腺素能激動劑成分溶於載劑成分，例如液體媒劑中。多陰離子成分亦包括一或多種具有多陰離子電荷之聚合材料。實例包括：金屬羧甲基澱粉金屬羧甲基羥乙基澱粉水解之聚丙烯醯胺及聚丙烯腈肝素一或多種以下之同聚物及共聚物： -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱） A7 B7 1287998 五、發明説明（11 ) 丙烯酸及甲基丙烯酸金屬丙烯酸鹽及甲基丙烯酸鹽褐藻酸金屬褐藻酸鹽乙烯基績酸金屬乙烯基磺酸鹽胺基酸，如天冬胺酸、麩胺酸及類似物胺基酸之金屬鹽對苯乙烯磺酸金屬對苯乙晞磺酸鹽 2 -甲基丙烯醯氧基乙磺酸金屬2 -甲基丙烯醯氧基乙磺酸鹽 3 -甲基丙烯醯氧基-2-羥丙磺酸金屬3 -甲基丙烯醯氧基-2-羥丙磺酸鹽 2 -丙烯醯胺基-2-甲基丙磺酸金屬2·丙烯醯胺基-2 -甲基丙磺酸鹽晞丙基續酸金屬烯丙基磺酸鹽及類似物。在另一個具體實施例中，多陰離子成分包括陰離子多醣，其傾向以離子化形式在較高之p Η，例如約7或更高之p Η 下存在。以下爲陰離子多醣之一些實例，其可與本發明一致地採用。聚葡萄糖爲葡萄糖之隨機鍵結之縮合聚合物，其僅部分由哺乳類所代謝。聚合物可含有少量結合之山梨糖醇、檸 -14- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) Α4規格(21〇 X 297公爱） 1287998 A7 ---—-------- - B7 五、發明説明（^ ~'〜 ------- 檬酸及葡萄糖。軟骨素硫酸鹽亦稱爲軟骨素硫酸鈉，爲黏多酷，見於每 :部份之人體组織中，特定地軟骨、骨頭、腱、勒帶及血管壁。此多醣經自鯊魚之軟骨萃出及純化。紅讓膠爲線性多醣，具有重複之半乳糖單元及3,6-去水半乳糖單元，其兩者可經硫酸化或無硫酸化，由交互14和 β 1-4糖:y：鍵結連結。紅、藻膠爲水膠體，其係自一些種之紅海草及愛爾蘭苔癬熱萃出。夕芽糊精爲水溶性葡萄糖聚合物，纟由殿粉與酸和/或酵素在水存在下反應形成。可見有用於本發明之其他陰離子多醣爲親水性膠體材料及包括天然膠如膠醣膠、褐藻酸鹽膠，例如褐藻酸之銨和鹼金屬鹽及其混合物。此外，幾丁聚醣係有用的，其爲去乙醯化幾丁質之通稱。幾丁質爲包括聚_(N-乙醯基_D_葡萄糖胺）之天然產物。膠醣膠係自假單孢菌之發酵產生，以生成細胞外異元多_。褐藻酸鹽及幾丁聚醣可以乾粉獲自 Protan公司，Commack，紐約州。膠醣膠係獲自默克公司之 Kelco分部，聖地牙哥，加州。通常，褐藻酸鹽可爲任何水溶性褐藻酸鹽，包括鹼金屬褐藻酸鹽，如褐藻酸鈉、鉀、鋰、釦和铯，以及按鹽，及有機驗之可溶褐藻酸鹽，如單·、雙-或三-乙醇胺褐藥酸鹽、苯胺褐藻酸鹽及類似物。通常，基於組合物之總重，約 0.2%至約1 %重，及較佳地約0.5%至約3.0%重之膠醣膠、褐藻酸鹽或幾丁聚醣離子多醣經用以獲得本發明之膠組合 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1287998

物。夕較佳地，陰離子多醋爲環化的。更佳地，環化之陰離子 :醣包括少於1〇個單體單元。甚更佳地，環化之多醋包括 >於6個單體單元。在八組實施例中，特別有用之環化陰離子多醣群包括糊精。％糊精群之實例包括，但不限於：α-環糊精、 \精衍生物β ·環糊精、β -環糊精衍生物、”環糊精、 %糊精何生物、羧甲基-β_環糊精、羧甲基乙基-β-環糊精、二乙基環糊精、二甲基·β•環糊精、甲基_β•環糊^ 、隨機甲基-β-環糊精、葡萄糖基_β_環糊精、麥芽糖基_ β -%糊精、羚乙基-β -環糊精、羥丙基邛·環糊精、磺酸基丁基醚-β-環糊精和類似物及其混合物。確酸基丁基醚- 0· 環糊精爲與本發明一致之較佳環化陰離子多醣。有利地，包括上述環糊精之SEC，在使用濃度下用於本發明中，對哺乳類、人類無毒性，經施用以抑制其合併。如在此所用，「衍生物」一詞如其與環糊精有關，指任何取代或者修飾之化合物，，其具有環糊精之特性化學結構，足以作用爲環糊精成分，例如以增強活性成分之溶解度和/或穩定性，及/或降低活性成分之不想要副作用，及/或以形成如在此所述、具有活性成分之包含複合物。雖然環糊精和/或其衍生物可作爲SEC，但是本發明之具體實施例可包括非環糊精和/或其衍生物之SEC。特別有用和較佳之多陰離子成分類包括陰離子纖維素衍生物。陰離子纖維素衍生物包括金屬羧甲基纖維素、金屬 1287998

五、發明説明（14 複甲基#乙基纖維素和_基？基纖維纽其衍生物。 /陰離子成分常可以未離子化狀態存在，例如以固體狀邊，與伴偶或對偶離子結合，特別地在數目上相同於分離陰離子電荷數目之分離陽離子複數，使未離子化之多陰離子成分爲電中性的。例士口，未離子化之多陰離子成分可以酸形式和/或與-或多種金屬結合存在。因爲多陰離子成分較佳地在眼科上係可接受的，所以較佳地與未離子化多陰離子成分連結之金屬在使用濃度下在眼科上係可接受的。特別有用之金屬包括鹼金屬，例如鈉和鉀，鹼土金屬，例如鈣和鎂，及其混合物。鈉係極有用以提供未離子化多陰離子成分中之對偶離子。多陰離子成分，其以未離子化狀態係與非H +之陽離子和金屬陽離子結合，可用於本發明中。本組合物中SEC之量不是絕對重要的，只要心2•腎上腺素犯激動劑成分之丨谷解度係至少增加的及以生物可接受之量存在。如此量應有效以進行本組合物和/或施至人類或動物後之想要功能或功能群。在具體實施例中，S ε C量，較佳地多陰離子成分係足以複合組合物中至少主要量，及更佳地，實質全部之α - 2 -腎上腺素能激動劑成分。在有用之具體實施例中，組合物中多陰離子成分之量係在組合物之約0 · 1 %至約3 0%(w/v)或更多之範圍内。較佳地，多陰離子成分之量係在約0 · 2 % (w / v )至約1 0 % (w / v )範圍内。更佳地，多陰離子成分之量係在約0.2 % (w / v)至約0.6 % (w/v)範圍内。甚更佳地，多陰離子成分爲羧甲基纖維素及係以約0.2%(w/v)至約0.6%(w/v)範圍内存在於組合物 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1287998

中。特別有用之羧甲基纖維素濃度在組合物中係約〇 5%。在具體實施例中，SEC，例如羧甲基纖維素幫助溶化組合物之α - 2 -腎上腺素能激動劑成分。雖然SEC能幫助溶化離子化之α - 2 -腎上腺素能激動劑成分，但是較佳地用於本發明之SEC可幫助溶化未離子化之α _ 2 -腎上腺素能激動劑成分。例如，在具體實施例中，羧甲基纖維素可幫助溶化離子化之α - 2 -腎上腺素能激動劑成分。在另一個具體實施例中，羧甲基纖維素可幫助溶化未離子化之α_2-腎上腺素能激動劑成分。在較佳之具體實施例中，羧甲基纖維素幫助溶化組合物中離子化之溴摩尼啶酒石酸鹽。更佳地，羧甲基纖維素幫助溶化組合物中未離子化之溴摩尼啶酒石酸鹽。在具體實施例中，組合物亦可包括防腐劑成分或繁助防腐組合物之成分。防腐劑成分經選定以使在組合物中能有效和有力作爲防腐劑，其係在多陰離子成分之存在下，及較佳地當組合物經施至人類或動物時，具有降仅之毒性及更佳地實質無毒性。常用於醫藥組合物之防腐劑或幫助防腐組合物之成分在 $谷化劑存在下使用時常較不有效。在一些例中，此降低之防腐效力可藉使用增加量之防腐劑而補充。然而，當涉及敏感或嬌弱體組織時，此途徑不可得，因爲防腐劑自身會在組合物要施至之人類或動物中導致一些不利反應或敏感性。較佳地，防腐劑成分或幫助防腐組合物，較佳地在此之 α - 2 -腎上腺素能激動劑成分之成分在少於約1 % (w / ν )或約 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1287998 A7

上、在使用組合物上或在組合物要施至之人類或動物質不具有害作用。在具體實施例中，載劑成分爲液體載劑。在較佳（具體實施例中，載劑成分爲水性液體载劑成分。特別有用之水性液體載劑成分係衍生自鹽水，例如傳统鹽水溶液或傳統緩衝鹽水溶液者。水性液體載劑，較佳地具約6至約9或約1 〇範圍内ipH，更佳地約6至约8，及仍更佳地約7·5。液媒較佳地具有在眼科上可接受之滲透量，例如至少約200滲透重量莫耳濃度/公斤，更佳地在約2〇〇至約400滲透重量莫耳濃度/公斤範圍内。在特別有用之具體實施例中，載劑成分之滲透重量莫耳濃度或滲透性實質相對應於眼睛液體之滲透性，特別地人眼睛。在具體實施例中，含SEC和α - 2 -腎上腺素能激動劑成分之載劑成分具有在25 C下多於約0.01公泊（cps)之黏度，較佳地在25°C下多於約1 cps，甚更佳地在2 5°C下多於約10 cps。在較佳之具體實施例中，組合物具有在2 5。(：下約5 0 cps之黏度，及包括傳統緩衝鹽水溶液、羧甲基纖維素及溴摩尼啶酒石酸鹽。以期確認水性液體載劑成分之pH，及因此組合物之pH經維持在想要之範圍内，水性液體載劑成分可包括至少一種緩衝劑成分。雖然任何合適之緩衝劑成分可採用，但是較佳地選擇如此成分，以不產生顯著量之二氧化氣或冒出顯著量之氣體，如C02。較佳地，緩衝劑成分爲無機的。鹼金屬和驗土金屬緩衝劑成分係有利用於本發明中。任何合適在眼科上可接受之滲透性成分或成分群可橡用本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) -21 - 1287998 A7 B7 五、發明説明（19 ) ’只要如此成分或成分群係相容於水性液體載劑成分之其他組份，及不具有害或有毒性質，其會傷害組合物要施用之人類或動物。有用滲透性成分之實例包括氣化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、葡萄糖、甘油、丙二醇及其混合物。在具體實施例中，滲透性成分係選自無機鹽及其混合物。組合物可方便地以溶液或在水性液體或非水性液體之懸浮液，或以油-在·水中或水·在-油中之乳化液呈現。組合物可包括一或多種附加之組份如稀釋劑、香味劑、表面活性劑、增網劑、潤滑劑及類似物，例如傳統地用於相同一般類型組合物之如此附加組份。以水性懸浮液形式之組合物可包括適合於製造水性懸浮液之賦形劑。如此賦形劑爲懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙缔基吡咯哫酮、黃蓍膠及阿扭伯膠；分散或濡溼劑可爲天然來源之磷脂，例如卵磷脂，或乙烯氧化物與長鏈脂族醇2縮合產物’例如十七乙二氧料，或乙缔氧化物與自脂防酸 =己糖醇衍生之部分酯之縮合產物’如聚乙二醇山梨糖醇單油酸酯，或乙烯氧化物與自脂肪酸和己糖醇酐衍生之分醋之縮合產物，如聚乙二醇去水山梨糖醇單油酸醋，二類似物及其混合物。如此水性懸浮液亦可含有一戋多種— 色劑’ -或多種香味劑及一或多種甜味劑，如薦糖^糖= 和類似物及其混合物。 3 以油狀懸浮液形式之組合物可經調配於植物油橄揽油、芝麻油或椰子油，或於礦油中，如液石壤。如: I紙張尺度適财關家城格(摩撕公爱） -22- 1287998 A7

懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蟻、硬石蠟或鲸醇。甜味如該等上述者及香味劑可經加入以提供可口 * Λ人、口服製備物。、、且泛物亦可爲油-在-水中之乳化液形式。油相可爲柿油，例如橄揽油或花生油，或於礦油，例如液石峨和類似物及其混合物。合適乳化劑可爲天然來源之膠，例如阿伯膠或黃蓍膠，天然來源之磷脂，例如黃豆卵磷脂，及^ 脂防酸和己糖醇酐衍生之酯和部分酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，及該等部分酯與乙晞氧化物之縮合產物，例= 聚乙二醇去水山梨糖醇單油酸酯。乳化液亦可含甜味和香味劑。以糖漿和特效藥形式之組合物可與甜味劑一起調配，例如在此所述者。如此調配物亦可含緩和劑，及香味和著色劑0 任何特別人類或動物之特定劑量値依賴多種因子，包括使用活性成分之活性、年齡、體重、一般健康、性別、於食、施用時間、施用途徑、排出率、藥物組合及經歷療法之特別病狀嚴重性。 ' / 在本發明之廣方面，複合物在組合物中形成。在具體實施例中，複合物包括至少。奎喏琳成分之一個單體單元。唆啥琳成分之實例包括峻嗓琳、（2 -咪峻琳-2 -基胺基）ρ奎唾琳、5-溴- 6- (2 -咪峻琳-2-基胺基）峻喏淋、其鹽、其g旨、其他衍生物和類似物及其類似物。例如，在具體實施例中，本發明之複合物可包括5 -溴-6-(2-咪唑啉-2-基胺基）唆嗔啉單體單元之共軛物。在另一個具體實施例中，複合物可 -23- 張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ' " --------一 — 1287998 A7 ______ B7 五、發明説明（21 ) 一 "—"一 ^ — 包括5·溴-6_(2,咪峻琳·2_基胺基）峻嗔琳單體單元與澳摩尼哫酒石酸鹽單體單元之共軛物。在較佳之具體實施例中’本發明之複合物爲雙體。例如，與本發明-致之雙體可包㈣料及5_澳_6_(2_味峻琳 2-基胺基)喹嗓啉。較佳地，與本發明一致之雙體包括兩個溴摩尼啶酒石酸鹽單體單元。不希望爲任何理論或操作機制所限制，當然地任何過氧化物形成劑或強氧化劑如氧化防腐例如氯氧基成分、過氧化物、過酸鹽、過酸和類似物及其漏合物，可促進複合物之形成，較佳地α.2•腎上腺素能激動劑成分之複合 ^。例如，漠摩尼啶酒石酸鹽單體單元之雙體相信能在次氣酸鹽存在下形成，較佳地穩定之二氧化氣。再者，當㈣單體間之交互作用，其供以保持單體或單體次單元-起以形成複合物，較佳地寡體及更佳地雙體，可包括但不Ρ艮於共賴、離子鍵、疏水鍵、靜電鍵、氣鍵、其他化學和/或物理交互作用和類似_用及其組合作用。如此複合物可在液體，例如水性液媒中去連結。在具體實施例中，單體或單體次單元係由非共價鍵保持在一起。在具體實施例中，單體或單體次單元係由靜電鍵或力保持在一起〇以下之非限制性實施例説明本發明之一些方面。實施例h 溴摩尼啶酒石酸鹽具有約7.78<pKae 〇 5%(w/v)溴摩尼啶酒石酸鹽在調配物，眼睛溶液中之pH_溶解度側析圖係 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287998 A7 _B7 五、發明説明（22 ) 建立在2 3 C下約5至約8之ρ Η範圍内。表1。當然，非〇 · 5 %之腎上腺素能激動劑濃度可使用，只要其具有治療活性。同樣地，溫度會變化，例如溶解度曲線可在3 7χ： (98.6 F)下進行。調配物載媒係由先溶解聚乙烯醇（PVA)在水中而製備。Ρ V Α以恆定攪拌加入至約1 / 3之想要純水總量。名液經攪:摔2 0 - 3 0分鐘及然後以恒定擾掉熱至§ 〇 _ 9 5 °C。混合液在1小時内在已達到8 0 - 9 Ο X：之溫度後自熱源取下，及攪拌再1 0分鐘以確認均質性（第I部份）。眼睛溶液之其他組份，除溴摩尼啶酒石酸鹽外，經溶於分開之容器中，含有附加1/3之想要純水總量（第II部份）。PVA混合液（第I部份）然後定量地轉至第11部份，使用一些潤洗體積之純水。溶液以純水調至總體積，而無ρ Η調整。溴摩尼淀酒石酸鹽經稱重及轉至1〇毫升試管，含有5毫升上述之調配物載媒。各樣品之ρ Η然後經調至想要値，使用稀氫氧化鈉和/或稀鹽酸。樣品經置於攪拌板之架子上及在咼速下攪拌以達成2天之均勻混合；隔板經置在架子和攪; 拌板間，以防止任何熱自攪拌板擴散至樣品上。實驗室之溫度在研究全程監測及經發現爲23±1 °C。在2天揽拌之取後’各樣品之ρ Η値經測定，及然後約1毫升之各樣品經置於微離心管（聚丙晞）中，及在4,〇〇〇 rpm下離心1 0分鐘。上清液經1微米過濾器單元（Whatman，1 3毫米’ PTFE)過滤。最初3 - 4滴之;慮液經丟棄；剩下之遽液經承接及以HPLC移動相定量地稀釋。稀釋樣品然後直接注入 HPLC管柱（杜邦Zorbax，250毫米X4.6毫米，5微米）以分 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287998 A7

眼晴溶液中溴摩尼啶酒石酸鹽之表II·在5至8之pH範圍内溶解度。研究2 溶解度 5.50 >200.6 5.92 160.8 6.06 50.1 6.90 3.19 7.40 1.19 7.77 0.63 7.86 0.58 7.88 0.54 樣品 1 2 3 4 5 6 7 8 控制組/(未處理) 研究1 EHa 溶解度e 5.55 >164.4b 5.92 132.6 6.14 30.4 6.57 7.55 7.00 2.69 7.45 1.17 7.83 0.62 0.486 控制組/(處理） _ 〇 484d _ _ a 在攪拌2天後在樣品取出供離心和過濾、前測定。代表基於樣品重量之理論濃度。樣品溶液係澄清的，指示著全部溴摩尼啶酒石酸鹽已溶解。在離心和過濾步驟前控制組中溴摩尼啶酒石酸鹽之濃度。在離心和過濾步驟後控制組中溴摩尼啶酒石酸鹽之濃度。 % w/v 〇實施例2 含SEC和氯氧基成分之溴摩尼啶酒石酸鹽在組合物（溶液）中之p Η -溶解度側析圖經測定。特別地，一種sec，羧甲基纖維素鈉（CMC)在不同p Η條件下對溴摩尼啶酒石酸鹽溶解 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1287998 A7 __ B7 五、發明説明（25 ) 度之影響經測定。與溴摩尼啶酒石酸鹽一起測試之不同濃度 CMC 爲 0%、0.05 6%、0.17%、0.5%、1.5%(w/v)，表II卜

試驗之樣品亦含有等滲壓成分、緩衝劑成分及穩定之二氧化氣（純石TM)，表III。羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、氣化鉀、氣化鈣二水合物及氯化鎂六水合物爲USP級。硼酸和研I酸鈉十水合物爲N F級。表III 樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 摩尼啶酒石酸鹽 CMC 穩定之二氧化氣氣化鈉氣化_ 氣化鈣氣化鎂硼酸硼酸鈉 a 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% (w/v) 0.0% 0.056% 0.17% 0.5% 1.5% (w/v) 0.005% 0.005% 0.005% 0.005% 0.005% (w/v) 0.58% 0.58% 0.58% 0.58% 0.58% (w/v) 0.14% 0.14% 0.14% 0.14% 0.14% (w/v) 二水合物 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% (w/v) 六水合物 0.006% 0·006ο/〇 0.006% 0.006% 0.006% (w/v) 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% (w/v) 十水合物 0.14% 0.14% 0.14% 0.14% 0.14% (w/v) 在商標純石T M下由Allergan公司販售。各樣品（1至5)接受自約7至約10之一範圍pH。含樣品溶液之小藥瓶經置於實驗室旋轉盤上及讓其在室溫（〜2厂C ) 下平衡1 5天。樣品溶液經過濾，使用2 5毫米直徑聚颯纖維 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287998 A7 B7 五、發明説明（26 ) 素乙酸酯注射管型過濾器，具0.45微米孔徑。濾過之溶液經分析溴摩尼啶。傳統HPLC及檢測技術經用以檢測與測定可溶性溴摩尼啶酒石酸鹽之濃度。表IV。溶解度對pH在各CMC濃度下作圖。實驗數據點經插入修飾之Henderson-Hasselbalch方程式，使用非線性最小平方例行分析（疊爾它圖形4.0版，疊爾它點公司），圖1。R2値顯示在實驗値與理論方程式間插入之良好性爲更好於0.991。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1287998 A7 B7 五、發明説明（27 ) 表IV 溴摩尼啶酒石酸鹽之溶解度(％) 0%CMC 0.056%CMC 0.17%CMC 0.5%CMC 1.5%CMC m 6.67 0.9302 1.4464 6.68 1.4256 1.4200 6.93 0.7302 7.10 0.3693 7.11 0.2064 0.2828 7.35 0.1904 7.56 0.1451 7.68 0.0786 7.77 0.0721 7.81 0.0735 8.10 0.0498 8.46 0.0313 8.50 0.0286 8.55 0.0328 8.67 0.0311 9.93 0.0234 9.94 0.0250 10.05 0.0241 10.09 0.0218 10.11 -30- 0.0222 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1287998 A7 B7 五、發明説明（28 ) 圖1清楚地顯示溴摩尼啶酒石酸鹽之溶解度傾向隨著增加之CMC濃度而增加。例如，在pH 7.5下，具0% CMC之樣品造成1000 ppm之溴摩尼啶酒石酸鹽；0.056% CMC，1300 ppm ; 0.17% CMC，1300 ppm ;及0.5% CMC，1600 ppm。在 pH 7.5下，具1.5% CMC之樣品造成約1400 ppm，其係少於具0.5% CMC之相似溶液者。在此點上所見之致因尚不清楚的。雖是如此，溴摩尼啶酒石酸鹽在具1.5% CMC之溶液中較無CMC者更可溶。 CMC亦有效以在生物環境，例如角膜之生物環境中溶化溴摩尼啶酒石酸鹽。實施例3 溴摩尼啶酒石酸鹽雙體。溴摩尼啶酒石酸鹽經加入試管中，含有包括亞氯酸鹽之組合物。試管允許平衡10天。自試管得到之樣品經分析。可見到一部份之溴摩尼啶酒石酸鹽單體單元共軛以形成雙體。雖然本發明以有關不同特定實施例和具體實施例而説明，但當然地本發明不限於此，及其可在隨附申請專利範圍之範疇内不同地實施。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims

1287¾0^¾17220號專利申請案中文申請專利範闺替換本咪年6月） 1 96^ 年、申請專利範園、 1 — n— - > I 括種M療上有效之增進溶解度之水性醫藥組合物，包治療^有活性之^2_腎上腺素能激動劑成分，其係選自由5廣6-(2_。米嗤参2_基胺基）如若琳、其鹽及其醋所組成之群，其量為有效可提供治療益處予組合物所投予之病患，·及夕陰離子命解度增強成分，相對於無溶解度增強成分之相：組合物中相同α-2-腎上腺素能激動劑成分之溶解度而。其：!：為有效可增加組合物中心2 _腎上腺素能激動劑成分之溶解度。 2.如申請專利範圍第i項之組合物，其中該治療上有活性成分包括5-漠-6_(2.咪唾琳_2_基胺基）峻嗜琳之酒石酸鹽。 3. 如申請專利範圍第i項之組合物，其中該治療上有活性成分係實質未離子化的。如申請專利範圍第Γ項之組合物，其中該治療上有活性成分在組合物所投予之生物環境中係實質未離子化的。 6. 如申請專利範圍第i項之組合物，其中相對於無溶解度增強成分之相似組合物中之相同治療上有活性成分而言，該治療上有活性成分對脂質膜具有增加之擴散。如申請專利範圍第1項之組合物，其中相對於無溶解度增強成分之相似組合物中之相同治療上有活性成分在生物環境中而言，該溶解度增強成分可有效增加該治療上有活性成分在生物環境中之溶解度。 O:\72\72393-960629.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） A8 B8 C8 D8

1287998 7. 如申請專利範圍第i項之組合物，其中該多陰離子成分係選自由陰離子纖維素衍生物、衍生自丙烯酸之陰離子聚合物、衍生自曱基丙烯酸之陰離子聚合物、衍2自褐藻酸之陰離子聚合#、衍生自胺基酸之陰離+聚合物及= 混合物所組成之群。八 8. 如申請專利範圍第丨項之組合物，其中該溶解度增強成分係選自由陰離子纖維素衍生物及其混合物所組成之群。 9·如申請專利範圍第丨項之組合物，其中該溶解度增強成分係選自由羧甲基纖維素及其衍生物所組成之群。 10·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該溶解度增強成分係以約0.1% (W/V)至約30% (w/v)範圍内之量存在。 1 1 ·如申請專利範圍第丨項之組合物，其中該溶解度增強成分係以約0.2 % (w/v)至約10% (w/v)範圍内之量存在。 1 2 ·如申明專利範圍第1項之組合物’其中該溶解度增強成分係以約0.2% (w/v)至约0.6% (w/v)範圍内之量存在。 1 3 ·如申晴專利範圍第1項之組合物，其具有約7或更大之 pH 〇 14.如申請專利範圍第i項之組合物，其具有約7至約9範圍内之pH 〇 1 5 ·如申請專利範圍第！項之組合物，其在眼科上係可接受的。 1 6 · —種治療上有效之水性組合物，包括：治療上有活性之成分，其係選自由5-溴-6-(2-味唑琳-2-基胺基）喹喏啉、其鹽及其酯所組成之群，其量為有效 -2 - 72393-960629.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1287998 έ88 C8 ________D8_ 六、申請專利範圍可提供治療益處予組合物所投予之病患；及陰離子纖維素衍生物，其量為有效可增加該治療上有活性之成分之溶解度。 1 7 ·如申請專利範圍第丨6項之組合物，其中該α · 2 _腎上腺素能激動劑成分包括5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基胺基）ρ奎每琳之酒石酸鹽。 1 8 ·如申請專利範圍第1 6項之組合物，其中該陰離子纖維素衍生物包括羧甲基纖維素。 1 9 ·如申請專利範圍第1 6項之組合物，其中該陰離子纖維素竹生物係以約〇 _ 2 % (w / ν )至約0.6 % (w / ν )範圍内之量存在。 20· —種治療上有效之水性組合物，包括： 5 -廣-6-(2-咪嗤淋-2-基胺基）4嘆淋之酒石酸鹽，其量為有效可提供治療益處予組合物所投予之病患；及陰離子溶解度增強成分，其量為有效可增加該5—溴_ 6 - ( 2 -咪唑淋· 2 -基胺基）ρ奎喏琳之酒石酸鹽之溶解度。 21·如申請專利範圍第2〇項之組合物，其中該溶解度增強成分包括羧曱基纖維素。 22. 如申請專利範圍第2〇項之組合物，其在眼科上係可接受的。 23. 如申請專利範圍第丨項之組合物，其進一步包括防腐劑，其係選自由氣氧基成分及四級銨化合物所組成之群，其量為有效可至少幫助防腐該組合物。 24. 如申請專利範圍第23項之組合物，其中該防腐劑包括氣 72393-960629.doc 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287998 &、申請專利範園 A8 B8 C8 D8 化本一甲烴鈹（benzalkonium chloride)。 1 C •如申請專利範圍第23項之組合物，其中該防腐劑包括氯氧基成分。 Ο •如申請專利範圍第23項之組合物，其中該防腐劑包括亞氯酸鹽成分。 2 7 ·如申請專利範圍第i 6項之組合物，其進一步包括防腐劑’其係選自由氯氧基成分及四級銨化合物所組成之群’其量為有效可至少幫助防腐該組合物。 2 8 ·如申請專利範圍第2 7項之組合物，其中該防腐劑包括氯化笨二甲烴銨。 2 9 ·如申請專利範圍第2 7項之組合物，其中該防腐劑包括氣氧基成分。 3 0 ·如申請專利範圍第2 7項之組合物，其中該防腐劑包括亞氯酸鹽成分。 3 1 ·如申請專利範圍第2 〇項之組合物，其進一步包括防腐劑’其係選自由氯氧基成分及四級銨化合物所組成之群，其量為有效可至少幫助防腐該組合物。 32·如申請專利範圍第31項之組合物，其中該防腐劑包括氯化苯二曱烴錄。 33·如申請專利範圍第3丨項之組合物，其中該防腐劑包括氯氧基成分® 3 4 ·如申請專利範圍第3丨項之組合物，其中該防腐劑包括亞氯酸鹽成分。 3 5 _ —種治療上有效之水性眼用組合物，包括： 72393-960629.doc 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠） ~~"" 一 ~-—一 — 1287998 B8 C8

最咼約〇·15% (w/v)之5乂溴-6-(2_咪唑啉-2-基胺基）喹喏啉酒石酸鹽，該組合物具有約7或更大，且在約21 C下5-溴-6-(2-咪唾啉一基胺基）喹喏啉酒石酸鹽在該組合物中係溶解的。 36.如申請專利範圍第35項之組合物，其包括最高〇 15% (w/v)之5-溴_6_(2_咪唑啉_2_基胺基）喹喏啉酒石酸鹽。 7 ·如申咕專利範圍弟3 5項之組合物，其包括約〇 · 1 $ % ()之$ /臭6 - ( 2 -味嗤琳_ 2 -基胺基）π奎。若琳酒石酸鹽。 .. * · 38·如申請專利範圍第35項之組合物，其包括〇.丨5% (…幻之5-溴-6·(2_咪唑啉_2_基胺基）喹喏啉酒石酸鹽。 39_如申請專利範圍第35項之組合物，其具有7〇1更大之 pH 〇 4〇·如申請專利範圍第35項之組合物，其進一步包括防腐劑，其係選自由氣氡基成分及四級銨化合物所組成之群’其量為有效可至少幫助防腐該組合物。 41·如申請專利範圍第40項之組合物，其中該氣氧基成分包括亞氯酸鹽成分。 42. 如申請專利範圍第35項之組合物，其實質上不含陰離子纖維素衍生物。 43. 如申請專利範圍第35項之組合物，其實質上不含羧甲基纖維素。土 4 4. 一種治療上有效之水性眼用組合物，包括： -5- 72393-960629.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐0 1287998 as C8 _— . · D8 六、申請專利範ί --一最咼約0.15% (w/v)選自由5_溴_6-(2_«啉_2-基胺基）喳喏啉、5_溴-6_(2-咪唑啉基胺基)4喏啉之 ^ /臭6 - ( 2 -17米嗤琳-2 _基胺基）p奎嗜琳之醋及其混合物所組成之群的成份，該組合物具有約7或更大之，且在約21 °C下該成分在該組合物中係溶解的： 45·如申請專利範圍第44項之組合物，其包括最高〇_ 15% (w/v)之該成分。 46·如申請專利範圍第44項之組合物，其包括約〇15% (w/v)之該成分。 47·如申請專利範圍第44項之組合物，其包括〇15% (w/v) 之該成分。 48·如申請專利範圍第44項之組合物，其具有7〇或更大之 pH 〇 49·如申請專利範圍第44項之組合物，其進一步包括氯氧基成分’其量為有效可至少幫助防腐該組合物。 50·如申請專利範圍第49項之組合物，其中該氯氧基成分包括亞氯酸鹽成分。 51·如申請專利範固第44項之組合物，其實質上不含陰離子纖維素衍生物' 5 2 .如申請專利範圍第4 4項之組合物，其實質上不含叛甲基纖維素。 53.如申請專利範圍第4〇項之組合物，其中該防腐劑包括氯化苯二甲烴銨。 54·如申請專利範圍第44項之組合物，其進_步包括防腐 -6 - 72393-960629.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1287998 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍劑，其係選自由氣氧基成分及四級銨化合物所組成之群，其量為有效可至少幫助防腐該組合物。 5 5 ·如申請專利範圍第5 4項之組合物，其中該防腐劑包括氯化苯二甲烴銨。 56.如申請專利範圍第54項之組合物，其中該防腐劑包括氯氧基成分。 72393-960629.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)