NO333367B1 - Blandinger inneholdende et oftalmisk preparat omfattende 5- brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat - Google Patents

Blandinger inneholdende et oftalmisk preparat omfattende 5- brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat Download PDF

Info

Publication number
NO333367B1
NO333367B1 NO20024221A NO20024221A NO333367B1 NO 333367 B1 NO333367 B1 NO 333367B1 NO 20024221 A NO20024221 A NO 20024221A NO 20024221 A NO20024221 A NO 20024221A NO 333367 B1 NO333367 B1 NO 333367B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
component
preparation
tartrate
solubility
imidazolin
Prior art date
Application number
NO20024221A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024221D0 (no
NO20024221L (no
Inventor
Orest Olejnik
Edward D S Kerslake
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22814143&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO333367(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of NO20024221D0 publication Critical patent/NO20024221D0/no
Publication of NO20024221L publication Critical patent/NO20024221L/no
Publication of NO333367B1 publication Critical patent/NO333367B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/734—Alginic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Blandinger egnet for å bedre effektiviteten til alfa-2-adrenerge agonistkomponenter inkluderer bærerkomponenter, alfa-2-adrenerge agonistkomponenter og løselighetsøkende komponenter som bidrar til å løseliggjøre de alfa-2-adrenerge agonistkomponentene. I en utførelse inkluderer de alfa-2-adrenerge agonistkomponentene alfa-2-adrenerge agonister. I en annen utførelse inkluderer de løselighetsøkende komponentene karboksymetylcellulose.

Description

Kryssreferanser til relatert søknad
Denne søknaden krever fordelen av U.S. provisorisk søknad 60/218.200 innlevert 14. juli, 2000.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen angår blandinger inneholdende 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat også kalt "Brimonidintartrat" som er en alfa-2-adrenerg agonistkomponent. Mer spesielt angår oppfinnelsen blandinger der 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat har økt løselighet ved de terapeutisk effektive konsentrasjonene.
Alfa-2-adrenerge agonistkomponenter inkluderer kjemiske enheter, slik som
forbindelser, ioner, komplekser og lignende, som er effektive til å virke på eller binde til alfa-2-adrenerge reseptorer og tilveiebringe en terapeutisk effekt. Alfa-2-adrenerge agonistkomponenter betyr agonistene og enhver og alle forløpere derav, metabolitter derav og kombinasjoner derav. Én av de vedvarende utfordringene ved å formulere blandinger med alfa-2-adrenerge agonistkomponenter er å gjøre slike komponenter mer effektive. For eksempel drar alfa-2-adrenerge agonistkomponenter i flytende blandinger ofte fordel av å være løselige i de flytende bærerne i slike blandinger. Slik løselighet fremmer ensartet og nøyaktig administrering.
I tillegg bør de dispenserte eller administrerte alfa-2-adrenerge agonistkomponentene fordelaktig være løselige i biologiske systemer eller miljøer, for eksempel for effektiv eller økt in v/Vo-diffusjon gjennom cellemembraner eller lipiddobbeltlag. Noen alfa-2-adrenerge agonistkomponenter med høyere pKa'er, for eksempel høyere enn ca. 7, har en tendens til å diffundere veldig bra gjennom lipidmembraner ved pH-verdier nær deres pKa, fordi de i slike tilfeller er vesentlig uioniserte i nøytrale til alkaliske biologiske miljøer. Imidlertid blir noen av disse alfa-2-adrenerge agonistkomponentene uløselige ved nøytrale til alkaliske biologiske pH-verdier. Slik uløselighet kan redusere membrandiffusjonsegenskaper, gjøre de alfa-2-adrenerge agonistkomponentene mindre effektive og/eller deres terapeutiske effekter mer variable ved en gitt dosering. Videre har løseliggjorte alfa-2-adrenerge agonistkomponenter andre fordeler, for eksempel redusert irritasjon i vev som interagerer med alfa-2-adrenerge agonistkomponenter.
WO 0012137 A1 beskriver en oftalmisk løsning inneholdende alfa-2-adrenerg agonistkomponenter, som brimodintartrat 0,2% (vekt/volum), løselighetensøkende komponenter som natriumkarboksymetyl cellulose 0,5% (vekt/volum) og sulfobutyleter p-cyclodextrin 1% (vekt/volum), samt en stabilisator klordioksid 50 ppm (vekt/volum).
EP 0426390 A2 beskriver en oftalmisk løsning inneholdende alfa-2-adrenerg agonistkomponenter, som brimodintartrat, en bærer og vann med pH på 4,5 til 7,4. Bæreren kan være karboxymethyl cellulose, en løselighets økende komponent, eller poloksamer som er et oppløselighetøkende middel.
US 3300511 A beskriver en topisk sammensetning inneholdende 2-(2',4',6'-trimetylbenzyl) imidazoliner 0,3% (vekt/volum), hydroksyetylstivelse cellulose 0,7%
(vekt/volum) og vann.
EP 0550921 A1 beskriver en oftalmiske løsning inneholdende alfa-2-adrenerg agonistkomponenter som tramazolin, tetrahydrazolin, apraclonidin, naphazolin eller xylometazolin og poloksamer 407 og polysorbat 20 i vann som.
Det er fortsatt et behov for nye blandinger inneholdende alfa-2-adrenerge agonistkomponenter.
Oppsummering av oppfinnelsen
Nye alfa-2-adrenerge agonistkomponent-inneholdende blandinger har blitt oppdaget. De foreliggende blandingene inneholder bestemte stoffer som i hvert fall er effektive til å hjelpe eller assistere med å løseliggjøre 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat i sammensetningene, og fortrinnsvis i miljøer som blandingene administreres eller introduseres til, for eksempel biologiske miljøer slik som menneskeøyet. Fortrinnsvis gjør løseliggjøring av 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen transport av slike komponenter over lipidmembraner enklere. I tillegg muliggjør slik løseliggjøring fortrinnsvis tilveiebringelse av mer troverdige og reproduserbare doseringsformer av legemidlet. Dessuten har det blitt oppdaget 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartratinneholdende blandinger som inkluderer preservativer som tilveiebringer vesentlige fordeler, for eksempel reduserte, ugunstige interaksjoner med 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat og/eller med pasientene som blandingene administreres til, samtidig som preserverende effektivitet blir opprettholdt.
De foreliggende blandingene øker fortrinnsvis effektiviteten til 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat ved å øke vannløseligheten , fortrinnsvis ved basiske pH-verdier høyere enn pH 7. De foreliggende blandingene inkluderer, i tillegg til 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat, en løselighetsøkende komponent, natriumkarboksymetylcellulose i mengder som er effektive for å øke løseligheten til 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat. Fortrinnsvis er 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat mer løselige i de foreliggende blandingene som har pH-verdier for eksempel på ca. 7 eller mer, i forhold til lignende blandinger uten natriumkarboksymetylcellulose.
Karboksymetylcellulosen er tilstrekkelig anionisk for å interagere med eller på annen måte affisere, spesielt øke, løseligheten til de 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat. Denne interaksjonen er fortrinnsvis tilstrekkelig for å gjøre 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat hovedsakelig helt løselig ved terapeutisk effektive konsentrasjoner. Mengden av karboksymetylcellulose i blandingen er i området 0,2 % (vekt/volum) til 0,6 % (vekt/volum).
Blandingene inkluderer bærerkomponenter, for eksempel vandige, flytende bærerkomponenter. I én utførelse har blandingene pH-verdier på ca. 7 eller høyere, fortrinnsvis ca. 7 til ca. 9, og er oftalmisk akseptable.
En foretrukket utførelse er en blanding tilveiebragt som inkluderer 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat i en mengde som er effektiv for å tilveiebringe minst én terapeutisk gevinst hos en pasient som blandingen administreres til, karboksymetylcellulos i en konsentarsjon på 0,2 % (vekt/volum) til. 0,6 %
(vekt/volum) for å øke løseligheten til den 5-brom-6-(2-imidazolin-2-
ylamino)kinoksalintartrat og en vandig, flytende bærerkomponent.
I en foretrukket utførelse er de foreliggende blandingene oftalmisk akseptable, f.eks. har ikke blandingene skadelige eller toksiske egenskaper som kan skade øyet til mennesket eller dyret som blandingene administreres til.
I et annet bredt aspekt av den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebragt blandinger som innbefatter en 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat og en preserverende komponent i en effektiv mengde som i hvert fall hjelper til med å preservere blandingene. Fortrinnsvis inkluderer de preserverende komponentene oksy-klor komponenter, slik som forbindelser, ioner, komplekser og lignende som er egnet biologisk, kjemisk stabile og som ikke vesentlig eller signifikant affiserer 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat i blandingene eller pasientene som blandingene administreres til ugunstig. Slike blandinger er fortrinnsvis vesentlig frie for syklodekstriner i blandingene eller pasientene som blandingene administreres til.
Ytterligere fordeler og aspekter i den foreliggende oppfinnelsen synliggjøres i den følgende detaljerte beskrivelsen og kravene.
Kort beskrivelse av figuren
Figur 1 er en graf av løselig Brimonidintartrat versus pH ved ulike konsentrasjoner av karboksymetylcellulose.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår en terapeutisk effektivt vandig oftalmisk preparat omfattende: opptil 0,1451% (vekt/volum) 5-brom-6-(2-imidazolin-2- ylamino)kinoksalintartrat, og
0,2 - 0,6 % (vekt/volum) natriumkarboksymetylcellulose,
Kjennetegnet ved at preparatet har en pH på 7,0 eller høyere, og at 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartratet er løselig i blandingen ved 21 °C.
Foretrukket er preparatet over som omfatter 0,10% (vekt/volum) 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat.
Preparatet over kan videre omfatter et konserveringsmiddel valgt fra gruppen bestående av en oksy-klor-komponent som for eksempel en klorittkomponent og en kvaternær ammoniumforbindelse som for eksempel et benzalkoniumklorid i en mengde effektiv til minst å bidra til konservering av preparatet.
Foretrukket er preparat som beskrevet over som ikke inneholder cyklodekstriner.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en oppløselighetsforbedrende komponent i et vandig preparat omfattende: et tartrat av 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalin;
en kloritt forbindelse i en effektiv mengde til i det minste å assistere i konservering av preparatet;
en væskebasert bærerkomponent og
nevnte oppløselighetsforbedrende komponent for å øke oppløseligheten av nevnte tartrat i nevnte væskebaserte bærekomponent,
hvor nevnte oppløselighetsforbedrende komponent ikke er
cyklodextrin og videre omfatter karboksymetylcellulose.
Foretrukket er anvendelsen som beskrevet over hvor den oppløselighetsforbedrende komponenten er til stede i en mengde på fra 0,2% (vekt/volum) til 0,6% (vekt/volum).
Foretrukket er også anvendelsen over hvor kloritt-komponenten er til stede i en mengde på 500 ppm (vekt/volum) eller mindre, som for eksempel 10 ppm (vekt/volum) til 200 ppm (vekt/volum)..
Foretrukket er også anvendelsen over hvor preparatet videre omfatter en annen konserveringsmiddelkomponent enn kloritt-komponenten i en mengde effektiv til i det minste å bidra til konservering av preparatet, som for eksempel valgt fra gruppen bestående av sorbinsyre, benzalkoniumklorid, klorbutol, alkylestere av p-hydroksybenzosyre og blandinger derav..
Foretrukket er også anvendelsen over hvor den væskebaserte bæreren har en pH på 7 eller høyere, som for eksempel en pH i et område på 7 til 9.
Foretrukket er også anvendelsen over hvor preparatet er oftalmisk akseptabelt.
For å sikre at pH til den vandige, flytende bærerkomponenten, og derfor pH til blandingen, opprettholdes innenfor det ønskede området, kan den vandige, flytende bærerkomponenten inkludere minst én bufferkomponent. Selv om enhver egnet bufferkomponent kan bli anvendt, er det foretrukket å selektere en komponent slik at det ikke produseres en signifikant mengde av klordioksid eller utvikles signifikante mengder av gass, slik som CO2. Det er foretrukket at bufferkomponenten er uorganisk. Alkalimetall og alkaliske jordmetallbufferkomponenter anvendes fordelaktig i den foreliggende oppfinnelsen.
En hvilken som helst egnet oftalmisk akseptabel tonisitetskomponent eller - komponenter kan bli anvendt, gitt at slik komponent eller komponenter er kompatible med de andre bestanddelene av den flytende, vandige bærerkomponenten og ikke har skadelige eller toksiske egenskaper som kan skade mennesket eller dyret som de foreliggende blandingene administreres til. Eksempler på egnede tonisitetskomponenter inkluderer natriumklorid, kaliumklorid, mannitol, dekstrose, glyserin, propylenglykol og blandinger derav. I én utførelse velges tonisitetskomponenten fra uorganiske salter og blandinger derav.
De foreliggende blandingene kan passende bli presentert som løsninger eller suspensjoner i vandige væsker eller ikke-vandige væsker, eller som olje-i-vann eller vann-i-olje flytende emulsjoner. De foreliggende blandingene kan inkludere én eller flere ekstra ingredienser slik som fortynningsmidler, smaksstoffer, overflateaktive agenser, fortykkingsmidler, smøremidler og lignende, for eksempel slike ekstra ingredienser som anvendes konvensjonelt i blandinger av den samme generelle typen.
De foreliggende blandingene i form av oljeaktige suspensjoner kan bli formulert i en vegetabilsk olje, for eksempel olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje slik som flytende parafin. Slike suspensjoner kan inneholde et fortykkingsmiddel, for eksempel bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsstoffer, slik som de som er nevnt ovenfor, og smaksstoffer kan bli tilsatt for
å tilveiebringe en tiltalende oral fremstilling.
De foreliggende blandingene kan også være i form av olje-i-vann emulsjoner. Den oljeaktige fasen kan være en vegetabilsk olje, for eksempel olivenolje eller arakisolje, eller en mineralolje, for eksempel flytende parafin, og lignende og blandinger derav. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummi, for eksempel gummi arabicum ellertragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, foreksempel soyabønnelecitin, og estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel sorbitan mono-oleat, og kondensasjonsprodukter av de nevnte delesterne med etylenoksid, for eksempel polyoksyetylensorbitan mono-oleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksstoffer.
De foreliggende blandingene i form av siruper og eliksirer kan bli formulert med søtningsstoffer, for eksempel som beskrevet annensteds heri. Slike formuleringer kan også inneholde et beroligende middel og smaks- og fargestoffer.
Det spesifikke dosenivået for ethvert menneske eller dyr er avhengig av mange faktorer inkludert aktiviteten til den aktive komponenten som er anvendt, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, kur, administreringstidspunktet, administrerings-veien, utskillelseshastigheten, legemiddelkombinasjonen og alvorlighetsgraden av den bestemte tilstanden som gjennomgår terapi.
Eksempel 1
Brimonidintartrat har en pKa på ca. 7,78. pH-løselighetsprofilen til 0,5 % (vekt/volum) Brimonidintartrat i en formulering, oftalmisk løsning, ble bestemt i pH-område fra ca.
5 til ca. 8 ved 23 °C. Tabell 1. Det skal bli forstått at andre konsentrasjoner av adrenerge agonister enn 0,5 % kan bli anvendt, så lenge som de har terapeutisk aktivitet. Likeledes kan temperaturen bli variert, for eksempel kan løselighetskurver bli utført ved 37 °C (98,6 °F). Formuleringsbæreren ble fremstilt ved å først løse opp polyvinylalkohol (PVA) i vann. PVA ble satt til ca. 1/3 av den nødvendige totalmengden av renset vann med konstant røring. Slurryen ble rørt i 20-30 minutter og deretter oppvarmet til 80-95 °C med konstant røring. Blandingen ble fjernet fra varmekilden i løpet av 1 time etter å ha nådd temperaturen på 80-90 °C og rørt i ytterligere 10 minutter for å sikre homogenitet (Del I). De andre ingrediensene i den oftalmiske løsningen, bortsett fra Brimonidintartrat, ble løst opp i en separat beholder med ytterligere 1/3 av den nødvendige totalmengden av renset vann (Del II). PVA-blandingen (Del I) ble deretter overført kvantitativt til Del II ved anvendelse av flere skyllevolumer med renset vann. Løsningen ble justert til sluttvolumet med renset vann uten pH-justering.
Brimonidintartrat ble veid og overført til et 10 ml testrør inneholdende 5 ml av formuleringsbæreren beskrevet ovenfor. pH til hver prøve ble deretter justert til en ønsket verdi ved å anvende fortynnet natriumhydroksid og/eller fortynnet saltsyre. Prøvene ble plassert i et stativ på en røreplate og rørt ved høy hastighet for å oppnå jevn blanding i 2 dager; et skille ble plassert mellom stativet og røreplaten for å hindre varmediffusjon fra røreplaten til prøvene. Temperaturen i laboratoriet ble monitorert i løpet av studien og ble funnet å være 23 ± 1 °C.
På slutten av to dager med røring ble pH-verdien i hver prøve målt, og deretter ble ca. 1 ml av hver prøve plassert i et mikrosentrifugerør (polypropylen) og sentrifugert ved 4.000 rpm i 10 minutter. Supernatanten ble filtrert gjennom en 1 um filterenhet (Whatman, 13 mm, PTFE). De første 3-4 dråpene av filtratet ble kastet; resten av filtratet ble samlet opp og fortynnet kvantitativt med HPLC mobil fase. Den fortynnede prøven ble deretter injisert direkte på HPLC-kolonnen (Dupont Zorbax, 250 mm x 4,6 mm, 5 um) for Brimonidintartrattest for å kvantifisere mengden av Brimonidintartrat. En kontroll av 10,05 % Brimonidintartrat ble fremstilt i formuleringsbæreren ved pH 6,3-6,5 og undersøkt før (ubehandlet) og etter (behandlet) sentrifugering og filtrering. Dette ble gjort for å evaluere det potensielle tapet av Brimonidintartrat i disse to trinnene av prøvefremstillingen. For å sikre reproduserbarhet ble studien repetert på påfølgende dager.
Løselighetsdataene for Brimonidintartrat i formuleringsbærerne er presentert i Tabell II. Resultatene viser at løseligheten til Brimonidintartrat er svært pH-avhengig og spenner over mer enn to logaritmer over pH-området på 5-8. Løseligheten avtar raskt etter som pH øker. Resultatene for de behandlede og ubehandlede kontrollene er veldig like, som indikerer at sentrifugering og filtrering ikke forårsaker noe signifikant tap av Brimonidintartrat. De to løselighetsprofilene fremskaffet på påfølgende dager stemmer overens med hverandre.
d Konsentrasjon av Brimonidintartrat i kontroll etter sentrifugerings- og filtreringstrinn. e % vekt/volum.
Eksempel 2
pH-løselighetsprofilene av Brimonidintartrat ble bestemt i blandinger (løsninger) inneholdende SECer og oksy-klor komponenter. Spesielt ble effektene av natriumkarboksymetylcellulose (CMC), en SEC, på løseligheten til Brimonidintartrat bestemt ved ulike pH-betingelser. De ulike konsentrasjonene av CMC som ble testet med Brimonidintartrat var 0 %, 0,056 %, 0,17 %, 0,5 %, 1,5 % (vekt/volum), Tabell
III.
Prøvene som ble testet inneholdt også isotoniske komponenter, bufferkomponenter og stabilisert klordioksid (Purite™), Tabell III. Natriumkarboksymetylcellulose, natriumklorid, kaliumklorid, kalsiumkloriddihydrat og magnesiumkloridheksahydrat hadde USP-kvalitet. Borsyre og natriumboratdekahydrat var av NF-kvalitet.
Hver prøve (1 til og med 5) ble utsatt for forskjellige pH-verdier fra ca. 7 til ca. 10. Rørene inneholdende prøveløsningene ble plassert på en laboratorierotator og fikk ekvilibrere i 15 dager ved romtemperatur (~21 °C). Prøveløsningene ble filtrert ved å anvende et 25 mm diameter sprøytefilter av polysulfoncelluloseacetat med 0,45 urn porestørrelse. De filtrerte løsningene ble undersøkt for Brimonidin.
Konvensjonelle HPLC- og deteksjonsteknikker ble anvendt for å detektere og bestemme konsentrasjonene av løselig Brimonidintartrat. Tabell IV. Løseligheten er plottet mot pH for hver CMC-konsentrasjon. De eksperimentelle datapunktene ble tilpasset en modifisert Henderson-Hasselbalch likning ved å anvende en ikke-lineær minste kvadraters metode (Deltagraf versjon 4,0 DeltaPoint, Inc.), Figur 1. R<2->verdiene viser at fortreffeligheten av tilpasningen mellom de eksperimentelle verdiene og den teoretiske likningen er bedre enn 0,991.
Figur 1 viser tydelig at løseligheten til Brimonidintartrat har en tendens til å øke med økende CMC-konsentrasjoner. Ved pH 7,5 resulterte for eksempel prøven med 0 % CMC i 1000 ppm av Brimonidintartrat; 0,056 % CMC, 1300 ppm; 0,17 % CMC, 1300 ppm; og 0,5 %, 1600 ppm. Ved pH 7,5 resulterte prøven med 1,5 % CMC i ca. 1400 ppm, som er lavere enn den til en lignende løsning med CMC på 0,5 %. Det er på dette punktet ukjent hva som kan være årsaken til denne observasjonen. Uansett er Brimonidintartrat mer løselig i løsning med en 1,5 % CMC enn med ingen CMC.
CMC er også effektiv for å løseliggjøre Brimonidintartrat i et biologisk miljø, for eksempel det biologiske miljøet i hornhinnen.
Eksempel 3
Brimonidintartratdimerer
Brimonidintartrat ble tilsatt et testrør inneholdende en blanding inkludert kloritt. Testrøret fikk ekvilibrere i ti dager. Prøver fremskaffet fra testrøret ble analysert. Det ble observert at en del av Brimonidintartratmonomerenhetene konjugerte for å danne dimerer.
Selv om denne oppfinnelsen har blitt beskrevet med hensyn på ulike spesifikke eksempler og utførelser, skal det bli forstått at oppfinnelsen ikke er begrenset dertil, og at den kan bli praktisert på ulike måter med omfanget av følgende krav.

Claims (15)

1. Terapeutisk effektivt vandig oftalmisk preparat omfattende: opptil 0,1451% (vekt/volum) 5-brom-6-(2-imidazolin-2- ylamino)kinoksalintartrat, og 0,2 - 0,6 % (vekt/volum) natriumkarboksymetylcellulose, karakterisert ved at preparatet har en pH på 7,0 eller høyere, og at 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartratet er løselig i blandingen ved 21 °C.
2. Preparat ifølge krav 1 som omfatter 0,10% (vekt/volum) 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat.
3. Preparat ifølge krav 1 som videre omfatter et konserveringsmiddel valgt fra gruppen bestående av en oksy-klor-komponent og en kvaternær ammoniumforbindelse i en mengde effektiv til minst å bidra til konservering av preparatet.
4. Preparat ifølge krav 3 hvor oksy-klor-komponenten omfatter en klorittkomponent.
5. Preparat ifølge krav 3 hvor konserveringsmiddlet omfatter benzalkoniumklorid.
6. Preparat ifølge krav 1 som ikke inneholder cyklodekstriner.
7. Anvendelse av en oppløselighetsforbedrende komponent i et vandig preparat omfattende: et tartrat av 5-brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalin; en kloritt forbindelse i en effektiv mengde til i det minste å assistere i konservering av preparatet; en væskebasert bærerkomponent og nevnte oppløselighetsforbedrende komponent for å øke oppløseligheten av nevnte tartrat i nevnte væskebaserte bærekomponent, hvor nevnte oppløselighetsforbedrende komponent ikke er cyklodextrin og videre omfatter karboksymetylcellulose.
8. Anvendelse ifølge krav 7 hvor den oppløselighetsforbedrende komponenten er til stede i en mengde på fra 0,2% (vekt/volum) til 0,6% (vekt/volum).
9. Anvendelse ifølge krav 7 hvor kloritt-komponenten er til stede i en mengde på 500 ppm (vekt/volum) eller mindre.
10. Anvendelse ifølge krav 9 hvor kloritt-komponenten er til stede i en mengde på 10 ppm (vekt/volum) til 200 ppm (vekt/volum).
11. Anvendelse ifølge krav 7 hvor preparatet videre omfatter en annen konserveringsmiddelkomponent enn kloritt-komponenten i en mengde effektiv til i det minste å bidra til konservering av preparatet.
12. Anvendelse ifølge krav 11 hvor den ytterligere tilsatte konserveringsmiddelkomponent er valgt fra gruppen bestående av sorbinsyre, benzalkoniumklorid, klorbutol, alkylestere av p-hydroksybenzosyre og blandinger derav.
13. Anvendelse ifølge krav 7 hvor den væskebaserte bæreren har en pH på 7 eller høyere.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor den væskebaserte bæreren har en pH i et område på 7 til 9.
15. Anvendelse ifølge krav 7 hvor preparatet er oftalmisk akseptabelt.
NO20024221A 2000-07-14 2002-09-04 Blandinger inneholdende et oftalmisk preparat omfattende 5- brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat NO333367B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21820000P 2000-07-14 2000-07-14
PCT/US2001/021552 WO2002005853A2 (en) 2000-07-14 2001-07-09 Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024221D0 NO20024221D0 (no) 2002-09-04
NO20024221L NO20024221L (no) 2002-10-28
NO333367B1 true NO333367B1 (no) 2013-05-13

Family

ID=22814143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024221A NO333367B1 (no) 2000-07-14 2002-09-04 Blandinger inneholdende et oftalmisk preparat omfattende 5- brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6627210B2 (no)
EP (1) EP1365811A2 (no)
JP (3) JP4927298B2 (no)
KR (1) KR100757656B1 (no)
CN (2) CN100569291C (no)
AR (1) AR033539A1 (no)
AU (2) AU7326901A (no)
BR (1) BR0109317A (no)
CA (1) CA2402405C (no)
HK (1) HK1060519A1 (no)
HU (1) HUP0303197A3 (no)
IL (2) IL151530A0 (no)
MX (1) MXPA02008930A (no)
NO (1) NO333367B1 (no)
NZ (1) NZ521185A (no)
PL (1) PL360707A1 (no)
RU (1) RU2311928C2 (no)
TW (1) TWI287998B (no)
WO (1) WO2002005853A2 (no)
ZA (1) ZA200207413B (no)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050026924A1 (en) * 2000-07-14 2005-02-03 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US20040214829A1 (en) * 2000-07-14 2004-10-28 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
PT2153819E (pt) * 2000-07-14 2012-11-14 Allergan Inc Utilização de um componente para aumento de solubilidade numa composição aquosa compreendendo tartarato de brimonidina
NZ521185A (en) * 2000-07-14 2005-02-25 Allergan Inc Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US8858961B2 (en) 2000-07-14 2014-10-14 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
AU2011250793B2 (en) * 2000-07-14 2012-11-29 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
CA2446705C (en) * 2001-05-03 2012-03-06 David F. Woodward Compositions of quinoxaline-based therapeutic agents and fatty acids having enhanced pharmacokinetic characteristics
US20020198209A1 (en) 2001-05-03 2002-12-26 Allergan Sales Inc. Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics
US6753017B2 (en) * 2001-11-07 2004-06-22 Jrs Pharma Lp Process for preparing dry extracts
US7642258B2 (en) * 2002-04-19 2010-01-05 Allergan, Inc. Combination of brimonidine and timolol for topical ophthalmic use
US7030149B2 (en) 2002-04-19 2006-04-18 Allergan, Inc. Combination of brimonidine timolol for topical ophthalmic use
US6982079B2 (en) * 2002-04-26 2006-01-03 Allergan, Inc. Compositions for treating hyperemia
US20040266776A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
JP2006504741A (ja) * 2002-10-08 2006-02-09 アラーガン、インコーポレイテッド 痴呆およびパーキンソン病の処置における（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの使用方法
KR20050050124A (ko) * 2002-10-08 2005-05-27 알러간, 인코포레이티드 신경퇴화의 치료를 위한 알파 2ｂ 또는 2ｂ/2ｃ아드레날린성 수용체 아고니스트
US20040137079A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-15 Cook James N. Contact lens and eye drop rewetter compositions and methods
US20040191332A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Allergan, Inc. Preserved ophthalmic compositions
US7439241B2 (en) 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
AU2004263149B2 (en) 2003-08-07 2010-08-19 Allergan, Inc. Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using same
WO2005041869A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Josef Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co., Kg Process for co-spray drying agents with dry silicified mcc
US8673341B2 (en) * 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8529927B2 (en) * 2004-04-30 2013-09-10 Allergan, Inc. Alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US20050244463A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
CA2505836C (en) * 2004-05-06 2013-08-27 Alcon Inc. Topical brimonidine tartrate formulations that lack chlorine dioxide
MXPA06013649A (es) * 2004-05-25 2007-07-09 Sansrosa Pharmaceutical Dev In Compuestos, formulaciones, y metodos para tratar o prevenir desordenes inflamatorios de la piel.
JP4789454B2 (ja) * 2004-12-03 2011-10-12 株式会社キーエンス 蛍光顕微鏡
US20060228487A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 J. Rettenmaier & Söehne GmbH + Co. KG Methods of combining active agents with augmented microcrystalline cellulose
ATE478069T1 (de) * 2005-08-25 2010-09-15 Schering Corp 3,4-dihydro-2h-benzoä1,4üoxazin- und 3,4-dihydro- 2h-benzoä1,4üthiazin-verbindungen als alpha2c- adrenorezeptor-antagonisten
US7700592B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
BRPI0615307A2 (pt) * 2005-08-25 2009-08-04 Schering Corp agonistas de adrenorreceptor alfa2c
US8003624B2 (en) * 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
US20070238732A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Allergan, Inc. Brimonidine and timolol compositions
US8969415B2 (en) * 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US20100285134A1 (en) * 2008-02-15 2010-11-11 Bone Therepeutics Pharmaceutical composition for use in the treatment and/or the prevention of osteoarticular diseases
KR20100121484A (ko) * 2008-02-15 2010-11-17 본 테라퓨틱스 소시에테아노님 골관절 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물
US7842714B2 (en) * 2008-03-03 2010-11-30 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain
US9192571B2 (en) 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
US20100197694A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-05 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of diseases and conditions with increased vascular permeability
US20100203165A1 (en) 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of disorders or conditions of the eye
US20120156244A1 (en) * 2008-08-01 2012-06-21 Alpha Synergy Development Inc. Nasal Compositions and Uses Thereof
WO2010014552A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Alpha Synergy Development, Inc. Vasoconstriction compositions and methods of use
US20110003823A1 (en) * 2008-08-01 2011-01-06 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for treatment of diseases and conditions associated with vasodilation and/or vascular leakage
US20100202979A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of pulmonary diseases and conditions
US8952011B2 (en) 2008-08-01 2015-02-10 Eye Therapies Llc Compositions and methods for the treatment of nasal conditions
US20110190247A1 (en) * 2008-08-04 2011-08-04 Schering Corporation Cyclopropylchromene derivatives as modulators of the alpha-2c receptor
WO2010042473A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Schering Corporation Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2c adrenergic receptor modulators
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
US8987270B2 (en) 2009-07-27 2015-03-24 Eye Therapies Llc Formulations of selective alpha-2 agonists and methods of use thereof
RU2567792C2 (ru) 2009-11-09 2015-11-10 Аллерган, Инк. Композиции и способы стимулирования роста волос
CA2782872A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for ophthalmic delivery of nasal decongestants
US9522153B2 (en) 2009-12-22 2016-12-20 Allergan, Inc. Compositions and methods for lowering intraocular pressure
EP2525776B1 (en) 2010-01-22 2015-10-28 Allergan, Inc. Intracameral sustained release therapeutic agent implants
BR112012024289A2 (pt) 2010-03-26 2017-07-18 Galderma Res & Dev "método para fornecer um tratamento seguro e efetivo do eritema e composição de gel tópica"
US8445526B2 (en) 2011-02-03 2013-05-21 Glaucoma & Nasal Therapies Llc Compositions and methods for treatment of glaucoma
BR112014009210A2 (pt) 2011-10-19 2017-04-18 Galderma Sa método para a redução da vermelhidão facial cutânea
RU2641021C2 (ru) 2013-02-15 2018-01-17 Аллерган, Инк. Имплантат для пролонгированной доставки лекарственного средства
US8999938B2 (en) 2013-06-21 2015-04-07 Gnt Llc Ophthalmic lipophilic drug delivery vehicle formulations
PL3062775T3 (pl) 2013-10-31 2018-05-30 Allergan, Inc. Implanty wewnątrzgałkowe zawierające prostamid i sposoby ich stosowania
WO2015097600A2 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Sentiss Pharma Private Limited Topical brimonidine tartrate ophthalmic solution
US20180078500A1 (en) * 2015-03-19 2018-03-22 Allergan, Inc. Fixed dose combination of brimonidine and timolol
EP3496662A4 (en) 2016-08-12 2019-10-30 Silk Technologies Ltd. PROTEIN DERIVED FROM SILK FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION
US11185532B2 (en) 2019-05-01 2021-11-30 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
KR20240045074A (ko) 2022-09-29 2024-04-05 주식회사태준제약 브리모니딘을 포함하는 안과용 조성물

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL286080A (no) * 1961-11-30
US3278447A (en) 1963-12-02 1966-10-11 Cloro Bac Products Inc Process for stabilizing chlorine dioxide solution
BE795970A (fr) 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
US4530920A (en) 1983-11-07 1985-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist
US4806556A (en) 1985-12-12 1989-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US5719197A (en) 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5607698A (en) 1988-08-04 1997-03-04 Ciba-Geigy Corporation Method of preserving ophthalmic solution and compositions therefor
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
JPH085779B2 (ja) * 1989-09-22 1996-01-24 杏林製薬株式会社 フレロキサシン点眼液
US5352796A (en) 1989-10-30 1994-10-04 The Salk Institute For Biological Studies Amino acids useful in making GnRH analogs
US5021416A (en) * 1989-10-31 1991-06-04 Allergan, Inc. Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure
US5215991A (en) * 1990-01-26 1993-06-01 Allergan, Inc. Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex
GB9017353D0 (en) 1990-08-08 1990-09-19 Merck Sharp & Dohme Chemical process
IT1252692B (it) * 1991-11-27 1995-06-23 Zambon Spa Composizione farmaceutica per uso oftalmico contenente un antiinfiammatorio non steroideo ed un decongestionante come principi attivi
JPH05271053A (ja) * 1992-03-27 1993-10-19 Lion Corp 安定な点眼剤
US5459133A (en) * 1992-06-05 1995-10-17 Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. Methods and products for treating presbyopia
AU6124494A (en) 1993-01-28 1994-08-15 University Of Iowa Research Foundation, The Ophthalmic uses of signa agonists
EP0723447B1 (en) 1993-10-13 2002-12-11 Allergan, Inc. Use of (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5994110A (en) 1995-02-10 1999-11-30 Mosbach; Klaus Methods for direct synthesis of compounds having complementary structure to a desired molecular entity and use thereof
US6294563B1 (en) * 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US5856329A (en) * 1995-06-28 1999-01-05 Allergan Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines in treating ocular neural injury
ZA965837B (en) 1995-07-11 1997-01-31 Merck & Co Inc A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
EP0834308A1 (en) 1996-09-30 1998-04-08 LG Chemical Limited Ophthalmic formulation for treating myopia comprising dopamine agonist and cyclodextrin
JP2001522358A (ja) 1997-04-18 2001-11-13 アボツト・ラボラトリーズ 高純度６，７−ジクロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの調製方法
MY116782A (en) * 1997-12-22 2004-03-31 Otsuka Pharma Co Ltd Water-soluble eye drop
AU2870899A (en) 1998-02-26 1999-09-15 Abbott Laboratories Oral formulation for hydrophilic drugs
DE69909768T2 (de) 1998-04-07 2004-06-17 Alcon Manufacturing Ltd., Fort Worth Xanthangummi enthaltende gelbildende ophthalmische zusammensetzungen
WO2000012137A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
ATE289804T1 (de) 1998-10-08 2005-03-15 Hampar L Karagoezian Synergistische antimikrobielle. dermatologische und ophtahalmologische zubereitungen, die ein chlorit und wasserstoffperoxid enthalten
IN185228B (no) * 1999-02-03 2000-12-09 Bakulesh Mafatlal Dr Khamar
PT2153819E (pt) * 2000-07-14 2012-11-14 Allergan Inc Utilização de um componente para aumento de solubilidade numa composição aquosa compreendendo tartarato de brimonidina
NZ521185A (en) * 2000-07-14 2005-02-25 Allergan Inc Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030017500A (ko) 2003-03-03
HK1060519A1 (en) 2004-08-13
CN1460026A (zh) 2003-12-03
CA2402405A1 (en) 2002-01-24
AU2001273269B2 (en) 2005-08-11
MXPA02008930A (es) 2003-03-31
JP4927298B2 (ja) 2012-05-09
HUP0303197A2 (hu) 2003-12-29
JP2012067128A (ja) 2012-04-05
US6627210B2 (en) 2003-09-30
CN101897704A (zh) 2010-12-01
NO20024221D0 (no) 2002-09-04
HUP0303197A3 (en) 2008-03-28
US20030027811A1 (en) 2003-02-06
CA2402405C (en) 2008-02-12
AR033539A1 (es) 2003-12-26
WO2002005853A2 (en) 2002-01-24
WO2002005853A3 (en) 2003-09-12
RU2311928C2 (ru) 2007-12-10
AU7326901A (en) 2002-01-30
NZ521185A (en) 2005-02-25
IL151530A (en) 2009-05-04
US20040063689A1 (en) 2004-04-01
TWI287998B (en) 2007-10-11
BR0109317A (pt) 2003-06-17
CN101897704B (zh) 2014-10-29
JP2004504279A (ja) 2004-02-12
JP2008231122A (ja) 2008-10-02
EP1365811A2 (en) 2003-12-03
US6641834B2 (en) 2003-11-04
KR100757656B1 (ko) 2007-09-10
US20020032201A1 (en) 2002-03-14
CN100569291C (zh) 2009-12-16
PL360707A1 (en) 2004-09-20
US20030087893A1 (en) 2003-05-08
ZA200207413B (en) 2004-04-08
NO20024221L (no) 2002-10-28
IL151530A0 (en) 2003-04-10
US6673337B2 (en) 2004-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333367B1 (no) Blandinger inneholdende et oftalmisk preparat omfattende 5- brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat
EP2153819B1 (en) Use of a solubility enhancing component in an aqueous composition comprising brimonidine tartrate
AU2001273269A1 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
TW200940068A (en) Pharmaceutical compositions having desirable bioavailability
WO2006026215A1 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
EP2525793A2 (en) Alpha-2 adrenergic agonist having long duration of intraocular pressure-lowering effect
US9295641B2 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US20040214829A1 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
CA2474280C (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
AU2005220199B2 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
AU2007202599B2 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US20040219219A1 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
AU2002258847B2 (en) Alpha-2-adrenergic agonist/fatty acid compositions
CN117122555A (zh) 一种鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂及其制备方法
AU2002258847A1 (en) Alpha-2-adrenergic agonist/fatty acid compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired