RU2311928C2 - Композиции, содержащие альфа-2-адренергические агонисты - Google Patents

Композиции, содержащие альфа-2-адренергические агонисты Download PDF

Info

Publication number
RU2311928C2
RU2311928C2 RU2003101321/15A RU2003101321A RU2311928C2 RU 2311928 C2 RU2311928 C2 RU 2311928C2 RU 2003101321/15 A RU2003101321/15 A RU 2003101321/15A RU 2003101321 A RU2003101321 A RU 2003101321A RU 2311928 C2 RU2311928 C2 RU 2311928C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alpha
component
solubility
compositions
adrenergic agonists
Prior art date
Application number
RU2003101321/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003101321A (ru
Inventor
Орест ОЛЕЖНИК (US)
Орест ОЛЕЖНИК
Эдвард Д. С. КЕРСЛЕЙК (US)
Эдвард Д. С. КЕРСЛЕЙК
Original Assignee
Аллерган Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22814143&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2311928(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аллерган Инк. filed Critical Аллерган Инк.
Publication of RU2003101321A publication Critical patent/RU2003101321A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2311928C2 publication Critical patent/RU2311928C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/734—Alginic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложена офтальмологическая композиция, содержащая альфа-2-адренергический агонист 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин в качестве терапевтически активного компонента в количестве не более чем 0,1451 при рН 7,0 и выше, компонент, повышающий растворимость и представляющий собой карбоксиметилцеллюлозу, в количестве, эффективном для увеличения растворимости альфа-2-адренергического; и жидкий компонент-носитель. Изобретение обеспечивает эффективное терапевтическое действие активного компонента при снижении вредного воздействия на пациента. 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим альфа-2-адренергические агонисты. В частности, изобретение относится к таким композициям, в которых альфа-2-адренергические агонисты обладают повышенной растворимостью при терапевтически эффективных концентрациях.
Альфа-2-адренергические агонисты включают такие химические структуры, как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, которые эффективно воздействуют на альфа-2-адренергические рецепторы или связываются с ними и обеспечивают терапевтическое воздействие. Под альфа-2-адренергическими агонистами подразумеваются сами агонисты, а также любые их предшественники, метаболиты и их комбинации. Одна из постоянных проблем создания композиций, содержащих в качестве активного компонента альфа-2-адренергические агонисты, заключается в том, чтобы сделать эти компоненты более эффективными. Например, на альфа-2-адренергических агонистах в жидких композициях часто благотворно сказывается увеличение их растворимости в жидких носителях таких композиций. Подобная растворимость способствует равномерному и точному введению активного компонента.
Кроме того, приготовленные или введенные альфа-2-адренергические агонисты должны быть преимущественно растворимы в биологических системах или средах, например, для эффективной или повышенной диффузии in vivo через клеточные мембраны или липидные бислои. Некоторые альфа-2-адренергические агонисты с более высокими значениями рКа, например, больше приблизительно 7, имеют тенденцию к очень хорошему проникновению через липидные мембраны при значениях рН, близких к их собственным значениям рКа, поскольку в этих случаях они преимущественно не ионизированы в биологических средах со значением рН от нейтрального до щелочного. Однако некоторые из таких альфа-2-адренергических агонистов при биологических значениях рН от нейтрального до щелочного становятся нерастворимьми. Подобная нерастворимость может снижать способность к проникновению через мембраны, делая альфа-2-адренергические агонисты менее эффективными, а их терапевтическое воздействие более непостоянным при данной дозировке. Кроме того, растворимые альфа-2-адренергические агонисты обеспечивают другие преимущества, например пониженное раздражение тканей, взаимодействующих с альфа-2-адренергическими агонистами.
Поэтому существует потребность в новых композициях, содержащих в качестве активного компонента альфа-2-адренергические агонисты.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрыты новые композиции, содержащие в качестве терапевтически активного компонента альфа-2-адренергические агонисты. Настоящие композиции содержат некоторые вещества, которые, по меньшей мере, облегчают или содействуют увеличению растворимости альфа-2-адренергических агонистов в композициях и, предпочтительней, в средах (условиях), для которых композиции применяются или в которые они вводятся, например, в такие биологические среды, как глаз человека. Предпочтительней, чтобы увеличение растворимости альфа-2- адренергических агонистов согласно настоящему изобретению облегчало транспортировку этих агонистов через липидные мембраны. Предпочтительней также, чтобы такое увеличение растворимости обеспечивало более надежные и воспроизводимые лекарственные формы препарата. Кроме того, раскрыты такие композиции, содержащие альфа-2-адренергические агонисты, которые включают консерванты, обеспечивающие существенные преимущества, например, снижение нежелательных взаимодействий между компонентами композиции и/или вредного воздействия на пациентов, которым вводят композиции, в течение всего времени, пока сохраняется эффективность консервантов.
Настоящие композиции предпочтительно повышают эффективность альфа-2-адренергических агонистов путем увеличения их растворимости в воде, предпочтительней при значениях рН выше нейтрального. Настоящие композиции включают, кроме адренергических агонистов, компоненты, повышающие растворимость ("КПР"), в количествах, эффективных для увеличения растворимости альфа-2-адренергических агонистов. Предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты были более растворимы в данных композициях, имеющих значения рН, например, около 7 или выше, по сравнению с аналогичными композициями без "КПР". Согласно другому воплощению, альфа-2-адренергические агонисты данных композиций более растворимы в нейтральных, предпочтительней, щелочных биологических средах, в которые композиции вводятся, по сравнению с альфа-2-адренергическими агонистами в аналогичных композициях без "КПР".
Согласно одному из воплощений альфа-2-адренергические агонисты включают иминоимидазолины, имидазолины, имидазолы, азепины, тиазины, оксазолины, гуанидины, катехинамины, их биологически совместимые соли и эфиры, а также их смеси. Предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты включали хиноксалиновые компоненты. Хиноксалиновые компоненты включают хиноксалин, его биологически совместимые соли, эфиры и другие производные, и тому подобное, а также их смеси. Не ограничивающие примеры производных хиноксалина включают (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин, 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин и их биологически совместимые соли и эфиры, предпочтительней, тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина, и тому подобное, и их смеси. В дальнейшем тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина называется "тартрат бримонидина".
Согласно предпочтительному воплощению альфа-2-адренергические агонисты, такие как те, что указаны выше, являются специфическими для альфа-2А-адренергических рецепторов, альфа-2В-адренергических рецепторов и/или альфа-2D-адренергических рецепторов.
Согласно одному из воплощений альфа-2-адренергические агонисты находятся в композициях в неионизированной форме. Предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты находились в неионизированной форме также в биологической среде, в которую вводят композиции.
Согласно предпочтительному воплощению "КПР" включает полианионный компонент. Использующийся здесь термин "полианионный компонент" относится к химическим структурам, например, к заряженным ионньм структурам, таким как заряженное полимерное вещество, которое имеет более одного дискретного анионного заряда, то есть является мультидискретным анионным зарядом. Предпочтительней, чтобы полианионный компонент был выбран из полимерных материалов, содержащих мультианионные заряды, и их смесей.
Особенно предпочтительные полианионные компоненты выбраны из анионных полимеров, производных акриловой кислоты (тех, которые включают полимеры акриловой кислоты, акрилаты и тому подобное, а также их смесей), анионных полимеров, производных метакриловой кислоты (тех, которые включают полимеры метакриловой кислоты, метакрилаты и тому подобное, а также их смесей), альгиновой кислоты (тех, которые включают полимеры альгиновой кислоты, альгинаты и тому подобное, а также их смесей), анионных полимеров аминокислот (тех, которые включают полимеры аминокислот, соли аминокислот и тому подобное, и их смесей), и тому подобного, а также их смесей. Самыми предпочтительньми полианионными компонентами являются соединения, выбранные из анионных производных целлюлозы и их смесей, особенно карбоксиметицеллюлозы.
Полианионный компонент предпочтительней имеет достаточный заряд для того, чтобы увеличивать растворимость альфа-2-адренергических компонентов. Предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты практически полностью растворялись при терапевтически эффективных концентрациях. Количество "КПР" в композиции предпочтительней лежит в диапазоне приблизительно от 0,1% (вес./об.) до 30% (вес./об.), более предпочтительней, приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 10% (вес./об.), и еще более предпочтительней, приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 0,6% (вес./об.).
Композиции включают компоненты-носители, например водные жидкие носители. Согласно одному из воплощений композиции имеют значение рН приблизительно 7 и выше, предпочтительней, приблизительно от 7 до 9, и являются офтальмологически приемлемыми.
Согласно предпочтительному воплощению предоставляется композиция, содержащая альфа-2-адренергический агонист в количестве, эффективном для обеспечения, по меньшей мере, одного терапевтического воздействия на пациента, которому вводят композицию, анионное производное целлюлозы в количестве, эффективном для увеличения растворимости альфа-2-адренергического агониста, а также жидкий водный носитель. Альфа-2-адренергический агонист предпочтительней включает тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)-хиноксалина. Анионное производное целлюлозы предпочтительней включает карбоксиметилцеллюлозу. Концентрация анионного производного целлюлозы должна составлять приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 0,6% (вес./об.).
Согласно предпочтительному воплощению данные композиции являются офтальмологически приемлемыми, то есть композиции не обладают ядовитым или токсическим действием, которое может причинить вред глазу человека или животного, которым вводят композиции.
Согласно широкому аспекту изобретения в композициях образуются комплексы. В одном воплощении комплексы включают мономерные единицы, производные, по меньшей мере, одного хиноксалинового компонента. В предпочтительном воплощении комплексы настоящего изобретения представляют собой димеры. В особенно предпочтительном воплощении комплексы представляют собой, главным образом, димеры тартрата бримонидина.
Согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения предоставляются композиции, включающие альфа-2-адренергический агонист и компонент-консервант в количестве, эффективном для, по крайней мере, сохранения композиций. Предпочтительней, чтобы консерванты включали хлороксипроизводные, такие как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, являющиеся биологически приемлемыми, химически стабильными и не оказывающими существенного или значительного вредного воздействия на содержащийся в смесях альфа-2-адренергический агонист или на пациентов, которым композиции введены. Предпочтительней, чтобы такие композиции практически не содержали циклодекстринов в смесях или у пациентов, которым композиции введены.
Любой отличительный признак или комбинация признаков, описанных здесь, находится в пределах объема настоящего изобретения при условии, что признаки, входящие в любую такую комбинацию, не являются взаимоисключающими, как будет ясно из контекста, данного описания изобретения и знаний среднего специалиста в этой области.
Дополнительные преимущества и аспекты настоящего изобретения подробно описаны в описании и в формуле изобретения.
Чертеж представляет собой график зависимости растворимости тартрата бримонидина от рН при различных концентрациях карбоксиметилцеллюлозы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Композиции изобретения содержат альфа-2-адренергические агонисты и компоненты, повышающие их растворимость ("КПР"). Альфа-2-адренергические агонисты в данных композициях более растворимы и могут более эффективно использоваться в качестве терапевтических средств. "КПР", использованные в данных композициях, могут быть эффективньми для увеличения растворимости ионизированных альфа-2-адренергических агонистов, неионизированных альфа-2-адренергических агонистов или и тех и других. Настоящие композиции включают жидкий носитель и имеют свойства жидкости, например водных жидкостей, растворов.
Предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты имели в данных композициях более высокую растворимость при значениях рН выше 7, по сравнению с теми же альфа-2-адренергическими агонистами при аналогичных концентрациях в тех же композициях, но без "КПР". Более предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты имели в данных композициях повышенную растворимость в диапазоне рН приблизительно от 7 до 10, по сравнению с теми же компонентами в аналогичных композициях при аналогичных концентрациях без "КПР".
Не желая ограничиваться какой-либо теорией или механизмом действия, авторы изобретения предполагают, что более растворимые альфа-2-адренергические агонисты могут лучше проходить через липидные мембраны, чем нерастворимые альфа-2-адренергические агонисты. Кроме того, авторы изобретения предполагают, что растворимые альфа-2-адренергические агонисты обладают меньшими физическими размерами и, таким образом, в большей степени способны физически проникать или диффундировать через липидные мембраны.
Согласно одному из воплощений "КПР" настоящего изобретения способны увеличивать растворимость альфа-2-адренергических агонистов в биологических средах, в которые их вводят в терапевтически эффективных концентрациях. Предпочтительней, чтобы биологические среды, в которые вводят настоящие композиции, имели значения рН в диапазоне приблизительно от 7 до 9. Например, композиция, включающая "КПР" и альфа-2-адренергический агонист, может вводиться в роговицу глаза, имеющую значение рН около 7, при котором альфа-2-адренергический агонист в значительной степени растворим в области введения. Кроме того, согласно одному из воплощений, альфа-2-адренергические агонисты, более растворимые благодаря "КПР", в области введения легче диффундируют через биологические липидные мембраны, чем альфа-2-адренергические агонисты, растворимость которых не увеличивается с помощью "КПР". Увеличение растворимости альфа-2-адренергических агонистов предпочтительней уменьшает раздражение чувствительных тканей в зоне контакта или взаимодействия с альфа-2-адренергическими агонистами.
В настоящее время альфа-2-адренергические агонисты предпочтительней выбирают таким образом, чтобы извлечь пользу от присутствия "КПР". В большинстве случаев, благодаря присутствию "КПР" альфа-2-адренергические агонисты приобретают повышенную растворимость, предпочтительней, повышенную растворимость в воде.
Примеры альфа-2-адренергических агонистов включают молекулы, содержащие амины. Альфа-2-адренергические агонисты предпочтительней представляют собой аминосодержащие молекулы с величиной рКа больше приблизительно 7, более предпочтительней, приблизительно от 7 до 9.
Композиции по данному изобретению в качестве активных компонентов включают альфа-2-адренергические агонисты. Использующийся здесь термин альфа-2-адренергический агонист включает химические структуры, такие как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, которые вызывают реакцию симпатолитической сети, приводящую к повышенной аккомодации, например, путем связывания с пресинаптическими альфа-2-рецепторами на симпатических постганглионарных нервных окончаниях или, например, с постсинаптическими альфа-2-рецепторами на гладко-мышечных клетках. Симпатолитическая реакция характеризуется ингибированием, уменьшением или предотвращением влияния импульсов, переданных симпатической нервной системой. Альфа-2-адренергические агонисты изобретения связываются с альфа-2-адренергическими рецепторами пресинаптически, вызывая отрицательную ответную реакцию, приводящую к уменьшению выделения нейронного норэпинефрина (норадреналина). Кроме того, они также работают на альфа-2-адренергических рецепторах постсинаптически, ингибируя стимулированное бета-адренергическими рецепторами образование циклического АМФ, способствующего релаксации ресничной мышцы, в дополнение к воздействию постсинаптических альфа-2-адренергических рецепторов на другие внутриклеточные пути метаболизма. Активность в отношении либо пре-, либо постсинаптических альфа-2-адренергических рецепторов будет приводить к уменьшению адренергического влияния. Снижение адренергического влияния приводит к повышению сокращений, проистекающему из холинергической иннервации. Альфа-2-адренергические агонисты также включают соединения, обладающие нейропротекторной активностью. Например, 5-бром-б-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин является альфа-2-адренергическим агонистом, обладающим нейропротекторной активностью, механизм которой не известен.
Ниже представлен перечень типичных представителей альфа-2-адренергаческих агонистов, предпочтительных для настоящего изобретения, но не ограничивающих изобретение перечисленными конкретными группами и соединениями: иминоимидазолины, включая клонидин, апраклонидин;
имидазолины, включая нафазолин, ксиметазолин, тетрагидрозолин и трамазолин;
имидазолы, включая детомидин, медетомидин и дексмедетомидин; азепины, включая В-НТ 920 (б-аллил-2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-с1]азепин) и В-НТ 933; тиазины, включая ксилазин; оксазолины, включая рилменидин;
гуанидины, включая гуанабенз и гуанфацин; катехоламины и тому подобное, а также их производные.
Особенно предпочтительные альфа-2-адренергические агонисты включают хиноксалиновые компоненты. Согласно одному из воплощений хиноксалиновые компоненты включают хиноксалин, его производные и их смеси. Производные хиноксалина предпочтительней включают (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин. Более предпочтительней, производные хиноксалина включают 5-галогенид-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин. "Галогенид" в 5-галогенид-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалине может быть фтором, хлором, йодом или, предпочтительней, бромом, с образованием 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина. Еще более предпочтительней, чтобы производные хиноксалина, которые следует использовать согласно настоящему изобретению, включали тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина, или тартрат бримонидина.
Широко известны другие полезные производные хиноксалина. Например, полезные производные хиноксалина включают производные, раскрытые Витке с соавт. в патенте US 5703077. Смотри также Danielwicz с соавт. Патент №3890319.
Хиноксалин и его производные, например тартрат бримонидина, представляют собой аминосодержащие соединения и предпочтительней имеют величину рКа больше 7, предпочтительней приблизительно от 7,5 до 9.
В частности, предполагается, что аналоги приведенных выше соединений, действующие как альфа-2-адренергические агонисты, также должны быть охвачены изобретением.
Предпочтительней альфа-2-адренергические агонисты, которые, как и перечисленные выше соединения, активируют альфа-2А-адренергические рецепторы, альфа-2В-адренергические рецепторы и альфа-2D-адренергические рецепторы.
Согласно одному из воплощений альфа-2-адренергические агонисты, например тартрат бримонидина, присутствуют в композициях в основном в ионизированной форме. Согласно другому воплощению адренергические соединения являются в основном ионизированными в среде, в которую их вводят, например в роговице. Не желая ограничиваться какой-либо теорией или механизмом действия, авторы изобретения предполагают, что ионизированные формы адренергических соединений способствуют их проникновению через мембранные липидные бислои.
Согласно настоящему изобретению может использоваться любой подходящий "КПР". В одном воплощении изобретения "КПР" включают пирролинидоновые компоненты. Примерами пирролинидоновых компонентов служат поливинилпирролинидоны и их производные. В предпочтительном воплощении "КПР" включают полианионные компоненты. Предпочтительные полианионные компоненты включают, но не исчерпываются перечнем, такие вещества, которые увеличивают растворимость, предпочтительней растворимость в воде, умеренно растворимых альфа-2-адренергических агонистов и/или повышают стабильность альфа-2-адренергических агонистов и/или уменьшают нежелательные побочные эффекты альфа-2-адренергических агонистов. Кроме того, желательно, чтобы полианионный компонент являлся офтальмологически приемлемым при используемых концентрациях. Желательно также, чтобы полианионный компонент включал три (3) или более анионных (или отрицательных) заряда. В том случае, когда полианионный компонент представляет собой полимерное вещество, желательно, чтобы каждое из повторяющихся звеньев полимерного вещества включало дискретный анионный заряд. Наиболее предпочтительными анионными компонентами являются те, которые растворимы в воде, а именно те компоненты, которые растворимы при концентрациях, использующихся в предпочтительной в данный момент жидкой водной среде, которая содержит альфа-2-адренергические компоненты.
Полианионный компонент предпочтительней является достаточно анионным для взаимодействия с альфа-2-адренергическим агонистом. Предполагается, что такое взаимодействие является желательным для увеличения растворимости альфа-2-адренергического агониста и/или для поддержания такого альфа-2-адренергического агониста в растворенном виде в компоненте-носителе, например в жидкой среде.
Полианионные компоненты также включают одно или более полимерных веществ, содержащих многочисленные анионные заряды. Примеры включают:
металл-карбоксиметилкрахмалы;
металл-карбоксиметилгидроксиэтилкрахмалы;
гидролизованные полиакриламиды и полиакрилонитрилы;
гепарин;
гомополимеры и сополимеры одного или более компонентов:
акриловой и метакриловой кислот,
акрилатов и метакрилатов металлов,
альгиновой кислоты,
альгинатов металлов,
винилсульфоновой кислоты,
винилсульфоната металла,
аминокислот, таких как аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота и им подобные,
металлических солей аминокислот,
n-стиролсульфоновой кислоты,
n-стиролсульфоната металла,
2-метакрилоилоксиэтилсульфоновых кислот,
2-метакрилоилоксиэтилсульфонатов металлов,
3-метакрилоилокси-2-гидроксипропилсульфоновых кислот, 3 -метакрилоилокси-2-гидроксипропилсульфонатов металлов, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновых кислот, 2-акриламидо-2-метилпропансульфонатов металлов, аллилсульфоновой кислоты, аллилсульфоната металла и тому подобное.
Согласно другому воплощению, полианионные компоненты включают анионные полисахариды, которые при более высоких значениях рН, например при рН около 7 и выше, имеют тенденцию к существованию в ионизированных формах. Далее приведены некоторые примеры анионных полисахаридов, которые могут применяться согласно данному изобретению.
Полидекстроза представляет собой произвольно связанный конденсированный полимер декстрозы, который лишь частично метаболизируется у млекопитающих. Полимер может содержать незначительное количество связанного сорбита, лимонной кислоты и глюкозы.
Хондроитинсульфат, известный также как хондроитинсульфат натрия, представляет собой мукополисахарид, обнаруженный во всех тканях человека, особенно в хрящах, скелете, сухожилиях, связках и стенках сосудов. Этот полисахарид экстрагируют и очищают из акульих хрящей.
Каррагенан представляет собой линейный полисахарид, содержащий повторяющиеся звенья галактозы и 3,6-ангидрогалактозы, соединенные чередующимися 1→3- и бета-1→4-гликозидными связями; те и другие звенья могут быть сульфатированными либо несульфатированными. Каррагенан является гидроколлоидом, который получают тепловой экстракцией из некоторых видов красных морских водорослей и ирландского мха (каррагена).
Мальтодекстрины представляют собой водорастворимые полимеры глюкозы, которые образуются при реакции крахмала с кислотой и/или ферментами в присутствии воды.
Другими анионными полисахаридами, предпочтительными для данного изобретения, являются гидрофильные коллоидные вещества, которые включают природные смолы, такие как геллановую смолу, альгинатные смолы, то есть аммонийные соли и соли щелочных металлов альгиновой кислоты, а также их смеси.
Предпочтительным является также хитозан, который вообще обозначает дезацетилированный хитин. Хитин - природное соединение, включающее поли-CN-ацетил-D-глюкозамин). Геллановая смола образуется при ферментации элодеи {elodea) бактериями рода Pseudomonas, приводящей к образованию внеклеточного гетерополисахарида. Альгинаты и хитозан имеются в продаже в виде сухих порошков от фирмы Protan, Inc., Commack, Нью-Йорк. Геллановая смола имеется в продаже от фирмы Keiko Division ofMerck & Co., Inc., Сан-Диего, Калифорния.
Как правило, альгинаты могут быть любыми водорастворимыми альгинатами, включая альгинаты щелочных металлов, такие как натриевые, калиевые, литиевые, рубидиевые и цезиевые соли альгиновой кислоты, а также аммонийными солями, и растворимыми альгинатами органических оснований, такими как альгинаты моно-, ди- или триэтаноламина, анилинальгинаты и тому подобные вещества. Для получения гелевых композиций изобретения в большинстве случаев используют приблизительно от 0,2 до 1 вес.%, предпочтительней приблизительно от 0,5 до 3,0 вес.% ионных полисахаридов: геллановой смолы, альгината или хитозана, от общего веса композиции.
Предпочтительней использовать циклизированные анионные полисахариды. Более предпочтительней использовать циклизированные анионные полисахариды, которые включают менее десяти мономерных звеньев. Еще более предпочтительней использовать циклизированные полисахариды, которые включают менее шести мономерных звеньев.
Согласно одному из воплощений особенно предпочтительная группа циклизированных анионных полисахаридов включает циклодекстрины. Примерами циклодектстринов являются, но не исчерпываются перечнем, следующие соединения: α-циклодекстрин, производные α-циклодекстрина, β-циклодекстрин, производные α-циклодекстрина, γ-циклодекстрин, производные у-циклодекстрина, карбоксиметил-β-циклодекстрин, карбоксиметилэтил-β-циклодекстрин, диэтил-β-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, произвольный метил-β-циклодекстрин, глюкозил-β-циклодекстрин, мальтозил-β-циклодекстрин, гидроксиэтил-β-циклодекстрин, гидроксипропил- β-циклодекстрин, бутиловый тиоэфир β-циклодекстрина и тому подобное, а также их смеси. Согласно настоящему изобретению предпочтительным циклизированным полисахаридом является бутиловый тиоэфир β-циклодекстрина. Желательно, чтобы "КПР", включая упомянутые выше циклодекстрины, в использованной концентрации были нетоксичными для млекопитающих, человека. Использованный здесь термин "производные", относящийся к циклодекстрину, означает любое замещенное или иным образом модифицированное соединение, имеющее характерную химическую структуру циклодекстрина, достаточную для того, чтобы оно могло действовать в качестве циклодекстринового компонента, например, увеличивало растворимость и/или стабильность активных компонентов, и/или уменьшало нежелательные побочные действия активных компонентов, и/или образовывало комплексы включения с активными компонентами, как описано здесь.
Хотя циклодекстрины и/или их производные могут использоваться в качестве "КПР", одно из воплощений изобретения может включать "КПР", отличные от циклодекстринов и/или их производных.
Особенно полезный и предпочтительный класс полианионных компонентов включает анионные производные целлюлозы. Анионные производные целлюлозы включают металл-карбоксиметилцеллюлозы, металл-карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, а также их производные.
Данные полианионные компоненты часто могут находиться в неионизированном состоянии, например в твердом виде, в сочетании с одноименным или противоположно заряженным ионом, в частности с совокупностью дискретных катионов, равной по числу количеству дискретных анионных зарядов, так что неионизированный полианионный компонент является электрически нейтральным. Например, данные неионизированные полианионные компоненты могут присутствовать в виде кислоты и/или в сочетании с одним или более металлов. Так как полианионные компоненты предпочтительней являются офтальмологически приемлемыми, желательно, чтобы металл, ассоциированный с неионизированным полианионным компонентом, был офтальмологически приемлемым при используемых концентрациях. Особенно предпочтительная группа металлов включает щелочные металлы, например натрий и калий, щелочноземельные металлы, например кальций и магний, и их смеси. Натрий является предпочтительным в качестве противоположно заряженного иона в неионизированном полианионном компоненте. В настоящем изобретении могут быть использованы полианионные компоненты, которые в неионизированном состоянии объединяются с катионами, отличными от Н"*" и катионов металлов.
Количество "КПР" в данных композициях не имеет решающего значения, поскольку наличие в композиции "КПР" повышает растворимость альфа-2-адренергического агониста, присутствующего в биологически приемлемом количестве, независимо от его концентрации. Количество альфа-2-адренергического агониста должно быть эффективным для достижения желаемого терапевтического эффекта после введения человеку или животному. Согласно одному из воплощений количество "КПР" предпочтительней полианионного компонента, является достаточным для того, чтобы образовывать комплекс, по крайней мере, с большим количеством альфа-2-адренергического агониста, и более предпочтительней, практически со всем количеством альфа-2-адренергического агониста в данной композиции. В одном предпочтительном воплощении количество полианионного компонента в данной композиции составляет приблизительно от 0,1% (вес./об.) до 30% (вес./об.) или более. Предпочтительней, чтобы количество полианионного компонента находилось в диапазоне приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 10% (вес./об.). Более предпочтительней, чтобы количество полианионного компонента находилось в диапазоне приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 0,6% (вес./об.). Еще более предпочтительней, чтобы полианионный компонент представлял собой карбоксиметилцеллюлозу и присутствовал в композиции в количестве приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 0,6% (вес./об.). Особенно предпочтительная концентрация карбоксиметилцеллюлозы в настоящей композиции составляет приблизительно 0,5% (вес./об.).
В одном из воплощений, "КПР", например карбоксиметилцеллюлоза, способствуют растворению альфа-2-адренергических агонистов в композициях. Хотя "КПР" способствуют растворению ионизированных альфа-2-адренергических агонистов, желательно, чтобы "КПР", использующиеся в данном изобретении, могли бы содействовать растворению и неионизированных альфа-2-адренергических агонистов. Например, в одном из воплощений, карбоксиметилцеллюлоза может содействовать растворению ионизированных альфа-2-адренергических агонистов. В другом воплощении, карбоксиметилцеллюлоза может содействовать растворению неионизированных альфа-2-адренергических агонистов. В предпочтительном воплощении карбоксиметилцеллюлоза способствует растворению в композициях ионизированного тартрата бримонидина. В более предпочтительном воплощении карбоксиметилцеллюлоза способствует растворению в композициях неионизированного тартрата бримонидина.
Согласно одному из воплощений композиции могут также включать консервирующие компоненты или компоненты, которые способствуют сохранению композиции. Консервирующие компоненты выбраны таким образом, чтобы они были эффективными и действовали в качестве консервантов в настоящих композициях, то есть в присутствии полианионных компонентов, и желательно, чтобы они имели пониженную токсичность и еще более желательно, чтобы они были практически нетоксичными при введении композиций человеку или животному.
Консерванты или компоненты, способствующие сохранению композиции, которые обычно используются в фармацевтических композициях, часто менее эффективны при их применении в присутствии агентов, увеличивающих растворимость. В некоторых случаях такая сниженная эффективность консерванта может компенсироваться за счет использования повышенных количеств консерванта. Однако когда такая композиция применяется для чувствительной ткани тела, такой подход неприемлем, поскольку консервант сам по себе может вызывать некоторую болезненную реакцию или чувствительность у человека или животного, которым вводят композицию.
Предпочтительней, чтобы данные консервирующие компоненты или компоненты, способствующие сохранению композиции, предпочтительно содержащихся в ней альфа-2-адренергических агонистов, были эффективны в концентрациях менее приблизительно 1% (вес./об.) или 0,8% (вес./об.), и могли бы составлять 500 м.д. (миллионных долей) (вес./об.) или менее, например, в диапазоне приблизительно от 10 м.д. (вес./об.) или менее до приблизительно 200 м.д. (вес./об.). Консервирующие компоненты согласно настоящему изобретению включают, но не исчерпываются перечнем, соединения, образующие комплексы с полианионным компонентом в меньшей степени, чем хлорид бензалкония.
Предпочтительные примеры данных консервирующих компонентов включают, но не исчерпываются перечнем, окислительные консервирующие компоненты, например, хлороксисоединения, пероксиды, надсоли, надкислоты и им подобные соединения, а также их смеси. Конкретные примеры хлороксисоединений, предпочтительных в качестве консервирующих компонентов согласно настоящему изобретению, включают соединения типа гипохлоритов, например гипохлориты;
соединения типа хлоратов, например хлораты; соединения типа перхлоратов например перхлораты; и соединения типа хлоритов. Примеры соединений типа хлоритов включают стабилизированный диоксид хлора (СДХ), хлориты металлов, например хлориты щелочных и щелочноземельных металлов, и тому подобное, а также их смеси. Хлорит натрия технической чистоты (или чистоты USP, удовлетворяющей требованиям Фармакопеи США) является предпочтительным консервирующим компонентом. Химический состав многих компонентов хлоритного типа, например СДХ, точно не известен. Производство или получение некоторых компонентов хлоритного типа описаны McNicholas в патенте US 3278447, который полностью приведен здесь в виде ссылки. Конкретные примеры предпочтительных СДХ включают продукты, продаваемые под товарным знаком Dura Klor компанией Rio Linda Chemical Company, Inc., и продукты, продаваемые под товарным знаком Anthium Dioxide компанией Inemational Dioxide, Inc. Наиболее предпочтительным СДХ является продукт, продаваемый под товарным знаком Purite™ компанией Allergan, Inc. Другие примеры окислительных консервантов включают пероксисоединения. Например, следовые количества пероксисоединений, стабилизированных стабилизатором перекиси водорода, таким как диэтилен-триаминпентаметиленфосфоновая кислота или 1-гидроксиэтилиден-1,1-ди-фосфоновая кислота, могут использоваться в качестве консервантов компонентов, предназначенных для использования в глазной среде. Фактически может использоваться любое пероксисоединение, поскольку оно гидролизуется в воде с образованием перекиси водорода. Примеры таких источников перекиси водорода, дающих в результате эффективное количество перекиси водорода, включают декагидрат пербората натрия, пероксид натрия и пероксид мочевины. Установлено, что надуксусная кислота, органическое пероксисоединение, может быть нестабильной в данной системе. См., например, патент US 5725887 (Martin с соавт.).
В композиции могут быть включены консерванты, отличные от окислительных консервирующих компонентов. Выбор консервантов может зависеть от способа введения. Консерванты, пригодные для композиций, подлежащих введению одним способом, могут обладать вредными свойствами, препятствующими их введению другим способом. Для назальных и глазных композиций предпочтительные консерванты включают четвертичные аммониевые соединения, в частности смесь алкилбензилдиметиламмониевых соединений и им подобных, известную под общим названием "хлорид бензалкония". Для композиций, предназначенных для ингаляций, предпочтительным консервантом является хлорбутанол и ему подобные соединения. Другие консерванты, которые могут использоваться, в частности, для композиций, предназначенных для ректального применения, включают алкиловые эфиры n-гидроксибензойной кислоты и их смеси, такие как смесь метилового, этилового, пропилового, бутилового и им подобных эфиров, продаваемая под торговым названием "Nipastat".
Согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения, предоставляются композиции, содержащие альфа-2-адренергический агонист, консервирующий компонент в количестве, эффективном для консервации композиций, и жидкий компонент-носитель. Желательно, чтобы консервирующие компоненты включали хлороксикомпоненты, такие как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, которые (1) не оказывают существенного вредного воздействия на альфа-2-адренергические агонисты в композициях или на пациентов, которым вводят эти композиции, и (2) являются, по существу, биологически приемлемыми и химически стабильными. Такие композиции согласно настоящему изобретению содержат альфа-2-адренергический агонист, хлороксикомпонент и жидкий компонент-носитель и предпочтительней практически не содержат циклодекстринов.
Предпочтительные компоненты-носители для настоящего изобретения выбраны таким образом, чтобы они были нетоксичными и не обладали существенным вредным воздействием на композиции или на человека или животного, которым вводят композиции. Согласно одному из воплощений компонент-носитель является жидким носителем. Согласно предпочтительному воплощению компонент-носитель является жидким водным носителем. Наиболее предпочтительный жидкий водный компонент-носитель представляет собой носитель, полученный из солевого раствора, например стандартный физиологический раствор или стандартный буферный солевой раствор. Предпочтительней, чтобы водный жидкий носитель имел величину рН в диапазоне приблизительно от 6 до 9 или 10, более предпочтительней, приблизительно от 6 до 8, еще более предпочтительней, около 7,5. Жидкая среда предпочтительней имеет офтальмологически приемлемую осмолярность, например, по меньшей мере, около 200 миллиосмоль/кг, более предпочтительней, в диапазоне приблизительно от 200 до 400 миллиосмоль/кг. В особенно предпочтительном воплощении осмолярность компонента-носителя в основном соответствует тоничности жидкой среды глаза, в частности глаза человека.
Согласно одному из воплощений компоненты-носители, содержащие "КПР" и альфа-2-адренергические агонисты, могут иметь вязкость больше приблизительно 0,01 сантипуаз (сПз) при 25°С, предпочтительней, больше приблизительно 1 сПз при 25°С, еще более предпочтительней, больше приблизительно 10 сПз при 25°С. Согласно предпочтительному воплощению, композиция имеет вязкость около 50 сПз при 25°С и содержит стандартный буферный солевой раствор, карбоксиметилцеллюлозу и тартрат бримонидина.
Для сохранения величины рН водного жидкого компонента-носителя и, таким образом, рН композиции, в требуемом диапазоне водный жидкий компонент-носитель может включать, по меньшей мере, один буферный компонент. Хотя может использоваться любой подходящий буферный компонент, желательно выбрать такой компонент, который не производит значительного количества диоксида хлора или не выделяет значительных количеств газа, например, СО2. Предпочтительней, чтобы буферный компонент представлял собой неорганическое соединение. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительней использовать буферные компоненты, содержащие щелочные и щелочноземельные металлы.
Любой компонент или компоненты с подходящей офтальмологически приемлемой тоничностью могут использоваться при условии, что такой компонент или компоненты являются совместимыми с другими ингредиентами жидкого водного компонента-носителя и не обладают вредными или токсическими свойствами, которые могут причинить вред человеку или животному, которым вводят данные композиции. Примеры компонентов с предпочтительной осмолярностью включают хлорид натрия, хлорид калия, маннит, декстрозу, глицерин, пропиленгликоль и их смеси. Согласно одному из воплощений компонент, обладающий предпочтительной тоничностью, выбран из неорганических солей и их смесей.
Данные композиции могут быть представлены в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях, либо в виде жидких эмульсий типа "масло в воде" или "вода в масле". Настоящие композиции могут включать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, вкусовые и ароматические вещества, поверхностно-активные вещества, загустители, смазывающие вещества и тому подобное, например, такие дополнительные ингредиенты, которые обычно применяют в композициях подобного типа.
Композиции настоящего изобретения, представленные в виде водных суспензий, могут включать наполнители, подходящие для приготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая смола и аравийская камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты, которые могут быть представлены встречающимся в природе фосфатидом, например лецитином, либо продуктами конденсации окиси этилена с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации окиси этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продуктами конденсации окиси этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана, и тому подобным, а также их смесями. Такие водные суспензии также могут содержать один или более красителей, одно или более вкусовых и ароматических веществ и один или более подсластителей, например сахарозу, сахарин, и тому подобное, а также их смеси.
Композиции настоящего изобретения, представленные в виде масляных суспензий, могут быть приготовлены на основе растительного масла, например оливкового масла, кунжутного масла или кокосового масла, либо на основе минерального масла, например жидкого парафина. Такие суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Перечисленные выше подсластители и вкусовые и ароматические вещества могут добавляться для обеспечения приятного вкуса препарата, предназначенного для перорального приема.
Настоящие композиции могут быть представлены также в виде эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое или арахисовое масло, либо минеральное масло, например жидкий парафин и тому подобное, а также их смеси. Подходящие эмульгирующие агенты могут представлять собой природные смолы, например аравийскую камедь или трагакант, природные фосфатиды, например соевый лецитин, и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат сорбитана, а также продукты конденсации указанных выше неполных эфиров с окисью этилена, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии также могут содержать подсластители и вкусовые и ароматические вещества.
Данные композиции, представленные в виде сиропов и эликсиров, могут быть приготовлены с использованием подсластителей, описанных выше. Такие лекарственные препараты могут содержать средство для уменьшения раздражения, а также вкусовые и ароматические вещества и красители.
Конкретный размер дозы для какого-либо конкретного человека или животного зависит от различных факторов, включающих активность использующегося активного компонента, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, пищевой рацион, время введения, способ введения, скорость выделения, сочетание лекарственных препаратов и тяжесть заболевания.
Согласно широкому аспекту изобретения в данных композициях образуются комплексы. В одном воплощении изобретения комплекс включает, по меньшей мере, одно мономерное звено хиноксалинового компонента. Примеры хиноксалиновых компонентов включают хиноксалин, (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин, 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин, их соли, эфиры, другие их производные и тому подобное, а также их смеси. Например, в одном из воплощений, комплекс настоящего изобретения может включать конъюгат мономерных звеньев 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина. Согласно другому воплощению комплекс может включать объединение мономерных звеньев 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина и мономерных звеньев тартрата бримонидина.
В предпочтительном воплощении комплексы настоящего изобретения представляют собой димеры. Например, димер согласно настоящему изобретению может включать хиноксалин и 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин. Предпочтительней, чтобы димер согласно настоящему изобретению включал два мономерных звена тартрата бримонидина.
Не желая ограничивать изобретение какой-либо теорией или механизмом действия, предполагается, что любой агент, образующий перекись, или сильный окислительный агент, такой как окислительные консерванты, например хлороксисоединения, перекиси, надсоли, надкислоты, и тому подобное, а также их смеси, могут способствовать образованию комплексов, предпочтительней, комплексов альфа-2-адренергических агонистов. Например, предполагается, что димеры мономерных звеньев тартрата бримонидина должны образовываться в присутствии хлоритов, предпочтительней, стабилизированного диоксида хлора.
Кроме того, предполагается, что взаимодействия между мономерами, служащие для того, чтобы удерживать мономеры или мономерные субъединицы друг с другом с образованием комплекса, предпочтительней, олигомера, а более предпочтительней, димера, могут включать, но не исчерпываются перечнем, ковалентную связь, ионную связь, гидрофобную связь, электростатическую связь, водородную связь, другие виды химических и/или физических взаимодействий и тому подобное, а также их комбинации. Такие комплексы могут диссоциировать в жидкой среде, например, водной жидкой среде. В одном из воплощений изобретения мономеры или мономерные субъединицы удерживаются вместе с помощью иной, не ковалентной связи. В одном из воплощений изобретения мономеры или мономерные субъединицы удерживаются вместе с помощью электростатической связи или сил.
Следующие примеры иллюстрируют основные аспекты настоящего изобретения без ограничения объема охраны изобретения.
ПРИМЕР 1
Тартрат бримонидина имеет значение рКа около 7,78. В интервале рН приблизительно от 5 до 8 при 23°С была определена зависимость рН -растворимость для 0,5% (вес/об) тартрата бримонидина в глазном растворе. Таблица 1. Условимся, что концентрации адренергических агонистов, отличные от 0,5%, могут использоваться при условии, что они имеют терапевтическую активность. Таким же образом может быть изменена температура, например, кривые растворимости могут быть выполнены при 37°С (98,6°F). Наполнитель для композиции готовили, предварительно растворяя поливиниловый спирт в воде. Поливиниловый спирт прибавляли приблизительно к 1/3 необходимого общего количества очищенной воды при постоянном перемешивании. Суспензию перемешивали в течение 20-30 минут, после чего нагревали до 80-95°С при постоянном перемешивании. Смесь удаляли от источника тепла не позднее, чем через 1 час после достижения температуры 80-90°С и перемешивали еще 10 минут до гомогенности (Часть I). В отдельной емкости в дополнительной 1/3 требуемого общего количества очищенной воды растворяли остальные ингредиенты глазного раствора, за исключением тартрата бримонидина (Часть II). Затем смесь поливинилового спирта (Часть I) количественно переносили в Часть II с помощью нескольких ополаскиваний очищенной водой. Раствор доводили до конечного объема с помощью очищенной воды без подведения рН.
Тартрат бримонидина взвешивали и переносили в аналитическую пробирку емкостью 10 мл, содержащую 5 мл описанного выше наполнителя для композиции. Затем рН каждого образца доводили до нужного значения с помощью разбавленного раствора гидроксида натрия и/или разбавленной соляной кислоты. Образцы помещали в штатив на перемешивающей пластине и перемешивали в течение 2 дней с высокой скоростью для получения однородной массы; для предотвращения любой теплопередачи от перемешивающей пластины к образцам между штативом и перемешивающей пластиной помещали перегородку. На протяжении всего опыта температуру в лаборатории контролировали и установили, что она составляет 23±1°С.
После двух дней перемешивания измеряли величину рН каждого образца, затем приблизительно по 1 мл каждого образца помещали в микроцентрифужную (полипропиленовую) пробирку и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 минут. Супернатант фильтровали через 1 мкм фильтр (Whatman, 13 мм, PTFE -политетрафторэтилен). Первые 3-4 капли фильтрата отбрасывали; получали остальной фильтрат и количественно разбавляли подвижной фазой для ВЭЖХ. Затем разбавленный образец сразу же вводили в колонку ВЭЖХ (Dupont Zorbax, 250 мм x 4,6 мм, 5 мкм) для количественного анализа тартрата бримонидина. Контрольный образец 10,05% тартрата бримонидина готовили в наполнителе для композиции при рН 6,3-6,5 и анализировали до (необработанный) и после (обработанный) центрифугирования и фильтрации. Это делали для оценки возможной потери тартрата бримонидина на этих двух стадиях приготовления образца. Для обеспечения воспроизводимости. опыт повторяли в течение последующих нескольких дней.
Figure 00000001
Значения растворимости тартрата бримонидина в наполнителях для композиции представлены в Таблице II. Результаты показывают, что растворимость тартрата бримонидина сильно зависит от рН и составляет более двух порядков величины в интервале рН от 5 до 8. Растворимость резко понижается с увеличением рН. Результаты для обработанных и необработанных контрольных образцов очень близки, что подтверждает, что центрифугирование и фильтрация не вызывают какой-либо значительной потери тартрата бримонидина. Две кривые растворимости, полученные в течение нескольких дней подряд, согласуются друг с другом.
Таблица II.
Растворимость тартрата бримонидина в глазном растворе в диапазоне рН от 5 до 8.
Образец ОПЫТ 1 ОПЫТ 2
pHa Растворимостьe pHa Растворимостьe
1 5,55 ≥16,44b 5,50 ≥20,06b
2 5,92 13,26 5,92 16,08
3 6,14 3,04 6,06 5,01
4 6,57 0,755 6,90 0,319
5 7,00 0,269 7,40 0,119
6 7,45 0,117 7,77 0,063
7 7,83 0,062 7,86 0,058
8 - - 7,88 0,054
Контроль        
(необработ.) - 0,0486с - -
Контроль        
(обработ.) - 0,0484d - -
a Измерено после перемешивания в течение двух дней перед изъятием образца для центрифугирования и фильтрации.
b Представлены теоретические значения концентрации на основании веса образца. Раствор образца был прозрачным, что указывает на то, что весь тартрат бримонидина растворился.
c Концентрация тартрата бримонидина в контрольном образце перед стадией центрифугирования и фильтрации.
d Концентрация тартрата бримонидина в контрольном образце после стадии центрифугирования и фильтрации.
e % (вес./об.).
ПРИМЕР 2
Были определены графики зависимости растворимости тартрата бримонидина от рН в композициях (растворах), содержащих "КПР" и хлороксикомпоненты. В частности, было определено влияние натрий-карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), "КПР" на растворимость тартрата бримонидина при различных значениях рН.
Различные концентрации КМЦ, изучавшиеся с тартратом бримонидина, составляли 0%, 0,056%, 0,17%, 0,5%, 1,5% (вес./об.). Таблица III.
Исследуемые образцы также содержали изотонические компоненты, буферные компоненты и стабилизированный диоксид хлора (Purite™), Таблица III. Натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хлорид натрия, хлорид калия, дигидрат хлорида кальция и гексагидрат хлорида магния были чистоты USP. Борная кислота и декагидрат бората натрия были чистоты NF.
  Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5
Тартрат бримонидина 0,2% 0,2% 0,2% 0,2% 0,2% (вес./об.)
КМЦ 0,0% 0,056% 0,17% 0,5% 1,5% (вес./об.)
СДХ3 0,005% 0,005% 0,005% 0,005% 0,005% (вес./об.)
Хлорид натрия 0,58% 0,58% 0,58% 0,58% 0,58% (вес./об.)
Хлорид калия 0,14% 0,14% 0,14% 0,14% 0,14% (вес./об.)
Дигидрат хлорида          
кальция 0,02% 0,02% 0,02% 0,02% 0,02% (вес./об.)
Гексагидрат          
хлорида магния 0,006% 0,006% 0,006% 0,006% 0,006% (вес./об.)
Борная кислота 0,2% 0,2% 0,2% 0,2% 0,2% (вес./об.)
Декагидрат тетрабората натрия 0,14% 0,14% 0,14% 0,14% 0,14% (вес./об.)
а Продается под торговьм знаком Purite™ компанией Allergan, Inc.
Каждый образец (с 1 по 5) исследовали при различных значениях рН приблизительно от 7 до 10. Пробирки, содержащие раствор образца, помещали на лабораторный ротатор и оставляли на пятнадцать дней при комнатной температуре (~21°С) для уравновешивания. Растворы образцов фильтровали через фильтр насосного типа из ацетата полисульфонцеллюлозы диаметром 25 мм с размером пор 0,45 мкм. Профильтрованные растворы анализировали на содержание бримонидина.
Для регистрации и определения концентраций растворенного тартрата бримонидина использовали стандартные методы ВЭЖХ и регистрации. Таблица IV. Построена кривая зависимости растворимости от рН для каждой концентрации КМЦ. Экспериментальные точки соответствовали модифицированному уравнению Henderson-Hasselbalch, использующему нелинейный метод наименьших квадратов (Deltagraph version 4.0 Deltapoint, Inc.), Фиг.1. Величины R2, что степень соответствия между экспериментальными данными и теоретическими данными, полученными из уравнения выше 0,991.
Figure 00000002
Фиг.1 демонстрирует, что растворимость тартрата бримонидина увеличивается по мере роста концентраций КМЦ. Например, при рН 7,5 образец, содержащий 0% КМЦ, давал 1000 м.д. тартрата бримонидина; образец, содержащий 0,056% КМЦ - 1300 м.д.; 0,17% КМЦ - 1300 м.д.; и 0,5% - 1600 м.д. При рН 7,5 образец, содержащий 1,5% КМЦ, давал около 1400 м.д., что меньше, чем для аналогичного раствора, содержащего 0,5% КМЦ. На данном этапе не ясно, в чем причина такого результата. Тем не менее, тартрат бримонидина лучше растворим в растворах, содержащих 1,5% КМЦ, чем в растворах, не содержащих КМЦ.
КМЦ является также эффективной для увеличения растворимости тартрата бримонидина в биологической среде, например, в биологической среде роговицы.
ПРИМЕР 3 Димеры тартрата бримонидина.
Тартрат бримонидина добавляли в пробирку со смесью, содержащей хлорит. Пробирку оставляли для уравновешивания на десять дней. Полученные в пробирке образцы анализировали. Было обнаружено, что часть мономерных звеньев тартрата бримонидина конъюгировала с образованием димеров.
Хотя данное изобретение было описано в отношении различных конкретных примеров и воплощений, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается этим и что оно может быть различным образом осуществлено в объеме следующих притязаний.

Claims (8)

1. Терапевтически эффективная офтальмологическая композиция, содержащая
в качестве терапевтически активного компонента альфа-2-адренергический агонист, представляющий собой 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино) хиноксалина тартрат, в количестве, эффективном для обеспечения благоприятного терапевтического воздействия на пациента, которому вводят композицию;
компонент, повышающий растворимость, представляющий собой карбоксиметилцеллюлозу, в количестве, эффективном для увеличения растворимости указанного альфа-2-адренергического агониста в композиции относительно растворимости идентичного альфа-2-адренергического агониста в аналогичной композиции без компонента, повышающего его растворимость; и
жидкий компонент-носитель, отличающаяся тем, что содержание терапевтически активного компонента составляет не более чем 0,1451 при рН 7,0 или выше.
2. Композиция по п.1, где компонент, повышающий растворимость, представлен в количестве приблизительно от 0,1 до 30% (вес./об.).
3. Композиция по п.1, где компонент, повышающий растворимость, представлен в количестве приблизительно от 0,2 до 10% (вес./об.).
4. Композиция по п.1, где компонент, повышающий растворимость, представлен в количестве приблизительно от 0,2 до 0,6% (вес./об.).
5. Композиция по п.1, где жидкий компонент-носитель представляет собой водный жидкий компонент-носитель.
6. Композиция по п.1, которая представляет собой раствор.
7. Композиция по п.1, имеющая значение рН в диапазоне приблизительно от 7 до 9.
8. Офтальмологическая композиция по п.1, дополнительно содержащая хлороксикомпонент в количестве, эффективном для консервации композиции.
RU2003101321/15A 2000-07-14 2001-07-09 Композиции, содержащие альфа-2-адренергические агонисты RU2311928C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21820000P 2000-07-14 2000-07-14
US60/218200 2000-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003101321A RU2003101321A (ru) 2004-06-27
RU2311928C2 true RU2311928C2 (ru) 2007-12-10

Family

ID=22814143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003101321/15A RU2311928C2 (ru) 2000-07-14 2001-07-09 Композиции, содержащие альфа-2-адренергические агонисты

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6627210B2 (ru)
EP (1) EP1365811A2 (ru)
JP (3) JP4927298B2 (ru)
KR (1) KR100757656B1 (ru)
CN (2) CN100569291C (ru)
AR (1) AR033539A1 (ru)
AU (2) AU7326901A (ru)
BR (1) BR0109317A (ru)
CA (1) CA2402405C (ru)
HK (1) HK1060519A1 (ru)
HU (1) HUP0303197A3 (ru)
IL (2) IL151530A0 (ru)
MX (1) MXPA02008930A (ru)
NO (1) NO333367B1 (ru)
NZ (1) NZ521185A (ru)
PL (1) PL360707A1 (ru)
RU (1) RU2311928C2 (ru)
TW (1) TWI287998B (ru)
WO (1) WO2002005853A2 (ru)
ZA (1) ZA200207413B (ru)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050026924A1 (en) * 2000-07-14 2005-02-03 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US20040214829A1 (en) * 2000-07-14 2004-10-28 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
PT2153819E (pt) * 2000-07-14 2012-11-14 Allergan Inc Utilização de um componente para aumento de solubilidade numa composição aquosa compreendendo tartarato de brimonidina
NZ521185A (en) * 2000-07-14 2005-02-25 Allergan Inc Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US8858961B2 (en) 2000-07-14 2014-10-14 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
AU2011250793B2 (en) * 2000-07-14 2012-11-29 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
CA2446705C (en) * 2001-05-03 2012-03-06 David F. Woodward Compositions of quinoxaline-based therapeutic agents and fatty acids having enhanced pharmacokinetic characteristics
US20020198209A1 (en) 2001-05-03 2002-12-26 Allergan Sales Inc. Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics
US6753017B2 (en) * 2001-11-07 2004-06-22 Jrs Pharma Lp Process for preparing dry extracts
US7642258B2 (en) * 2002-04-19 2010-01-05 Allergan, Inc. Combination of brimonidine and timolol for topical ophthalmic use
US7030149B2 (en) 2002-04-19 2006-04-18 Allergan, Inc. Combination of brimonidine timolol for topical ophthalmic use
US6982079B2 (en) * 2002-04-26 2006-01-03 Allergan, Inc. Compositions for treating hyperemia
US20040266776A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
JP2006504741A (ja) * 2002-10-08 2006-02-09 アラーガン、インコーポレイテッド 痴呆およびパーキンソン病の処置における（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの使用方法
KR20050050124A (ko) * 2002-10-08 2005-05-27 알러간, 인코포레이티드 신경퇴화의 치료를 위한 알파 2ｂ 또는 2ｂ/2ｃ아드레날린성 수용체 아고니스트
US20040137079A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-15 Cook James N. Contact lens and eye drop rewetter compositions and methods
US20040191332A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Allergan, Inc. Preserved ophthalmic compositions
US7439241B2 (en) 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
AU2004263149B2 (en) 2003-08-07 2010-08-19 Allergan, Inc. Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using same
WO2005041869A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Josef Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co., Kg Process for co-spray drying agents with dry silicified mcc
US8673341B2 (en) * 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8529927B2 (en) * 2004-04-30 2013-09-10 Allergan, Inc. Alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US20050244463A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
CA2505836C (en) * 2004-05-06 2013-08-27 Alcon Inc. Topical brimonidine tartrate formulations that lack chlorine dioxide
MXPA06013649A (es) * 2004-05-25 2007-07-09 Sansrosa Pharmaceutical Dev In Compuestos, formulaciones, y metodos para tratar o prevenir desordenes inflamatorios de la piel.
JP4789454B2 (ja) * 2004-12-03 2011-10-12 株式会社キーエンス 蛍光顕微鏡
US20060228487A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 J. Rettenmaier & Söehne GmbH + Co. KG Methods of combining active agents with augmented microcrystalline cellulose
ATE478069T1 (de) * 2005-08-25 2010-09-15 Schering Corp 3,4-dihydro-2h-benzoä1,4üoxazin- und 3,4-dihydro- 2h-benzoä1,4üthiazin-verbindungen als alpha2c- adrenorezeptor-antagonisten
US7700592B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
BRPI0615307A2 (pt) * 2005-08-25 2009-08-04 Schering Corp agonistas de adrenorreceptor alfa2c
US8003624B2 (en) * 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
US20070238732A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Allergan, Inc. Brimonidine and timolol compositions
US8969415B2 (en) * 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US20100285134A1 (en) * 2008-02-15 2010-11-11 Bone Therepeutics Pharmaceutical composition for use in the treatment and/or the prevention of osteoarticular diseases
KR20100121484A (ko) * 2008-02-15 2010-11-17 본 테라퓨틱스 소시에테아노님 골관절 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물
US7842714B2 (en) * 2008-03-03 2010-11-30 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain
US9192571B2 (en) 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
US20100197694A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-05 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of diseases and conditions with increased vascular permeability
US20100203165A1 (en) 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of disorders or conditions of the eye
US20120156244A1 (en) * 2008-08-01 2012-06-21 Alpha Synergy Development Inc. Nasal Compositions and Uses Thereof
WO2010014552A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Alpha Synergy Development, Inc. Vasoconstriction compositions and methods of use
US20110003823A1 (en) * 2008-08-01 2011-01-06 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for treatment of diseases and conditions associated with vasodilation and/or vascular leakage
US20100202979A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of pulmonary diseases and conditions
US8952011B2 (en) 2008-08-01 2015-02-10 Eye Therapies Llc Compositions and methods for the treatment of nasal conditions
US20110190247A1 (en) * 2008-08-04 2011-08-04 Schering Corporation Cyclopropylchromene derivatives as modulators of the alpha-2c receptor
WO2010042473A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Schering Corporation Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2c adrenergic receptor modulators
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
US8987270B2 (en) 2009-07-27 2015-03-24 Eye Therapies Llc Formulations of selective alpha-2 agonists and methods of use thereof
RU2567792C2 (ru) 2009-11-09 2015-11-10 Аллерган, Инк. Композиции и способы стимулирования роста волос
CA2782872A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for ophthalmic delivery of nasal decongestants
US9522153B2 (en) 2009-12-22 2016-12-20 Allergan, Inc. Compositions and methods for lowering intraocular pressure
EP2525776B1 (en) 2010-01-22 2015-10-28 Allergan, Inc. Intracameral sustained release therapeutic agent implants
BR112012024289A2 (pt) 2010-03-26 2017-07-18 Galderma Res & Dev "método para fornecer um tratamento seguro e efetivo do eritema e composição de gel tópica"
US8445526B2 (en) 2011-02-03 2013-05-21 Glaucoma & Nasal Therapies Llc Compositions and methods for treatment of glaucoma
BR112014009210A2 (pt) 2011-10-19 2017-04-18 Galderma Sa método para a redução da vermelhidão facial cutânea
RU2641021C2 (ru) 2013-02-15 2018-01-17 Аллерган, Инк. Имплантат для пролонгированной доставки лекарственного средства
US8999938B2 (en) 2013-06-21 2015-04-07 Gnt Llc Ophthalmic lipophilic drug delivery vehicle formulations
PL3062775T3 (pl) 2013-10-31 2018-05-30 Allergan, Inc. Implanty wewnątrzgałkowe zawierające prostamid i sposoby ich stosowania
WO2015097600A2 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Sentiss Pharma Private Limited Topical brimonidine tartrate ophthalmic solution
US20180078500A1 (en) * 2015-03-19 2018-03-22 Allergan, Inc. Fixed dose combination of brimonidine and timolol
EP3496662A4 (en) 2016-08-12 2019-10-30 Silk Technologies Ltd. PROTEIN DERIVED FROM SILK FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION
US11185532B2 (en) 2019-05-01 2021-11-30 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
KR20240045074A (ko) 2022-09-29 2024-04-05 주식회사태준제약 브리모니딘을 포함하는 안과용 조성물

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL286080A (ru) * 1961-11-30
US3278447A (en) 1963-12-02 1966-10-11 Cloro Bac Products Inc Process for stabilizing chlorine dioxide solution
BE795970A (fr) 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
US4530920A (en) 1983-11-07 1985-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist
US4806556A (en) 1985-12-12 1989-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US5719197A (en) 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5607698A (en) 1988-08-04 1997-03-04 Ciba-Geigy Corporation Method of preserving ophthalmic solution and compositions therefor
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
JPH085779B2 (ja) * 1989-09-22 1996-01-24 杏林製薬株式会社 フレロキサシン点眼液
US5352796A (en) 1989-10-30 1994-10-04 The Salk Institute For Biological Studies Amino acids useful in making GnRH analogs
US5021416A (en) * 1989-10-31 1991-06-04 Allergan, Inc. Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure
US5215991A (en) * 1990-01-26 1993-06-01 Allergan, Inc. Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex
GB9017353D0 (en) 1990-08-08 1990-09-19 Merck Sharp & Dohme Chemical process
IT1252692B (it) * 1991-11-27 1995-06-23 Zambon Spa Composizione farmaceutica per uso oftalmico contenente un antiinfiammatorio non steroideo ed un decongestionante come principi attivi
JPH05271053A (ja) * 1992-03-27 1993-10-19 Lion Corp 安定な点眼剤
US5459133A (en) * 1992-06-05 1995-10-17 Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. Methods and products for treating presbyopia
AU6124494A (en) 1993-01-28 1994-08-15 University Of Iowa Research Foundation, The Ophthalmic uses of signa agonists
EP0723447B1 (en) 1993-10-13 2002-12-11 Allergan, Inc. Use of (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5994110A (en) 1995-02-10 1999-11-30 Mosbach; Klaus Methods for direct synthesis of compounds having complementary structure to a desired molecular entity and use thereof
US6294563B1 (en) * 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US5856329A (en) * 1995-06-28 1999-01-05 Allergan Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines in treating ocular neural injury
ZA965837B (en) 1995-07-11 1997-01-31 Merck & Co Inc A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
EP0834308A1 (en) 1996-09-30 1998-04-08 LG Chemical Limited Ophthalmic formulation for treating myopia comprising dopamine agonist and cyclodextrin
JP2001522358A (ja) 1997-04-18 2001-11-13 アボツト・ラボラトリーズ 高純度６，７−ジクロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの調製方法
MY116782A (en) * 1997-12-22 2004-03-31 Otsuka Pharma Co Ltd Water-soluble eye drop
AU2870899A (en) 1998-02-26 1999-09-15 Abbott Laboratories Oral formulation for hydrophilic drugs
DE69909768T2 (de) 1998-04-07 2004-06-17 Alcon Manufacturing Ltd., Fort Worth Xanthangummi enthaltende gelbildende ophthalmische zusammensetzungen
WO2000012137A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
ATE289804T1 (de) 1998-10-08 2005-03-15 Hampar L Karagoezian Synergistische antimikrobielle. dermatologische und ophtahalmologische zubereitungen, die ein chlorit und wasserstoffperoxid enthalten
IN185228B (ru) * 1999-02-03 2000-12-09 Bakulesh Mafatlal Dr Khamar
PT2153819E (pt) * 2000-07-14 2012-11-14 Allergan Inc Utilização de um componente para aumento de solubilidade numa composição aquosa compreendendo tartarato de brimonidina
NZ521185A (en) * 2000-07-14 2005-02-25 Allergan Inc Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SU 1829937 АЗ 31.07.1993. *
В.И. МОРОЗОВ, А.А.ЯКОВЛЕВ Фармакотерапия глазных болезней М., Медицина 1989 с.199-200. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030017500A (ko) 2003-03-03
HK1060519A1 (en) 2004-08-13
CN1460026A (zh) 2003-12-03
CA2402405A1 (en) 2002-01-24
AU2001273269B2 (en) 2005-08-11
MXPA02008930A (es) 2003-03-31
JP4927298B2 (ja) 2012-05-09
HUP0303197A2 (hu) 2003-12-29
JP2012067128A (ja) 2012-04-05
US6627210B2 (en) 2003-09-30
CN101897704A (zh) 2010-12-01
NO20024221D0 (no) 2002-09-04
HUP0303197A3 (en) 2008-03-28
US20030027811A1 (en) 2003-02-06
CA2402405C (en) 2008-02-12
AR033539A1 (es) 2003-12-26
WO2002005853A2 (en) 2002-01-24
WO2002005853A3 (en) 2003-09-12
AU7326901A (en) 2002-01-30
NZ521185A (en) 2005-02-25
IL151530A (en) 2009-05-04
US20040063689A1 (en) 2004-04-01
TWI287998B (en) 2007-10-11
BR0109317A (pt) 2003-06-17
CN101897704B (zh) 2014-10-29
JP2004504279A (ja) 2004-02-12
JP2008231122A (ja) 2008-10-02
EP1365811A2 (en) 2003-12-03
US6641834B2 (en) 2003-11-04
NO333367B1 (no) 2013-05-13
KR100757656B1 (ko) 2007-09-10
US20020032201A1 (en) 2002-03-14
CN100569291C (zh) 2009-12-16
PL360707A1 (en) 2004-09-20
US20030087893A1 (en) 2003-05-08
ZA200207413B (en) 2004-04-08
NO20024221L (no) 2002-10-28
IL151530A0 (en) 2003-04-10
US6673337B2 (en) 2004-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2311928C2 (ru) Композиции, содержащие альфа-2-адренергические агонисты
RU2291685C2 (ru) Композиции, содержащие терапевтически активные компоненты, обладающие повышенной растворимостью
AU2001273269A1 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
CA2578784C (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US20200069576A1 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US20040214829A1 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US20040219219A1 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
CA2474280C (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
AU2005220199B2 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
AU2011250793B2 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
AU2007202599B2 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components