CN117122555A - 一种鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

一种鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂及其制备方法，该鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂由下述质量百分含量的组分制成：地氯雷他定9％，油相6‑8％，表面活性剂15‑20％，助表面活性剂15‑20％，原位凝胶基质0.08％，pH调节剂0.5％，防腐剂0.1％和余量的水；其中，所述油相为丙二醇辛酸酯；所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油；所述助表面活性剂为二乙二醇单乙基醚，以及所述原位凝胶基质为去乙酰结冷胶。该鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂黏度低，流动性好，适合鼻腔给药，且室温条件下稳定，该制剂给药后在生理条件下可迅速形成凝胶，增大病灶部位的药物浓度，且凝胶的形成可延长地氯雷他定在鼻腔的滞留时间，有利于过敏性鼻炎的治疗。

Description

一种鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂及其制备方法。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
地氯雷他定，分子式是C19H19N2Cl，分子量为310.82，化学名为8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶，属于第三代抗组胺药，是目前已知的与H1受体结合能力最强的抗组胺药物，起效时间快，药效持久，所需使用剂量较其他抗组胺药物低。除具有强大的H1受体拮抗作用以外，地氯雷他定还具有稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞、抑制嗜酸性粒细胞的浸润和迁移、下调黏附分子和辅助性Th2细胞因子释放等非H1受体拮抗作用。
目前，地氯雷他定的常见临床剂型包括片剂、口服液、糖浆剂和干混悬剂，其中已上市的有地氯雷他定片(恩理思；Schering-Plough)、地氯雷他定口服液(AERIUS；MerckSharp&Dohme B.V.)、地氯雷他定片剂和干混悬剂(芙必叮；海南普利)、地氯雷他定糖浆(百新哈；海南万特)等。临床应用主要包括过敏性鼻炎(季节性过敏性鼻炎和常年过敏性鼻炎)、慢性特发性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、过敏性结膜炎、运动诱发支气管收缩(EIB)症状等。但口服途径不仅使得胃肠道会对药物产生首过效应，同时食物以及胃排空效应还影响药物发挥效能，甚至可能对胃肠道产生一定的毒副作用。
发明内容
本发明以地氯雷他定为原料药，构建了在鼻腔内使用的地氯雷他定微乳原位凝胶剂，该氯雷他定微乳原位凝胶剂为浅黄色透明、均一的热力学稳定体系，具备良好的流动性，在局部鼻腔给药后，本发明的制剂可迅速形成半固体凝胶态，黏附在鼻黏膜，延长地氯雷他定在鼻部的滞留时间，提高鼻腔内地氯雷他定的浓度，有利于过敏性鼻炎的治疗，另外，药物得到快速充分吸收也有利于提高地氯雷他定的生物利用度。
具体地，本发明提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。
在本发明的第一方面，本发明提供了一种鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂，其由下述质量百分含量的组分制成：地氯雷他定9％，油相6-8％，表面活性剂15-20％，助表面活性剂15-20％，原位凝胶基质0.08％，pH调节剂0.5％，防腐剂0.1％和余量的水；其中，所述油相为丙二醇辛酸酯(Capryol 90)；所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH-40)；所述助表面活性剂为二乙二醇单乙基醚(Transcutol P)；所述原位凝胶基质为去乙酰结冷胶(DGG)。
油相、表面活性剂和助表面活性的选择是实现本发明以地氯雷他定为活性成分的所述制剂稳定性、保证给药浓度和药效发挥的重要因素。在研发过程中，发明人对一些常用的油相、表面活性剂和助表面活性剂进行了研究，比如，油相中链三甘酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和单亚油酸甘油酯等，表面活性剂吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯等，助表面活性剂甘油、丙二醇、PEG-400等，结果发现这些常用的助剂无论在分别还是组合的与地氯雷他定构建微乳原位凝胶体系时，都难以获得良好的预期效果，比如难以获得满意的药物浓度，制剂乳化程度不高，制剂的稳定性不好等等。
在本发明的实施方式中，所述油相为丙二醇辛酸酯、所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、所述助表面活性剂为二乙二醇单乙基醚时，以其与地氯雷他定构建微乳体系，然后与去乙酰结冷胶制备得到的微乳原位凝胶剂体系稳定、粒径均一，能够提供合适的药物含量，更好的在鼻腔内发挥治疗作用。
在本发明的一些实施方式中，聚氧乙烯氢化蓖麻油和二乙二醇单乙基醚的质量比为1:1-2，在该比值下获得的微乳的乳化程度更高，尤其是，当该比值为1:1时，乳化程度更好。
在本发明的实施方式中，去乙酰结冷胶溶液的浓度影响微乳原位凝胶剂的形成以及微乳原味凝胶剂形成后与生理环境(鼻液)接触后能否形成凝胶，以及凝胶形成后的流动性和凝胶形成的时间。在本发明的一些实施方式中，所述去乙酰结冷胶溶液的浓度为0.2-0.3％，在该浓度范围内，含药微乳与去乙酰结冷胶溶液在室温下混合后无凝胶形成，具备良好的流动性，并且含药微乳原位凝胶与鼻液接触后能够快速形成凝胶且具备一定流动性。尤其是当去乙酰结冷胶溶液的浓度为0.3％时，含药微乳原位凝胶与鼻液接触后大部分可更快速的形成凝胶且流动性相较于未接触鼻液前有所降低，但仍具备一定的流动性，如此既可以通过立即形成凝胶增大病灶部位的药物浓度，提高药效，且凝胶的形成以及降低的流动性又可以延长地氯雷他定在鼻腔的滞留时间并且能够避免因流动性过差而损伤鼻毛。
在本发明的实施方式并不对pH调节剂和防腐剂做过多的限定，只要他们的加入不会影响直接地稳定性、刺激性和药效即可。即便如此，本发明的依然提供了较佳的选择，所述pH调节剂为一水柠檬酸，所述防腐剂为苯甲酸钠，在该组合使用下，相较于其他选择，制备的含药微乳原位凝胶剂具备更好的性能。
在本发明的一个实施方式中，本发明所述地氯雷他定微乳原位凝胶剂由下述质量百分含量的组分制成：地氯雷他定9％，丙二醇辛酸酯8％，聚氧乙烯氢化蓖麻油19.35％，二乙二醇单乙基醚19.35％，去乙酰结冷胶0.08％，一水柠檬酸钠0.5％，苯甲酸钠0.1％和余量的水。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备上述第一方面中所述的鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂的方法，其包括：
将去离子水和pH调节剂各分成两份，称取第一份去离子水，加热，搅拌下加入原位凝胶基质，全部加入后升温搅拌，然后降至室温，加入第一份pH调节剂和处方量防腐剂，得到原位凝胶基质溶液；
称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂混合，恒温下搅拌，加入第二份去离子水和第二份pH调节剂，继续搅拌后加入处方量地氯雷他定原料药，继续搅拌至地氯雷他定完全溶解，得到澄清的含药微乳；
搅拌状态下，向含药微乳中加入原位凝胶基质溶液，继续搅拌，得到地氯雷他定微乳原位凝胶剂。
正常的鼻腔环境的pH为约6.48-7.34，本发明的活性成分地氯雷他定具备碱性基团，pH调节剂的加入能够将直接的pH调节至适宜的范围。在本发明的实施方式中，pH调节剂的加入分为两次，能够有效避免一次加入对微乳造成的破坏作用。在本发明的一些实施方式中，第一份去离子水用量至多为处方量的一半；第一份pH调节剂用量至多为处方量的一半。在本发明的又一些实施方式中，第二份pH调节剂可预先加入至第二份去离子水中。
本发明的方法中将去离子水分成两部分添加，一部分用来溶解去乙酰结冷胶、防腐剂和部分的pH调节剂，另一部分用来溶解剩余的pH调节剂，这样操作可以减少pH调节剂对结冷胶结构的破坏，避免结冷胶在鼻腔内不能很好地凝结以发挥药效，同时也能够避一次性过多的加入pH调节剂产生破乳现象，影响直接地形成。
在本发明的实施方式中，所述搅拌优选为磁力搅拌。
在本发明的一些实施方式中，本发明所述鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂的制备方法包括：
称取至多1/2处方量的去离子水，加热至45-55℃，优选50±1℃，搅拌下加入原位凝胶基质，全部加入后升温至85-90℃，优选90±1℃，持续搅拌，然后降至室温，加入至多1/2处方量的pH调节剂和处方量防腐剂，得到原位凝胶基质溶液；
称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂混合，30-35℃优选34±1℃恒温水浴下搅拌，加入剩余离子水，剩余pH调节剂提前加入至剩余去离子水中，继续搅拌后加入处方量地氯雷他定原料药，继续搅拌至地氯雷他定完全溶解，得到澄清的含药微乳；
搅拌状态下，向含药微乳中加入原位凝胶基质溶液，继续搅拌，得到地氯雷他定微乳原位凝胶剂。
此外，本发明的制备工艺简单，易操作，易灌装，便于工业化生产。
相较于现有技术，本发明的优势在于：
本发明所制备的鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂黏度低，流动性好，适合鼻腔给药，且室温条件下稳定。该制剂可有效改善地氯雷他定的溶解度，在实现局部释药的同时，提高地氯雷他定的释放度。对豚鼠鼻腔给药后，在鼻黏膜处立即形成凝胶，能够延长地氯雷他定在鼻腔的滞留时间，有利于过敏性鼻炎的治疗，药物在鼻黏膜得到充分的吸收，有利于提高地氯雷他定的生物利用度，提高患者的顺应性。并且，本发明所制备的地氯雷他定微乳原位凝胶剂以溶液状态给药，在生理条件下迅速形成凝胶，增大了病灶部位的药物浓度，提高了药效。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：伪三元相图，其中，A：Capryol 90-RH-40-Transcutol P组合，B：Capryol 90-RH-40-丙二醇组合。
图2：从左至右依次示出了空白微乳原位凝胶剂、载药微乳原位凝胶剂和加入人工鼻液后的载药微乳原位凝胶剂的外观形状图。
图3：地氯雷他定微乳原位凝胶剂的粒径分布图(A)和Zeta电位分布图(B)。
图4：地氯雷他定微乳原位凝胶剂(左)和加入人工鼻液后(右)的透射电镜照片(0.3μm)。
图5：地氯雷他定微乳原位凝胶剂与人工鼻液反应后的载药凝胶随剪切速率变化的黏度变化曲线(A)、以及在相同剪切速率下随时间变化的黏度变化曲线(B)。
图6：地氯雷他定微乳(ME)与地氯雷他定微乳原位凝胶剂(ME GEL)的体外累积释放曲线图。
图7：鼻纤毛刺激性试验不同组的蛙上颚粘膜显微观察图：A：生理盐水组；B：空白凝胶组；C：载药凝胶组；D：脱氧胆酸钠组。
图8：豚鼠过敏性鼻炎治疗实验各组鼻粘膜HE染色结果图，其中，A：正常对照组；B：模型对照组；C：市售地氯雷他定糖浆剂给药组；D：地氯雷他定凝胶给药组。
图9：豚鼠过敏性鼻炎治疗实验各组豚鼠血清中炎症因子IL-4(A)、IgE(B)和IFN-γ(C)的表达水平柱状图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件，未注明具体方法的均按照本领域的常规处理方法。
人工鼻液的配制方法：人鼻腔分泌物含有丰富的Na+、K+和Ca2+，称取NaCl 8.766g，KCl 3.056g和CaCl2 1.176g，溶于去离子水中，并定容至1000mL的容量瓶里，得人工鼻液(artificial nasal fuild，ANF)。
色谱条件一：Diamonsil C18柱(150×4.6mm，5μm)色谱柱；流动相：乙腈-0.003mol/L十二烷基硫酸钠水溶液(50:50)，流速：1.5mL/min；柱温：35℃；检测波长：280nm；进样量：20μL。
色谱条件二：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC J’sphere ODS-M80，250×4.6mm，4μm)；流动相：乙腈-0.003mol/L的十二烷基硫酸钠水溶液(取十二烷基硫酸钠0.865g，三氟乙酸0.5mL，加水溶解并稀释至1000mL)(43:57)；柱温：35℃；流速：每分钟1.5mL；检测波长：280nm；进样体积：40μL。
溶解度检测方法：向溶剂中分别加入过量的地氯雷他定原料药，在(37±1)℃的恒温振荡器中，以100r/min的频率振荡48h后取出，并于12000r/min离心10min，取上清液经0.22μm微孔滤膜过滤，将续滤液稀释后测定地氯雷他定在不同乳化剂中的含量，计算地氯雷他定在各种乳化剂中的饱和溶解度。检测采用色谱条件一。
伪三元相图的绘制：表面活性剂与助表面活性剂混合(混合比例为Km值)后，与油相按1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1的比例进行混合，搅拌均匀后，向体系中逐滴加入去离子水，体系由澄清变浑浊时记录下加水量，以油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的Smix以及水相为三个顶点，根据油相和Smix的不同比例，以及临界点的含水量，用Origin 2019软件绘制伪三元相图。
药物含量检测方法：根据《中国药典》(2020年版)，制剂标示含量大于0.1g的，药物含量应在标示量的95％～105％之间，标示含量小于0.1g的，药物含量应在标示量的90％～110％之间。本发明的地氯雷他定微乳原位凝胶剂中主药的标示量为90mg，小于0.1g，因此含量应满足在90％～110％范围内。因此测试时分别称取地氯雷他定微乳原位凝胶剂样品约1.0g(n＝3)，置于20mL容量瓶中用甲醇溶解，超声处理25min破乳后定容至刻度，再取1mL至25mL容量瓶中用流动相稀释至刻度，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到供试品溶液。检测采用色谱条件一。
有关物质含量检测方法：目前国内药典并未收录地氯雷他定或其制剂的有关物质含量测定方法与控制要求。根据进口药品注册标准JX20090096，进口地氯雷他定片剂的有关物质中控制的已知杂质主要包括降解产物杂质和合成工艺杂质。由于地氯雷他定原料药的生产过程中已对合成工艺杂质进行了控制，且原料药的最终检测结果显示，地氯雷他定的合成有关工艺杂质均符合进口注册标准的要求。因此，本发明仅对进口药品注册标准中的已知降解杂质(包括杂质Ⅰ甲酰基地氯雷他定、杂质Ⅱ乙酰基地氯雷他定和杂质Ⅲ异地氯雷他定，如表1-7所示)进行控制。检测采用色谱条件二。
制备例1
地氯雷他定微乳原位凝胶剂处方组成：
制备方法包括：
(1)将处方一半水量的去离子水加热至50℃左右，磁力搅拌下，缓慢加入处方量去乙酰结冷胶，全部加入后继续升温至90℃持续搅拌，然后降至室温，继续搅拌，并分别加入五分之二处方量的一水柠檬酸和处方量的苯甲酸钠，最终制备成浓度为0.3％的去乙酰结冷胶溶液。
(2)分别称取处方量Capryol 90、处方量聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40及处方量二乙二醇单乙基醚Transcutol P混合，在34±1℃的恒温水浴条件下，进行磁力搅拌，搅拌过程中加剩余一半去离子水和剩余一水柠檬酸，继续搅拌后加入处方量地氯雷他定原料药，继续搅拌至地氯雷他定完全溶解，得到澄清的含药微乳。
(3)在500rpm的磁力搅拌状态下，向含药微乳中逐滴加入制备好的去乙酰结冷胶溶液，全部加入后继续搅，得到地氯雷他定微乳原位凝胶剂。
制备例2-6
按照制备例1的方法根据表1所示处方制备其他地氯雷他定微乳原位凝胶剂。
表1制备例2-6处方组成(单位：克)
制备例7
以制备1的处方按照下述方法制备地氯雷他定微乳原位凝胶剂：
(1)将处方的去离子水加热至50℃左右，磁力搅拌下，缓慢加入处方量去乙酰结冷胶，全部加入后继续升温至90℃持续搅拌，然后降至室温，继续搅拌，并分别加入处方量的一水柠檬酸和苯甲酸钠，最终制备成浓度为0.3％的去乙酰结冷胶溶液，此溶液作为水相。
(2)分别称取处方量Capryol 90、处方量聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40及处方量二乙二醇单乙基醚Transcutol P混合，在34±1℃的恒温水浴条件下，进行磁力搅拌，搅拌过程中加入水相，继续搅拌后加入处方量地氯雷他定原料药，继续搅拌至地氯雷他定完全溶解，得到地氯雷他定微乳原位凝胶剂。
制备过程中发现直接将去乙酰结冷胶溶液作为水相使用不利于微乳的形成，一方面大量的一水柠檬酸与去乙酰结冷胶接触会破坏其结构，另一方面水相溶液pH值过低会导致破乳的发生，难以成功获得稳定均一的制剂。
制备例8
将制备例1中的油相物质丙二醇辛酸酯(Capryol 90)分别更换为中链三甘酯(MCT)、油酸乙酯(EO)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和单亚油酸甘油酯(Maisine CC)。
结果发现在制备过程中，地氯雷他定在中链三甘酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或单亚油酸甘油酯中的溶解度均远远低于Capryol 90，制备得到的制剂难以获得满意的药物浓度，难以实现有效给药，其中，溶解情况如表2所示。
表2地氯雷他定的饱和溶解度(n＝3)
制备例9
将制备例1中的助表面活性剂二乙二醇单乙基醚(Transcutol P)分别替换为甘油、丙二醇和PEG-400。
结果发现以甘油、丙二醇或PEG-400为助表面活性剂制备得到的制剂难以获得满意的药物浓度，难以实现有效给药，而且稳定性相较于制备例1显著下降，制备得到的微乳中乳滴有合并倾向。推测可能是由于地氯雷他定在其中的溶解性较低(溶解情况如表3所示)，难以更好地对表面活性剂起到调节作用。虽然，丙二醇对于地氯雷他定有良好的溶解能力，但是其与丙二醇辛酸酯(Capryol 90)和聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH-40)的组合产生的乳化结果不及二乙二醇单乙基醚，可参见图1所示的伪三元相图，制备例1中的油相、表面活性剂和助表面活性剂的组合(Capryol 90-RH-40-Transcutol P，图1A)相较于Capryol 90-RH-40-丙二醇的组合(图1B)能够得到更大的微乳面积。
表3地氯雷他定的饱和溶解度(n＝3)
制备例10
将制备例1中的表面活性剂(RH-40)分别更换为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)和聚氧乙烯蓖麻油(EL-35)。
结果发现以辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油为表面活性剂制备得到的制剂难以获得满意的药物浓度，且制备得到的微乳乳化程度不高，稳定性也不好。可参见表4，其中，制备例1中的油相、表面活性剂和助表面活性剂的组合(Capryol 90-RH-40-Transcutol P)相较于Capryol 90-EL-35-Transcutol P的组合和Capryol 90-Labrasol-Transcutol P的组合能够得到更大的微乳面积。
表4不同组合所围成的伪三元相图的微乳面积(Km＝1:1)
制备例11
将制备例1中的表面活性剂与助表面活性剂的用量比(Km值)1:1分别更换为表5中所示的比例，结果制备得到的微乳的乳化程度(见表5)具有明显差异，导致制剂的稳定性相较于制备例1明显降低。
表5不同Km值的伪三元相图微乳区域面积
制备例12
将制备例1中去乙酰结冷胶溶液的浓度由0.3％分别更换为表6中所示浓度，结果在实验中发现去乙酰结冷胶溶液的浓度影响凝胶的形成、凝胶的流动性以及凝胶形成的时间，具体可如表6中所示。
表6
通过实验可得，以0.3％DGG溶液作为基质制备的微乳原位凝胶，在室温条件下无凝胶生成且流动性良好，而在34±1℃条件下与人工鼻液接触后，能够快速生成凝胶，且保留一定的流动性，避免损伤鼻纤毛。
实施例1：理化性质及流动性考察
对制备例1-6制备的地氯雷他定微乳原位凝胶剂进行理化性质考察。
1、外观性状：制备例1-6中制备得到的地氯雷他定微乳原位凝胶剂均呈淡黄色透明液体状，流动性好。将其加入人工鼻液中，制剂由由液体状变为半固体凝胶状，流动性变差，透明度降低。以制备例1为例，图2中自左至右依次示出了空白微乳原位凝胶剂、载药微乳原位凝胶剂和加入人工鼻液后的载药微乳原位凝胶剂。
2、粒径及Zeta电位：取制备例1-6制备的氯雷他定微乳原位凝胶，分别用超纯水稀释数倍，置于马尔文粒径分析仪中测定其粒径分布及Zeta电位。制备例1-6的微乳原位凝胶粒径均匀，相较于其各自微乳，地氯雷他定微乳原位凝胶剂的粒径和Zeta电位值变化不大，微乳基本能够以原型的形式分散在凝胶基质中，符合用药需求。以制备例1作为示例，地氯雷他定微乳原位凝胶剂的平均粒径为17.20±0.39nm，PDI为0.180，Zeta电位值为-0.334mV，见图3。
3、微观形态：取制备例1-6制备的地氯雷他定微乳原位凝胶剂和加入人工鼻液后地氯雷他定微乳原位凝胶剂，用去离子水稀释适当倍数后，用铜网分别蘸取上述溶液，用1％的磷钨酸溶液进行染色，染色成功后待铜网表面水分晾干，然后置于透射电子显微镜下进行观察。
氯雷他定微乳原位凝胶剂的微乳粒径大小分布较为均匀，均呈球状或类球状，加入人工鼻液后的地氯雷他定微乳原位凝胶剂有明显的网状结构产生，形态整齐有规律，微乳液滴粒径有所增大，且由于凝胶网状结构的存在，形态呈不规则的类圆形，均匀分散在网状结构中。以制备例1为例，其电镜图如图4所示。
4、pH：精密称取制备例1-6制备得到的地氯雷他定微乳原位凝胶剂，用去离子水稀释适当倍数，混合均匀后采用METTLER TOLEDO pH计测定。结果测定的地氯雷他定微乳原位凝胶的pH值在6-8范围内，以制备例1为例，其三次测试平均pH为7.84，符合鼻腔给药的要求，不会产生刺激性。
5、流动性考察：对各制备例制备得到的地氯雷他定微乳原位凝胶剂与将其加入人工鼻液后形成的半固体凝胶进行研究，分别记录不同剪切速率下凝胶黏度的变化；以及相同剪切速率(5*1/s)下凝胶黏度随时间的变化情况。
考察结果表明，地氯雷他定微乳原位凝胶加入人工鼻液后产生的凝胶，其表观黏度随着剪切速率的增加而逐渐降低，呈现出假塑性流变行为，这有利于促进局部凝胶制剂在组织上的扩散，使其具备易于施用而不滴落的特点。同时，在与人工鼻液反应后，凝胶的表观黏度在相同剪切速率下，呈现较好的稳定性，均约为1000mPa*s，此黏度适宜用于鼻腔给药。以制备例1的制剂为例，其与人工鼻液反应后得到的凝胶随剪切速率变化以及在相同剪切速率下随时间变化的黏度变化曲线如图5所示。
实施例2：稳定性考察
分别制备例1-6制备的地氯雷他定微乳原位凝胶进行了高温试验、强光试验、加速试验和长期放置试验的考察。
1、高温试验和强光试验：取地氯雷他定微乳原位凝胶剂，分别放置于高温(60℃)、强光(4500±500Lx)条件下，于0天、5天、10天、15天时取样，检查凝胶剂的外观性状、粒径及Zeta电位、pH值、药物含量和有关物质含量，药物含量以标示量的百分含量表示。
试验结果表明上述制备例制备的地氯雷他定微乳原位凝胶剂性质较为稳定，几乎不受高温和强光条件的影响，外观性状和pH值变化不明显，药物含量未发生明显变化，有关物质含量也符合要求，其中，尤其以制备例1的制剂最为稳定，以制备例1为例，其高温和强光考察结果见表7和表8。
表7影响因素试验—高温考察结果(n＝3)
表8影响因素试验—强光考察结果(n＝3)
2、加速试验：取地氯雷他定微乳原位凝胶剂包装于棕色聚乙烯瓶中，拧紧瓶盖，放置在加速(40±2℃，75±5％RH)实验条件下，分别在1个月、2个月、3个月末时取样，检查凝胶剂的外观性状、粒径及Zeta电位、pH值、药物含量和有关物质含量，药物含量以标示量的百分含量表示。
加速试验结果显示，参与试验的地氯雷他定微乳原位凝胶剂加速条件下3个月后的外观性状、Zeta电位和pH值未发生明显变化，测得的药物含量变化不明显，未检出有关物质，尤其以制备例1的变化最不明显。以制备例1为例，其加速试验考察结果如表9所示。
表9加速试验考察结果(n＝3)
3、长期放置试验：地氯雷他定微乳原位凝胶剂包装于棕色聚乙烯瓶中，拧紧瓶盖，放置在室温条件下，分别在1个月、2个月、3个月末时取样，检查凝胶剂的外观性状、粒径及Zeta电位、pH值、药物含量和有关物质含量，药物含量以标示量的百分含量表示。由表2可知，地氯雷他定微乳原位凝胶剂长期放置3个月后的外观性状、Zeta电位和pH值、药物含量、有关物质等未发生明显变化，但微乳乳滴的粒径增大至30nm左右。
试验结果显示，参与试验的地氯雷他定微乳原位凝胶剂长期放置3个月后的外观性状、Zeta电位和pH值、药物含量、有关物质等未发生明显变化，尤其以制备例1的数据变化最为不明显；但微乳乳滴的粒径会增大至与加速实验1个月的水平相当，但与长期(室温)放置2个月后的粒径结果相比，变化无显著性且有下降趋势。以制备例1为例，其长期放置试验考察结果如表10所示。
表10长期放置试验考察结果(n＝3)
微乳原位凝胶剂是含水的体系，在高温或是长期条件下水分会有一定的蒸发，所以含量测定时吸取同量的凝胶剂，相当于其中的药物浓度会增加，长期试验时间较长因此测定时药物含量会出现略有上升的情况，该上升属于可控范围，基本不产生影响，含药微乳原位凝胶剂在测试的3个月内是稳定的。
实施例3：体外累积释放度的考察
采用立式Franz扩散池分别测定载药微乳(取自制备例1-6步骤(2))与载药微乳原位凝胶(取自制备例1-6)的体外释放情况。使用PBS(pH 6.8)-无水乙醇(5:5)作为接收液，在供给池中加入地氯雷他定微乳或地氯雷他定微乳原位凝胶液，使其覆盖于透析膜表面，然后再向供给池里的原位凝胶中加入适量的人工鼻液，使其两者接触后形成半固体状凝胶，模拟鼻腔内的凝胶状态。分别于0.5、1、2、4、6、8、10、12和14h时取样1mL接收液，同时补加等温、等体积的新鲜接收液，将所得的样品用0.45μm微孔滤膜过滤，稀释一定的倍数后HPLC测定药物浓度，计算各时间点的累积释放率。检测按色谱条件一。
计算公式为：
其中Q为累计释放率，Ct为各时间点取样的含量，V0为接收池中体外释放介质的体积，V为取样体积，W为释放介质中的药物总量。以Q对释放时间t作图，绘制地氯雷他定微乳与地氯雷他定微乳原位凝胶的累积释放曲线。
结果显示，从释放百分比方面来看，上述参与试验的地氯雷他定微乳与地氯雷他定微乳原位凝胶剂均能在15h以内将98％左右的药物完全释放到介质中，其中，制备例1的制剂可在14h将98％左右的药物完全释放到介质(如图6所示)，因此说明原位凝胶基质的加入并未显著影响药物的释放。从释放速度和释放特点方面来看，地氯雷他定微乳中药物在0-2h内释放速度较快，2h后速度基本接近匀速释放，而与地氯雷他定载药微乳相比，地氯雷他定微乳原位凝胶剂在0-14h内的药物释放更为平稳、缓慢，说明原位凝胶与人工鼻液充分接触后发生胶凝作用，形成均匀的网状结构有效地避免载药微乳药物突释所带来的不良反应，有助于药物更全面、有效的被人体吸收，从而提高药物的生物利用度。
实施例4：地氯雷他定微乳原位凝胶剂鼻纤毛刺激性试验
本实验通过离体法考察地氯雷他定微乳原位凝胶制剂对蛙上颚黏膜纤毛的影响，从而预测其鼻黏膜纤毛毒性。
以1％去氧胆酸钠(公认有严重纤毛毒性)水溶液作为阳性对照，生理盐水作为阴性对照，评价上述制备例制备的地氯雷他定微乳原位凝胶制剂和空白微乳原位凝胶制剂的鼻纤毛毒性。具体方法包括：先用探针将牛蛙的脊髓破坏，然后将其仰卧固定于蛙板上，以止血钳牵拉使口腔张开，使其上颚裸露，以防止吞咽药物。于牛蛙两眼之间的上颚黏膜处滴加0.5mL生理盐水、0.5g空白凝胶、0.5g载药凝胶或0.5mL脱氧胆酸钠溶液，使黏膜完全浸没，均匀且充分接触30min后用生理盐水冲洗干净，用眼科剪和镊子小心分离上颚黏膜，取面积约为3mm×3mm的蛙上颚粘膜，分离后立即用生理盐水洗净粘膜上的血污和杂物等，纤毛面向上平铺于载玻片上，表面滴加生理盐水，盖上盖玻片，分别于体视显微镜下观察不同组的纤毛运动情况和蛙上腭黏膜损伤情况。
对比不同组的蛙上颚粘膜显微观察图发现，空白微乳原位凝胶剂组与生理盐水组对照组相比，无明显差异，均对黏膜无刺激作用(如图7A和图7B所示)。脱氧胆酸钠组黏膜损伤严重，毛细管出血现象明显(如图7D所示)，而上述各制备例制备的地氯雷他定微乳原位凝胶剂组只观察到细微的血丝，大部分保持完好，并且以制备例1效果更优(如图7C所示)，说明上述制备例制备的制剂对黏膜的损伤较小，安全性较高。
实施例5：地氯雷他定微乳原位凝胶剂体内药效学考察
将20只豚鼠进行健康评分，选择评分相近的动物，根据评分结果将豚鼠随机分为4组，每组5只，分别为正常对照组(不造模不给药，只给生理盐水)、模型对照组(只造模不给药，给生理盐水)、上市地氯雷他定糖浆剂给药组和上述制备例制备的地氯雷他定微乳原位凝胶剂给药组。
其中，过敏性鼻炎模型按照杨皓翔.基于Treg/Th17免疫平衡探索黄芪多糖对变应性鼻炎豚鼠的作用机制研究[D].西南医科大学.中记载的方法构建。
给药方法：①地氯雷他定糖浆剂给药组：参考地氯雷他定糖浆剂(百新哈)的成人给药剂量，经豚鼠与人体间的等效剂量换算，得出豚鼠的灌胃给药量为0.046mg/100g。②制备例制备的地氯雷他定微乳原位凝胶给药组：根据地氯雷他定微乳原位凝胶剂的药物含量进行换算，最终得出豚鼠的鼻腔给药量为鼻孔内给药，每次每鼻孔20μL/100g。③模型对照组：给予相同剂量的生理盐水。④正常对照组：给予相同剂量的生理盐水。
给药后，待观察豚鼠鼻炎症状(包括鼻痒、喷嚏和流涕)明显改善，进行股动脉放血法处死豚鼠，腹主动脉取血，离心管收集。处死豚鼠并取血后，迅速切开鼻部取呼吸区鼻黏膜，去除肌肉等附属组织后，用4％多聚甲醛固定，后常规脱水、透明、浸蜡、包埋、制作3μm厚的石蜡切片，并作HE染色，在光学显微镜下进行鼻黏膜组织形态学观察，观察局部黏膜及嗜酸性粒细胞的浸润情况。
HE染色结果表明，正常对照组豚鼠鼻黏膜中少见嗜酸性粒细胞(如图8A所示)，过敏性鼻炎模型组豚鼠鼻黏膜中有大量嗜酸性粒细胞(如图8B所示)，市售地氯雷他定糖浆剂给药组(如图8C所示)，而本发明各制备例制备的地氯雷他定凝胶给药组豚鼠鼻黏膜中嗜酸性粒细胞明显减少，以制备例1为例，其鼻粘膜HE染色结果如图8D所示。
将离心管收集的血样凝集30-60分钟后，采用1000g离心10分钟。吸取上层血清样本之后即刻检测，或者分装，-20℃以下保存备用。分别按不同抗体的ELISA试剂盒说明书对不同组的血清样品进行操作。ELISA结果计算：根据标准品的浓度和OD值做标准曲线，然后根据标准曲线方程计算出样本浓度。
结果显示，模型对照组和空白对照组的三种炎症因子表达有显著性差别，说明豚鼠过敏性鼻炎模型建立成功。本发明各制备例制备的地氯雷他定微乳原位凝胶剂与模型对照组之间具有显著性差异(p<0.001)，三种炎症因子的表达水平明显低于模型对照组，且与市售地氯雷他定糖浆剂的作用效果相近，说明上述各制备例制备地氯雷他定微乳原位凝胶剂治疗过敏性鼻炎的功效良好。结果如表11-13及图9中所示，其中制备例组的实验结果以制备例1为例。
表11不同组的血清中IL-4的表达水平
表12不同组的血清中IgE的表达水平
表13不同组的血清中IFN-γ的表达水平
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂，其特征在于，其由下述质量百分含量的组分制成：地氯雷他定9％，油相6-8％，表面活性剂15-20％，助表面活性剂15-20％，原位凝胶基质0.08％，pH调节剂0.5％，防腐剂0.1％和余量的水；
其中，所述油相为丙二醇辛酸酯；所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油；所述助表面活性剂为二乙二醇单乙基醚；所述原位凝胶基质为去乙酰结冷胶。
2.根据权利要求1所述的鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂，其特征在于，聚氧乙烯氢化蓖麻油和二乙二醇单乙基醚的质量比为1:1-2。
3.根据权利要求1所述的鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂，其特征在于，所述去乙酰结冷胶的浓度为0.2-0.3％。
4.根据权利要求所述的鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂，其特征在于，所述pH调节剂为一水柠檬酸。
5.根据权利要求1所述的鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂，其特征在于，所述防腐剂为苯甲酸钠。
6.根据权利要求1所述的所述的鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂，其特征在于，其由下述质量百分含量的组分制成：地氯雷他定9％，丙二醇辛酸酯8％，聚氧乙烯氢化蓖麻油19.35％，二乙二醇单乙基醚19.35％，去乙酰结冷胶0.08％，一水柠檬酸钠0.5％，苯甲酸钠0.1％和余量的水。
7.一种制备权利要求1至6中任一项所述的鼻腔用地氯雷他定微乳原位凝胶剂的方法，其特征在于，包括：
将去离子水和pH调节剂各分成两份，称取第一份去离子水，加热，搅拌下加入原位凝胶基质，全部加入后升温搅拌，然后降至室温，加入第一份pH调节剂和处方量防腐剂，得到原位凝胶基质溶液；
称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂混合，恒温下搅拌，加入第二份去离子水和第二份pH调节剂，继续搅拌后加入处方量地氯雷他定原料药，继续搅拌至地氯雷他定完全溶解，得到澄清的含药微乳；
搅拌状态下，向含药微乳中加入原位凝胶基质溶液，继续搅拌，得到地氯雷他定微乳原位凝胶剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，第一份去离子水用量至多为处方量的一半；第一份pH调节剂用量至多为处方量的一半。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，第二份pH调节剂可预先加入至第二份去离子水中。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
称取至多1/2处方量的去离子水，加热至45-55℃，搅拌下加入原位凝胶基质，全部加入后升温至85-90℃持续搅拌，然后降至室温，加入至多1/2处方量的pH调节剂和处方量防腐剂，得到原位凝胶基质溶液；
称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂混合，30-35℃恒温水浴下搅拌，加入剩余离子水，剩余pH调节剂提前加入至剩余去离子水中，继续搅拌后加入处方量地氯雷他定原料药，继续搅拌至地氯雷他定完全溶解，得到澄清的含药微乳；
搅拌状态下，向含药微乳中加入原位凝胶基质溶液，继续搅拌，得到地氯雷他定微乳原位凝胶剂。
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