TWI282274B - Dietary supplementation with stoichiometrically specific potassium magnesium citrate - Google Patents

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TWI282274B TW094106102A TW94106102A TWI282274B TW I282274 B TWI282274 B TW I282274B TW 094106102 A TW094106102 A TW 094106102A TW 94106102 A TW94106102 A TW 94106102A TW I282274 B TWI282274 B TW I282274B
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Description

1282274 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種含有鉀、鎂與檸檬酸鹽之單一化合物之 物質之新組合物，其中鉀與鎂之化學計量比例低於4: i。 . 本發明著眼之一為一種嶄新組合物及其合成方法。本發明 • 另一著眼為關於使用該組合物做為一膳食補充物。本發明 另一著眼關於以該鹽類製造錠劑的方法。本發明另一著眼 關於一藉由投與單一劑量之鎂、鉀與擰檬酸鹽以更為有^ 齡補充膳食鎮與鉀之勒新方法。 【先前技術】 在腾食補充中使用鎂與鉀鹽已廣為人知。—種做為該補 充之有用組合物為擰檬酸_鎂（PMC)。不幸的是，早期的 PMC組合物具有不佳的加工性與不佳的熱安定性。因此提 出具有更佳之加工與熱安定性、適合用於膳食補充之新的 PMC組合物是合適的。 根據下列反應，製造二檸檬酸四鉀鎂之典型反應包含了 > 碳酸鎂與碳酸鉀之反應： 1〇K2C〇3 + (MgC03)4Mg(0H)2 · 5H2〇 + 1〇h3(C6H2〇7) 5K4Mg(C6H5〇7)2 + 21H20 + 14C02 碳酸鎂USP更正確地定義為碳酸鎂氫氧化鎂，且其正確 化學劑量式列於上述反應平衡式中。在實際執行時，、該反 應似乎如預期地進行。該碳酸鹽與氫氧化物與擰檬酸反應 生成具實驗式為K4Mg(C6H5〇7)2之物質加上二氧化碳與水。 採用鉀、鎂與擰檬酸鹽之雙礦物質鹽類時會產生許多問 99898.doc -1282274 題。在美國專利4,985,593中，\¥&18(1〇^等人提出一種含有 钾、鎮與檸檬酸鹽單一化合物之物質的新組合物，其可藉 由投與單一鹽類形式之鉀、鎂與檸檬酸鹽來有效補充膳食 鎮與鉀。在美國專利4,895,98〇中Walsd〇rf^提出製造前述 組合物的方法。最後，美國專利5,219,889中Walsdorf等人 提出藉由口服投與補充鉀、鎂與檸檬酸鹽補充膳食鉀、鎂 與檸檬酸鹽的方法，其中鉀··鎂：檸檬酸鹽之比例為4 :丄： 2 °
雖然Walsdorf與其他著者提出許多早期在鉀與鎂膳食補 充領域出現的問題，一些問題仍然存在。除了減少製造成 本外改善加工方法可能形成潛在的新配方與終產品劑量 形式’其可改善終產品之貯藏安定性。此外，膳食補充物 熱女疋性的改善是令人滿意的。 PMC早期之組合物其〖：Mg:檸檬酸鹽之目標比例為 2仁最、、化口物的實際比例卻鮮少控制。該結果為鹽 類或混合物具有鉀：鎂：檸檬酸鹽之比例接近4 : i : 2，但 其中反應的完全與否及最終化合物的最後化學計量數皆未 進行適當的測量。這造成不同批的pMc具有不同的特性包 括不同的熱安定性、最德介風 3 取设化學汁ϊ數與加工可行性。本發 明提出一種純PMC，其具有一揞 , ’ 積在疋義之化學計量數，化 學計量數是藉由加工條件來样 制、土兮心人⑻ 令件來精讀制。本發明亦包含一種 衣仏自亥新組合物之方法。最 ^ , ^ θ 取、·冬組合物可有用做為膳食補充 物’但不具早期組合物之缺點。 最後，新的檸檬酸鉀鎂組合物 衣備出，其具有增強的 99898.doc 1282274 熱安定性且更易於分析品質控制之監控。除了具備這些優 點外，並同時保存早期組合物做為膳食補充物的用途。 【發明内容】 ” 本發明指—種組合物，製造該組合物之方法，與使用該 組合物做為膳食補充物之方法。下列許多文字提供本發明 之非限制性實範例。 本發明提出-種含有鉀、鎮與摔樣酸鹽之鹽類之組合 物、其通式為KxMgy(C6H5〇7)z，其中2為2，及χλ於或等^ :’7且低於4.〇 ’及7大於或等於1.0且低於1.15，其中可藉由 調整♦使得x+2y等於6;或加人鉀、鎂與擰檬酸鹽外:離 子來維持電中性。在一
Uu例中’鉀、鎂或檸檬酸鹽 且小於式離子。在另一具體實範例中，X大於或等於3.8 亍差掃二於3 95。在一具體實範例中，該鹽類在其調整 含有大於WC之起始溫度；大於3抓之 皮峰 與小於代之波峰寬度。 峰取皿度’ 之項著眼中提出-可做為鎂與钾膳食補充物 兮臨4 该組合物含有檸樣酸鎂鉀做為單一趟類， 该鹽類之通式為KxMgy(C6H5〇7)z，Α 早一員’ 於3.7且低於4〇货士 /、中2為2，及乂大於或等 ^敕 ·〇,及乂大於或等於1·〇且低於U5, Α中可# 由调整X與y使得 ，、笮了糟 離子來維持電中性T: 卸、鎮與檸檬酸鹽外之 鹽外之離子為11或捧樣酸 子之比例低於 寻於3·95 · 1且尚於或等於3.8 : 1。在另— 99898.doc 1282274 具體貫範例中，該鹽類在其調整示差掃描熱析法溫度紀錄 圖中具有一分解析熱峰，該波峰含有大於32(rc之起始溫 度；大於327°C之波峰最小溫度；與小於9。〇之波峰寬度。 在本發明另一項著眼中提出一種製備檸檬酸鎂鉀組合物 之方法，係含有在不間斷地攪動下混合檸檬酸與水、在持 續擾動中逐漸加入鎂化合物與卸化合物，以上述比例形成 含有鉀離子、鎂離子與擰檬酸離子、且化學通式為 KxMgy(C6H507)^i合物，其巾2為2，及X大於或等於u 且低於4.G，及y大於或等於1()且低於ιΐ5，其中可藉由調 整续y使得x+2y等於6;或加入卸、鎮與摔樣酸鹽外之離子 來維持電中性，調合得到之組合物；然後乾燥並研磨得到 之^合物形成檸檬酸鉀鎂組合物。在一具體實範例中，反 "口物之水3里至少為檸檬酸鉀鎂理論乾燥產量之 120%重量。在另_具體實範例中，該乾燥步驟含有喷霧乾 ，。：另-具體實範例中，該方法進一步含有將反應混合 峰路=、壓力、溼度、或任何其組合狀態之步驟。在 一具體實範例中，反靡、、曰人 應此a物之水含量至少為檸檬酸鉀鎂 產量之5G%重量。在—具體實範例中，祕合物 =含有碳_、檸檬酸鎂、氧㈣與氫氧化㈣群組。 :具體=範例中，該鉀化合物是選自含有碳酸鉀、摔樣 ㈣、叙酸氯鉀與氯氧化鉀的群組。在一具體實範例中， 該組合物在1哨敕一 ¥ ^ u /、菔π耗例甲 解析㈣Γ 熱析法溫度紀錄圖中具有一分 解析熱峰，該波峰令右女 士、” 有大於320 C之起始溫度；大於3271 之波峰农小溫度；與小於9t之波峰寬度。 99898.doc 1282274 在本發明另一項著眼中提出一種補充膳食鉀與鎂之方 法，含有投與人或動物單一鹽類形式之檸檬酸鉀鎂，其含 有足量之鉀、鎂與檸檬酸離子，並具有通式ΚχΜ& (C6H5〇7)z，其中2為2，及χ大於或等於3 7且低於4 〇,及y =於或等於丨.0且低於1>15,其中可藉由調整续丫使得x+办 等於6;或加入鉀、鎂與檸檬酸鹽外之離子來維持電中性。 在一具體實範例中，該投與步驟含有口服投與。在本發明 另-具體實範例中，該鹽類在其調整示差掃描熱析法溫度 紀錄圖中具有一分解析熱峰，該波峰含有大於32(TC之起始 溫度；大於327t之波峰最小溫度；與小於9。〇之波峰寬度。 前述本發明之特色與技術優點已相#廣泛地加以概述， 希望能夠讓下文本發明之詳細說明更適當地被瞭解。可形 成本發明請求項之主題之本發明其他特色與優點將在後文 中敘述。热習本技藝者應熟知此處提出之概念與特殊實範 例可直接做為修飾或設計其他用以實行本發明相同目的之 結構的基礎。熟習本技藝者亦應瞭解該相當之結構並不北 離附加申請專利範圍中本發明之精神與著眼。該勒新的二 色被認為是本發明特有者，其架構與操作方法以及其進— 步之目標與優點將藉由下述說明配合附圖獲得更加 解。然而，需明確瞭解的是每一個圖僅提供說明與敘述之 目的’且並不對本發明做任何的限制。 【實施方式】 此處所使用之，，一 ”式，，π ^ 山 或一予在與，，含有，丨一詞一起使用认 申睛專利範圍和/咬專 " 不^專利呪明書中時可指”一”，但其亦 」付 99898.doc 1282274 的意思。進一步"具有” 習本技藝者應瞭解這些 合”一或多，，”至少一，，與，，一或多於一，， ”包括”與”含有”等詞可互換之，且熟 詞彙為開放式詞彙。 現在已可藉由反應控制含量之檸檬酸、鎂化合物與鉀化 合物來合成新的雙礦物質鹽類’較合適者如下·· xK + yMg2+ + zH3C6H5〇7 KxMgy(C6H5〇7)z + 3zH+
其中x低於4.0，y約為i，且z約為2。可藉由鉀、鎮或摔 檬酸鹽外之少量離子來維持電中性。這些離子以氫離子較 合適。或者’可藉由額外的鎂來取代因鉀減少造成較低之 電荷來維持電中性·’在此情形下，雖然冰於4()，調整 y使x+2y等於6。卸離子與鎂離子的比例低於或等於3 95 : i 且大於或等於3.8 : 1較為合適。 或者，可藉由控制含量之檸檬酸卸、㈣合成相同化合 物，在特定情形下可使用少量檸檬酸，如下： (x/3)K3Mgy(C6H507) + (y/3)Mg3(C6H507)2 + (y/3)H3(C6H507) KxMgy(C6H5〇7)z + vH+ 其中X低於4.0，y約為U或大些且（x/3+2y/3+v/3)=z且約 為2。鉀離子與鎖離子的比例低於或等於3·95 :丨且大於或 等於3.8 ·· 1較為合適。 該反應應先將鎮化合物緩慢加入水與捧樣酸鹽之混合 物，再將鉀化合物緩慢加人該混合物中較為合適。該反應 物乃根據上述反應中所提及之化學計量含量來添加。 該鎂化合物以選自含有碳酸鎮、氧化鎂與氫氧化鎮的群 組較為合適。雖然可能使用其他的鎂鹽，碳酸鎂是較為合 99898.doc -10- !282274 適之化合物。鉀化合你 /選自含有碳酸鉀與碳酸氫鉀的群 組車父為合適，碳酸鉀較為合適因其費用較i 在不間斷地擾動下、、曰人 -物…人： 然後依序加入鎂化
:赚δ物與擰檬酸混合。此濃水合混合物含有鉀離 、叙離子與檸檬酸離子之比例約為m，其中X低於4, y勺為1與2約為2。可藉由調整x與y使其x+2y等於6 ;或加 入鉀、鎂或檸檬酸鹽外之離子來維持電中性。使用卸、錢 或檸檬酸鹽外之離子時，使用之離子為氫離子。 有四個反應示意圖可做為較適當的方式來敘述擰樣酸奸 鎮的製造。在標示"完全”之示意圖中，沒有殘留的摔樣酸 與碳酸鉀。在標示”限制”之示意圖中，並非所有的起始原 料能完全反應。有太少或太多的碳酸鉀。碳酸鉀與二檸檬 酸四氫鎂為限制試劑。該標示亦表示起始原料。在標示，，碳 酸鹽”之示意圖中使用碳酸鉀、碳酸鎂與檸檬酸做為起始原 料。在^示挣樣酸鹽”之示意圖中’使用捧樣酸鉀與擰檬 酸鎂做為起始原料。 反應示意圖1 ··完全碳酸鹽 (k/2)K2(C03) + (m/5)(MgC03))4(Mg(0H)2) · 5H20 + 2H3(C6H507)
KkMgm(C6H507)2 + (k/2+4m/5+2m/5+2m) H20 + (k/2+4m/5)C03 反應示意圖2 :完全檸檬酸鹽 (k/3)K3(C6H507)十（m/3)(Mg3)(C6H507)2 KkMgm(C6H5〇7)2 -11- 99898.doc -1282274 k+2m = 6 或 m = (6-k)/2 雖然上述完全反應式理論上很簡單，但實際執行時卻有 困難。舉例來說，碳酸_易受潮且會吸收水分。代表限制 或過量碳酸鉀的通式為 反應示意圖3 :限制碳酸鹽 (k/2)K2(C03) + (m/5)(MgC03))4(Mg(0H)2)5H20 + 2H3(C6H507)
KkHhMgm(C6H5〇7)2(C03)c + (k/2+4m/5 + 2m/5+m) H20 + (k/2+4m/5)C03 其中若 k<4貝h = 4-k， 若 k〉4貝ij c = k-4。 限制碳酸鹽示意圖KkHhMgm(C6H5〇7)2(C〇3)c之產品亦可 根據下列反應藉由檸檬酸钾、檸檬酸鎂與檸檬酸或碳酸钟 的添加來製備。 (k/3)K3(C6H507) + (m/3)Mg3(C6H507)2 + (h/3)H3(C6H5〇7) + cK2C03 K(k+2c)HhMgm(C6H507)2(C03)c 其中若 k<4貝J h = 4-k， 若 k>4貝ij c = k-4。 在鎂化合物的的添加過程中，混合物的溫度藉由添加速 率的控制控制於約l〇(TC以下較為合適。若反應混合物的溫 度上升至約12(TC，產品可能產生降解。在鎂化合物的添加 與添加過程中，反應混合物的溫度約80°C較為合適。 水合反應混合物具有之水含量至少占預期乾燥收量之 30%重量較為合適，且已約50%重量較為合適。當反應混合 99898.doc -12- 1282274 勿之水3 $占檸檬酸鉀鎂預期收旦 可完全溶解j π , 、 里120%重量時，該鹽類 本“!㈣進行喷霧乾燥。 天月之組合物為檸檬酸鉀鎂，复八 酸鹽莫耳組成為 ”3有之鉀.鎂.#棣 間。太办 U，其中蟎1，2為2,且X介於3.7<x<4 ^檸檬酸鎂鉀組合物較合適之具體 含有之 Γ7.Μ.杯樣酸鹽莫耳組成，其中y為i，Z為2,且X介於
式二5間。然後以含不同配方之組合物製造完成劑量形 劑二二:Γ非限制性實例’該組合物之無臘基質鍵 的 〜、具有約1,7公克/毫升之密度，且臘基質錠劑具 有、礼5公克/毫升之密度較為合適。基於美觀或其他目的， ^些銳劑可以傳統方法塗附含有如糖、聚乙稀料烧嗣、 石厌酸鈣與氧化鈦或類似成分物質之混合物。 取常使用的方法含有將檸檬酸溶解於水中，’然後在擾掉 下逐漸加入奴馱鎂。反應完全後，逐漸加入碳酸鉀（須小心 勿使混合物發泡溢出混合瓶）。 完全混合較為合適。可用括勺與磁性攪拌棒在燒杯中攪 拌來製造小批產物。可用槳式混合器、螺旋槳葉混合器、 犁式混合器甚至與逆行混和器來製造大批產物。混合結果 並不同。在所有的大規模混合器中，犁式混合器經證實最 具效率。在其他混合器中的產品較犁式混合器中者需要更 多的水來完全反應。 因為用來促進反應的水含量在反應過程中具有關鍵性的 角色，該反應過程更容易集中於水含量這項因素來加以討 論。僅使用少量水（1 0%-30%理論PMC收量）並無法順利製造 99898.doc -13- -1282274 產品，且試劑通常無法完全反應。使用較多水含量（大於40% 理論收量）可以讓反應完全，且水添加量似乎不重要，但可 能影響反應控制的難易度。 低水含量產品 _ 僅含少量水份之產品難以在燒杯内製造，且在螺旋槳葉 混合器中製備較為合適。當碳酸鈣與檸檬酸在限量水中反 應時，反應物發泡並形成霧狀物。然後很快地從霧狀物轉 換成黏稠物並轉換成顆粒。在PMC中，顆粒化作用並不常 ® 發生。顆粒化前，PMC形成一黏稠相並很快形成顆粒，其 更常形成大球與大塊物。當顆粒化作用確實發生時，反應 通常不完全。在這些低水含量產品中，混合是非常重要的。 在含有相同水含量下，於犁式混合器中製造的產品似乎較 在螺旋槳葉混合器中製造者反應更為完全。此處所有反應 混合物的水含量以檸檬酸鉀鎂之理論乾物收量的百分比來 表示。含30%-40%水分（以理論乾物收量為基準）之原料似乎 較能適當加以混合，且其在犁式混合器中能夠完全反應。 50%水份產品 ‘ 含50%理論PMC收量水份之產品是有用的，因為它們能 夠藉由視覺判斷反應完全與否。碳酸鎂添加後，該反應在 發泡下繼續進行。當反應完成後，發泡停止並維持清澈淡 黃色溶液。同樣地，當碳酸鉀添加時，該反應在發泡下繼 ^ 續進行一段時間。當反應完成後，發泡停止並維持清澈淡 - 黃色溶液。在幾分鐘内發泡停止且清澈溶液變混濁，若繼 續攪拌，會形成白色糊狀物。隨著攪拌時間增加，其黏稠 99898.doc -14- 1282274 度料加。分配樣品並置於銘質乾燥盤，並在不同溫 乾燥。在每一個情形下會形成陶瓷狀盤。 又 100%水份產品 含50%理論收量水份之PMC產品的反應方法類似於含 50%水份產品者。反應完成後，溶液需要更多的時間變混 濁。獸的水溶性非常高，大部分的p朗溶解並維持於 洛液中，但有少量的沉殿物形成。在快速攪拌-段長時間 後’大部分的水會攙入流動的懸浮液或淡糊狀物中。在放 置24小時或更久後，樣品會分離在容器底部形成糊狀物， 在上部形成清澈溶液。 當檸檬酸鉀鎮製成後須加以乾燥。少量產品可簡單在實 驗室供箱中乾燥成無水原料。即使是少量樣品，在室溫下 乾無需要花費數天才能得到約略半水合物。原料在nc下 乾燥可能出現更黃或淡棕的顏色，但其在dsc分析中似乎 不是非常顯著。 120%水含量產品 含12 0 %或更多理論收量水份之p M c產品可讓混合物中 的鹽類完全溶解。PMC的水溶性非常高，所有的爾可溶 解並維持於溶液中。在乾燥過程中，本發明之PMC可形成 多於一種同質多形體，其皆有用且為本發明之一部分。目
前已特別發現在特定條件下進行喷霧乾燥有騎可經DSC 定義之特定同質多形體的形成。 分析方法 才丁抓酉夂鉀鎖已經過許多分析技術研究過。固態核磁共 99898.doc -15- 1282274 振丄傅立葉轉換紅外線分光術（FTIR)、傅立葉轉換近紅外 、、、光術（NIR)、與粉末X-光繞射（PXRD)已被用來分析生成 料的特性。用來觀察這些原料間重要差異之最有效技 β為示差掃杬熱析法（DsC)。在較差等級下，熱重量分析法 (TGA)亦屬有效。原子吸收光譜、滴^分析、與熱量分析已 被用、來分析測定，但離子色析法經證明最為有效。 ^析測試結果顯示形成之pMC為穩定的化合物，不同於 鉀與#檬酸鎂的混合物。不同技術所得到的所有結 =皆支持此項結論° PMC^®態核磁共振（SSNMR)光譜與 才Τ T馱鉀或柃檬酸鎂或擰檬酸鉀與擰檬酸鎂調合物者完全 不同。近紅外線分光術（NIR)可區別擰檬酸鉀與檸檬酸鎂之 化學計量調合物。PXRD模式顯示PMC的結料簡單與摔樣 酸=、檸檬酸鎂或化學定量調合物的結構區別。取得Dsc 的溫度記錄圖°PMC在高於檸檬酸鉀或檸檬酸鎂的温度下 產生分解。使用DSC能夠檢測出PMC中擰檬酸卸與捧樣酸 鎂之化學計量調合物1或2%之摻雜物。 DSC曲線 示差掃描熱析法（DSC)測量熱流為時間或溫度之函數，並 用來研究材料物理性(如相轉換)或化學性(如分解)之轉 形。有數個參數可自DSC之溫度記錄圖中獲得。在本工作 中’其重：在於起始溫度、溫度之波峰最小值、與波峰寬 f。DSCf料對原料純度與本質的瞭解極有助益。舉例= 說’當純結晶物質溶解時’其溶點是尖銳的。在咖中， 錢利度疋Μ溫度紀錄圖中炼化波峰的窄度來表示的。若 99898.doc 16- 1282274 結晶本質中有雜質或缺陷存在，炫化現象將在較低的溫产 下發生，並落於較寬的溫度範圍間。在Dsc中，雜質2 = 溫度紀錄圖中較低的起始溫度與波峰溫度與較寬的波=來 表示的。當分離之雜質存在時，其可在其炼點炫：:在〇二 中，分離之雜質可以温度紀錄圖中額外的波峰來表示。 對漬而言，主要的轉形作用為分解作用。分解㈣通 常較寬且更為複雜’部分相同現象可見於溶解時。雜質盘 缺陷將造成寬與更低的溫度波峰。分離之雜質可以其獨自、 之分解波峰來表示。 〃
圖1顯示兩種不同PMC錠劑之調整DSC曲線或溫度纪錄 圖。其可在些微不同之化學計量中取得。起始溫度、溫度 之波峰最小值與波峰寬度予以標記。 、DSC結果說明卸對鎂比例之關係。蒸發製備之樣品在沉 殿物分析中顯示相同的趨勢。圖2顯示部分調整dsc曲線， 圖a 3fV員示;^這些Dsc曲線作為鉀對鎂比例、_對檸檬酸 鹽比例、鎂對檸檬酸鹽比例之函數作圖測得之部分參數。 ㈣性最高的參數為钾賴比例者。鉀㈣比例為4.0或更 同者之原料在DSC曲線中顯示出更寬的分解波♦，及較低 之起始與最小波峰溫度。鉀對鎮比例低於4力者之原料在較 高的溫度下顯示出更窄的波峰，且其與使用試劑種類或反 應化學計量有限或完全無關。 檢測蒸發與沉澱樣品之DSC數據顯示雖然鉀對鎂比例雖 有不同，但SDSC曲、線間有極少的差異。此結果可見圖4_6 中之调整DSC數據。圖4顯示沉殿樣品與蒸發樣品之最小波 99898.doc -17- 1282274 峰間有極少的差異。圖5顯示最小波峰作為鉀對鎂比例之函 數作圖付到之獨立樣品分析結果。圖6顯示最小波峰作為起 始鉀對鎂比例之函數作圖得到之結果。注意NSC數據與後 續原料之結構與起始比例相關，而非與確實比例相關。 如上所述，噴霧乾燥製備之PMC非常不同於烘箱乾燥或 室溫乾燥PMC。噴霧乾燥原料之DSC隨DSC盤之不同而不 同。溫度紀錄圖視樣品置於密封盤内或開孔於大氣壓力之 盤中而定。圖7顯示噴霧乾燥原料於密封盤内或開孔盤中之 凋正DSC曲線。其亦顯示暴露於濕度下且經溶解與乾燥之 育霧乾燥原料的曲線。置於開口盤中之喷霧乾燥樣品相較 於在烘箱或室溫下乾燥之樣品在更低的溫度下分解，且具 有更寬之分解波峰。然而，置於密封盤内之喷霧乾燥樣品 顯示一具有不可逆放熱波峰之DSC曲線，然後接著一個同 樣可見於烘箱乾燥原料之高溫分解波峰4霧乾燥隱暴 露於房室渥度下且在表玻璃中放置隔夜會改變形式。細緻 粉末會聯合成小環或半球狀。收集這些小環並研磨，然後 取得DSC之溫度紀錄圖。”改變"之喷霧乾燥㈣之曲線與供 箱乾燥PMC者相同。其顯示在開孔盤中無早期分解產生， 且在密封盤中無放熱波峰出現。 這些數據和在噴霧乾燥中亞穩定形式麗之形成—致。 此形式較烘箱乾燥PMC更容易分解。當㈣以密封樣品盤 進灯刀析％ 4亞知^形式不會分解，但會進行放熱相轉 形成相同於烘相乾燥原料者。當暴露在濕度中，亞穩定形 式潮解然後再乾燥成安定之烘相乾燥形式。 99898.doc -18- 1282274 喷霧乾燥是-種非常方便的方法乾燥樣品。熟習本技藝 者瞭解調整不同的嗔霧法可控制適合更安定形式之形成或 將喷霧乾燥原料轉化成更安定形式，較緩慢乾燥更容易的 方法。 組合物增強熱安定性 分析實驗證實本發明檸檬酸鉀鎂之新組合物之熱安定性 較先前技藝組合物者更為增強。該組合物之實驗產品可在 不同混合條件下製造。可在不同鉀鎂莫耳比約3·95至約4·2〇 間製造產品。示差掃描熱析法（DSC)實驗說明Dsc最小溫度 的改變。 在組合物鉀：鎂莫耳比不同的情形下測量Dsc最小波峰 溫度。調整DSC結果列於圖8中。當鉀：鎂莫耳比從約395 增加至約4.20時，DSC最小溫度改變至較低的溫度，顯示·出 較低之相轉移溫度。組合物之K : Mg莫耳比低於4者較K ·· Mg莫耳比等於或大於4者具更大之熱安定性。在圖9中，調 整DSC波蜂起始溫度對K ·· Mg莫耳比作圖。當κ ·· 莫耳 比增加時，DSC波峰起始點改變至較低的溫度，指示出該 鹽類較早的相轉移與較低之熱安定性。列於圖8與9中之數 據乃取自不同混合條件製得之先導規模產品。 PMCk杯大小之產品乃根據卸：鎂比例可能改變的意圖 來製造，去除任何終產物中未反應之檸檬酸或碳酸。此趨 勢清晰且與上述内容一致。圖10說明當K:Mg比例增加時， 調整DSC最小波峰與起始溫度改變至較高的溫度。圖丨/中 之調整DSC數據說明DSC最小波峰、DSC波峰起始溫度、與 99898.doc -19- 1282274 DSC波峰寬度（標示如δ值）。曲線在K : Mg比例約為4時產生 的交錯顯示組合物間的轉移。
圖12、13與14說明檸檬酸對本發明組合物形成之影響。 如所見，過量檸檬酸的存在有促進本發明熱安定組合物形 成的趨勢，其特徵為具有較高之Dsc最小波峰溫度、如波 峰寬度所顯示具較尖銳之DSC曲線、與較高之DSC起始溫 度雖“、在此不希！被理淪所束缚，過量的檸檬酸被認為 會中和任何鹼性雜質如氫氧化物與碳酸鹽類。 組合物之分析特性 夕項測试的進行說明了本發明具增強熱$定性之原料為 種新式PMC，且不僅為一種檸檬酸鉀（K3C6H8〇7)與檸檬 酸鎂（Mg3(C6H8〇7)2)調合物。 分析級13C合磁共振光譜測定法（13c_nmr)被用來比較本 發明組合物與擰檬酸鉀、檸檬酸鎂、與-擰檬酸卸與擰檬 酸鎂之乾化學計量調合物之光譜反應。該數據說明pMc相 較於檸檬酸鉀、檸檬酸鎂 '與—檸檬酸鉀與檸檬酸錢之乾 化學計量調合物光譜之定義化學位移，該乾調合物之光譜 可簡單藉由單獨調合成分之光譜成分的添加來加以解析。 單獨檸檬酸鉀與檸檬酸鎂鹽、兩種鹽類之調合物以及新 組合物間的區別進—步明立葉轉換紅外線分光術（叩IR) 來加以π明。比較PMC光譜與檸檬酸舒與檸檬酸鎮之光 譜。本發明之組合物特有之譜帶位於114160、949 86與 919.83等波長。比較本發明組合物與化學計量調合物之 FT_IR光譜。本發明之組合物特有之譜帶位於1268.53、 99898.doc -20- 1282274 1203.44、1139.91、952.41、935.37與919.87等波長。新組 合物之光譜顯示其譜帶未出現於檸檬酸鉀或檸檬酸鎂之光 譜中。此外，位於檸檬酸鉀或檸檬酸鎂之光譜中 在PMC之光譜中消失了。這些不同可做為本發明組合物相 ' 較於單獨檸檬酸鉀與檸檬酸鎂鹽與其調合物間不同化學結 、 構的指示者。 本發明組合物與檸檬酸鉀與檸檬酸鎂鹽調合物之拉曼光 參譜亦說明本發明組合物具有獨特之化學本質。比較本發明 組合物與檸檬酸鉀與檸檬酸鎂鹽化學計量調合物之拉曼光 碏。位於柃棣酸鉀與檸檬酸鎂之光譜中的光譜線在本發明 、、且口物之光瑨中消失了。此差異在聲子區中特別顯著（約 150至750公分！）。在聲子區減少的拉曼譜帶數目指出一個 較單獨鹽類或乾調合物含有更多對稱元素之獨特結晶結構 的存在。 測ϊ榉棣酸鉀、檸檬酸鎂、檸檬酸鉀與檸檬酸鎂鹽調合 _ 物與本發明組合物之X-光粉末繞射模式。本發明組合物之 定義模式不包括檸檬酸鉀或檸檬酸鎂之繞射模式。需注意 的是，新組合物在2_=22·9。所見之波峰為ι〇〇%波峰強度， 且忒波峰無法符合於任何已知含有鎂、鉀、或檸檬酸鹽之 化合物之波峰。 本發明組合物、擰檬酸鉀、檸檬酸鎂、與檸檬酸鉀與檸 檬酸鎂之化學計量調合物皆需要NIR數據。以前文討論之分 析技術分析後發現本發明組合物之光譜與化學計量調合物 之光譜並不相符。比較本發明組合物6批產品之NIR光譜來 99898.doc -21 - 1282274 才《測光間的差異程度。計算本發明組合物相同平均光譜 相較於檸檬酸鉀與檸檬酸鎂之乾化學計量調合物之光譜的 相關係數。調合物之相關係數為0.1659,對本發明組合物 任一批產品的相關係數為0.999。 本I月組α物與彳爭檬酸鉀、檸檬酸鎂、與乾化學計量調 合物間最令人印象深刻的差異為調整示差掃描熱析法 (MDSC)所顯示的熱安定性。我們可在難％數據中見到本 毛月、及0物的分解起始點約為31〇。〇，擰檬酸鉀與檸檬酸鎂 之化學計量乾調合物㈣·。c。檸檬_單獨的分解起始 點發生於260t ’擰檬酸鎮則發生於25(Γ(：。較高之熱安定 性說明本發明組合物之化學與物理性質與檸檬酸鉀、棒樣 酸鎂、或調合物者不同。此暗示本發明組合物之化學鍵較 檸檬酸卸或擰檬酸鎂更為安定，進—步支持其為不同的組 合物。 本I月、、且口物為結晶’且其結構較檸檬酸鉀或摔樣酸鎖 ·*更高的對稱性。調合物的對稱性不會更高。本發明組厶 物較檸檬酸卸或捧檬酸鎂具更高的熱安定性。本發明組合 物^獨特之光譜與結晶學特性，其製造具再現性。該數據 貝本毛月、、且口物為具有實驗式非常接近二檸檬酸四鉀鎂 或K4Mg(C6H507)2i化合物，且其實驗式重量為公克 /莫耳。此組合物提供-化合物做為鉀離子、鎮離子與择樣 酸離子之獨特來源。 沉殿分析的數據說明新PMC化合物已被發現。有兩種相 當接近之置化合物。PMC1 (錢文中一代表先前技藝令 99898.doc 1282274 之PMC的番號）是以鉀對鎂比例為4 〇或稍微高些所製造 的。其特色為其DSC較本發明PMC (在後文中以"pMc2”表 示用以區別先前技藝之"PMC1”)具有較低與較寬之分解曲 、：。PMC2在較高的溫度下分解且在DSC中之分解波峰較 窄。其在化學計量比例恰低於4 〇下形成。 經喷霧乾燥形成之PMC2為亞穩定態。卸對鎮比例低於 4.0之原料經噴霧乾燥，且喷霧乾燥原料屬於同質多形體 PMC2。當鹽類產品完全溶解於反應混合物中時可使用噴霧 乾燥處理；當反應混合物中之水含量至少為棒樣酸卸2 論乾燥收量之120%重量時則可發生前述現象。言亥同質多形 體在調整示差掃描熱析法溫度紀錄圖中具有一分解吸熱波 峰，其含有大於32(TC之起始溫度，大於327t：2波峰最 溫度；與小於9°C之波峰寬度。 圖15與16中比較1>厘(：：1與1>]^(：2相較於其他相關化合物之 DSC曲線。對每一 pMC化合物而言，其分解曲'線可和這些 • 相關原料的曲線或彼此間簡單區別。相關原料之DSC曲線 間取大的不同為PMC1與PMC2之獨特性。 ‘檸檬酸鉀鎂之簡單混合物。 非 新化合物可添加或不添加其他化合物（如賦形劑、潤滑劑 等）來製成錠劑來製成膳食補充物。可使用其他的劑量形式 如口服與非口服。兩種化合物中，麗2有利於做為劑量形 式、。因為其熱動力學上較為安定，其較容易以DSC曲線來 仏測純度與雜質。其在合適之化學計量數下進行製造時並 不會比PMC1困難。從數據中可知钟對錢比例為3.9 (低於4.0) 99898.dc, -23- 1282274 =;確認PMC能在完全反應下製造，且接著乾燥可獲 二之熱特性。此乃.關於一 K3.967Mgl.Q17(C6H5〇7)2之組 :物。U造過程調整時，反應所需之最後化學計量數可 經調整。 、隹…、本U與其優點已詳細討論，須知不同的改變、取 代/、9代方法可在不背離本發明之精神與著眼（定義於附 加申請專利範圍)下進行。再者，本申請書之著眼不意欲限 制於專#明書巾之方法、機器、製造、組合物素材、裝 置、方法與步驟等之特別具體實範例。熟習本技藝者將體 9本I明内谷中，現存或稍後發展之方法、機器、製造、 、、且口物素材、裝置、方法或步驟，其可執行與此處所述相 關具體實範例大致相同功能或達成大致相同結果者皆可利 用於本發明中。據此，附加申請專利範圍乃意欲包括逾期 著眼内如方法、機器、製造、組合物素材、裝置、方法或 步驟。 【圖式簡單說明】 為了對本發明有更完整的認識，在此將以下列說明與附 加圖表作為參考，其中·· 圖1，兩批不同PMC之DSC曲線。 圖2 ’具有不同K : Mg比例之PMC之DSC曲線。 圖3，DSC波峰參數對pmc組成。 圖4，沉澱樣品對蒸發樣品之DSC波峰最小數據。 圖5 ’沉殿樣品對蒸發樣品之dsC波峰最小數據。 圖6，DSC波峰最小值為PMC起始K : Mg比例之函數。 99898.doc -24- 1282274 圖7，PMC喷霧乾燥原料之DSC曲線。 圖8，DSC波峰最小值對PMC之K : Mg比例。 圖9，DSC起點對PMC之K : Mg比例。 圖10，當K : Mg比例改變時之PMC之DSC曲線。 圖11，DSC溫度對PMC之化學計量數（K : Mg比例）。 圖12,檸檬酸對K: Mg約為4·3之PMC之DSC曲線之影響。 圖13，檸檬酸對K : Mg約為4之PMC之DSC曲線之影響。 圖14,檸檬酸對K: Mg約為3.7之PMC之DSC曲線之影響。 圖15，PMC1與PMC2與相關化合物之DSC曲線。 圖16，PMC1與PMC2與相關化合物之DSC曲線。
99898.doc 25-

Claims (1)

  1. 06102號專利申請案 ' 中文申請專利範圍替換本(96年1月） 十、申請專利範圍： 1 · 一種組合物，其包含鉀、鎂與檸檬酸鹽之鹽類、且具通 SKxMgy(C6H5〇7)z’其中z為2，及X大於或等於3.7且低於 或專於3.95 ’及y大於或專於1·〇且低於115，且其中藉由 調整X與y使得x+2y等於6 ;或加入鉀、鎂與檸檬酸鹽外之 離子來維持電中性。 2·如請求項1之組合物，其中該鉀、鎂或檸檬酸鹽外之離子 為氯離子。 3·如請求項1之組合物，其中X大於或等於3.8且低於或等於 3.95 〇 4.如請求項1之組合物，其中該鹽類在調整示差掃描熱析法 溫度紀錄圖中的分解吸熱峰含有： 大於320°C之起始溫度； 大於327°C之波峰最小溫度；與 小於9°C之波峰寬度。 5 · 一種做為鎂與鉀膳食補充物之醫藥組合物，該組合物包 含擰檬酸鎂鉀做為單一鹽類，該鹽類具有通式 KXMgy(C6H5〇7)z，其中z為2，及X大於或等於3.7且低於或 等於3·95 ’及y大於或等於1.0且低於1.15，其中藉由調整X 與y使得x+2y等於6 ;或加入鉀、鎂與檸檬酸鹽外之離子 來維持電中性。 6·如請求項5之組合物，其中該鉀、鎂或擰檬酸鹽外之離子 為·Si離子。 7·如請求項5之組合物，其中鉀離子與鎂離子之比例低於或 99898-960104.doc 1282274 4 等於3.95: 1且高於或等於3_8: 1。 8.如請求項5之組合物，其中該鹽類在調整示差掃描熱析法 溫度紀錄圖中的分解吸熱峰包含： 大於320°C之起始溫度； . 大於327°C之波♦最小溫度；與 小於9°C之波峰寬度。 9· 一種製備檸檬酸鎂鉀組合物之方法，其包含丁列步驟： 在不間斷地授動下混合擰檬酸與水； ^ 在持續攪動中逐漸加入鎂化合物與鉀化合物，所加入 之比例使形成之混合物包含鉀離子、鎂離子與檸檬酸離 子、且具有通式KxMgy(C6H5〇7)z，其中2為2，及χ大於或 等於3.7且低於或等於3.95，及7大於或等於1〇且低於 1.15，且其中藉由調整乂與丫使得x+2y等於6 ;或加入鉀、 鎮與檸檬酸鹽外之離子來維持電中性； 調合得到之組合物；及 φ 然後乾燥並研磨得到之組合物以形成檸檬酸鉀鎂組合 物。 •如睛求項9之方法，其中反應混合物之水含量至少為檸檬 酉文鉀鎂理論乾燥產收量之120%重量。 如明求項10之方法，其中該乾燥步驟包含喷霧乾燥。 ’如吻求項11之方法，其進一步包含將反應混合物暴露於 熱、壓力、溼度、或其任意組合之步驟。 /員9之方法’其中反應混合物之水含量至少為檸檬 酉文卸鎖理*乾燥產收量之約5G%重量。 10 11 12 13. 99898-960104.doc 1282274 $ ::員9之方法’其中該鎂化合物是選自由碳酸鎂、檸 豕^鎂、氧化鎂與氫氧化鎂所組成的群組。 ::、項9之方法’其中該鉀化合物是選自由碳酸鉀、檸 核=鉀、碳酸氫鉀與氫氧化鉀所組成的群組。 T 、、:求項9之方法，其中該組合物在其調整示差掃描熱析 法酿度紀錄圖中具有一分解吸熱峰，該波峰包含大於咖 c之起始溫度；大於32rc之波峰最小溫度，·與小於 之波峰寬度。 種補充膳食鉀與鐫之方法，其包含投與人或動物單一 一員形式之檸棣酸鉀鎂，其基本上由鉀、鎂與檸檬酸離 子所組成，並具有通式KxMgy(C6H5〇7)z，其巾2為2，及X 大於或等於3.7且低於或等於3.95，及yA於或等於1〇且低 於M5，其中藉由調整X與y使得x + 2y等於6 ;或加入鉀、 鎂與檸檬酸鹽外之離子來維持電中性。 18·如請求項17之方法，其中該投與步驟包含口服投與。 19·如印求項17之方法，其中該口服投與步驟包含口服 錠劑。 20·如請求項17之方法，其中該鹽類在其調整示差掃描熱析 法溫度紀錄圖中具有一分解吸熱峰，該波峰含有大於32〇 °C之起始溫度；大於327°C之波峰最小溫度；與小於9 之波峰寬度。 ' 99898-960104.doc
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10251909B2 (en) * 2007-02-09 2019-04-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Potassium-magnesium citrate as a surrogate of the DASH diet in managing hypertension
IL191876A (en) 2008-06-02 2013-12-31 Gadot Biochemical Ind Ltd Potassium magnesium citrate, a process for its preparation and use
US8859824B2 (en) * 2009-01-22 2014-10-14 Mission Pharmacal Company Dual cation dual anion coordination complexes
DE102010053748B4 (de) * 2010-12-08 2023-08-03 Jörg Schierholz Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Übergewicht
US10285961B2 (en) 2014-02-06 2019-05-14 University Of Houston System Organic acids as agents to dissolve calcium minerals in pathological calcification and uses thereof
ME03727B (me) * 2015-09-14 2021-01-20 Podravka D D Zamjena za so i njena primena
CN110398514B (zh) * 2018-04-24 2023-04-28 恒天纤维集团有限公司 一种快速判断纤维素胶液中金属杂质含量的方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE968843C (de) * 1953-11-29 1958-04-03 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Magnesiumsalzen der Citronensaeure
US4895980A (en) * 1988-01-05 1990-01-23 Mission Pharmacal Company, Inc. Method of manufacturing magnesium potassium citrate
US5219889A (en) * 1988-01-05 1993-06-15 The University Of Texas System Dietary supplementation with potassium magnesium citrate
US4985593A (en) * 1988-01-05 1991-01-15 Mission Pharmacal Company, Inc. Magnesium potassium citrate
CA1326040C (en) * 1989-11-16 1994-01-11 Neill B. Walsdorf Magnesium-potassium citrate
US6514537B1 (en) * 2000-06-02 2003-02-04 Cumberland Swan Holdings, Inc. Magnesium citrate solution
CN1486969A (zh) * 2003-08-13 2004-04-07 南京市鼓楼医院 枸橼酸氢钾镁复合矿物盐及制备方法

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