TWI280964B - Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease - Google Patents

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Description

1280964 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎C型肝炎病毒（nHCVn)蛋白酶抑制劑、 含有一或多種該等抑制劑之醫藥組合物、製備該等抑制劑 之方法及使用該等抑制劑來治療C型肝炎及相關病症之方 法。本發明另外揭示了作為HCVNS3/NS4a絲胺酸蛋白酶抑 制劑之新穎巨環化合物。此申請案主張2003年9月26日申請 之美國臨時專利申請案第60/506,637號的權利。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)為（+)-意義單鏈RNA病毒，其係指非 A、非B型肝炎（NANBH)、尤其與血液相關的NANBH (BB-NANBH)之主要病原體（參看，等同於US 2003162167 之國際專利申請公開案第WO 89/04669號）。NANBH有別於 由病毒誘導之其它類型肝臟疾病，例如A型肝炎病毒 (HAV)、B型肝炎病毒（HBV)、δ (delta)肝炎病毒（HDV)、巨 細胞病毒（cytomegalovirus，CMV)及 Epstein-Barr 病毒 (EBV)，其亦有別於諸如酒精中毒及原發性膽汁性肝硬變之 其它形式肝臟疾病。 近來，多肽加工及病毒複製所需之HCV蛋白酶已得以識 別、選殖及表現；（參看，例如，美國專利第5,7 12,145號）。 此約3000個胺基酸多蛋白自胺基末端至羧基末端含有核殼 體蛋白（C)、包膜蛋白（E1及E2)及若干非結構性蛋白（NS1、 2、3、4a、5a及5b)。NS3係由HCV基因組之約 1893個核苷 酸編碼的約68 kda蛋白，且其具有兩個不同結構域：（a)由 95756A.doc 1280964 約200個N末端胺基酸組成之絲胺酸蛋白酶結構域；及（b)在 該蛋白的C末端處之RNA依賴性腺苷三磷酸酯酶（ATPase) 結構域。吾人因蛋白序列、總體三維結構及催化作用機制 的類似性而認為該N S 3蛋白酶為胰凝乳蛋白酶科之組員。其 它類似胰凝乳蛋白酶之酶為彈性蛋白酶、Xa因子、凝血酶、 胰蛋白酶、血漿素（plasmin)、尿激酶（urokinase)、tPA及PS A。 HCV NS3絲胺酸蛋白酶負責多肽（多蛋白）於NS3/NS4a、 NS4a/NS4b、NS4b/NS5a及NS5a/NS5b接合點處之蛋白水解 作用，並因此負責在病毒複製期間產生四種病毒蛋白。此 使得HCV NS3絲胺酸蛋白酶成為抗病毒化學療法之具吸引 力目標。該等發明性化合物可抑制該蛋白酶。其亦可調節C 型肝炎病毒（HCV)多肽之加工。 吾人已判定NS4a蛋白（約6 kda多肽）為NS3絲胺酸蛋白酶 活性的輔助因子。NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶在NS3/NS4a接合 點處的自動裂解係發生於分子内（意即，順式），而其它裂解 位點係在分子間進行加工（意即，反式）。 HCV蛋白酶之天然裂解位點的分析揭示了半胱胺酸在pi 處的存在及絲胺酸在Ρ Γ處的存在，並揭示了該等殘基係嚴 格保存於NS4a/NS4b、NS4b/NS5a及NS5a/NS5b接合點處。 NS3/NS4a接合點在P1處含有酥胺酸且在P1’處含有絲胺 酸。假定NS3/NS4a處之半胱胺酸（Cys)—酥胺酸（Thr)取代以 說明此接合點需要順式而非反式加工。參看，例如Pizzi等 人之（1994) Proc. Natl· Acad. Sci (USA) 91:888-892; Failla 等人之（1996) Folding & Design 1:35_42 〇 NS3/NS4a裂解位點對於突變發生 95756A.doc 1280964 (mutagenesis)亦比其它位點更具耐受性。參看，例如 Kollykhalov 等人之（1994) J. Virol· 68:7525-7533。吾人亦已發現 有效裂解需要在裂解位點的上游區域中之酸性殘基。參 看，例如 Komoda 等人之（1994) J· Virol. 68:7351-7357。 已報導之HCV蛋白酶抑制劑包括：抗氧化劑（參看，國際 專利申請公開案第WO 98/141 81號）；特定肽及肽類似物（參 看，國際專利申請公開案第WO 98/17679號（等同於 US2002032175)，Landro 等人之（1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella 等人之（1998) Biochem· 37:8906-8914, Llin》s-Bmnet 等人之 (1998) Bioorg· Med. Chem. Lett· 8:1713-1718);基於 70胺基酸多肽伊 格林（eglin)c 之抑制劑（Martin 等人之（1998) Biochem. 37:11459-11468，抑制劑親和力選自人類胰腺分泌胰蛋白酶抑 制劑（hPSTI-C3)及微抗體庫（minibody repertoires) (MBip) (Dimasi 等 人之（1997) J· Virol· 71:7461-7469)、cVHE2 (，，駱駝化（camelized)” 可變 結構域抗體片段）（Martin等人之（1997) Protein Eng· 10:607-614)及 αΐ -抗胰凝乳蛋白酶（ACT) (Elzouki 等人）(1997) J· Hepat· 27:42-28)。設計為選擇性破壞C型肝炎病毒RNA之核糖酶 (ribozyme)近來已得以揭示（參看，BioWorld Today 9(217): 4 (1998年 11 月 10 曰））。 吾人亦進行了下列參考·· 1998年4月30日公開之PCT公開 案第 WO 98/17679號（Vertex Pharmaceuticals Incorporated) ; 1998 年 5 月 28 日公開之 WO 98/22496 (等同於 U.S· 6,018,020及 U.S. 5,866,684; RHoffmann-LaRocheAG);及 1999年 2 月 18 日公開之 WO99/07734 (等同於 U.S· 6，143,715; Boehringer Ingelheim Canada Ltd·)。 95756A.doc 1280964 HCV涉及肝硬變及肝細胞癌之誘導。罹患HCV感染之患 者的預後（prognosis)在目前尚較差。HCV感染比因缺乏與 HCV感染相關的免疫性或缓解而產生之其它形式肝炎更難 以治療。當前資料表明肝硬變診斷後4年時之生存率少於 50%。經診斷患有可局部切除性肝細胞癌之患者具有 10-30%的五年生存率，而彼等患有不可局部切除性肝細胞 癌之患者具有少於1%的五年生存率。 對 WO 00/59929 (等同於US2004002448 及 U.S· 6,608,027 ;受讓 人：Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd· ; 2000 年 10 月 12 日公開）進 行參考，其揭示下式之肽衍生物：
對 A. Marchetti 等人之 Synlett，S1，1000-1002 (1999)進行 參考，其描述HCV NS3蛋白酶抑制劑的雙環類似物之合 成。其中所揭示之化合物具有下式：
95756A.doc 1280964 亦對 W. Han 等人之 Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713進行參考，其描述含有烯丙基及乙基官能基之特定a-酮醯胺、a-酮酯及a_二酮的製備0 亦對 WO 00/09558 (受讓人·· Boehringerlngelheim Limited ; 2000 年2月24日公開）進行參考，其揭示下式之肽衍生物：
其中各種元素係如該文中所定義。彼系列之說明性化合物 為：
H3C\ /
‘ch3 亦對 WO 00/09543 (等同於 US2002016442 及 US 2002037998 ;受讓 人：Boehringer Ingelheim Limited ; 2000年 2 月 24 日公開）進行參 95756A.doc -10- 1280964 考，其揭示下式之肽衍生物：
其中各種元素係如該文中所定義。彼系列之說明性化合物 為·
C型肝炎之當前療法包括干擾素-ce (INFa)以及病毒唑 (ribavirin)與干擾素之組合療法。參看，例如Beremguer等 人之（1998) Proc· Assoc· Am· Physicians 110(2):98-112。該等療法經受 持續低反應率及頻繁副作用。參看，例如Hoofnagle等人之 (1997) N· Engl· J· Med. 3 36:347。目前，無疫苗可用於HCV 95756A.doc -11 - 1280964 感染。 進一步對2001年10月11日公開之wo 01/74768 (等同於US 2003236242 ;受讓人：VertexPharmaceuticalsInc)進行參考，其揭 示作為C型肝炎病毒NS3-絲胺酸蛋白酶抑制劑之下列通式 (R係如其中所定義）的特定化合物：
上述WO 01/74768所揭示之特定化合物具有下式：
PCT 公開案 W0 01/77113; W0 01/081325; W0 02/08198; W0 02/08256; W0 02/08187; W0 02/08244; WO 02/48172; W0 02/08251及2002年1月18日申請之申請中美國專利申請 案第 10/052,3 86號揭示了作為C型肝炎病毒NS-3絲胺酸蛋 95756A.doc -12- 1280964 白酶抑制劑的各種類型肽及/或其它化合物。彼等申請案之 揭示内容均以引用的方式倂入本文中。 需要用於腳感染之新治療及療法。需要適用於治療或 預防或改善一或多種c型肝炎症狀之化合物。 而要治療或預防或改善一或多種C型肝炎症狀之方法。 需要使用本文所提供之化合物來調節絲胺酸蛋白酶、尤 其HCVNS3/NS4a絲胺酸蛋白酶的活性之方法。 需要使用本文所提供之化合物來調節HCV多肽加工之方 法。 【發明内容】 在本發明之多個具體實施例中，其提供新穎類別之 蛋白酶抑制劑、含有一或多種該等化合物之醫藥組合物、 製備包含一或多種該等化合物之醫藥調配物的方法及使用 一或多種該等化合物或一或多種該等調配物來治療或預防 HCV或改善一或多種c型肝炎症狀的方法。本發明亦提供 • HCV多肽與HCV蛋白酶之交互作用的調節方法。在本文所 提供之化合物中，抑制HCVNS3/NS4a絲胺酸蛋白酶活性的 化合物為較佳。本發明揭示具有結構式丨所示之通用結構的 化合物 95756A.doc •13- 1280964
R1
式1 或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： (1) R1 為-C(0)R5或-B(OR)2 ; (2) R5為 H，-OH，-OR8, -NR9R10, -C(0)0R8, _C(0)NR9R10, -CF3, _C2F5, _C3F7, -CF2R6, -R6, _C(0)R7 或 NR7S02R8 ; (3) R7為 H，_OH，-OR8或-CHR9R1(); (4) R6，R8，R9及R1G可相同或不同，其係各自獨立選自由 下列各基團組成之群：Η、烷基、烯基、芳基、雜烷基、雜 芳基、環烷基、芳基烷基、雜芳基烧基、R14、 -CH(Rr)CH(Rr)C(0)0R11 ^ -[CHCRMpCCOpR11、 -[CH(Rr)]pC(0)NR12R13 > -[CH(Rr)]pS(02)Ru、 -[CH(R1，)]pC(0)R11 > -[CH(Rr)]pS(02)NR12R13 ^ -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2,)(R丨）、 -CH(Rr)CH(Rr)C(0)NRl2R13 ^ -CH(R1，)CH(R1，)S(02)R11 ^ -CH(R1，)CH(Rr)S(02)NR12R13 > 95756A.doc -14- 1280964 -CH(Rr)CH(R1，)C(0)R11 > -[CI^R’hCHCOHOR11、 -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)0Rn > -C(0)N(H)CH(R2，)C(0)0Rn ^ -C(0)N(H)CH(R2，)C(0)Rn > -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2,)C(0)NR12R13、 -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2’)R，、 -CH(R1，)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)N(H)CH(R3，)C(0)0R11 ^
• -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)CH(R3，)NR12R13 ^ -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)N(H)CH(R3，)C(0)NR12R13 > -CH(R1，)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)N(H)CH(R3，)C(0)N(H)CH(R4，)C(0)0R11 ^ -CH(R1，)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)N(H)CH(R3，)C(0)N(H)CH(R4，)C(0)NR12R13--CH(R1，)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)N(H)CH(R3，)C(0)N(H)CH(R4，)C(0)N(H)CH (r5’)c(o)oru、 及 • -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)N(H)CH(R3，)C(0)N(H)CH(R4，)C(0)N(H) CH(R5’)C(0)NR12R13 ; 其中111\112',113’，11'115’，1111，1112及1113可相同或不同，其 係各自獨立選自由下列各基團組成之群：H、鹵素、烷基、 芳基、雜烧基、雜芳基、環烧基、烧氧基、芳氧基、浠基、 炔基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、雜環烷基、芳基-烷基及 雜芳烷基； 或使R12與R13連接在一起以使得該組合為環烷基、雜環 烷基、芳基或雜芳基； 95756A.doc -15- 1280964 R14可存在或不存在，且若存在，則其係選自由下列各基 團組成之群：H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、 烷基-芳基、烯丙基、烷基_雜芳基、烷氧基、芳基_烷基、 烯基、炔基及雜芳烷基； (5)R及R’可存在或不存在，且若存在，則其可相同或不 同’其係各自獨立選自由下列各基團組成之群·· Η、〇H、 Ci-C1G：^基、c2_C1G烯基、C3_C8環烧基、C3-C8雜環烷基、 φ 烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基胺基、芳基胺基、 胺基、醯胺基、芳硫基胺基、芳基羰基胺基、芳基胺基羧 基、烷基胺基羧基、雜烷基、烯基、炔基、（芳基）烷基、雜 芳基烷基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、尿素、酮、醛、氰基、 硝基、鹵素、(環烷基）烧基、芳基、雜芳基、（烷基）芳基、 烷基雜芳基、烷基-雜環基及（雜環烷基）烷基，其中該環烷 基包含3至8個碳原子及〇至6個氧、氮、硫或磷原子，且該 烷基具有1至6個碳原子； φ (6)LI為Η、〇H、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基 或雜環基； (7)Μ’為Η、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳 基烷基、雜環基或胺基酸側鏈； 或使1^與1^’連接在一起來形成環結構以使得由
95756A.doc -16 - 1280964 (已添加數字丨及2來分別顯示特定碳原子及特定氮原子之 位置）所代表之結構式1的部分係由結構式2來代表，
其中，在式2中： E可存在或不存在，且若存在，則其為c、ch、n或〔(幻； J可存在或不存在，且當j存在時，：為（CH2)p、 (CHR-CHRf)P、（CHR)p、 (CRR/)p、s(〇2)、N(H)、N(R)或 Ο ; 當J不存在且G存在時，L係直接連接至標記有位置2之氮原 子上； p為0至6的數字； L可存在或不存在，且當L存在時，[為以抝或c(r ”當L • 不存在時，M可存在或不存在；若Μ存在，同時L不存在， 則Μ係直接且獨立連接至Ε，且；係直接且獨立連接至Ε ; G可存在或不存在，且當G存在時，G為（CHa、（CHR)p、 (CHR-CHR’）p或（CRR’)P ;當G不存在時，j存在且£係直接連 接至標記有位置1之碳原子上； Q可存在或不存在，且當Q存在時，Q為NR、PR、 (CR=CR)、（CH2)P、（CHR)P、（CRR’）P、（CHR-CHR，）p、〇、 NR、S、SO或SO:;當Q不存在時，m⑴係直接連接至八或 (ii)為L上的獨立取代基，該獨立取代基係選自_〇r、 95756A.doc -17- 1280964 -CH(R)(Rf)、S(0)〇_2R 或-NRR，，或（iii)不存在；當 Q及 Μ均 不存在時，Α係直接連接至L或Α為Ε上的獨立取代基，該獨 立取代基係選自-OR、-CH(R)(R’）、S(0 V2R或-NRR’，或 A 不存在； A可存在或不存在，且若存在，則A為Ο、O(R)、（CH2)P、 (CHR)P、（CHR-CHR，)P、（CRR，)P、N(R)、NRR，、S、S(02)、 _OR、CH(R)(R’）或NRRf ;或八係連接至M以形成環烷基、脂 族或雜環橋； Μ可存在或不存在，且當Μ存在時，Μ為鹵素、Ο、OR、 N(R)、S、S(02)、（CH2)P、（CHR)p(CHR-CHRf)P 或（CRR，)P ; 或M係連接至A以形成環烷基、脂族或雜環烷基橋； (8)2’係由以下所示之（〇、（丨〇、（出）、（卜）或〇)來代表： ⑴ Η Η R77^rNYNv
R44 ο 式A 其中z
%/vw R44係選自由下列各基團組成之群：/\
且R77係選自由下列各基團組成之群： 95756A.doc -18- 1280964
1280964
95756A.doc -20- 1280964 4)0 rv ,o rv b
8 R7丨： r78-nv b >
I 8 R7—
N > o
8 r7-n OMSMO
V 78V。，> rvY OH^Sno OM^SnoTo γΝ.N HN oc 3 > sv RIN oNto
HN
>OTO sv RIN oto o o=〜s=〇 a
HN V OTO N λ-
HN
o> OYO
OYOTO
HN
OYOTO 及
HN OYY〇 其中R78係選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基及苯基；(ϋ)
其中R79係選自由下列各基團組成之群：
95756A.doc -21 - (iii) (iii)1280964 sT /\f CH3人CH3 及
其中該颯環係視情況經烷基及環烷基取代； (iv)以下部分：
95756A.doc -22- 1280964
(V)以下部分：Υ- -w- •z /\
其中 W為-C(=0)-或-S(02)-; Z為O或N ; 且Y係選自由下列各基團組成之群： 95756A.doc 23- 1280964
95756A.doc -24- 1280964
CH3^>/ ch3 cHs^^r^y 1-2
Hooc^^^y ch3
ch3 ch^ HOOC" h3cooc^\. H〇〇 c^y
Chh H〇〇cr H00CiiKiy
H〇〇C
C〇〇H
H〇〇CT ch3
ch3膝人/ H〇〇C^\
95756A.doc 25 1280964
1-4
AcHN
C〇〇H
95756A.doc -26 1280964
Η CF3yNί： η=1-5 95756A.doc -27- 1280964
其中： Y11係選自由下列各基團組成之群：Η、_C(0)0H、 -C(0)0Et、-OMe、-Ph、-OPh、-NHMe、-NHAc、 -NHPh、-CH(Me)2、1-三唑基、1-咪唑基及 -nhch2cooh ; Y12係選自由下列各基團組成之群：Η、-C(0)OH、 -C(0)0Me、-OMe、F、Cl及 Br ; Y13係選自由下列各部分組成之群：
ΐ MC'
95756A.doc -28- 1280964 Y14為 MeS(〇2)_、-Ac、-Boc、-iBoc、-Cbz4_Alloc ; Y15及Y16可相同或不同且係獨立選自由下列各基團組成 之群：烧基、芳基、雜烧基及雜芳基； Y17為-CF3、-N〇2、-C(0)NH2、-OH、-C(0)0CH3、-〇CH3、 -〇C6H5、-C6H5、-C(0)C6H5、-NH2或-C(0)0H ;且 Y18 為-C(0)0CH3、-N02、-N(CH3)2、F、-〇CH3、 -c(h2)c(o)oh、-c(o)oh、-s(o2)nh2或-n(h)c(o)ch3 ; (9)x係由結構式4來代表， (〇)e
II —(CH)a— (C=C)b— (〇)c _ (S)d ——(A)f 一 R29 A30k30 k29. 式4 其中在式4中，a為2、3、4、5、6、7、8或9; 卜〇、（11及河相同或不同，其各自獨立為〇、1、2、3、 4或5 ; A為C、N、S或 〇 ; R及R係獨立存在或不存在，且若存在，則其可相同 或不同，各自獨立為一或兩個獨立選自由下列各基團組成 之群之取代基：H、_基、烷基、芳基、環烷基、環烷基胺 基、％烷基胺基羰基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺 基、_NH(烷基）、_NH(環烷基）、_N(烷基）2、羧基、_c(〇)〇_ 烷基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、 烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基烷基、芳氧基、芳烷氧基、 醯基、芳醯基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基 95756A.doc -29- 1280964 石黃醯基、芳基㈣基、雜芳基續醯基、烧基亞俩基、芳 基亞續醯基、雜芳基亞《基、芳硫基、雜芳硫基、芳炫 硫基、雜芳烷硫基、環烯基、雜環基、雜環烯基、UN— 烷基-、yiY2nc⑼-及YlY2NS〇2_，其中YjY2可相同或不 同且係獨立選自由氫、縣、芳基及芳烧基組成之群； 或 使R29及R29連接在-起以使得該組合為〇至6個碳之脂族 或雜脂族鏈； R可存在或不存在且若存在，則其為一或兩個獨立選自 由下列各基團組成之群的取代基：H、烷基、芳基、雜芳基 及環烷基； (10)式1中之D係由結構式5來代表， (0)i (CH)g — (C)h 一 (N)j — (A)k一 (C=C)1 — (CH)i ΐ>32 p33 〇34 式5 其中在式5中，R32、R33及R34可存在或不存在且若存在， 則其獨立為一或兩個獨立選自由下列各基團組成之群之取 代基· Η、i基、烷基、芳基、環烷基、環烷基胺基、螺烷 基、環烷基胺基羰基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺 基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、_n(烷基）2、羧基…c(0)〇_ 烷基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、 烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基烷基、芳氧基、芳烷氧基、 基、芳醯基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基 95756A.doc -30- 1280964 磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞續酿爲、# 基亞續酿基、雜芳基亞續蘸基、方硫基、雜芳硫基、^ _ 硫基、雜芳烧硫基、環烯基、雜環基、雜環烯基、 r 1 Υ2Ν_ 烷基-、YilNCCO)-及YiYWSOr ;其中¥1及1可相同或 同且係獨立選自由氫、烷基、芳基及芳烷基組成之不 或 使R32及R34連接在 分； 一起以使得該組合形成環 燒基的一部 3、4或5 ,·且 A為 C、N、s或 〇， ' 8或 9 ; 不同，其各 獨立為0、1、2、 (11)其限制條件係 式1中’當結構式2
式2 為
95756A.doc '31, 1280964 且W為CH或N時，適用下列條件性排除⑴及（ii): 條件性排除⑴·· Z，不為_NH_R36，其中r36為η、C6芳基、 Cl〇 芳基、雜芳基、_C(〇)-R37、_C(〇>〇R37 或 c(〇)-Nhr37， 其中RngCw烷基或c3_6環烷基； 及 條件性排除（H) : R1不為-C(〇)〇H、-C(〇)〇h之醫藥上可 接受鹽、_C(〇)〇H之酯或-C(〇)NHR38，其中R38係選自由Cw 烷基、C3_6環烷基、q芳基、CiG芳基或C716芳烷基組成之 群。 本發明之另一特徵為含有作為活性成份之至少一種式i 化合物（或其鹽、酯、溶劑合物或異構體）的醫藥組合物以及 醫藥上可接受之載劑或賦形劑。 本务明亦提供用於製備式i化合物之方法以及用於治療 諸如HCV、AIDS(後天免疫缺陷症候群）及相關病症之疾病 的方法。用於該治療之方法包含向罹患一或多種上述疾病 或一或多種相關疾病之患者施以治療有效量之至少一種式 1化合物或包含至少一種式丨化合物的醫藥組合物。 本發明亦揭示至少一種式1化合物在製造用於治療 HCV、AIDS及相關病症之醫藥品上的用途。 本發明進-步揭示-種治療與c型肝炎病毒相關之病症 的方法’其包含施以有效量的—或多種該等發明性化合物。 在另一具體實施例中，本發明提供調節C型肝炎病毒 (HCV)蛋白酶活性的方法，其包含使HCv蛋白酶與一或多種 本發明化合物接觸；亦提供治療或預防HCV或改善一或多 95756A.doc -32- 1280964 種c型肝炎症狀的方法，其包含施以有效量的一或多種本發 明化合物。亦可由本發明醫藥組合物或調配物來進行該調 節、治療、預防或改善作用。在不受理論限制之情況下， 據信HCV蛋白酶可為NS3或NS4a蛋白酶。本發明化合物可 抑制該蛋白酶。其亦可調節c型肝炎病毒（HCV)多肽之加 工〇 【實施方式】 • 應瞭解除非另外指出，否則如上文及整個此揭示内容所 用之下列術語具有下列涵義。 ’’患者’’包括人類及動物。 π哺乳動物”意謂人類及其它哺乳動物。 烷基π意謂脂族烴基，其可為直鏈或支鏈且在該鏈中包 含約1至約20個碳原子。較佳之烷基在該鏈中含有約1至約 12個碳原子。更佳之院基在該鏈中含有約1至約6個碳原 子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基 φ 附著於直鏈烷基鏈上。，，低碳烷基”意謂在可為直鏈或支鏈 的鏈中具有約1至約6個碳原子之基團。該烷基可視情況經 一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基係獨立選 自由下列各基團組成之群··_基、烷基、芳基、環烷基、 氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、_NH(烷基）、_NH(環 烷基）、-N(烷基h、羧基及_c(〇)〇_烷基。合適之烷基的非 限制性貫例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。 ’’快基’’意謂含有至少一個碳碳三鍵之脂族烴基，且其可 為直鏈或支鏈且在該鏈中包含約2至約15個碳原子。較佳之 95756A.doc -33- 1280964 炔基在該鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳地在該鏈中 具有約2至約4個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙 基或丙基之低碳烷基附著於直鏈炔基鏈上。f，低碳快基，，意 謂在可為直鏈或支鏈之鏈中具有約2至約6個碳原子。合適 之炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_丁炔基及 3 -甲基丁炔基。術語”經取代之炔基”意謂該炔基可經一或多 個可相同或不同的取代基取代，各取代基係獨立選自由烷 $ 基、芳基及環烧基組成之群。 n脂族11意謂及包括直鏈或支鏈石蠟族、烯系或炔系碳原 子。脂族基團可視情況經一或多個可相同或不同的取代基 取代’各取代基係獨立選自由下列各基團組成之群：Η、鹵 基、i素、烷基、芳基、環烷基、環烷基胺基、烯基、雜 環、炔基、環烷基胺基羰基、羥基、硫基、氰基、羥基、 烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷基）、_NH(環烷基）、_n(烷 基）2、羧基、-C(0)0-烷基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、 φ 芳浠基、雜芳烧基、烧基雜芳基、雜芳烯基、雜烧基、罗炭 基、羥基烷基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、硝基、 胺基、醯胺基、酯、羧酸、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、 烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、 芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳 硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烯基、雜環基、雜環烯 基、胺基甲酸酯、尿素、酮、酸、氰基、磺酿胺、亞礙、 砜、磺醯基脲、磺醯基、醯肼、異羥肟酸酯（hydroxamate)、 S(烷基尺“办-烷基-、γπ#·烷基-、YiYaCCO)-及 95756A.doc -34- 1280964
IlY2NS〇2~，其π及Y2可相同或不同且係獨立選自由 氯燒基、芳基及芳烧基組成之群。 一"雜脂族"意謂含有至少一個雜原子(例如氧、氮或硫)之其 它月旨族基團。術語雜脂族包括經取代之雜脂族。 芳基”意謂包含約6至約14個碳原子、較佳約6至約_ 原子之芳私單ί衣或多壞系統。該芳基可視情況經一或多 個"環系統取代基"取代，該等取代基可相同或不同且係如 φ 本文所疋義。合適之芳基的非限制性實例包括苯基及萘基。 /雜院基”意謂如上所；t義之院基，其中—或多個氫原子 係經選自N、S或〇之雜原子取代。 Π雜芳基”意謂包含約5至約14個環原子、較佳約5至約1〇 _原子之芳族單環或多環系統，其中—或多個環原子為 早獨或經組合之非碳元素，例如氮、氧或硫。較佳之雜芳 基含有約5至約6個環原子。”雜芳基”可視情況經一或多個” 環系統取代基”取代，該等取代基可相同或不同且係如本文 •所定義。在雜芳基根名稱之前的字首吖（aza)、噁（oxa)或噻 (thia)意謂至少一個氮、氧或硫原子分別係作為環原子存 在。雜芳基之氮原子可視情況經氧化為相應的1^氧化物。合 適之雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、 噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括經N取代之吡啶酮）、異噁唑 基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋吖基、吡咯 基、°比唑基、二唑基、1，2,4-噻二唑基、σ比嗪基、噠嗪基、 喹喏啉基、呔嗪基、羥吲哚基（oxind〇lyl)、咪唑吡啶 基、咪唑[2,1-b]噻唑基、苯幷呋吖基、吲哚基、吖吲哚基、 95756A.doc -35- 1280964 笨幷咪唑基、笨幷嗟吩基、喹琳基、咪嗤基、嚷吩並σ比唆 基、嗤吐琳基、嗟吩並嘴σ定基、。比洛幷ϋ比淀基、味嗤幷吼 σ定基、異啥琳基、苯幷ΰ丫 σ引α朵基、1，2,4-三唤基、苯幷嗟α坐 基及其類似基團。術語”雜芳基”亦係指部分飽和之雜芳基 部分，例如四氫異喹淋基、四氩喹淋基及其類似基團。 ”芳烷基”或”芳基烷基”意謂芳基-烷基-基團，其中芳基及 烧基係如先前所述。較佳之芳烷基包含低碳烷基。合適之 芳烷基的非限制性實例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。 與母體部分之鍵結係經由烧基。 烧基芳基”意謂烷基-芳基-基團，其中烷基及芳基係如先 前所述。較佳之烷基芳基包含低碳烷基。合適之烷基芳基 的非限制性實例為甲苯基。與母體部分之鍵結係經由芳基。 π環烷基”意謂包含約3至約1〇個碳原子、較佳約5至約1〇 個碳原子的非芳族單環或多環系統。較佳之環烷基環含有 約5至約7個環原+。環烧基可視情況經一或多個”環系統取
代基”取代，該等取代基可相同或不同且係如上文所定義 合適之單環狀環烧基的非限制性實例包括環丙基、環/ 基、環己基、環庚基及其類似基團。合適之多環狀環炫連 的非限制性實例包括卜十氫萘基、降钟伯基—b⑽州、名 剛烧基(adamantyl)及其類似基團以及諸如氫節基、四氫類 基及其類似基團之部分飽和種類。 齒素”意謂敦、氯、漠或蛾。較佳為氟、氣及漠。 "環系統取代基，，意謂附著至芳： 基，其（例如）可置換該環系統 ^ I J用虱。環系統取代基 95756A.doc -36 - 1280964 相同或不同’其各自獨立選自由下列各基團組成之群：烧 基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烧基、烧基芳基、雜 芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、 說基烧基、職基、芳氧基、芳㈣基、酸基、㈣基、 i基、碗基、氰基1基、&氧基幾基、芳氧基幾基、芳 烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、 烷硫基、芳硫基、雜芳硫基 '芳烷硫基、雜芳烷硫基、環 烷基、雜環基、_C(=N_CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、 -C(=NH)-NH(烷基）、Υιγ2Ν_、YiY2N_ 烷基…YiY2Nc(〇)… UNSCV及-sown，其中Μ%可相同或不同且係獨 立選自由氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群。”環 系統取代基”亦可意謂同時置換環系統上的兩個相鄰碳原 子上的兩個可用氫（各碳上存在一個H)之單一部分。該部分 之實例為亞甲基二氧、伸乙基二氧、_C(CH3)2_及其類似基 團’其形成諸如
之部分。 "雜環基"或"雜環烷基”或”雜環"意謂包含約3至約1〇個環 原子、較佳約5至約1 〇個環原子的非芳族飽和單環或多環系 統’其中該環系統中之一或多個原子為單獨或經組合之非 碳元素，例如氮、氧或硫。在該環系統中不存在相鄰氧及/ 或硫原子。較佳之雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環 基根名稱之前的字首吖、噁或噻意謂至少一個氮、氧或硫 95756A.doc -37· 1280964 ’、子刀別係作為壤原子存在。在雜環基環中之任何-而均可 經保護為（例如㈣細）、·Ν(〇Βζ)、，Το〇基團及其類似 :團來存在’吾人亦認為該等保護作用為本發明之部分。 4 %基可視情況經一或多個，，環系統取代基”取代，該等取 代基可相同或不同且係如本文所定義。雜環基之氮或硫原 子可視情況經氧化為相應的轉化物、㈣化物或s，s二氧 化物σ適之單環狀雜環基環的非限制性實例包括六氮口比 疋基叫％基、六氫叹嗪基、嗎琳基、硫代嗎琳基、嗟 哇燒基、im基、四氫吱喃基、四氫㈣基、内醯胺、 内酯及其類似基團。 應注意在本發明之含有雜原子的環线中，與N、0或8 相鄰之碳原子上無經基，與另-雜原子相鄰之碳上亦無N 基或S基。因此，例如在下環中，
無-OH直接附著至標記有2及5之碳。
分之互變異構形 亦應注意吾人認為諸如 式在本發明之特定具體實施例中等效。 ”炔基烷基”意謂炔基-烷基_基團，其中炔基及烷基係如先 前所述。較佳之炔基烷基含有低碳炔基及低碳烷基。與母 體部分之鍵結係經由烷基。纟適之炔基烷基的非限制性實 例包括炔丙基甲基。 95756A.doc * 38 - 1280964 ”雜芳烷基π意謂雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基及烷基係 如先前所述。較佳之雜芳烧基含有低碳烧基。合適之雜芳 烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基及喹啉-3-基甲基。與 母體部分之鍵結係經由烷基。 ”羥基烷基’’意謂ΗΟ-烷基-基團，其中烷基係如先前所定 義。較佳之經基烧基含有低碳烧基。合適之經基烧基的非 限制性實例包括羥基甲基及2-羥基乙基。 π醯基π意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團， 其中各種基團均係如先前所述。與母體部分之鍵結係經由 羰基。較佳之醯基含有低碳烷基。合適之醯基的非限制性 實例包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 π芳醯基”意謂芳基-C(O)-基團，其中芳基係如先前所述。 與母體部分之鍵結係經由羰基。合適基團之非限制性實例 包括苯甲醯基及1-萘曱醯基。 ”烷氧基”意謂烷基-0-基團，其中烷基係如先前所述。合 適之烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基及正丁氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。 ”芳氧基”意謂芳基基團，其中芳基係如先前所述。合 適之芳氧基的非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。與母體 部分之鍵結係經由醚氧。 '芳烷基氧”意謂芳氧基-0-基團，其中芳氧基係如先前所 述。合適之芳烷基氧基的非限制性實例包括苄氧基及1-或 2-萘甲氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。 ’’烷硫基”意謂烷基-S-基團，其中烷基如先前所述。合適 95756A.doc -39- 1280964 之烷硫基的非限制性實例包括曱硫基及乙硫基。與母體部 分之鍵結係經由硫。 ”芳硫基’’意謂芳基-s-基團，其中芳基如先前所述。合適 之芳硫基的非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。與母體部 分之鍵結係經由硫。 ”芳烷硫基’’意謂芳烷基-s-基團，其中芳烷基如先前所 述。合適之芳烷硫基的非限制性實例包括苄硫基。與母體 部分之鍵結係經由硫。 ’’烷氧基羰基”意謂烷基-0-C0-基團。合適之烷氧基羰基 的非限制性實例包括曱氧基羰基及乙氧基羰基。與母體部 分之鍵結係經由羰基。 ”芳氧基羰基ff意謂芳基-o-c(o)-基團。合適之芳氧基羰基 的非限制性實例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。與母體部 分之鍵結係經由羰基。 π芳烷氧基羰基’’意謂芳烷基-o-c(o)_基團。合適之芳烷氧 基羰基的非限制性實例為苄氧基羰基。與母體部分之鍵結 係經由羰基。 ”烷基磺醯基”意謂烷基-s(o2)-基團。較佳之基團係其中 烷基為低碳烷基之彼等基團。與母體部分之鍵結係經由磺 醯基。 f’芳基磺醯基’’意謂芳基-s(o2)·基團。與母體部分之鍵結 係經由磺醯基。 術語'經取代’’意謂在指定原子上的一或多個氫係經來自 所示群之選擇物置換，其限制條件為不超過指定原子在現 95756A.doc -40- 1280964 有狀況下的正常原子價且該取代作用會產生穩定化合物。 僅在取代基及/或變數的組合產生穩定化合物時，該等組合 方可得到許可。”穩定化合物”或"穩定結構”意謂足夠穩定以 致於自反應混合物㈣至有效程度的純度並調配成有效治 療劑後仍然存在的化合物。 術語”視情況經取代”意謂由特定基團㈣叩）、基（§而p) 或部分所進行之任選取代作用。 用於化合物之術§吾"經分離”或，，以經分離形式”係指該化 :物自合成過程或天然來源或其組合分離之後的物理狀 心用於化0物之術语”經純化"或"以經純化形式”係指該化 合物在由本文所述或熟練技工所熟知之純化過程或多個純 化過程獲得之後的物理狀態，該化合物之純度足以由本文 所述或熟練技卫所熟知之標準分析技術來表徵。 亦應庄思在本文之文字、流程、實例及表中具有不飽和 原子價的任何碳及雜原子均假定為具有足夠數目的（多個） 氫原子以使該等原子價飽和。 ，當將化合物中之官能基稱作"經保護"時，此意謂該基團 為文貝也式以預防该化合物在經歷反應時在經保護處發 生不良田彳反應。合適之保護基團將由—般技術者來辨識， 亦將藉由參考諸如T w G•等人，pr_ive
Syn脇s (_)，戰y，New佩之標準教科書來辨識。 .當任何變數（例如*基、雜環、R2等）在任何組份中或在 式1中出現一次以卜Η士 T，/、在母二人出現時的定義不依賴其在 任何其它出現時的定義。 95756A.doc -41 · 1280964 如本文所用，術語”組合物”係用以涵蓋包含指定量之指 定成份的產物以及直接或間接由指定量之指定成份的組合 所產生的任何產物。 本發明之化合物的前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。如 本文所用，術語’’前藥”表示作為藥物前驅體之化合物，其 在投與患者時經歷由代謝或化學過程所引起之化學轉化以 產生式1化合物或其鹽及/或溶劑合物。A.C.S. Symposium Series 之 Τ· Higuchi 及 V· Stella，Pro_drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 及Bioreversible Carriers in Drug Design，（1987) Edward B· Roche 編著， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 提供了 前藥之 討論，兩者均以引用的方式倂入本文中。 π溶劑合物π意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子的 物理性締合。此物理性締合涉及不同程度的離子鍵結及共 價鍵結，包括氫鍵結。溶劑合物在特定狀況下將能夠分離， 例如在將一或多個溶劑分子倂入結晶固體之晶格中時。"溶 劑合物”涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物。合適之溶劑合物 的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。”水 合物”係其中溶劑分子為Η20之溶劑合物。 ’’有效量π或”洽療有效量”意謂描述有效抑制所要疾病並 因此產生所要治療、改善、抑制或預防效果的本發明之化 合物或組合物的量。 式1之化合物可形成亦在本發明之範轉内之鹽。除非另外 指出，否則本文對式1化合物的參考當然包括對其鹽的參 考。如本文所用，術語”（多種）鹽”表示由無機及/或有機酸 95756A.doc -42- 1280964 形成之酸式鹽以及由無機及/或有機鹼形成之鹼式鹽。此 外，當式1之化合物含有諸如（但不限於）°比σ定或σ米唾之驗性 部分及諸如（但不限於）羧酸之酸性部分時，可形成兩性離子 (’’内鹽π)且其係包括於如本文所用之術語”（多種）鹽”中。較 佳為醫藥上可接受（意即，非毒性、生理學上可接受）之鹽， 雖然其它鹽亦適用。例如，藉由使式1之化合物與一些（例 如等量）酸或驗在介質（例如，該鹽在其中沈澱之一介質）中 I 或在繼而凍乾之含水介質中反應可形成式1化合物之鹽。 例示性酸加成鹽包括：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝 酸鹽、草酸鹽、填酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、琥拍酸鹽、 硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 (toluenesulfonate)(亦稱為甲苯石黃酸鹽（tosylate))及其類似 φ 物。此外，通常被認為適用於自鹼性醫藥化合物形成醫藥 上適用之鹽的酸在（例如）下列文獻中有所討論·· P. Stahl等 人，Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S· Berge 等人，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson 等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York及 The Orange Book (在 Food & Drug Administration，Washington，D.C·之網站上）。該等揭 示内容均以引用的方式倂入本文中。 95756A.doc -43- 1280964 例示性鹼式鹽包括：銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽 及钟鹽；驗土金屬鹽，例如約鹽及鎮鹽；有機驗（例如，有 機胺）的鹽，例如二環己胺、第三丁胺；及胺基酸的鹽，例 如精胺酸、離胺酸及其類似物。鹼性含氮基團可經以下試 劑季胺化：例如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基及丁基 氯、溴及碘）、二烷基硫酸鹽（例如二曱基、二乙基及二丁基 硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸基、月桂基及十八烷醯基氯、 溴及碘）、芳烷基鹵化物（例如苄基及苯乙基溴）及其它物質。 吾人希望所有該等酸式鹽及鹼式鹽均為本發明之範疇内 的醫藥上可接受之鹽，並認為所有酸式鹽及鹼式鹽與用於 達成本發明之目的之相應化合物的游離形式等效。 本發明之一或多種化合物亦可作為溶劑合物存在或可視 情況轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備通常已為吾人所 知。因此，例如 M. Caira 等人，J. Pharmaceutical Sci·，93(3)，601-611 (2004)描述在乙酸乙酯中乙基自水製備抗真菌氟康唑之溶劑 合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物的類似 製備由 E· C· van Tonder 等人，AAPS PharmSciTech·，5(1)，論文 12 (2004);及 A· L. Bingham 等人，Chem. Commun·，603-604 (2001)描述。 典型的非限制性過程涉及下列步驟：在高於周圍溫度之溫 度下將本發明化合物溶解於所要量之所要溶劑（有機溶劑 或水或其混合物）中；及以足以形成接著由標準方法來分離 的晶體之速率冷卻該溶液。諸如I.R.譜學之分析技術顯示了 溶劑（或水）在晶體中作為溶劑合物（或水合物）存在。 式1之化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可以其互變異 95756A.doc -44- 1280964 構形式（例如醯胺或亞胺基醚）存在。所有該等互變異構形式 均作為本發明之部分涵蓋於本文中。 本發明之範疇涵蓋了本發明化合物（包括該等化合物的 鹽、溶劑合物及前藥以及該等前藥的鹽及溶劑合物之彼等 化合物）之所有立體異構體（例如幾何異構體、光學異構體及 其類似物），例如彼等可因各種取代基上的不對稱碳而存在 之異構體，其包括對映異構體形式（其甚至可在無不對稱碳
之情況下存在）、旋轉異構體形式、滯轉異構體與非對映異 構體形式，位置異構體（例如4_吡啶基及3_吡啶基）同樣包括 在其中。本發明之化合物的個別立體異構體可（例如）大體上 不含其它異構體，或可摻合為（例如）外消旋體或與所有其它 立體異構體或其它所選立體異構體摻合。本發明之對掌中 可…有如IUPAC 1974；f示準（Rec〇mmendati〇n)所定義的$ 或R構型。術語”鹽”、”溶劑合物"、”前藥，，及其類似物的使 用係用以使其同樣適用於本發明化合物
體異構體、旋轉異構體、互變異構體 旋體或前藥之鹽、溶劑合物及前藥。 吾人希望本發明包括式1化合物之多 之鹽、溶劑合物及前藥之多晶型物。 之對映異構體、立 、位置異構體、外消 晶型物及式1化合物 的箭頭一^及系 之有關式的個別連接 一般而言，此申請案中之結構式上 指連接至母體式的結構中所示之點 點。 在-具體實施例中，本發明揭示作為Hcv蛋白酶、尤: HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋自酶之抑制劑的式丨化合物或其: 95756A.doc -45- 1280964 樂上可接受之衍生物，其中各種定義於上文中給出。 在另—具體實施例中，…為鲖醯胺、酸、酮酸、酮酯、 酮醛、二鲖、硼酸或三氟酮。 在另一具體實施例中，本發明揭示式1化合物，其中由結 構式2代表之結構式丨的部分
其中前頭一· w及—係指連接至式1所示之點之式2的個 別連接點，且 G及J即時可存在或可不存在且若存在，則其可相同或不 同且係獨立選自由（CH2)P、（CHR)P、（CHR-CHR’）P及（CRR，)P 組成之群； A及Μ即時可存在或可不存在且若存在，則其可相同或不 同且係獨立選自由 〇、S、S(02)、N(R)、（CH2)P、（CHR)p、 (CHR-CHRJp及（CRR，)p組成之群；或使a及M連接在一起以 95756A.doc -46- 1280964 形成環烷基或雜環橋，·且 Q可存在或可不存在且若存在，則其為（ch2)p、n(r)、o、 s、s(02)、（CHR)p或（CRR’）P。 當Q不存在且A亦不存在時，剩餘（存在）A或Μ可視情 況形成具有式1中之碳C(R)或C(R，）之環烷基或雜環基結 構。在以下的一些結構中顯示了一些代表性實例。 在本發明之一具體貫施例中，由結構式2代表的部分係選 自下列結構：
95756A.doc -47- 1280964
其中n=0-4。 在本發明之另一具體實施例中，由結構式2代表之結構式 1的部分係選自下列結構： 95756A.doc -48- 1280964
Me
1的部分係選自下列結構··
在本發明之另一具體實施例_，由結構式2代表之結構式 1部分 95756A.doc
式2 為 -49- 1280964
>(n：V 且 Q可存在或不存在且若Q不存在，則M直接連接至A。
在本發明之另一具體實施例中，由結構式2代表之結構式 1部分係選自下列結構：
在本發明之另一態樣中，由結構式2代表之結構式1部分
式2 為
95756A.doc -50- 1280964 在本發明之另一態樣中，由結構式2代表之結構式1部分 係選自下列結構：
在本發明之另一態樣中，由結構式2代表之結構式1部分 係選自下列結構：
95756A.doc -51 - 1280964
在本發明之另一態樣中，由結構式2代表之結構式1部分
95756A.doc -52- 1280964 在本發明之另一態樣中，由結構式2代表之結構式1部分
R21及R22可相同或不同且係獨立選自由下列各結構組成 之群：
95756A.doc -53- 1280964
在本發明之另一態樣中，L及μ不存在且J直接連接至E。 在本發明之另一態樣中，L、了及M不存在且e直接連接至 Ν〇
在本發明之另一態樣中，G及Μ不存在。 在本發明之另一態樣中，Μ，為
群在本發明之另-態樣中，χ係選自由下列各結構組成之 95756A.doc -54- 1280964
且R55為烷基、環烷基、胺基甲酸酯或尿素；且n=0-5。 在本發明之另一態樣中，X係選自由下列各結構組成之 群：
y 在本發明之另一態樣中，R1為酮醯胺、酮醛、二酮、酮 酸或酮酯。 在本發明之另一具體實施例中，R1為-c(o)c(o)nr9r1g ; R9為Η ;且 R10為 Η、_R14、 -[CH(R1，)]pC(0)0R11 ^ -[CH(Rr)]pC(0)NR12R13 ^ -[CH(R1，)]pS(02)R11 ^ -[CH(Rr)]pS(02)NR12R13 ^ -[CH(R1，)]PC(0)R11 ^ 95756A.doc -55- 1280964 -CH(R1)C(0)N(H)C(H)(R2，)C(0)OR11 > -CHCRqCCCONCI^CHCRqCCCONRUR13 或 -chcrOccconotchWkr)。 在本發明之另一具體實施例中，R1G為Η、-R14、 -CH(R1)C(0)OR11 > -CH(R1，)CH(R1，)C(0)0R11 ^ -CH(Rr)C(0)NR12R13、 -CH(R1，)CH(R1，)C(0)NR12R13 > -CH(R1，)CH(R1，)S(02)R11 ^ -CH(R1，)CH(R1，)S(02)NR12R13 > -CH(R1，)CH(R1，)C(0)R11 > -CH(R1，)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)0R11 > -CHCROcCCONmCi^ROCCCONRWR13 或 -CH(R1，)C(0)N(H)CH(R2，)(Rf)； R1、！!或烷基；且 R2'為苯基、經取代之苯基、經雜原子取代之苯基、環烷 基、雜環烧基、六氫°比σ定基或°比σ定基。 在本發明之另一具體實施例中，R1'為Η。 在本發明之另一具體實施例中，R11為Η、甲基、乙基、 烯丙基、第三丁基、苄基、α-曱基苄基、α，α-二甲基苄 基、1-曱基環丙基或1-甲基環戊基； 為羥基甲基或-CH2C(0)NR12R13 ; R2’係獨立選自由下列各結構組成之群： 95756A.doc -56- 1280964
其中u1及u2可相同或不同且係獨立選自由下列各基圑組 成之群：H、F、-CH2C(0)0H、-CH2C(0)0Me、-CH2C(0)NH2、 φ -CH2C(0)NHMe、-CH2C(0)NMe2、疊氮基、胺基、羥基、 經取代基之胺基及經取代基之羥基； U3及U4係相同或不同且獨立為Ο或S; U5為烧基續驢基、芳基續酸基、雜烧基續酿基、雜芳基 磺醯基、烷基羰基、芳基羰基、雜烷基羰基、雜芳基羰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、烷基胺基羰基、 芳基胺基羰基或雜芳基胺基羰基或其組合； .NR12R13係選自由下列各結構組成之群：
N(Me)OMe, /一 NH2， NHMe, ^-N-C~C~CH3
OH / <
VN^X^OH Ν^ν0Η Η Η I
Me %
H
Me、 HN 乂 Me Me
/、
N
95756A.doc -57- 1280964
U6 為 Η、OH或 CH2OH，且 R14係選自由下列各基團組成之群·· Η、-CH3、Et、正丙 基、甲氧基、環丙基、正丁基、1-丁-3-炔基、苄基、α-甲基苄基、苯乙基、烯丙基、1-丁-3-烯基、-OCH3及環丙 基甲基。
在本發明之另一具體實施例中，R1係選自下列結構：
95756A.doc -58 - 1280964
在本發明之另—態樣中，D及X結合在一起形成二價 未刀支石壤族連接鏈，其形成14-19員巨環之部分。 本么月之另一態樣中，0及χ結合在一起形成C8或C9 未分支石蠟族連接鏈，其形成15或16員雜環之部分。 在本發明之另—態樣中，D及X結合在一起形成二價 C7_C12未分支烯系連接鏈’其形成具有單一不飽和度之 14_19員巨環的部分。 在本發明之另—態樣中，D及X結合在-起形成C8或C9 未分支婦系連接鏈，其形成具有單—不飽和度之 雜環的部分。 在本發明之另一態樣中，D及X結合在-起形成二價 C2 C12未分支脂族鏈，其形成、^員雜環的部分。 在本發明之另-態樣中，D係選自下列結構：
95756A.doc -59- 1280964
部分係選自下列結構：
95756A.doc -60- 1280964 在本發明之另一具體實施例中，zf係選自由下列各結構 組成之群：
95756A.doc -61 - 1280964
在本發明之另一具體實施例中，w為〇〇。 在本發明之另一具體實施例中，Z為N。 在本發明之另一具體實施例中，Y係選自下列部分··
95756A.doc -62- 1280964
95756A.doc -63 1280964 其中 Y17為 CF3、N02、C(0)NH2、OH、NH2或 C(0)0H ;且 Y18為 F 或 C(0)0H。 在本發明之另一具體實施例中，Y係選自由下列各結構組 成之群：
n=1-5 95756A.doc -64- 1280964
95756A.doc -65- 1280964 其中 Y17為 CF3、N02、C(0)NH2、OH、nh2*c(o)oh ;且 Y18為 F 或 C(0)0H。 在本發明之另一具體實施例中，Y係選自由下列各結構組 成之群：
在本發明之另一具體實施例中，γ係選自由下列各結構組 成之群： 95756A.doc -66- 1280964
R23
W、 V n=0-5
0 R卜4 L 23 R24 n=0-5 〇
R23 R28^xv R23 R24 為N或O ;
R23為H、烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其 中各該芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基可經烷基部分取 代； R24為Η、烧基、芳基、雜芳基、環院基或雜環烧基，其 中各該芳基、雜芳基、環烧基、雜環烧基可經烧基部分取 代； 或R23及R24結合在一起形成含有碳環或雜環之環； R25為Η、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、院基胺基、芳 • 基胺基、雜烷基胺基或環烷基； R26係選自由下列各基團組成之群：Η、胺基甲酸醋、芦 醯胺、烷基羰基、烷基確醯基、芳基續醯基、雜芳基、石备 酿基、雜烧基磺醯基、芳氧基羰基、雜燒氧基幾基、雜芳 氧基叛基、烧基胺基幾基、芳基胺基幾基及尿素· R27為Η、烧基、環烧基、芳基或雜芳基； R28為Η、烧基、雜烧基、芳基或雜芳基；且 Χ’-Ο-為醚、酯或胺基曱酸酯。 95756A.doc -67- 1280964 在本發明之另一具體實施例中： (a) 由結構式2代表之式1部分
95756A.doc -68- 1280964
(C) zf係由以下所示之⑴、（ii)或（iii)代表：
(i)
式A 95756A.doc -69- 1280964 其中： R44係選自由下列各基團組成之群：
且R77係選自由下列各基團組成之群：
95756A.doc -70- 1280964
ε > RIN om^smo n3 c
X〕
is J ohs'ho
A 78V RIN on^sno onsnoss
RIN 78Y RI:
IN π > RIN )=v5=o 78V RIN on^sno 95756A.doc -71· 1280964
95756A.doc -72- 1280964 其中R78係選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基及苯基； (ϋ) 其中R79係選自由下列各基團組成之群：
(iii)
式C
其中該砜環係視情況經烷基及環烷基取代；及 ⑷由
D X代表之式1部分係選自下列結構 95756A.doc -73- 1280964
n=0至 3 〇 另外，下列化合物為本發明之具體實施例的非限制性代 表： 95756A.doc -74- 1280964
95756A.doc -75- 1280964
h3c ch3
nh2
h3c ch3
95756A.doc -76- 1280964
95756A.doc -77- 1280964
95756A.doc -78- 1280964
95756A.doc -79- 1280964 ch3^ch3
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95756A.doc -81 - 1280964
=本發明之另—態樣中，本發明提供—種包含作為活性 、 弋化δ物的醫藥組合物，其係用於治療與UCV相關 人病Ί Α組合物—般將包括醫藥上可接受之載劑。該組 一可含有或多種額外試劑，例如抗病毒劑、干擾素或 來乙一醇化干擾素及其類似物。較佳之抗病毒劑為病毒唑 且車父佳之干擾素為α-干擾素。 治療與HCV蛋白酶相關之病症的方法包含向需要該治療 之患者施以治療有效量之式丨化合物或包含治療有效量之 式1化合物的醫藥組合物。該用藥可經口或經皮下。 例如，使用包含使式1化合物與醫藥上可接受之載劑密切 接觸的方法可將式1化合物用於製造用以治療與HCv蛋白 酶相關之病症的醫藥品。下文將進一步詳述本發明之該等 及其它態樣。 95756A.doc -82 - 1280964 、在上述具體實施例中，本發明揭示了作為hcv蛋白酶、 尤其HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之抑制劑的式i化合物或 其醫藥上可接受之衍生物，其中各種定義如上文給出。 在另-具體實施財，本發明提供包含作為料成份之 树明肽的醫藥組合物。該等醫藥組合物一般另外包含醫 藥上可接受之載劑稀釋劑、賦形劑或载劑(在本文中統：： 載劑材料）該等醫藥組合物因其Hcv抑制活性而具有治療c
型肝炎及相II病症之實用性。該Hcv抑制活性亦可導致本 發明化合物及/或組合物在治療與Hcv相關或相聯繫之疾 病（例如，AIDS等）上的用途。 在另-具體實施例中，本發明揭示用於製備包含作為活 性成份之本發明化合物的醫藥組合物的方法。在本發明之 醫藥組合物及方法中’活性成份通常將以與關於所要用藥 幵> 式（意即，經口旋劑、膠量辨 4胗震（固體填充、半固體填充或液體 士、充於構造之散劑、經口凝膠、_、可分散顆粒、 搪漿、懸浮液及其類似物)來適當地選擇之適合載劑材料形 成摻合物之形式用藥，並符合習知醫藥實踐。例如，對於 、錠J或膠囊形式經口用藥而言，活性藥物組份可與諸如 乳糖淋搬粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎮、磷酸二弼、硫酸 月石粉、甘露糖醇、乙醇(液體形式)及其類似物之任何 ^可接受的無毒經口惰性載劑組合。此外，當要求或 :’亦可將適合之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑 X w σ物中。散劑及錠劑可包含約5至約％%的本 組合物。 月 95756A.doc -83- 1280964 適合之黏合劑包括：澱粉；明膠；天然糖類；玉米甜味 劑；天然及合成膠狀物，例如亞拉伯膠、藻酸鈉、羧基曱 基纖維素、聚乙二醇及蠟。在潤滑劑中，應提及的是以該 等劑型使用者為硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類 似物。崩解劑包括澱粉、曱基纖維素、瓜耳膠及其類似物。 若適當’則亦可包括甜味劑及調味劑及防腐劑。下文將 更詳細討論以上注釋之一些術語，即崩解劑、稀釋劑、潤 滑劑、黏合劑及其類似物。 此外，本發明之組合物可調配為持續釋放形式以提供任 或多種組份或活性成份之速率受控釋放以使治療效果 (意即，HCV抑制活性及其類似效果）最優化。用於持續釋放 之適。劑型包括.分層錠劑，其含有具有不同崩解速率或 浸潰有活性組份的受控釋放聚合基f之層且成形為鍵劑形 式；或含有該等經浸潰或封膠之多孔聚合基質的膠囊。 液體^/式衣劑包括溶液、懸浮液及乳液。可作為實例提 及之製劑為用於非經腸注射或用於向經口溶液、懸浮液及 乳液添加甜味劑及鎮靜劑之纟或水-丙二㈣ 液。液體形式製劑亦可包括用於經鼻内投藥之溶液。 適於吸人之氣轉㈣可包括溶液及㈣形式之固體， 其可與諸如惰性壓縮氣體（例如氮）之醫藥上可接受之_ Λ了製備检劑，首先將低溶點⑹例如脂肪酸甘油_如 ^甴）之物）溶μ，且藉由授拌或類似之混合將活性成 77 =句地^於其中。接著㈣融之均勾混合物傾入適當 95756A.doc -84- 1280964 尺寸之模中’讓其冷卻並因此固化。 亦包括用以在使用之前不久轉化為經口或非經腸用藥之 液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、 懸浮液及乳液。 本發明之化合物亦可經皮傳遞。該等經皮組合物可採取 乳霜、洗劑、氣溶膠及/或乳液形式，且為了達成此目的可 將其包括於此項技術中習知之基質或儲集層類型的經皮貼 片中。 、 本發明之化合物亦可經口用藥、經靜脈用藥、經鼻内用 藥或經皮下用藥。 τ 本發明之化合物亦可包含單位劑型之製劑。在該形式 :’、將製劑細分為含有適當量（例如’達成所要目的之有效 量）活性組份的適合尺寸之單位劑量。 根據特殊應用，-般可將單位劑量製劑中之本發明活性 化合物的量自m.O毫克改變或調節至約毫克，較佳自
約1.0毫克改變或調節至約950毫杳，承杜ώ Μ 笔見更佳自約1·0毫克改變 或調節至約500毫克且通常自w毫克改變或調節至㈣〇 毫克。所用實際劑量可視患者之年齡、性別、重量及所治 療之病狀的嚴重程度而改變。該箄 、技術已為熟習此項技術 者所熟知。 含有活性成份之人類經口劑型一 如 ^ 叙母天可用藥1或2次 用藥之量與頻率將根據主治醫師 |心刊_來加以調節。一 推薦的用於經Π用藥之每日劑量療法可介於每天約 克至約i，綱毫克範圍内，其可單次給藥或分次給藥。 95756A.doc -85- 1280964 下文描述一些有用術語。 膠囊-指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明朦或澱粉製成 之用於保持或容納包含活性成份之組合物的特殊容器或外 殼。硬殼膠囊通常係由相對較高凝膠強度骨骼及豬皮明膠 的摻合物製成。膠囊自身可含有少量染料、不透明劑、增 塑劑及防腐劑。 錠劑-係指含有活性成份與適合稀釋劑之經壓縮或模製 鲁的固體劑型。該錠劑可由混合物之壓縮過程或由濕式造 粒、乾式造粒或壓製而獲得的造粒過程製得。 經口凝膠-係指分散或溶解於親水性半固體基質中之活 性成份。 用於構造之散劑係指含有活性成份及適合稀釋劑之散劑 摻合物，其可懸浮於水或汁液中。 稀釋劑-係指通常組成組合物或劑型之主要部分的物 質。適合之稀釋劑包括：糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露糖 •醇及山梨糖醇；衍生自小麥、玉米、稻穀及馬鈴薯之澱粉； 及纖維素，例如微晶纖維素。稀釋劑在組合物中之量以總 組合物之重量計可介於約10至約9〇重量％、較佳約25至約 75重量％、更佳約3〇至約6〇重量％、甚佳約^至約6〇重量％ 範圍内。 崩解劑•係指添加至組合物中以幫助其分裂（崩解）及釋放 醫藥品的材料。適合之崩解劑包括：澱粉；，，可溶於冷水" 之改質凝粉，例如缓基甲基殿粉納；天然及合成膠狀物， 例如槐豆、卡拉牙膠（karaya)、爪耳豆、黃脅膠及壤脂；纖 95756A.doc -86- 1280964 ^素何生物’例如甲基纖維素及叛基甲基纖維素納；微晶 纖、准素及父聯微晶纖維素，例如交聯羧甲基纖維素鈉；萍 酸鹽j例如藻酸及藻酸納；黏丨，例如皂丨；及泡騰混： 物朋解劑在組合物中的量以該組合物之重量計可介於約a 至为1 5重1 %、更佳約4至約1 〇重量。/❶範圍内。 黏合劑-係指將粉末勒合或"膠合"在一起並藉由形成顆粒 使其内聚，因此在調配物中充當黏著劑的物質。黏合劑增 鲁加稀釋劑或膨化劑中已有的内聚強度。適合之黏合劑包 括^糖類，例如蔗糖；衍生自小麥、玉米、稻穀及馬铃箸 之歲粉’天然膠狀物，例如亞拉伯膠、明膠及黃考膠；海 泳何生物，例如澡酸、藻酸鈉及藻酸鈣銨；纖維素材料， 例如甲基纖維素及缓基甲基纖維素納及經基丙基甲基纖維 素；聚乙烯料唆酮；及無機物，例如石夕酸紹鎮。黏合劑 在組合物中之量以該組合物之重量計可介於約2至約2〇重 董％、更佳約3至約10重量％、甚佳約3至約6重量％範圍内。 • 冑滑劑_係指添加至劑型中以藉由減小摩擦或磨損來使 鍵劑、顆粒等在壓縮之後自模或沖模中釋放的物質。適合 之潤滑劑包肖：金屬硬脂酸鹽，<列如硬脂酸鎮、硬脂酸鈣 或硬脂酸鉀；硬脂酸；高溶點躐；及水溶性潤滑劑，例如 氯化納、苯甲酸納、乙酸鈉、油酸鈉、$乙二醇及心-白胺 酸。潤滑劑通常係在壓縮之前的最後步驟中添加，此係因 為其必須出現於顆粒的表面上及其之間以及製鍵機的部件 之間。潤滑劑在組合物中之量以該組合物之重量計可介於 約0.2至約5重量。/。、較佳約〇.5至約2重量％、更佳約〇3至約 95756A.doc '87- 1280964 1.5重量％範圍内。 滑動劑（Glident)-預防結塊及改良造粒之流動特性以使得 流動平穩且均一的物質。適合之滑動劑包括二氧化矽及滑 石粉。滑動劑在組合物中之量以總組合物之重量計可介於 、力0· 1重畺％至約5重量％、較佳約〇 5至約2重量。〆〇範圍内。 著色劑-向組合物或劑型提供著色作用之賦形劑。該等賦 形刈可包括食品級染料及吸附於適合吸附劑（例如黏土或 φ 氧化鋁）上之食品級染料。著色劑的量以組合物之重量計可 介於約0.1至約5%、較佳約01至約1%範圍内。 生物利用度-係指與標準或對照物相比，來自所施以之劑 5L的活f生藥物成份或治療部分在全身循環中的吸收率及程 度。 用於製備錠劑之習知方法已為吾人所知。該等方法包括 乾式方法（例如直接壓縮及對由壓製所產生的造粒進行壓 縮）或濕式方法或其它特殊程序。用於製造其它用藥形式（例 • 如膠囊、栓劑及其類似物）的習知方法亦已為吾人所熟知。 本赉明之另一具體實施例揭示了上文所揭示之醫藥組合 物在冶療諸如C型肝炎及其類似疾病之疾病上的用途。該方 法包含將治療有效量之本發明醫藥組合物投與患有該疾病 或該等疾病及需要該治療的患者。 在另一具體實施例中，本發明之化合物可以單療法模式 或以（例如）與抗病毒劑及/或免疫調節劑組合之組合療法 (例如雙組合、三組合等）模式用於治療人類HCV。該等抗病 母劑及/或免疫調節劑的實例包括病毒唑（來自Schering_pi〇ugh 95756A.doc -88 - 1280964
Corporation, Madison, New Jersey)及Levovirin™(來自 ICN Pharmaceuticals， Costa Mesa，California)、VP 50406™ (來自 Viropharma，Incorporated，Exton， Pennsylvania)、ISIS 14803™ (來自 ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad， California)、Heptazyme™ (來自 Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado)、VX 497™ (來自 Vertex Pharmaceuticals，Cambridge， Massachusetts)、Thymosin™ (來自 SciClone Pharmaceuticals，San Mateo, California)、MaxamineTM (Maxim Pharmaceuticals，San Diego, California)、 黴紛酸嗎琳乙醋（mycophenolate mofetil)(來自 Hoffinan-LaRoche， Nutley，New Jersey)、干擾素（例如干擾素-a、PEG-干擾素α共 軛物）及其類似物。nPEG-干擾素a共軛物”係共價附著至 PEG分子之干擾素a分子。說明性PEG-干擾素a共軛物包 括：呈聚乙二醇化干擾素a-2a (例如，以商標名Pegasys™出 售）形式之干擾素 a_2a (RoferonTM，來自 Hoffman La-Roche，Nutley， New Jersey)、呈聚乙二醇化干擾素a-2b(例如，以商標名 PEG-Intron™ 出售）形式之干擾素 a-2b (IntronTM，來自 Schering-Plough Corporation)、干擾素 a_2c (BeroforAlphaTM，來自 Boehringerlngelheim， Ingelheim，Germany)或如藉由判定天然存在之干擾素α的共有 序列來定義之共有干擾素（Infergen™，來自Amgen，Thousand Oaks，
California) 〇 如早先所述，本發明亦包括本發明化合物之互變異構 體、旋轉異構體、對映異構體及其它立體異構體。因此， 熟習此項技術者應瞭解一些本發明化合物可以適合的異構 形式存在。該等變化係涵蓋於本發明之範疇内。 本發明之另一具體實施例揭示一種製造本文所揭示之化 95756A.doc -89- 1280964 合物的方法。該等化合物可由此項技術中已知之若干技術 製得。下列反應流程概述了代表性的說明性程序。接著， 本文所揭示之發明進一步由製備性實例及實例化合物來加 以例示，不應認為該等製備性實例及實例化合物會限制附 屬申睛專利範圍所界定的本發明範轉。替代性機理路徑及 類似結構對於熟習此項技術者而言將變得顯而易見。 應瞭解雖然下列說明性流程描述了 一些代表性本發明化 合物的製備，但任何天然及非天然胺基酸的適合取代作用 將導致基於該取代作用之所要化合物的形成。該等變化係 涵蓋於本發明之範舜内。 對於下文所述之程序而言，使用下列縮寫：
AcOH :乙酸； ADDP · 1，Γ-(偶氮二羰基）二六氫。比唆；
Boc意謂第三丁氧基或第三丁氧基羰基； tBu、TBu或 Βι^ ··第三 丁基；
Cbz·卞乳基魏基；
Bop:苯幷三唾小基-氧_參（二甲基胺基）六氟磷酸鹽；
Bn或Bzl :节基；
Bz :苯甲醯基；
Chg :環己基甘胺酸；
Cp :環戊二烯基； DCM意謂二氯甲烷； DCC · 1，3-二環己基碳化二酸亞胺； DEAD :偶氮二緩酸二乙酯； 95756A.doc -90- 1280964 DMAP ·· 4-N，N-二甲基胺基吡啶； DMF意謂N，N-二甲基甲醯胺； DMSO意謂二曱亞砜； EDCI : 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸 鹽；
Et :乙基；
EtOAc意謂乙酸乙酯；
Et2〇 :二乙醚； HATU意謂0-(7-氮雜苯幷三唑-1-基）_1，1，3,3_四甲基金尿 (tetramethyluronium)； HOOBt: 3-羥基-1，2,3-苯幷三嗪-4(3//)-酮； HOBt ·· N-羥基苯幷三唑； iBoc :異丁氧基羰基； iPr :異丙基； KHMDS意謂六甲基二甲矽烷基醯胺鉀；
LiHMDS意謂雙（三甲基矽烷）胺基；
Me :甲基； MS意謂質譜； nBuLi意謂正丁基鋰； NMM意謂N-甲基嗎啉； NMR意謂核磁共振；
Phg :苯基甘胺酸；
Ph :苯基；
Pd/C意謂彼鈀木炭催化劑； 95756A.doc -91 · 1280964
PyBirOP:溴-參-吡洛σ定並鱗六氟填酸鹽； TBuNCO意謂異氰酸第三丁酯； TEMPO : 2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶氧基； THF意謂四氫呋喃； THP意謂四氫吱喃； TMSI意謂三甲基甲矽烷基碘化物； T3N意謂三乙胺；
Ts :對甲苯磺醯基。 下列合成程序中所用之若干中間物及/或製備性實例已 揭示於下列專利中：WO 01/77113; WO 01/081325; WO 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251 ;及 2002年1月18曰申請之申請中的美國專利申請案第 10/052,3 86號。彼等申請案之揭示内容均以引用的方式倂入 本文中。
用於製備性實例之一般製備性流程及程序
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95756A.doc 93- 1280964 用於製備性實例之程序 製備性實例1
BocHN
步驟A νη2·η2ο-— C6H5vJC^X^NH2 OH CH3 CH3 la lb 1 b之合成可使用下列程序來實現：（1)乂}^1^，八.0.;0以3〇11，1 L·; Yoon，T·，Kung，D. W·之 J· Am· Chem· Soc 1997, 119, 656; (2) Myers，Α· G·，Schnider，P·，Kwon，S·，Kung，D· W.之 J, Org· Chem·，1999, 64, 3322· 或（3) Myers，A· G·; Gleason，J· L·之 Org· Synth· 1998, 76, 57。 用無水LiCl(16.80 g，400 mmol)將胺 la(24 g，120 mmol) 之THF(300 mL)溶液處理0.5 h，並攪拌直至反應混合物變 得均勻。將該反應混合物冷卻至0°C並用LiHMDS(在300 ml THF 中，66·80 g，400 mmol)之 THF溶液處理 20 min。將反 應混合物在0°C下攪拌0.5 h且用6·溴己烯（19.44 g，120 mmol)處理，並在室溫下攪拌24 h。使反應混合物溶解於1 Μ HC1水溶液中並在真空中濃縮以移除thf。進一步用3Μ HC1 水溶液（300 mL)稀釋大部分的含水層並用醚（2χ2〇〇 mL)萃 取。使用NaOH水溶液（50%)將含水層鹼化至pH 14，並用 CH2C12(3x300 mL)萃取。用MgS〇4乾燥經組合之有機層、過 濾、在真空中濃縮以生成無需進一步純化即用於下一步驟 95756A.doc -94- 1280964
之lb粗產物（15.1 g)。 步驟B
ο
lb lc 使lb(12.5 g，41.2 mmol)之溶液溶解於NaOH水溶液（1 Μ，88.0 mL，8 8 mmol)中並在回流下加熱3 h。將反應混合 物冷卻至室溫，並用CH2C12 (3x100 mL)萃取。用100 mL二 噁烷、然後用NaHC03(8.00 g，95.2 mmol)及二碳酸二第三 丁酯（8.95 g，41 mmol)來處理含水層，並在室溫下攪拌5h。 用醚（2x250 mL)萃取反應混合物，並用HC1水溶液將含水層 酸化至pH值約為2且用CH2C12(2x200 mL)萃取。用MgS04乾 燥經組合之有機層、過濾、在真空中濃縮以生成呈無色油 狀物之酸lc(10.8 g)。
步驟C
BocHN
用 HATU(8.87 g，23.31 mmol)及ΝΜΜ(4·91 g，5.33 mL) 來處理酸 lc(5g，19.44 mmol)及胺 ld(3.98 g，19.44 mmol) 於 CH2C12(30 mL)、DMF(30 mL)中之溶液（0°C )，並在 〇°C 下 攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮並用650 mL CH2C12 稀釋。用HC1水溶液（1M，2x300 mL)、NaHC03水溶液（1M， 2x300 mL)洗滌含水層。用MgS04乾燥有機層、過濾、在真 95756A.doc -95- 1280964 空中濃縮並進行層析（Si02，丙酮/己烷為5 : 1)純化以生成 呈無色油狀物之le(5.5 g)。 lH NMR: (CD3OD5 300 MHz) 55.87-5.76 (m, 1 H)? 4.97-4.92 (dd? 2 H)? 4.26 (bt，1 H，J=7.8 Hz)，3.98 (d，1 H，J=10.2 Hz)，3.61 (dd，2 H，J=5.1，5·1 Hz)， 3.73 (s，3 H)，2.14-2.07 (m，2 H)，1.74-1.42 (m，9 H)，1.41 (s，9 H)，1.12 (s，3 H)，0.92 (s，3 H)。 13C NMR: (CD3OD，75 MHz)，d 173·8, 173.2, 158.0, 139.8, 115.0, 80A 60.91，53.42, 52.80, 34.7, 33.5, 32.3, 31.4, 29.8, 28.7, 26·4, 26.1，20.6, 12·9 °
步驟D
用 Ι^0Η·Η20(575 mg，14 mmol)處理 g旨 le(4 g，9·79 mmol)
於 THF(20 mL)、H2O(20 mL)及 MeOH(10 mL)中之溶液，並 在室溫下攪拌4 h。將反應混合物在真空中濃縮以移除THF 及MeOH。用HC1水溶液來酸化大部分含水層，並將其萃取 於CH2C12(3x100 mL)中。用MgS04乾燥經組合之有機層、過 濾、在真空中濃縮並以原樣使用。 用 HATU(4.46 g，11.84 mmol)及NMM(3.5 g，35 mmol)處 理自le之水解作用所獲得之酸、胺片段lf(2.02 g，9.79 mmol) 於 DMF(40 mL)、CH2C12(40 mL)中之溶液（〇°C)，並在 0°C 下 攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮並用HC1水溶液（100 mL)稀釋。用CH2C12(3x75 mL)萃取含水層。用飽和NaHC03 95756A.doc -96- 1280964 水溶液（3x100 mL)、鹽水洗滌經組合之有機層、用MgS04 乾燥、過濾、在真空中濃縮並進行矽膠層析（EtOAc/己烷為 1 : 3)純化以生成呈無色發泡體之lg(4.5 g)。
步驟E
用格魯布斯（Grubbs)催化劑（(Cy)3RuCl2=CHC6H5，83.8 mg，0.1 mmol)處理二稀 lg(l.l g，2·0 mmol)之無水 CH2C12(20 mL)溶液，並在室溫下攪拌24 h 〇將反應混合物 在真空中濃縮並進行層析（Si02，EtOAc/己烷為1:3)純化以 生成lh(501 mg)，其為無色固體及E/Z異構體之混合物。 !H NMR (CDC13? 300 MHz) δ? 7.38 (d? 1 Η, J=8.1 Hz), 5.30-5.18 (m5 2 H)? 4.55 (dt，1 H，J=2.4, 9.6 Hz)，3.92 (bs，1 H)，3.77 (s，3 H)，3.79-3.77 (bm，1H)， 2.06-2.1 (bm? 3 H)? 1.95-1.81 (m? 2 H), 1.79-1.77 (m? 13 H)? 1.31 (s? 9 H)5 1.05 (s，3H)，0.85 (s，3H)。 MS(ESI)，m/z，相對強度 542 [(M+Na)+ 45]，464 (20)，448 (25)，420 (100)。
步驟F CHyCH3
CHVCH3
95756A.doc -97- 1280964 用 LiBH4(THF 中之2 Μ溶液，0.2 mL)處理酯 lh(100 mg， 0.19 mmol)之無水THF(1 mL)溶液，並在室溫下攪拌16h。 用HC1水溶液（1 Μ，30 mL)來中止反應混合物，並用 CH2C12(3x30 mL)萃取。用 NaHC03水溶液（100 ml)、鹽水洗 滌經組合之有機層，用MgS04乾燥、過濾、在真空中濃縮 並進行層析（Si02，丙酮/己烷為1 : 3)純化以生成呈非晶固 體狀之li(70 mg)。 4 NMR (CDC13,300 MHz) δ 6.96 (d，1 H，J=8.1 Hz)，5.32-5.21 (m，2 H)， 4·43-4·37 (m，2 H)，4.01-3.93 (m，1 H)，3.77 (dd，1 H，J=5.7, 4·8 Hz)，3.65 (dd， 1 H，J=3.9, 6.6 Hz)，3.53 (dd，1 H，J=6.0, 10.8 Hz)，2.11-1.77 (m，6 H)， L55-1.31 (m，12 H)，1.45 (s，9 H)，1.05 (s，3 H)，0.87 (s，3 H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 530 [(M+K)+，10]，514 [(M+Na)+，70]，492 [(M+l)'20]，392 (100)。
步驟H
用 Dess Martin試劑（85 mg，0.2 mmol)處理醇 li(70 mg， 0.15 mmol)之CH2C12(3 mL)溶液，並在室溫下攪拌2 h。用 Na2S203溶液（10%，10 mL)及飽和 NaHC03溶液（10 mL)中止 反應混合物，並在室溫下攪拌〇·5 1ι。用CH2Cl2(50mL)萃取 反應混合物。用MgS04乾燥有機層、過濾、在真空中濃縮 並進行層析（Si02，丙酮/己烷為4:1)純化以生成呈無色鬆散 固體之lj(50 mg)。 95756A.doc -98- 1280964 4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.54 (s，1 Η)，7·43 (d，1 H，J=7.8 Hz)， 5.30-5.19 (m，2 H)，4.55-4.40 (m，2 H)，3.93 (d，1 H，J=l〇·2 Hz)，3·77 (dd，1 H，J=5.4, 5.1 Hz)，2.04-1.78 (m，4 H)，1.55-1.27 (m，14)，1·31 (s，9 H)，1.02 (s， 3 H)，0.95 (s，3 H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 512 [(M+Na)+，80]，490 [(M+l)+，10]，434
(20)，390 (100) 〇 步驟I
用CH3COOH(19 mg，0.31 mmol)及異氰基乙酸甲酯（31 mg，0.3 1 mmol)處理駿 lj(50 mg，0· 11 mmol)之無水 CH2Cl2(2 mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48 h並在真空中濃 縮。對殘餘物進行層析（Si02，丙酮/己烷為I··2)純化以生成 lk(50 mg)，其為非對映異構體之混合物。
MS (ESI)，m/z，相對強度 671 [(M+Na)+, 45]，649 [(M+l)+，30]，549
(100) 0 步驟J
1k 用 LiOH.H2O(20 mg，0.5 mmol)處理甲酯 lk(50 mg，0·078 mmol)於 THF(2 mL)、H20(2 mL)及 CH3OH(2 mL)中之溶液， 95756A.doc • 99· 1280964 並在室溫下攪拌2 h。在反應完成以後，用HC1水溶液（2 mL) 將其酸化並在真空中濃縮。將殘餘物在真空中濃縮並以原 樣使用而無需進一步純化。
使該酸溶解於CH2C12(2 mL)、DMF(2 mL)中且用 H-Phg-N(CH)2.HC1(26 mg，0.12 mmol)、NMM(32 mg，0·32 mmol)、HATU(45 mg，0·12 mmol)處理，並在 〇°C 下攪拌24 h。將帶黃色之溶液在真空中濃縮並用CH2Cl2(70 mL)稀 釋。用飽和NaHC03水溶液、HC1水溶液及鹽水洗滌有機層。 將反應混合物乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並以原樣 用於下一步驟中（47 mg)。
步驟K
用 Dess-Martin試劑（60 mg，0· 14 mmol)處理醇 11(50 mg， • 0.066 mmol)之CH2C12(2 mL)溶液，並在室溫下攪拌2 h。用
Na2S2〇3水溶液及NaHC03水溶液（各20 ml)稀釋反應物，並 用CH2C12(50 mL)萃取。用飽和NaHC03、鹽水洗滌有機層， 用MgS04乾燥、過濾、在真空中濃縮並進行層析（丙酮/己烷 為2:3)純化以生成呈無色固體狀之1(22 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 773 [(M+Na)+，80]，751 [(M+l)+，60]，651 (100)。 製備性實例2 95756A.doc -100- 1280964
步驟A
用 Pd/C(10°/〇 w/w，100 mg)處理醇 li(l.l g，2.25 mmol) 之甲醇（30 mL)溶液並在60 psi下氫化3 h。使反應混合物經 矽藻土插塞進行過濾、在真空中濃縮以生成無需進一步純 化即用於下一步驟之2a。
步驟B
根據與步驟Η (製備性實例1)類似的程序，使用Dess-Martin 試劑（1 · 14 g，2.68 mmol)將來自步驟A之粗產物2a氧化以生 成呈無色發泡體之2b(760 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 1005 [(2M+Na)+，10]，530 [(M+K)+，20]，514 [(M+Na)+，90]，492 [(M+l)+，30]，436 (40)，392 (100)。
步驟C 95756A.doc 101 - 1280964
2b 根據與步驟I(製備性實例1)類似之程序，使用 CH3COOH(60 mg)及異氰基乙酸甲醋（99 mg，1 mmol)將來 自步驟B之化合物2b(200 mg，0.41 mmol)轉化為2c(250 mg)，其為非對映異構體之混合物。 W NMR (CDC13, 300 MHz，非對映異構體之混合物）8.05, 7.93 (d，1 H)， 6.60 (d，1 H，J=7.8 Hz)，5.20, 5.09 (d，1 H)，4.58-4.49 (bt，1 Η)，4·34 (s，1H)， 4.34-4.31 (bt，1H)，4·11_4·06 (m，1H)，3.95-3.86 (m，3 H)，3.73, 3·71 (s，3 H)， 2.21，2.19 (s，3H)，1.99-1.06 (m，31 H)，0.99-0.94 (6 H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度689 [(M+K)+，5]，673 [(M+Na)+，30]，651 [(M+l)+，35]，551 (100)。
步驟D
2d 如製備性實例1、步驟J所概述，使用LiOH · H20(42 mg， 1 mmol)將曱酯2c(250 mg，0.39 mmol)水解為酸並使用 NMM(126 mg，1·26 mmol)及 HATU(160 mg，0.42 mmol)將 其偶合至 H-Phg-N(CH)2.HC1(90 mg，0.42 mmol)以生成直 接用於氧化之粗產物2d。
步驟E 95756A.doc -102- 1280964
使用Dess-Martin試劑（200 mg，0.48 mmol)來氧化層析 (Si02，丙酮/CH2C12為1:4)純化之羥基醯胺2d以生成呈無色 固體狀之2(110 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 775 [(M+Na)+，60]，753 [(M+l)+，50]，653 φ (100)，277 (80)，232 (60)，162 (30)，162 (40)，148 (80)，217 (95)。 製備性實例3
步驟A
將 2(40 mg，0.0053 mmol)之 HCOOH(2 mL)溶液在室溫下 攪拌2 h並在真空中濃縮。使殘餘物重複地溶解於甲苯中並 在真空中乾燥以移除殘餘甲酸。使殘餘物溶解於 CH2C12/DMF(各 1 mL)中並在 0°c 下用"BuNCOClO μ!〇 及 ΝΜΜ(15 μ!〇進行處理，且在冰箱中放置12 h。將反應混合 物在真空中濃縮並進行層析（Si02，丙酮/己烷為1:2)純化以 95756A.doc -103- 1280964 生成呈無色固體狀之3(21 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 774 [(M+Na)+，50]，752 [(M+l)+，70]，653 (90)，420 (30)，297 (30)，148 (100)，134 (40)。 製備性實例4
修步驟A
2b 4a 用 Et3N(50 mg，0·5 mmol)及丙酮氰醇（43 mg，0.5 mmol) 來處理醛2b(100 mg，0.2 mmol)之 CH2C12(2 mL)溶液。將反 應混合物在室溫下攪拌2 h並在真空中濃縮。對殘餘物進行 層析（Si02，丙酮/己烷為1··4)純化以生成呈無色固體狀之 4a(100 mg) 〇 MS (ESI)，m/z，相對強度 541 [(M+Na)+，60]，519 [(M+l)+，10]，463 (30),419(100)。
95756A.doc -104- 1280964 用 H202(35°/〇，0.3 mL)及 K2C03(43 mg，0.3 mL)來處理氰 醇4a(100 mg，0.2 mmol)之DMSO(3 mL)溶液，並在室溫下 攪拌4h。用CH2Cl2(150mL)稀釋反應混合物，並用Na2S203 水溶液（10%，30 mL)及鹽水（30 mL)進行洗條。將反應混合 物乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並直接用於步驟C而 無需進一步純化。
步驟C
用 EDCI(3 56 mg，1.86 mmol)及 C12CHCOOH(120 mg，0·93 mmol)來處理經基驢胺4b(100 mg，0· 1 8 mmol)於曱苯 /DMSO(l ·· 1，5 mL)中之溶液（0。〇，並在0°C下攪拌3 h。用 EtOAc(150 mL)稀釋反應混合物並用飽和NaHC03水溶液 (100 mL)及鹽水（100 mL)進行洗滌。使乙酸乙酯層乾燥 (MgS04)、濃縮並進行層析（Si02，丙酮/己烷為2:3)純化以 生成呈無色固體狀之4(20 mg)。MS(ESI)，m/z，相對強度435 [(M+1)' 85]，390 (100)。 製備性實例5
95756A.doc -105- 1280964
步驟A
5
根據與製備性實例3、步驟人類似之程序將胺基甲酸醋 4(40 mg ’（M mmol)轉化為尿素5(7 5 ㈣。 製備性實例6
使用與5的合成類似之程序來達成6的合成。將4(18〇 mg，0.34 mmol)之HC〇〇H(3.0 mL)溶液在室溫下攪拌3 在真空中〉辰。將殘餘物在真空中乾燥並吸收於Ch2ci2(4 mL)中，且用環己基異氰酸甲酯（72 mg，〇·52 mm〇1)及 Et3N(52 mg，0·52 mmol)進行處理。將反應混合物在(^下 搜拌16 h並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析（Si〇2，丙酮/ 己烷為1:3)純化以生成呈無色固體狀之6(i〇 mg)。 95756A.doc -106- 1280964 MS (ESI), m/z，相對強度 574 [(M+l)+，20]，435 (100)，390 (50)。
製備性實例7
使用與5的合成類似之程序來達成7的合成。將4(180 mg，0.34 mmol)之HCOOH(3 ·0 mL)溶液在室溫下攪;拌3 h並 在真空中濃縮。將50 mg(0.12 mmol)此殘餘物在真空中乾燥 並吸收於CH2C12(4 mL)中，且用第三丁基甘胺酸第三丁酯 之異氰酸酷（74 mg，0.35 mmol)及 Et3N(35 mg，0.35 mmol) 進行處理。將反應混合物在0°C下攪拌16 h並在真空中濃 縮。用CH2C12稀釋殘餘物並用HC1水溶液、飽和NaHC03水 溶液及鹽水進行洗滌。對有機層進行乾燥（MgS04)並進行層 析（Si02，丙酮/己烷為1:3)純化以生成呈無色固體狀之7(15 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 648 [(M+l)+，45]，592 (25)，435 (100)。 製備性實例8 95756A.doc -107- 1280964
步驟A
用 LiOH · H20(41 mg，1 ·0 mmol)處理甲酯 2c(100 mg，0· 15 mmol)於 THF(2 mL)、H20(2 mL)及 CH3OH(2 mL)中之溶液， 並在室溫下攪拌2 h。在反應完成以後，用HC1水溶液（2 mL) 將其酸化並在真空中濃縮。將殘餘物在真空中乾燥並以原 樣使用而無需進一步純化。 使該酸溶解於CH2C12(2 mL)、DMF(2 mL)中，並用苄胺
(107 mg，0·22 mmol)、NMM(42 mg，0·42 mmol)、HATU(53 mg，0.14 mmol)進行處理且在0°C下攪拌24 h。將帶黃色之 溶液在真空中濃縮並用CH2C12(100 mL)稀釋。用飽和 NaHCOph溶液、HC1水溶液及鹽水洗滌有機層。將反應混 合物乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並以原樣用於下一 步驟（63 mg)。
BocHN
95756A.doc -108· 1280964 用Dess-Martin試劑（62 mg，0.15 mmol)處理經基酸胺 8a(62 mg)之CH2C12(3 mL)溶液，並在室溫下攪拌1.5 h。用 CH2C12(20 mL)稀釋反應混合物並用 Na2S2O3(10%，25 mL) 水溶液及飽和NaHC03(25 mL)進行處理且攪拌20 min。分離 含水層並用CH2C12再次萃取。將經組合之有機層乾燥 (MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si02，丙酮/己 烷為1:2)純化以生成呈無色固體狀之8(21 mg)。
MS (ESI)，m/z，相對強度 704 [(M+Na)+，40]，682 [(M+1)' 20]，582 (100)，150 (70)，117 (30) 〇 製備性實例9
步驟A
將酸9a(3.6 g，18.1 mmol)、胺 9b(5.53 g，18.1 mmol)、 HATU(8.59 mmo卜 22.62 mmol)及NMM在 CH2C12(50 mL)、 DMF(50 mL)中之溶液在〇°C下攪拌隔夜。將反應混合物在 真空中濃縮並用HC1水溶液（1M，500 mL)稀釋且用CH2C12(3 x250 mL)萃取。用HC1水溶液（500 ml)、飽和NaHC03水溶液 (500 mL)、鹽水（300 mL)來洗滌經組合之有機層，並進行層 95756A.doc -109- 1280964 析（Si02，丙酮/己烷為1:4)純化以生成呈無色固體狀之 9c(6.7 g) 0 MS (ESI)，m/z，相對強度 495 (M+Na)+，90]，473 [(M+l)+，60]，429 (70)，391 (40)，200 (100)，140 (30)。
步驟B
用 LiOH.H2O(700 mg，16.7 mmol)處理曱酯 9c(5.5 g，11.59 mmol)於CH3OH/THF/H2O(300 mL)中之溶液並在室溫下擾 拌1 ·5 h。用HC1水溶液稀釋反應混合物並將其萃取至 CH2C12(700 mL)中。用MgS04乾燥有機層、過濾、在真空中 濃縮並將其以原樣用於隨後步驟中。 用 HATU(5.5 g，17.35 mmol)、NMM(4.07 g，40.32 mmol) 處理粗產物酸於CH2C12(50 mL)、DMF(50 mL)中之溶液，並 在〇°C下攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮並吸收於 HC1水溶液（300 mL)中。將酸性層萃取至CH2Cl2(2x200 mL) 中，並用飽和NaHC03、鹽水洗滌經組合之有機層且進行層 析（Si02，丙酮/己烷為4:1)純化以生成呈無色固體狀之 9d(7.1 g) 〇
步驟C 95756A.doc -110- 1280964
用格魯布斯催化劑（[(Cy)3RuCl2=CHC6H5，404 mg，0.48 mmol]處理二烯 9d(2.0 g，3.2 mmol)之 CH2Cl2(64 mL)溶液， 並在室溫下攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮並進行 層析（Si02，EtOAc/己烷為1:3)純化以生成9e(l.l g)，其為 φ 褐色固體及E/Z異構體之混合物。 lU NMR (CDC13? 300 MHz)，7.36 (bm，5 Η)，7·13 (d，1 H，4.5 Ηζ)，5·73 (d， 1 H，J=8.1Hz)，5.28 (m，2 H)，5.10 (s，2 H)，4.75 (m，1 H)，4·65 (m，2 H)， 4.52-4.46 (m，1 H)，3·90 (bd，1 H)，3.74 (s，3 H)，3.61 (dd，1 H，J= 15.6, 11.1 Hz)，3·44 (dd，1 H，J=6.9, 7.2 Hz)，2.12-2.01 (m，5 H)，1.79-1.67 (m，3 H)， 1.49-1.43 (m，3 H)，1.36-1.34 (m，4 H)，1.26 (bs，5 H)，1.16 (bs，3 H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 606 [(M+Na)+ 70]，584 (100)，540 (30)。
步驟D
用 LiBH4(THF 中之 2 M溶液，0.32 mL)處理酯 9e(200 mg， 0.32 mmol)之無水THF(5 mL)溶液並在室溫下擾拌3 h。用 HC1水溶液（1 Μ，100 mL)來中止反應混合物並用CH2C12(3x 50 mL)萃取。用NaHC03水溶液（100 ml)、鹽水洗滌經組合 之有機層，用MgS04乾燥、過濾、在真空中濃縮並進行層 95756A.doc -111 - 1280964 析（Si02，丙酮/己烷為1:3)純化以生成9f(2.1 g)。 4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 〇 MS (ESI)，m/z，相對強度 578 [(M+Na)+，40]，556 [(M+l)+，80]，512 (30)， 295 (100)。
步驟E
用 Dess Martin試劑（106 mg，0·25 mmol)來處理醇 9f( 100 mg，0.19 mmol)之CH2C12(3 mL)溶液並在室溫下攪拌2 h。 用 Na2S203溶液（10%，10 mL)及飽和 NaHC03溶液（10 mL)來 中止反應混合物並在室溫下攪拌0.2 h。用CH2C12(50 mL)萃 取反應混合物。用MgS04乾燥有機層、過濾、在真空中濃 縮並進行層析（Si02，丙酮/己烷為3··1)純化以生成9g(80 mg)。 • iH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9·52 (s，1 H)，7.36 (bs，5 H)，7.11 (d，1 H， JN7.2 Hz)，5.67 (d，1 H，J=7.8 Hz)，5.24-5.11 (m，2 H)，5.11 (s5 2 H)， 4J7-4.45 (m，5 H)，3.92 (d，1 H，J=12 Hz)，3.58 (dd，1 H，J=6.6, 5·5 Hz)， 3.51-3.46 (m，1 H)，2.17-1.00 (m，25 H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 576 [(M+Na)+，15]，554 [(M+l)+，100]，510 (40)。
步驟F 95756A.doc -112- 1280964
用CH3COOH(30 mg，0·50 mmol)及異氰基乙酸甲酯（50 mg，0.50 mmol)來處理醛 9 g(80 mg，0·15 mmol)之無水 CH2C12(2 mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌24 h並在真 空中濃縮。對殘餘物進行層析（Si〇2，丙酮/己烷為1:3)純化 以生成9h，其為非對映異構體之混合物。 MS (ESI)，m/z，相對強度 735 [(M+Na)+，70]，713 [(M+l)+，100]。
步驟F
如製備性實例1、步驟J所概述，使用LiOH · H20將曱酯 9h(600 mg，0.92 mmol)水解為酸並使用 NMM(303 mg，3.0 mmol)及 HATU(437 mg，1.15 mmol)偶合至 H-Phg-N(CH)2·
HC1(23 5 mg，1.09 mmol)以生成直接用於氧化作用之9i。 步驟G
95756A.doc -113- 1280964 根據與步驟Η(製備性實例1)類似的程序，使用 Dess-Martin試劑（424 mg，1.00 mmol)將來自步驟F之粗產 物9j(470 mg，0.5 8 mmol)氧化以生成呈無色固體狀之9j(3 10 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 869 [(M+CH3OH+Na)+，100]，815 [(M+l)+，40]， 770 (30)。
用 Pd(OH)2/C(濕，10%)處理 9h(200 mg，0·3 mmol)之甲醇 (5 ml)溶液並氫化3 h。將反應混合物經矽藻土插塞進行過 濾，並將濾液在真空中濃縮。使殘餘物溶解於二氣甲烷中 並用二碳酸二第三丁酯（200 mg，0.92 mmol)進行處理。將 反應混合物在室溫下攪拌24 h並進行層析（Si02，丙酮/己烷 為1:2)純化以生成呈無色固體狀之10a(85 mg)。
步驟B 95756A.doc -114- 1280964
10a 10b 如製備性實例1、步驟J所概述，使用Li0H.H20(41 mg， 1 mmol)將甲酯10a(80 mg，0.15 mmol)水解為酸，並使用 NMM(40 mg，0.40 mmol)及 HATU(64.6 mg，0.17 mmol)將 其偶合至 H-Phg-N(CH)2.HC1(32 mg，0.15 mmol)以生成直 接用於氧化作用之10b。
步驟C
使用Dess-Martin試劑（60 mg，0· 14 mmol)來氧化經基醢胺 10b(60 mg，0.08 mmol)，經由層析（Si〇2，丙酮 /CH2CI2為 1:2)
將其純化生成呈無色固體狀之10c(21 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 805 [(M+Na)+，20]，783 [(M+l)+，20]，683 (30)， 369 (40)，210 (70)，116(100)。 製備性實例11
95756A.doc -115 1280964
步驟A
用 Et3N( 150 mg，1.5 mmol)及丙酮氰醇（170 mg，1·5 mmol) 處理酸9g(400 mg，0·73 mmol)之CH2C12溶液。將反應混合 物在室溫下攪拌3 h並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析 (Si02，丙酮/己烷為1:4)純化以生成呈無色固體狀之lla(286 mg) 〇 MS (ESI)，m/z，相對強度 603 [(M+Na)+，60]，581 [(M+l)+，70]，464 (50)， 420(100)。
步驟B
用 H202(35%，1.0 mL)及 K2C03(43 mg，0.3 rnL)處理氰醇 lla(600 mg，1.1 mmol)之DMSO(12 mL)溶液並在室溫下攪 拌8 h。用CH2C12(150 mL)稀釋反應混合物並用Na2S203水溶 液（10%)及鹽水（30 mL)洗滌。將反應混合物乾燥（MgS04)、 過濾、在真空中濃縮並直接用於步驟C中而無需進一步純 化。 MS(ESI)，m/z，相對強度 621 [(M+Na)+，70]，599 [(M+l)+，100]，554 (40)。 95756A.doc -116- 1280964 步驟c
用 EDC1(1.1 g，5.40 mmol)及 C12CHCOOH(350 mg，2·7 mmol)處理經基酉i胺llb(320 mg，0.54 mmol)於甲苯 /DMSO(l:l，10 mL)中之溶液（0°C)並在室溫下攪拌4 h。用 # CH2C12(150 mL)稀釋反應混合物並用飽和NaHC03水溶液 及鹽水洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、濃縮並進行層析 (Si02，丙酮/己烷為1:2)純化以生成呈無色固體狀之11(173 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 619 [(M+l)+，20]，597 (100)。 製備性實例12
步驟A
使用Pd/C將11a之溶液氫化並使所得胺溶解於CH2C12 中，且在0°C下用第三丁基異氰進行處理。將反應混合物在 95756A.doc -117- 1280964 室溫下攪拌12 h並用水稀釋。用CH2C12(30 mL)萃取反應混 合物並將經組合之有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃 縮以獲得無需進一步純化即用於氧化作用之1 lb。
用 EDCI(1.1 g，5·40 mmol)及 C12CHCOOH(350 mg，2.7 mmol)處理經基醯胺llb(320 mg，0·54 mmol)於甲苯 /DMSO(l:l，10 mL)中之溶液（0°C)並在室溫下攪拌4 h。用 CH2C12(150 mL)稀釋反應混合物並用飽和NaHC03水溶液 及鹽水洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、濃縮並進行層析 (Si02,丙酮/己烷為1:2)純化以生成呈無色固體狀之12(173 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 619 [(M+1)' 20]，597 (100)。 製備性實例13
步驟A
95756A.doc -118- 1280964 用 CH3COOH(21 mg，0.3 mmol)及 TOSMIC(59 mg，0·3 mmol，3.0 當量）處理醛 2b(50 mg，0·1 mmol)之無水 CH2C12(5 mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌40 h並在真空中濃 縮。對殘餘物進行層析（Si〇2，EtOAc/己烧為2:3)純化以生 成13a(60 mg)，其為非對映異構體之混合物。 MS (ESI)，m/z，相對強度 769 [(M+Na)+，30]，747 [(M+l)+，20]，647 (100)。
步驟B
13a 用8滴濃HC1處理13a(60 mg，0·08 mmol)之甲醇溶液並在 室溫下攪拌12 h。藉由將由二碳酸二第三丁酯（16 mg，0.073 mmol)再保護之Boc基團部分地去保護來水解該乙酸酯。 用 Dess-Martin試劑（55 mg，0· 13 mmol)處理經基酿胺（46 鲁 mg，0.07 mmol)之CH2C12溶液並在室溫下攪拌10 min。添 加飽和Na2S203水溶液並將反應混合物萃取至CH2C12中。將 反應混合物乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行層析 純化以生成13(61 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 703 [(M+l)+，11]，603 (100)。 製備性實例14 95756A.doc •119- 1280964
步驟A
在-78°C下將異丁酸甲酯（2.0 g，19.5 mmol)之THF溶液逐 φ 滴添加至KHMDS之THF(4.65 g，23.5 mmol)溶液中，並攪 拌0.5 h。用5-溴-1-戊烯（3·5 g，23.5 mmol)處理反應混合物 並在室溫下攪拌1 h。用HC1水溶液來中止反應混合物並將 其萃取至醚（150 mL)中。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、在 真空中濃縮並進行層析（EtOAc/己烷為1:19)純化以生成2.1 g呈無色液體狀之14b。 lR NMR: (CDC13? 300 MHz) δ? 5.83-5.70 (m, 1 Η), 5.00-4.91 (dd5 2 Η), 3.65 (s，3 Η)，2.01 (dt，2 Η)，1.53-1.48 (m，2 Η)，1.35-1.30 (m，2 Η)，1·1 (s， • 9Η)。
步驟B
ch3,、ch3 14b
在-78°C下用LiAlH4(THF中之1 Μ溶液，20 mL)處理酯（2.6 g，16 mmol)i (30 mL)溶液並溫至室溫。用KHS〇4之溶液 中止反應混合物並經矽藻土插塞及MgS04進行乾燥。將濾 液在真空中濃縮並將其以原樣用於下一步驟中。
步驟C 95756A.doc -120- 1280964
CH3’ \CH3 14c 在·78°(：下用 DMSO(1.53 g，19.5mmol)處理草醯氯（1.48 g，11.7 mmol)之無水CH2C12溶液並攪拌15 min。將醇14c(l.l g，7.8 mmol)添加至此混合物中並在-78°C下攪拌15 min。添加三乙 胺（5.0 mL，35.5 mmol)並將反應混合物溫至室溫。將反應 混合物酸化並用EtOAc(200 mL)萃取。用HC1水溶液來洗滌 經組合之有機層、乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並用 鲁於下一反應中。 _ lU NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.42 (s5 1 Η)5 5.82-5.68 (m? 1 Η)? 5.00-4.91 (m9 2 Η)，2·03 (dt，2 Η)，1·48-1·23 (m，4 Η)，1.03 (s，3 Η)。
步驟D
用（R)-苯基甘胺醇（20.33 g，148.3 mmol)處理醛 14d(18 # g，129 mmol)之 CH2C12(150 mL)溶液並在 0°C 下攪拌 1 h。用 TMS-CN(25.6 g，25 8 mmol)處理反應混合物並在室溫下攪 拌12 h。用飽和NaHC03水溶液中止反應混合物並用 EtOAc(3xl50 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥（MgS04)、 過濾、在真空中濃縮，並使殘餘物溶解於THF( 100 mL)中並 用HC1水溶液（100 mL)處理。用NaOH水溶液（1 Μ)使含水層 鹼化並用（EtOAc，450 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥、 過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si02，EtOAc/己烷為6:1) 95756A.doc -121 - 1280964 純化以生成21 g呈無色油狀物之14e。
在 0°C 下用 H2O2(60 mL)及 Ι^0Η·Η20(5·88 g，209.6 mmol) 處理14e(20 g)之CH3OH(200 mL)溶液。將反應混合物在室 溫下攪拌12 h並冷卻至0°C，且謹慎地用Na2S203水溶液（10%) 使其中止。將反應混合物在真空中濃縮並用EtOAc(600 mL) 萃取含水層。用含水Na2S203大面積地洗滌經組合之有機 層、乾燥（MgS04)、在真空中濃縮並進行結晶（EtOAc/己烷） 純化以生成直接用於下一反應中之純的非對映異構體。 4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ)δ 7.30(bs，5 H)，6.25(s，1 H)，6.17(s，1 H)， 5.79-5.66 (m，2 H)，4.98-4.89 (m，2 H)，3.71-3.60 (m，3 H)，2.68 (bs，1 H)， L98-1.90 (3 H)，1.03 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)，1·03_0·99 (m，1 H)。
步驟F
NHCbz
„CONH2 Π3 14g 用 Pb(OAc)4(13.45 mmol，30.3 mmol)處理醯胺 14f(8.00g， 26.3 mmol)於 CH2C12(160 mL)、CH3OH(80 mL)中之溶液 (0°C)，在〇°C下歷經1 h。用NaHC03水溶液（250 mL)處理黃 色溶液並攪拌15 min。將反應混合物過濾並在真空中濃 縮。使大部分的含水層在CH2C12(3x300 mL)中進行萃取、 95756A.doc -122- 1280964 在真空中濃縮並直接用於進一步反應中。 將亞胺粗產物之溶液吸收於THF(200 mL)中’並用1101水 溶液（1 Μ，200 inL)處理且在室溫下攪拌1 h。將反應混合 物在真空中濃縮並用醚（2x250 mL)萃取。在〇°c下用Na0H 水溶液（50%)將含水層驗化並用CH2eh(600 mL)萃取。用鹽 水萃取經組合之有機層、乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃 縮並直接用於下一反應中。 使殘餘物溶解於CH2Cl2(200 mL)中並將其冷卻至-78C ’ 且用 NMM(4.2 g，40 mmol)及 Cbz-Cl(5.4 g，3 1.5 8 mmol)進 行處理。將反應混合物在室溫下攪拌12 h並用HC1水溶液洗 滌。分離有機層並用CH2C12(200 mL)萃取含水層。用鹽水 萃取經組合之有機層、乾燥並進行層析（Si〇2，EtO Ac/己烷 為2 : 3)純化以生成呈無色固體狀之14g(6.8 g)。 lH NMR (CDC13? 300 MHz) δ 7.37-7.30 (m? 5 H), 6.23 (bs? 1 H)? 5.86 (bs, 1 H)，5.82-5.64 (m，1 H)，5·63 (d，1 H，J=9.3 Hz)，5.12-4.93 (m5 4 H)，4.07 (d，1 H，J=9 Hz)，2.0-1.9 (m，2 H)，1.42-1.30 (m，4 H)，0·96 (s，6 H)。
MS (ESI)，m/z，相對強度 341 [(M+Na)+，100]，319 [(M+l)+，30]，274 (50)， 230 (70)，213 (30)，140 (30)。 步驟G NHCbz
14g NHCbz
WcS 〇〇叫 14h 用]Vie3〇BF4(10.36 g，69.9 mmol)及 K3P〇4(12.11 g，69.52 mmol)處理醯胺 14g(6.8 g，21.4 mmol)之 CH2C12(200 mL)溶 液並在室溫下攪拌12 h。使反應混合物在真空中濃縮並溶 95756A.doc -123- 1280964 解於CH3OH(280 mL)及HC1水溶液（140 mL，1 Μ)中，且在 回流下加熱1 h。濃縮反應混合物並用CH2C12(3x150 mL)進 一步萃取含水層。將經組合之有機層乾燥（MgSCU)、過濾、 在真空中濃縮並進行層析（Si02，EtOAc/己烷為1:19)純化以 生成呈無色油狀物之14h(5.6 g)。 W NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.36 (bs，5 H)，5.85-5.71 (m，1 H)，5.32 (d，1 H， J=9.9 Hz)，5.10 (dd，2 H，J=12, 3.9 Hz)，5.03-4.93 (m，2 H)，4.27 (d，1 H， J=9.9 Hz)，3.72 (s，3 H)，2·05-1·98 (m，2 H)，1.47-1.24 (m，4 H)，0.93 (s， 9H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度356 [M+Na]+，95]，334 [(M+l)+，10]，290 (100)， 230 (60)，213 (20)。
用 HATU(8.39 g，22.05 mmol)及 ΝΜΜ(5·35 g，52.92 mmol) _ 來處理酸 14i(4.5 g，17.64 mmol)及胺 lf(3.66 g，17.64 mmol) 於CH2C12(50 mL)、DMF(50 mL)中之溶液（0°C)並在 0°C 下攪 拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮並用450 mLCH2Cl2稀 釋。用 HC1水溶液（1 Μ，2x300 mL)、NaHC03 水溶液（1M， 2x300 mL)洗滌含水層。用MgS04乾燥有機層、過濾、在真 空中濃縮並進行層析（Si02，丙酮/己烷為5:1)純化以生成呈 無色油狀物之14j(5.8 g)。 !H NMR (CDC13? 300 MHz) δ 7.03, 6.39 (d? 1 H, J=7.5 Hz), 5.8-5.7 (m? 1 H)5 4.99-4.90 (m，2 H)，4.66-4.54 (m，1 H)，3.72 (s，3 H)，3.62-3.42 (m，2 H)，2.01 95756A.doc -124- 1280964 (bs，2 Η)，1·88-1·63 (m，4 H)，1.61，1·43 (s，9 H)，1.6-1.3 (m，4 H)，1.02 (s，3 H)，0.90 (s，3H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 431 [(M+Na)+，60]，409 [(M+l)+，40]，353 (40)， 309(100)，110(80)。
步驟I
將酯 14h(5.4g，16·2 mmol)於H2〇(30 mL)、THF(30 mL) 及 CH3OH(3 0 mL)中之溶液與Li0H.H20(1.36 g，32.42 mmol) 攪拌24 h並在真空中濃縮。用HC1水溶液（1 M)將含水層酸 化並將其萃取至CH2C12(400 mL)中。將經組合之有機層乾 燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並以原樣用於進一步反應 中〇
用 HATU(7.15 g，18·79 mmol)及ΝΜΜ(4·5 g，45·0 mmol) φ 來處理酸（4·〇 g，12·5 mmol)與去保護胺*於CH2C12(30 mL)、DMF(30 mL)中之溶液（〇。〇，並在〇°C下攪拌48 h且在 25 °C下攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮並用3〇〇 mL CH2C12 稀釋。用 HC1 水溶液（1M，3x100 mL)、NaHC〇3 水溶 液（飽和，3x100 mL)洗滌含水層。用MgS04乾燥有機層、過 濾、在真空中濃縮並進行層析（Si〇2，EtOAc/己烷為3:1)純 化以生成呈無色油狀物之14k(4 g之純i4k與2 g之部分不純 14k) 〇 H NMR (CDCI3，300 MHz) δ 7.34-7.32 (bs，5 H)，6.92 (d，1H，J=7.5Hz)， -125- 95756A.doc 1280964 5·48·5·69 (m，2 Η)，5·37 (d，1 H，J=9.9 Hz)，5.08-4.92 (m，6 H)，4.56-4.33 (M， 1 h)，3·97_3·93 (m，2 H)，3.84-3.80 (m，2 H)，3.74 (s，3 H)，2·03-1·97 (m，4 H)， 1·86_1·87-1·39 (m，12 H)，U2 (s，3 H)，0.98 (s，6 H)，084 (s，3 H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 632 [(M+Na)+，20]，610 [(M+l)+，100]，309 (60) 〇 *胺係藉由用二噁烷中之4 M HC1來去除14j而獲得。
步驟J
用N2來飽和室溫下之二烯14k(4.00 g，6.57 mmol)的 CH2C12(65.0 mL)溶液，並用格魯布斯催化劑（551 mg，0.657 mmol)進行處理且攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮並 進行層析（Si02，EtOAc/己烷為1:3)純化以生成141(1.7 g)， 其為帶棕褐色之固體。 φ W NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 7.34-7.31 (bs，5 H)，7.08 (d，1 H，J=7.8 Hz)， 5.43 (d，1 H，J=10.2 Hz)，5.28 (m，2 H)，5.13-5.02 (m，2 H)，4.56-4.32 (m，1 H)，4.49-4.28 (m，2 H)，3.96-3.79 (m，2 H), 3.74 (s，9 H)，2.05-1.29 (m，16 H)， 1·0 (s，3 H)，0.96 (s，3 H)，0.94 (s，3 H)，0.86 (s，3 H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 550 [(M+l)+, 50]，450 (100)。
步驟K 95756A.doc -126- 1280964
用 Pd/C(5%，200 mg)、二碳酸二第三丁酯（200 mg，0.92 mmol)來處理烯烴 141(200 mg，0·35 mmol)之 CH3OH(20 mL) 溶液並在室溫下氫化12 h。將反應混合物經矽藻土插塞進 行過濾並在真空中濃縮。對反應混合物進行層析（Si〇2，丙 酮/己烷為1:5)純化以生成14m(81 mg)。 lR NMR (CDC13? 300 MHz) δ 6.84 (d? 1 H, J=7.8 Hz), 5.14 (d, 1 H), 4.61-4.55 (m，1 H)，4.31 (s，1 H)，4.22 (d，1 H，J=10 Hz)，4.03 (d，1 H，J=10.5 Hz)，3.88-3.85 (m，1 H)，3.75 (s，3 H)，1.89-1.76 (m，1 H)，1.59-1.76 (m，28 H)，L02 (s，3 H)，0.97 (s，3 H)，0.94 (s，3 H)，0·86 (s, 3 H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 610 [(M+AcOH+l)+，40]，550 [(M+l)+，50]，450 (100)，309 (20)。 步驟L·
用 LiBH4(THF 中之 2 M溶液，〇·1 mL)處理酯 14m(80 mg， 0·15 mmol)之無水THF(2 mL)溶液並在室溫下授拌4 h。用 HC1水溶液（1 Μ，數滴）來中止反應混合物並用ch2C12(3x30 mL)萃取。用NaHC〇3水溶液（100 ml)、鹽水洗滌經組合之有 機層，用MgSCU乾燥、過濾、在真空中濃縮並進行層析 95756A.doc -127- 1280964 (Si02，丙酮/己烷為1:3)純化以生成呈非晶固體狀之14n(70 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 544 [(M+Na)+，30]，522 [(M+l)+，40]，422 (100) 〇 步驟Μ
用 Dess Martin試劑（30 mg，0·07 mmol)處理醇 14η(30 mg，0.05 mmol)之CH2C12(2 mL)溶液並在室溫下攪拌2 h。 用 Na2S203溶液（10%，1〇 mL)及飽和 NaHC03溶液（10 mL)來 中止反應混合物，並在室溫下攪拌〇·5 h。用CH2Cl2(3xlO mL) 萃取反應混合物。用MgS04乾燥有機層、過濾、在真空中 濃縮並以原樣用於進一步反應中。 MS (ESI)，m/z，相對強度 552 [(M+l)+，100]，248 (40)。
步驟N
根據與步驟1(製備性實例1)類似的程序，使用 CH3COOH(20 L)及異氰基乙酸甲酉旨（20 L)將來自步驟Μ之 化合物14〇轉化為14p(40 mg)，其為非對映異構體之混合物。 MS (ESI)，m/z，相對強度 711 [(M+l)+，100]，240 (20)。 步驟Ο 95756A.doc -128- 1280964
用 Li〇H.H20(41 mg，1 mmol)處理甲酯 14p(80 mg，0·12 mmol)於 THF(3 mL)、H20(3 mL)及 CH3OH(3 mL)中之溶液並 在室溫下攪拌2 h。在該反應完成以後，用HC1水溶液（15 mL) 將其酸化並用CH2C12(3x30 mL)萃取。將經組合之有機層乾 • 燥（MgS04)、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物在真空中乾燥 並以原樣使用而無需進一步純化。 使該酸溶解於CH2C12(2 mL)、DMF(2 mL)中並用 H-Phg-N(CH)2.HC1(40 mg，0.2 mmol)、NMM(40 mg，0·4 mmol)、HATU(68 mg，0.16 mmol)進行處理，且在 〇°C 下搜 拌24 h。將帶黃色之溶液在真空中濃縮並用CH2C12(75 mL) 稀釋。用飽和NaHCO^K溶液、HC1水溶液及鹽水洗滌有機 層。將反應混合物乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並以 ® 原樣用於下一步驟中（90 mg)。
步驟P
mg，0.11 mmol)之CH2C12(2 mL)溶液並在室溫下攪拌2 h。 95756A.doc -129- 1280964 用Na2S203水溶液（30 mL)及NaHC03水溶液（各30 mL)稀釋 反應物並用CH2C12(50 mL)萃取。用飽和NaHC03、鹽水洗 滌有機層，用MgS04乾燥、過濾、在真空中濃縮並進行層 析（丙酮/己烷為2:3)純化以生成呈無色固體狀之14(22 mg)。 MS (ESI), m/z，相對強度 813 [(M+l)+，100]，768 (20)。 製備性實例15
步驟A
在氮氣氛下將nBuLi(20.4 mL，1·95當量）添加至-78°C之 45 mL THF、二異丙胺（4·70 mL，33.51 mmol，2當量）及 1^(31(4.26 8，6當量）中。1〇11^11以後，將1&/3〇1111^1[1^之溶 液經10 min轉移至以上溶液中。20 min以後，將黃褐色混合 物溫至0°C。另一 20 min以後，溶液變為不透明亮黃色且逐 滴添加4-碘-1-丁烯（3.35 g，1.1當量）。溶液變得更亮且在60 min以後添加115 mL的1 M HC1來中止該反應。將THF移除 並添加150 mL EtOAc以用於萃取。用115mL的1Μ HC1進一 步洗滌有機層。使含水層組合並在0°C下由6M NaOH將pH 值調節至14。用二氯甲烷110 mLx4來完成萃取。使有機層 經碳酸鈉乾燥。經矽藻土進行過濾並移除溶劑以提供4 g在 95756A.doc -130- 1280964 靜置時變為固體之油狀物。Et3N/MeOH/DCM為5··5··90之急 驟層析法生成了 2.63 g純15a，產率為57%。（Rf=0.64，5:5:90 Et3N/MeOH/DCM) 〇 4 NMR (4:1之旋轉異構體比率，*表示次旋轉異構體峰， CDC13): δ 0.96* (d? 3 H, J=6.7 Hz) 1.15 (d5 3 H? J=6.9 Hz) 1.45-1.55 (m5 2 H) 2.05-2.20 (m，2 Η) 2·80 (s，3 H) 2.92* (s，3 H) 3.55-3.60 (m，2 H) 4.00* (m，1 H) 4.35-4.45* (m, 1 H) 4.60-4.65 (m? 2 H) 4.92-5.02 (m, 2 H) 5.68-5.80 (m? 1 H) 7.20-7.40 (m, 5 H)- 13C NMR (CDC13)： δ 11.26 15.68 31.11 35.67 47.17 52.22 76.92 116.46 127.50 128·67 129.34 138.60 143.19 178.08。 MS: C16H24N202: 277 (M+H)+ ; HRMS :計算值：277.1916 ;實驗值：277.1917。
用 2 N NaOH(7.0 mL，2 當量）、7 mL 水來處理 1.9 g 15a(6.88 mmol，1當量），並在100°C下回流3 h。將混合物 冷卻至室溫。添加20 mL DCM、10 mL水並分離有機層。用 20 mL DCM洗滌含水層。用10 mL水進一步洗滌經組合之有 機層。用1.3 mL的12 N HC1處理經組合之含水層。添加20 mL 二°惡烧並藉由添加飽和NaHC03將溶液調節至pH 8-9。添加 1.48 g iBOC-OSU(l當量）並將混合物攪拌隔夜。在將溶劑體 積減小至一半以後，添加10 mL水及10 mL DCM以用於萃 95756A.doc -131 - 1280964 取。接著用12 N HC1逐滴處理含水層，直至其沈澱（pH 2)。 用EtOAc 40 mLx2進行萃取，然後進行MgS04乾燥及矽藻土 過濾以提供1.52 g無色油狀物15b，產率為90%。 'H NMR (CDC13): δ 0.88 (d5 6 H, J=6.6 Hz) 1.78-2.00 (m? 3 H) 2.10-2.20 (m5 2 H) 3.80-3.82 (m，2 H) 4.40 (m，1 H) 5.00-5.06 (m，2 H) 5.10 (m，1 H) 5.80 (m，1 H) 〇 13C NMR (CDC13): δ 20.0 26.2 29.0 32.8 54.2 72.8 117·0 138.0 157.8 177.6。 CnH19N04 之 MS: 230 (M+H)+。
步驟C
使亞胺15c(9.42 g，31.88 mmol，1當量）與克裏斯催化劑 (Corey’s catalyst)(J.Am.Chem.Soc·，1997，119，12414) (1.93 g’ 〇·1當量）、氫氧化铯單水合物（53.55 g，l〇當量）於l5〇 mL DCM中混合。將溶液冷卻至_6〇°C ,然後在氮下添加5_蛾-i_ 戊烯（25 g，4當量）。當添加100 mL乙醚時，將粗產物攪拌 60h。在用水i〇〇mLx2及鹽水70mLxl洗滌以後，使有機層 經MgSCU乾燥。矽藻土過濾及溶劑移除提供了 28·56 g粗產 物。使5 · 1 g粗產物首先經純淨己烧層析且接著經1:至1:2〇 之EtOAc/己统層析。獲得i5d、5-磁-1-戊烯與二苯甲_ (1:2.5:0.8)之 2·56 g 混合物。（15d:Rf=0.39，1:2〇 Et〇Ac/己
烷）。 步驟D 95756A.doc 132- 1280964
當1[1^顯示起始材料消失時，用4 1111^110八(：/丁11卩/水（1:1:1) 將0.5 g上述粗產物15d(2.56 g)處理90 min。添加兩吸量管 的飽和NaHC03。添加10 mL水與20 mL己烷以用於萃取。接 著將含水層進一步鹼化至卩119-10。添加作〇(：)20(0.15 8)及4 mL二噁烷，並在2.5 h以後移除溶劑並將溶液pH值調節至 φ 3-4。用醚萃取，然後用1:10的EtOAc/己烷層析，自15c生成 0.16 g 15e，總產率為 48%。（Rf=0.44，1:10 EtOAc/己烷。）
步驟E
Boc- N^CHO 15f Η
Boc-N^COOtBu 15e 在-78°c 下使 4.88 g 15e(13.87 mmol)溶解於 20 ml甲苯中 並用 21 mL LiAlH4(在 Et20 中為 1 Μ，1·6 當量）處理 40 min。 將混合物溫至0°C並由EtOAc及20 mL 5% NaHS04使其中 籲 止。醚萃取、矽藻土過濾及溶劑移除提供了經1/5 EtOAc/ 己烷層析之殘餘物。獲得2.8 g所要醛15f(Rf=0.4)以及醇 (1.43@，1^=0.04)。後者可由〇688-]\^]：1^11反應轉化為酸。
步驟F 〇Me 〇
Boc-N^CHO 15f 〇Ac
Boc 一N、 15g 使1·26 g 15f(5.55 mmol，1當量）、異氰基乙酸甲酯（0.50 mL，1當量）、乙酸（0.32 mL，1當量）在20 mL DCM中混合 95756A.doc -133- 1280964 並攪拌80 h。溶劑移除及急驟層析提供了 1.10 g 15 g，產率 為 50%。（Rf=0.29，1:1 EtOAc/己烷）。 lR NMR (CDC13): δ 1.42 (s5 9 Η) 1.50-1.60 (m, 2 Η) 1.99-2.20 (m? 4 Η) 2.18 (s，3 Η) 3.76及 3·78(兩個單峰，3 Η，1:1 非對映異構體）3.90-4.20 (m， 4 Η) 4.90-5.00 (m，2 Η) 5·20 (br s，1 Η) 5·70 (m5 1 Η) 6.62 (br s，1 Η)。 13C NMR (CDC13): δ 21·93, 26.26, 29.46, 31.25, 34.41，41.99, 52.53, 53.50, 75.57, 80.41，115·74, 139.14, 156.28, 168.91，169.38, 170/79。
C18H30N2O7之 HRMS :計算值387.2131 (Μ+Η)+ ;實驗值：387.2133。 步驟G
將 6 mL MeOH 中之化合物 15g(1.08 g，2.8 mmoL· 1當量）、 60 mg K2CO3(0.15當量）在室溫下攪拌1 h且接著在4(TC下攪 拌另一 2 h。固體移除、然後急驟層析提供了呈白色固體狀 之所要產物15h(0.65 g，68%產率）。 φ lR NMR (CDCI3): δ 1.40 (s? 9 Η) 1.40-1.70 (m5 4 Η) 1.99-2.10 (m? 2 Η) 3.70 (s，3 Η) 3·80 (br，1 Η) 4.00-4.25 (m，4 Η) 4.90-5.00 (m，2 Η) 5.10 (br s，1 Η) 5·30 (m，1 Η) 5·78 (m，1 Η) 7·40 (br s，1 Η)。 l3C NMR (CDC13): δ 26.83 29.48 30.76 34.53 42.03 53.51 54.95 75.05 81.07 115.76 139.30 157.92 170.84 174.16。 C16H28N2〇6： 345 (M+H)+ 〇 HRMS :計算值：345.2026 ;實驗值：345.2033。 步驟Η 95756A.doc -134- 1280964
當形成固體沈澱物時，在室溫下將化合物15h(0.39 g，1.13
mmol)與二噁烷（4 mL)中之4 M HC1攪拌2h。移除溶劑並添 加20 mL DCM。藉由使用Hunig鹼將pH值調節至7。接著將 溶劑移除並用 10 mL THF、Boc-Pro-OH(0.73 g，3當量）、 HATU(1.29 g，3 當量）、Hunig驗（1·18 mL，6 當量）及 1 mL DMF 處理殘餘物。在室溫下攪拌7 h以後，在真空中移除溶劑。 使殘餘物溶解於20 mL EtOAc中並用10 mL飽和NaHC03、10 mL 0·5Μ HC1(兩次）、20 mL水及5 mL鹽水洗滌。層析提供 了 0.68 g 15i(Rf=0.31，DCM 中之 5% MeOH)。
步驟I
用二噁烷中之2 mL DCM、3 mL 4 M HC1將15i處理1 h。 添加30 mL DCM，然後在0°C用Hunig鹼中和。移除溶劑並 使粗產物溶解於5 mL DCM、10 mL THF中。在添加15b(0.26 g，1當量）、HATU(0.43 g，1當量）及 Hunig鹼（0·41 mL，2.1 當量）並攪拌4 h以後，移除溶劑並添加30 mL EtOAc。接著 用 10 mL 飽和 NaHC03、10 mL 1 M HC1、10 mL 0.5 M HC1、 20 mL水、5 mL鹽水洗滌該溶液。層析生成了所要產物 15j(0.3 g，48%來自 15 h)。 13C NMR (CDC13): δ 20.20 26.26 26.72 29.18 29.55 30.58 33.25 34.60 41.95 95756A.doc -135- 1280964 48.57 52.90 53.00 53.40 54.68 61.56 72.34 75.68 115.64 116.73 138.07 139.33 157.47 17L04 17L15 173.06 174.23。 C27H44N408: 553 (M+H)、 HRMS :計算值·· 553.3237 ;實驗值：553.3259。
步驟J
在氬下用223 mL DCM中之0.138 g格魯布斯催化劑（0.25 當量）處理化合物15j(0.37 g，0.67 mmol)。在室溫下攪拌65 h以後，NMR顯示該混合物含有起始材料（S.M.)15j、所要產 物15k(約20%產率）及PO(C6Hn)3。該等三種物質在5% HOAc/EtOAc中之Rf分別為0.34、0.24、0.74。重複進行之 急驟層析可生成純15k樣品。 lH NMR (CDC13): δ 0.90 (d5 6 H? J=6.6 Hz) 1.40-2.00 (m? 14 H) 2.05-2.50 (m? 3 H) 3.60 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.75-4.00 (m, 3 H) 4.00-4.20 (m5 2 H) 4.50 (m，1 H) 4.70 (d，1 H，J=7.5 Hz，非對映異構體）4.81 (d，1 H，J=7.9 Hz，另一非對映異構體）5.38 (m，1 H) 5.58 (m，1 H) 5.65 (br s，1 H) 7.20 (d，1 H，J=7.0 Hz) 7.38 (d，1 H，J=7.1 Hz)。 13C NMR (CDCI3): δ 20.26 23.05 26.54 27.02 27.67 27.73 29.21 31.06 34.03 41.97 48.71 52.40 52.80 53.53 60.54 72.43 75.08 130.44 130.56 157.02 171.13 172.01 173.13 173.38 〇 LC/MS: Tr=5.11 min(梯度 A(乙腈）/B(具有 0.1% TFA的水）： 在 10 min内自 5% A/B至 95%A/B)C25H40N4O8: 525 (M+l)+ 95756A.doc -136- 1280964 HRMS :計算值：525.2924 ;實驗值：525.2908 °
步驟K
15k
當TLC顯示起始材料完全消失時，將5 mL MeOH中之化 合物 15k(92 mg，0· 18 mmol，1 當量）、60 mg K2C〇3(2.5 當 量）在40°C下攪拌2 h。在移除溶劑以後，添加DCM(2.5當量） 中之44 mL 0.01 M HC1來中和該溶液。移除溶劑，然後添加 10mLTHF、lmLDMF、PhG-O-tBu(HCl 鹽，51 mg，1.2 當量）、 80 mg HATU(1.2當量）、0.11 mL Hunig 鹼（3·5當量）。將該混 合物攪拌12 h。在移除溶劑以後，直接層析提供了產物 151(97 mg，來自 15j 之 79%產率。Rf=0.32, 5% MeOH/DCM)。 lR NMR (CDC13): δ 0.90 (d? 6 Η? J=6.6 Hz) 1.30 (s, 9 H) L40-2.00 (m5 14 H) 2.15-2.20 (m, 1 H) 3.60 (m, 1 H) 3.75-3.90 (m5 3 H) 4.00-4.09 (m? 1 H) 4.10-4.35 (m，2 H) 4.50 (m，1 H) 4.62 (d，1 H，J=7.5 Hz，非對映異構體） 4.72 (d，1 H，J=7.9 Hz，另一非對映異構體）5·20-5·38 (m，1 Η) 5·44 (d， 1 Η，J=6.6 Hz) 5·50 (m，1 Η) 5·98 (m5 1 Η) 7·30 (m，5 Η) 7·45 (d，1 Η，J=7.0 Hz) 7·55 (d，1 Η，J=7.1 Hz) 7.70 (br s，1 Η)。 13C NMR (CDCI3): δ 20.30 23.35 26.38 26.78 27.29 28.02 29.18 31.42 34.89 43.97 48.70 51.90 52.93 58.22 60.40 72.44 74.96 75.93 83.80 120.88 128.10 128.12 129.63 129.70 130.33 137.74 157.20 169·32 170.69 173.70 174.47。 LC/MS:Tr=6.61 min(梯度 Α(乙腈）/Β(具有 0.1% TFA 的水）： 在 10 min 内自 5% A/B 至 95% A/B。）MS:C36H53N5O9:700 95756A.doc -137- 1280964
(M+H)+。 步驟L
在室溫下用10 mL DCM中之109 mg Dess-Martin試劑（2當 量）將化合物151(90 mg，0· 13 mmol)處理12 h。在移除溶劑 以後，直接層析（7··3 EtOAc/己烷）提供了呈白色固體狀之15 m (40%)。 lR NMR (CDC13): δ 0.95 (d? 6 H? J=6.6 Hz) 1.40 (s? 9 H) 1.50-2.10 (m? 14 H) 2.20- 2.30 (m，1 H) 3.60 (m，1 H) 3.75-3.90 (m，3 H) 3.93(dd，1 H，J=5.9, 16.8 Hz) 4.10 (m，1 H) 4.50 (dd，1 H，J=8.0, 13.9 Hz) 4.80 (d，1 H，J=6.6 Hz) 5.20- 5.40 (m，3 H) 5.41 (d，1 H，J=6.6 Hz) 5.60 (dd, 1 H，J=7.3, 10 Hz) 6·82 (d，1 H，J=7.3 Hz) 7.30 (m，5 H) 7.50 (m，1 H) 7.80 (d，1 H，J=6.7 Hz)。 13C NMR (CDCI3): δ 20.29 23.65 26.34 26.75 29.02 29.20 30.37 30.95 31.56 35.07 43.71 48.83 52.95 54.20 58.14 60.23 72.54 84.15 128.03 129.41 129.68 129.87 130.62 137.60 156.99 160.33 167.41 171.37 173.84 187.26 196.36 〇 LC/MS:Tr=6.81 min(梯度 A(乙腈）/B(具有 0.1% TFA 的 水）：在 10 min内自 5% A/B至 95% A/B)。MS:C36H51N5〇9:698 (M+H)+。 HRMS :計算值 698.3765，實驗值 698.3 762。 步驟Μ 95756A.doc -138- 1280964
在氫球形瓶中用5 mL MeOH、2 mg Pd-C將化合物15m(4 mg)處理1.5 h。經矽藻土過濾該溶液。將濾液在真空中乾燥 且NMR顯示全部形成15。 lH NMR (CDC13): δ 0.95 (d5 6 H? J=6.6 Hz) 1.40 (s5 9 H) 1.50-2.10 (m? 16 H) 2.20-2.30 (m，1 H) 3.60 (m，1 Η) 3J5-3.90 (m，3 H) 3.93 (dd，1 H，J=5.9, 16.8 Hz) 4.10 (m, 1 H) 4.50 (dd，1 H，J=8.0, 13.9 Hz) 4.80 (d，1 H，J=6.6 Hz) 5·30 (m，1 H) 5.41 (d，1 H，J=6.6 Hz) 5.55 (d，1 H，J=7.0 Hz) 6.82 (d，1 H， J=7.3 Hz) 7·30 (m，5 H) 7.50 (m，1H) 7·80 (d，1 H，J=6.7 Hz)。 LC/MS: Tr=5.26 min(梯度 A(乙腈）/B(具有 0.1% TFA的水）： 在 10 min 内自 5% A/B 至 95% A/B)。MS:C36H53N5〇9:700 (M+H)+。 HRMS ··計算值：700.3922 ;實驗值：700.3925 ° 製備性實例16
步驟A
95756A.doc 139- 1280964 用 Et3N(240 mg，2.4 mmol)及丙酮氰醇（240 mg，2·82 mmol) 處理醛 14〇(590 mg，1·15 mmol)之 CH2Cl2(l〇 mL)溶液。將 反應混合物在室溫下攪拌2 h並在真空中濃縮。對殘餘物進 行層析（Si〇2，丙酮/己烷為1:4)純化以生成呈無色固體狀之 16a(600 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 569 [(M+Na)+，20]，547 [(M+1)，40]，447
(100)。 步驟B
用 H2〇2(350/〇，1·5 mL)及K2C03(252 mg，1·83 mmol)處理 氰醇 16a(600 mg，1 · 1 mmol)之 DMSO( 10 mL)溶液並在室溫 下攪拌15 h。用CH2C12(200 mL)稀釋反應混合物並用 Na2S203水落液（10%，50 mL)及鹽水（30 mL)洗滌。將反應 混合物乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並直接用於氧化 作用而無需進一步純化。 用 EDCI(1.9 g，10.00 mmol)及 Cl2CHCOOH(317 mg，2·49 mmol)處理羥基醯胺於甲苯/DMSO(2:l，15 mL)中之溶液並 在0°C下攪拌3 h。用CH2C12(300 mL)稀釋反應混合物並用飽 和NaHC03水溶液（2x100 mL)及鹽水（100 mL)洗滌。將有機 層乾燥（MgS04)、濃縮並進行層析（Si02，丙酮/己烷為1 ·· 5) 純化以生成呈無色固體狀之16。 95756A.doc -140- 1280964 MS(ESI)，m/z，相對強度 617 [(M+CH3OH+Na)+，20]，595 [(M+CH3OH+l)+，40]，507 [(M+l)+，20]，463 (100)。 製備性實例17
將 16(300 mg，0.54 mmol)之HCOOH(10.0 mL)溶液在室溫 下攪拌2 h並在真空中濃縮。將殘餘物在真空中乾燥並用於 進一步反應中而無需進一步純化。
用 t-BuNCO(50 L)及NMM(52 mg，0.52 mmol)處理 17a(l〇〇 mg)於DMF/CH2C12(1:1，3 mL)中之溶液•。將反應混合物在 室溫下攪拌16 h並在真空中濃縮，且用CH2C12(60 mL)稀釋 並用HC1水溶液（1 Μ，2x30 mL)洗滌、乾燥、在真空中濃縮。 對殘餘物進行層析（Si〇2，丙酮/己烧為1:2)純化以生成呈無 95756A.doc -141 - 1280964 色固體狀之17(34 mg)。 MS(ESI)，m/z，相對強度 584 [(M+l)+，30], 463 (100)。 製備性實例18
步驟A
用第三丁基甘胺酸之第三丁酯的異氰酸酯（1〇〇 mg ’ 0·46 mmol)及 NMM(52 mg，0.52 mmol)處理 17a(l〇〇 mg)於 DMF/CH2C12(1:1，3 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下 攪拌16 h並在真空中濃縮，且用CH2C12(60 mL)稀釋並用HC1 水溶液（1 Μ，2x30 mL)洗滌、乾燥、在真空中濃縮。對殘 餘物進行層析（Si02，丙酮/己烷為1:2)純化以生成呈無色固 體狀之18(42 mg)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 698 [(M+Na)+，40]，676 [(M+l)+，100]，463 (2〇)〇 製備性實例19 95756A.doc -142- 1280964
溶液。將反應浪合物在室溫下攪摔16 h並在真空中丨辰纟但’ 且用CH2Cl2(60 mL)稀釋並用HC1水溶液（1 M’ 2x30 mL)洗 務、乾燥、在真空中濃縮。對殘餘物進行層析（Si〇2 ’丙酮/ 己烷為1:2)純化以生成呈無色固體狀之19(21 mg)。 MS(ESI)，m/z，相對強度 624 [(M+Na)+，30]，602 [(M+l)+，15]，463 (100)，
449 (20)，129 (30)。製備性實例20
步驟A 95756A.doc -143- 1280964
用格魯布斯催化劑（1.35 g，1.643 mmol)處理經氬脫氣0.5 h之無環二烯 20a(6.00 g，10.954 mmol)的無水甲苯（500 mL) 溶液並在60°C下加熱，歷時12 h。將反應混合物在真空中濃 縮並進行層析（Si02，EtOAc/己烷為1:3)純化以生成20b，其 # 為褐色發泡體。
步驟B
用 Pd/C(1.2 g，5% w/w)處理烯烴 20b(5.00g mg，0.865 mmol)之甲醇（100 mL)溶液並在50 psi下氫化3 h。將該反應 經矽藻土插塞進行過濾並在真空中濃縮。使用10-40%之 THF/己烷梯度對殘餘物進行層析純化以生成呈無色固體狀 之 20c (3.00 g) °
步驟C
用LiBH4 (THF中之2 Μ溶液，3.5 mL，6.90 mmol)處理酉旨 95756A.doc -144- 1280964 20c (3.00g，5.75mmol)之無水THF(50 mL)溶液並在室溫下攪 拌3 h。在該反應之後進行TLC(EtOAc/己烷為1:2)。用甲醇 (2 mL)中止該反應，並用HC1水溶液（1 Μ，30 mL)稀釋且將 其萃取至CH2C12(3x100 mL)中。用飽和NaHC03水溶液（30 mL)、鹽水洗滌經組合之有機層，乾燥（MgS04)、過濾、在 真空中濃縮並進行層析（Si02，丙酮/己烷為1:2)純化以生成 呈無色固體狀之20d(2.21 g)。MS(m/z，相對強度）518[(M+K)+， 15]，480 [(M+H)+，75]，380 (100)。
步驟D
用 Dess-Martin試劑（2·91 g，6·880 mmol)處理醇 20d(2.2 g，4.5 8 mmol)之無水CH2C12(50 mL)溶液並在室溫下授拌2 h。用Na2S203水溶液（5%，50mL)及飽和NaHC03水溶液（50 φ mL)稀釋反應混合物並在室溫下攪拌15 min。用CH2C12(500 mL)萃取反應混合物並將經組合之有機層乾燥（MgS04)、過 濾、在真空中濃縮以生成無需進一步純化即用於下一反應 之粗產物20e(l .9 g)。
步驟E
95756A.doc -145- 1280964 將粗產物 20e(1.00 g，2.094 mmol)之 CH2C12(15 ml)溶液冷 卻至0°C，並用丙顚1氰醇（3 56 mg，4.187 mmol)及三乙胺（424 mg，4.187 mmol)進行處理。將反應混合物在0°C下攪拌12 h 並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析（Si02，EtOAc/己烧為 1:5至1:1)純化以生成呈無色油狀物之20f(500 mg)。
步驟F
用 H2〇2(5 mL)、K2C03(276 mg，2.00 mmol)處理氰醇 20f(500 mg，約 1.00 mmol)之 DMSO(5 mL)溶液並在室溫下 攪拌12h。用Na2S203水溶液（5%，lOOmL)稀釋反應混合物， 並用CH2C12(2x100 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥 (MgS04)、過濾、在真空中濃縮以生成無需純化即以原樣用 於進一步氧化作用之20 g。
_ 步驟G
用 EDCI(3.117 g，16.26 mmol)及二氣乙酸（1.048 g，8.13 mmol，698 μ!〇處理羥胺 20g(850 mg，1.626 mmol)於甲苯（5 mL)及DMSO(5 mL)中之溶液，並在室溫下攪拌3 h。用 CH2C12(200 mL)稀釋反應混合物並用飽和NaHC03水溶液 95756A.doc -146- 1280964 (200 mL)、HC1水溶液（1 Μ，200 mL)、鹽水（30 mL)洗滌， 乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si02，丙 酮/己烷為1:2)純化以生成呈無色固體狀之20h(300 mg)。 步驟Η
將Boc經保護之酮醯胺20h的甲酸（5 mL)溶液在室溫下攪 拌3 h並在真空中濃縮，且以原樣用於下一步驟中而無需進 一步純化。
用 NMM(30 mg，0.3 mmol)處理胺 20i(40 mg，0.1 mmol) 之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加異氰酸酯 之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。用二氯 甲烷（60 mL)稀釋反應混合物並用HC1水溶液（1 Μ，30 mL) 洗滌。用（MgSO4)乾燥有機層、過濾、在真空中濃縮並進行 層析（Si02,丙酮/己烷為20至50%)純化以生成呈無色固體狀 之20。MS(m/z，相對強度）588 [(M+H)+，100]，421 (40)。HRMS(ESI): C31H5〇N506i計算值：588.3761 (M+H)+;實驗值：588.375 卜 製備性實例21 : 95756A.doc -147- 1280964
用 NMM(30 mg，0.3 mmol)處理胺 20i(40 mg，0.1 mmol) 之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加2-環己基 -1-環丙基-2-異氰酸根乙酮（0.15 mmol)之CH2C12溶液並將 反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。用二氯甲烷（60 mL)稀釋反 應混合物並用HC1水溶液（1 Μ，30 mL)洗滌。用（MgS04)乾 燥有機層、過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si02，丙酮/ 己烷為20至50%)純化以生成呈無色固體狀之21。 製備性實例22
步驟A :
95756A.doc 148· 1280964 用稀丙基異氰（2 8.01 mg，0.411 mmol)及乙酸處理酸 20e( 100 mg，0.210 mmol)之二氯曱烧（4 mL)溶液並在室溫 下攪拌12h。將該反應在真空中濃縮並進行層析（Si02，丙 酮/己烷為1:4至1:1)純化以生成呈無色固體狀之22a(75 mg)。MS(m/z，相對強度）605 [(M+H)—，100]，505 (98)。 步驟B :
用 LiOH.H2〇(22 mg，0.55 mmol)處理 22b(275 mg，0.454 mmol)於甲醇（4 mL)、THF(4.0 mL)及水（4·0 mL)中之溶液並 在室溫下攪拌2 h。用HC1水溶液（1 Μ，30 mL)稀釋反應混 合物並將其萃取至CH2C12(2x40 mL)中。將經組合之有機層 乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並以原樣用於下一步驟 中而無需進一步純化。
步驟C :
用 Dess_Martin 試劑（453 mg，1.06 mmol)處理醇 22b(300 mg，0.534 mmol)之無水CH2C12(15 mL)溶液並在室溫下授 拌2 h。用Na2S203水溶液（5%，30 mL)及飽和NaHC03水溶 液（30 mL)稀釋反應混合物並在室溫下攪拌15 min。用 95756A.doc -149- 1280964 CH2C12(3x50 mL)萃取反應混合物並將經組合之有機層乾 燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si02，丙酮/ 己烷為0:1至1:1)純化以生成呈無色固體狀之22。MS(m/z， 相對強度）561 [(M+H)+，100]，461 (99)。HRMS(ESI): C31H5〇N506之 計算值·· 588.3761 (M+H)+ ;實驗值：588.375 1。 製備性實例23
步驟A
23a 23b 用 NMM(5 11 mg，5· 10 mmol)及甲石黃酸氯（585 mg，5· 10 mmol)來處理胺23a(900 mg，3·40 mmol)之 CH2C12 溶液（0°C) 並在〇°C下攪拌12 h。用CH2C12(300 mL)稀釋反應混合物並 • 用過量的HC1水溶液（1 Μ，500 mL)洗滌。將有機層乾燥 (MgS04)、過濾、在真空中濃縮並藉由層析（Si02，己烷/ EtOAc 1:9— 1:1)來純化以生成甲績醯胺23b(1.00 g)。 步驟B :
23b 23c 用鈀（200 mg，10% wt/C)處理曱磺醯胺23b(1.0 g，2.9 mmol)之甲醇（30 mL)溶液並在60 psi下氫化3 h。將反應混 95756A.doc -150- 1280964 合物經矽藻土插塞進行過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘 餘物直接用於進一步反應中而無需進一步純化。 用碳醯氯（5 mL，甲苯中之15%溶液）來處理去保護胺於 CH2C12(10 mL)、飽和 NaHC03水溶液（10 mL)中之溶液（0°c) 並在〇°C下攪拌2 h。用CH2C12(50 mL)稀釋反應混合物並用 冷NaHC03水溶液洗滌有機層。將有機層乾燥（MgS04)、過 濾並用10 mL甲苯進一步稀釋，將二氣甲烷層濃縮並用作 23c之溶液。 步驟C :
用 NMM(30 mg，0.3 mmol)處理胺 20i(40 mg，0.1 mmol) 之二氯曱烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加異氰酸酯 23之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。用二 • 氯甲烷（60 mL)稀釋反應混合物並用HC1水溶液（1 Μ，30 mL) 洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行 層析（Si02,丙酮/己烷為20至50%)純化以生成23。MS(m/z， 相對強度）693 [(M+K)+，10]，677 [(M+Na)+，20]，655 [(M+H)+，100]，449 (30)，421 (30)。 HRMS (ESI): C31H54N6〇7SNa 之計算值 677.3672 (M+Na)+; 實驗值：677.3685。 製備性實例24 95756A.doc -151 - 1280964
步驟A :
將Boc經保護之酮醯胺22(220 mg，0.39 mmol)的甲酸（5 mL)溶液在室溫下攪拌3h並在真空中濃縮，且以原樣用於下 一步驟中而無需進一步純化。 步驟B :
用 NMM(30 mg，0.3 mmol)處理胺 24a(40 mg，0.1 mmol) 之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加異氰酸酯 之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。用二氯 甲烷（60 mL)稀釋反應混合物並用HC1水溶液（1 Μ，30 mL) 洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行 層析（Si02，丙酮/己烷為20至50%)純化以生成24(27 mg)。 MS (m/z，相對強度）734 [(M+K)+，10]，695 [(M+H)+，100]，461 (20)，443 (20) ; HRMS (FAB): C34H59N607S 之計算值：695.4166 (M+H)+ ;實驗 95756A.doc -152- 1280964 值：695.4161。 製備性實例25
步驟A :
23a 25a 用 NMM(511 mg，5.10 mmol)及嗟吩磺酿氯（928 mg，5.10 mmol)來處理胺 23a(900 mg，3.40 mmol)之 CH2C12溶液（0°C) 並在〇°C下攪拌12 h。用CH2C12(300 mL)稀釋反應混合物並 用過量HC1水溶液（1 Μ，500 mL)洗滌。將有機層乾燥 (MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si02，己烷/ EtOAc為1:9至1:1)純化以生成磺醯胺25a(1.00 g)，其為無色 固體。 步驟B :
25a 25b 在0°C下用TFA(30 mL)及二甲基硫化物（7.78 mL)處理Cbz 經保護之化合物25a(l .00 g，2.11 8 mmol)的溶液並在室溫下 攪拌3h。將反應混合物在真空中濃縮並用NaOH水溶液（100 mL)稀釋。用二氯甲烧（2x100 mL)萃取胺並將經組合之有機 層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮及生成無需純化即用 95756A.doc -153- 1280964 於進一步反應中之25b (800 mg)。MS (m/z，相對強度）277 [(M+H)+， 100]，190(50)。 步驟C :
木 25b 25c 用碳醯氣（5 mL，甲苯中之15%溶液）來處理去保護胺 25b(800 mg，2.9 mmol)於 CH2Cl2(l〇 mL)、飽和 NaHC〇3 水 溶液（10 mL)中之溶液（0°C)，並在〇°C下攪拌2 h。用 CH2C12(50 mL)稀釋反應混合物並用冷NaHC03水溶液洗滌 有機層。將有機層乾燥（MgS04)、過濾並用10 mL甲苯進一 步稀釋，將二氣曱烷層濃縮且用作25c之溶液。 步驟D :
用 NMM(30 mg，0·3 mmol)處理胺 24a(40 mg，0.1 mmol) 之二氣甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至〇°C。添加異氰酸酯 之CH2C12溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。用二 氯甲院（60 mL)稀釋反應混合物並用HC1水溶液（1 Μ，30 mL) 洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行 層析（Si02,丙酮/己烷為20至50%)純化以生成呈無色固體狀 之 25(39 mg)。MS(m/z，相對強度）801 [(M+K)+, 10]，763 [(M+H)+，100]， 461 (15)，277(20); HRMS (ESI): C37H58N607S2Na之計算值： 95756A.doc 154· 1280964 785.3706 (M+Na).;實驗值：785.3706。 製備性實例26
步驟A :
用 NMM(30 mg，0·3 mmol)處理胺 20i(40 mg，0·1 mmol) 之二氯曱烷（3·0 mL)溶液並將其冷卻至〇°c。添加異氰酸酯 之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫下攪拌1·5 h。用二氯 曱烷（60 mL)稀釋反應混合物並用HC1水溶液（1 Μ，30 mL) 洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行 層析（Si02,丙酮/己烷為20至50%)純化以生成呈無色固體狀 之 26 (31 mg)。MS (m/z，相對強度）761 [(M+K)+，10]，720 [(M+H)+， 100]，421 (20); HRMS (ESI): C34H54N607S2Na之計算值：745.3393 (M+Na)+ ;實驗值：745.3396。 製備性實例27
95756A.doc -155- 1280964 步驟A :
27a 27b 用 DPPA(116.5 mg，0.425 mmol)及 Et3N(42.5 mg，0.425 mmol)處理酸 27a( 100 mg，0.385 mmol)之曱苯（5 mL)溶液並 在回流下攪拌1·5 h。用飽和NaHCO3(30 mL)稀釋反應混合 物並將其萃取至CH2Cl2(2x20mL)中。用NaHC03水溶液（30 mL)、鹽水（30 mL)洗滌經組合之有機層、乾燥（MgS04)、過 濾、在真空中濃縮並將其用作異氰酸酯之曱苯溶液。 步驟B :
用 NMM(30 mg，0.3 mmol)處理胺 24a(40 mg，0.1 mmol) 之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至〇°C。添加異氰酸酯 ® 27b (3當量）之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫下攪拌 1.5 h。用二氯甲烧（60 mL)稀釋反應混合物並用HC1水溶液 (1 Μ，30 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空 中濃縮並進行層析（Si02,丙酮/己烷為20至50%)純化以生成 呈無色固體狀之27。MS(m/z，相對強度）720 [(M+H)+，85]， 461 (100); HRMS (ESI): C37H6iN507SNa之計算值：742.4189 (M+Na)+ ;實驗值：742.4200。 製備性實例28 95756A.doc -156- 1280964 步驟A :
用 NMM(30 mg，0·3 mmol)處理胺 20i(40 mg，0·1 mmol) 之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至〇°C。添加異氰酸酯 27b(3.00當量）之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫下攪拌 1.5 h。用二氯曱烷（60 mL)稀釋反應混合物並用HC1水溶液 (1 Μ，30 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空 中濃縮並進行層析（Si02,丙酮/己烷為20至60%)純化以生成 呈無色固體狀之28(29 mg)。MS (m/z，相對強度）718 [(M+K)+，10]， 702 [(M+Na)+，20]，680 [(M+H)+，80]，421 (100) ; HRMS (ESI): C34H57N507SNa之計算值：702.3876 (M+Na)+ ;實驗值：702.3889。 製備性實例29
步驟A : 95756A.doc -157- 1280964
用 NMM(30 mg，0.3 mmol)處理胺 24a(50 mg，0.1 mmol) 之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加異氰酸酯 之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。用二氯 甲烷（60 mL)稀釋反應混合物並用HC1水溶液（1 Μ，30 mL) φ 洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行 層析（Si02,丙酮/己烷為20至50%)純化以生成呈無色固體狀 之 29 (41 mg)。MS (m/z，相對強度）628 [(M+H)+，100]，129 (35)。 製備性實例30
步驟A :
用 NMM(30 mg，0.3 mmol)處理胺 24a(50 mg，0· 1 mmol) 之二氯曱烷（3·0 mL)溶液並冷卻至0°C。添加異氰酸酯（3.0 當量）之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。用 二氯甲烷（60 mL)稀釋反應混合物並用HC1水溶液（1 Μ，30 95756A.doc -158- 1280964 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並 進行層析（Si02,丙酮/己烷為20至50%)純化以生成呈無色固 體狀之 3〇cMS (m/z，相對強度）668 [(M+H)' 100]，169 (50)， 128 (80)。 製備性實例31 :下式之製備： ch3n/ch3
如製備性實例1、步驟C使Boc-Glu-OBn 31a(1.8 g，5.36 mmol)與胺ld(l g，4·87 mmol)之溶液發生反應，並進行石夕 膠層析（10%至25%之EtOAc/己烷）純化以生成31b(1.28 g)。 步驟B : 95756A.doc 159· V1280964 CH3
ch3 BocHN
CK CH3 〇^° Bn 31b b〇chn^A〇h
Bn 31a 用 10% Pd/C處理苄酯 31b(1.25 g，2.56 mmol)之 EtOH溶液 並將其氫化（1 atm.，室溫）12小時。將反應混合物經矽藻土 插塞進行過濾並在真空下濃縮以生成無需進一步純化即用 於下一反應中之31c (997 mg)。
步驟C
將酸 31c (20.4 g，48.7 mmol)之 THF(300 ml)溶液冷卻至 0°C，並用 Et3N(7.47 m卜 53·6 mmol)及氯甲酸乙酯（4·89 ml， 51.2 mmol)進行處理且攪拌2小時。將形成的白色沈澱物過 濾並用冷THF洗滌。將濾液冷卻至0°C並添加NaBH4(2.39 g，63.4 mmol)。經1小時逐滴添加MeOH(20 ml)並攪拌額外 的2.5小時。在真空下移除溶劑、添加CH2C12並用水、鹽水 洗滌及用Na2S04乾燥。過濾Na2S04並移除溶劑至乾燥。對 殘餘物進行矽膠層析（50%至90°/。之EtO Ac/己烷）純化以生 成 31d(8.15 g) 〇 95756A.doc -160- 1280964 步驟D :
在室溫下用 Li0H.H20(2.62 g，62.5 mmol)將酯 31d(8 g， 20.8 mmol)於 MeOH(120 ml)及 H20(24 ml)中之溶液處理 12 小時。在真空下移除溶劑至乾燥。添加CH2C12並與IN HC1(72.9 mmol) —起攪拌5分鐘。分離CH2C12層、用鹽水洗 滌及用Na2S04乾燥。過濾Na2S04並移除溶劑至乾燥以生成 白色固體31e(7.65 g)。 步驟E :
〇 NHCbz 將酸31e於無水DMF(75 ml)及無水CH2C12(75 ml)中之溶 液冷卻至 0°C 並與 HOOBt(3.68 g，22.5 mmol)、ΝΜΜ(6·77 m卜 61.6 mmol)及 EDCI(5.11 g，26·7 mmol)— 起攪拌 5分鐘。 添加11-1^8(2)-〇?^^.11(：1(7.13 8,21.5 111111〇1)並在0°〇下攪拌 3.5小時。使反應在5°C下持續12小時，之後移除CH2C12、添 加EtOAc及用飽和NaHC03、5% H3P〇4、鹽水洗滌並經 Na2S04過濾。在真空下移除溶劑至乾燥以生成31f(12.7 g)。 95756A.doc -161 - 1280964
步驟F
用 10% Pd/C 處理 31f(5.5 g，8·51 mmol)之 EtOH(100 ml) 溶液並氫化（1 atm.，室溫）12小時。將反應混合物經矽藻土 插塞進行過濾並在真空下濃縮以生成31g(4.25 g)。 步驟G ·
在室溫下將胺 31g(4.25 g，8.3 mmol)之無水 CH2C12(750 ml)溶液與三乙胺（1.5 ml，10.7 mmol)及4-硝基苯基氣甲酸 酯（2.0 g，9·96 mmol)—起授拌5小時。在真空下移除溶劑至 約200 ml，接著用飽和NaHC03、水、5% H3P〇4、鹽水洗滌 並經Na2S04過濾。過濾Na2S04並移除溶劑以生成31h(5.82 g)。 步驟Η :
95756A.doc -162- 1280964 在室溫下用 60% NaH(996 mg，24.9 mmol)將 31h(5.8 g， 8.3 mmol)之無水THF(600 ml)溶液處理22小時。藉由經3分 鐘添加H20(5 ml)、接著添加IN HC1(50 ml)來中止反應。在 真空下移除溶劑、添加CH2C12並用5% H3P〇4、鹽水洗滌且 經Na2S04過濾。過濾Na2S04、移除溶劑，並對殘餘物進行 矽膠管柱層析（0.25%至3%之MeOH/CH2Cl2)以生成31i (2.86 g，64%產率）。
如製備性實例1、步驟F使3 1 i(613 mg，1.13 mmol)之溶液 發生反應，並進行矽膠層析（3%至6%之MeOH/CH2Cl2)純化 以生成醇31j(500 mg)。 步驟J :
如製備性實例1、步驟Η使醇3 lj(480 mg，0.94 mmol)之溶 液發生反應，並進行矽膠層析（30%至60%之丙酮/己烷）純化 以生成駿3 lk(383 mg)。 步驟K : 95756A.doc -163- 1280964
如製備性實例22、步驟A使酸3 lk(365 mg，0.71 mmol)之 溶液發生反應，並進行矽膠層析（30%至50%之丙酮/己烷） 純化以生成3 11(426 mg)。
步驟L :
如製備性實例22、步驟B使3 11(357 mg，0·56 mmol)之溶 液發生反應以生成3 lm(426 mg)。
步驟Μ :
如製備性實例22、步驟C使3 lm(350 mg，0.59 mmol)之溶 液發生反應，並進行矽膠層析（30%至5 0%之丙酮/己烷）純化 以生成 31 (335 mg)。MS (ES): m/z，相對強度 492 [(M_BOC+l)+，80]; 95756A.doc -164- 1280964 592 [(M+l)+，100]。C29H46N508 [M+lf 之計算值：592.3346 ;實驗 值：592.3359 ° 製備性實例32 :下式之製備：
步驟A :
用環丙基甲基異氰（66.5 mg，4.11 mmol)及乙酸（50 mg， 0.82 mmol)處理酸 20e(200 mg，0.42 mmol)之二氯甲烧（10 mL)溶液並在室溫下攪拌12 h。將該反應在真空中濃縮，並 ® 對殘餘物進行層析（Si02,丙酮/己烷為1:9至1:1)純化以獲得 32a(230 mg) 〇 MS ES):m/z，相對強度 641 [(M+Na)+，70]; 619 [(M+l)+，100]，519 (50)。 步驟B :
95756A.doc -165- 1280964 用 LiOH · H2〇(25 mg，0.55 mmol)處理乙酸鹽 32a(230 mg，0.371 mmol)於曱醇（5.0 mL)、THF(5.0 mL)及水（5·0 mL) 中之溶液並在室溫下攪拌1 h。用HC1水溶液（1 M，30 mL) 稀釋反應混合物並於CH2C12(2x50 mL)中進行萃取。將經組 合之有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮並將其以原 樣用於下一步驟中而無需進一步純化。 用 Dess-Martin試劑（237 mg，0.558 mmol)處理醇之無水 CH2C12(15 mL)溶液並在室溫下攪拌2 h。用Na2S203水溶液 (5%，30 mL)及飽和NaHC03水溶液（30 mL)稀釋反應混合物 並在室溫下攪拌15 min。用CH2C12(3x50 mL)萃取反應混合 物且將經組合之有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮 並進行層析（Si02,丙酮/己烷為0:1至1:1)純化以生成呈無色 固體狀之32(275 mg)。MS(ES) : m/z，相對強度 629 [(M+異 丁烯）+，40]，575 [(M+l)+，100]，475 (90)。 使用類似程序，使用製備性實例32、步驟A之環丙基及乙 基異氰來合成化合物33及34。 製備性實例35 ··下式之製備： ^ Π
步驟A : 95756A.doc - 166 - 1280964
32 (200 mg，0·39 mmol)係藉由溶解於20 mL甲酸中並靜 置2 h而得以去保護。將反應混合物在真空中濃縮以生成35a 且用於進一步反應中而無需純化。 步驟B :
用 NMM(50 mg，0.5 mmol)處理胺 35a(70 mg，0· 13 mmol)
之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加異氰酸酯 25c(l ml，0.25 mmol)之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫 下攪拌1.5 h。用二氯甲烷（150 mL)稀釋反應混合物並用HC1 水溶液（1 Μ，30 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、 在真空中濃縮並進行層析（Si02, EtOAc/CH2Cl2為50至100%) 純化以生成呈無色固體狀之35。 MS (ES) : m/z，相對強度 799 [(M+Na)+，60]; 777 [(M+l)+，100]。 製 備性實例36 :下式之製備：
95756A.doc -167- 1280964
33(200 mg，0.39 mmol)係藉由溶解於20 mL甲酸中並靜 置2 h而得以去保護。將反應混合物在真空中濃縮以生成36a 且用於進一步反應中而無需純化。 鲁步称B :
用 NMM(50 mg，0·5 mmol)處理胺 36a(70 mg，0· 13 mmol) 之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加異氰酸酯 25c(l ml，0.25 mmol)之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫 下攪拌1.5 h。用二氯甲烷（150 mL)稀釋反應混合物並用HC1 水溶液（1 Μ，30 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、 在真空中濃縮並進行層析（Si02，EtOAc/CH2Cl2為、0至100%) 純化以生成呈無色固體狀之36。MS (ES): m/z，相對強度785 [(M+Na)+，50]; 763 [(M+l)+，100]; 593 (60) 〇 製備性實例37 :下式之製備： 95756A.doc -168- 1280964
步驟A :
34(200 mg，0.39 mmol)係藉由溶解於20 mL甲酸中並靜 置2 h而得以去保護。將反應混合物在真空中濃縮以生成37a 且用於進一步反應中而無需純化。 步驟B ·
用 NMM(50 mg，0.5 mmol)處理去保護之胺 37a(70 mg， 0· 13 mmol)的二氯甲烧（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添 加異氰酸酯25c(l ml，0.25 mmol)之CH2C12溶液並將反應混 合物在室溫下攪拌1.5 h。用二氣甲烷（150 mL)稀釋反應混 合物並用HC1水溶液（1 Μ，30 mL)洗滌。將有機層乾燥 (MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si02， EtOAc/CH2Cl2為50至100%)純化以生成呈無色固體狀之 95756A.doc -169- 1280964 37°MS (ES):m/z，相對強度773 [(M+Na)+，100];751 [(M+l)+， 70]。 製備性實例38 :下式之製備：
步驟A :
用 NMM(50 mg，0.5 mmol)處理去保護之胺 37a(70 mg， 0.13 mmol)的二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添 加異氰酸酯27b(1.5 ml，0.25 mmol)之CH2C12溶液並將反應 混合物在室溫下攪拌1.5 h。用二氣甲烷（150 mL)稀釋反應 混合物並用HC1水溶液（1 Μ，30 mL)洗滌。將有機層乾燥 (MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si02， EtOAc/CH2Cl2為50至100%)純化以生成呈無色固體狀之 3 8°MS (ES):m/z，相對強度730 [(M+Na)+，3 0]; 708 [(M+l)+， 100]; 409 (30) 〇 製備性實例39 :下式之製備： 95756A.doc -170- 1280964
步驟A :
用 NMM(50 mg，0.5 mmol)處理胺 36a(70 mg，0·13 mmol) 之二氣曱烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至〇°C。添加異氰酸酯 27b (1 mL，0.25 mmol)之CH2C12溶液並將反應混合物在室溫 下攪拌1.5 h。用二氯甲烷（150 mL)稀釋反應混合物並用HC1 水溶液（1 Μ，30 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、 在真空中濃縮並進行層析（Si〇2，EtOAc/CH2Cl2為50至100%) 純化以生成 39。MS (ES): m/z，相對強度 742 [(M+Na)+，70]; φ 720 [(M+l)+，100]; 461 (40)。HRMS: C37H62N507S [M+l] + 之計算值·· 720.4370 ;實驗值：720.4350。 製備性實例40 :下式之製備：
步驟A : 95756A.doc -171- 1280964
用 NMM(50 mg，0.5 mmol)處理胺 32a(70 mg，0· 13 mmol) 之二氯甲烷（3·0 mL)溶液並將其冷卻至〇°C。添加異氰酸酯 27b (1 mL，0.25 mmol)之CH2C12溶液並將反應混合物在室
溫下攪拌1·5 h。用二氯甲烷（150 mL)稀釋反應混合物並用 HC1水溶液（1 Μ，30 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過 _ 濾、在真空中濃縮並進行層析（Si02，EtOAc/CH2Cl2為50至 100%)純化以生成40。 !H NMR (dmso, 500 MHz) δ5 8.80 (t, 1 Η? J=6.0 Hz), 8.37 (d? 1 H, J=9.5 Hz), 6.22 (d，1 H，J=8.8 Hz)，5.88 (s，1 H)，5.31 (dt，1 H，J=2.8 及 9·5 Hz)，4.35 (s， 1 H)，4.28-4.22 (m，1 H)，3.85 (d，1 H，J=10 Hz)，3.76 (q，1 H，J=5.4 Hz)，3·59 (t，1 H，J=13.5 Hz)，3·41 (d，1 H，J=13.9 Hz)，3.07-2.95 (m，2 H)，2.22-2.15 (m，2 H)，L69-1.00 (b，23 H)，1.25 (s，9 H)，0.99 (s，3 H)，0.99-0.70 (m，1 H)， 鲁 0.88 (s，3 H)，0.42-0.38 (m，2 H)，0.21-0.18 (m，2 H)。 13C NMR (dmso, 125 MHz) δ，198.5, 172.1，171.3, 162.0, 157.3, 60·5, 60·1， 54.4, 52.8, 51.5, 47.6, 43·8, 35.4, 35·1，34.8, 32.3, 31.6, 31·4, 28.3, 28·0, 27·9, 27.3,26.9, 26.6, 25.8, 25.6, 24.6, 23.4? 22.4,21.5, 19.5, 13.7, 11.5〇MS(ES)： m/z，相對強度 756 [(M+Na)+，45]; 734 [(Μ+1)' 100]; 475 (20)。HRMS: C38H64N507S [Μ+1] +之計算值：734.4526 ;實 驗值：734.4535。 製備性實例41 :下式之製備： 95756A.doc -172- 1280964
步驟A :
將中間物22b (300 mg，0·54 mmol)之溶液吸收於甲醇（25 mL)中，並用10% Pearlman催化劑進行處理且在50 psi下氫 化4 h。使反應混合物經矽藻土 ®插塞進行過濾並在真空中 濃縮以生成無需純化即用於進一步反應中之還原產物。
用Dess-Martin試劑（350 mg，0.82 mmol)處理還原醇之無 水CH2C12(5 mL)溶液並在室溫下攪拌2 h。用Na2S203水溶液 (5%，30 mL)及飽和NaHC03水溶液（30 mL)稀釋反應混合物 並在室溫下攪拌15 min。用CH2C12(3x75 mL)萃取反應混合 物並將經組合之有機層乾燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮 並進行層析（Si02,丙酮/己烷為0:1至1:1)純化以生成呈無色 固體狀之41(270 mg)。 製備性實例42 :下式之製備：
95756A.doc •173- 1280964 步驟A :
41係藉由溶解於20 mL甲酸中並靜置2 h而得以去保護。 將反應混合物在真空中濃縮以生成42a且用於進一步反應
中而無需純化。 步驟B :
用 NMM(60 mg，0.6 mmol)處理胺 42a(l00 mg，0· 1 96 mmol)
之二氣曱烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加異氰酸酯 25c (1.5 mL，0.25 mmol，0.3 8 mmol)之甲苯溶液並將反應 混合物在室溫下攪拌2 h。用二氣曱烷（100 mL)稀釋反應混 合物並用HC1水溶液（1 Μ，50 mL)洗滌。將有機層乾燥 (MgS04)、過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si02，乙酸乙 酯/己烷為1:1至1:0)純化以生成呈無色固體狀之42 (65 mg)。4 NMR (dmso, 500 ΜΗζ) δ，8.71 (t，1 H，J=6.3 Hz)，8.36 (d，1 H，J=9
Hz)，8.00 (dd，1 H，J=1.3 及 5.0 Hz)，7.65 (dd，1 H，J=1.3 及 2.5 Hz)，7.25 (dd，1 H，J=3.8 及 1.3 Hz)，6.15 (d，1 H，J=9.0 Hz)，5.88 (d，1 H，J=10 Hz)， 95756A.doc -174- 1280964 5.31 (m，1 H)，4.34 (s，1 Η)，4·30 (m，1 Η)，3·93 (d，1 H，J=10.5 Hz)， 3.79-3.75 (q，1 H，J=5.0 Hz)，3·67-3·62 (dt，1 H，J=4.1 及 5·6 Hz)，3.12-3.05 (m，2 H)，2.95-2.91 (m，2 H)，2.67 (s，3 H)，1·70·1·61 (m，2 H)，1·40_1·00 (b， 20 H)，0.99 (s，3 H)，0.85 (s，3 H)，0.83 (s，9 H)，0.83 (t，3 H)。13C NMR (dmso, 125 MHz) 198·5, 172.0, 171.7, 162.2, 158.3, 137.7, 133.9, 133.1， 129.0, 60.5, 55.8, 55.7, 52.7, 51.6, 51.5, 47·6, 36.0, 35.0, 32.2, 31.6, 31.3, 28.5, 27·9, 27.4, 27.1，26.9, 26.7, 26.3, 24.4, 22.8, 22.3, 19.5, 13.7, 12.1。MS (ES) : m/z，相對強度788 [(M+Na)+，5〇]; 765 [(M+l)+，100]。 製備性實例43 :下式之製備： ch3v
、ch3 步驟A :
、ch3 用 NMM(60 mg，0.6 mmol)處理胺 42a(100 mg，0.196 mmol) 之二氣甲燒（3.0 mL)溶液並將其冷卻至〇°c。添加異氰酸酯 27b(3 mL ’ 0.1 μ溶液，〇·3 mmol)之曱苯溶液並將反應混合 物在室溫下攪拌2h。用二氣甲烷（1〇〇 mL)稀釋反應混合物 並用HC1水溶液（1 M，50 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、 過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si〇2，EtOAc/己烷為1:1 95756A.doc -175- 1280964 至1:0)純化以生成呈無色固體狀之43(42 mg)。iHNMRCdmso, 500 MHz) δ，8.71 (t，1 H，J=6.0 Ηζ)，8·36 (d，1 H，J=9.0 Hz)，6.22 (d，1 H， J=8.5 Hz)，5.88 (s，1 H), 5.29 (dt，1 H，J=9.5 及 2.5 Hz)，4.34 (s，1 H)，4.23 (t，1 H，J=9.0 Hz)，3.86 (d，1 H，J=10.5 Hz)，3.76 (dd，1 H，J=5.0 及 5.5 Hz)， 3·60 (d，1 H，J=13.5 Hz)，3.41 (d，1 H，J=13.5 Hz)，3.13-3.04 (m，2 H)， 2.23-2.15 (m，2 H)，1.67-0.9 (bm，30 H)，1·25 (s，9 H)，0.99 (s，3 H)，0.88 (s，3 H)，0.83 (t，3 H，J=7.0 Hz)。13C NMR (dmso, 125 MHz) δ，198.5, 172.1， 171.3, 162.1，157.3, 60.5, 60.1，55.8, 54.3, 52.8, 51.0, 47.6, 35.4, 35.1，32.3, 31.7, 31.3, 28.3, 28.0, 27.9, 27.3, 26.9, 26.6, 26.2, 25.8, 24.6, 23.3, 22.8, 21.5, 19.5, 13.7, 12.2。MS (ES): m/z，相對強度744 [(M+Na)+，40]; 722 [(M+l)+， 100] 〇 製備性實例44 :下式之製備：
步驟A :
用碳醯氯（5 mL，甲苯中之15%溶液）處理去保護胺44a (Busacca, C. A.; Grossbach, D.; Spinelli, E. Tetrahedron: Asymmetry; 2000, 9, 1907)於CH2C12 (10 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（10 mL)中之溶液（0°C)並在0°C下攪拌2 h。用 CH2C12(50 mL)稀釋反應混合物並用冷他1^03水溶液洗滌 95756A.doc -176- 1280964 有機層。將有機層乾燥（MgS04)、過濾並進一步用10 mL甲 苯稀釋，將二氯甲烷層濃縮並用作溶液。 步驟B :
_ 用 NMM(60 mg，0.6 mmol)處理胺 24a(100 mg，0· 196 mmol) 之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加異氰酸酯 44b(2.5 mL，0.25 mmol)之曱苯溶液並將反應混合物在室溫 下攪拌2 h。用二氯甲烷（100 mL)稀釋反應混合物並用HC1 水溶液（1 Μ，50 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、 在真空中濃縮並進行層析（Si02,乙酸乙酯/己烷為1:1至1:0) 純化以生成呈無色固體狀之44(31 mg)。MS (ES): m/z，相 對強度 755 [(M+Na)+，40]; 733 [(M+l)+，100]。 φ 製備性實例45 :下式之製備：
步驟A :
用（C2H5)3N(3.7 g，37 mmol)及 2-吡啶磺醯氯（2.4 g，11.2 95756A.doc -177- 1280964 mmol)處理胺 45a* (2·00 g，9·20 mmol)之 CH2C12 溶液（0°C) 並在室溫下攪拌12h。用CH2C12(300 mL)稀釋反應混合物並 用過量NaHC03水溶液（1 Μ，500 mL)洗滌。將有機層乾燥 (MgS〇4)、過濾、在真空中濃縮並進行層析（Si〇2，丙酮/己 烷為0 : 1至1 : 1)純化以生成磺醯胺（2.3 g)。Boc經保護之 胺的溶液係藉由溶解（2.1 g，5.7 mmol)於HC1在二噁烷中之 4 Μ溶液中並在室溫下攪拌2 h而得以去保護。將反應混合 物在真空中濃縮且以原樣用於下一步驟中而無需進一步純 化。 *藉由以二碳酸二第三丁酯保護第三白胺酸-N-甲基醯胺 (TCl-Jpn)並接著以THF中之BH3.DMS(回流，2 h)進行還原 來獲得。 步驟B :
用碳醯氯（2.5 mL，甲苯中之15%溶液）來處理胺45b (300 mg，1 mmol)於 CH2C12(3 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（3 mL) 中之溶液（0°C)並在0°C下攪拌2 h。用CH2C12(30 mL)稀釋反 應混合物並用冷NaHC03水溶液洗滌有機層。將有機層乾燥 (MgS04)、過濾並進一步用3 mL甲苯稀釋，將二氯甲烷層濃 縮並用作溶液。
步驟C 95756A.doc -178- 1280964
用 NMM(60 mg’ 0.6 mmol)處理胺 24a (100 mg，0.197 mmol) 之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至〇°c。添加異氰酸酯 45c (2.5 mL，0.25 mmol)之甲苯溶液並將反應混合物在室 溫下攪拌2 h。用二氯甲烷（100 mL)稀釋反應混合物並用HC1 水溶液（1 Μ，50 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、 在真空中濃縮並進行層析（Si02，乙酸乙酯/己烷為1:1至1:0) 純化以生成呈無色固體狀之產物45。使用HPLC將粗產物混 合物進一步純化以生成純產物45 (27 mg)。WNMIlMmso, 500 MHz) δ 8.89 (t5 1 H, J=7.0 Hz), 8.72 (d? 1 H, J=6.0 Hz), 8.37 (d, 1 H, J=10.5 Hz)，8.07 (t，1 H，J=9.0 Hz)，7.88 (d，1 H，JN9.0 Hz)，7.66 (dd，1 H，J=6.5 及 3.5 Hz)，6.12 (d，1 H，JNll Hz)，5.84-5.75 (m，2 H)，4·27 (s，1 H)，4.22 (bt，1 H，J=11.5 Hz)，3.92 (d，1 H，J=13 Hz)，3·77-3·60 (m，4 H)，3.33 (bd，1 H)， 3·06 (bt，1 H，J=12.5 Hz)，2.75 (s，3 H)，1.68-1.59 (m，2 H)，1·44-1·12 (m, 18 H)，0-98 (s，3 H)，0.83 (s，3 H)，0.78 (s，9 H) 〇 13C NMR (dmso, 125 MHz) δ， 198.3, 172.1，171.7, 162.1，158.3, 157.1，151.0, 139.6, 135.0, 127.9, 123.3, 116.4, 60.5, 55.8, 52.8, 52.2, 51.5, 36.4, 35.0, 28.0, 27.1，26.9, 26.3, 19.5, 13·7。MS (ES): m/z，相對強度780 [(M+Na)+，50]; 758 [(M+l)+，100]。 製備性實例46 :下式之製備： 95756A.doc -179- 1280964 〇
ch3nxch3
46 CH, 步驟A :
HO
46a NH2
Ms〇'
46b NHCbz
用氯曱酸苄酯（6·7 mL，47.0 mmol)、然後用Hunig驗（9.3 mL，53.3 mmol)處理0°C 下之（S)-第三白胺醇（5.0 g，42·7 mmol，Aldrich)46a 之 CH2Cl2(l〇〇.〇 mL)溶液。將反應混合 物溫至室溫並攪拌隔夜。用乙酸乙酯（500 mL)稀釋反應混 合物，用10% KH2P〇4洗滌，然後用飽和NaHC03及鹽水洗 滌。使有機層經MgS04乾燥並濃縮以生成無需任何純化即 用於進一步反應中之經保護白胺醇（10.7g，100%)。 將吡啶（20.0 mL)及甲璜醯氯（3.63 mL，47.0 mmol)添加至 經保護白胺醇（粗產物）（10.7 g，42·7 mmol)之CH2C12( 100.0 mL)溶液（0°C)中。將反應混合物溫至室溫並攪拌隔夜，濃 縮，再溶解於乙酸乙酯（500 mL)中，用飽和NaHC03及鹽水 洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、濃縮並由使用乙酸乙酯/己 烷（1:4)之Si02急驟層析進行純化以生成46b(14.0 g，100 %)。 步驟B :
用（C4H9)4NBr (582 mg，1.8 mmol)、K2C03 (2·72 g，1·97 95756A.doc -180- 1280964 mmol)及 2-經基吼唆（937 mg，9.85 mmol)處理 46b (3·1 g， 9.9 mmol)於含水（400 μΙ〇之曱苯（72 mL)中之溶液。將反應 混合物回流隔夜同時攪拌，過濾並將濾液在真空中濃縮。 由使用乙酸乙酯/CH2C12 (1:9至1:1)之Si02急驟層析來純化 殘餘物以生成呈無色油狀物之46c (1.15 g，35%)。
步驟C
用 Pd/C(10% w/w，450 11^)處理 σ比唆酮 46c (1.15 g)之 MeOH(50 mL)溶液並將其置於Parr®震盪器中，且在40 psi 下氫化4 h。將反應混合物經矽藻土 ®插塞進行過濾並在真 空中濃縮以生成無需進一步純化即用於下一步驟中之46d。 步驟D : ότ 46d ότ° 46e
用碳醯氯（5 mL，曱苯中之15%溶液）處理胺46d(600 mg， 3·03 mmol)於 CH2C12(10 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（10 mL) 中之溶液（0°C)並在〇°C下攪拌2 h。用CH2C12(50 mL)稀釋反 應混合物並用冷NaHC03水溶液洗滌有機層。將有機層乾燥 (MgS04)、過濾並進一步用3 mL曱苯稀釋，將二氯甲烷層濃 縮並用作甲苯中之溶液。 步驟E : 95756A.doc -181 - 1280964
用 NMM(60 mg，0.6 mmol)處理胺 24a(100 mg，0.197 mmol) 之二氣甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至〇。(3。添加異氰酸酯 46e(1.5 mL，0.25 mmol)之甲苯溶液並將反應混合物在室溫 下攪拌2 h。用二氣甲烷（100 mL)稀釋反應混合物並用HC1
水溶液（1 Μ，50 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、 在真空中濃縮並進行層析（Si02，乙酸乙酯/己烷為1:1至1:〇) 純化及100%乙酸乙酯純化以生成呈無色固體狀之46(30 mg)。iH NMR (dmso, 500 ΜΗζ) δ，8·92 (t，1 H，J=6.5 Ηζ)，8·39 (d，1 H， J=9.0 Hz)，6.17 (d，1 H，J=9.0 Hz)，5·81 (m，1 H)，5·69 (d，1 H，J=10-5 Hz)， 5.29 (bt，1 H，J=10.0 Hz)，5.13-5.10 (m，2 H)，4·33 (s，1 H)，4·30_4·26 (m，1 H), 3.86-3.65 (m, 6 H), 3.50 (bt, 1 H, J=12 Hz), 3.15-3.08 (m, 2 H)? 2.21-2.05 (m，2 H)，1·74-1·54 (bm，6 H)，1.46-U1 (bm，18 H)，0.99 (s，3 H)，0.84 (s，3 H)，0.82 (s，9 H)。13C NMR (dmso, 125 MHz) δ，198.2, 172.1，171.3, 169.3, 162.1，158.2, 135.0, 116·4, 60.5, 55.8, 55.1，52.8, 51.5, 48·3, 47·6, 47.0, 41·7, 34.6, 33·0, 32.4, 31·5, 28.3, 28.0, 27.8, 27.2, 26.9, 26.2, 24.5, 23·7, 22·4, 21.9, 19.5, 13·7。 製備性實例47 :下式之製備：
95756A.doc 1280964 步驟A :
K^rNHBoc 丨Η不 47a 47b 使胺 47a(C· A. Busacca等人，Tetrahedron: Asymmetry， (2000) 9 1907) (1.5 g，6.9 mmo卜1當量）溶解於無水二氯甲 烷（20 ml)中並將其冷卻至-78°C，添加3 ml(3當量）Et3N，然 後缓慢添加溶解於DCM中之二甲基胺磺醯氯（1.5當量， Sigma-Aldrich)。將溫度保持於-78 °C直至完成添加，且接著 • 攪拌隔夜以讓其升至室溫。用二氣甲烷稀釋並用水、IN HC1 水溶液且最終用鹽水洗滌。使有機層經無水硫酸鈉乾燥、 過濾並在真空中濃縮。經由急驟管柱（10至30%之EtOAc·己 烷）對經分離的粗產物進行純化以提供1.27 g (58%)的47b。 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ, 4.6 (d，1 H)，3.45 (m，1 H)，3.25 (d，1 H)，2.89 (s，6 H)，1.89 (bs，NH)，L22 (s，9H)，0·98 (s，9 H)。 MS (ESI)，m/z，相對強度 324 [(M+l) 85]，268 (100)，224 (50)。 步驟B :
1 H不 47b 47c 在惰性氣氛下將Cs2C03 (613 mg，1.5當量，1.88 mmol) 及 Mel (6.3 6 mmol，5 當量，0.601 mL)添加至 0°C 之 DMF(10 mL)中之Boc經保護的磺醯基脲47b(440 mg，1.25 mmol，1 當量）中。將反應混合物在室溫下攪拌90 min並用水中止。 用EtOAc萃取含水層，用水及鹽水洗務4次。使有機層經無 水硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發出溶劑以提供無需進一步純化 95756A.doc -183 - 1280964 即用於下一反應中之 420 mg (91%) 47c。4 NMR (CDC13, 300 MHz) 4·59 (d，1 H)，3.62-3.58 (m，1 H)，3.29-3.22 (m，1 H)，2.80 (s，3 H)， 2.79 (s，6H)，1.89 (bs，NH)，1.22 (s，9 H)，0.98 (s，9 H)。MS (ESI)，nVz ^ 強度338 [(M+l) 60]，282 (100)，238 (90)。 步驟C :
47c 47d 在室溫下將HC1在二噁烷（25 mL)中之4 M溶液添加至 經保護之磺醯基脲47c(890 mg，1當量）中並攪拌1小時。在 起始材料消失以後（TLC)，將反應混合物濃縮並使其與已燒 及醚共沸。以醚濕磨殘餘物，並過濾分離出的固體且在| 空中乾燥以生成淺黃色固體（720 mg，約100%)。其無需純 化即可用於進一步反應中。 步驟D :
將15 ml飽和NaHC〇3水溶液添加至二氣甲烧（15 ml)中之 胺鹽酸鹽47d(720 mg，2.63 mmol)中並在〇°c下劇烈攪掉5 min。將碳醯氣（2當量，在甲苯中為20%)之溶液沖洗至較低 層並立即恢復劇烈攪拌。不時地核對TLC且2小時以後，其 顯示起始材料之完全消耗。分離二氯甲烷層並用二氯甲貌 (30 ml)萃取含水層。使經組合之有機層經無水硫酸鈉乾 燥’過濾，並使用旋轉蒸發器在減壓、室溫下將其濃縮至 一般體積且接著沖洗N2，歷經15分鐘。用二氯曱烷將溶液 95756A.doc -184- 1280964 稀釋至130 ml並將其作為0〇2 μ溶液用於進一步反應中。 步驟Ε :
用 NMM(60 mg，0.6 mmol)處理胺 24a(100 mg，0.197 mmol) 之二氣甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至〇°c。添加異氰酸酯 47e(l .5 mL，0.25 mmol)之甲苯溶液並將反應混合物在室溫 下攪拌2 h。用二氯甲烷（1〇〇 mL)稀釋反應混合物並用HC1 水溶液（1 Μ，50 mL)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)、過濾、 在真空中濃縮並進行層析（Si02,乙酸乙酯/己烷為1:1至1:0) 純化及100%乙酸乙酯純化以生成呈無色固體狀之47(49 mg)。 !H NMR (dmso, 500 MHz) δ5 8.89 (t, 1 Η, J=6 Hz), 8.37 (d, 1 H, J=9.0 Hz), _ 6.15 (d，1 H，J=9.0 Hz)，5.83-5.76 (m，2 H)，5.31-5.27 (m，2 H)，4.33 (s，1 H)， 4.30-4.28 (m，1 H)，3.91 (d，1 H，J=10.5 Hz)，3.80-3.70 (m，4 H)，3.63-3.59 (m，1 H)，2.93 (dd，1 H)，2.7 (s，3 H)，2.69 (s，6 H)，1.73-1.65 (m，2 H)， 1.51-1.02 (m，18 H)，0.99 (s，3 H)，0.84 (s，3 H)，0.81 (m，9 H)。13C NMR (dmso, 125 MHz) δ，198.3, 172.1，171.7, 162.1，158.2, 135.0, 116.5, 60.5, 55.8, 52.8, 51.7, 1.3, 47.6, 41.1，38·5, 36.0, 34.9, 32·3, 31.6, 31.3, 28.5, 28·4, 27.9, 27.4, 27.4, 27.1。MS (ES): m/z，相對強度746 [(M+Na)+，40]; 724 [(M+l)+，100] 〇 95756A.doc -185- 1280964 製備性實例48 :下式之製備：
步驟A
CH3n/CH3 π
根據對化合物45b之製備所述之程序自48a及2-甲氧羰基 -3-噻吩磺醯氯製備化合物48b。 步驟B :
48b 48c 將DIBAL-H之甲苯（23.0 mL，34.5 mmol)溶液添加至酉旨 48b(4.65 g，11 · 1 mmol)之無水甲苯（40 mL)溶液（-78°C )中。 將該混合物在-78°C下攪拌20 min並在室溫下攪拌2 h。添加 甲醇（20 mL)，然後添加10%擰檬酸水溶液（100 mL)。在攪 拌5 min以後，添加EtOAc(200 mL)並分離層。用EtOAc(2x 100 mL)萃取水溶液。使有機層組合、乾燥（MgS04)、過濾 並濃縮。由使用10-50%丙酮/己烷之急驟管柱層析對殘餘物 進行純化以生成4.6 g(數量）48c。 步驟C : 95756A.doc -186- 1280964
將曱磺醯氣（0.23 mL，2.97 mmol)及三乙胺（0.80 mL，5.74 mmol)添加至 48c(1.04 g，2.65 mmol)之 CH2Cl2(50 mL)溶液 (〇°C)中。將該混合物與冰浴一起溫至室溫且攪拌18 h。添 加EtOAc(200 mL)及5% H3P〇4溶液（100 mL)並分離該等 層。在將有機溶液乾燥（MgS04)、過濾及濃縮之前，用1 N φ 碳酸鈉溶液（100 mL)洗滌。由使用10-50%丙酮/己烷之急驟 管柱層析對殘餘物進行純化以生成0.80 g (73%) 48d。 步驟D :
將 48d(1.17 g，2.85 mmol)及碳酸鉋（1.40 g，4.30 mmol) 於無水DMF(100 mL)中之懸浮液在室溫下授拌1 8 h。添加水 φ (50 mL)、鹽水（50 mL)及EtOAc(300 mL)並分離該等層。在 將有機溶液乾燥、過濾及濃縮之前，用水（3x150 mL)洗滌 以生成0.99 g所要產物48e (93%)。 步驟E :
根據對化合物45b及45c之製備所述之程序自48e製備化 合物4 8 f。 95756A.doc -187- 1280964 步驟F :
用 NMM(60 mg，0.6 mmol)處理胺 24a(100 mg，0.197 mmol) 之二氣甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加異氰酸酯 _ 48f(2 mL，0.25 mmol，）之曱苯溶液並將該反應混合物在室 溫下攪拌2 h。用二氣甲烷（100 mL)稀釋反應混合物並用HC1 水溶液（1 Μ，50 mL)洗滌。用（MgS04)乾燥有機層、過濾、 在真空中濃縮並進行層析（Si02，乙酸乙酯/己烷為1 : 1至1 : 0)純化及100%乙酸乙酯純化以生成呈無色固體狀之48。 製備性實例49 :下式之製備：
步驟A
49a
49b
將2 M LDA/THF-庚烷（Acros Chemical Co·)於 50 mL THF 中之溶液冷卻至-70°C，在低於-60°C下逐滴添加環己烷羧酸 甲酯。在-70°C下攪拌額外的0.5小時以後，於低於-60°C下 95756A.doc -188- 1280964 逐滴添加40 mL醚中之2-吡啶曱基氣。接著經2小時使溫度 緩慢地升至室溫，並攪拌額外的2小時。在200 mL 20% KH2P〇4水溶液與5 mL 12 N HC1之冷混合物中使該反應中 止，用EtOAc萃取該混合物，用鹽水洗滌萃取物，並接著用 MgS04乾燥。過濾該混合物、蒸發濾液、兩次自二甲苯中 蒸發殘餘物並對最終殘餘物進行矽膠層析（1 : 3 Et20-CH2C12至 1 : 1丙酮-CH2C12)以獲得 49b。
49b 49c 用3〇1111^11^1^011水溶液處理1旨4913於2〇1111二°惡烧中之 溶液並將該混合物在100°C下攪拌6小時。用冰水中止該混 合物、用醚萃取且用3 N HC1緩慢地酸化冷的含水層至pH 值約為4。過濾沈澱物、用水洗滌並乾燥以留下無需進一步 純化即用於以下步驟之產物酸。酸至異氰酸酯49c的轉化等 • 同於製備性實例27中27b之合成作用。 步驟C :
Η CH2 用 NMM(60 mg，0.6 mmol)處理胺 24a (100 mg’ 0.197 mmol) 之二氯甲烷（3.0 mL)溶液並將其冷卻至0°C。添加異氰酸酯 49c(2.9 mL，0.25 mmol)之曱苯溶液並將反應混合物在室溫 95756A.doc -189- 1280964 下攪拌2 h。用二氯甲烷（100 mL)稀釋反應混合物並用HCl 水溶液（1 Μ，50 mL)洗滌。用（MgS04)乾燥有機層、過濾、 在真空中濃縮並進行層析（Si02,乙酸乙酯/己烷為1:1至1:0) 純化及100%乙酸乙酯純化以生成呈無色固體狀之49。 製備性實例50 :下式之製備：
步驟A :
將°比唤幾酸50a(Aldrich，3 g)於150 mL無水二氯甲烧及 150 mL無水DMF中之溶液在〇。〇下攪拌並用HATU(1.4當
星’ 6.03 g)進行處理。以小份形式添加環己基甘胺酸·甲 酯鹽酸鹽（1.2當量，6.03 g)。接著逐滴添加N-甲基嗎啉（4 當ϊ ’ 10 mL，d 0.920)。將反應混合物逐漸地溫至室溫並 授掉20 h °在真空下移除所有揮發物並使殘餘物溶解於500 mL乙酸乙g旨中。用水（1〇〇 mL)、m hci水溶液（100 mL)、 飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌有機 層。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。對殘 餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烧；5:95至3:乃以提供呈 白色固體狀之產物50b (6.5 g，95%)。 95756A.doc 1280964 步驟B :
將甲酯50b(6.5 g)於 270 mL THF/MeOH/H20(l:l:l)混合 物中的溶液冷卻至〇°C並用氫氧化鋰單水合物（2.5當量， 2.45 g)進行處理。攪拌該混合物並由TLC(丙酮/己烷；2:8) 進行監測。當所有起始材料均已被消耗時，用1 〇〇 mL 1N 籲 HC1水溶液處理反應混合物並將該混合物在真空中濃縮。添 加二氣甲烷（250 mL)並分離層。用二氣甲烷（3x80 mL)萃取 含水層。使經組合之有機層經硫酸鎮乾無、過濾、並濃縮以 提供酸5 0 c。 步驟C :
CH3、CHq
將酸 24a(100 mg，〇·197 mmo1)於無水 CH2C12(2 mL)及 DMF(2 mL)中之溶液冷卻至〇°C並用酸50c(51·8 mg，0·197 mmol)、HATU(94 mg，〇·25 mmol)及ΝΜΜ(45 mg，0·45 mmol) 進行處理。將該反應在0°C下撥拌12 h並在真空中濃縮。使 殘餘物溶解於ch2ci2(i〇〇 mL)中並用HC1水溶液（1 M ’ 2x30 mL)、飽和NaHC03水溶液（2x30mL)、鹽水（30 mL)洗務’乾 燥（MgS04)、過濾、在真空中濃縮。對二肽粗產物進行層析 95756A.doc -191- 1280964 (si〇2,丙嗣/己烧為0:1至1:1)純化以生成5〇。lHNMR(dms〇, 400 MHz) δ? 9.16 (δ? 1 Η5 J=12 Hz), 8.89 (d5 1 H5 J=2.4 Hz)5 8.74 (s5 1 H)5
8·59 (d，1 H，J=7.4 Hz)，8.43-8.38 (m，2 H)，5·81-5·75 (m，1 H)，5.28 (t，1 H J-10.8 Hz)5 5.11-5.03 (m5 2 H)5 4.45-4.31 (m, 3 H), 3.88-3.70 5 H)，L65-1.22 (m，31 H)，0.97 (s，3 H)，0.83 (s，3 H)。MS (ES): m/z，4晴強 度728 [(M+Na)，4]; 706 [(M+l)+，80]。 製備性實例51 :下式之製備：
步驟A :
>/ns.NHB〇£ 木 51a 用三苯膦（1·52 g，5·75 mmol)及二甲基戊二醯亞胺（78() mg，5.52 mmol)處理醇 51 a( 1.00 g，4.6 mmol)之無水 CH2C12(30 mL)溶液（在惰性氣氛下）。將反應混合物冷卻至 〇°C 並用 DIAD(930 mg，4.60 mmo卜於 4 mL CH2C12 中）遂滴 處理且將其溫至室溫。將其在室溫下攪拌5 h並在真空中濃 縮。對殘餘物進行層析（Si〇2，己烷/丙酮為1 : 〇至1 : 1)純 化以生成呈無色固體狀之51b(600 mg)。 步驟B :
51b 51c 95756A.doc -192- 1280964 將 51b(500 mg，1·5 mmol)之HCl (15 mL，二噁烷中之4 Μ 溶液）溶液在室溫下攪拌1 h並在真空中濃縮。將殘餘物用於 進一步反應中而無需純化。用碳醯氣（5 mL，甲苯中之15% 溶液）處理去保護胺於CH2Cl2(10 mL)、飽和NaHC03水溶液 (10 mL)中之溶液（〇°C)並在0°C下攪拌2 h。用CH2C12(50 mL) 稀釋反應混合物並用冷NaHC03水溶液洗滌有機層。將有機 層乾燥（MgSCU)、過濾並進一步用3 ml甲苯稀釋，濃縮二氯 甲烷層並將其用作溶液。 步驟C :
Η n〜ch2 用 NMM(60 mg，0.6 mmol)處理胺 24a(100 mg，0.196 mmol) 之二氣甲烷（3·〇 mL)溶液並將其冷卻至〇°C。添加異氰酸酯 φ 5 lc(2 mL，0.5 mmol)之曱苯溶液並將反應混合物在室溫下 攪拌2 h。用二氯甲烷（1〇〇 mL)稀釋反應混合物並用HC1水 溶液（1 Μ，50 mL)洗滌。用（MgS04)乾燥有機層、過濾、在 真空中濃縮並進行層析（Si02,丙酮/己烷為0:1至1:1)純化以 生成呈無色固體狀之 51。W NMR (dmso, 500 ΜΗζ) δ，8.91 (d，1H)， 6.19 (d，1 H，J=8.5 Hz), 5·84-5·57 (m，1 H)，5.58 (d，1 H，J=10.5 Hz)，5.28 (t， 1 H，J=7.0 Hz)，5·10-5·05 (m，2 H)，4·31 (s，1 H)，4.18 (t，1 H，J=8.5 Hz)， 3·83-3·57 (m，7 H)，2.44-2.38 (AB，4 H)，1.66-1.62 (m，2 H)，1.44-1.03 (m，18 H)，0.98 及 0.96 (2s，9 H)，0.84 及 0.81 (2s，12 H)。13C NMR (dmso, 125 95756A.doc -193- 1280964 MHz) δ, 198.2, 172.7, 172.1，171.3, 162.1，158·1，135·0, 116·4, 60·5, 55·5, 52.9, 51.3, 47.5, 46.4, 41.7, 39.6, 35.0, 32.4, 31.5, 31.3, 29·3, 28·3, 27·9, 27.0, 26·9, 26.6, 26.1，24.5, 22.4，19.5，13·7。MS (ES): πι/ζ，相對強度749 [(M+Na)+，20]; 727 [(M+l)+，100]。 製備性實例52 :下式之製備：
步驟A :
將 N-Boc-L-Ser-〇Me(3.6 g，Aldrich)於 150 mL 無水 THF 中之溶液脫氣（真空/N2-沖洗）並用碳酸烯丙基甲酯（1.4當
量’ 2·6 mL，d 1.022)進行處理。添加催化量之四（三苯膦）
把（0.02莫耳％，379 mg)。將淡黃色混合物再次脫氣並在60°C 下加熱約3h，直至TLC分析（丙酮/己烷；2:8)顯示未留下起 始材料（反應混合物變為褐色）。在減壓下移除THF並用300 mL乙酸乙s旨稀釋殘餘物，並用mL飽和碳酸氫鈉水溶液 及80 mL鹽水洗滌。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓 下濃縮。對殘.餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；5:95 至2:8)以提供呈透明油狀之產物52b(2.7 g，64%)。
步驟B 95756A.doc -194- 1280964
用氫氧化鋰單水合物（2.5當量，630 mg)處理甲酯52b(1.5 g)於90 rnL THF/MeOH/H20(l:l:l)混合物中的溶液。將反應 在室溫下攪拌並由TLC(丙酮/己烷；1:9)監測。45 min以後， 在減壓下將所有揮發物移除。使殘餘物於80 mL IN HC1水 φ 溶液與200 mL二氣甲烷之間分溶。用二氯甲烷（2x80 mL) 逆向萃取含水層。使經組合之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾 且在減壓下濃縮以提供呈透明油狀之產物52c( 1.4 g，95%)。 步驟C \/
將酸52c(6 mmol)於40 mL無水二氯甲烧及40 mL無水 DMF中之溶液在0°C下攪拌並用HATU(1.4當量，3.2 g)進行 處理。連續地添加胺鹽酸鹽ld(1.3當量，1.6 g)及N-甲基嗎 琳（4當量，2.6 mL，d 0.920)。將反應混合物逐漸地溫至室 溫並攪拌隔夜。在真空下移除所有揮發物並使殘餘物吸收 於300 mL乙酸乙酯中。用IN HC1水溶液（50 mL)、飽和碳酸 氫鈉水溶液（50 mL)及鹽水（50 mL)洗務有機層。使有機層經 硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠層 95756A.doc -195- 1280964 析（梯度：丙酮/己烷；5:95至2:8)以提供呈透明油狀之所要 產物 52d(2.23 g，93%) °
步驟D
X Y
在〇°C下用氫氧化鋰單水合物（2.5當量，300 mg)處理甲酯 52d(2.23 g)於 45 mL THF/MeOH/H20(l:l:l)混合物中之溶 液。移除冷卻浴並將反應混合物在室溫下攪拌且由TLC(丙 酮/己烷；2:8)監測。1 h以後，添加10 mL IN HC1水溶液並 在減壓下移除所有揮發物。使殘餘物在30 mL IN HC1水溶 液與100 mL二氯甲烷之間分溶。用二氯甲烷（2x50 mL)逆向 萃取含水層。使經組合之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且在 減壓下濃縮以提供呈透明油狀之產物52e(1.88 g，88%)。
步驟E
將酸52e(830 mg)於20 mL無水二氯甲烷及20 mL無水 DMF中之溶液在0°C下攪拌並用HATU(1.4當量，1.15 g)處 理。將胺鹽酸鹽lf(l.l當量，227 mg)添加於10 mL二氣甲烷 中，然後添加N-甲基嗎啉（4當量，0.95 mL，d 0.920)。將 95756A.doc -196- 1280964 反應混合物在冷凍機中（_20°C)保持48 h。在真空下移除所 有揮發物並使殘餘物溶解於200 mL乙酸乙酯中。用水（50 mL)、IN HC1水溶液（5〇 mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液（50 mL) 及鹽水（50 mL)洗滌有機層。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾 且在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己 烧；5:95至3:7)以提供呈白色固體狀之產物52f (680 mg)及 車父少的非對映異構體產物（130 mg)，組合產率為70%。
步驟F
將二烯52f (670 mg)於甲苯中之〇.〇1 Μ溶液脫氣30 min(氬起泡）並用格魯布斯催化劑（〇.2當量，2〇5 mg)處理。 使粉色 >谷液於60 C加熱，歷時16 h(該溶液在加熱10 min以 • 後變暗）。在減壓下移除溶劑並對殘餘物進行矽膠層析（梯 度：乙酸乙酯/己烷；2:8至1:1)以提供作為E-與Z-異構體（約 4:1)之混合物的烯烴產物52g (57〇 mg，90%)。
步驟G
用破上之二氫氧化鈀（Ο」莫耳％，78 mg 20% Pd(OH)2/C) 95756A.doc -197- 1280964 處理烯烴52g(570 mg)於20 mL甲醇中之溶液。將混合物在 50 psi下氫化直至所有起始材料均已被消耗。用100 ml二氯 甲烷稀釋反應混合物並經短路徑矽藻土進行過濾。將濾液 濃縮並對殘餘物進行矽膠層析以提供呈透明油狀之產物 52h(590 mg，70%) ° 步驟Η
用硼氫化鋰（2.1當量，1.2 mL，THF中之2 Μ溶液）處理甲 酯52h(5 80 mg)於20 mL無水THF中之溶液。將反應混合物在 室溫下攪拌並由TLC(丙酮/己烷；3:7)監測起始材料之消 失。5 h以後，藉由添加飽和氯化銨水溶液（3 mL)來中止過 量的硼氫化鋰。使該混合物在乙酸乙酯（100 mL)與飽和的 碳酸氫納水溶液（50 mL)之間分溶。用乙酸乙醋（2x30 mL) 及二氯甲烷（2x30 mL)逆向萃取含水層。使經組合之有機層 經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠 層析（梯度：丙酮/己烷；1:9至5 _·5)以提供呈白色固體狀之產 物 52i(360 mg，68%) °
步驟I 95756A.doc -198- 1280964
用 Dess-Martin過氧化劑（periodinane)(3當量，925 mg)處 理醇52i(3 50 mg)於20 mL無水二氯曱烷中之溶液。將反應混 合物在室溫下授拌45 min。用1 Μ硫代硫酸鈉水溶液（15 mL) 及飽和碳酸氫鈉水溶液（15 mL)處理該混合物並攪拌15 min。用二氯曱烷（3x50 mL)萃取該混合物。使經組合之有 機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。對殘餘物進行矽膠層析 (梯度：丙酮/己烷；1:9至4:6)以提供呈白色固體狀之產物 52j(285 mg，83%) °
步驟J
用烯丙基異氰（2當量，77 mg)及乙酸（2當量，0.064 mL， d 1·049)處理醛52j(270 mg)於10 mL無水二氯甲烷中之溶 液。將混合物攪拌約5 h。在真空下移除所有揮發物並對殘 餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；1:9至1:1)以提供呈白 色固體狀之產物52k(303 mg，90%)。
步驟K 95756A.doc -199- 1280964
使乙酸酯 52k(300 mg)溶解於 15 mL THF/Me0H/H20 (1:1:1)混合物中並用氫氧化鋰單水合物（2·5當量，51 mg)處 理。在反應流以後進行TLC(丙酮/己烧；4:6)。15 min以後 將反應混合物在旋轉蒸發器中濃縮並使殘餘物在二氣甲烷 φ (80 mL)與飽和的碳酸氫鈉水溶液（20 mL)之間分溶。用二氣 曱烷（3x50 mL)逆向萃取含水層。使經組合之有機層經硫酸 鎂乾燥、過濾並濃縮。使用粗產物521(276 mg，98%)而無
需進一步純化。 步驟L
用Dess-Martin過氧化劑（3當量，424 mg)處理經基驢胺 521(276 mg)於20 mL無水二氯甲烧中之溶液。將反應混合物 在室溫下攪拌30 min。用1 Μ硫代硫酸鈉水溶液（20 mL)及 飽和的碳酸氫鈉水溶液（10 mL)處理該混合物並攪拌10 min。用二氣甲院（3x20 mL)萃取該混合物。使經組合之有 機層經硫酸鎮乾燥、過渡並濃縮。對殘餘物進行碎膠層析 (梯度：丙酮/己烷；1:9至4:6)以提供呈白色固體狀之產物52 (236 mg^ 86%)〇 !HNMR(500 MHz? CDC13)： δ, 7.47 (d, 1 Η? J=7.56Hz), 95756A.doc -200- 1280964 7.03 (dd，1 H，J=5.68, 5.99 Hz)，5.88 (ddt，1 H，J=5.6, 10·0, 17·0 Hz), 5·50 (d， 1 H，J=8.83 Hz)，5.46 (m，1 H)，5·28 (dd，1 H，J=0.9, 17·0 Hz)，5·25 (dd，1 H， J=0.9, 10.0 Hz)，4.61 (m，1 H)，4.51 (s，1 H)，3.99 (dt，2 H，J=1.2, 5.6 Hz)， 3.88 (dd，1 H, J=5.0, 10·8 Hz)，3.83 (d，1 H，J=11.0 Hz)，3.66 (m，2 H)，3·48 (dd，2 H，J=4.7, 5·6 Hz)，1·95 (m，1 H)，1.81 (d，1 H，J=7.56 Hz)，1.47 (s，9 H)， 1.27-1.63 (m，12 H)，1.09 (s，3 H)，0·93 (s，3 H) ; 13C NMR (CDC13, 125 MHz) ： δ 196.7, 170.9, 170J，159.3, 155.6, 133.2, 117·9, 80·4, 71·0, 70.8,
61.2, 54.5, 52.9, 48.2, 42.1，31.4, 29·3, 28.7, 27·8, 26.8, 26.6, 26.4, 23.6, 23.4, 19.2, 13·2 ppm; HRMS: C29H47N407 [Μ+Η]+ 之計算值·· 563.3445，實驗 值：563.3457。 製備性實例53 ··下式之製備：
使N-Boc經保護之胺52(60 mg)溶解於二噁烷中之1〇 mL 4 M HC1溶液中並在室溫下攪拌1 h。在減壓下移除所有揮發 物並將產物置於高真空下，歷經3 h。無需對產物53a (99%) 進行進一步純化。 95756A.doc -201 - 1280964
步驟B
使胺鹽53a(31 mg)溶解於5 mL無水二氣甲烷中並將其冷 卻至0°C。接著添加10滴飽和碳酸氫鈉水溶液。1 〇 min以後， 添加異氰酸酯27b(2.5當量，〇·8 mL，甲苯中之〇·2 Μ溶液） 之溶液並繼續攪拌10 min。移除冷卻浴並將混合物在室溫 下攪拌3 h。對殘餘物進行矽膠層析（梯度··丙酮/己烷；i:9 至4:6)以生成呈白色固體狀之產物53(25 mg，58%)。iHNMR (500 MHz，CDC13): δ，7·90 (d，1 H，J=8.5 Ηζ)，7·38 (br s，l Η)，5·9 (ddt，1 H， J=5.65 10Λ 17.0 Hz), 5.61 (ddd? 1 H? J=1.6? 8.8, 10.4 Hz)? 5.27 (dd? 1 H? J=1.26, 17.3 Hz)，5.24 (dd，1 H，J=1.26, 10.0 Hz)，4.9 (dd，1 H，J=3.4, 8·8 Hz)， 4.53 (s，1 H)，3·94-4·08 (m，4 H)，3.62 (dd，1 H，J=8.5, 8.8 Hz)，3.56 (m，1 H)， 3.47 (dd，1 H，J=4.0, 7.9 Hz)，3.37 (ddd，1 H，J=2.2, 7.2, 9.4)，3.15 (d，1 H， J=13-5 Hz)，2·4 (m，1 H)，2.24 (m，1 H)，1.95 (m，1 H)，1.85 (m，1 H)， 1.27-1.70 (m，20 H)，1.4 (s，9 H)，1.2 (m，1 H)，1.07 (s，3 H)，0.94 (s，3 H), 0·92 (m，1 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz): δ 198.0, 172.1，171.0, 159.5, 157.0, 133.3, 117.7, 70.8, 70.5, 61.0, 60.8, 54.9, 53·8, 51·0, 48·4, 42.2, 36.2, 32·0, 30.5, 28·7, 27·9, 27.2, 27.0, 26.8, 25·9, 24·1，23.9, 23·5, 21.9, 21·8, 19·3, 13.4 ppm; HRMS:C36H60N5O8S[M+H] +之計算值：722.4163，實驗 值：722.4193。 製備性實例54 :下式之製備： 95756A.doc -202- 1280964
用固體碳酸氫鈉（3當量，8 mg)處理胺鹽53a( 17 mg)於2 ml 無水二氯甲烷中之溶液，然後添加異氰酸酯54a(2.5當量， 0.26 mL，甲苯中之0.307 Μ溶液）。將所得異質混合物在室 溫下攪拌約3 h。用50 mL乙酸乙酯稀釋混合物並用iM HC1 水溶液（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。使有機層經硫酸鎂乾 燥、過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物進行梦膠層析（梯度：
丙酮/己烧；2:8至1:1)以生成呈白色固體狀之產物54(8mg， 34%)。4 NMR (500 MHz, CDC13)·· δ，7.91 (br* s，l Η)，7·40 (m，l Η)，6·37 (br s，l H)，5.91 (ddt，1 H，J=5.6, 10.4, 17·3 Hz)，5·88 (br s，l H)，5·62 (dt，1 H， J=L26, 9·45 Hz)，5.28 (dd，1 H，J=1.26, 17.3 Hz)，5.23 (dd，1 H，J=L26, 10·4 Hz)，4·92 (ddd，1 H，J=3.46, 8.5, 8·5 Hz)，4.77 (dd，1 H，J=4.7, 8·8 Hz)，4·55 (s，1 H)，3.94-4.06 (m，4 H)，3.63 (t，1 H，J=8.2 Hz)，3.54 (ddd，1 H，J=3.4, 6.6, 9.7 Hz)，3.47 (m，1 H)，3.38 (m，1 H)，2.09 (ddd，1 H，J=4.4, 7.8, 12·3 Hz)， 1.91 (m，2 H)，0.91 -1.83 (m，27 H)，1.07 (s，3 H)，0.94 (s，3 H); HRMS: C36H56N507 [M+H]+之計算值：670.4180，實驗值：670.4177。 95756A.doc -203 - 1280964 製備性實例55 :下式之製備： \/
步驟A
V
用固體碳酸氫鈉（3當量，8 mg)處理胺鹽53a( 17 mg)於2 ml 無水二氣甲烷中之溶液，然後添加異氰酸酯25c(2.5當量， 〇·45 mL，曱苯中之〇·ΐ8 Μ溶液）。將所得異質混合物在室溫 下攪拌約3 h。用50 mL乙酸乙酯稀釋混合物並用1 M HC1 水溶液（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。使有機層經硫酸鎂乾 燥、過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度： 丙酮/己烷；2: 8至1 ·· 1)以生成呈白色固體狀之產物55(8 mg，30%)。HRMS: C36H57N608S2 [M+H] + 之計算值： 765.3679，實驗值：765.3687。
製備性實例56 :下式之製備： 95756A.doc 204- 1280964
步驟A
將4，4 一曱基戊一酿亞胺56a( Aldrich，1.5當量，4.86 g) 於200 mL無水THF中之溶液冷卻至〇。〇並用三苯膦（3當量， 18.07 g)及 S_B0C-第三丁基甘胺醇 56b(Aldrich , 5 g)處理。
逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯（2 5當量，η·3 mL，d 乃 並將所得溶液在〇。(：下攪拌。1〇min以後，該混合物變成漿 料亚繼續攪拌隔夜（0至25t：)。將混合物在減壓下濃縮並使 殘餘物溶解於80mL醚中。添加己烷（1〇〇mL)並過濾出沈澱 固體。將濾液濃縮至其一半體積並再次添加己烷（1〇〇 mL)。過濾出固體。將濾液在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽 膠層析（乙酸乙酯/己烷；2: 8)以提供呈白色固體狀之產物 56c(4.0 g，51%) 〇
步驟BτΥ — ο I 56c 使N-Boc經保護之胺56c(4.0
g)溶解於二噁烷中之200 mL
4MHC1溶液中。將混合物在室溫下攪拌並在1〇瓜込以後沈 澱出白色固體。將混合物進一步攪拌2 h。在減壓下移除所 有揮發物以提供呈白色固體狀之產物56d(3 24 g，98%)。 步驟C
,nh2hci 56d
56e 95756A.doc -205 - 1280964 用50 mL飽和的碳酸氫鈉水溶液處理胺鹽酸鹽56d(1.5 g) 於60 mL二氣曱烷中之溶液並在〇°C下劇烈攪拌10 min。擾 拌停止並使層分離。經由針將碳醯氯（15 mL，曱苯中之2〇% 溶液）一次性添加至有機層（較低層）。添加以後立即將混合 物於0°C下劇烈擾拌10 min並在室溫下進一步授拌2.5 h。用 10 0 mL —氣甲烧稀釋混合物並分離層。用40 mL冷的飽和碳 酸氩鈉水溶液洗務有機層並經硫酸鎮乾燥。將有機層過渡 鲁 並用50 mL甲苯稀釋。將產物56e(l ·44 g，98〇/〇)保持為甲苯
中之0.216 Μ溶液。 步驟C
使N-Boc胺52(200 mg)溶解於二《惡烧中之2〇 mL 4 M HC1 溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除 • 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解 於5 mL無水二氯甲烷中並冷卻至。接著，添加1〇滴飽和 的石反酸氫鈉水溶液。1〇min以後，逐滴添加異氰酸酯5心之 溶液（1.2當量，197 mL，甲苯中之〇·216 M溶液）並繼續擾 拌10 min。移除冷卻浴並將混合物在室溫下授拌2匕。用二 氯甲烧（70 mL)稀釋反應混合物並用飽和的碳酸氫鈉水溶 液（20 mL)洗滌。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下 濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；15:85至 5)以提供呈白色固體狀之產物56(172 66%>。1hnmr 95756A.doc 1280964 (400 MHz? CDC13): δ3 7.95 (d? 1 H, J=8.8 Hz), 7.59 (br s?l H)? 5.91 (br s5l H)? 5.84 (ddt，1 H，J=5.8, 10.2, 16.8 Hz)，5.61 (ddd，1 H，J=1.5, 8.7, 10.2 Hz)， 5.21 (dd，1 H，J=1.4, 17.5 Hz)，5.17 (dd，1 H，J=1.4, 10.2 Hz)，5.13 (br s，l H)， 4·86 (br s，1 H)，4.52 (s，1 H)，4.05 (d，1 H，J=10.2 Hz)，3.80-3.99 (m，6 H)， 3.50 (m，2 H)，3.27 (m，2 H)，2.51 (d，2 H，J=16.8 Hz)，2.43 (d，2 H，J=16.8 Hz)，1.88 (m，1 H)，1.77 (m，1 H), 0.84-1.58 (m，12 H)，1.05 (s，6 H)，0.97 (s， 3 H)，0.92 (s，9 H)，0.81 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz): δ 198.6, 172.8, 172.0, 171.2, 159.3, 157.8, 133.4, 117.7, 71.4, 70.8, 60.7, 57.0, 53.5, 48.5, 46·8, 42·2, 40·0, 34.9, 32.1，30·9, 29·4, 28·7, 28.1，27.7, 27.4, 26.9, 24.3, 19.3, 13·5 ppm; HRMS: C38H61N608 [Μ+Η]+之計算值：729.4551，實驗 值：729·4529 °
製備性實例57 :下式之製備：
使保護之胺52(1〇1 mg)溶解於1〇瓜乙甲酸中並在 至μ下攪拌1 h。在旋轉蒸發器中移除所有揮發物並對殘餘 物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷·，2:8至6:4)以生成呈白色 95756A.d〇( -207- 1280964 固體狀之曱醯化產物 57(35 mg，40%)。iHNMRpOOMH^CDCls) δ，8·24 (s，1 Η)，7·35 (d，1 H，J=7.8 Ηζ)，7·07 (br s，1 H)，6.83 (d，1 H，JN6.9 Hz)，5.89 (ddt，1 H，J=5.6, 10·0, 17·0 Hz)，5.47 (m，1 H)，5.28 (dd，1 H，J=1.2, 17.3 Hz)，5.25 (dd，1 H，J=1.2, 10.4 Hz)，4.95 (ddd，1 H，J=3.1，5.9, 8.5 Hz)， 4.51 (s，1 H)，3.99 (m，2 H)，3·92 (dd，1 H，J=5.3, 11.0 Hz)，3.75 (d，1 H， J=il.O Hz)，3.74 (m，1 H)，3.70 (dd，1 H，J=5.6, 9.1 Hz)，3.48 (m，2 H)，1.96 (m，1 H)，1.77 (d，1 H，J=7.8 Hz)，1.76 (m5 1 H)，L27-L63 (m，11 H)，1.10 (s， 3 H)，0.92 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 196.8, 170.5, 169.4, 160.8, 159.3, 133.1，117.9, 71.3, 70.0, 61.5, 54.4, 50.8, 48.2, 42.1，32.0, 31.5, 29.4, 28.6, 27·8,26.7, 26.6, 23.6, 23.5, 19.3, 14.5, 13·2 ppm ; HRMS: C25H39N406 [M+H] +之計算值：491.2870，實驗值：491.2882。 製備性實例58 :下式之製備：
使N-Boc經保護之胺52(80 mg)溶解於二噁烷中之5 mL 4M HC1溶液中並在室溫下攪拌45 min。在減壓下移除所有 揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解於3 95756a.doc -208- 1280964 mL無水二氯甲烧中並用N-甲基嗎啉（3當量，0.05 mL，d 0·920)處理。將異氰酸酯58a添加於溶液中（2當量，3.8 mL， 曱苯中之〇·〇75 Μ溶液）。將反應混合物在室溫下攪拌約3 h。用乙酸乙酯（50 mL)稀釋該混合物並用1 μ HC1水溶液（1〇 mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液（1〇 mL)及鹽水（10 mL)洗條。 使有機層經硫酸鎂乾燥、過爐、並在減壓下濃縮。對殘餘物 進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；3··7至7:3)以提供呈白色固 | 體狀之產物 58(16 mg，16%)。1 H NMR (500 MHz，CDC13) δ， 8.19-8.39 (br s，1 Η)，8.05 (d，1 Η，J=8.5 Ηζ)，6.22 (br s，1 Η)，5·91 (ddt，1 Η， J=5.6, 10.0, 17·0 Hz)，5.71 (dd，1 H，J=9.4, 10.0 Hz)，5.33 (d，1 H，J=9.4 Hz)， 5.28 (m，1 H)，5.26 (dd，1 H，J=1.2, 17.0 Hz)，5.20 (dd，1 H，J=1.2, 10.4 Hz)， 4·96 (ddd，1 H，J=4.0, 9.4, 9·4 Hz), 4·60 (s，1 H)，4·32 (t，1 H，J=12.6 Hz)， 4·12 (d，1 H，J=10.7 Hz)，3.86-4.07 (m，4 H)，3.49-3.63 (m，3 H)，3.38 (dd，1 H，J=4.1，7.9 Hz)，3.31 (m，1 H)，3.16 (m，1 H)，2.66 (dd，1 H，J=2.8,13·8 Hz)， 2.39 (dt，1 H, J=5.6, 17.3 Hz)，2.27 (dt，1 H，J=6.6, 17.3 Hz)，1.89-2.04 (m，2 φ H)，1.71-1.87 (m，4 H)，0.88-1.64 (m，11 H)，1.03 (s，3 H)，0.93 (s，9 H)，0.90 (s, 3 H);13C NMR (CDC135 125 MHz) δ 196.2, 171.8, 171.3, 159.5, 158.2, 133.7, 117.3, 71.4, 70.8, 60.6, 55.7, 53·5, 51·0, 48.3, 48.1，46.5, 42.2, 34.3, 32.7, 31.8, 31·0, 28.7, 27·8, 27.6, 27.0, 26.9, 24·6, 24·4, 23·5, 21.7, 19.2, 13·5 ppm;HRMS:C36H59N6〇7[M+H]+之計算值：687·4445，實驗值： 687.4434 〇 製備性實例59 :下式之製備： 95756A.doc •209- 1280964
步驟A
§9a 52 ο
•Ν
'， wτ < jl u mh 峙丄Vi >答 液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除所 有揮發物並將殘餘物置於高真空下3h。使所得胺鹽溶解於 5mL無水二氣甲烷中並冷卻至〇。〇。接著，添加15滴飽和的 石反酸氫鈉水溶液。10min以後，逐滴添加異氰酸酯59a之溶 液（1.0當量）並繼續攪拌10 min。移除冷卻浴並將混合物在
室溫下攪拌2 h。用乙酸乙酯（50 mL)稀釋反應混合物並用1 M HC1水溶液（1〇 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。使有機層經硫酸 鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯 度：丙酮/己烧；2:8至6: 4)以提供呈白色固體狀之產物5 9(3 5 mg，50%)。HRMS: C38H63N6〇7 [M+H] +之計算值：715.4758， 實驗值：715.4739。 製備性實例60 ··下式之製備： 95756A.doc -210- 1280964
用環丙基異氰（Oakwood Prod·，2當量，117 mg)及乙酸（2 當量，0.1 mL，d 1.049)處理醛 52j(405 mg)於 15 mL無水二 氣甲烷中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓 下移除所有揮發物並對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/ 己烧；1:9至1:1)以提供呈白色固體狀之產物6〇a(5〇〇 mg , 98%) 〇
步驟Β
用氫氧化經單水合物（2.5當量，86 mg)處理乙酸酯 60&(50〇!1^)於15 111[丁^1卩/1^011/水（1:1:1)混合物中的溶液 並攪拌約30 min，直至如TLC分析（乙酸乙酯/己烷；6··4)所 判定所有的起始材料均已被消耗。用3 0 mL飽和的碳酸氫鈉 95756A.doc -211 - 1280964 水溶液稀釋反應混合物並用二氯甲烷（3x50 mL)萃取。使經 組合之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以提供呈無色半 固體狀之粗產物60b(464 mg，98%)，其無需進一步純化即 可使用。
步驟C
用Dess-Martin過氧化劑（2.0當量，698 mg)處理經基醯胺 60b(0.824 mmol)於20 mL無水二氯曱烷中之溶液。將反應混 合物在室溫下攪拌30 min。用1 Μ硫代硫酸鈉水溶液（15 mL) 處理該混合物並攪拌5 min。亦添加飽和的碳酸氫鈉水溶液 (20 mL)並繼續攪拌另外10 min。用二氯甲烷（3x50 mL)萃取 該混合物。使經組合之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。 對殘餘物進行矽膠層析（梯度··丙酮/己烷；5:95至35:65)以 φ 提供呈白色固體狀之產物60c(333 mg，72%)。
步驟D
使N-Boc胺60c(70 mg)溶解於二噁烷中之10 mL 4 M HC1 溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下隔夜。使所得胺鹽溶 95756A.doc -212- 1280964 解於5 mL無水二氣甲烷中並冷卻至〇°C。接著，添加20滴飽 和的碳酸氫鈉水溶液，然後添加異氰酸酯56e之溶液（1.3當 量’ 0.7 mL，甲苯中之〇·241 Μ溶液）並繼續攪拌10 min。移 除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌2 h。用二氣甲烷（50 mL) 稀釋反應混合物並用飽和的碳酸氫鈉水溶液（1〇 mL)洗 滌。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。對殘 餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；2:8至55:45)以提供呈 _ 白色固體狀之產物 60 (70 mg，77%)。iHNMRQOOMHz’CDCU): δ 7.95 (br s，1 Η)，7·56 (br s，1 H)，5.86 (br s，1 H)，5.65 (t，1 H，J=8.8 Hz)， 5·09 (br s，1 H)，4.91 (br s，1 H)，4.56 (s，1 H)，4.07 (d，1 H，J=10.4 Hz)，3.98 (dd，1 H，J=5.0, 10.7 Hz)，3·91 (m，3 H)，3.54 (m，2 H)，3.34 (m，2 H)，2.88 (ddd，1 H，J=3.7, 7.5, 15.1 Hz)，2.56 (d，2 H，JN16.7 Hz)，2.50 (d，2 H，J=16.7 Hz)，1·94 (m，1 H)，0·87-1·76 (m，15 H)，U1 (s, 6 H)，1·03 (s，3 H)，0.97 (s，9 H)，0.86 (s，3 H)，0·70 (m，2 H); 13C 丽R (CDC13, 125 MHz) δ 198.0, 172.9, 172.0, 171.2, 160.8, 157.7, 71.5, 70·8, 60·7, 56.9, 53.4, 5U，48.4, 46.8, 39.9, φ 34.9, 32.1，30.8, 29.4, 28.7, 28.1，27.7, 27.5, 26.9, 26.8, 24.4, 23.0, 19.2, 13.5, 6·8, 6·7 ppm。HRMS: C38H61N608 [M+H]+之計算值：729.455 1，實 驗值：729.4558 ° 製備性實例61 :下式之製備：
步驟A 95756A.doc -213 - 1280964
使N-Boc胺60c(56 mg)溶解於二。惡烧中之1() mL 4 M HCl 溶液中。將所得溶液在室溫下擾拌3〇 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解 於5 mL無水二氣甲烧中並冷卻至〇°c。接著，添加20滴飽和 的碳酸氫鈉水溶液，然後添加異氰酸酯59a之甲苯（1.3當量） 溶液並繼續攪拌10 min。移除冷卻浴並將混合物在室溫下 攪拌2 h。用二氯曱烷（60 mL)稀釋反應混合物並用飽和的碳 酸氫鈉水溶液（20 mL)洗滌。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾 並在減壓下濃縮。對殘餘物進行石夕膠層析（梯度：丙酮/己 烷；2:8至6:4)以提供呈白色固體狀之產物61(52 mg，73%)。 lR NMR (500 MHz5 CDC13): δ 8.30-8.53 (br s, 1 H)5 8.15 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 6.13 (br s, 1 H), 5.74 (dd? 1 H, J=8.8, 9.7 Hz)? 5.38 (d, 1 H? J=9.1 Hz), 4.96 (br s，1 H)，4.59 (s，1 H)，4.35 (dd，1 H，J=12.9, 12.9 Hz)，4.10 (d，1 H，J=10.4 Hz)，4.01 (dd，1 H，J=5.0, 10.4 Hz)，3.94 (m，1 H)，3.56 (m，2 H)，3.50 (dd，1 H，J=8.5, 8.8 Hz)，3.31 (m，2 H)，3.17 (ddd，1 H，J=5.6, 6.0, 12.3 Hz)，2.91 (ddd，1 H，J=4.0, 7.8, 15.4 Hz)，2.67 (dd，1 H，J=3.4, 13.5 Hz)，2.17 (d，1 H， J=17.0 Hz)，2.10 (d，1 H，J=17.0 Hz)，1.94 (m，3 H)，1.24-1.70 (m，12 H)，U4 (m? 1 H), 1.04 (s5 3 H), 1.02 (s, 3 H), LOO (s, 3 H), 0.91 (s? 9 H), 0.89 (s, 3 H)? 0.84 (m，2 H)，0.73 (m，2 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 199.9, 171.9, 171.3, 171.0, 160.9, 158.0, 71.4, 70·9, 60.4, 55.4, 53.2, 48.2, 46.3, 45.0, 35.8, 95756A.doc -214- 1280964 34.6, 31.7, 30.3, 28.8, 28·7, 27·8, 27·7, 27·6, 27·1, 26.9, 26.8, 24.8, 24·7, 23.2, 19.1，13.4，6.4 ppm。HRMS: C38H63N6O7 [Μ+Η] + 之計算值： 715.4758，實驗值：715.4768。 製備性實例
步驟A
使N-Boc胺60c(60 mg)溶解於二噁烷中之10 mL 4 M HC1
溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解 於5 mL無水二氯甲烷中並冷卻至0°C。接著，添加20滴飽和 的碳酸氫鈉水溶液，然後添加異氰酸酯27b之甲苯（1.2當量） 溶液並繼續攪拌1 〇 min。移除冷卻浴並將混合物在室溫下 擾拌2 h。用二氣曱烷（6〇 mL)稀釋反應混合物並用飽和的碳 酸氫鈉水溶液（20 mL)洗滌。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾 並在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己 烧；2:8至6:4)以提供呈白色固體狀之產物62(65 mg，85%)。 NMR (500 MHz5 CDCI3): δ 7.84 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.28 (br s, 1 H)5 95756A.doc -215- 1280964 5·73-6·02 (br s5 1 Η)，5·57 (ddd，1 H，J=1.9, 8.2, 8·5 Ηζ)，5·22 (br s，1 Η)，4·88 (dd，1 H，J=3.4, 8.5 Hz)，4.51 (s，1 H)，4·01 (m，3 Η), 3·62 (dd, 1 H，J=8.5, 8.5 Hz)，3·55 (ddd，1 H，J=3.7, 6.3, 9.7 Hz)，3·48 (dd，1 H，J=4.0, 8.1 Hz)，3·38 (m， 1 H)，3·18 (d，1 H，J=13.5 Hz)，2.86 (ddd，1 H，J=3.8, 7·2, 14·8 Hz)，2·41 (d，1 H，J=11·6 Hz)，2·24 (d，1 H，J=11.6 Hz)，1.93 (m，1 H)，1.72-1.89 (m，4 H)， 1.40 (s? 9 H), 1.28-1.70 (m, 16 H)? 1.21 (m5 1 H)5 1.06 (s5 3 H)? 0.93 (s5 3 H), 0.91 (m，2 H)，0.70 (m，2 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 197.9, 172·0, Π1·0, 160.9, 157.0, 70·8, 70.6, 61.0, 60·8, 54·9, 53.7, 51.1，48·4, 36.2, 32.0, 30.5, 28.7, 27·9, 27.2, 26.9, 26.8, 25.9, 24.1，23.8, 23·5, 23·0, 21·9, 21.8, 19·3, 13.4, 6.9, 6.8 ppm ο 製備性實例63 :下式之製備：
φ 步驟A
將胺63a(2.〇 g)於100 mL無水二氯甲烷中之溶液冷卻至 0°C並用吡。定（3.0當量，2.24 mL，d 0.978)及乙磺醯氯（ι·2 當量，1·05 mL，d 1.3 57)處理。將所得的黃色均勻溶液攪 拌隔夜（0至25。(：之溫度）。用200 mL醚稀釋混合物並用1 M HC1水及鹽水（l〇〇mL)洗滌。使有機層經硫酸 95756A.doc -216- 1280964 鎂乾燥、過濾並濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度：二氣 甲烷至乙酸乙酯/二氯甲烷3:7)以提供呈白色固體狀之產物 63b(850 mg，30%) °
步驟B
用碳酸鉋（3.0當量，2.74 g)及碘甲烷（3.0當量，0.51 mL， d 2.280)處理乙磺醯胺63b(850 mg)之無水DMF(30 mL)溶 液。將反應混合物攪拌約4 h。TLC分析（丙酮/己烷；2:8) 顯示所有起始材料均已被消耗。用乙酸乙酯（300 mL)稀釋 混合物並用水（3x50 mL)及鹽水（1x50 mL)洗條。使有機層經 硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色固體狀之 產物63c(860 mg，97%)。無需對該產物進行進一步純化。 步驟C
使N_Boc經保護之胺63c(850 mg)溶解於二噁烷中之100 mL 4 M HC1溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌直至如 TLC(丙酮/己烷；2:8)判定所有的起始材料均已被消耗。在 減壓下移除所有揮發物並將殘餘物置於高真空下以提供產 物 63d(680 mg，98%)。
步驟D 95756A.doc 217- 1280964
用40 mL飽和的碳酸氫鈉水溶液處理胺鹽酸鹽63(1(2 636 mmol)於40 mL二氯曱烷中之溶液並在〇。〇下劇烈攪拌1〇 mm。攪拌停止並使層分離。由針將碳醯氯mL，甲苯中 之20%溶液）一次性添加至有機層（較低層）。添加以後立即 將此合物於0 C下劇烈攪拌1 〇 rnin並在室溫下進一步授摔 2·5 h。用1〇〇 mL二氯曱烷稀釋混合物並分離層。用3〇 mL _ 冷的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層並用硫酸鎂乾燥。將 有城層過濾、並用50mL曱本稀釋渡液。將產物63e(654 mg， 98%)濃縮並保持為甲苯中之0131 M溶液（該溶液含有約2 mL二氯甲烷）。
步驟E
使>14〇(：胺52(6〇11^)溶解於二《惡烧中之1〇]111^4]\111€1溶 液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除所 有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解於 5 mL無水二氯曱烧中並冷卻至〇。〇。接著，添加1 〇滴飽和的 碳酸氫鈉水溶液。1〇 min以後，逐滴添加異氰酸酯63e之溶 液（1·2當量，〇·97 mL，曱苯中之0.131 Μ溶液）並繼續攪拌 10 min。移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌2 h。用二氣 曱烧（70 mL)稀釋反應混合物並用飽和的碳酸氫鈉水溶液 95756A.doc -218- 1280964 (20 mL)洗滌。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃 縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；2:8至6:4) 以提供呈白色固體狀之產物63(49 mg，65%)。咕NMR (500 MHz? CDC13)： δ 8.04 (d, 1 H, J=8.5 Ηζ)5 7.52 (br s, 1 Η), 6.04 (br s5 1 H), 5.89 (ddt，1 H，J=5.6, 10·4, 17·0 Hz)，5.65 (dd，1 H，J=8.8, 10.4 Hz)，5.26 (dd， 1 H，J=1.2, 17.0 Hz)，5.22 (dd，1 H，J=1.2, 10·0 Hz)，5.17 (d，1 H，J=10.0 Hz)， 4.99 (br s，1 H)，4.61 (s，1 H)，4.19 (d，1 H，J=10.7 Hz)，4.02 (m，2 H)，3.95 (m，2 H)，3.60 (dd，1 H，J=8.1，9·1 Hz)，3·54 (m，1 H)，3.49 (d，1 H，1·9 Hz)， 3.44 (m，1 H)，3.32 (m，1 H)，3.07 (m，3 H)，2.94 (s，3 H)，1.93 (m，1 H)，1.35 (t，3 H，JN7.5 Hz)，1.27-1.62 (m，15 H), U6 (m，1 H)，1.03 (s，3 H)，0.92 (s，9 H)，0.91 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ，198.6, 172.3, 171.3, 159.4, 158.0, 133.4, 117·6, 71.1，70.6, 60.7, 54.7, 53.5, 51.0, 50.6, 48.4, 45.8, 42.2, 34.8, 34·5, 32.0, 30·9, 28.7, 27.8, 27·3, 27·0, 26·9, 24.3, 24.2, 19.2, 13.5, 8·6 ppm; HRMS:C34H59N608S[M+H]+之計算值：711.4115，實驗值： 711.4133 。
製備性實例64 :下式之製備：
步驟A 95756A.doc -219- 1280964
使N_B〇C胺6〇c(6〇 mg)溶解於二噁烷中之1〇 4 m hci 溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解 於5mL無水二氣甲烷中並冷卻至〇。〇。接著，添加1〇滴飽和
的碳酸氫鈉水溶液。1〇 min以後，逐滴添加異氰酸酯63e之 溶液（1.2當量，〇·97 mL，甲苯中之〇·131 M溶液）並繼續攪 拌10 min。移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌2 h。用二 氣甲烧（70 mL)稀釋反應混合物並用飽和的碳酸氫鈉水溶 液（20 mL)洗滌。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下 濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；2:8至6:4) 以提供呈白色固體狀之產物64(62 mg，82%)。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 8.10 (br s，l H)，7.47 (br s，l H)，5.94-6.19 (br s，l H)，5.65 (dd， 1 H, J=8.8, 10.7 Hz)? 5.21 (d5 1 H, J=7.8 Hz)5 5.00 (dd, 1 H5 J=3.75 9.4 Hz), 4.59 (s，1 H)，4.21 (d，1 H，J=10.7 Hz)，4.02 (dd，1 H，J=5.0, 10.7 Hz)，3.93 (dd，1 H，J=9.1，9·7 Hz)，3·55 (m，2 H)，3·48 (d，1 H，J=12.6 Hz)，3.40 (m，1 H)，3.29 (m，1 H)，3.07 (q，2 H，J=7.2 Hz)，3.06 (m，1 H)，2.93 (s，3 H)，2.85 (dddd，1 H，J=1.8, 4.0, 7.5, 15·1 Hz)，1.91 (m，1 H)，L34 (t，3 H，J=7.2 Hz)， 1.25-1.61 (m，12 H)，U3 (m，1 H)，1.01 (s，3 H)，0·90 (s，9 H)，0.89 (s，3 H)， 0.87 (m，2 H)，0.69 (m，2 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 198.9, 172·3, 171.4, 160.9, 158.0, 71·0, 70.6, 60·6, 53.2, 50.9, 50.6, 48.4, 45·9, 34.8, 34.5, 32.1，31.1，28.7, 27.8, 27·5, 27.0, 26.9, 24.4, 23.0, 19.2, 13.6, 8·6, 6·7 ppm ; 95756A.doc -220- 1280964 HRMS: C34H59N608S[M+]+ 之計算值：711.4115，實驗值： 711.4133。 製備性實例65 :下式之製備：
將（S) -同分異構-穌胺酸- OMe鹽酸鹽65a(Chem-Impex，5 g) 之無水二氯甲烷（150 mL)溶液冷卻至0°C並用50 mL無水二 氯甲烷中之二碳酸二第三丁酯（1.1當量，7.0 g)處理。逐滴 添加N-甲基嗎啉（2.5當量，8.1 mL，d 0.920)並將混合物攪 拌30 min。移除冷卻浴並將混合物攪拌另外3 h。將混合物 濃縮至其體積的三分之一併接著用乙酸乙酯（300 mL)稀釋 且用1 M HC1水溶液（100 mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液（80 mL)及鹽水（80 mL)洗滌。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並 在減壓下濃縮以提供呈無色油狀之產物65b(6.78 g，98%)。
步驟B 〇
丫 N//J^OMe 〇 65b 95756A.doc -221 1280964 將 Boc-L-同分異構-Thr-OMe 65b(6.8 g)於 250 mL 無水 THF中之溶液脫氣（真空/N2-沖洗）並用碳酸烯丙基甲酯（1·3 當量，4.3 mL，d 1.022)處理。添加催化量之四（三苯膦）Ιε (0.02莫耳％，673 mg)。將淡黃色混合物再次脫氣並在60°C 加熱約3 h，直至TLC分析（丙酮/己烷；2 : 8)顯示未留下起 始材料（反應混合物變為褐色）。在減壓下將混合物濃縮並對 殘餘物進行矽膠層析（乙酸乙酯/己烷；1:9)以提供呈無色油 狀之產物 65c(5.72 g，72%)。
步驟C
將甲酯 65c(1.45 g)於250 mL THF/水/MeOH(4:2:l)混合物 中之溶液冷卻至0°C並用氫氧化鋰單水合物（2.5當量，2.19 mg)處理。30 min以後移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌 另外4 h直至如TLC分析（丙酮/己烷；15··85)所判定所有的起 始材料均已被消耗。用200 mLl M HC1水溶液（混合物之pH 值=1)處理反應混合物並使產物吸收於二氯甲烷（4x100 mL) 中。使經組合之有機萃取物經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓 下濃縮以提供產物。無需對產物65d(5.42 g，98%)進行進一
步純化。 步驟D 95756A.doc -222-
V 1280964
將酸65d(20.92 mmol)於200 mL無水二氯甲烷及100 mL無 水DMF中之溶液在0°C下攪拌並用HATU(1.4當量，11.16 g) 處理。添加胺鹽1 d( 1 ·2當量，5 · 16 g)，然後添加N-甲基嗎琳 (4當量，9.19 mL，d 0.920)。將反應混合物攪拌隔夜。在真 空下移除所有揮發物並使殘餘物溶解於500 mL乙酸乙酯 中。用水（200 mL)、1 M HC1水溶液（100 mL)、飽和的碳酸 氫鈉水溶液（100 mL)及鹽水（100 mL)洗滌有機層。使有機層 經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠 層析（乙酸乙酯/己烷；2: 8)以生成呈無色油狀之產物65e(7.6 g，88%)以及少量其相應的非對映異構體產物。
步驟E
95756A.doc -223 - 1280964 將甲酯656(7.6§)於3 0〇1111^丁1^/水（2:1)混合物中之溶液 冷卻至0°C並用氫氧化鋰單水合物（2.5當量，1·93 mg)處理。
3 0 min後移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌另外4 h直至 如TLC分析（乙酸乙酯/己烷；25:75)所判定所有的起始材料 均已被消耗。用200 mL 1 M HC1水溶液（混合物之pH值=1) 處理反應混合物並使產物吸收於二氯甲烷（4x100 mL)中。 使經組合之有機萃取物經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃 縮以提供呈無色固體狀之產物65f (6.86 g，93%)。
將酸 65f(6.86 g)於 100 mL 無水二 DMF中之溶液在0°C下攪拌並用HATU(1.4當量，9.23 g)處 理。將胺鹽lf(l.l當量，4.21 g)添加於100 mL二氯甲烷中， 然後添加N-甲基嗎啉（4當量，7.6 mL，d 0.920)。將反應混 合物在〇°C下攪拌隔夜。在真空下移除所有揮發物並使殘餘 物溶解於50〇1111^乙酸乙酯中。用水（2/10〇1111^、1%11(31水 溶液（100 mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液（100 mL)及鹽水（100 mL)洗滌有機層。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下 濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（乙酸乙酯/己烷；3 : 7)以提 供呈無色油狀之產物65g(8.17g，84%)。
步驟G 95756B.doc -224- 1280964
將一烯65g(8.17 g)於1.5 L·甲笨中之溶液脫氣3〇 min(氬起 ，包）並用格魯布斯催化劑（0·2當量，2.38 g)處理。將該粉色 ”夜於60 C加熱，歷經18 h(该溶液在加熱1 〇 min後變暗）。 在減壓下移除溶劑並對殘餘物進行矽膠層析（乙酸乙酯/己 烷，3.7)以生成作為1與1異構體（約七丨）之混合物的烯烴產 物 65h(7.0 g，90%)。 步驟Η
65h(7.0 g)於300 mL甲醇中之、、六、产 T 合液。將混合物在35 psi下氫 化直至所有起始材料均已被洁叙 做’耗（約3 h)。用300 mL二氣甲 燒稀釋反應混合物並穿過石夕签 ，乗土短路徑過濾。將濾液濃縮 並對殘餘物進行矽膠層析（乙醇r ^ s夂乙酯/己烷；3:7)以提供呈白 色固體狀之產物65i(5.33 g，76%)。
步驟I 95756B.doc • 225 - 1280964
用侧氫化鐘（2.1當量，10.4 mL，THF中之2M溶液）處理乙 酯65i(5.33 g)於1〇〇 ml無水THF中之溶液。將反應混合物在
室溫下攪拌並藉由TLC(丙酮/己烷；3··7)監測起始材料消 失。2 h後，添加更多的硼氫化鋰溶液（1當量）並繼續攪拌i h。藉由添加含水飽和的氣化銨溶液中止過量的硼氫化鐘。 使混合物在乙酸乙酯（300 mL)與飽和的碳酸氫鈉水溶液 (100 mL)之間分溶。用乙酸乙酯（2xi〇〇 mL)逆向萃取含水 層。使經組合之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃 縮。對殘餘物進行矽膠層析（丙酮/己烷；3:7)以提供呈白色 固體狀之產物65j(3.93 g，80%)。
步驟J
用Dess-Martin過氧化劑（1.5當量，i 28 g)處理醇65j(1〇 g) 於40 mL無水二氣甲烷中之溶液。將反應混合物在室溫下授 拌3 h。用1 Μ硫代硫酸鈉水溶液（1〇 mL)處理該混合物並授 拌5 mm。亦添加飽和的碳酸氫鈉水溶液（3〇 並繼續擾拌 另外10 mm。用二氣曱烷（3x80 mL)萃取該混合物。使經組 合之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。對殘餘物進行矽 95756B.doc -226- 1280964 膠層析（梯度：乙酸乙酯/己烷；4:6至8:2)以提供呈無色固體 狀之產物 65k(750 mg，75%)。
步驟K
用烯丙基異氰（2當量，0.26 mL，d 0.8)及乙酸（2當量，0.17 mL，d 1.049)處理醛65k(750 mg)於20 mL無水二氯甲烷中之 溶液。將混合物在室溫下攪拌約5 h。在真空下移除所有揮 發物並對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；1:9至 45:55)以提供呈白色固體狀之產物651(700 mg，74%)。
步驟L
651(700 mg)於20 mL THF/水（2··1)混合物中之溶液並攪拌約 30 min直至如TLC分析（乙酸乙酯/己烷；8:2)所判定所有的 起始材料均已被消耗。用50 mL飽和的碳酸氫鈉水溶液處理 反應混合物並用二氣甲烷（3x80 mL)萃取。使經組合之有機 萃取物經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以提供呈無色半固體狀 之產物65m(65 1 mg，98%)，其無需進一步純化即可使用。 95756B.doc -227- 1280964 步驟Μ
用Dess-Martin過氧化劑（2·〇當量，956 mg)處理羥基醯胺 65m(l· 127 mmol)於25 mL無水二氯甲烷中之溶液。將反應 混合物在室溫下擾拌30 min。用1 Μ硫代硫酸鈉水溶液（20 Φ mL)處理該混合物並攪拌5 min。亦添加飽和的碳酸氫鈉水 溶液（30 mL)並繼續授拌另外1〇 min。用二氯甲烧（3χ8〇 mL) 萃取該混合物。使經組合之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並 浪細。對殘餘物進行石夕膠層析（梯度··丙酮/己烧；1:9至45:55) 以提供呈白色固體狀之產物65n(585 mg，90%)。
步驟N
使N-Boc胺65n(60 mg)溶解於二噁烷中之1〇 mL 4 M HC1 溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌3〇 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 使所得胺鹽溶解 於5mL無水二氣甲烧中並冷卻至〇t：。接著，添加1〇滴飽和 的碳酸氫納水溶液。10min以後，逐滴添加異氰酸醋…之 溶液（1.2當量，〇·57 mL，甲笑Φ夕（in/：、 T本〒之0.216 ]y[溶液）並繼續攪 拌10 min。移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌211。用二 95756B.doc -228- 1280964 氣甲烷（70 mL)稀釋反應混合物並用硫酸鎂乾燥、過濾且在 減壓下/辰細。對殘餘物進行石夕膠層析（梯度··丙己烧； 15:85至5:5)以提供呈白色固體狀之產物65(5〇 ，65%)。 H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8.13 (br s5 1 H), 7,42-7.82 (br s, 1 H), 6.30 (br
s，1 H)，5.90 (ddt，1 H，J=5.6, 10.4, 17.0 Hz)，5.71 (br s，1 H)，5·38 (bf s，1 H)， 5·27 (dd，1 H，J=1.2, 17.0 Hz)，5.23 (dd，1 H，J=1.2, 10.4 Hz)，4.63 (dd，1 H， J=7.8, 8·1 Hz)，4.50 (br s，1 H)，4.23 (d，1 H，J=10.4 Hz)，4·05 (m，2 H)，3.98 (dd，1 H，J=5.6, 5·9 Hz)，3·95 (d，1 H，J=11.0 Hz)，3.88 (dd，1 H，J=10.7, 10·8 Hz)，3·82 (q，1 H，JN11.6 Hz)，3·Ή (m，1 H)，3.62 (ddd，1 H，J=5.0, 5.3, 9·4 Hz)，3.20 (m，1 H)，2.55 (d，2 H，J=16.7 Hz)，2.47 (d，2 H，J=16.7 Hz)， 1.73-1.97 (m，4 H)，1.14 (d，3 H，J=6.0 Hz)，1.10 (s，6 H)，1.00 (s，3 H)，0·99 (s，9 H)，0.83 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 198.0, 172.8, 171·5, 159.4, 157.8, 117.7, 75.5, 68.1，60.8, 57.2, 55·9, 48·7, 46.8, 42·3, 35·2, 29·3, 28.7, 28.3, 27.8, 27·6, 26.9, 26.8, 24·7, 24·4, 19.4, 16.3, 13·6 ppm; HRMS: C39H63N608 [M+H] +之計算值：743.4707，實驗值：743.4717。 製備性實例66 :下式之製備：
Η
步驟A 95756B.doc •229- 1280964
心、< I §3e
^NCO
溶液中。冑所得溶液在室溫下擾拌3〇此。在減屋下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下隔夜。使所得胺鹽溶 解於5mL二氯曱烷中並冷卻至(TC。接著，添加10滴飽和的 石厌酸氫鈉水溶液。10 min以後，逐滴添加異氰酸酯63e之溶 液（1.2當量，0.95 mL，甲苯中之0.131 M溶液）並繼續攪拌 10 mm。移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌3 h。用二氯 曱烷（70 mL)稀釋反應混合物並用硫酸鎂乾燥、過濾及在減 壓下》辰縮。對殘餘物進行石夕膠層析（梯度：丙酮/己烧；2 : 8 至6: 4)以提供呈白色固體狀之產物66(55 mg，73%)。iHNMR (500 MHz，CDC13): δ 8.20 (d，1 H，J=6.6 Hz)，7.58-7.77 (br s，1 H)，6.13 (br s， 1 H)，5·90 (ddt，1 H，J=5.6, 10.0, 17.0 Hz)，5.76 (br s，1 H)，5.27 (dd，1 H， J=1.2, 17.0 Hz)，5.22 (dd，1 H，J=1.2, 10.0 Hz)，5.15 (d，1 H，J=9.1 Hz)，4·69 (dd，1 H，J=8.8, 8.8 Hz)，4.57 (s，1 H)，4·29 (d，1 H，J=10.7 Hz)，3.91-4.09 (m， 4H)，3.61 (m，2 H)，3.47 (dd，1 H，J=11.9, 13·5 Hz)，3.19 (m，1 H)，3.07 (m，3 H)，2.94 (s，3 H)，1.95 (m，1 H)，1.35 (t，3 H，J=7.5 Hz)，1.27-1·69 (m，12 H)， 1.22 (d，3 H，J=6.3 Hz)，U4 (m，1 H), 1.02 (s，3 H)，0·93 (s，9H)，0·89 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 199.0, 172.8, 171.5, 159.3, 158.1，133·5, 117·5, 75.8, 68.4, 60.7, 56.2, 50.4, 48.6, 45.6, 42.2, 34.7, 34.5, 32.0, 31·6, 28.6, 27.7, 27.0, 26·9, 26.7, 24.8, 24.6, 19.3, 16·2, 14·5, 13·5, 8.5 ppm; HRMS: C35H61N608S [Μ+Η]+之計算值·· 725.4272，實驗值： 95756B.doc -230- 1280964 725.4285。 製備性實例67 :下式之製備：
使1^4〇。胺33(6〇11^)溶解於二噁烷中之1〇1111^4]^11(：1溶 液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除所 有揮發物並將殘餘物置於高真空下隔夜。使所得胺鹽溶解 於5 mL無水二氣甲烷中並冷卻至〇。〇。接著，添加N-曱基嗎 琳（2當量，〇·〇3 mL，d 0.920)。10 min以後，逐滴添加異氰 酸酯56e之溶液（1.5當量，0·8 mL，曱苯中之〇·2 Μ溶液）並 繼續攪拌10 min。移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌2 h。 用乙酸乙酯（50 mL)稀釋反應混合物並用1 M HC1水溶液（10 mL)及塩水（1〇 mL)洗滌。使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾及 在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度··丙酮/己烷； 2:8至1:1)以提供呈白色固體狀之產物67(50 mg，64%)。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.14 (d, 1 Η, J=6.9 Hz), 7.66-7.82 (br s? 1 H)? 6.11 (br s，1 H)，5.70 (br s，1 H)，5.32 (br s，1 H)，4·63 (br s，1 H)，4.60 (s，1 95756B.doc -231- 1280964
Η)，4·19 (d，1 H，J=10.0 Ηζ)，3·96 (dd, 1 H，J=5.0, 10·0 Ηζ)，3·91 (m，3 H)， 2.91 (ddd，1 H，J=3.7, 7·8, 15.1 Hz)，2.57 (d，2 H，J=16.7 Hz)，2.50 (d，2 H， J=16.7 Hz)，1.86 (m，3 H)，1.69 (m，1 H)，1.18-1.61 (m，16 H)，1.10 (s，6 H)， 1.01 (s，3 H)，0.95 (s，9 H)，0·89 (m，2 H)，0·87 (s，3 H)，0·71 (m，2 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 199.2, 173.5, 172.9, 171.9, 160.7, 158.0, 60.5, 56.6, 51.5, 48.5, 46.8, 39.9, 35.0, 34.2, 31.4, 29.4, 28.1，27.8, 27.6, 27.4, 27.3, 27.0, 26.9, 26.5, 26.1，23.4, 23.1，19.4, 13.6, 6.8, 6.7 ppm。
製備性實例68 :下式之製備：
步驟A
使N_Boc胺34(60 mg)溶解於二噁烷中之1〇 mL 4 M HC1溶 液中。將所得溶液在室溫下攪拌3〇 min。在減壓下移除所 有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解於 5 mL無水二氯曱烷中並冷卻至〇。〇。接著，添加N_甲基嗎啉 (2當量，0·〇2 mL，d 0.920)。10 min以後，逐滴添加異氰酸 酯56e之溶液（14當量，0.6 mL，甲苯中之0.241 Μ溶液）並 Μ續攪拌10 mm。移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌2 h。 95756B.doc -232- 1280964 用乙酸乙酯（50 mL)稀釋反應混合物並用1 M HC1水溶液（10 mL)及鹽水（10 mL)洗條。使有機層經硫酸鎮乾燥、過濾、及 在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷； 1:9至45:5 5)以提供呈白色固體狀之產物68(44 mg，56%)。 ^ NMR (500 MHz, CDC13)： δ 8.08 (br s? 1 H)? 7.52-7.77 (br s? 1 H), 6.06 (br s，1 H)，5.70 (br s，1 H)，5.26 (bi* s，1 H)，4.63 (m，2 H)，4.20 (d，1 H，J=10.0 Hz)，3.97 (dd，1 H，J=5.0, 10.0 Hz)，3.92 (m，3 H)，3.43 (m，2 H)，2.57 (d，2 H，J=16.7 Hz), 2.50 (d，2 H, J=16.7 Hz)，1.90 (m，1 H)，1.74 (m，2 H)，1.27 (t， 3 H，J=7.2 Hz)，1.20-1.62 (m，17 H)，1.11 (s，6 H)，1.02 (s，3 H)，0.96 (s，9 H)， 0.88 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 199.1，173.5, 172.9, 171.8, 159.3, 157.9, 60.6, 56.6, 51.5, 48.5, 46.8, 40.0, 34.9, 34.8, 34.1，32.8, 29.4, 28.1，27.8, 27.5, 27·4, 27.3, 27.0, 26.9, 26.5, 26.0, 25.1，23.4, 19.4, 14·8, 13·6 ppm;HRMS:C38H63N6〇7[M+H]+之計算值：715.4758，實驗值： 715.4751 〇 製備性實例69 :下式之製備：
步驟A 95756B.doc -233 - 1280964
使N_Boc胺XX(93 mg)溶解於二噁烷中之10 mL 4 M HCl 溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌3〇 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解
於5 mL播水一氣甲烧中並冷卻至〇°c。接著，添加甲基嗎 琳（2當ϊ ’ 〇.〇4 mL，d 0.920)。10 min以後，逐滴添加異氰 酸酉旨59a之甲苯溶液（ι·2當量）並繼續攪拌10 min。移除冷卻 浴並將混合物在室溫下攪拌2 h。用乙酸乙酯（50 mL)稀釋反 應混合物並用1 M HC1水溶液（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。 使有機層經硫酸鎂乾燥、過濾及在減壓下濃縮。對殘餘物 進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；1:9至45:5 5)以提供呈白色 固體狀之產物 69(45 mg，38%)。W NMR (500 MHz，CDC13): δ 8.26-8.67 (br s，1 Η)，8.17 (bi* s，1 Η)，6·19 (br s，1 Η)，5.92 (ddt，1 H，J=5.6, 10·4, 17·3 Hz)，5.74 (dd，1 H，J=8.8, 9.1 Hz)，5.41 (br s，1 H)，5·26 (dd，1 H， J=1.2, 17·3 Hz)，5.20 (d，1 H，J=10.0 Hz)，4·67 (br s，1 H)，4.62 (s，1 H)，4.35 (dd，1 H，J=1.9, 12.9 Hz)，4.20 (d，1 H，J=9.8 Hz)，3·99 (m，4H)，3·58 (ddd，1 H，J=5.9, 6.9, 12.6 Hz)，3.18 (ddd，1 H，J=5.9, 5.9, 11.9 Hz)，2.69 (d，1 H， J=10.7 Hz)，2.18 (d，1 H，J=17.0 Hz)，2.12 (d，1 H，J=17.0 Hz)，1·96 (m，1 H)， U8-1.89 (m，20 H)，L12 (m，1 H)，1.04 (s，3 H)，1·03 (s，3 H)，1.00 (s，3 H)， 0.92 (s，9 H)，0.91 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 199.3, 173.3, 171.8, 171.1，159.4, 158.2, 133.7, 117.3, 60.4, 55.3, 51.5, 48·3, 46.3, 45.0, 42.3, 35.8, 34.6, 34·0, 31.2, 30.3, 28.6, 27.8, 27.7, 27.6, 27.3, 27.2, 27.0, 26.3, 95756B.doc -234 - 1280964 25.9, 25.4, 23.2，19.3, 13.5 ppm。 製備性實例70 :下式之製備：
步驟A
使N-Boc胺34(73 mg)溶解於二噁烷中之1〇 mL 4 M 1^1溶 液中。將所得溶液在室溫下攪拌3 〇 min。在減壓下移除所 有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解於
5 mL無水二氯甲烷中並冷卻至〇。〇。接著，添加N_甲基嗎啉 (2當篁’ 〇·〇3 mL·，d 0.920)。10 min以後，逐滴添加異氰酸 酯59&之甲苯溶液（12當量）並繼續攪拌1〇11^11。移除冷卻浴 並將混合物在室溫下攪拌2 h。用乙酸乙酯（50 mL)稀釋反應 混合物並用1 M HC1水溶液（1〇 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。使 有機層經硫酸鎂乾燥、過濾及在減壓下濃縮。對殘餘物進 行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；1:9至45:55)以提供呈白色固 體狀之產物 70(63 mg，69%)。W NMR (500 MHz，CDC13): δ 8.20-8.43 (br s，1 Η)，8.17 (br s，1 Η)，6.20 (br s，1 Η)，5.75 (dd，1 H，J=8.2, 9.4 Hz)，5.41 (br s，1 H)，4·66 (d，1 H，J=9.1 Hz)，4.63 (s，1 H)，4.36 (dd，1 H， 95756B.doc -235 - 1280964 J=12.6, 13·2 Ηζ)，4·18 (d，1 H，J=10.4 Ηζ)，3·96 (m，2 Η)，3·57 (m，1 H)，3.41 (m，2 H)，3.18 (ddd，1 H，J=5.9, 11·9 Hz)，2.69 (d，l H，J=13.2 Hz)，2·19 (d，1 H，J=17.0 Hz)，2.14 (d，1 H，17.0 HZ)，1.76-1.99 (m，4H)，1.25 (t，3 H，J=7.2 Hz)? 1.18-1.75 (m5 17H)3 1.12 (m? 1 H)51.04 (s? 3 H)? 1.02 (s5 3 H)? 1.01 (s, 3 H)，0.92 (s，9H)，0.91 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 199.9, 173.3, 171.8, 171.1，159.4, 158.2, 60.4, 55.2, 53.5, 51.5, 48.3, 46.3, 35·8, 34·8, 34.6, 31.3, 30.3, 28.7, 27.8, 27·7, 27.6, 27.3, 27·0, 26.4, 26.0, 23.2, 19.3, 14.8, 13·5 ppm; HRMS:C38H65N606[M+H]+之計算值·· 701.4966，實驗值： 701.4960 ° 製備性實例71 ··下式之製備：
CH3v^CH3
將 31(100 mg，0·169 mmol)於二噁烷中之 4N hc1(5 ml)中 的溶液在室溫下攪拌1小時。移除溶劑至乾燥以生成無需進 一步純化即可使用之71 a( 120 mg)。 步驟B : 95756B.doc -236 - 1280964
用異氰酸酯27b(3當量）、飽和的NaHC03(3 ml)處理71a(89 mg，0.169 mmol)之CH2Cl2(l〇 ml)溶液並劇烈攪拌2小時。 使該溶液在5°C下靜置12小時。分離CH2C12層，用水、鹽水
洗滌並用Na2S04乾燥。移除溶劑至乾燥並對殘餘物進行矽 膠管柱（40%至60%之丙酮/己烷）純化以生成71(73 mg)。 MS(ES): m/z，相對強度 773 [(M+Na)+，20]; 751 [(M+l)+，100]。 C36H59N609S[M+1] +之計算值：751.4064;實驗值：751.4075。 製備性實例72 :下式之製備：
步驟A : CH3^CH3
ch3^CH；
用異氰酸酯51c(1.5當量）、飽和的NaHC03(4 ml)處理 71a(89 mg，0.169 mmol)之 CH2C12(10 ml)溶液並劇烈授拌 30 95756B.doc -237- 1280964 分鐘。使該溶液在5°C下靜置12小時。分離CH2C12層，用水、 塩水洗滌並用Na2S04乾燥。移除溶劑至乾燥並對殘餘物進 行矽膠管柱（40%至50%之丙酮/己烷）純化以生成72(95 mg)。MS(ES): m/z，相對強度 790 [(M+CH3OH+l)+，40]; 758 [(M+l)+， 100]。C38H59N709 [M+l]+之計算值·· 758.4453 ;實驗值·· 758.4449 〇 製備性實例73 :下式之製備：
根據 Vederas 及其合作者（Arnold，L.D.; Kalantar，T. H.; Vederas，J. C. J· Am. Chem. Soc. 1985，107，7105-7109)所述之程序自市售 N-Boc-L-Ser-OH開始來製備N-(第三丁氧基羰基）-L-絲胺酸 -β-内酯 73a。
步驟B 〇
在周圍溫度下將N-(第三丁氧基羰基）-L-絲胺酸-β-内酯 95756B.doc -238 - 1280964 73 a(l mmol)於20 mL無水乙腈中之溶液經1 h逐滴添加至烯 丙胺（25 mmol)於30 mL無水乙腈中之經授拌溶液中。2 h以 後，將溶液在減壓下濃縮。殘餘物將與乙腈形成漿料並藉 由過濾來回收酸產物7 3 b。
步驟C
酸2(1 mmol)於飽和的碳酸氫納水溶液（4 mL)及水（1 mL) 中之溶液（在室溫下）將由丙酮（1 mL)中之氯甲酸苄酯（1.12 mmol)來加以處理。該反應混合物將被授拌2 h。該混合物 將在醚（20 mL)與水（20 mL)之間分溶。含水層將在冰水浴中 冷卻，使用5% HC1水溶液使pH值為2並用二氣甲烷（3x30 mL)萃取。經組合之有機層將用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以
生成酸產物7 3 c。 步驟D
酸73c(l mmol)於10 mL無水二氣甲烧及10 mL無水DMF 中之溶液將在0°C下經攪拌並用HATU(1.4 mmol)處理。將連 續地添加胺鹽酸鹽（1.3 mmol)及N-甲基嗎琳（4 mmol)。該反 95756B.doc -239- 1280964 應混合物將逐漸地被溫至室溫並攪拌隔夜。將在真空下移 除所有揮發物並將使殘餘物吸收於100 mL乙酸乙酯中。將 用水（20 mL)、IN HC1水溶液（20 mL)、飽和的碳酸氫鈉水 溶液（20 mL)及塩水（20 mL)洗滌有機層。有機層將由硫酸鎂 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將由5夕膠管柱層析使產物7 3 d 純化。
步驟E
在Ot：下將用氫氧化鋰單水合物（2.5 mmol)處理甲酯 73d(l mmol)於 15 mL THF/MeOH/H20(l:l:l)混合物中之溶 液。移除冷卻浴並將反應混合物在室溫下攪拌，且由TLC(丙 酮/己烷；2:8)監測。1 h以後，將添加10 mL 1 N HC1水溶液 並將在減壓下移除所有揮發物。殘餘物將在30 mL 1 N HC1 水溶液與100 mL二氯甲烷之間分溶。用二氯甲烷（2x50 mL) 逆向萃取含水層。經組合之有機層將由硫酸鎂乾燥，過濾 且在減壓下濃縮以生成酸產物73e。
步驟F 95756B.doc -240- 1280964
將酸73e(l mmol)於10 mL無水二氯甲烧及10 mL無水 DMF中之溶液在0°C下攪拌並用HATU(1.4當量，1.15 g)處 理。將胺鹽酸鹽7(1.2 mmol)添加於10 mL二氣甲烷中，然後 添加N-甲基嗎啉（4 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜（0至25°C 之溫度）。在真空下移除所有揮發物並使殘餘物溶解於100 mL乙酸乙酯中。用水（20 mL)、1 N HC1水溶液（20 mL)、飽 和的碳酸氫鈉水溶液（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌有機層。該 有機層將由硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。由矽膠管 柱層析將使產物73f純化。
步驟G
將二烯73f(l mmol)於甲苯中之0·01 Μ溶液脫氣30 min(氬 起泡）並用格魯布斯催化劑（0.2 mmol)處理。該粉色溶液將 於6(TC加熱，歷經16 h。在減壓下將移除溶劑並將對殘餘物 進行石夕膠層析以生成作為E-與Z-異構體之混合物的烯烴產 物 7 3 g。 95756B.doc -241 - 1280964 步驟Η
用5%坡鈀木炭（0.1莫耳％)將處理烯烴73g(l mmol)於20 mL曱醇中之溶液。將混合物在50 psi下氫化直至所有起始 材料均已被消耗。用100 mL二氣曱烷稀釋反應混合物並用 短路徑石夕藻土進行過渡。將濾、液濃縮並將由石夕膠管柱層析 使產物73h純化。
步驟I \/
用碳酸_ (2 mmol)及（三甲基甲石夕烧基）乙磺醯氯（1 mmol) 處理巨環胺73h(l mmol)於10 mL二氣甲烷中之溶液。將混 合物攪拌1天並蒸發溶劑。由矽膠管柱層析使產物73i純化。 步驟J
95756B.doc -242- 1280964 用删氫化經（2· 1 mmol)處理甲酉旨73i(l mmol)於10 mL無水 THF中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌。5 h以後，藉 由添加飽和的氯化銨水溶液（3 mL)來中止過量的棚氫化 鋰。使混合物在乙酸乙酯（50 mL)與飽和的碳酸氫鈉水溶液 (30 mL)之間分溶。用乙酸乙酯（2x30 mL)及二氯甲烷（2x30 mL)逆向萃取含水層。使經組合之有機層經硫酸鎮乾燥、過 濾並在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠層析以提供產物 73j。
步驟K
用 Dess_Martin過氧化劑（1 ·5 mmol)處理醇 73j(l mmol)於 20 mL無水二氣甲烷中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌 45 min。用1 Μ硫代硫酸納水溶液（10 mL)及飽和的碳酸氫 鈉水溶液（20 mL)處理該混合物並攪拌15 min。用二氣甲烷 (3x40 mL)萃取該混合物。使經組合之有機層經硫酸鎂乾 燥、過濾並濃縮。對殘餘物進行矽膠層析以提供醛產物73k。
步驟L
95756B.doc -243 - 1280964 用烯丙基異氰（2 mmol)及乙酸（2 mmol)處理酸73k(l mmol)於10 mL無水二氯甲烧中之溶液。將混合物授拌約5 h。 在真空下移除所有揮發物並對殘餘物進行矽膠層析以提供 乙酸酯產物731。 步驟Μ
將乙酸酯731(1 mmol)溶解於16 mL THF/水（1:1)混合物中 並用氫氧化經單水合物（2.5 mmol)處理。30 min以後，將混 合物在二氯甲烧（50 mL)與飽和的碳酸氫納水溶液（20 mL) 之間分溶。用二氯甲烧（3x30 mL)逆向萃取含水層。使經組 合之有機層經硫酸鎮乾燥、過濾並濃縮。經基驗胺產物7 3 m 無需進一步純化將可使用。
步驟N
mmol)於20 mL無水二氣甲烧中之溶液。將反應混合物在室 溫下攪拌30 min。用1 Μ硫代硫酸鈉水溶液（20 mL)及飽和 95756B.doc -244- 1280964 的碳酸氫鈉水溶液（10 mL)處理該混合物並攪拌15 min。用 二氣甲烷（3x30 mL)萃取該混合物。使經組合之有機層經硫 酸鎂乾燥、過濾並濃縮。由管柱層析將使酮醯胺產物73η 純化。 步驟Ο
使N-Boc經保護之胺73η(0· 1 mmol)溶解於二σ惡烧中之5 mL 4 M HC1溶液中。將所得溶液攪拌3〇 min並接著在減壓 下蒸發以生成胺鹽酸鹽產物73〇。
步驟P
使月女鹽酸鹽73 〇(0· 1 mmol)溶解於5 mL二氣曱烧中並用2〇 滴飽和的碳酸氳鈉水溶液處理，然後用異氰酸酯51c(〇12 mmol)之曱苯溶液來處理。將混合物授掉5 h並接著用5〇 mL 二氯甲烷稀釋且用硫酸鎂乾燥。將混合物過濾並在減壓下 濃縮。由矽膠管柱層析將使產物73p純化。 95756B.doc -245- 1280964
使SES_經保護之胺73p(0.1 mmol)溶解於2 mL DMF中並 用氟化铯（0·4 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌4 h 並將其傾於水（10 mL)上。用乙酸乙酯（3x20 mL)萃取該混合 物。使經組合之有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃
縮。由矽膠管柱層析將使巨環胺73純化。 製備性實例74 :下式之製備：
步驟A
使N-Boc胺65n(60 mg)溶解於二噁烷中之1〇 mL 4 M HC1 溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解 於5mL無水二氯甲烷中並冷卻至。接著，添加2〇滴飽和 的碳酸氫鈉水溶液，然後添加異氰酸酯27b之曱苯溶液（1 ·2 當量，0.6mL，曱苯中之〇·2Μ溶液）並繼續攪拌i〇min。移 95756B.doc -246- 1280964 除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌2 h。用二氣甲烷（60 mL) 稀釋反應混合物並用硫酸鎂乾燥、過濾及在減壓下濃縮。 對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；1 : 9至1 : 1)以 提供呈白色固體狀之產物74(45 mg，59%)。bNMRGOOMHz， CDC13): δ 8.11 (br s, 1 Η), 7.40-7.69 (br s, 1 H)? 6.08-6.43 (br s, 1 H), 5.91 (ddt，1 H，J=5.6, 10.4, 17.3 Hz)，5.70 (br s，1 H)，5.29 (dd，1 H，J=1.2, 17·3 Hz)，5·24 (dd，1 H，J=1.2, 10·4 Hz)，4.66 (d，1 H，J=9.4 Hz)，4.46 (br s，1 H)， 4·38 (m，1 H)，4.25 (d，1 H，J=10.7 Hz)，4.06 (m5 2 H)，3.98 (m，1 H)，3·71 (dq， 5.6, 11.6 Hz)，3.64 (ddd，1 H，J=5.0, 5·3, 9·7 Hz)，3.25 (m，1 H)，2·88 (d，1 H， J=13.5 Hz), 2.47 (br s5 1 H), 2.19 (d, 1 H, J=11.6 Hz), 1.39 (s5 9 H), 1.28-L99 (m，22 H)，1·21 (d，3 H，J=5.6 Hz)，U3 (m，1 H)，1·04 (s，3 H)，0.91 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 198.7, 173.0, 171.3, 159.4, 157.0, 133.4, 117.7, 75.2, 67.7, 61.2, 60.8, 55.6, 54.6, 48.7, 42·2, 36·3, 31.6, 28·9, 27·9, 27.8, 27.1，26.8, 25.9, 24.8, 24.0, 23.6, 21.9, 21.5, 19.4, 15.8, 13·4 ppm; HRMS: C37H62N508S [Μ+Η]+之計算值：736.4319，實驗值·· 736.4325 ° 製備性實例75 ··下式之製備：
步驟A 95756B.doc -247- 1280964
用環丙基異氰（Oakwood Prod.，2.0 當量，0.25 mL，d 0.8) 及乙酸（2 當量，0.16 mL，d 1.049)處理醛 65k(710 mg)於 30 mL無水二氯甲烷中之溶液。將混合物在室溫下攪拌5 h。在 減壓下移除所有揮發物並對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙 酮/己烷；15 : 85至55 : 45)以提供呈白色固體狀之產物 75a(740 mg，83%) °
步驟B
75a(740 mg)於20 mL THF/水（2:1)混合物中之溶液並攪拌約 30 min直至如TLC分析（乙酸乙酯/己烷；8:2)所判定所有的 起始材料均已被消耗。用5 0 mL飽和的碳酸氫納水溶液稀釋 反應混合物並用二氣曱院（3x80 mL)萃取。使經組合之有機 層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以提供呈無色半固體狀之產 物75b(688 mg，98%)，其無需進一步純化即可使用。
步驟C 95756B.doc -248 - 1280964
75b(l. 192 mmol)於25 mL無水二氣甲烷中之溶液。將反應混 合物在室溫下攪拌30 min。用1 Μ硫代硫酸納水溶液（30 mL) 處理該混合物並搜拌5 min。亦添加飽和的碳酸氫納水溶液 (30 mL)並繼續擾摔另一 1 〇 min。用二氣甲燒（3x80 mL)萃取 該混合物。使經組合之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。 對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；5:95至4:6)以提 供呈白色固體狀之產物75c(476 mg，69%)。
步驟D
使N_Boc胺75c(60 mg)溶解於二噁烷中之10 mL 4 M HC1 溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解 於5 mL無水二氣甲烷中並冷卻至〇°c。接著，添加1〇滴飽和 的石炭酸氫鈉水溶液。10 min以後，逐滴添加異氰酸酯56e之 溶液（1.2當量，0.59 mL，甲苯中之0.216 Μ溶液）並繼續搅 拌10 min。移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌2 h。用二 氯甲烷（70 mL)稀釋反應混合物並用硫酸鎂乾燥、過濾及在 95756B.doc -249- 1280964 減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度··丙酮/己烷；1:9 至1:1)以提供呈白色固體狀之產物75(41 mg，53%)。bNMR (500 MHz，CDC13): δ 8.12 (br s，l Η)，7·40-7·70 (br s，1 Η)，6·28 (br s，1 H)， 5·68 (bi: s，1 H)，5.37 (br s，1 H)，4·62 (s，1 H)，4·49 (br s，1 Η), 4·22 (d，1 H， J=10.7 Hz), 4.05 (dd, 1 H? J=5.0, 10.4 Hz)? 3.94 (d, 1 H5 J=1.6 Hz), 3.88 (dd, 1 H，J=10.4, 10.7 Hz)，3.82 (q，1 H，J=11.0 Hz)，3.69 (m，1 H)，3.62 (ddd，1 H， J=5.0, 5.6, 9.4 Hz)，3.20 (m，1 H)，2.89 (ddd，1 H，J=3.4, 7.2, 14.8 Hz)，2.55 (d，2 H，J=17.0 Hz)，2.48 (d，2 H，J=17.0 Hz)，1·79-1·99 (m，4 H)，1.28-1.69 (m? 10H), 1.14 (d, 3 H? J=6.0 Hz), 1.10 (s, 6 H), LOO (s, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.90 (m，2 H)，0.83 (s，3 H)，0.71 (m，2 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 198.8, 172.8, 171.5, 160.9, 157.8, 75.5, 68.1，60·8, 57·2, 55·9, 48.7, 46.8, 35.2, 29.3, 28.6, 28·3, 27.7, 26.9, 26.8, 24.8, 24·4, 23·1，19·3, 16.3, 13·6, 6·8 ppm ; HRMS: C39H63N6〇8 [Μ+Η]+之計算值：743.4707，實驗值·· 743.4686 ° 製備性實例76 :下式之製備：
95756B.doc '250- 1280964 使N-Boc胺75c(60 mg)溶解於二噁烧中之i〇 mL 4 M HCl /谷液中。將所得溶液在室溫下授拌3 〇 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下隔夜。使所得胺鹽溶 解於5mL無水二氯甲烷中並冷卻至〇t：。接著，添加1〇滴飽 和的碳酸氫鈉水溶液。1〇 min以後，逐滴添加異氰酸酯63e 之溶液（1·2當量，〇·95 mL，甲苯中之〇·131 Μ溶液）並繼續 攪拌10 min。移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌3 ^。用 | 二氯甲烷（70 mL)稀釋反應混合物並用硫酸鎂乾燥、過濾及 在減壓下濃縮。對殘餘物進行石夕膠層析（梯度：丙酮/己烧；® 2:8至6:4)以提供呈白色固體狀之產物76(54 mg，72%)。b NMR (500 MHz，CDC13): δ 8·22 (br s，1 Η)，7·58 (br s，1 Η)，6·13 (br s，1 H)， 5·75 (br s，1 Η)，5.15 (d，1 Η，Ηζ)，4.68 (br s，1 Η)，4·56 (s，1 Η)，4.28 (d， 1 Η5 J=10.7 Ηζ)5 4.06 (dd, 1 Η, J=4.7, 10.4 Hz), 3.99 (dd, 1 H, J=9.1, 9.7 Hz)? 3.60 (m，2 H)，3·47 (dd，1 H，J= 12.2, 13.2 Hz), 3.19 (m，1 H)，3.07 (m，3 H)， 2.94 (s，3 H)，2.87 (ddd，1 H，J=4.0, 7.8, 15.1 Hz)，1.72-1.99 (m，4 H)，1.37 (t， • 3 H5 J=7.5 Hz)5 1.27-1.68 (m? 9 H), 1.21 (d5 3 H? J=6.0 Hz)? 1.13 (m, 1 H), · 1.01 (s，3 H)，0·92 (s，9 H)，0·89 (s，3 H)，0.87 (m，2 H)，0.71 (m，2 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 199.5, 172.8, 171.6, 160.8, 158·1，75.8, 68·4, 60.6， 56.2, 54·4, 50.4, 48.5, 45·7, 34.7, 34.5, 32·1, 31.6, 28.6, 27·8, 27·7, 27.0, 26.9， 26.7, 24.9, 24.6, 23.0, 19.2, 16.2, 13.5, 8.5, 6·7 ppm; HRMS: C35H61N608S [Μ+Η]+之計算值·· 725.4272，實驗值：725.4292。 製備性實例77 :下式之製備： 95756B.doc -251 - 1280964
使N-Boc胺75c(60 mg)溶解於二噁烷中之1〇 4 M HC1 溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌3〇 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解 於5 mL無水二氯甲烷中並冷卻至〇。〇。接著，添加2〇滴飽和 的碳酸氫鈉水溶液，然後添加異氰酸酯27b之甲苯溶液〇 ·2 當量，0·6 mL，甲苯中之〇·2 Μ溶液）並繼續攪拌1〇 min。移 除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌2 h。用二氯甲烷（6〇mL) 稀釋反應混合物並用硫酸鎂乾燥、過渡及在減壓下濃縮。 對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；2:8至6:4)以提供 呈白色固體狀之產物 77 (50 mg，65%)。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 8·12 (br s，l H)，7.33-7.63 (br s，1 H)，6.07-6.47 (br s，1 H)，5.67 (br s，1 H)， 4.65 (d，1 H，J=9.7 Hz)，4·45 (br s，1 H)，4.37 (m，1 H)，4·24 (d，1 H，JN10.7 Hz)，4·07 (dd，1 H，J=5.0, 10.7 Hz)，3·70 (dq，1 H，5.9, 9·7 Hz)，3·64 (ddd，1 H， J=5.0, 5.6, 9.7 Hz)，3.24 (m，1 H)，2·89 (ddd，1 H，J=3.7, 7.5, 14.5 Hz)，2.88 (m，1 H)，2.47 (br s，1 H)，2.18 (d，1 H，J=12.6 Hz)，1.74-1.97 (m，5H)，1·39 (s， 9 H)，1·27-1·73 (m，17 H)，1.20 (d，3 H，J=6.3 Hz)，U1 (m，1 H)，1.04 (s，3 95756B.doc -252- 1280964 H)，0.91 (s，3 Η)，0·90 (m，2 H)，0.73 (m，2 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 198.7, 173.0, 171.3, 161.0, 157.0, 75.2, 67.8, 61.1，60.8, 55·5, 54.6, 50.1，48.6, 36.3, 31.6, 28.8, 27.9, 27·0, 26.9, 25.9, 24.8, 24.0, 23.6, 23.1，21.9, 21.5, 19.4, 15.8，13.4, 6.9, 6·8 ppm。HRMS: C37H62N508S [M+l]+之計算值： 736.4319，實驗值：736.4329。 製備性實例78
步驟A
使N-Boc胺65n(60 mg)溶解於二噁烷中之10 mL 4 M HC1 溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌3〇 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解 於5 mL無水二氣甲烷中並冷卻至〇。〇。接著，添加2〇滴飽和 的石厌酸氫鈉水溶液，然後添加異氰酸酯59a之曱苯溶液（12 當量，0.6 mL，甲苯中之〇·2 M溶液）並繼續攪拌1〇 min。移 除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌3 h。用二氯甲烷（6〇mL) 稀釋反應混合物並用硫酸鎂乾燥、過濾及在減壓下濃縮。 對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/(己烷_二氯甲烷；1:1); 95756B.doc -253 - 1280964 1:9至1:1)以提供呈白色固體狀之產物78(51 mg，67%)。4 NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8·17 (br s，1 Η), 6.42-6.79 (br s，1 Η)，5·90 (ddt，1 Η，J=5.6, 10·7, 17·0 Hz), 5·73 (br s，1 Η)，5.57 (br s，1 Η)，5.27 (d，1 Η， J=17.0 Hz), 5.22 (d, 1 H, J=10.0 Hz)? 4.62 (dd, 1 H, J=9.1, 9.7 Hz), 4.52 (br s, 1 H)，4·29 (m，2 H)，3.86-4.11 (m，4 H)，3.64 (m，3 H)，3.17 (m，2 H)，2.74 (d， 1 H，J=11.9 Hz)，2.24 (d，1 H，J=17.3 Hz)，2.10 (d，1 H，J=17.0 Hz)，1.95 (m， 4 H)，1.24-L68 (m，11 H)，U6 (d，3 H，J=5.9 Hz)，U1 (m，1 H)，1.02 (s，3 H)，1.01 (s，6 H)，0.95 (s，9 H)，0.87 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 196.8, 172.9, 171·6, 170.7, 159·4, 158.2, 133.6, 117.5, 75·7, 68·2, 60·8, 56·0, 55·3, 48·5, 46.8, 46.2, 44.9, 42.3, 35.7, 34·8, 32.3, 31.6, 30·2, 28.6, 28·4, 27.8, 27.7, 27·1，27·0, 26.8, 24·8, 24.5, 19.3, 16.5, 13·6 ppm。HRMS: C39H65N607 [Μ+1]+之計算值：729.4915，實驗值：729.4917。 製備性實例79
使1丑〇(：胺75c(60 mg)溶解於二噁烷中之1〇 mL 4 M HC1 /谷液中。將所得溶液在室溫下授拌3 0 min。在減壓下移除 95756B.doc -254- 1280964 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解 於5 mL無水二氯曱烷中並冷卻至〇它。接著，添加2〇滴飽和 的碳酸氫鈉水溶液，然後添加異氰酸酯59a之甲笨溶液（1 ·2 當量，0·6 mL，甲苯中之0·2 Μ溶液）並繼續攪拌1〇 min。移 除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌3 h。用二氣甲烷（60 mL) 稀釋反應混合物並經硫酸鎮乾燥、過渡及在減壓下濃縮。 對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/(己烷-二氯甲烷，1:1); 1:9至1:1)以提供呈白色固體狀之產物79(36 mg，48%)。4 NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 8.19 (br s，1 Η)，6·38·6·70 (br s，1 H)，5.73 (br s，1 H)，5.55 (d，1 H，J=7.8 Hz)，4.61 (t，1 H，J=9.7 Hz)，4·51 (br s，1 H)，4.27 (m， 2 H)，4·05 (dd，1 H，J=5.0, 10.4 Hz)，3.95 (dd，1 H，J=9.4, 9.7 Hz) ; 3.62 (m，3
H)，3.18 (m，2 H)，2.90 (ddd，1 H，J=3.7, 7.2, 14.8 Hz)，2.73 (d，1 H，J=12.6 Hz)，2·21 (d，1 H，J=17.0 Hz)，2.09 (d，1 H，J=17.3 Hz)，1·93 (br s，4 H)， 1.27-1.68 (m，11 H)，1.15 (d，3 H，J=5.9 Hz)，U1 (m，1 H)，1·02 (s，3 H)，1·00 (s，6H)，0.94 (s，9 H)，0.87 (m，2 H)，0.86 (s，3 H)，0·73 (m，2 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 197.1，172.9,171.6, 170.6, 160.9,158.2, 75.6, 68.3, 60.7， _ 56·0, 55_3, 48.5, 46.7, 46.3, 44.9, 35.7, 34.8, 32.4, 31.6, 30·2, 29·7, 28.6, 28.5， 27.8, 27.7, 27.0, 26.7, 24.8, 24.7, 23.1，19·3, 16.5,13·6, 6.7, 6·6 ppm。HRMS: C39H65N607 [M+1]+之計算值：729.4915，實驗值：729.4926。 製備性實例80
95756B.doc -255 - 1280964
步驟A
使N-Boc胺52(60 mg)溶解於二噁烧中之i〇 mL 4 M HC1溶
液中。將所得溶液在室溫下攪拌3〇 min。在減壓下移除所 有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解於 5 mL無水二氣甲烷中並冷卻至〇。〇。接著，添加2〇滴飽和的 碳酸氫鈉水溶液，然後添加異氰酸酯80a之甲苯溶液（1·2當 量’ 0.8 mL，曱苯中之(Μ55 Μ溶液）並繼續攪拌1〇 min。移 除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌3 h。用二氣曱烷（6〇 mL) 稀釋反應混合物並經硫酸鎂乾燥、過濾及在減壓下濃縮。 對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；2:8至6:4)以提供 呈白色固體狀之產物80(41 mgilo/cOJHNMRCCDCl^OOMHz：)
δ，8·01 (d，1 H，J=8.2 Hz)，7.65 (br s，1 Η)，6·01 (br s，1 H)，5.91 (ddt，1 H， J=5.6, 10.0, 17.0 Hz)，5·68 (dd，1 H，J=9.1，9.4 Hz)，5.27 (dd, 1 H，J=1.2, 17.0 Hz)，5.23 (dd，1 H，J=1.2, 10.0 Hz)，5.20 (m，1 H)，4.98 (br s，1 H) ; 4.59 (s，1 H)，4.13 (d，1 H，JN10.7 Hz)，4.01 (m，3 H)，3.89 (ddd，1 H，J=2.2, 10.4, 10.7 Hz)，3·79 (dd，1 H，J=3.4, 12.9 Hz)，3.76 (m，1 H)，3.56 (m，2 H)，3.36 (dd，1 H，J=4.1，7.5 Hz)，3.31 (m，1 H)，3,18 (br s，1 H)，3.14 (br s，1 H)，2.22 (d，1 H， J=10.7 Hz)，2·07 (br s，2 H)，1.73-2.00 (m，5H)，1.25-1.70 (m，11 H)，U6 (m， 1 H)，1.02 (s，3 H)，0.96 (s，9 H)，0·86 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 198.8, 177.4, 172.1，171.3, 159.3, 157.9, 133.4, 117.7, 71.4, 70.7, 60·7, 56·7, 53.4, 50.8, 48.6, 45.4, 45.2, 42.2, 39·4, 34.7, 33.1，32.2, 31.0, 28·7, 27·7, 27.5, 95756B.doc -256- 1280964 27.3, 26.9, 24·3, 19.3, 13·5 ppm。HRMS: C38H59N608 [M+lf 之計算值： 727.4394，實驗值：727.4387。
步驟A
使Ν-Boc胺65n(60 mg)溶解於二噁烷中之10 mL 4 M HC1 /谷液中。將所得溶液在室溫下攪拌3 〇 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解
於5 mL無水二氣甲烧中並冷卻至〇°C。接著，添加20滴飽和 的碳酸氫鈉水溶液，然後添加異氰酸酯8〇a之甲苯溶液（i .2 當量’ 0.8 mL，曱苯中之〇· 155 Μ溶液）並繼續攪拌1〇 min。 移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌3 h。用二氣曱烷（60 mL)稀釋反應混合物並經硫酸鎂乾燥、過濾及在減壓下濃 縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；2:8至6:4) 以提供呈白色固體狀之產物81 (54 mg，70%)。丨11 NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.12 (br s，l H)，7.39-7.79 (br s，1 H)，6.29 (br s，1 Η)，5·91 (ddt， 1 H，J=5.9, 10·4, 17·0 Hz)，5·71 (br s，1 H)，5.40 (br s，1 H)，5·27 (dd，1 H， J=1.2, 17.0 Hz)，5·23 (dd，1 H，J=1.2, 10.4 Hz)，4.67 (dd，1 H，J=7.8, 8·1 95756B.doc -257- 1280964
Hz); 4·50 (br s，1 Η)，4·24 (d，1 H，J=10.7 Ηζ)，4·07 (dd，1 H，J=5.3, 10·4 Hz)， 4.03 (m，1 H)，3.97 (ddd，1 H，J=5.6, 5.9, 15.7 Hz)，3.81 (m，2 H)，3.73 (m，1 H)，3.67 (d，1 H，J=12.2 Hz)，3·62 (m，1 H)，3.20 (s，2 H)，3.07 (s，1 H)，2.29 (d，1 H，J=11.0 Hz)，2.07 (br s，3 H)，1.93 (br s，2 H)，1.83 (br s，3 H)， 1.28-1.68 (m，10 H)，U7 (d，3 H，J=5.9 Hz)，U1 (m，1 H)，1·01 (s，3 H)， 0.99 (s，9H)，0.83 (s，3 H); 13C NMR(CDC13, 125 MHz) δ 198.5, 177·1，172.8, 171.5, 159.4, 158.0, 133.4, 117.7, 75.5, 68.1，60.8, 57.4, 55.9, 48.7, 45.4, 42.3, 40.4, 34.8, 32.8, 31.7, 28.6, 27.8, 27.6, 27.4, 26.9, 26.8, 24.7, 24.4, 19·4, 16·2, 13·5 ppm。HRMS:C39H61N608 [M+1]+之計算值·· 741.4551，實驗 值：741.4543。 製備性實例82
使N_Boc胺75c(60 mg)溶解於二噁烷中之10 mL 4 M HC1 溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除 所有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解 於5 mL無水二氣曱烷中並冷卻至〇。〇。接著，添加20滴飽和 95756B.doc -258- 1280964
的奴酸氫鈉水溶液’然後添加異氰酸酯8〇a之甲苯溶液（j 2 當1，0·8 mL，甲苯中之0·155 Μ溶液）並繼續攪拌10 min。 移除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌3 h。用二氯甲烷（60 mL)稀釋反應混合物並經硫酸鎂乾燥、過濾及在減壓下濃 縮。對殘餘物進行矽膠層析（梯度··丙酮/己烷；2:8至6:4) 以提供呈白色固體狀之產物82(50mg，65%)。iHNMRCCDCUOO MHz) δ 8·12 (br s，1 H)，7.38-7.68 (br s，1 Η)，6·28 (br s，1 H)，5·68 (br s, 1 H)，5.39 (br s，1 H)，4.66 (dd，1 H，J=7.5, 7.5 Hz), 4.49 (br s，1 H)，4.23 (d，1 H，J=10.4 Hz)，4·06 (dd，1 H，J=5.0, 10.4 Hz) ; 3.81 (m，2 H)，3·71 (m，1 H)， 3.67 (d，1 H，J=12.2 Hz)，3·61 (m，1 H)，3.19 (br s，2 H)，3·07 (s，1 H)，2·89 (ddd，1 H，J=3.7, 7.5, 14.8 Hz)，2.29 (d，1 H，J=11.0 Hz)，1·98·2·13 (m，3 H)， 1.75-1.96 (m5 6 H), 1.26-1.67 (m, 9 H), 1.17 (d, 3 H, J=5.9 Hz), L10 (m, 1 H)5 1.00 (s，3 H)，0.98 (s，9 H)，0.90 (m，2 H)，0.83 (s，3 H)，0·72 (m，2 H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 198.9, 178.8, 172.8, 171.5, 160.9, 158·0, 75·5, 68.1，60.8, 57.4, 55.9, 48.7, 45·4, 40.2, 34·8, 32.8, 31.7, 28·6, 27·8, 27·7, 27·4, 26.9, 26.8,24.8, 24.4, 23.1，19.3,16·2, 13.5, 6·9, 6·8 ppm。 製備性實例83
N
V
步驟A 95756B.doc - 259 - 1280964 \κ
33
'V
使义：8〇(：胺33(6〇11^)溶解於二嗔院中之1〇1111^4]^111(^1溶 液令。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。在減壓下移除所 有揮發物並將殘餘物置於高真空下3 h。使所得胺鹽溶解於 5 mL無水二氣甲烷中並冷卻至〇°C。接著，添加20滴飽和的 碳酸氫鈉水溶液，然後添加異氰酸酯8〇a之甲苯溶液（12當 1 ’0·8 mL，甲苯中之〇·ι55 Μ溶液）並繼續攪拌1〇 min。移 除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌3 h。用二氣甲烷（6〇 mL) 稀釋反應混合物並經硫酸鎂乾燥、過濾及在減壓下濃縮。 對殘餘物進行矽膠層析（梯度：丙酮/己烷；1:9至1:1)以提供 呈白色固體狀之產物83(63 mg，81%)。 實例化合物顯示於下表1及2中。該等化合物之Ki值係如 下述來評定：
Ki值"A”係少於100 nM，Ki值”B”係大於或等於1〇〇碰但 少於1 uM，且Ki值"C"係大於或等於1 uM。 表1
實例 結構 結合活性 1 A 95756B.doc -260- 1280964
4 vr^〇0 S CH3 〇 A 5 CviV ^ΎΝΥ^° ° S η,ο 〇 A 6 WH3 〇 U 0 A 7 ^v|^NH2 A 8 H：V0 S ch, 〇 A 9 〇 A 95756B.doc -261 - 1280964
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17 η V〇°s A 18 ，敎 A 19 〜洱ο Av^〇°S υ A 20 V 0 相鞭· A 21 A
22 〇VrV^ BocHN^A^O^ 0 A 23 Y Η H $1¾ 叫 ^^Ν^^ΝγΝν^〇 y A 95756B.doc -263 - 1280964
24 A 25 A 26 A
27 场抄a A 28 續敎’ A 29 A 95756B.doc -264- 1280964
展示優良HCV蛋白酶抑制活性之本發明的額外代表性化 合物係列於下表2中。 表2
項目 結構 活性 Ki* (nM) 31 CH3n/CH3 A Η 9 Η Η χ 丫⑸。 — 32 CH3x/CH3 OVyV， BocHNv^A〇 0 \ 0 B 33 BocHN^A〇 〇 \ ° A 34 f\ H 9 H WntVn^CH3 BocHN^W〇 0 S ° A 95756B.doc -265- 1280964
35 V 〇 α A 36 o.w.o Id iJ I 0 v 〇 €Γ〇μ 々 ^ A 37 CH3n^CH3 dx^¥x^0 A 38 CH3n/CH3 广Λ η 9 Η 丨 Η hWNA^CH3 A 39 ,H H $YM 。1 飞 x^7 A 40 认Η H么吵， A 41 ^3s^C^3 A Η 9 Η WNrVN^〇H3 BocHN^,〇 〇 \ 0 NA 95756B.doc -266- 1280964
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42 CH3n^CH3 〇 A 43 ,H H^VrV〜 A 44 CH3n^CH3 A 45 CH3n^CH3 A 46 CH3n/CH3 〇^n^A^n^ch 0 A 47 CH3n/CH3 ίν^ν〜2 A 48 CH3\/CH3 O^vV — ch2 执Vx^_> 〇 A 49 CH3n/CH3 H 你〜 0¾丫 0 A -267- 1280964
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50 ch3s^ch3 。9系 A 51 ch3n/ch3 A 52 v ΥΥτ^/ ° Β 53 A 54 ^Vr^£ 1 Β 55 γ 0 0 cfWxy 〇 A 56 γ 〇 A 57 \/ Η Αν、 丫 χ^γ· 〇 C -268- 1280964
58 v A 59 A 60 A 61 A 62 A 63 A 64 A 65 V j η η 9y"tV^ 电丫; A 95756B.doc -269- 1280964
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74 A 75 \/ J Η H ^VtVv A 76 γ 。-。η η 5t"tV"v 一、ο^Νγί]χ^/ A 77 y Cv 人^ν A
額外的化合物係顯示於表2 A中。
表2A
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87 h3c^-〇 c 88 丄 H3C(〆。。H CH, c 89 h3c-^° CH3 c 90 α B 95756B.doc -273 - 1280964 表3顯示本發明之特定代表性化合物的活性（Ki*)。 表3·具有抑制活性之代表性化合物
項目 化合物編號 結 構 活性 Ki* (nM) 1 20 〇 η Η Αν- 0 11 2 21 S Η Η ΑΝΗί ^νϊνχ^7 11 3 22 36 4 23 v々V敎， 3 5 24 3 6 25 3 95756B.doc -274- 1280964
7 26 〇^〇 Η H 2 8 27 ,Η 4¾丫 5 9 28 认二知步2 5 10 29 ? Η H Α^ 20 11 30 1 Η Η §TKtV^ 令 Νχ^7 5 一般地亦可根據上述程序製備下列化合物且將其用作 HCV蛋白酶抑制劑。
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本發明係關於新穎HCV蛋白酶抑制劑。此效用係由如下 列活體外檢定所證明之其抑制HCV NS2/NS4a絲胺酸蛋白 酶的能力來表明。 HCV蛋白酶抑制活性之檢定： 分光光度檢定：根據R· Zhang等人，Analytical Biochemistry， • 270 (1999) 268-275所述之程序對本發明化合物進行HCV絲 胺酸蛋白酶之分光光度分析，該案之揭示内容以引用的方 式倂入本文中。基於生色素酯基質之蛋白水解的檢定適用 於HCV NS3蛋白酶活性之連續監測。該等基質係衍生自 NS5A-NS5B接合序列（Ac-DTEDWX(Nva)，其中 X=A 或 P)之 P 側，該序列之C-末端羧基係經四種不同生色素醇（3-或4-硝 基酚、7-經基-4-曱基-熏草或4-苯基偶氮盼）中之一種酯化。 下文提供了該等新穎的分光光度酯基質的合成、特徵化及 其在高產量篩選上之應用以及HCV NS3蛋白酶抑制劑之詳 95756B.doc -277- 1280964 細動力評估。 材料及方法： 材料：用於檢定相關緩衝劑之化學試劑係獲自Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri)。用於肽合成之試劑係來自Aldrich Chemicals、Novabiochem (San Diego，California)，Applied Biosystems (Foster City， California)及 Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts)。肽係由人工合成或在自動ABI模型43 1A合成 | 器（來自AppliedBiosystems)上合成。UV/VIS分光計模型LAMBDA 12係來自 Perkin Elmer (Norwalk，Connecticut)且 96 井 UV板係獲自 Coming (Coming，New York)。預加溫器係來自 USA Scientific (Ocala, Florida)且 96 井培養盤旋渦器（vortexer)係來自 Labline Instruments (Melrose Park，Illinois)。具有單色儀之 Spectramax Plus微量滴定盤 讀取器係獲自 Molecular Devices (Sunnyvale，California)。 酶製備··藉由使用先前公開之程序（D· L· Sali等人，Biochemistry， 37 (1998)，3392-3401)來製備重組性雜二聚HCV NS3/NS4A 蛋白 φ 酶（株1 a)。由使用先前由胺基酸分析所量化之重組性HCV 蛋白酶標準物的Biorad染色方法來測定蛋白濃度。在檢定 開始之前，利用BioradBio-SpinP-6預封包管柱將酶儲存緩衝劑 (5〇111]\1磷酸鈉，0118.〇;3〇〇禮灿(：1;1〇〇/〇丙三醇；〇.〇5%月 桂基麥芽糖苷及10 mM DTT)交換為檢定緩衝劑（25 MOPS，ρΗ6·5 ; 300 mMNaCl ; 10%丙三醇；0·05%月桂基麥芽 糖苷；5 μΜ EDTA及 5 μΜ DTT)。 基質合成及純化：如R· Zhang等人（如上）所報道來進行基質 之合成並藉由使用標準協定（K. Barlos等人，Int· J· Ρ^· Protein Res·， 95756B.doc -278- 1280964 37 (1991)，513-520)將Fmoc-Nva-OH錨定至2_氯三苯曱基氣樹 脂來開始該合成作用。隨後人工地或在自動ABI模型431肽 合成器上使用Fmoc化學反應來組合該等肽。由二氯甲烷 (DCM)中之10%乙酸（HOAc)及10%三氟乙醇（TFE)歷經30 min或由DCM中之2%三氣乙酸（TFA)歷經10 min將N經乙酉& 化或完全經保護之肽片斷自該樹脂中裂解。使組合濾液與 DCM洗滌物共沸蒸發（或由Na2C03水溶液重複地萃取）以移 p 除用於裂解之酸。使DCM相經Na2S04乾燥並將其蒸發。 使用標準酸·醇偶合程序（K. Holmber等人，jcia CAem· Scand·，B33 (1979)410-412)來組裝酯基質。使肽片斷溶解 於添加有10莫耳當量發色團及催化劑量（0.1當量）對甲苯磺 酸（pTSA)之無水吡啶（30-60 mg/ml)中。添加二環己基碳化 二醯亞胺（DCC，3當量）以開始偶合反應。由HPLC來監測產 物形成並在室溫下反應12-72小時以後發現反應完成。在真 空下蒸發σ比啶溶劑並進一步藉由與甲苯共沸蒸發來將其移 φ 除。用DCM中之95% TFA將肽酯去保護兩小時並用無水乙 醚萃取三次以移除過量發色團。由具有30%至60%乙腈梯度 (使用六個管柱體積）之C3或C8管柱上的逆相HPLC使去保 護之基質純化。HPLC純化後之總產率約為20-30%。由電喷 霧離子化質譜來確認分子質量。在乾燥狀態下將該等基質 以乾燥散劑形式儲存。 基質及產物的光譜：在pH 6.5檢定緩衝劑中獲得基質及相 應發色團產物之光譜。使用多次稀釋在1 -cm比色杯中以最 優非峰值波長（3-Np及HMC下為340 nm，PAP下370 nm且 95756B.doc -279- 1280964 4-Np下為400 nm)來測定消光係數。將最優非峰值波長界定 為在基質與產物（產物OD-基質OD)/基質OD)之間產生最大 吸光率差異分數的波長。 蛋白檢定：在96井微量滴定盤中使用200 μΐ反應混合物於 30°C下執行HCV蛋白檢定。將檢定缓衝劑條件（25 mM MOPS，pH 6.5 ; 300 mM NaCl ; 10%丙三醇；0.05%月桂基 麥芽糖苷；5 μΜ EDTA及5 μΜ DTT)最優化為NS3/NS4A雜 二聚物（D. L· Sali等人，如上）。通常將緩衝劑、基質及抑 制劑之150 μΐ混合物置於井（DMSO之最終濃度益％ v/v)中 並讓其在30°C下預培育約3分鐘。接著使用檢定緩衝劑中之 50 μΐ預加溫蛋白酶（12 nM，30°C )來開始反應（最終體積為 200 μΐ)。使用配置有單色儀之Spectromax Plus微量滴定盤 讀取器來監測該等培養盤在檢定長度（60分鐘）中於適當波 長（3-Np及 HMC下為 340 nm，PAP下為 370 nm及 4_Np下為 400 nm)下之吸光率變化（由利用截止過濾器之培養盤讀取器獲 得可接受結果）。在適當波長下監測Nva與發色團之間之酯 鍵的蛋白水解裂解，將無酶空白樣作為非酶水解的對照 物。於30倍基質濃度範圍（約6-200 μΜ)内執行基質動力參 數的評估。使用線性回歸來判定開始速度並藉由使用非線 性回歸分析（Mac Curve Fit 1.1，Κ. Raner)使資料擬合為 Michaelis-Menten等式來獲得動力常數。假定酶完全具有活 性來計算轉換數（Aeat)。 抑制劑及鈍化劑之評估：藉由根據競爭性抑制動力學之經 重排 Michaelis-Menten 等式：v〇/vi = 1 + [I] 〇/(Ki(1 + [S] 〇 /Km))來繪 95756B.doc -280- 1280964 製v〇/vi對抑制劑濃度（[I]0)，在酶與基質之固定濃度下實驗 性地測定競爭性抑制劑Ac-D_(D-Gla)_L_l-(〇ia：)心Οϋρ：)、 AoDTEDWA(Nva)-OH 及 Ac-DTEDWP(Nva)_〇H 之抑制常數 (Ki*)，其中v〇為非抑制開始速度，Vi為抑制劑在任何給定 抑制劑濃度（[1]〇)存在下之開始速度且[s]〇為所用基質濃 度。使用線性回歸來擬合所得資料並將所得斜率 l/CKiG + l^o/Km))用於計算 Ki* 值。 表卜2及2A(其中該等化合物係Ki*值範圍之次序來排列） 以及表3給出了本發明之各種巨環的所得幻值。根據該等測 試結果，本發明之化合物具有作為^^^、絲胺酸蛋白酶抑制 劑之優良效用對於熟練技工而言已變得顯而易見。
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Claims (1)

128803號專利申請案
種具有式1中所示之通用結構的化合物
或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： (1 )R 為-C(0)R5 ; (2) R5為 Η或'C(0)NR9R10 ; (3) R9及R1G可相同或不同，各自獨立選自由下列各基團 組成之群：H、CVC6烷基、C2-C6烯基、烷基、 -[CHCR'^pS^R11 > -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)0Rn、 -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2，)C(0)NR12R13、 -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2，)R 丨、 其中R1’，R' R11，R12及R13可相同或不同，各自獨立選 自由下列各基團組成之群：Η、Ci-G烷基、苯基、CrC6 烧基-苯基； (4) R及R/係存在或不存在，且若存在，則其可相同或 不同，各自獨立選自由下列各基團組成之群：H、Ci_Ci〇 烷基、C3-C8環烷基； (5)使L’與M’連接在一 起來形成環結構，以使得由 95756B-960103.doc 1280964
(已添加數字1及2來分別顯示·特定碳原子 及特定氮原子的位置）代表之結構式1部分係由結構式2來 代表，
式2 其中在式2中： E 為 CH ; j 為（CH2)p ; P為0至6的數字； L為 C(H); G係存在或不存在，且當G存在時，G為（CH2)p ; Q係存在或不存在，且當Q存在時，Q為（CRR，)p ;當Q 不存在時，Μ及A均不存在； A係存在或不存在，且若A存在，則為（cH2)p ,· Μ係存在或不存在，且當“存在時，μ為〇 ; (6)Ζ’係由以下所示之⑴、⑴）、（出）、或（iv)來代表· ⑴ Η Η R-Wv R44 Ο 95756B-960103.doc 1280964 式A 其中： JVW R44係選自由下列各基團組成之群：/\ 且R77係選自由下列各基團組成之群：
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ο 95756B-960103.doc -4- 1280964
95756B-960103.doc 1280964 I H I η 〇 〇 及 Ο ， 其中R78係選自曱基、乙基、異丙基、第三丁基及苯基；
其中R79係選自由下列各基團組成之群： (iii)以下部分：
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(iv)以下部分：γ_w_z/\， 其中W為-C(=0)-; Z為N ; 且Y係選自由下列各基團組成之群： 以。、丨工。、丨 ❿
及 ； (7) X係由結構式4來代表， 95756B-960103.doc 1280964 —(CH)a^(C=C)b_ (〇)c (0)e II —(S)d—(A)f —. ,29 ?3〇τ.30 式4 其中在式4中’a為2、3'4、5、6、7、8或9 b及c可相同或不同，各自獨立為〇或1 ; d及e為0 ; f可為0、1、2、3、4或5; A為C ; R29及R29’係獨立存在或不存在，且若存在則可相同或不 同’各自獨立為一或兩個獨立選自由下列各基團組成之 群之取代基：H、甲基及羥基； 或 使R29及RW連接在—起以使得該組合為2個碳之雜脂族 鍵， R30係存在或不存在，且若存在，則為H; (8)式1中之d係由結構式5來代表， (〇)i II (CjH)g—(C)h— (N)j — (A)k—*(C=C)1—(CH)m R32 R33 r34 式5 其中在式5中’W3及r34係存在或不存在，且若存 在’則獨立為―或兩個獨立選自由下列各基團組成之群 的取代基：Η及羥基； g為1、2、3、4、5、6、 95756B-960103.doc 1280964 h、可相同或不同，各自獨立為〇或i ; k可為0或2 ; 瓜可為〇、1、2、3、4或5;且 A為C 〇 2·如請求項1之化合物，其中該由結構式2代表之部分係選 自下列結構：
如請求項2之化合物，其中該由結構式2代表之結構式1部 分係選自下列結構： 3.
或 4. 5. 如請求項1之化合物，其中G及Μ不存在。 如請求項1之化合物，其中X係選自由下列各結構組成之 群：
〇 6.如請求項1之化合物，其中R1係選自下列結構： 95756B-960103.doc 1280964
8·如請求項1之化合物，盆ψ D舟γ钍a Α C7-CU)未分支㈣… 起形成二價 禾刀支烯糸連接鏈，其形成具有單一 14-17員巨環的部分。 " 。7二二之:广物，其中D及Χ結合在-起形成二價 未为支脂族鏈，其形成14_17員雜環的部分。 95756B-960103.doc 1280964 V -LI 10.如請求項1之化合物，其中D係選自下列結榍
或
11.如請求項1之化合物，其中該由式1中之部分 OM (moiety)
、1 x-J D 中的部分(part) 71
X R 所代表的部分（portion)係選自下列結構
12.如請求項1之化合物，其中Z’係選自由下列各結構組成之 群：
丫 γ 95756B-960103.doc -11 - 1280964
及 13.如請求項1之化合物，其中Y係選自由下列各結構組成之 群：
14.如請求項1之化合物，其中： (a) 該部分： 95756B-960103.doc -12- 1280964
其中 r99=h： "^^ ’ 或 ； (c) ZW系由以下所示之（i)或（ii)來代表： ⑴ -13- 95756B-960103.doc 1280964
式A 其中= R44係選自由下列各基團組成之群：
且R77係選自由下列各基團組成之群：
95756B-960103.doc -14- 1280964
95756B-960103.doc 1280964
-16- 95756B-960103.doc 1280964 其中R78係選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基及苯基； (ϋ)
其中R79係選自由下列各基團組成之群：
n=0 〇 1 5.如請求項1之化合物，其係選自由下列各結構組成之群：
95756B-960103.doc -17- 1280964
95756B-960103.doc -18- 1280964
95756B-960103.doc -19- 1280964
95756B-960103.doc -20- 1280964
95756B-960103.doc -21 1280964
ο
V
95756B-960103.doc -22- 1280964
或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 16. 如請求項15之化合物，其選自由下列各結構組成之群： 95756B-960103.doc -23- 1280964
或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 17· —種醫藥組合物，其用於治療與HCV相關之病症，包含 作為活性成份之如請求項1之化合物。 18. 如請求項17之醫藥組合物，其另外包含醫藥上可接受之 載劑。 19. 如請求項1之化合物，其係用於治療與HCV蛋白酶相關之 95756B-960103.doc -24- 1280964 病症。 20.如請求項17之醫藥組合物，其係用於經皮下用藥。 21 · —種利用如請求項1之化合物製造用於治療與HCV蛋白 酶相關病症之藥品的用途。 22. —種用於治療與HCV蛋白酶相關之病症的醫藥組合物，該 組合物包含治療有效量的一或多種如請求項16之化合物 及醫藥上可接受之載劑。 95756B-960103.doc -25 -
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