TWI276628B - Pharmaceutically active isoindoline derivatives - Google Patents
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Description
1276628 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ϋϋοοο年六月八日所申請的第09/590,344號美國專 請案的部份連婧素，藉由將該案導入作為參考能有更 完整内衮。 本發明關於非聚縮氨酸(non-polypeptide)異σ弓卜朵滿衍生 物’该衍生物減低腫瘤壞死因子[tumor necrosis factor alpha(TNF α)]程度，以及抑制鱗g复二I旨酶(phosphodiesterase) (PDEs)，（特別地，為磷酸二酯酶4以及磷酸二酯酶3)，以 及對於以它們作為媒介所引起的疾病的治療方法。該等化 合物抑制jk管發生疾病(angiogenesis)，以及有用於治療癌 症、炎症(inflammatory)、以及自我免疫性(autoimmune)疾 病。例如，選擇性地抑制磷酸二酯酶4 (PDE 4)的化合物有 用於治療發炎’以及使氣道平滑肌(airway smooth muscle) 在最小非想要的副效應下的放鬆[例如，心血管 (cardiovascular)或者是抗血小板(anti-piatelet)效應。本發明 亦有關於使用此種化合物的治療以及配藥組成物 (pharmaceutical composition)。 腫瘤壞死因子[tumor necrosis factor alpha(TNFa)]是細 胞質分裂（cytokine)的，它相對於不少的免疫興奮劑 (immunostimulator)主要地透過單核噬菌細胞(pliag0Cytes)而 被加以釋放。當被提供於動物或者是人類時，會造成炎症、 發燒、心原性跳動(cardiobascular)效應、出血(hemorrhage)、 破結(coagulation)、急性分段回應(acutephase responses)，與 1276628 在急性感染與休克狀態的期間所見到的相類似。於是，過 度的或是紊亂的TNFa生產，在為數不少的疾病狀況是相 關連的。這些包含内毒素性(endotoxemia)以及/或是毒性休 克併發症狀(syndrome){Tracey 等人，在 Nature，330，第 662 到664頁（1987年)所發表；以及Hinshaw等人，在Circ. Shock，30，第279頁到292頁（1990年)所發表};類風濕病 關節炎(rheumatoid arthritis)、Crohn 氏病、IBD、惡病質 (cachexia){Dezube 等人，在 Lancet，335(8690)，662(1990 年）所發表}’以及成人呼吸痛苦併發症狀(adult respiratory distress syndrome ; ARDS)，TNF α 濃度超過 12,000 Pg/mL， 可攸ARDS病人在肺病用吸引器吸引(pUim〇nary aspirate)中 被檢測{Millar等人，在Lancet雜誌，第2(8665)期，第712 頁到714頁（1989年)戶斤發表}。TNF α重組(Recombinant TNF α)的系統注入物亦導致典型地在ARDS中的改變 {Ferral-Baliviera 等人在，在 Arch· Surg·雜誌，第 124(12)期， 第1400頁到1405頁（1989年)所發表}。 TNF α出現在對骨質再吸收(b〇ne resorpti〇n)(包含關節 炎)的病人的使用。當被活化時(對數據所建議TNFa貢獻的 /舌性），白血球(leukocytes)將會產生，，骨質-再吸收”。 {Bertollm等人，在Nature雜誌，第319期，第516到518 頁（19%年)所發表，Johnson等人，在Endocrinology雜諸， 第124(3)期’第1424頁到H27頁(1989年)所發表}。TNF α同日^亦被顯示能透過對成骨細胞(〇ste〇blast)形成與活化 的刺激，結合對成骨細胞功能的抑制，來在試管内(in vitro) 1276628 以及在活的有機體内(in vivo)，刺激骨質再吸收以及抑制骨 質再吸收。雖然，TNF α可以被投入於許多骨質再吸收疾病 (包含關結炎）’與疾病最強制的連結，是藉由腫瘤(tum〇r) 或者是宿主（host)，以在TNF α產品與血碳酸過多症 (hypercalcemia)所結合的惡性腫瘤(maiignancy)之間所形成 的結合{在 Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl·)，S3-10(1990 年) 所發表}。在移植物與宿主之間的反應中，被增加的免疫血 清(serum) TNF α層級已經與伴隨急性同種異體的骨髓移植 (allogenic bone marrow transplants)之主要併發症 (complication)相結合{Holler等人，在Blood雜誌，第75⑷ 期，第1011頁到1016頁(1990年)所發表}。 大腦癔疾(cerebral malaria)為一種結合高的金液程度 TNFa以及最嚴重併發症的致命超急性的併發症狀(iethal hyperacute neurological syndrome)。免疫血清(semm)TNFa 的程度直接地與疾病嚴重性相互關聯，以及預判帶有急性 癔疾(acute malaria)侵害的病人{Grau等人，在N. Engl. J. Med·雜誌，第320(24)期，第1586頁到第1591頁(1989年) 所發表}· 不規則的血管生成（angiogenesis)是許多瘤形成 (neoplastic)疾病以及非瘤形成(non-neoplastic)疾病的病理 (pathologic)以及維持發展，其包含實心的腫瘤成長以及轉 移，關節炎，有些型式的眼睛混亂，以及牛皮癖(psoriasis)。 例如見於Moses等人，1991年，在Biotech·雜誌，9 :第 630 頁到第 634 頁；Folkman等人，1955年，在N· Engl· J· Med· 1276628 雜誌，第333期：第1757頁到第1763頁；Auerbach等人， 1985 年，在 J. Microvasc· Res·，第 29 期··第 401 頁到第 411 頁；Folkman 等人，1985 年，在 Advances in Cancer Research， Klein 以及 Weinhouse 編，Academic Press，紐約，第 175 頁到第 203 頁；Patz，1982 年，在 Am· J· Opthalmol.雜誌， 弟94期·第715頁到第74 3頁；Folkman等人，1983年， 在Science雜誌，第221期：第719頁到第725頁；以及 Folkman 與 Klagsbrun，1987 年，在 Science 雜誌，第 235 期·弟442頁到第447頁。再者，角膜(cormea)，眼球的晶 體(lens) ’以及分隔帶網狀物(trabecular meshwork)無瓣膜 (avascularity)的維持，對視力以及Cular生理是重要的。例 如見於下列回顧論文中，如Waltman等人，1978年，在Am. J· Ophthal·第85期：第704頁到第710頁，以及Gartner等 人，1978年，在Surv· Ophthal·，第22期：第291頁到第 312頁所發表。 血管生成(Angiogenesis)因此是在各種不同的疾病狀 態、腫瘤轉移、以及異乎尋常的内皮細胞(end〇thdial cdl) 成長中被遇到。由異常血管生成所產生的生理狀態已經被 聚集在一起，而成為金管生成相依或相關連的疾病。血管 生成程序的控制能夠導致這些狀況的減輕。 關係到血管的内皮細胞（vascular endothelial ceu)增殖 (proliferation) ’ 遷徙(migration)以及侵襲(invasion)，之血管 生成(angiogenesis)的成份，已經被發現在某種程度上部分地 藉由聚胜肽成長因子(polypeptide growth factor)而被加以調 1276628 節。被曝露在一媒介中内含合適成長因子的内皮細胞 (endothelial cell)能夠被引發而引起一些或者是全部的血管 生成回應’帶有在試管内(invitro)内皮成長的聚胜肽促使活 性含酸性的以及鹼性的纖維組織母細胞(fibr〇Wast)成長因 子，轉換成長因子α以及β，血小板_衍生内皮細胞成長因 子’有粒細胞群體刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)，白細胞介素·8(interleukil>8)，肝臟細胞汰卬觀㈣ 成長因子，多育曲菌素(proliferin)，血管的内皮(vascujar endothelial)成長因子以及胎盤的(placental)成長因子。 {Golkman 等人 ’ 1995 年，在 N· Engl· J· Med·雜誌，第 333 期：第1757頁到第1763頁所發表}。 抗化劑的影響支配於天然中在血管生成之内因性的刺 ;放劑與抑制劑之間的。C curring平衡。Rastinejad等人，1989 年，在Cell雜遠、，第56期··第345頁到第355頁。在那些 例子中’在正常生理的條件下新血管。Ccur，例如，傷口痊 療’裔官再生初期的發展（organ regenerati〇n development) ’ 以及雌性生殖(femaie reproductive)的程序， 血管生成嚴格地被調節，以及佔有空間地與短暫地被限 疋。在病理上血管生成(path〇l〇giCal angiogenesis)的條件之 下(例如，具有固體腫瘤成長的特徵，對這些調整之控制失 敗)巨噬菌(Macrophage-induced)誘導血管生成已知是藉由 TNFa傳導的。Leibovich等人，{在Nature雜諸，第329期， 第630頁到第632頁(1987年)所發表}顯示TNFa誘導在活 的有機體内(in vivo)微金管(capillary blood vessel)在鼠之角 1276628 膜形成，以及在非常低的劑量下發展鳥尿囊絨膜薄膜，都 是用於誘導在炎症，傷口修復，以及腫瘤成長中的血管生 成的候選者。 TNFa的產生亦已經獨立地與像癌的條件相結，特別地 是受誘導的腫瘤。{Ching等人，在Brit· j· Cancer雜誌，（1列5 年），第72期，第339頁到第343頁，以及冗沉^在朽〇识挪 in Medicinal Chemistry 雜誌，第 22 期，第 166 頁到第 242 頁（1985年)所發表}不論是否與TNFa的產生相牽扯，血管 生成在實心的腫瘤形成以及轉移上是明顯的，並且血管生 成因子(angiogenic fact〇r)已經被發現與許多種實心腫瘤是 有關連的，例如，rhabdomyosarcomas。在其中血管生成是 重要的那些腫瘤包含實心的腫瘤，以及良性腫瘤，例如， 聽覺神經瘤(acoustic neuroma)，纖維神經瘤(neuroflbroma)， 粒性結膜 k (trachoma)以及化膿性 gramui〇mas (py〇genk gramulomas)。它的行為獨立於TNFa的產生，血管生成的 預防係由於腫瘤的存在。血管生成(Angi〇genesis)已經與血 球產生的腫瘤相關連，例如，白血病(leukemia)以及各種不 同的急性的或者是骨質骨髓的慢性瘤疾病。在此種情形之 下’白血球細胞。C curs的過度增殖經常地伴隨貧血 (anemia) ’受損的金液凝結ci〇tting)，以及淋 巴結(lymph node)、肝臟(iiver)以及脾臟(Spieen)的肥大而發 生。 血管生成亦同時與腫瘤轉是有關的。於是，在腫瘤血 ί化中的血管生成刺激。ccurs，允許腫瘤細胞進入血流，並 1276628 且在整個身體中循環。在腫瘤細胞已離開主要部位之後， 以及已女排至弟二’轉移部位(metastasis site)，血管生成必 需C cur在新的腫瘤成長與擴張之前。 所有在人體中之各種不同的細胞型式，都能夠被轉化 成良性的(benign)或者是惡性的(maHgnant)腫瘤細胞。最頻 繁的腫瘤部位是肺臟(lung)，接著是結腸直腸(c〇i〇rectal)， 乳房（breast)，前列腺(prostate)，膀胱（bladder)，胰腺 (pancreas)，以及隨後的印巢(ovary)。其它盛行的癌症型式， 包含白血病(俗稱血癌；leukemia)，中樞神經系統癌症(central nervous system cancer)，包含腦癌(brain cancer)，黑色素瘤 (melanoma)，淋巴瘤（lymphoma)，紅血球癌 (erythroleukemia) ’ 子宮癌(uterine cancer)，以及頭部與頸 部的癌症。 TNFa在慢性肺的炎症疾病的領域中亦伴演要角。矽粒 子的沉積導致石夕肺病（silicosis)，一由纖維化反應(fibrotic reaction)對TNFa完全封鎖在鼠中矽誘導肺臟纖維化(lung fibrosis)的抗體所造成之進行性的吸失常（pr〇gressive respiratory failure)的疾病。{Pignet 等人，在 Nature 雜誌， 第344期：第245頁到第247頁(1990年)}。高水平的TNFa 產生[在免疫血清（serum)與獨立的巨嗔細胞（isolated macrophages)之中]在矽的動物模式以及石棉(asbestos)所誘 導的纖維化{Bissonnette等人，在Inflammation雜誌，第13(3) 期，第329頁到第339頁（1989年)}。來自肺肉狀瘤症 (pulmonary sarcoidosis)病人的肺泡巨噬細胞（Alveolar 11 1276628 macrophage)亦已經被發現與來自正常供應者的巨噬細胞相 比能自發地釋放大量的TNFa。{Baughman等人，在j. Lab. Clin· Med.雜誌，第115(2)期，第36頁到第42年(1990年) 所發表}. TNFa同時被與炎症回應是有牽連的，其依循著再灌注 (reperfusion)，其被稱作為再灌注傷害(reperfusi〇n injury)， 以及主要因為在血液損失之後的組織(tissue)損害{Vedder等 人，在PNAS 87·第2643頁到第2646頁（1990年)所發表卜 TNFa亦時改變内皮狀細胞(endothelial cell)的性質，並且具 有各種不同的副抗凝血劑(pr〇coagUlant)活性，例如，提升 組織(tissue)因子副抗凝血劑活性以及對抗凝血劑蛋白質c 路徑的抑制’與下規則化（down-reguiatijjg)血小板 (thrombomodulin)的表現。{Sherry 等人，在 J· Cell Biol.雜 誌，第107期，第1269頁到第1277頁(1998年)所發表}。 TNFa具有副炎症活性，與它在之前的生成物在一起(在發 炎的起始階段），使其類似在許多重要失常之中的組織傷害 (tissue injury)的媒介劑，包含但不限定是，心肌梗塞 (myocardial infarction)、脈搏、以及循環系統休克(circulat〇ry shock)。在特定地重要的黏著分子或者是内皮(end〇thelial) 白企球黏著分子，於内皮(endothelial)細胞上。{Munro等 人，Am· J Path·，第 135(1)期，第 121 頁到第 132 頁（1989 年)}· ^ 以單細胞繁殖的抗TNFa的抗體(monoclonal anti-TNFa antibodies)妨礙的TNFa已經被顯示是在類風濕病關結炎 12 1276628 (rheumatoid arthritis)上有幫助的。{Elliot 等人，在 int· j Phamiac·，1995年，第17(20)期，第141頁到第145頁所 發表}以及 Crohn’s 症{Dullemen 等人，在 Gastrenterology， 1995年，第109(1)期，第129頁到第135頁所發表}。 再者，目前已經知道的是，TNFa是對逆轉濾過性病毒 複製(retrovirus replication)具有藥效的活化劑，包含HIV-1 的活性化。{Duh等人，在Proc· Nat· Acad· Sci·雜誌，第 86期，第5974頁到第5978頁（1989年）；Poll等人，在proc. Nat· Acad· Sci·雜誌，第 87 期，第 782 頁到第 785 頁（1990 年）；Monto等人，在Blood雜誌，第79期，第2670頁（1990 年）；Poll 等人，AIDS Res· Hum· Retrovirus，第 191 頁到第 197頁（1992年)}。AIDS起因於帶有人類免疫不全病毒 (Human Immunodeficiency Virus ; HIV)的 T 淋巴細胞(T lymphocytes)的感染。至少三種型式或種類的HIV被鑑定； 換言之意即是，HIV-1，HIV_2以及HIV-3。因為HIV感染 的結果，受免疫力調結的T細胞(T-cell)是異常的癌 (imunusual neoplasms)。HIV 進入到 Y 淋巴細胞（Y lymphocyte)需要T淋巴細胞(t lymphocyte)活性化。其它的 病毒’例如，HIV-1，HIV-2在T細胞活性化之後，感染T 淋巴細胞，並且此種病毒蛋白表現及/或複製是藉由此種T 細胞活性化所調結與維持的。一旦活化的T淋巴細胞受到 HIV感染，則所述τ淋巴細胞便必需在活化的狀態下連續 的被維持而允許HIV基因表現以及/或是複製。分裂細胞質 (Cytokine) ’特定地TNFa，是藉由在維持Τ淋巴細胞扮演 13 1276628 要角，而在由HIV蛋白質表現以及/或是病毒複製所傳導之 活化T細胞中有所牽連。因此，在受ΗΓ/感染個體之中， 所受活性的干擾(例如，藉由對分裂細胞質產生之預防或者 是抑制，尤其是TNFot)協助於對由HIV感染所造成之Τ淋 巴細胞維持的限制。 單核白血球，巨噬細胞，以及其相關細胞，例如星形 細胞(kupffer)以及神經膠質細胞(glial)，亦同時在hiv感染 的維持上被加以受牽連的。這些細胞，類似τ_細胞，是以 病毒複製為目標的，並且病毒複製的程度根據細胞的活化 狀悲而變。{Rosenberg 等人，在 The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，57 (1989 年)}細胞 質分裂(cytokines)，例如TNFa，已經被顯示能活化在單核 白血球以及/或者是巨噬細胞之中的HIV複製。{Poli等人， 在 Proc· Natl· Acad· Sci·雜誌，第 87 期，第 782 頁到第 784
頁（1990年)}因此，細胞質分裂(cytokines)產生或活化的預防 或者是抑制，以用於T-細胞而限制HIV進行。另外的研究 已經視TNFa為在試管内(in vitro) HIV活化的正常因素，並 且已經透過在細胞的細胞質(cyt〇plasm)中所發現之細胞核 调控蛋白來提供條清楚的行為機轉。（〇sb〇m等人，pNAS 860 ’第2336頁到第2340頁所發表)·這個証據建議TNFa 合成的還原，藉由環原轉錄以及因此病毒產生可以具有在 HIV感染之中的抗病毒效應。 在τ_細胞(T cell)與巨噬菌體線(macr〇phageline)中潛伏 之HIV的AIDS病毒複製能夠被TNFa所誘導。{Folks等 14 1276628 人’ PNAS 86，第2365頁到第2368頁（1989年)}。用於病 母誘導活性的分子機構(molecular mechanism)由TNFa的 月匕力而被提議去活化在細胞中細胞質(cytoplasm)中所發現 的基因調控蛋白質(gene regulatory protein ; NF /c B)，而這 透過與病毒調控基因序列(viral regulatory gene sequence ； LTR)結合促使HIV複製。{Osborn等人，PNAS 86，第2336 頁到第2340頁(1989年)}。AIDS衰弱期中的TNFa透過被 提向的免疫血清TNFa以及來自病人的體表血液單核白血 球中高水平自發的TNFa產生而被加以建議。{Wright等 人’在J· Immunol·，Hl(l)，第"頁到第1〇4頁（丨988年) 所發表}。因如上所述的類似理由，TNFa在其它病毒感染 的各種作用上已經是受牽連的了，例如，細胞巨大型病毒 (cytomegalia virus，CMV) ’ 流行性感冒病毒（inf[uenza vims) ’引起呼吸系統感染的腺病毒(aden〇vims)，以及皰療 族類的病毒。 細胞核因子kB (nuclear factor κΒ ; NFkB)是多型錄製激 活劑(pleiotropic transcriptional activator) (Lenardo 等人，在 CeU’ 1989年，58 ’第227頁到第29頁所發表）。NFkB已 經在各種疾病與與炎症性的狀態作為錄製激活劑是有牽連 的’並且被企圖去調節細胞質分裂的程度，包含但不限於 是TNFa ’以及亦成為HIV錄製的激活劑。（Dbaib〇等人， 在 J Biol.Chem·雜諸 ’ 1993 年’第 17762 頁到第 17766 頁； Duh 等人，在 Ptoc· Natl· Acad· Sci·雜誌 1989，第 86 期，第 5974 到第 5978 頁；Bachelerie 等人，在 Nature 雜諸，1991 15 1276628 年，第350期，第709頁到第712頁；B〇swas等人，在：
Acquired Immune Deficiency Syndrome，1993 年，第 ό 期， 弟 778 到 786 頁，Suzuki 等人，在 Biochem. And Biophys. Res. Comm·雜誌，第193期，第277頁到第283頁；Suzuki等 人，在 Biochem· Mol· Bio· Int·雜誌，1993 年，第 31(4)期， 弟 693 頁到弟 700 頁，Shakhov 等人，在 proc· Natl. Acad. Sci. USA ’ 1990年’第171期，第35頁到第47頁；以及Staal 等人，在 Proc· Natl· Acad. Sci USA，1990 年，第 87 期，第 9943頁到弟9947頁所發表）。於是，nFkB結合的抑制能夠 調節細胞分裂素基因(cytokine gene)轉錄以及透過這個控制 與其匕機轉能有用於許多的疾病狀態的抑制。在内文中所 描述的化合物能夠抑制NFkB在細胞核中的活動，以及因此 有用於多種疾病的處理，包含(但不限定）類風濕病的關節 炎（rheumatoid arthritis)，類風濕病的脊椎炎（rheumat〇id spondylitis)，骨關節炎(osteoarthritis)，其它的關節炎情況， 癌症’敗血症的休克(septic shock)，敗毒病(sepsis)，内毒性 休克(endotoxic shock) ’移植體對宿主的疾病，消耗性的， Cr〇hn s疾病，炎症性的腸疾病（inflammatory bowel disease) ’潰瘍性的結腸炎(uiceratiVe c〇Htis)，多重硬化症 (multiple sclerosis)，全身的紅斑性狼瘡(systemic lupus erythrematosis)，痲瘋(lepr0Sy)中的 ENL，HIV，AIDS，以 及 AIDS 中的隨機感染(0pp0rtunistic infections)。TNFa 以 及NFkB程度是受交互的回饋迴路所影響。如上所描述的， 本發明的化合物同時影響TNFa以及NFkB的程度。 16 1276628 很多的細胞組成功能是藉由環腺嘌呤核苷單碟酸 (cyclic -3’5’-adenosine monophosphate ; cAMP)的程度而被 加以媒介傳導的。此種細胞組成功能能夠提供炎症條件及 疾病，包含哮喘(asthma)，發炎(inflammation)，以及其它的 情形。（Lowe 與 Cheng，在 Drugs of the Future，17(9)，第 799頁到第807頁，1992年所發表）。已經被揭示的是在炎 症白血球中cAMP的提升，抑制它們的活性，以及隨後釋 放炎症傳遞中介物(inflammatory mediator)，包含TNFa以 及NFkB。cAMP所增加的程度亦導致肺的氣道平滑肌 (airway smooth muscle)緩和放鬆。 主要的用於cAMP失去活性之細胞功能機轉，係藉由 同酵素系列（isoenzyme)被稱為環腺核苷酸磷酸二酯酶 (cyclic nucleotide phosphodiesterases ; PDE)來將 cAMP 破壞 (Beave 與 Reitsnyder，在 Trends inPham·，11，第 150 頁到 第155頁，1990年所發表）。有七種已知的pDE系列。被 認知的是，例如’ PDE之IV型的抑制同時在炎症性傳遞媒 介物釋放(inflammatory mediator release)的抑制以及氣道平 滑肌(airway smooth muscle)的鬆弛都是特別地有效的。 (Verghese 等人，在 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，272(3)，第 1313 頁到第 1320 頁，1995 年所 發表）。於是，特定地抑制PDE IV的化合物將會顯示出在 最小的不想要的副作用下，對炎症性傳遞媒介物釋放所想 要的抑制以及對氣道平滑肌所想要的鬆弛，例如，心血管 病(cardiovascular)或者是抗血小板效應。現在一般所使用的 17 4 1276628 PDE IV抑制劑在可接受的治療劑量上缺少選擇性的作 用。本發明的化合物有用於對磷酸二酯酶
(phosphodiesterases)的抑制，特別地是 pde III 以及 PDE IV ’以及在因而媒介所生的疾病狀況的治療上。 減少TNFa水平’增加cAMP水平，以及抑制pde IV， 於是構成各種不同用於治療許多炎症、感染性、免疫性、 或者是致命的疾病之治療策略。這些包含但不受限制於敗 血症休克(septic shock) ’敗毒病(sepsis) ’内毒休克(endotoxic shock) ’血液動力性休克(hem〇dynamic shock)，以及敗毒病 併發症狀(sepsis syndrome)，局部缺血再融合傷害(p0St ischemic reperfusion injury)，癔疾(malaria)，真菌感染，腦 膜炎(meningitis)，細菌的感染(bacterial infection)，牛皮癬 (psoriasis) ’ 充血性的心臟衰退(congestive heart failure)，纖 維化的疾病(fibrotic disease)，惡病質(cachexia)，移植物排 斥(graft rejection)，癌症(cancer)，自我免疫疾病(autoimmune disease)，AIDS 隨機感染(opportunistic infections in AIDS)， 類風濕病關節炎(rheumatoid arthritis)，類風濕病脊椎炎 (rheumatoid spondylitis)，骨關節炎(osteoarthritis)，其它的關 節炎情形，克羅恩氏症(Crohn’s disease)，潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis)，複合硬化症(multiple sclerosis)，全身性 紅斑性狼瘡(systemic lupus erythrematosis)，鱗狀 ENL (ENL in leprosy)，輻射傷害(radiation damage)，以及過氧肺泡損 傷(hyperoxic alveolar injury) 〇 本發明關於一種具有結構式1的化合物，被標註有*的 18 12?6628 雙廣子構成對掌性的中心
中，每一個Rl以及R2彼此獨立地為-到四•炭 基、一到四個碳原子的烷氧基、氰基、三到十八 ^炭原子的魏氧基、三射八個碳原子的魏基 ^襄烧基甲氧基，其中環縣甲氧基中的觀基具有從三 j十八個碳原子數；X以及X，中的一個為=〇〇或者= 、S〇2，而X以及X’中的另一個為一選自由=〇=〇、=c氏疋 S〇2或疋=CH2C=〇所組成之族群的二共價基基團； η為1、2、或者是3 ; R3為-sorY、_coz、-CN、或者是具有一到六個碳原 子數的氫氧烷基，其中 Y為具有一到六個碳原子數的烷基、苯基、或者是苯甲 基， Z為-nr6”r7’’、具有一到六個碳原子數的烷基、苯基、 或者是苯甲基； R6為氫、具有一到四個礙原子數的烧基、具有三到十 八個碳原子的環烷基；苯基、苯曱基、或者是具有二到五 個碳原子數的烷醯基(alkanoyl)，每一個基皆為未取代的或 19 l276628 到四個碳原子數的烷 者是被i素基、氨基、或者是具有_ 基氨基所取代的； ：或者是具有一到四個碳原子數的烷基； 田8以及R5為同一基團時，R4以及R5為 NH CH2 R…_NH-C〇-R8-、或者是养^腿8，其中r8_ 為CH2·七…丽…_ch=ch、_c如n或者是參⑶。 曰代丨生地，當R以及R5彼此獨立時，R4以及R5的其
中個為氫，而R以及r5的另一個為味唾基“比咯基；喔 二唑基、三唑基、或者是 R\ ；N——(CzH2z)— 其中 ~ Z為0或者是1， 當R6獨立於R7時，R6為氫；具有一到四個碳原子數 的烧基、具有三到十八個碳原子的環烧基、具有二到五個 碳原子數的烷醯基(alkanoyl)、或者是具有二到六個碳原子 鲁 數的環烷醯基(alkanoyl)而其中每一個位置皆為未取代的或 者是被鹵素基、氨基、單烧基氨基或者二燒基氨基所取代 的’而在其中每一個烧基基團包含有一到四個碳原子；苯 基；苯甲基；苯曱醯基；具有二到五個碳原子數的烧氧基 羰基；N-嗎福啉基羰基、氨曱醯基；具有二到五個碳原子 數的烷氧基烷基羰基；N-取代的氨甲醯基而其中的取代基 為具有一到四個礙原子數的烧基、具有三到十八個碳原子 20 1276628 的％烧基、或者是具有二到五個碳原子數攸絲，在其 中的每-個基皆為未取代的或者是被函素基 、氨基、單烧 基氨基或者二烷基氨基所取代的，而在其中每一個烷基基 團包含有一到四個碳原子；笨基；苯甲基；或者是甲基磺 酿基；以及 R7為氳，具有一到四個碳原子數的烷基，甲基磺醯基， 或者是具有二到五個碳原子數的烷氧基烷基羰基。
優選地，當(i)R3為-S02_Y_C0Z，或者是-CN以及(ii) R4 或者R5為氫時，z不為〇 ; R6以及R7，在當R6以及R7為同一基團時，為 _αι=αί_αι=αί_' _ch=ch_nch_、或者是具有—個或二 個碳原子而讀基、烧氨基、或者是二燒氨基所取代的炫 烯基(alkylidene)，而在其中每一個烷基具有一到四個碳原 子0 再者R以及R其中一個為： 〇6 N—(CzH2z)_
R \ 〆
R7〆 N—(Cz· H2z，)—— 其中Z’為0或者是i ; r6,具有與r6相同的定義，但獨 21 1276628 立於R6地被加以選擇；R7’具有與R7相同的定義，但獨立 於R7地被加以選擇。 本發明亦包含易受質子化影響的異吲哚滿衍生物的酸 添加鹽。此種鹽包含那些由有機及無機酸所衍生出來的 鹽，例如(但不限於），氫氯酸、氳溴酸、磷酸(phosph〇ric acid)、硫酸(sulfuric acid)、曱燒石黃酸(methane sulfonic acid)、 醋酸、酒石酸(tartaric acid)、乳酸(iactic acid)、琥珀酸(succinic acid)、檸檬酸(citric acid)、蘋果酸(maiic acid)、馬來酸(maieic acid)、山梨酸(sorbic acid)、烏頭酸(aconitic acid)、水揚酸 (salicylic acid)、酞醯酸(phthalic acid)、恩玻酸(embonic acid)、庚醯酸(enanthic acid)、及其相類似的酸。 該等化合物優選地以一實質地對掌純同分異構物而被 提供’（S)-型或者是(R)-型，但是，也能夠以⑻―型同分異構 物以及(R)-型同分異構物的混合物而被提供。 該等化合物能夠透過為數不少的方法而被製備。總 是，有利地使用保護基團，包含(但不受限於此）可轉換為 所想要基團的官能基。例如，在此内文所描述的的反應， 能夠在中間的過程被執行，其中R4以及R5的二者之一或者 是R4以及R5的二者皆是帶有頌基的硝基基團。隨後，將會 觸媒性地被還原(被氳化)成氨基或者是二氨基，如在例子中 所能達成的。相似地，一個能用作為一中間物，其中R4以 及R5的二者之一或者是R4以及R5的二者皆是環醯基(cyan〇) 基團，最終的化合物能夠被還原而得到相對應的氨基曱基 化合物。同樣地，所述羰基，係包含藉由R3能夠以二級醇 22 1276628 的型式來使用，它們在後來會被加以氧化成羰基化合物， 例如利用σ比唆鉻酸鹽(pyridium chlorochromate)。 一個第二優選地次基團為結構式I中的該等化合物，其 中K4以及R5其中一個為氫，而R4以及R5其中另一個為口米 唾基、Π比咯基；噁二唑基、或者是三唑基。 在此内文中被加以使用之供應電子基團的保護基團， 一般而言，在最終的治療化合物中並未被發現，但是卻有 目的地在合成的一些步驟中被加以導入已為了加以保護在 化學控制方針中被修改的基團。在之後合成含有這些保護 導 基團的步驟中，這些保護基團被移除或移植至預期的基團 上。因此，就如同化學中間體一般的重要。（雖然某些此保 護基團之衍生物可表現出生化活性）。上述保護基團之正確 結構並未完全解出。多數形成或移除上述保護基團之反應 均詳述大多數的標準實驗中。例如，“Pr0tective Group in -
Organic Chemistry” ’ Plenum Press，倫敦以及紐約，1973 年；
Greene，Th.W·’’ Protective Group in Organic Synthesis”，
Wiley，紐約，1981 年；，，The peptides，，第！期，Schr〇der · 與 Lubke，Academic press，倫敦以及紐約，1965 年；”Methoden der organischen Chemie”，Houben-Wey卜第 四版，第 15/1 期，Georg Thime Verlag，Stuttgart，1974 年， 在此内文中被參考而來加以描述。 於是氨基可以使用酿基(㈣)基團被保護成酿氨基團而 這選擇性地可在粗條件下被移去，特職，此為甲酿基 (formyl)基團，一個較低的烷醯基基團在μ或者是j的位置 23 Ϊ276628 分支成羰基。特別地’第三燒gs基㈣―州， ^，pival〇yl基團，或者是一個較低的燒驢基基團，此基 團，的位置上被加以取代成幾基，例如是三氟基乙醯基 (trmuoroacetyl)。 羰基應該要求保護，它能夠被轉換成一醋基。在充分 =粗條件下可騎性地被移開，科觀所想要的分子結 2，特別地-較低具有！至12個碳原子烧酯，例如甲基或 者是乙基以及制地為在丨_或者^位置上被分支的基 團，例如是異丁基；以及在i·或者是2-的位置上被取代之 較低的炫酯’這些取代是為驗低的炫氧基，例如，甲氧 基甲基，1·甲氧基乙基’以及乙氧基甲基；⑻較低的炫硫 基问1^1出1〇)，例如，甲基硫基甲基以及1_乙基硫基乙基； (iii)鹵素基，例如，2,2,2-三氯基乙基(2,2,2七譲⑽ethyI)， 2-演基乙基(2-bromoethyl)，以及2_磁基乙氧基幾基；（iv)一 個或者是二個苯基，每一個這些苯基皆能夠是沒取代基 的’或者是單-取代、二取代或者是三取代基的取代基， T如是較低的烷基，例如是異丁基；較低的烷氧基，例如 疋曱氧基，氫氧基；4素基，例如是氯基；以及硝基；即， 例如是苯甲基，4-硝基苯甲基，二苯基曱基，二七冬甲氧基 苯基)曱基；或者是⑺芳香(ar〇yl )基，例如是苯曱醯曱基 (phenayl group)。羧基(carb〇xy group)亦能以有機的石夕烧基團 的型式來加以保護，例如三曱基矽烷基乙基或者是三個較 低的烷基矽烷，例如是三甲基矽烷基氧基羰基(trimethylsilyl oxycarbonyl) ° 24 1276628 在此内文中所描述的許多化合物(但不是全部），係藉由 内含R4或R5中的二者之一或者是二者皆為氨基或者是受保 護的氨基來進行。所述氨基隨後進一步在下述中加以加 工。也能夠使用内含R4以及/或是R5為醯氨的起始材料； 例如，4-乙醯氨基酜酸(4-acetamidophthatic acid)或者是2- 氯基乙醯氨。後反應的產物隨後能夠被允許去與疊氮基納 (sodium azide)反應繼之藉由三苯基膦(triphnyl phosphine)產 生2-氨基-N-取代乙酸氨。 在一個實施例中，酸酐或者是内g旨(lact〇ne)被允許去與 α，3，4-三取代基苯曱基氨進行反應：
在上面的敘述中，X以及X，中的至少一個是=c=〇。 一個也能夠使用二酸，例如，R4，R5之二取代基g太酸，以 及去除所形成的水。因而產生的活性衍生物亦能夠被加以 使用。 X為=(:¾的化合物能夠由相同的三取代基苯曱基氨 以及甲l基或者疋〉臭基甲基苯甲酉旨(br〇rn〇methyi benzoate ) 衍生物： 25 1276628
0 ο
類似地，R4, R5-伸苯-鄰位-二乙醛(benzene 〇rth〇 dialdehyde )能夠被允許去與上述α，3,屯三取代基苯曱基氨 之氯化銨鹽型式反應。 進行的反應亦能夠與含R4與R5形成雜環族環 (heterocylic ring)的化合物來加以進行。例如，使用吱喃[3, 馨 4.h]^^^-l?3^S^{furano [3, 4-h] quinoline-l53-dione}t 代酞酸酐，相對應的2-取代基吡咯啉基[3,4_h]^u若琳基u— 二酮被得到。 當結構式I中R4以及R5兩者皆是氨基時，化合物能夠 · 進-步被加以反應。使用二曱基曱醯氨二甲基乙醯基， 如’產生吼洛琳基[3,4_e]苯并咪唑；即，換言之R4&R5同時 為-N=CH-NH-。相對應的氫吼咯啉基[3, 4_e]苯并咪唑能夠 從二氨以及三構化物(triPh〇Sgene)被得到，然而如替代使用 二氨以及乙醛醯化物(glyoxal)，則產物為相對的3_吡咯啉基 修 [3,4 q喹喏啉（3 _Pyrr〇iino[3,4 _ q quin〇xaline)。在其他 例子中，結構式I中的R4以及R5中只有一個為氨，同樣與 合適的鹵化物酸或者是酸酐進行反應，得到相對應的醯 氨。相同的反應能夠使用氣甲酸酯(也1〇1^^〇1111对0來加以進 行而產生曱氧基幾基酿氨衍生物。 如果從氨以及氯基乙醯基氣來形成醯氨。換言之即 疋，產生一種氯基乙醯氨衍生物。這能夠依藉由以氨或者 26 1276628 疋級氨或者是一級氨來處而得到相對應的乙醢氨；例 如以_甲基乱來處理而產生相對應的二甲基氨基乙龜 垵。内含R4以及R5中的二者之一或者二者皆的化合物也能 多句經還原酸化反應而形成相對應的N，二曱基甲氨化合 物。 内含R4以及R5中二者之一或者二者皆是氨基的化合物 也能夠與二甲基甲醯氨二甲基乙基來產生丨_偶氮(二甲 基氨基)乙烯類[l-aza-2-(dimethylamino)vinyl]化合物。 内含R以及R中其中一個為雜環族(heter〇CyCliC)基團 φ 的化合物能夠以許多方式來製備。異吲哚滿4_或者是5_羧 酉文月b夠與_厌基一米反應繼之藉由醋酸耕(acetic hydmzide) 來得到相對應的4 - (5 -曱基-丨，3, 4_草醯基二偶氮_2_基） 異。引哚滿[4 - (5 - methyl 1，3, 4 — QX— — 2 yl) isoindoline]或者是5 _ (5曱基]，3, 4 -草酿基二偶氮_2· · 基）異辦滿[5 - (5 - methyl _ 1，3, 4 — 〇χ—ζ〇1 一 2 _ yl) —line]。替代地，單氨以及2,5二甲氧基，氫咬喃被允 許去反應得到4-或者是5-吼咯異吲哚滿。相似地，4_氨基 籲 甲基或者是5·、氨基曱基(如前所描述的方式製備)以及二甲 氧基四氫吱喃被允终去反應來得到枸對應的吼洛基甲基化 合物。 第一優遠的次基團為結構式j的那些化合物，豆中R4 以及R5同時為-NH-OW，视_c〇 r8或者是 _n=ch_r8_ ’ 其中必為_CH2…〇_，丽，_ch=ch 滿 -CH=N- ’或者是养CH-。合適的是，鏈是非對稱的，並且 27 1276628 每個都能夠在兩個位中之一位向上被重新排列，每一個都 是在此發明的範圍内。 一個第三優選地次基團為結構式I中的該等化合物，其 中R4以及R5其中一個為 R\ Ν' —(ΟζΗ2ζ)— 〆 ζ為0或者是1 ;R6在當獨立於R7時，R6為氫；具有 一到四個碳原子數的烧基、具有一到四個碳原子數的鹵素 基烧基、具有三到十八個碳原子的環烧基、或者是具有二 到五個碳原子數的苯基，苯曱基及烷醯基，具有二到五個 碳原子數的烷醯基，具有二到五個碳原子數的氨基烷醯 基，具有一到五個碳原子數的烧基氨基燒醯基，苯甲醯基， 具有一到五個碳原子數的炫氧基幾基，N_取代的嗎福琳基 罗炭基、氨甲醯基；N-取代的氨甲酿基而其中的取代基為具 有一到四個碳原子數的烧基、具有一到四個碳原子數的鹵 素烷基、具有三到十八個碳原子的環烷基、或者是具有二 到五個碳原子數的氨基烷醯基，具有二到五個碳原子數的 N-取代的烧基氨基烧醯基，苯基；苯曱基；或者是甲基磺 醯基；以及 R為氫’具有一到四個碳原子數的烧基；或者是 R6 以及 R7 同為-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH·、 或者是具有一個或二個碳原子而以氨基、烷氨基、或者是 二烷氨基所取代的烷烯基(alky lidene)，而在其中每一個烷基 28 1276628 具有一到四個碳原子。 在此第三優選地次基團之中，一個第一進一步優選地 次基團，其巾R6錢、具有一到四個碳原子數的烧基、具 有一到四個碳原子數的鹵烷基、具有三到十八個碳原子的 環炫基；苯基；或者是苯甲基。在此第三優選地次基團之 中，一個第一進一步優選地次基團，其中R6 個碳原子數的舰基、具有二到五個碳原子數 酸基、具有二到五财好數的氨基舰基；苯甲醯基； 具有二到五個碳原子數的烧氧基縣；队取代的嗎福錄 # 碳基、氨甲醯基；以及N_取代的氨甲醯基而其中的取代基 為甲基、乙基、或者是三氟甲基；以及尺7為筍。 -個第四優選的次基團為結構式〗_魏合物，盆 中R4以及R5的其中一個為： N—(CzH2z).—. R\ R〆 R4以及R5的其中另一個為 R6, R \ 〆
N— (Cz1 H2z')__ 彳中每個zj，立地為〇或者是n
以定義的，R6具有與R6相同的仝羔y y J , Ί的疋義，但獨立於R6地被加 以遥擇，R如珂述所加以定義的，τ 但獨立於R、被加以選擇 具有與定義， 29 1276628
在第四優選的次基團之中，一個第一進一步優選的次 基團為在其中r6以及r6，的每一個彼此相互獨立地為氣，2 有一到四個碳原子數的烷基，具有一到四個碳原子數的齒 素基烷基，具有三到十八個碳原子的環烷基；苯基，或者 是6苯甲基的化合物。-個第二進—步優選的次基團在其中 R6以及R6’的每一個彼此相互獨立地為具有二到五個碳原子 數的燒醯基，具有二到五個碳原子數的^素基舰基，具 有二到五個碳原子數的氨基烷醯基，苯曱基，具有二到^ 個碳原子數的餘基，师代的嗎福似紐，氨甲 醯基’以及N_取代的氨傾基而其中所述取代基為甲^， 乙基’或者是三氟基甲基；R7以及R7’的每一個皆為氫的化
-個第三進-步優選的絲團為在其巾r6以及r6> 其中-個為具有二到五個碳原子數的舰基，具有二到】 個碳原子數的«基颜基，具有1五個碳原子數的妻 基炫醯基’苯f基’具有二到五個碳原子數氧基幾基 N-取代的嗎糾基絲，氨甲縣，以及&取代的氨甲酿 基而其中所述取代基為甲基，乙基，或者是其. 以及R6以及R6’的其中另-個為為氫，具有-到二碳^子 數的烧基，具有-到_碳原子數的s素基絲，具有三 到十=個碳原子的環絲；苯基，或者是苯甲基；R7以及 R的母一個皆為氫的化合物。 =個上撕有的絲_在射X以及X， I、個為C-0 ’以及x以及χ，中的其中另一個為 30 1276628 =C=0，=0¾，或者是=s〇2的化合物；以及所述次基團為 在其中R1以及R2中的每一個彼此獨立地為甲基，乙基，正 丙基，異丙基，甲烷氧基，乙烷氧基，正丙氧基，異丙氧 基，環戊烧氧基，環己烧氧基，環庚烧氧基，環戊烷基， 環己烷基，環庚烷基，或者是環丙烷基甲烷氧基的化合物。 化合物擁有一個對掌中心，並且因能夠存在有光學異 構物。對掌性地純的(R)_型以及⑻-型異構物，以及這些異 構物的合物（包含但不限定為消旋酸的混合物），（以及具有 二個對掌中心時的diastereomers)係落於本發明的範圍内。 混合物能夠被使用作為此或者是夠機械性地被分離成它們 的各自異構物，這係藉由利用對掌吸收性來達成。替代地， 各自的異構物能夠以對掌型式被製備或者是藉著由帶對掌 性酸所形成的鹽的混合物而被化學性分離，或者是異有1〇_ 樟腦’石黃醯酸(10-camphor sulfonic acid)，樟腦酸(camphoric &(^<1)’>臭基樟腦酸(1)1*〇111(^111卩11〇也&(^(1)，甲氧基醋酸，酒 石酸(tartaric acid)，二乙醯基酒石酸(diacetyltartaric acid)， 蘋果酸（malic acid)，吼咯琳酮-5-叛酸 (pyrrolidone-5-carboxylic acid)，以其類似物的各對映結構體 (enantioner)以及隨後resolved bases自由的一個或兩個，隨 意地重覆程序，於是得到其它的其之一個或兩者皆是實質 地自由，換言之意即是，具有>95%的光學純度的型式。 由這些化合物對PDE III，PDE IV，TNFa以及NFkB 的抑制，使用在習知技藝中己知的方法能夠便利地被分 析。那些方些例如是酵素免疫分析(enZyne innum〇assay)， 31 1276628 輻射免疫分析（tadioimmunoassay)，免疫電泳分析 (immunoelectropheoresis)，親和性標記(affinity labeling)等， 在它們之中下列的是典型的。 由正常輸血者來的PBMC，藉由Ficoll-Hypaque密度 離心(density centrifugation)來獲得。細胞在帶有1〇%ΑΒ+免 疫血清，2Mm L-glutamine，100U/毫升盤寧西林(penillin) 以及100毫克/毫升streptomycin的RPMI上清液中被加以 培養。 測試化合物被溶於二曱基亞礙(dimethyl sulfoxide ; sigma化學公司產品），進步稀釋液被補充的rpmi中被加以 完成。在PBMC懸浮液中含有成有是不含有藥之最終的二 曱基亞颯濃度為a25重量％。所述測試化合物始於50毫克/ 毫升而被化驗在half_log稀釋液。該測試化合物在添加LPS 之前在96 wells plates —個小時之中被加入至PBMC(106細 胞/毫升）。 在含有或是有不含有測試化合物中的PBMC(106細胞/ 毫升)藉由以1毫克/毫升的LDS從Salmonella Minnesota
R595(List Biological Labs，CA)而被刺激。細胞隨後在 37°C 下被加以培養持續十八到二十小時。上清液立即地被獲得 並且被化驗TNFa程度或者是在被化驗保持在_7〇°c冷凍之 下(不能超過四天）。 TNFa在上清液中的濃度藉由人體TNFa ELISA kits (ENDO GEN，波士頓，ΜΑ)根據製造商目標來加以檢測。 石粦酸二酯酶(Phosphodiesterase)能夠以便利的方式來被 32 1276628 加以檢測。例如，使用Hill以及Mitchell的方法，人體 Promonocytic細線的U937細胞被長成至ΐχΐ〇6細胞/毫升 以及藉由離心來加以收集。1χ1〇9細胞的細胞顆粒在磷酸緩 衝臉鹽中被加以清洗，以及隨後在-70°C下被冷柬預於之後 的純化或者是立即地在冷的均勻緩衝液(2〇 mM Tris-HCl， ρΗ7·1，3mM2-硫乙醇(2-mercaptoethanol)，ImM 氯化鎂， 0·1 mM伸乙基乙二醇-雙_( β_氨基乙基醚基)_N，N，N，，N，_四 醋酸[ethylene glycol_bis(fi_aminoethyl ether)-N，N，N，，N，-tetra acetic acid (EGTA)]，1 μΜ 苯基甲基磺醯基氟[phenyl methyl sulfonylfluoride(PMSF)]，以及 1 微克/毫升 leupeptin)中之 細胞溶解。細胞以20 strokes在’’Dounce均勻劑’’中被加以均 勻化，並且内含有cytosolic餾分的上清液藉由離心而被獲 得。上清液隨後被承載於在均勻緩衝液中被平衡的 SephacrylS-200管柱上磷酸二酯在均勻緩衝液中以大約ο: 毫升/分鐘的速率被加以洗提，並且餾分被加以檢驗磷酸二 酯酶渚性-/+ rolipram。内含磷酸二酯酶活性(r〇lipram靈敏性) 的餾分是欠缺的並且整除之後使用。 磷酸二酯酶化驗是體積1〇〇#1且内含各種濃度之測試 化合物中被加以進行，其中50 mM Tris-HCl，pH7.5，5 mM 氯化鎂，以及1 μΜ cAMP之中1%為3H cAMP。反應在3〇 C下被加以培養持續3〇分鐘，並且藉由以沸騰持續2分鐘 來加以中止。内含有用於這實驗之萃液的磷酸二酯酶IV是 被預測的，使得反應在線性的範圍之内，以及整個基材耗 費低於15%之總基材。隨著反應的終止，樣品在代下被加 33 1276628 以冷束，並且隨後以10微升、20亳克/毫升蛇毒液來加以 處理在30°C下持續十五分鐘。沒有用的基材隨後藉由添加 200微升的四級銨鹽離子交換樹脂(ag1-X8，Bi〇 R〇d)持續 十五分麵除。樣品隨後在每分鐘轉數3000印㈤下$分鐘被 加以轉，以及50微升的水溶液相被取出而用於計算。每個 數據點在複製中被加以進行，並且活性被表示成控百分 率。化合物的ICso隨後從三個相依實驗的極小值的藥劑回 應曲線而被加以計算。 在合格之高水準的監督之下，化合物能夠被用來抑制 鲁 TNFa，NFkB，以及磷酸二酯酶所不想要的效應。所述化 合物能夠被口服地，直腸地或者是非口服地來加以單獨執 行，或者是以結合其它治療試劑[抗生素(antibi〇tic)，類固醇 (steroid)等]來加以執行’其被施加在需治療的哺乳動物上。 口服藥劑开>成包含藥片’膠囊’藥丸，以及類似的型態， 壓縮配藥型悲。等渗壓驗鹽水溶液(内含有到〗⑻毫克/ 耄升）能夠被使用於非口服之執行，包含肌肉内的 (intm-muscula)，膜内的（intra4he㈣，靜脈内的 籲 lintm-venous)，以及動脈内的〇intra_artnaW行途徑。内服 的執行能夠透過使用從方便的載體所配製的栓劑 (suppositories)而受影響。 藥劑攝取必須被滴定至特別的指示，數量，重量以及 病人之-般的常理條件，並且所想要的但當一般的藥劑回 應將成為從大約1到大約卿毫克/天，如單天或者多天執 行之所需。（所述便利的載體例如是深褐色緩衝液。）一般 34 1276628 吕’起始治療攝取能夠從已知有效用於干擾TNFa活性用 於其它藉由本發明化合物所傳導疾病狀態的TNFa而受治 療的個體將會經常地被加以確認丁_細胞數目以及T4/T8比 例以及/或是病為血症的量測(例如反轉錄或者是病毒蛋白 的水平，以及/或是用於細胞分裂_傳導疾病所結合問題的改 進。例如’惡病質（cachexia)是肌肉變性（muscle degeneration)。如果依循正常的治療療法而被發現不具有效
用，則所被使用的細胞分裂活性干擾藥劑的含量例如藉由 一週五十百分率而被加以增加。 本發明的化合物亦能夠局部地被使用在過度TNFa產 生斤傳$或者疋加重之局部疾病狀態的預防(herpes 或者疋病毒引起的結膜炎(viral c〇njunctivitis)，牛皮癬 (pscmasis)，其它皮膚失常及疾病等等所造成的哪些病變。 所述化合物除了需要TNFa產生的防止或者是抑制的 讀亦能夠被使用㈣乳動物的獸醫治療。τ·α用於有療 放地或者是預防性地治療動物疾病狀態，但特別地在病毒
的f染。包含貓科動物免疫不全病毒馬科動物感染的貧血 病毋’ caprme關結炎病毒，visna病毒，以及刪出病 以及其它的lenti viruses。 本务明於是包含各種練方法其包含_PDEIV方 ，低或者是抑财想要之TNFa水平的方法、減低或者 抑二不想要之基礎金屬似的蛋白質酶(職 _emase)水平財法、絲抑要之血管生成的 法、治療癌症的方法、治療炎症(inflammat㈣疾病的料 35 1276628 治療自我免疫(autoimmune)疾病的方法、治療關節炎 (arthritis)的方法、治療arthritis的方法、治療 inflammatory bowl疾病的方法、治療Cr〇hn，s病的方法治 療潰瘍(aphthous ulcer)的方法、治療惡病質(cachexia)的方 法、/〇療氣％哮％(&31；1111^)的方法、治療成人呼吸痛苦併發 症狀、以及治療所需的免疫缺陷併發症狀（immune deficiency syndrome)，其係藉由使用mammalan有效量之質 地對掌地純(R)-型或者是型的結構式丨的化合物或者是 那些異構物的混合物。若是這些方法可以重疊，以實行的 方法來說它們也可以有所不同，藥量水平，藥劑療法(例如 單一劑量或者是多重劑量），以及並存地使用治療劑。 本發明亦包含配藥組成物，在其中⑴一定量的實質地對 掌性純的具有結構式I的化合物之(&)_型或者是(s)_型的異 構物或者是那些異構物的混合物，結合卬)配藥性地可接受 的載體以單一劑量或者是多重劑量療法來執行是配 藥性地 有效的。 配藥組成物能夠藉由口服的藥劑型式來加以代表，包 含藥片（tablet)、膠囊、藥丸(dragee)以及其類似型式，壓縮 的配藥型式内含每單位藥劑從丨到1〇〇毫克的藥。内含從 20到100耄克/毫升的混合物能夠被配製配方而用於非口服 的使用’包含肌肉内的（intra_muscular)，膜内的 (mtra-thecal) ’靜脈内的（intra-ven〇us)以及動脈内的 (intra_arterial)途徑實行。直腸使用能夠透過使用由便利的載 體[例如’可可油(c〇c〇abutter)]的而被配製栓劑細卯〇也町） 36 1276628 有效。 配藥化合物將包含一個或者是多個本發明的化合物奸 合至少一個配藥可接受的載體、稀釋物或者是^形^ (excipient)。在製備此種組成物上，活性組成部分經常地透 過賦形劑或者是内含有此載體而被混合或被稀釋。所述載 體能夠是膠囊(cap sule)或者是囊袋(sachet)的型式。當賦形劑 作為稀釋劑，其可以是固體，半固體或者是液態材料而作 為載具(vehicle)或者是媒介來用於活性要素。於是，所述組 成物可以疋藥片（tablet)、藥丸(pill)、粉末、wiixirs、懸浮液、 可無菌的注射的(sterile injectable)溶液以及無菌的填充粉末 的型式。合適的輔藥(excipient)的例子包含乳糖(iactose);葡 萄糖(dextrose)、蔗糖(sucrose)、山梨醇(sorbit〇l)、mannit0卜 澱粉(starch)、gumacacia、矽化鈣(calaum Snicate)、微晶體 纖維素、聚乙細基0比嘻口二酮林(9〇以“1^1口乂灯〇1通〇116)、纖 維素、水、含藥糖漿(syrup)、以及甲基纖維素。所述構想能 夠額外包含潤滑劑(lubricating agent)，例如滑石粉(talc·)、硬
酉曰酉欠鎮以及礦物油、濕调劑、乳化與懸浮劑、preserving劑， 例如’曱基-以及丙基氫氧基苯甲酸醋an(J hydroxy benzoates)，甘味劑(sweetening agent)或者是調味劑 (flavoring agent) ° 所述組合物優選地以單元劑量型式被加以配製，意指 物理性地分離單元合適地作為單位劑量，或者是預測小部 分的單元劑量，以單一或者是多重劑量療法來加以實行於 人體對象以及其他的哺乳動物。每一個單元内含一預定量 37 1276628 勺舌f生物貝L合合適的配藥的賦形劑（pharmaceuti㈤ exciplent)，被計算用來產生所想要的治療的效用。所述組 合物能夠被加魏製使其在仙f知技藝練序施加於病 人以提供立即的、持久的或延遲釋放活性要素。 下列實施例將用來進一步將本發明的本質明確化，但 不限於此範圍内，其範圍係藉由所附申請專刊範圍來加以 定義。 實施例1: 甲氧基苯基)-2-甲茱碏醯篡匕某1-4,5-二础 朵-L3-二酮之厶# 3,4-二硝基酞醯酸[3,4_dinitrophthalic acid] (4.6 克，18.1 愛莫耳)以及2-(3-乙氧基一4-甲氧基苯基曱基磺醯基)乙 基-2-氨[2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-l<methylsulfonyl) ethyl-2_amine] (4.94克，18.1毫莫耳)在曱苯中所形成的混 合物，被加熱到迴流並持續15個小時。藉由Dean-Stark trap 將水去除。將乙酸乙脂(150毫升)加入反應混合物中。利用 水’碳酸氫鈉(飽和），以及濃鹽水(Brine)(每1〇〇毫升)洗萃 取有機層，並且利用硫酸鎂加以乾燥。將溶劑在真空下去 除並得到一固體。該固體利用乙醇(300毫升)來加以再結 晶，得到2-[1_(3-乙氧基-4_甲氧基苯基)_2·甲基磺醯基乙 基]-4,5-二硝基異吲哚_1，3-二酮 {2-[l-(3.ethoxy-4-methoxyphenyl>2-methylsulfonylethyl]-455 -dinitroisoindoine_l，3_dione}橘色固體(屯35 克，產率 49%): 溶點122.0°C到124.0°C ;核磁共振儀氳譜(!η NMR)(溶劑 38 ^628 數J為6.9:: CDCl3) δ (三重分裂峰1 ’偶合常 3·65(偶錐舌 v ，CH3)，2·93(單一分裂峰 s，3H，CH3)， 咖)，3V:dd，偶合常數J為3.9，143赫兹，氓， 偶合常數j A 6 Q二衣峰S ’ 3H，卿，4.10 (四重分裂峰q , 偶合常數J ^ 兹’ 2H，CH2)，4.56(偶雙重分裂峰如， 裂峰dd，偶^ ’Λ1赫兹’ 1H ’ C_ ’ 5·9〇(偶雙重分 重分裂峰d，^人^ 3.9，1U赫兹，1Η，顧)，6.84(雙 重分裂“ 赫兹，1H，Ar)，7.G7々l(多
8.2赫兹，m ΑΓ) ’ 8·16(雙重分裂峰d，偶合常數J為 赫茲 ’ Ar)，8.60(雙重分裂峰d，偶合常數j為7·9 二备m ，Ar);核磁共振儀13碳譜(13CNMR)(溶劑為重翁 :’、曱烷，即 CDC13)3 14.66 ，41·66,49.57,53.38, 55 9/ 64·61，111 μ η y8， l3l b卜 112·42，120.64，123.93，126.18，127.85， ^.mW138·10，142.45，148.77，150.17，161.57, c ’ L2〇Hl9N3〇i〇S與0.1乙酸乙酯的元素分析計算值： 只 78 ’ Η ’ 3·97，N ’ 8.37。元素分析測量值：C，48·5〇 ;
卷/77 ; Ν ’ 8·07。（核磁共振儀氫譜顯示在乙酸乙酯中〜i〇% 田里所獲得的樣品）。 貫施例2: 甲氧基笨基V2-甲某碏醯基乙基1-4,5-二i 二酮之合成 2_[1-(3_乙氧基冰曱氧基苯基)-2-曱基磺醯基乙基H，5-二硝基異 ϋ 弓丨。朵-1,3-二酮{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-495-dinitroisoindoine- 39 1276628 l，3_dione} (4·35克，8·81毫莫耳）以及金巴/碳觸媒[pd/c] (800毫克)在乙酸乙脂溶劑中所形成的混合物，在pan>觀中 氫氣下(50到60 psi)被震盪並持續16個小時。懸浮液利用 Celite過濾材料墊來加以過濾。該cdite過濾材料利用丙酮 來加以清洗(200毫升）。在真空下將溶劑移除來得到一固 體。所述固體在乙酸乙脂下被加以攪拌並持續兩個小時。 懸浮液被過濾來得到2-[1_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_甲基 石黃醯基乙基]-4,5-二氨基異吲哚-i，3-二_ {2_ [1 -(3—ethoxy—4-metiioxyphenyl)~2-methylsulfony lethyl]-4,5〜 diamineisoindoine-l，3_dione}之黃色固體（2·79 克，產率 73%):、熔點2〇5°C到2〇7〇C。核磁共振儀1氫譜NMR)(溶 劑為重氫二曱基曱醯亞砜；DMSO-d6% 1·32 (三重分裂峰 t，偶合常數J為6.9赫茲，3Η，CH3)，2·99(單一分裂峰s， 3H，CHS)，3·73(單一分裂峰 s，犯，CH3)，3 % 到 4 〇7(多 重分裂峰m，3H，CHH)，4.73(偶雙重分裂峰dd，偶合常 數J為10·4，14.0赫茲，1H，CHH)，5·67(偶雙重分裂峰dd， 偶合常數J為3·9，1〇·2赫茲，1H，NCH)，5·90到6·〇〇(多 重分裂峰m，4H，2NH2)，6·64 (雙重分裂峰d，偶合常數j 為7.7赫茲，iH，Ar)，6 88到6 92(多重分裂峰m，3Ή， Ar)，7·06 (單一分裂峰s，1H，Ar);核磁共振儀π碳譜(13c NMR)(溶劑為重氫三氯甲烷，即CDC13) δ 14.64，40.94， 46·65，53.53，55·46，63.79，109.36，111·36，111.74，112.29， 114·42，117·〇4，119·55，130.68，133·98，134.06，142.38， 147.74，148.63，167.16，169.38 ; C20H23N3〇6S 的元素分析 1276628 計算值：C，55·42 ; Η，5·35 ; N，9·69。元素分析測量值： C，55.74; Η，5·30; Ν，9·29。MS : 434(Μ++1)，456 (M++23Na) 實施例3: 2"Π-(3-乙氧基-4-甲氧基笨基)-2-甲基石簧酿基乙基 基「3,4-el茉并咪唑基-6,8•二酮之合成 將二甲基曱醯氨二甲基乙酸（dimethylformamide dimethyl acetal)(3毫升)加入由2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲基石黃驢基乙基]-4,5-二氨基異，嗓_1，3·二酮 {2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-455 -diamineisoindoine-l，3_dione} (310 毫克，0·72 毫莫耳)在醋 酸(5毫升）中所形成的溶液中。將此溶液加以加熱到迴流的 程度並且持續17小時。在真空下將溶劑移除來得到一油狀 物。所述油狀物在碳酸氫鈉(5〇毫升，飽和液)與乙酸乙脂 (100毫升）中被加以攪拌。有機層被加以分離，利用濃鹽水 (Brine) (50晕升)清洗’並且添加硫酸錢來加以乾燥。在真 空下將溶劑移除來得到一油狀物。所述油狀物利用層析來 加以分離以得到7_[1-(3-乙氧基_4_曱氧基苯基)-2-曱基磺醯 基乙基]_3_吼略琳基[3,4〇苯并咪唑基_6,8-二酮之白色固體 (200毫克，產率69%):溶點143-145°C。核磁共振儀1氫譜 (4 NMR)(溶劑為重氫二甲基曱醯亞颯；DMS〇_d6) δ 1.32 (三重分裂峰t，偶合常數j為6·9赫兹，3Η，CH3)，3 〇2 (單 一分裂峰 s’ 3H’ CH3)，3·73(單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.02(四 重分裂峰q，偶合常數j為6·9赫茲，2H，CH2)，415(偶雙 重分裂峰dd，偶合常數j為4j，14j赫茲，m，CHH)， !276628 4.40(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為1〇 5，14 3赫兹，ih， CHH)，5·81(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4·3，ΐ〇·3赫 兹，1Η，NCH)，6·92_7·01(多重分裂峰 m，2Η，Ar)，7·12 (單 -分裂峰s，1Η，Ar)，7·67((1偶合常數J為8.2赫兹，1Η，
Ar)，8.02(d 偶合常數 J 為 8·0 赫茲，1Η，Ar)，8.62(單-分 A峰 s ’ 1H，CH)，13.49(單一分裂峰 s ’ 1H，NH);核磁妓 振儀13碳譜(13C NMR)(溶劑為重氫二曱基甲醯亞碾； DMS0-d6) δ 14.64，41.02，47.17，53·24，55·46，63·81， Π1.78，112·33，116.34，119.67，125.84，129·98，147.64， 147.85 ’ 148.79，166·63，168.23 ; C21H21N306S 的元素分析 。十异值· C ’ 54·23，Η ’ 5·07 ; Ν，9·03。元素分析測量值： C ’ 54·13 ; Η ’ 4·65 ; Ν，8·76。MS : 434(Μ++1)，456 (M++23Na) 實施例4: & 甲基磺醯基乙 唑基-2众8_三_^厶七 將二磷化劑(triphosgene)(〇 43克，丨4毫莫耳)在室溫下 加入由7_[1 _(3_乙氧基斗甲氧基苯基)冬曱基磺醯基乙 $]_3』比咯啉基[3,4_e]苯并咪唑基_6,8_二闕(_毫克，工％ 笔^耳)在二氯甲烷(1毫升)中所形成的溶液中，並持續30 为知。將故酸氫納(5〇毫升，飽和液)與乙酸乙脂(8〇毫升) 加入此混合物中。有機層利用濃鹽水(Brine) (50毫升)清 洗並且添加硫酸鎂來加以乾燥。在真空下將溶劑移除來 得固體所述固體隨後利用乙醇來再結晶，得到冲分 乙氧基冰甲氧基苯基)_2_甲基續酿基乙基德_3_吼咯琳基 42 1276628 [3,4-e]苯并咪唑基-2,6,8_三酮之棕色固體(390毫克，產率 62%):熔點242°C到244°C。核磁共振儀1氫譜fH NMR)(溶 劑為重氳二甲基甲醯亞颯；DMSO-d6) δ 1.32 (三重分裂峰 t，偶合常數J為6.9赫茲，3Η，CH3)，3.01 (單一分裂峰s， 3H，CH3)，3.73(單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.01(四重分裂 峰q，偶合常數J為6.9赫茲，2H，CH2)，4.11(偶雙重分裂 峰dd，偶合常數J為4·3，14.3赫茲，1H，CHH)，4.37(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為10.7, 14.3赫茲，1H，CHH)， 5.76(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.1，10.3赫茲，1H， NCH)，6·91-6·92(多重分裂峰 m，2H，Ar)，7.08 (單一分裂 峰 s，1H，Ar)，7.23(d 偶合常數 J 為 7.72 赫茲，1H，Ar)， 7.45(d偶合常數J為7.8赫茲，1H，Ar)，11.47(單一分裂峰 s，1H，NH)，11.87(單一分裂峰s，1H，NH);核磁共振儀 13碳譜(13C NMR)(溶劑為重氫二甲基曱醯亞砜；DMSO-d6) δ 14.64，41.01，47.07，53.14，55.46，63.83，110.41，111.78， 112.00，112.37，116.72，119.67，122.79，125.76，129.96， 136.29,147·81，148.80,155.86,166.11，167.59; C21H21N307S 與1.1水的元素分析計算值：C，52.63 ; Η，4.88 ; N，8.77 ; 水 4.13。元素分析測量值：C，52.48 ; Η，4.73 ; N，8.53 ; 水 4.07。 實施例5: 2-「1-(3-乙氣基-4-甲氣基笨基)-2-甲基磺醯基乙基1-3-吡咯啉 基「3,4-hl喧琳基-1,3-二嗣之合成 2-(3-乙乳基-4_曱乳基苯基)-1-(曱基石黃酸基）乙基-2-氨 43 1276628 {2-(3-ethoxy.4-methoxyphenyl>l-(methylsulfonyl)ethyl-2-am ine} (0.69克，2·5毫莫耳），呋喃[3,4_h]喹啉基_13-二酮 {furano[3,4_h]quinoline-l，3_dione} (0.50 克，2·5 毫莫耳），以 及醋酸鈉(0·25克，3.1毫莫耳)在醋酸(10毫升)中所形成的 此合物’被加熱到迴流並且持續十八個小時。在直空下將 溶劑移除來得到一油狀物。所得到的油狀物在乙醚/己烧/水 (30/5/30毫升）的混合溶液下被加以攪拌並持續十八個小 時。懸浮液被過濾來得到一固體。該固體在熱甲醇下被加 以擾拌。懸浮液被過濾而得到2-[1-(3·乙氧基-4-甲氧基苯 鲁 基)-2-甲基石黃醯基乙基]·3_吼咯啉基[3,4_hl喹啉基-1,3-二酮 {2-[l.(3.ethoxy.4-methoxyphenyl>2-methylsulf〇nylethyl]~3- pyrr〇lino [3, 4 - h]quinoline_l，3_dione}之灰白色(off_white)固 體(〇·8克，產率70%):熔點223°C到225〇C。核磁共振儀！ 氫譜(¾ NMR)(溶劑為重氫三氯甲烷，即CDCl3) δ 147 (三 重分裂峰t，偶合常數J為6.8赫兹，3Η，CH3)，2.89 (單二 分裂峰 3.84(單一分裂峰s，3H，cjy，4 12(四重分裂峰^，偶合常 數J為6.9赫茲’ 2H，CH2)，4.63(偶雙重分裂峰，偶人 常數J為10·4，14·3赫兹，1H，CHH)，5·98(偶雙重分裂^ dd’偶合常數 J 為 4.5,10.3 赫茲，1H，NCH)，6.82 到 6 85(多 重分裂峰m，1H，Ar)，7·19到7·22(多重分裂峰m，2H，
Ar) ’ 7.57(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4·2，8·4赫兹， 1Η ’ Ar)，7.95 (三重分裂峰t，偶合常數J為8·2赫茲，m，
Ar) ’ 8.17(d 偶合常數 J 為 8·3 赫兹，1Η，Ar)，8.27(dd 偶 44 1276628 合常數J為1·4,8·4赫兹，1H，Ar)，9.24(偶雙重分裂峰dd， 偶合常數J為1·7,4·2赫茲，1H，Ar);核磁共振儀13碳譜 (13C NMR)(溶劑為重氫三氯曱烷，即CDC13) δ 14.61， 41.36，48.90，54.73，55.88，64·47，11.41，112.57，119.55， 120.55 ’ 123.20 ’ 126.89，129.48，132.19，134.43，135.69， 136.68，142·79，148·55，149·59，154·30，167.11，167.62 ; C23H22N206S 的元素分析計算值：c，60·78 ; Η，4.88 ; Ν， 6·16。元素分析測量值：c，60.57 ; Η，4.79 ; Ν，5.95。 實施例6·. ΗΗ3-乙氧基-4-甲羞基袈基)_2_曱基磺醯基乙基1_3-吡略啉 基「3,4-f|喹喏啉基-1士二酮之合成 將乙醛醯(glyoxal)加入2-[1-(3-乙氧基冰曱氧基苯 基）-2-曱基磺醯基乙基]-4,5-二氨基異吲哚-1,3-二酮 {2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-455 -diamineisoindoine-l，3-dione} (433 毫克，1.0 毫莫耳），在四 氫呋喃{tetrahydrofuran} (2毫升）中所形成的溶液中。該溶液 被加熱到迴流並且持續七個小時。將乙醚(1 〇毫升)加入懸浮 液中。懸浮液被過濾並且利用乙醚清洗而得到一橘色固 體。該固體在乙醇(20毫升）中被加以攪拌十八個小時。懸浮 液被過濾並且利用乙醇清洗而得到一橘色的2-[i-(3-乙氧基 冰甲氧基苯基)·2_甲基磺醯基乙基]_3』比咯啉基[3,4-f]喹喏 琳基-1，3-二酮固體(200毫克，產率44%):熔點122.0°C到 124.0°C。核磁共振儀1氫譜(^HNMRX溶劑為重氫二曱基曱 酸亞砜；DMSO_d6) δ 1·32 (三重分裂峰t，偶合常數J為6.9 45 1276628 赫茲，3H，CH3)，3·03 (單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.73(單 一分裂峰s，3H，CH3)，4.03(四重分裂峰q，偶合常數J為 6.9赫茲，2H，CH2)，4.20(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J 為4.5，14.4赫茲，1H，CHH)，4.39(偶雙重分裂峰dd，偶 合常數J為10·5，14·1赫茲，1H，CHH)，5.87(偶雙重分裂 峰dd，偶合常數J為4.5，10.2赫茲，1H，NCH)，6.92到 6.96(多重分裂峰m，lH，Ar)，7.03到7.07(多重分裂峰m， 1H，Ar)，7·15 (雙重分裂峰d，偶合常數J為1·7赫茲，1H， Ar)，8.23(雙重分裂峰d，偶合常數J為8.4赫茲，1Η，Ar)， 8·53 (雙重分裂峰d，偶合常數J為8.4赫茲，1H，Ar)，9·14 (雙重分裂峰d，偶合常數J為1.7赫茲，1Η，Ar)，9.22 (雙 重分裂峰d，偶合常數J為1.7赫茲，1H，Ar);核磁共振 儀13碳譜（13C NMR)(溶劑為重氳二甲基甲醯亞砜； DMSO-d6) δ 14.63，41.05，47.49，53.07，55.47，63.81， 111.73，112.41，119.80，122.66，126.93，129.48，134.08， 137·06，137·25，145.02，147.87，147.93，148.87，148.96， 165.37，167.05 ; C22H21N306S 與 0·2 Η20 (水)的元素分析計 算值：C，57.56 ; Η，4.70 ; N，9·15 ; H20(水)0.78。元素 分析測量值：C，57.34 ; Η，4·70 ; N，9.115 ; H20(水），0.4卜 實施例7 環丙基"N"{2小1-(3·乙氧烧基-4-甲氧笨基)-2·甲基石黃酸基乙 基1-U-二氣基異吲哚-4-基}羰基醯氨 2-[1-(3_乙氧基-4-曱乳基苯基)-2-曱基石黃酸基乙基]4-氣 基異 °引 ϋ朵基·1，3-二酮](2_[l-(3_ethoxy-4-methoxyphenyl) 46 1276628 -2-methylsulfonylethyl]4-aminoisoindine，l，3_dione) (570 毫 克，1，4毫莫耳)與環丙烷羰基氯(2毫升)的混合物被加熱到 迴流持續十五分鐘。甲醇(20毫升)與水(5毫升)在室溫下被 加入該混合物中，並且持續保持三十分鐘。溶劑在真空下 被移除而得到一油狀物。所述油狀物在乙醚/正己烷(15毫升) 中被攪拌持續一小時以得到一懸浮物。所述懸浮物被加以 過濾並且用乙醚來加以清洗，並得到黃色固體。所述固體 隨後在乙醇(10毫升)中被攪拌過夜。所述懸浮物被加以過濾 並且用乙醇來加以清洗，並得到環丙基_N-{2-[-l-(3-乙氧烧 基冰甲氧苯基)_2_曱基磺醯基乙基;μ，3_二氧基異吲哚_4_基} Ik 基醯氣{(cyclopropyl-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2_methylsulfonylethyl]-l，3-dioxoisoindolin~4_yl}carboxamid e)} ’黃色固體(380毫克，產率57.4%)。熔點153°C到155 °C。核磁共振氫譜(溶劑為重氫三氯曱烷；cdc13)6 0.92到 〇·99(多重分裂峰m，2H，2CHH)，1.11到1.17(多重分裂峰 m ’ 2H ’ 2CHH) ’ 1·48(三重分裂峰t，偶合常數j為6.9赫 茲 ’ 3H，CH3)，1·61 到 ΐ·7ΐ(多重分裂峰 m，2H，2CHH)， 2.88(單一分裂峰s，3H，CH3)，3·75(偶雙重分裂峰dd，偶 合常數J為4·4，I4·3赫茲，m，CHH)，3.86(單一分裂峰s， 3H’CH3)，4.12(四重分裂峰q，偶合常數j為7.1赫茲，2H， CH2) ’ 4·57(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為1〇·4，14·3赫 4 ’ 1Η ’ CHH) ’ 5·89(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為4 4， 1〇·3 赫兹，1H，NCH)，6·84 到 6.88(多重分裂峰 m，1H， Ar) ’ 7.11到7.15(多重分裂峰m，2H，Ar)，7.48(雙重分裂 1276628 峰d，偶合常數J為7·2赫兹，1H，Ar)，7.65(三重分裂峰t， 偶合常數J為7·4赫茲，1H，Ar)，8·76(雙重分裂峰d，偶 合常數J為8·5赫兹，1H，Ar)，9.69(單一分裂峰s，1H， NH);核磁共振儀13碳譜(nC NMR)(溶劑為重氫三氯曱 烧；CDC13)5 8.7卜 14·62，16.16，41·58，48·59，54·60， 55.89，64·50，ΐιι·49，112.44，114.83，117·9卜 120·26， 124.99，129·27，130.99，136·02，137·77，148·63，149.76， 167·49 ’ 169·52，172.79;元素分析計算值：C24H26N207S: C， 59·25，Η ’ 5·39 ; N，5·76。元素分析測量值：C，59.06 ; Η， 5·30 ; Ν，5·69。 實施例8 氧饺基-4_曱氣烷某芏某V2_甲某碏醯 基乙基1·1·3-二氣基異吲哚-4-基}乙醯氨 2_[1_(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]4-氨 基異 ϋ引 ϋ朵基-1，3_ 二 _ ] (2-[l-(3-ethoxy_4_methoxyphenyl) -2_methylsulfonylethyl]4-aminoisoindine-l，3-dione) (2.0 克， 4.8毫莫耳)與環乙醯基氯(2毫升’ 25毫莫耳)的混合物被加 熱到迴流持續三十分鐘。溶劑在真空下被移除而得到一固 體。所述固體在乙醚(40毫升）中被攪拌持續一小時以得到一 懸浮物。所述懸浮物被加以過濾並且用乙ϋ來加以清洗， 並得到2-氯基-Ν-{2-[_1_ (3-乙氧烷基_4_曱氧烷基苯基)-2-曱 基磺醯基乙基]-1，3-二氧基異吲哚-4-基}乙醯氨 {(2-chloro-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-niethylsulf onylethyl]_l，3_dioxoisoindolin-4-yl}acetamide)}，白色固體 48 1276628 (2.28克，產率96%)。溶點166°C到168°C。核磁共振1氫 譜(重氫三氯甲烷；CDC13) δ1·48(三重分裂峰t，偶合常數J 為 6.9 赫茲，3H，CH3)，2.88(單一分裂峰 s，3H，CH3)， 3.75(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.4，14.3赫茲，1H， CHH)，3·86(單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.13(四重分裂峰 q， 偶合常數J為7.0赫茲，2H，CH2)，4.24(單一分裂峰s，2H， CH2)，4.57(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為10.5，14.3赫 茲，1H，CHH)，5.89(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.5， 10.3 赫茲，1H，NCH)，6.84 到 6.88(多重分裂峰 m，1H， Ar)，7·11-7·15(多重分裂峰m，2H，Ar)，7·75 (雙重分裂峰 d，偶合常數J為7.2赫茲，1Η，Ar)，7.70(t偶合常數J為 7·6赫茲，1H，Ar)，8·77 (雙重分裂峰d，偶合常數J為8·3 赫茲，1Η，Ar)，10.53 (單一分裂峰s，1Η，ΝΗ);核磁共 振儀13碳譜(13C NMR)(溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ14·60，41·52，42·67，48.72，54.51，55·88，64.48，111.46， 112.44，116.37，119.06，120.38，124.74，129.17，131.22， 136.04，136.29，148·58，149.75，165.21，167.25，169.01 ; 與 0·1 Η20(水）：C，53·19 ; Η，4·71 ; Ν5·50 ; Η20(水），0·36。C，52.89 ; Η，4·52 ; Ν，5·50 ; Η20(水）， 0.17 〇 實施例9 2-氣基1-(3-乙氧烧基-4-曱氧炫基笨基)-2-曱基石黃酿 基乙基1-1，3-二氧基異口引口朵-4-基}乙酿基氣 2-氯基·Ν-{2-[-1-(3-乙乳炫*基-4-曱氧烧基苯基)-2-甲基 49 1276628 磺醯基乙基]_1，3_二氧基異吲哚斗基}乙醯基氨 (2-chloro-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulf〇 nylethyl]_l，3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamide)(0.30 克，0.61 毫莫耳)與疊氮化鈉(90毫升，L38毫莫耳)的混合物在丙酮 (10毫升）中被加熱到迴流持續八小時。三苯基磷 (triphenylphosphine)(0.30 克，1.1 毫莫耳)與水(0.4 毫升)被加 入溶液中。該溶液被加熱到迴流持續五個多小時。溶劑在 真空下被移除而得到一油狀物。所述油狀物在乙醚(1〇毫升) 與水(10毫升)中被授摔持績過夜以得到一懸浮物。所述懸浮 物被加以過濾並且用乙醚與水來加以清洗，並得到2_氨基 -Ν-{2-[·1·(3-乙氧烷基-4_曱氧烷基苯基)_2_曱基磺醯基乙 基]-1，3-二氧基異吲哚-4-基}乙醯氨 {(2-amino-N- {2-[1 -(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulf onylethyl]-l，3_dioxoisoindolin-4_yl}acetamide)}，黃色固體 (250毫克，產率86%)。熔點lilt：到112°C。核磁共振1氫 譜(重氩三氯曱烷；CDC13) δ1·48(三重分裂峰t，偶合常數J 為 6.9 赫茲，3H，CH3)，1.74(brs，2H，NH2)，2·86(單一分 裂峰 s，3Η，CH3) 3·57，（單一分裂峰 s，2Η，CH2)，3.77(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.6，14.5赫茲，1H，CHH)， 3·86(單一分裂峰s，3H，CH3)，4.11(四重分裂峰q，偶合常 數J為7·0赫茲，2H，CH2)，4·56(偶雙重分裂峰dd，偶合 常數J為10.2，14.2赫茲，1H，CHH)，5.89(偶雙重分裂峰 dd，偶合常數 J 為 4.6,10.2 赫茲，1H，NCH)，6.82 到 6.85(多 重分裂峰m，1H，Ar)，7.12到7.15(多重分裂峰m，2H， 50 ^276628
Ar) ’ 7.52 (d 偶合常數 J 為 7.2 赫茲，1H，Ar)，7.76(t 偶合 常數J為7·6赫茲，1H，Ar)，8·86 (d偶合常數J為8.3赫 兹，1H，Ar)，11.21 (單一分裂峰s，1H，NH);核磁共振 13 碳譜(重氫三氯甲烷；CDC13) (Π4.68，41.51，48.65，54.69， 55·88 ’ 64.49，111.45，112.50，115.8卜 118.24，120.37， 124.94，129.38，131.29，135.90，136.88，148.55，149.68， 167.64。168.83，172.41 ; C22H25N307S ··元素分析計算值： C ’ 55·57 ; Η ’ 5·30 ; N，8.84。元素分析測量值·· C，55.46 ; Η，5·33 ; Ν，8.35 〇 實施例10 乙氳基-4-甲氣基茉某V2-甲 乙基1_1，3_二侧氣某異0彳卜朵-4-基丨乙隨氨·氯化氳 2-氯基-Ν-{2·[1-(3-乙氧基斗甲氧基苯基)-2-甲基磺醯 基乙基]·1，3-二侧氧基異吲哚-4-基}乙醯氨 {2-chl〇r〇-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl>2-methylsulfo nylethylHj-dioxoisoindoiiniylJacetamideKO.SO 克，4.59 宅莫耳），Pd/C(0.2克），以及在乙醇(9〇毫升）中之曱醛(1〇 笔升’在水中37重量％)所形成的混合物，在氫氣下(5〇到 6〇psi) ’ parr瓶中，持續被攪拌三天。懸浮液利用Cdite過 濾材料墊來加以過濾。並且利用丙酮(5〇毫升)來加以清洗。 在真空下將溶劑移除來得到—油狀物。所述油狀物在甲醇 (10宅升)下被加以攪拌。所述懸浮液被過濾，並且利用甲醇 來加以清洗得到-白色固體。在乙财之氯化氳(15毫升， 1N)被加人到有ϋ體的⑽乙g旨中，來得到―_液。所述 1276628 懸浮液被過濾，並且利用乙醚來加以清洗得到2-N，N-二甲 基氨基-Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙 基]-1，3-二側氧基異吲哚斗基}乙醯氨·氯化氫 {2-N，N-dimethylamino-N_ {2_[1 -(3-ethoxy-4，methoxyphenyl )〜2_methylsulfonylethyl]-l，3，dioxoisoindolin-4-yl} acetamide HC1}黃色固體(300毫克，產率35%);熔點，105°C到107 °c ;核磁共振儀1氫譜Ohnmr)(溶劑為重氫二甲基甲醯亞 颯；DMS0-d6) δ 1.33 (三重分裂峰t，偶合常數j為6·9赫 兹，3Η，CH3)，2.87 (單一分裂峰 s，6Η，2CH3)，3·〇3(單 一分裂峰 s，3Η，CH3)，3.74(單一分裂峰 s，3Η，CH3)，4·〇2(四 重分裂峰q，偶合常數J為7·〇赫兹，2Η，ου，4·16(偶雙 重分裂峰dd，偶合常數j為4.2，14.3赫茲，1Η，CHH)， 4.25(brs，2H，CH2)，4·34(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j 為10.8，14.4赫茲，1H，CHH)，5.79(偶雙重分裂峰dd， 偶合常數j為4 2，1〇 4赫兹，1H，NCH)，6 %到6 "(多 重分裂峰 m，2H，Ar)，7.08(單一分裂峰 s，1H，Ar)，7.69(雙 重分裂峰d，偶合常數j為7.3赫兹，m，Ar)，7.88(三重 分裂峰t，偶合常數j為7·7赫兹，m，Ar)，8 21_8.27(多 重分裂峰 m，1H，Ar)，1〇·29(單一分裂峰 s，1H，HC1)， 1^64(單一分裂峰s，m，NH);核磁共振儀π碳譜(％Ν败) (办劑為重氫二曱基曱醯亞砜；DMS0-d6) δ14.65，41.04， 43.36，47.23，52.86，55·51，58.G9，63·86，111.79，112.39， Π9·22 ’ 119.68 ’ 127.78，127·99，129·42，131·76，134·25， 134.34,135.95,147.87,148.92,164.6G，166J9，C24H29N3〇7s 52 1276628 與U HC1(鹽酸)與0.2 H2〇(水)的元素分析計算值：c， 52.50 ; Η ’ 5.64 ; N ’ 7.65 ; C1，7.10。元素分析計算值：c， 52.16 ; Η，5.75 ; N，7.37 ; Cl ’ 7.20 〇 實施例11 乙氧棊土.甲氧基苯基丄確醯某乙某· 二氧基異^弓卜朵-4-基}-2,2,2-三氟乙ϋ 2-[1_(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)_2_曱基磺醯基乙基]·4_氨 基異4卜朵基_1，3·二g同 methoxyphenyl>^methylsulfonylethyl]—4_is〇ind〇linyH 3 出 one } (1.0克，2·4毫莫耳）’以及三氟醋酸酐(3毫升)的混合 物被加熱到迴流持續三十分鐘。在真空下將溶劑移除來得 到一油狀物。所述油狀物在乙醚(5毫升)與正己烧(4〇毫升) 下被加以擾拌三天。懸浮液被過濾，並且利用乙醚來加以 清洗得到一黃色固體。所述固體利用乙醇(1()毫升)再結晶來 得到Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）_2_甲基磺醯基乙 基]-1，3-一氧基異。引σ朵_4-基}_2,2,2-三氟乙酸氨黃色固體 {N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl>2-methylsulfonylethyl] l，3-diox〇isoindolin_4_yl}_2,2,2_trifluoroacetamide} (280 毫 克，產率23%);熔點，130°C到132°C ;核磁共振儀1氫譜(溶 劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ 1.48 (三重分裂峰t，偶合常數 J 為 6·9 赫茲，3H，CH3)，2.92 (單一分裂峰 s，3H，CH3)， 3.70(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為4·2，14.3赫茲，1H， CHH)，3·87(單一分裂峰 s，3Η，CH3)，4.13(四重分裂峰 q， 偶合常數J為6·9赫茲，2H，CH2)，4.59(偶雙重分裂峰dd， 53 1276628 偶合常數J為1〇9，1414^— 裂峰仙，偶合常數二4二™ ’ 5·9ϋ(偶雙重分 重八列^ 數為赫兹，1H，NCH)，6.86(雙 二衣，偶合常數J為8.3赫兹，1H，Ar)，7叫夕 重^峰m ’ 2H ’ Ar)，7.66(雙重分裂峰d，偶數= ^赫:1H’Ar)，7.77(三重分料t，偶合常數 ^ ’ 1H ’ Ar) ’請(雙重分裂峰d ’偶合常數了為μ赫 ^心、11、’ Ar)，1〇·39(單一分裂峰s，1H，NH);核磁共振儀 碳譜(溶劑為重氫三氯甲烧；CDC13M 14 59，41 57，48拙，、
4.10:55.89 ’ 64.50 ’ 111.48 ’ 112.38，115.16(四重分裂峰 q ’ JcF=286 赫兹），117.19，120.28，120.31，125.01，12〇5， ^1.26 ^134.63，136.35 ’ 148.63，149.85，155.36(四重分裂 峰 q ’ J2CF=38 赫兹），166.78，169.14; C22H2iN2〇7F3S :元 ^分析計算值：C，51.36 ; Η，4.11 ; N，5.44。元素分析測 量值：C，51.20 ; Η，4.07 ; Ν，5.20。 實施例12 ^^ίΗ1=ΐΑΑ-4·曱氧基苯基甲某磺醯基乙某m
基丨-甲氧基羰醯氨 2_[1_(3_乙氧基冬曱氧基苯基)一2_甲基磺醯基乙基]_4_ 氨基異吲哚基 _1，3_ 二酮{2-[l-(3-ethoxy_4-methoxyphenyl)_2-methylsulfonylethyl]—4—aminoisoindolinyl-l，3-dione}(0.7克，1.7毫莫耳），以及甲基氯基甲酸醋(methyl chloroformate)(25毫升)的混合物被加熱到迴流持續三十分 鐘。乙醇(5毫升）被加入到所述混合物中。懸浮液被過濾、， 並且利用乙醇來加以清洗得到N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基 54 1276628 苯基)-2·甲基磺醯基乙基]1，3-二氧基異吲哚冰基卜曱氧基 爹厌—氨{N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)~2-methylsulfonylethyl]，1，3—dioxoisoindolirh^-yl}-!!! ethoxy carb oxamide }白色固體(0.48克，產率60%);溶點，178°C到180 C ;核磁共振儀1氳譜(溶劑為重氫三氯曱烷；CDC13) δ 1.48 (三重分裂峰t，偶合常數J為7·1赫茲，3Η，CH3)，2·86 (單 一分裂峰s，3H，CH3)，3.76(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 J 為 4.4，14.4 赫茲，1H，CHH)，3·84(單一分裂峰 s，3H， CH3) ’ 3.86(單-分裂峰s，3H，cjy，412(四重分裂峰q， 偶合常數J為6·9赫茲，2H，CH2)，4·55(偶雙重分裂峰dd， 偶合常數J為1〇·3，14·4赫茲，1H，CHH)，5 87(偶雙重分 表峰 dd 偶5 系數j為45，i〇3 赫兹，ih，nch)，6.83-6 87(# 重分裂峰 m，m，Ar)，7·〇9_713(多重分裂峰 m，·2Η，·Αγ)， 7·45(雙重分裂峰d，偶合常數；為7〇赫兹，m，钟7咐三 重分裂峰t，偶合常數J為8·3赫兹，m，Ar)，8 分 裂峰d，偶合常數J為8·5赫兹，1H，Ar)，8.93(brs，1H，
NH)，核磁共振儀u碳譜(溶劑為重氮三氯甲燒；㈣如 14^6 W 112.39，114.78，117 4?，ι〇λ ^ · 2〇.29，123.43，129.27，131.22， 135.97, 137.74, 148.59, 149.69,153 42, 核磁則13碳譜（溶劑為重氯三氣甲烧； 55 1276628 4-『l-偶氣-—曱基乳基）乙締基l-2-『 1-(3-乙氧基-4-甲氧基 茉篡V2-甲基碏醯基乙基1異吲哚某-1.3-二酮 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)一2-甲基磺醯基乙基]_4_ 氨基異吲哚基-1，3 _ 二酮{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]—4—aminoisoindolinyl -l，3_dione}(1.5克，3.6毫莫耳），以及二曱基甲醯氨二甲基
曱醛(dimethyl formamide dimethylacetal) (4 毫升)的混合物 被加熱到迴流持續三十分鐘。在真空下將溶劑移除來得到 一油狀物。所述油狀物在乙醚(20毫升)下被加以攪拌。懸浮 液被過濾，並且利用乙醚來加以清洗得到4_[1_偶氮_2-(二曱 基氨基)乙烯基]-2-[l-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)_2_甲基磺酿 基乙基]異吲哚基-1，3-二酮黃色固體（11克，產率65%); 熔點，161°C到163°C ;核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫三裹 曱烧；CDC13) δ 1.46 (三重分裂峰t，偶合常數；為6·9赫兹 3Η，CH3)，2.79 (單-分裂峰 s，3Η，，3 n_3 12 (2s
6H 2CH3)’3.82(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為Μ,⑷ =歹，’0^3.85(單一分裂峰8,311，卿，41〇(四 二峰q，偶合常數j為6·9赫兹，2η，， 重„峰似，偶合常數：為9.5，14.6赫兹，ih，ch(: =H(偶雙重分裂峰此，偶合常數了為5.2, 9.4誠，1 峰 m ’ 3H，Ar)，7.39-7.52(多重分裂峰 m，2H 7,72 (早—分裂峰s，m， 核磁 重氳二類甲校.mri、依儀石厌邊(洛劑為 l f & ’ 34.49 ’ 4〇.41，41 49，48 %， 56 1276628 55·45,55.93,64.47,111.41，111.65,116.99,118.98,120.54, 129·99，130.58，133·16，134.49，148·48，149·5〇，152.06， 156.64，168.06，168.19 ; C23H27N306S ··元素分析計算值·· C，58.34 ; Η ’ 5·75 ; N，8·87。元素分析測量值：c，58.17 ; Η，5·71 ; N，8·69。 實施例14 4_「1_偶氮-2-(二甲基氨基VI-丙烯某[2-ΓΜ3-乙氣某-4-甲氣 基笨基V2-曱基石頁S&基乙基1異ρ引p朵基二酉同 2-[1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)-2_甲基磺醯基乙基]-4-氨基異丐丨σ朵基二酮{2_[l-(3-ethoxy -4_methoxyphenyl) -2_methylsulfonylethyl]-4—aminoisoindolinyl_l，3-dione} (1.5 克，3·6毫莫耳），以及二甲基乙醯氨二曱基曱醛 (dimethylacetamide dimethylacetal)(4 毫升)的混合物被加熱 到迴流持續三十分鐘。在真空下將溶劑移除來得到一油狀 物。所述油狀物在乙醚/正己烷乙酸乙酯〇〇/1〇/1毫升)下被 加以攪拌過夜。懸浮液被過濾，並得到橘色固體。所述固 體藉由管柱層析(矽膠，1%在亞甲基氯之甲醇）來加以分 離，得到4-[1-偶氮_2_(二曱基氨基)el_丙烯基乙氧 基甲氧基笨基)-2•曱基磺醯基乙基]異吲哚基-1，3-二酮黃 色固體（140愛克，產率8%);熔點，lire到113。(：；核磁 共振儀氮谱(溶劑為重氳三氯曱烷；CDCl3)5 146(三重分 裂峰1，偶合常數J為6·9赫兹，3H，CH3)，1.87 (單一分裂 峰 s，3H ’ CH3)，2.79 (單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.12(單 一分裂峰s ’ 3H，CH3)，3.79(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 57 1276628 JC=hT6_，1H，CHH)，3_1，S，3H， •(偶又重分裂峰dd，偶合常數j為 CHH) ’ 5叫偶雙重分裂峰dd，偶人^ η14·6赫…1H ’ lH，NCm 偶节數1為4.9,9.7赫茲， W) ’ 6.80_6.83(多重分裂峰 分裂峰d，傯入㈣τ盔μ心 Ar) ’ 7.20(雙重 重分裂峰 m : ^ 7 36= ’ 1H ’ 蛛’ 7.1〇·7.12(多 7.1 赫兹，VA 二^ 赫茲，m )，· 一重77裂峰t，偶合常數J為76 t Γΐ4Αή;核磁共振儀13频溶劑為重氫三氯甲燒； 6441 ^ 61，15.59,3讓，41.36,48.51，如5，抑5, ⑶ 24, ^112.56，116.20，118.78，1·,.%， 167 7BM *67,134·36,148·41,149·42^ Η，6 00 . & 27 ; C24H29N3〇6S :元素分析計算值：C，59.12 ; N，8.36 8.62。元素分析測量值：C，58.84 ; H，⑽； 實施例15 甲氧纖 ’」偶氮_2_基)異吲嘆^^-二_ 二側氧[ΐί乙氧基_4_曱氧基苯基>2·曱基雜基乙基]-1，3_ 喃(10亳土升Γ1斜鎌（1.5克，3.4毫莫耳），與在四氫吱 幵)之羰基一咪唑(carbonyldiimidazole) (600 毫克， 3.7毫莫耳)的混合物，在室溫下攪拌二小時。將醋酸基聯氨 (acetichydrazide)被加入混合物(411亳克，5.54毫莫耳)中持 續十六小時。反應混合物利用乙酸乙酯(125毫升)與水(4〇 58 1276628 耄升)來加以萃取，有機層利用碳酸氳鈉(5〇毫升，飽和)來 加以清洗，並且利用硫酸鎂來加以乾燥。溶劑在真空下被 移除，得到黃色固體(0.8克）。將所得到固體與三氯基磷 (phosphoryl triChl〇ride)(2毫升)在乙腈中加以加熱迴流十五 小時。將水(10毫升)加入混合物中，並加入碳酸氳鈉直到酸 鹼值為8。所述水溶液再利用乙酸乙酯(15〇毫升)來加以萃 取’將有機層以碳酸氫納(50毫升，飽和），濃鹽水(5〇亳升）， 進行水洗。並且利用硫酸鎂來加以乾燥。溶劑在真空下被 移除，得到黃色固體。所述固體利用管柱層析(矽膠，乙酸 乙酯：亞曱基氯=50 : 50)來加以分離純化，得到 氧基-4-甲氧基苯基)-2-曱基磺醯基乙基]4_(5_甲基—丨，3,4_草 醯基二偶氮_2_基)異吲哚基_1，3_二酮黃色固體(45〇毫克，產 率·)」溶點，机到1〇lt;。核磁共振儀】氮譜(溶劑 為重氫二氯曱烧；CDC13)5 1.48(三重分裂峰t，偶合常數】 為 6.9 赫兹，3H，Ch3)，2.71 (單一分裂峰 s，3H，CH3)， 2·88 (單一分裂峰s ’ 3H，ay，3 78(偶雙重分裂峰此，偶 合常數J為4.6，14.5赫茲’ 1H，CHH)，3.86(單一分裂峰s， 3H ’ CH3) ’ 4.11(四重分裂峰q，偶合常數j為6 9赫兹，， CH2) ’ 4.57(偶雙重分裂峰dd，偶合常數偶合常數；為ι〇 3， 14.3赫兹，1H，CHH) ’ 5.94(偶雙重分裂峰此，偶合常數了 為4.6 ’ 10.2赫茲’ 1H，NCH)，6 83_6 %(多重分裂峰历， 1H ’ Ar) ’ 7.12_7.16(多重分裂峰 m，2H，Ar)，7 86(三重分 裂峰t，偶合常數J為7.8赫兹，m，Ar)，8 〇4(偶雙重分= 峰dd ’偶合常數j為〇·8，7·2赫茲，m，Ar)，8 28(偶雙= 59 1276628 分裂峰dd ’偶合常數J為1.0，7.9赫茲，1H，Ar);核磁共 振儀碳譜(溶劑為重氫三氯曱烷；CDCl3)5 1114，KSO， 41.49 ’ 48·95，54.51，55·8，64.48，111.43，148·58，149.74， 161.94 ’ 164·99，165.07，166·69 ·· C23H23N307S 與 0·6 乙酸 乙脂的元素分析計算值：C，56.67 ; Η，5.20 ; Ν，7.8。元 素分析測量值：C，56.29 ; Η，4.82 ; Ν，7.97。 實施例16 2二11_!3二& 基笨基)_2_曱基碏醯基乙某14•吡咯異 吲哚基 2-[1·(3-乙氧基冰曱氧基苯基)_2_甲基磺醯基乙基]_ 4- 氣基異 °引 °木基 _1，3-二酮{2-[l-(3_ethoxy-4-methoxyphenyl) J-methylsulfonylethylH-aminoisoindolinyl· 1，3-dione} (1.0 克，2·4耄莫耳），以及在醋酸(1毫升）中2,5-二甲氧基四氫 夫南（〇·33耄升’ 2.5耄莫耳)的混合物被加熱到迴流持續二 小時。在真空下將溶劑移除來得到一黃色固體。所述固體 在乙醇(25毫升)下被加以轉—小時。懸浮液被過滤，並以 乙醉加以清洗，得到2·[Μ3_乙氧基_4_甲氧絲基)_2_甲基 石黃驢基乙基]4·轉異，朵基二酮棕色固體（u2克， 產率100%);熔點，95°C到97°Γ ·枋成Jt挺居1… 、一 j y / L，核磁共振儀氫譜(溶劑 為重氫三氯甲烧，· CDC13)S1.47(三重分裂峰t，偶合常數； 為 6.9 赫兹 ’ 3H，CH3)，2.87 (單-分裂♦ s，3H， 9.73(偶雙重分裂峰dd，偶合常數；為4 5，i4 4赫兹，出， CHH)，3.86(單-分裂峰s，3H，卿，4 11(四重分裂 偶合常數J為6.9赫兹，2H ’ 〇12)，4·6〇(偶雙重分裂峰仙， J276628 列 jlliw 二2〇 6 ’ 14·4 赫兹，1H，CHH)，5·91(偶雙重分 =八列久馬口吊數！為4·4，10·4赫兹，1H，NCH)，6.39-6.41(多 ^^’^’匕柯雙重分裂峰心偶合常數^為 8.0 赫么么 ’ 1H，ΑιΛ，7 1 q ^ * ^ n & 办 )7·12·7·17(多重分裂峰 m，4H，Ar)，7.60 ，At重分裂峰瓜，1H，⑽，7·74-7·78(多重分裂峰m， r ’核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫三氯甲烧；CDC13) 〇 14.60 ^ 41 44 5 4» nn /- · ·77’5《32，55·88,64.48,110.74,111.4卜 7 120.52 ’ ΐ2〇·99，122.00，129.25，130.09，133.74，
6 138·62 ’ 14&52，149.67，165.77，166.82 ; 24 24N2〇6S •元素分析計算值·· C，61.53 ; Η，5.16 ; Ν， 5·98。儿素分析測量值：C，61·34 ; Η，5.17 ; Ν，5.83。 實施例17 駐^氧基茉基)冬甲其碏硫其 同·氣化氫 4_(〇γαηο)-2-[ΐ_(3-乙氧基-4_甲氧基苯基甲基磺醯基 ^基]，吲哚基二酮(〇·5克，117毫莫耳)以及在4Ν的 氮氯酉欠(1耄升)與甲醇(40毫升）之10%金巴/碳觸媒[Pd/C] (〇·15克)所形成的混合物，在Parr振盈設備中，5〇psi的氫 氣下被震盪過夜，來加以氫化。在所獲得的漿料中加入水(2 毫升)來將產物溶解。反應產物利用Celite過濾材料墊來加 以過濾，而過濾物在真空下來加以濃縮。殘流物利用乙酸 乙脂(10毫升)來加以漿化，得到〇·52克的粗產物。所述產 物在熱甲醇（15毫升）中被再漿化，得到4-(氨基曱 基)·2_[1<3-乙氧基-4-曱氧基苯基)_2·曱基磺醯基乙基]異吲 61 a^/6628 '卞基-1，3_二酮•氯化 237〇C$，J 239〇C ； 1 分裂峰s，3H，、 酿亞礙；DMS(M6) δ 8·79 (單一 7·11-6·91(多重^到 7.89(多重分裂峰 m，3H，Ar)， 裂蜂dd，偶合常數a；；’ ^，ΑΓ)，5.83到5.77(偶雙重分 m，2H，C4H ；2, L〇1 ^^^),4.49-4.47(^ Cum H2)’4.41 到 4.31(多重分裂峰 m，1H, 罗备.M.13(多重分裂峰m，1H，CHH)，4.04(四重分
為6.8 馳，2Η，^，3.73(單-分裂 曹八 3) 3.64(單—分裂峰 s，3H，CH3)，j 32(三 儀，f數'Γ為6·8赫兹’3H ’CH3);核磁共振 1^7石反碏（>谷劑為重氫二甲基甲醯亞颯；DMS0_d6) δ 67.48，466·93，ΐ48 95，ΐ47 87 ΐ35 39 ΐ34 7ΐ ΐ32 82, 31·32 ’ 129·50，128.30，ι23 34，119 89，112 55，11179， 63·87 ’ 55.52，53·〇7，47.46，41.08，36.84，14.66 ;
C2iH25N206SC1 :元素分析計算值：c，53·79; Η，5 37; Ν， 5·97 ’ S ’ 6·84 ; Cl ’ 7·56。元素分析測量值：c，53.49 ; Η， 5·47 ; Ν，5·75 ; S，6·61 ; C卜 7·51。 貫施例18 乙氧基_4甲氧基笨某)_2_甲篡碏醯基乙基14_(吡咯某 ΐ基)異吲哚基-L3-二i同 4-(氨基曱基)-2_[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_曱基磺 酸基乙基]-4-氨基異u引ϋ朵基-i，3-二酮 {4-(aminomethyl)-2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methyl sulfonylethyl]-4-aminoisoindolinyl-l，3-dione} (0·34 克，0·79 62 1276628 毫莫耳），以及在醋酸(5毫升）中2,5-二曱氧基四氫呋喃 (0·10克’ 〇·79宅莫耳)的混合物被加熱到迴流持續一小時。 反應混合物隨後在真空下濃縮，殘留物在乙酸乙醋(5〇毫升) 與飽和二碳酸鈉(25毫升）中被攪拌。有機層利用水(25毫 升）、'/辰鹽水(Brine) (25耄升)來加以清洗，並且被乾燥、濃 縮。殘留物藉由flash層析(亞曱基氯：乙酸乙酯，95 : 5) 來加以純化，得到2_[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)_2_甲基磺 醯基乙基]4-(吼略基甲基)異吲哚基4,3_二酮棕色固體（〇.23 克，產率60%);熔點，80它到82乞；核磁共振儀i氳譜(溶 劑為重氫三氯曱烷；CDCI3) δ 7.71 (雙重分裂峰d，偶合常數 J為7.3赫兹，1H，Ar)，7.57(三重分裂峰t，偶合常數j為 7.7 赫兹，1H，Ar)，7·26 (多重分裂峰 m，2H，Ar)，715(雙 重分裂峰d ’偶合常數J為7·〇赫茲，2H，Ar)，6.96(雙重 刀裂♦ d ’偶合常數J為7·8赫茲，iH，Ar)，6·71(雙重分 裂峰d，偶合常數J為ι·7赫兹，in，Ar)，6·22(雙重分裂 峰d ’偶合常數J為ι·8赫兹，iH，Ar)，5·94到5.88(偶雙 重分裂峰dd，偶合常數j為4 4，1〇 3赫茲，m，NCH)， 5·57(單-分裂峰s，2H，CH2)，4·63到4·53(偶雙重分裂峰 此’偶合常數1為1〇.7，144赫兹，1^1，〇冊），屯13(四重 为裂峰q，偶合常數J為7·〇赫茲，2Η，CH2)，3.85(單一分 裂峰s，3H，CH3)，3.80到3·72(偶雙重分裂峰dd，偶合常 數 J 為 4.4, 14.4 赫茲，1H，CHH)，2.86(單一分裂峰 S，3H， CH3)，L47(三重分裂峰t，偶合常數J為6·9赫兹，1H，CH3); 核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氬三氯甲^;αχ：ΐ3)δ 168〇8, 63 1276628 167·69 ’ 149.72，148.63，138·71，134.74，132.65，131·86， 129.44 ’ 126.92，122.69，121.46，120.47，112.49，ΐπ 44， 109.15，64·51，55·95，54·65，48·73，48.57，41·58，ΐ4·69 ; C25H26N206S :元素分析計算值：c，62·23 ; Η，5·43 ; Ν，
5·81 ; S，6·64。元素分析測量值：c，62 25 ; Η，5 56 ; Ν， 5.63 ; S，6.83。 J 實施例19 第三^丁氧_棊_4^3-(3·乙氧基-4-甲負‘健^酿酸 3_氨基-3-(3_乙氧基_4_曱氧基苯基)丙醯酸(2〇克，幻5 毫莫耳）、2N虱氧化納(5〇毫升）、第三丁基醇(42亳升）、以 及水(80毫升)的混合物在10它下被加以攪拌。二第三丁 基)-二幾酸醋[di_(tert-butyl)-dicarbonate] (2〇 克，％ 6 毫莫 耳)以超過二十分鐘一部份一部份地被加入。所得到的混合 物在室溫下被加以攪拌，持續二小時(藉由添加2N氫氧化 納使酸驗值被保持在pH=10)。所述混合物利用乙_來加以 清洗’藉由6N氫氣酸將水溶液酸化至pH=2。漿料被過濾， 並且利甩水來加以清洗，得到3_(第三丁氧基羰基氨 基)-3-(3-乙氧基冬曱氧基苯基)丙醯酸，白色固體(28·3克， 100%)。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫三氯曱烷；cdci3) δ 6.86到6·78 (多重分裂峰m，3Η)，5·83(雙重分裂峰d，偶 合常數J為8·3赫茲，lH)，4.98(b，1Η)，4·09(四重分裂峰 q，偶合常數J為7.0赫茲，2Η)，3.83(單一分裂峰s，3Η)， 2·77(多重分裂峰m，2H)，I·46到1·41(多重分裂峰m，ι2Η); 核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫三氯甲烧；CDCI3) δ 173.22， 64 1276628 155.02，148.15，147.89，134.31，117·97，111.22，111.07， 79.12，64·01，55·09，50.76，40.78，28·；Π，14.55。 實施例20 3-(第三丁氧基羯基氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基笨某)_Ν-甲 氣基-N-曱基丙酿氨 3_(第三丁氧基羰基氨基)-3_(3_乙氧基斗曱氧基苯基)丙 醯 酸 {3_(tert_butyloxycarbonylamino>3_(3_ethoxy -N_methoxy_N-methylpropanamide)} {3_(1，3_dioxo-4-pyrrolyli soindolin-2_yl)-3，(3_ethoxy_4-methoxyphenyl)-propanonic acid} (1·29克，2.97毫莫耳)與在四氫呋喃(π毫升)之羰基 二咪唆(carbonyldiimidazole) (481 毫克，2.97 毫莫耳)的溶 液，在室溫下攪拌二小時。在四氫呋喃之二曱基氨(17毫 升，2N，3·4毫莫耳)被加入混合物中，且所述混合物再被 攪拌二小時。水(70毫升)以及亞甲基氯(methylene chl〇ride) (50毫升)被加入所述混合物中。有機層被分離，並且利用濃 鹽水(Brine)(20毫升）來加以清洗，並以硫酸鎂加以乾燥。 所述混合物在室溫下被持續攪;摔一小時，隨後利用水(2〇毫 升)消去(quenched)。有機層在真空下被乾燥、濃縮來得到一 油狀物。此油狀物利用管柱層析(石夕膠，亞甲基氯：乙酸乙 酯=8 : 2)來加以純化，得到3_(第三丁氧基羰基氨基)各(3_ 乙氧基-4-曱氧基苯基）_Ν·甲氧基_n-甲基丙醯氨 {3-(tert-butyloxycarbonylamino>3.(3.ethoxy-N-methoxy -N-methylpropanamide)}白色固體(ι·76 毫克，產率 78%)。 核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氳三氯甲烷；CDC13) δ 6.86到 1276628 6·78 (多重分裂峰m，3H)，6.07(b，1H)，5.01(多重分裂峰 m’ 1H) ’ 4.10(四重分裂峰q，偶合常數了為69赫茲，2H)， 3·84(單-分裂峰 s，3H)，3.50(單一分裂峰 s，3H)，3·1〇(單 一分裂峰s，3H)，3.02(多重分裂峰m，2H)，2.84到2.75(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數j為5·3，15·2赫茲，1H)，丨45(三 重分裂峰t，偶合常數j為71赫茲，3H)，141(單一分裂峰 s，9H);核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDCl3) δ 171.81，155.18，148.39，148·19，134.82，118.12，111·41， 111.18 ’ 79.27，64.26，55·90，51.25，37·80，31·87，28·33， 14·73 〇 實施例21 (第三HI氧基ΗΗΗ3_乙氧基_4_甲氧I苯基V3-側氧基丁基2 羱基醯氨 曱基、/臭化鎂(methyl magnessium bromide)(3M，19·6 毫 升’ 58·8宅莫耳）’在5°C到12°C下，被緩緩地加入在四氳 吱喃(80毫升）中之3-(第三丁氧基羰基氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）_N-甲氧基_Ν·甲基丙醯氨{3_(tert_ butyloxycarbonylamino)-3-(3-ethoxy-N-methoxy-N-methylpro panamide)} {3-(193-dioxo-4-pyrrolylisoindolin-2-yl)-3-(3-etho xy-4-methoxyphenyl>N-methoxy-N-methylpropanamide} (9.0 克’ 23·5耄莫耳)被攪拌了的溶液。在添加物完全被加入之 後，混合物在室溫下被加以攪拌，持續一個半小時。所述 混合物隨後被冷卻到5°C，利用飽和氯化銨(4〇毫升)來加以 抑制，並且利用乙酸乙酯來加以萃取。將所聯合之乙酸乙 66 1276628 酯萃取物利用IN檸檬酸、飽和的二碳酸鈉、水、濃鹽水來 加以清洗，加以乾燥，並且隨後被濃縮而獲得一油狀物。 所述油狀物利用管柱層析(石夕膠，亞甲基氯··乙酸乙酯=9 ·· 1)來加以純化，得到（第三丁氧基乙氧基_4_甲氧基 苯基)-3-側氧基丁基]幾基酿氨白色固體(6·4毫克，產率 810/〇)。溶點118 C到120°C。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氳 三氯甲烷；CDCI3) δ 6.83到6.80 (多重分裂峰m，3印， 5.3〇(b，1H)，5.01 到 4.99(多重分裂峰 m，1H)，4·1〇(四重 分裂峰q，偶合常數J為6.9赫茲，2H)，3.84(單一分裂峰s， 3H)，2·99到2·85(多重分裂峰m，2H)，2·09(單一分裂峰s， 3Η)，1·48到1·41(多重分裂峰m，12Η);核磁共振儀、炭 譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ 206.98,155.07,168.61， 148.32 ’ 118.15 ’ 117·47 ’ 111·36，79·65，64.34，55·93，50·99， 49.42，30·58，28·31，14·25 ; C18H27N05:元素分析計算值： C ’ 64.07 ; Η ’ 8·07，N ’ 4·15。元素分析測量值：c，63.90 ; Η，8·13 ; N，3·97。 實施例22 (第三丁氧羞>Ν·[1·二(3-乙氧基·4_ t氧基茉基)_3_ ι氣某铡丁 基1羰基醆1 (第三丁基氧基)·ΝΗ>(3_乙氧基·4_曱氧基苯基)各側氧 基丁基]羰基醯氨(2·0克，5·92毫莫耳），與氫化硼 (borohydride)(〇.4克’ 12.0毫莫耳)在甲醇(4〇毫升)與四氫吱 喃(10毫升)的混合物’在-10C到_20°c下被加以擭拌，持續 四小時。所述混合物利用水(1〇耄升)來加以抑制，隨後在真 67 1276628 空下被濃縮，得到一油狀物。所述油狀物在乙酸乙酯下被 溶解’並且利用水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥，並且 隨後在真空下被加以濃縮而獲得一油狀物。所述油狀物利 用官柱層析(矽膠，亞曱基氯··乙酸乙酯=8: 2)來加以純化， 得到（第三丁氧基)-Ν-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-3-氫氧基 側丁基]k基酿氨的diaster〇mer白色固體： A ; 0·98克(49%)。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫三氯 甲烧；CDC13) δ 6·83到6·81 (多重分裂峰m，3Η)，4·99到 4·96(多重分裂峰m，1Η)，4·85到4.83(多重分裂峰m，1Η)， 4·η(四重分裂峰q，偶合常數J為6·9赫茲，2H)，3.85(單 一分裂峰s，3H)，3.78(多重分裂峰m，1H), 1·80到1.75(多 重分裂峰m，2H)，1·49到1·45(多重分裂峰m, 12H), h24(雙 重分裂峰d，偶合常數J為6.1赫茲，3H)。 B ; 0·84克(42%)。核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫三氯 甲炫，CDC13) δ 6·82 (多重分裂峰 m，3Η)，5.06 到 5.03(多 重分裂峰m，1Η)，4·68(多重分裂峰m，1H)，411(四重分 裂峰q ’偶合常數J為7.0赫茲，2H)，3.85(單一分裂岭s， 3H) ’ 3.82到3·70(多重分裂峰m ’ 1H)，1·94到1.82(多重分 裂峰m ’ 2H) ’ 1·48到1·4Ό(多重分裂峰㈤，ΐ2Η)，ι·2ΐ(雙 重分裂峰d，偶合常數J為6·2赫茲，3Η；)。 & 實施例23 4_氨基-.4-(3_乙氧基氧基蓋基)醇•氳化氧 (第三丁基氧基)-N4K3-乙氧基_4•甲氧基苯基)_3_氫氧 基丁基機基醯氨(2.0克，5.92 ί莫耳），與在亞曱基氯(1〇 68 1276628 毛升）中之4N氫氯酸/di〇xane(3毫升)的混合物，在室溫下被 加以授拌’持續十六小時。2所得刺紐被加以過濾，並 ，利=乙酸乙酯來加以清洗，得到4-氨基-4-(3-乙氧基-4-曱 氧基苯基)丁-2-醇•氯化氫白色固體(〇·68克，產率85%)。 核磁共振彳義氫譜(溶劑為重水；D2Q) δ 7.12 (多重分裂峰 m ’ 3Η)，4·47(三重分裂峰t，偶合常數j為7 〇赫茲，1Η)， 屯20(四重分裂峰q，偶合常數j為7·4赫兹，邱，3·9〇(單 一分裂峰s ’ 3Η)，3·83到3·76(多重分裂峰m，1Η)，·21到 2·15(多重分裂峰m，2Η)，1·43(三重分裂峰t，偶合常數J 為6.9赫兹，3H)，1·24(雙重分裂峰d，偶合常數j為6·1赫 效’ 3Η)，核磁共振儀13碳譜(溶劑為重水；D20)5 151/75， 150.48 ’ 131.92，123.09，115.05，114.54，67.86，66.98， 58·53 ’ 55·35 ’ 44.41，24.49，16.68。 實施例24 氫氳某丁某ι_ι ,3二 氧基異朵-4-某丨裔令 4_氨基_4-(3-乙氧基_4_曱氧基苯基)丁_2_醇·氯化氫(0.5 克，1,81耄莫耳）、3·乙醯氨酞醯基酸酐(0.37克，1.81毫莫 耳）、以及在dimethylf〇rmamide(l〇毫升）中之三乙基氨(〇.18 克’ 1.81毫莫耳)的混合物被加熱到，持續七小 時。所述混合物在真空下被加以濃縮，得到一油狀物。所 述油狀物被溶在乙酸乙酯，利用水、濃鹽水來加以清洗， 加以乾燥。加以過濾、加以濃縮來得到一油狀物，所述油 狀物利用管柱層析⑽膠，亞f基氯：乙酸乙_=8 : 2)來加 69 1276628 以純化’得到Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氮氧基丁 基]-1,3-二側氧基異吲哚-4-基}乙醯氨白色固體(0J克，產率 65%)。熔點132°C到134°C。核磁共振儀1氳譜(溶劑為重氫 三氯甲烷；CDC13)3 9.54(單一分裂峰s，1H)，8.73(雙重分 裂峰d，偶合常數J為8.4赫茲，1H)，7.62(三重分裂峰t， 偶合常數J為7.4赫茲，1H)，7.46(雙重分裂峰d，偶合常 數J為7.3赫茲，1H)，7.12到7.08(多重分裂峰m，2H)， 6.83(雙重分裂峰d，偶合常數J為8.0赫茲，1H)，5.46(三 重分裂峰t，偶合常數J為7·8赫茲，1H)，4.12(四重分裂峰 q，偶合常數J為7.1赫茲，2H)，3.84(單一分裂峰s，3H)， 3.80(多重分裂峰m，1H)，2.59到2.42(多重分裂峰m，2H)， 2.25(單一分裂峰 s，3H)，1·65(單一分裂峰 s，1H)，1·45(三 重分裂峰t，偶合常數J為7.0赫茲，3Η)，1.27(雙重分裂峰 d，偶合常數J為6.3赫茲，3H);核磁共振儀13碳譜(溶劑 為重氳三氯曱烷；CDC13) δ 170.36,169.20,167.96,149.04， 148.26，137.29，135·70，131.50，131.35，124.60，120.61， 117.85，113.10，111.25，66.00，64.39，55.89，52.43，40.19， 24.92，24.33，14.73 ; C23H26N206 :元素分析計算值：C， 64·78 ; Η，6·15 ; N，6·57。元素分析測量值：C，64.86 ; Η， 6.10 ; Ν，6·46 〇 實施例25 Ν-{2-以-(3-乙氣基-4-曱氣基笨基)-3-側氣基丁基1-U-二側 氣基異吲哚-4-基丨乙醯氨 Ν·{2-[1·(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_氮氧基丁基]-1，3- 1276628 二側氧基異σ弓丨嗓冰基}乙醢氨(1·2克，2·81毫莫耳 chlorochromate(1.21克，5·63毫莫耳）、以及在亞曱基氯(35 毫升）中之celite(0.6克)的混合物在室溫下被加以授拌，持 續四小時。所述混合物透過celite被加以過濾，並且利用亞 甲基氯來加以清洗。過濾物利用水、濃鹽水來加以清洗， 口 1 乾餘。加以過源"一、〜、、，、,《 ^ ^^rg m
膠，亞甲基氯：乙酸乙酯=9:1)來加以純化，得到沭{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丁基]-i，3-二側氧基異吲哚 :夂基}乙醯氨白色固體(〇·9克，產率76%)。熔點128°C到129 c。核磁共振儀1氳譜(溶劑為重氳三氯甲烧；CDC13) δ 9.52 (單=分裂峰s，1Η)，8·71(雙重分裂峰d，偶合常數j為8·4 $兹，1Η)，7·64(三重分裂峰t，偶合常數475赫兹，邱， •46(雙重分裂峰d，偶合常數；為7·2赫兹，m)，7 〇6到 发〇3(多重分裂峰m，2Η)，6·82(雙重分裂峰d，偶合常數了 ^赫4 1H) ’ 5.73到5.07(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 2J°'°J m) 5 q ^ j
j為1〇〇:2:)二〇3到3.93(偶雙重分裂峰似’偶合常數 到 3 二=· 1H) ’ 3.83(單-分裂峰 S，3H)，3.28 ^(三重分^衣峰S ’ 3H)，2.18(單—分裂峰S，邱， 儀13石户啊心峰1，偶合常數J為7.1赫茲，3H);核磁共振 169二齊為重氣三氯甲燒; ^9Μ20〇，Γ°，137·38,135·81,1^ •，U7.9卜 115.30, 112.57, 111 37,64 44, 71 1276628 55.93，49.96，44.82，3〇.14 ’ 24.93 ; C23H24N206S :元素分 析計算值：C，65.〇8 ; H ’ 5·70 ; N ’ 6.6〇。元素分析測量值： C，65.11 ; Η，5·64 ; Ν 6.5〇。 A 氧某丁 1>彳' 二他 氧基-4-曱氧基苯基)丁醇(15克， 緣氧酞醯基酸酐(1.11克，5.44毫莫耳） 實施例26 N-i241R-f3^
氣基異吲哚i基J R-4-氨基-4-(3-6 5·44毫莫耳）、〜·ΑΑ兄，工44宅旲斗） 以及王乙基氨(0.55克，5.44毫莫耳)的混合物被加熱80°C至1， 9(TC，持續七,Η♦。㈣混合物在真空下被加以濃縮，揭 到一油狀物。戶斤述油狀物被浴在乙酸乙醋，利用水、濃鹽 水來加以清洗，加以乾燥’加以濃縮。所述油狀物利用管 柱層析(石夕膠，变甲基氯：乙酸乙酯=8 : 2)來加以純化，得 到N-{2_[lR-(3-乙氧基冬甲氧基苯基)各氫氧基丁基]_1，3_ 二側氧基異吲哚冰基}乙醯氨白色固體(1.87克，產率 80%)。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ
9·61 (單一分裂峰s，iH)，8.75(雙重分裂峰d，偶合常數J 為8·4赫兹，1Η)，7·63(三重分裂峰t，偶合常數j為7·6赫 兹，1Η)，7.47(雙重分裂峰d，偶合常數J為7.2赫兹，1Η)， 7·〇6(多重分裂峰m，2H)，6.83到6.80(多重分裂峰m，1H)， 5·58到5.51(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.2，11.7赫 兹’出），4.11(四重分裂峰q，偶合常數j為7.0赫茲，2H)， 3·84(單一分裂峰s，3H)，3.80到3.73(多重分裂峰m, 1H)， 2·92到2·80(多重分裂峰m，1H)，2·25(單一分裂峰s，3H)， 72 1276628 2·12到2·01(多重分裂峰m，1H)，1.45(三重分裂岭t，偶合 常數J為7·0赫茲，3H)，1.29(雙重分裂峰d，偶合常數J 為6·1赫茲，3H);核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫三氯甲烷； CDC13) δ 170·39，169.21，167.96，149.0，148.17，137.36， 135.86，131.61，131.19，124.75，120.35，117.95，115.30， 112.90，111·13，64·88，64·39，55·88，51·32，39.92，24·93， 23·77，14·74。 實施例27 N-{2-「lR-(3-乙氣基-4-甲氣基苯基V3-侧氣基丁基1-U_二伽 氣基異吲哚-4-基}乙醯氨 N-{2-[lR-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_3·氳氧基丁基Η* 二側氧基異吲哚_4-基}乙醯氨(1.8克，4.2毫莫耳）、pyridium chlorochromate(1.44克，6·62毫莫耳）、以及在亞曱基氯(4〇 毫升）中之celite(0J克)的混合物在室溫下被加以攪拌，持 續四小時。所述混合物透過celite被加以過濾，過濾物利用 水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥，加以濃縮。粗產物利 用管柱層析(矽膠，亞甲基氯：乙酸乙酯=9·· 1)來加以純化， 得到N_{2-[1R分乙氧基-4·曱氧基苯基)_3_侧氧基丁 基]-1，3-二側氧基異π弓卜朵冬基}乙酿氨白色固體。溶點Μ。。 到83C。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫三氯甲燒； 9·52 (單刀放峰s ’ 1H) ’ 8·71(雙重分裂聲d，偶合常數j 為8.4赫兹，1H)，7.62(三重分裂峰t，偶合常數^ 7 6赫 茲’ 1H)，7.45(雙重分裂峰d ’偶合常數j為7 2赫兹，m)， 7.〇6到7.〇3(多重分裂峰m，Μ)，6.83(雙重分裂峰d，偶合 73 1276628 為8 8赫餘，1H)，5·73到5·67(偶雙重分裂峰dd，偶 ^ 數 45·2’9·9 赫茲，1H)， /二· S 3Ή) ’ Μ6(三重分裂峰1，偶合常數J為7·0赫 Γ黨7 ;核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫三氣甲炫；CDCl3) • 7 ’ 17_，169·14，167·84，149.14，148.35，137.34， 135.79，13U9，131·2〇，124·65，119.97，117.88，115.25， 8 111·29 ’ 64·39 ’ 55·89，49.92，44.78，30.13，24.92， 14·70 ’ C23H24N2〇6 ·•元素分析計算值：c，65 〇8 ; η，5.70 ; Ν 6·6〇。元素分析測量值：C，65.10 ; H，5 68 ; Ν，6.45。 實施例28 氫氣某丁篡
皇羞Azg丨哚_4-某丨Λ酼I 氨基_4-(3_乙氧基曱氧基苯基)丁_2_醇(15克， 5·44笔莫耳）、3_乙醯氨酞醯基酸酐(1.11克，5.44毫莫界）、 以及在dimethylf〇rmamide(20毫升）中之三乙基氨(0·55克’ 5·44笔莫耳)的混合物被加熱8〇。〔到9〇。〇，持續七小時。所 述混合物在真空下被加以濃縮，得到一油狀物。所述油= 物被溶在乙酸乙酯，利用水、濃鹽水來加以清洗，加β乾 燥，加以濃縮。粗產物利用管柱層析(矽膠，亞曱基氧··= 酸乙酯=8 : 2)來加以純化，得到n_{2_[is_(3-乙氧基甲氧 基苯基)-3-氫氧基丁基]-i，3-二侧氧基異吲哚斗^基}乙雜氧， 色固體(0.5克，產率65%)。核磁共振儀1氫譜(溶劑為爹氮 三氯甲烷；CDC13)3 9.54到9·52(雙重分裂峰d，1H)，8·76 1276628 到 8.70(多重分裂峰 m，1H)，7·66 到 7.58(m。1H)，7.49 到 7.43(多重分裂峰《1，1H)，7.12到7.05(多重分裂峰m，2H)， 6.85到6·8〇(多重分裂峰m，1H)，5·58到5·43(多重分裂峰 m，1Η)，4·16到4·04(四重分裂峰q，2Η)，3.84(單一分裂 峰 s，3H)，3.80 到 3·74(多重分裂峰 m，1H)，2.95 到 2·82(多 重分裂峰m’ 1Η)，2·57到2·44(多重分裂峰m，1Η)，2·26(單 一分裂峰s，3Η)，ΐ·47(三重分裂峰t，3Η)，1.25(雙重分裂 峰 d ^ 3H)。 實施例29 · N-{2-[lS-(3-乙農基_4-甲氣基笨基)_3_側氣基丁基-侧 氣某異吲哚-4-羞丨乙醯氨 N-{2-[lS-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)各氫氧基丁基 二側氧基異，朵_4-基}乙醯氨(1.79克，4.2毫莫耳)、pyridium ’ chlorochromate(1.43克，6.63毫莫耳）、以及在亞曱基氯(5〇 、 毫升)中之celite(0.7克)的混合物在室溫下被加以授拌，持 續四小時。所述混合物透過celite被加以過濾，過濾物利用 水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥，加以濃縮。粗產物利 馨 用管柱層析(石夕膠’亞曱基氣·乙酸乙醋=9 : 1)來加以純化， 得到N-{2-[1 S-(3_乙氧基冰曱氧基苯基)各側氧基丁基]]，\ 二侧氧基異吲哚冰基}乙醯氨白色固體（143克，產率 79%)。、J：容點80°C到82°C。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫三 氯曱烷；CDC13)59.52(單一分裂峰s，1Η)，8 71(雙重^ 峰d，偶合常數J為8·4赫兹，1Η)，7·62(三重分裂峰t，^ 合常數J為7·5赫兹’ 1H) ’ 7·46(雙重分裂峰d，偶合常數了 75 1276628 重分裂t λ()3(多重分裂峰m，，6.83(雙 雙重分裂峰^禺合常2=兹，邱，5.73到5._ 看八列虚 數5·2，9.9赫茲，1H)，4.11(四 雙 i J 為7·0 赫兹 ’2H) ’4·04 到 3.93(偶 :分裂二，3二;為 ’18」赫兹’ 1H)，3.呵單 δ 205.19，170 O^m CDC13) 135.80，13131，13122 1967.86，149.16，148.36，137.36, 1124Q ln： ·22，124.67, 119.99, 117.90，115.27， 23 24叫〇6 . tg素分析計算值：c，65 〇8 ; & =，6.6〇。元素分析測量值<，65〇5;11，5 77;166卜 實施例30 · 基笨基)_2遗氧暮丁其·！ 县。引哚基-1·3_ 二酮 一-’一 4-氨基邻_乙氧基+甲氧基苯基)丁 _2♦氯化氮(ι〇 克，3.63毫莫耳）、3-氨基-乙氧基羰基酞醯基酸酐(〇·85克， 3·63耄莫耳）、以及在dimethylformamide(15毫升）中之二乙 基氨(2·37克’ 3.63宅莫耳)的混合物被力σ熱⑽。◦到9叱， 持續十六小時。所述混合物在真空下被加以濃縮。殘留物 在亞曱基氣中被加以攪拌。所述混合物被過濾、，並且過滤 物被加以濃縮，並利用管柱層析(矽膠，亞曱基氯··乙酸乙 76 1276628 酯=8 : 2)來加以純化，得到4_(氨基曱基)氧基斗 甲氧基苯基>2-氫氧基丁基]異吲哚基―^-二酮白色^體 (0.72克，產率52%)。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫三氣曱 烷;CDC13) δ 7.41到7·35 (多重分裂峰m，m)，7 u到ϋ(多 重分裂峰m，3Η)，6.83到6·80(多重分裂峰m，2印，5 54 到5.48(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為4·!，η·8赫兹， 1印，5.22(單一分裂峰3,211)，4.10(四重分裂峰(1，2)，3 85(單 一分裂峰s，3H)，3.77(多重分裂峰m，1H)，2·88到2.77(多 重分裂峰m ’ 1H) ’ 2.07到1·〇〇(多重分裂峰m，ipj)，1 67(單 一分裂峰s，3H) ’ 1.45(三重分裂峰t，3H)，1·27(雙重分裂 峰 d，3Η)。 實施例31 乙氧基+甲氣某1篡彳氣基丁某·] 昊0引哚某-L3-二酮 4_(氨基甲基)_2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_氳氧基 丁基]異吲哚基_1，3-二酮(0·7克，I·82毫莫耳）、pyridium chlorochromate(0.79克，3.64毫莫耳）、以及在亞曱基氯(4〇 亳升)中之celite(0.6克)的混合物在室溫下被加以攪拌，持 績四小時。所述混合物透過celite被加以過濾，過濾物利用 水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥，加以濃縮。殘留物利 用管柱層析(石夕膠，亞甲基氯：乙酸乙酯=95 : 5)來加以純化， 知到4_(氣基曱基)_2_[1_(3_乙氧基_4_曱氧基苯基)-2-侧氧基 丁基]異吲哚基-1，3_二酮白色固體(〇·49克，產率71%)。核 礙共振儀1氫譜(溶劑為重氫三氯甲烷;0^3)57.3^】7.31 77 1276628 (三重分裂峰t，偶合常數J為7·3赫茲，1H) ,7.08到7.05(多 重分裂峰m，3H)，6·81到6·77(多重分裂峰m，2H)，5.74 到5.67(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為5.9,9·4赫茲，m)， 5·20(單一分裂峰s，2Η)，4·11(四重分裂峰q，偶合常數j 為7.0赫兹，2H)，3·98到3·87(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 J 為 9.5，17.8 赫茲，1H)，3.83(單一分裂峰 s，3H)，3·33 到3·23(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為5.6，17.7赫茲， 1H) ’ 2·18(單一分裂峰s，3H)，1.44(三重分裂峰t，偶合常 數J為6.9赫茲，3H)。 實施例32 2-『1二(五乙氧基-4-甲氧基苯基)_3_伽氣基丁基1-4-吡咯基異吲 p朵基-1，3-二酉同 4-(氨基曱基)-2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-3-側氧基 丁基]異吲哚基-1,3-二酮(〇·35克，92毫莫耳)以及在冰醋酸 (5毫升)中之2,5-二甲氧基四氫呋喃(0·12克，〇·92毫莫耳) 的混合物被迴流，持續一小時。所述混合物被溶於乙酸乙 酯(50毫升），並且利用飽和二碳酸鈉、水、濃鹽水來加 洗，加以乾燥，加以濃縮。殘留物利用管柱層析(矽膠，亞 甲基氯：乙酸乙酯=95 : 5)來加以純化，得到2-[1-(3_乙氣茂 _4_甲氧基苯基)-3_側氧基丁基]冬吡咯基異吲哚基]ι 一土 9 '酉同 黃色固體(0.27克’產率69%)。溶點，93°C到95°C。检石兹 共振儀1氮譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDCI3) δ 7·77到t"55 (多重分裂峰m，扭），7·Η到7·〇8(多重分裂峰m，4h)， 6.80(f，偶合常數J為8.8赫兹，1Η)，6·39到6.37(多重八 78 1276628 裂峰m，2H)，5·77到5.71(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j 為 9·8，18.0 赫茲，1H)，3.82(單一分裂峰 s，3H)，3.31 到 3.22(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為5·4，18·0赫茲，iH)， 2.16(單一分裂峰s，3Η)，1.44(三重分裂峰t，偶合常數j 為7·〇赫茲，3H);核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫三氯曱燒； CDC13) δ 205.27，167.27，166.13，149.09，148.25，138.39， 135.11，133.99，13L39，129.92，122.06，121.28，120.74， 120.29，112.69，111.28，11〇·66,64·38，55·89，50.16，44·69， 30·13 ’ 14·69，C25H24N2O5 ··元素分析计算值：C，69.43 ; Η ’ 5·59 ; Ν ’ 6·48。元素分析測量值：C ’ 69.49 ; Η，5.65 ; Ν，6·33 〇 實施例33
2二乳基乙氧某_4_甲氣基i基V3-#I 79 口外628 1H)，7·〇9到7.05(多重分裂峰m，2H)，6·82 (雙重分聲〗_ d 偶合常數J為8.0赫茲，1Η)，5·75到5.69(偶雙重分李’ 偶合常數J為5.3，9.8赫茲，1H)，4·22(單一分裂峰， 4·12(四重分裂峰q，偶合常數J為7.1赫茲，2Η)，」2Η) ’
4.〇4 flI
3.93(多重分裂峰m，1H)，3·83(單一分裂峰s，也、 J ，3 31 到3.21(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為5.2，18 η μ Μ·〇赫茲， 1Η)，2·18(單一分裂峰s，3Η)，1.45 (三重分裂峰t，偶人a 數J為7.0赫茲，3H)。 °常 實施例34 gr二甲·基氨基_N-{2_fl_(3_乙一氧基·4_甲氳篡苯隻上 侧氧基異吲哚_4-基}乙醯羡•拳仆j 4_氯基-Ν-{2-[1-(3_乙氧基冰甲氧基苯基)；側氣義 基]-1，3·二側氧基異吲哚_4-基}乙醯氨(1·〇7克，2·34毫^丁 以及在四氫呋喃（15毫升）中之Ν,Ν_二甲基氨(2Μ 1、耳） 中，3.5耄升，7.0毫升)的混合物在室溫下被加以攪拌，醇 續十六小時。溶劑在真空下被加以移除，得到一油狀物持 所述油狀物利用管柱層析(矽膠，亞曱基氣：乙酸乙酯=7: 3)來加以純化，得到-白色固體。在乙喊中的氮氯酸^，4 毫升)，被加入_乙酸乙酯(10毫升)中固體的溶液。漿料 被過遽’並且利用乙鍵清洗，得到2_二甲基氨基况仏⑽ 乙氧基冰曱氧基苯基)_3_侧氧基丁基Η，3_二侧氧基異獅 4_基}乙醯氨•氯化氫白色固體(〇 52克，產率44%)。溶點， 100C到l〇2C。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氮二甲基甲醯 亞颯；DMSO-d6) δ 10.63(單一分裂峰 s，1H)，1〇 27(單一分 1276628 裂峰s’ 1H)，8.21 (雙會八列々 1H)，7.84 (三重分裂峰t ’偶合常數J為8.2赫兹， (雙重分裂峰d τ :常數了為7.7赫兹，1H)，7.67 裂峰 S，m)，6.89(;—八 j7.3赫兹，1H),6.98(單-分 分裂峰dd，偶合常數；^峰S ’ 2H)，5.63到5.57(偶雙重 3.99(四重分裂峰q，偶赫兹，，4场，， 3.67(多重分裂峰m ‘吊f/為，9赫兹，_^ 3.74(早一分裂峰 s，3H)，3 so 到3.42(偶雙重分裂峰 I刀^峰S =) 3·52 1H)，2.84(單一分祕ς 數J為6.1，队1赫兹， ”Λ 卜 Λ 峰 s，6Η)，2.12(單-分裂峰 S，3Η)， .上7刀裂峰t ’偶合常數j為6 9赫兹，3Η);核磁止 振儀碳譜(溶劑為_〇到d6) δ 2〇5.81，167.32, 164.84 ’ 148.49 ’ 147.76，135.85，134.29，131.74，131.48， 127.70，119.348，119.27，119.()9，。112.19，ιη.76，63 76， 58.32，55.48，48.90，44.27，43.47，29.87，14.69 ; c25h30n3o6ci :元素分析計算值：c，59 58; Η，6 〇〇; ν， 8.34 ; α，7.03。元素分析測量值：c，5913 ; Η，6 〇3 ; Ν， 8·14 ; α，6·68。 實施例35 4羞基:2-「1 R-(3_乙驗_4_甲氣基苯基)_2_ ft.氳某丁 口朵基-1,3-二闕 4R_氨基-4R-(3-乙氧基斗甲氧基苯基)丁基_2·醇·氯化 氫(4.0克，14.5宅莫耳）’ 3-氣基-N-乙氧基魏基g太酸氨 (3-amino-N-ethoxycarbonylphthalimide)(3.57 克，15.2 毫莫 耳）’以及在dimethylformamide(60毫升）中之三乙基氨(1 47 81 1276628 克，14·5耄莫耳)的混合物被加熱到80°C到90°C，持續十六 小時。混合物在真空下被加以濃縮。殘留物被溶於乙酸乙 醋，並且利用水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥，加以濃 縮。粗產物利用管柱層析(石夕膠，亞甲基氯/乙酸乙醋=8/2) 來加以純化，得到4-氨基-2-[lR-(3_乙氧基甲氧基苯基)一2_ 歲氧基丁基]異°弓卜木基_1，3_一酮黃色固體(2·3克，產率μ%)。 實施例36 述基-2_丨1R_(3-乙氧基本甲^^笨基)_2_側氣基工^異吲 哚基-1.3-二西同 · 4-氨基-2-[lR-(3·乙氧基-4-曱氧基苯基)_3_氫氧基丁基] 異十朵基_1，3_二酮（2.2克，5·72毫莫耳）、pyridium chl〇rochromate(2.5克，11.44毫莫耳）、以及在亞甲基氯(削 毫升)中之celite(2克)的混合物在室溫下被加以攪拌，持續 : 四小時。所述混合物透過celite被加以過濾，過濾物利用水、 、 /辰鹽水來加以清洗，加以乾燥，加以濃縮。殘留物利用管 柱層析(石夕膠，亞曱基氯：乙酸乙酯=95 : 5)來加以純化，得 到4-氨基-2-[lR-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)_2_侧氧基丁基]異 春 ^鳴基-1,3-二酮黃色固體(1.23克，產率56%)。核磁共振儀 1氫譜(溶劑為重氫三氯曱烷；CDC1S) δ 7.38到7.32(多重分 裂峰 m，lH)，7.08 到 7·05(多重分裂峰 m，3H)，6 8uj 6 78(= 重分裂峰m，2H)，5·74到5·68 (偶雙重分裂峰dd，偶合^ 數 J 為 5.8，17.8 赫兹，1H)，3.82(單一分裂峰 s，3H)，3 33 到3.23 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為5·6，17 8赫兹， 1Η)，2.17 (單一分裂峰s，扭），丨.45(三重分裂峰t，偶合常 82 1276628 數J為6·9赫兹，3H);核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫三氯 甲烷；CDC13) δ 205.37，169.98，168.58，148.89，148.22， 145.19，135·04，132.48，131.96，120.94，119.98，112.62， 112.54,112.20,111.06,64.31，60·36,55.88,49354,45.08， 30·18，14·70。 實施例37 2_「1R_(3_乙氣基-4_甲氳某笨基)二2-侧氣基丁基1 _4-吡吹其1 口引口朵基-13-二酉同 4-氨基_2_[lR-(3-乙氧基-4_甲氧基苯基)-3_側氧基丁基] 異°引口朵基_1，3·二酮(0.34克，〇·89毫莫耳)以及在冰醋酸(5毫 升)中之2,5-二曱氧基四氳呋喃(0·12克，〇·93毫莫耳)的混合 物被迴流，持續一小時。所述混合物被溶於乙酸乙酯(5〇毫 升），並且利用飽和二碳酸鈉、水、濃鹽水來加以清洗，加 以乾燥，加以濃縮。殘留物利用管柱層析(石夕膠，亞甲基氯： 乙酸乙酯=95 : 5)來加以純化，得到2-[lR-(3_乙氧基-4-曱氧 基苯基)_2_側氧基丁基]冰吼咯基異吲哚基_丨，3-二酮黃色固 體(0·23克，產率60%)。熔點，90°C到92°C。核磁共振儀1 氳譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13)57.73到7.56(多重分裂 峰m ’ 3H) ’ 7.15到7.08(多重分裂峰m，4H)，6.81(雙重分 裂峰d ’偶合常數J為8.8赫茲，1H)，6·39到6.38(多重分 裂峰m ’ 2H) ’ 5.77到5.71(偶雙重分裂峰此，偶合常數j 為5.4 ’ 9.8赫茲，1H)，4.1〇(四重分裂峰q，偶合常數j為 6·9赫茲，2H)，4.05到3.94(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j 為 9·8，18·1 赫茲，1H)，3.82(單一分裂峰 s，3Η)，3·31 到 83 1276628 3·^雙重偶合常數】為AW赫兹，1H)， 2.16(早一刀裂峰s ’ 3H) ’ U5(三重分裂峰卜偶合常數； 為6·9赫兹’3H)，核磁共振僅π ^ ^ . 、派儀碳譜(溶劑為重氳三氯甲烷， CDC13) 5 205.28^167.27, 16. 片』勹里辽 166·13, 149.08 ,148.24, 138.39, 135.11，133.99, 131.38, 129 的 ^ . 7, ❹·03, 122·〇5, 121.28, 12〇·75， 120.28,112·66，111·26, 11〇以 〇 “η UU.66,64.37,55.89,50.15,从69, 30·14，14.69，C25H24N2〇《·-主、 ^ . 2U5 ·凡素分析計算值：C，69.43， 11，5.59;.6.48。元素分鉍、日4
、刀析測 1值：C，69 49 ; Η，5·65， N，6·33。 · 實施例38 甲氧繼_ 氨·氦魏 … H 氧基斗甲氧基苯基)·3·側氧基 基H，3_二侧氧基異，从基}乙轉⑴9克，w毫莫] ^及在四氫顿15毫升)中之N，N二甲基氨(2.嶽在甲 中’ 3.5 *升)的齡物在室溫下被加以獅，持續十六
時。溶劑在真空下被加以移除，得到—油狀物。所述油: 以純化，得到-白色固體。在乙醚中的氣氯酸(in，4毫升）， 破加入到在乙酸乙酯(1 〇毫升)中固體的溶液。漿料被過濾， 並且利用乙醚清洗，得到2-(二甲基氨基)_N_{2_[1R_(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基)_3_侧氧基丁基]-l，3-二侧氧基異吲哚_4_基} 物利用管柱層析⑽膠，亞甲基氯：乙酸乙§旨=75 : 2蛛 乙酸氨•氯化氫白色固體(〇·45克）。溶點，nfC到120°C。 核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫二甲基甲醯亞颯;DMSO-d6) 84 1276628 δ 10.60(單一分裂峰 s，1H)，10·29(單一分裂峰 s，1H)，8·16 (雙重分裂峰d，偶合常數J為8.2赫茲，1Η)，7.84 (三重分 裂峰t，偶合常數J為7.6赫茲，1H)，7.67(雙重分裂峰d， 偶合常數J為7.3赫茲，1Η)，6·97(單一分裂峰s，1Η)，6·88(單 一分裂峰s，2Η)，5.62到5.56(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 J 為 5·9，8.8 赫茲，1H)，4·27(單一分裂峰 s，2H)，3·98(四 重分裂峰q，偶合常數J為7.0赫茲，2Η)，3.77到3.66(多 重分裂峰m，1H)，3.70(單一分裂峰s，3H)，3.51到3.41(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為6.0，18.1赫茲，1H)，2.88(單 一分裂峰s，6H)，2.11(單一分裂峰s，3H)，1·30 (三重分裂 峰t，偶合常數J為6.9赫茲，3Η);核磁共振儀13碳譜(溶 劑為重氫二甲基曱醯亞砜；DMSO-d6) δ 205.81，167.18， 167.12，164·35，148·49，147·76，135.83，134.11， 131·78，131·47，128.05，119.64，119.42，119.26，112·17， 111·76，63·76，57.88，55.48，48.90，44·25，43·27，29·88， 14.70; C25H3GN306a+ 0·27Η2Ο:元素分析計算值：C，59.01 ; Η，6·05 ; Ν，8·26 ; a，6.97。元素分析測量值：C，59.06 ; Η，6·09 ; N，8·14 ; C卜 6·97。 實施例39 藥片（每一個藥片包含了 50毫克的2-[1-(3-乙氧基-4-曱 氧基苯基)-2-甲基石黃酿基乙基]-4,5-二氨基異弓卜朵基-1，3-二 酮)能夠利用如下所述的方式來加以製備： Μ_位（對一千個藥片而言） 2_[1-(3-乙氧基_4_曱乳基苯基)-2-曱基石黃酿基乙基]-4,5-二氣 85 1276628 基異Hϋ朵基-1，3-二酉同） 50·0 克 乳糖(lactose) 5〇·7 克 小麥殿粉(wheat starch) 7.5克 聚乙浠二經基醇(Polyethylene glycol )6000 5·〇克 滑石粉(talc) 5·〇克 硬酉旨酸鎂(magnesium stearate) 1·8克 去礦物質水 適量(q.s.)
固體成份藉由0·6毫米的篩孔寬度，首先被處理。活性 成份，乳糖、滑石粉、硬酯酸鎂及一半的澱粉隨後被加以 混合。另一半的澱粉懸浮於40毫升的水中，且此懸浮液被 加入100毫升水中聚乙烯二羥基醇的沸騰溶液。所得到的 糊狀物被加入至含有粉狀的物質中，並且混合物是小顆粒 狀的(若有需要，可加水）。小顆粒狀物在35°C下過夜被加以 乾燥，透過1.2毫米的篩孔寬度來加以處理，並且被壓成大 約6毫米直徑的藥片，並在兩側呈凹面。 實施例40
藥片（每一個藥片包含了 100毫克的7-[1-(3-乙氧基-4- 曱氧基苯基)-2-曱基磺醯基乙基]比咯[3,私e]苯并咪唑基 -6,8-二酮)能夠利用如下所述的方式來加以製備： 虚-位（對一千個藥片而言） 7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_曱基磺醯基乙基]—3_吼咯 [3,4-e]苯并咪唑基-6,8·二酮） 100.0妾 100.0 克 47.0 克 乳糖(lactose) 小麥殿粉(wheat starch) 86 1276628 石更酉旨酸鎂(magnesium stearate) 3 0克 所有固體成份措由〇·6毫米的篩孔寬度，首先被處王里 活性成份，乳糖、滑石粉、硬酯酸鎂及一半的澱粉隨後被 加以混合。另一半的澱粉懸浮於40毫升的水中，且此懸浮 液被加入100毫升沸騰水中。所得到的糊狀物被加入至含 有粉狀的物質中’並且混合物是小顆粒狀的(若有需要，可 加水）。小顆粒狀物在35°C下過夜被加以乾燥，透過12毫 米的師孔苋度來加以處理’並且被壓成大約6毫米直徑的 藥片，並在兩侧呈凹面。 實施例41 用於咀嚼的藥片（每一個藥片包含了 75毫克的 乙氧基_4_曱氧基苯基)_2_甲基石黃酼基乙基]_3-^比略[3,4-£]口奎 喏啉基-1，3-二酮)能夠利用如下所述的方式來加以製備： 虚__您1 (對一千個藥片而言） 2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-甲基磺 基乙基]-3_σ比略 [3,4·ί]喹喏淋基-1，3_二酮 75·0 克 Mannitol 230·〇 克 乳糖(lactose) 100.0 克 滑石粉(talc) 21·〇 克 氨基乙酸(glycine) 12.5 克 硬脂酸(stearic acid) 10.0 克 糖精(saccharin) 1.5克 5%凝膠水溶液(gelation solution) 適量(q.s.) 所有固體成份藉由〇·25毫米的篩孔寬度，首先被處 87 1276628 理。Mannitol與乳糖被加以混合，藉由凝膠水溶液的添加呈 小顆粒狀的，經2毫米的篩孔寬度被加以篩分處理，在5〇 °C下被加以乾燥，並且再經ι·7毫米的篩孔寬度被加以篩分 處理。2_[1·(3_乙氧基_4_曱氧基苯基甲基磺醯基乙基]_3_ 。比口各[3,4_幻喧。右琳基-ΐ，3-二酮，氨基乙酸，糖精被小心地加 以混合。Mannito卜乳糖小顆粒狀物、硬酯酸鎂、滑石粉被 加入’並且整個被徹底地加以混合，並且被壓成大約10毫 米直徑並在兩側呈凹面、且在上側具有刻槽的藥片。 實施例42 藥片（每一個藥片包含了 1〇毫克的Ν-{2-[1-(3·乙氧基 -4-曱氧基苯基)-3_侧氧基丁基]-1，3_二側氧基異吲哚冰基} 乙醯氨)能夠利用如下所述的方式來加以製備： Μ_β：(對一千個藥片而言） Ν-{2_[1-(3-乙氧基·4-甲氧基苯基)_3·側氧基丁基]_1，3-二侧 氧基異°引°朵-4-基}乙酿氨 1〇·〇 克 乳糖(lactose) 328.5 克 穀物澱粉(com starch) Π.5克 聚乙稀二經基醇(Polyethylene glycol )6000. 5.0克 滑石粉(talc) 25.0 克 硬酉旨酸鎂(magnesium stearate) 4·〇克 去礦物質水 適量(q.s.) 固體成份藉由0.6毫米的篩孔寬度，首先被處理。隨 後，活性醯亞氨(imide)成份、乳糖、滑石粉、硬酯酸鎂及 一半的澱粉被充份加以混合。另一半的澱粉懸浮於65毫升 88 1276628 的水中，且此麟液被加人在毫升水巾聚乙烯二声其 醇的沸騰溶液。所得到的糊狀物被加人至含有粉狀 中’並且整個被混合且呈小顆粒狀的(若有需要，可加水、。 J、顆粒狀物在35 C下過夜被加以乾燥，透過12毫米的篩 孔寬度來加以處理，並且被壓成大約1〇亳米直徑=藥片師 並在兩側呈凹面、且在上侧具有凹痕的藥片。 實施例43 凝膠乾充填膠囊（每一個藥片包含了 1〇〇毫克的
=_{2-[lR_(3-乙氧基冰曱氧基苯基)各侧氧基丁基^，^工側 氧基異吲哚冰基}乙醯氨)能夠利用如下所述的方式來加以 製備： 底-ft (對一千個藥片而言) N_{2-[lR-(3-乙氧基斗甲氧基苯基)各侧氧基丁基 氧基異吲哚-4-基}乙醯氨
100.0 克 微晶纖維素（microcrystalline cellulose) 月桂基石黃酸納(sodium lauryl sulfate) 硬酯酸鎂(magnesium stearate) 3〇·0 克 2·0克 4·〇克 藉由0·2耄米篩孔寬度，將月桂基石黃酸納與
N_{2_[1R_(3_乙氧基-4-曱氧基苯基)_3_側氧基丁基;μ，3-二侧 氧基異吲哚-4-基}乙醯氨篩分。兩成份被充份混合十分鐘。 <政晶纖維素隨後猎由0.9宅米篩孔寬度而被加入，並且整個 被充份混合十分鐘。最後，硬酯酸鎂藉由〇·8毫米篩孔寬度 而被加入，之後進一步再被混合三分鐘。混合物以每14〇 毫克一份而被導入尺寸0(瘦長地)凝膠乾充填膠囊。 89 1276628 實施例44 一種0.2%注射劑或者是注入物溶液能夠例如利用如下 所述的方式來加以製備： 2-(二甲基氨基)-Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-3_側氧基 丁基]-1，3-一侧氧基異,嗓_4_基}乙醢氨•氯化氫5 〇克 氯化鈉(sodium chloride) pH 7·4的碟酸鹽緩衝溶液(phosphate buffer) 22.5 克 300.0 克 去礦物質水 加至2500毫升 將2_(二甲基氨基)-Ν-{2·[1-(3·乙氧基斗曱氧基笨基)-3_ 側氧基丁基]-1，3-二側氧基異吲哚斗基}乙醯氨•氯化氫溶 於1000毫升的水中並以一微過濾器過濾。所述的緩衝溶液 被加入其中，而整個以水加至2500毫升。為了製備劑量單 位型式，每一份1毫升或者是2.5毫升被導入玻璃安瓿[每 一份相對地包含2·0毫克或者是5.0毫克的醯亞氨(imide)]。 實施例45 環戍_基己氪某-4_甲氪篡笼基V2-(甲基碏醯基、Λ 基侧氣基異吲哚-4-基丨羱某醯氨 2_[1-(3_乙氧基_4_甲氧基苯基)一 2-(甲基磺醯基）乙基]·4· 氨基異吲哚-1，3_ 二酮{2-[1_(3 - ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-aminoisoindoline-l，3-dione} (0.85 克，2·0毫莫耳)與環戊烷羰基氯(〇 8毫升，6·6毫莫耳)的混 合物被加熱到l〇〇°c持續三十分鐘。所述混合物被冷卻至室 溫。曱醇(10毫升)被加入所述混合物中。所述混合物在〇C 下被持續攪拌一小時。所得到的懸浮液被過濾得到一固 1276628 體。所述固體在乙醚(ίο毫升）中被持續攪拌一小時。即，所 述懸浮液被過濾並且以乙醚清洗來得到環戊基-Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基）乙基]-i，3_二侧氧基 異吲哚-4_基}幾基醯氨{〇>^1(^611坟1-]^_{2_[1_(3-6丨11〇\)^-4-methoxypheny l)~2-(methy lsulfony l)ethyl> 1,3^dioxoisoindolin -4_yl}carboxamide}白色固體(400毫克，產率38%)··熔點， 134-136° C:核磁共振儀1氳譜(溶劑為重氫三氣甲烧； CDC13)51.49 (三重分裂峰t，偶合常數J為6.9赫兹，3H， CH3) ’ 1·57-2·06(多重分裂峰 m，8H，C5H8)，2·76·2·83(多 重分裂峰 m，1Η，CH) 2·87(單一分裂峰 s，3Η，CH3)，3.75 (偶雙重分裂峰dd,偶合常數j為4·6,14·4赫茲，1H，CHH)， 3^87 (單一分裂峰s，3H，CH3)，412(四重分裂峰q，偶合 常數J為7·〇赫兹，2H，CH2)，4·56(偶雙重分裂峰此，偶 合常數J為10·3，14·4赫兹，1Η，CHH)，5·88(偶雙重分裂 峰dd，偶合常數j為4 5,1〇 3赫兹，m，NCH)，6淋6 8?(多 重分裂峰m，1H，Ar〇，7·1〜7·14 (多重分裂峰m，2H， 7.48(雙重分裂岭d，偶合常數j為7·2赫兹，ih，三 ΐί 1峰t ’偶合常數J為7·5赫茲，1H ’ Ar)，8.79 (雙； /刀衣峰d，偶合常數j為8·4赫兹，m，Ar)，9 單一八 裂峰s，1H，輯核磁共振儀13碳譜㈣丨麵 : 烷；〇χ：ΐ3)δ14.6卜 25.81，3〇19,3〇 23,41 57 ^^=甲 48.6,5543.62，龍，64.47，11142，11241，出鄭丨⑽， 120.29 ’ 124.98，129.28，13G.98，136.G2，137.89，148 58 149-71，167.53 ^ 169.48，議；元素分析計算值： 91 1276628 C26H30N2O7S+ 0·1 HP: C，60.47; Η，5·89; N，5·42; H20， 0·35·元素分析測量值：060·22;Η，5·67;Ν，5·44;Η20, 0·24· 實施例46 3_(二甲基氨基VN-i2-「l-(3·乙氳篡斗甲氧基HW甲芊 石簧醢基)乙基Μ .3-二側氣基異°弓卜朵-4-基}丙酿氨 2-[1-(3-乙氧基_4_曱氧基苯基)-2-(曱基石黃酿基)乙基]_4_ 氨基異吲哚-1，3-二酮{2-[l-(3_ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-aminoisoindoline-l?3-dione} (0.80 克，1·9毫莫耳)與2-溴基丙醯氯(0.8毫升，7·9毫莫耳)的混 合物被加熱到100°c持續三十分鐘。所述混合物被冷卻至室 溫。曱醇(10毫升)被加入所述混合物中。在真空下將溶劑除 去得到一油狀物。所述油狀物在乙醚(1 〇毫升）中被持續攪拌 一天。即，所得到的懸浮液被過濾並且以乙醚清洗固體來 得到3_溴基_1\[_{2-|>(3-乙氧基—4-甲氧基苯基)_2_(甲基磺醯 基）乙基]-1，3-一侧氧基異,π朵-4-基}丙酿氨黃色固體(0.84 克’產率80%)。取出部份的溴化物(6〇〇毫克，ι·2毫莫耳) 與一曱基氨(2耄升’ 2Μ的甲醇溶液，4毫莫耳)在室溫下被 持續稅拌二小時。所得到的懸浮液被過濾並且以甲醇清洗 來得到黃色固體粗產物。所述固體藉由管柱層析而加以純 化，來得到3-(二甲基氨基>Ν-{2-[1_(3-乙氧基-4·甲氧基苯 基)-2_(甲基磺醯基）乙基]二侧氧基異吲哚_4_基}丙醯氨 methylSUlf〇nyl)ethylR3_diox〇is〇ind〇lin_4 洲 92 1276628 白色固體(180毫克，產率30%):熔點，163-165° C°C:核磁 共振儀1氳譜(溶劑為重氫三氣甲烷；CDC13)5L47 (三重分裂 峰t，偶合常數J為6.9赫茲，3H，CH3)，2.38(單一分裂峰 s，6H，CH3)，2.59(三重分裂峰t，偶合常數J為5.7赫茲， 2H，CH2)，2.70 (三重分裂峰t，偶合常數J為5·9赫茲，2H， CH2)，2.82(單一分裂峰 s，3Η，CH3)，3.78 到 3.85(多重分 裂峰 m，1H，CHH)，3.86(單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.10(四 重分裂峰q，偶合常數J為7·0赫茲，2H，CH2 )，4·49(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為9.8，14.6赫茲，1Η，CHH)， 5.86(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.9，9.7赫茲，1H， NCH)，6.82 到 6.85(多重分裂峰 m，1H Ar)，7.10 到 7·13(多 重分裂峰m，2Η，Ar)，7.48(雙重分裂峰d，偶合常數J為 7.2赫茲，lH，Ar)，7.63(三重分裂峰t，偶合常數J為7.5赫 茲，lH，Ar)，8.82(雙重分裂峰d，偶合常數J為8.4赫茲， 1H，Ar)，11.36 (單一分裂峰s，1H，NH);核磁共振儀13 碳譜(溶劑為重氳三氯甲烷；CDC13)5 14.62，34.85，41.49， 44·65，48·74，54·31，55·01，55·88，64.44，111.43，112.52， 115.99，117.93，120.39，120.08，129.52，131.42，135.59， 137.33，148.55，149.67，168.00，168.16，171.86 ;元素分 析計算值：C26H30N2O7S : C，58.01 ; Η，6·04;Ν，8·12。元 素分析測量值：C，57.75 : Η，5·86 : Ν，7·91。 實施例47 2-(二曱基氨基)-N_{2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(曱基 磺醯基）乙基]-1，3-二侧氧基異吲哚-4-基}丙醯氨•氯化氳 93 1276628 {2-(Dimethylamino)-N-{2-[l-(3~ethoxy-4-methoxyphenyl)-2 -(methylsulfonyl)ethyl]-l，3—dioxoisoindolirH4-yl}propanamid e，hydrogen chloride} 步驟一 ：4-氨基-2-[l-(3·乙氧基-4-曱氧基苯基)-2·(曱基 石黃醯基）乙基]異 °引。朵·1，3-:_{4-amino-2-[l_(3-ethoxy-4_ methoxyphenyl)-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]isoindoline-l53-dion e} (500毫克，1.20毫莫耳)與2·溴基丙醯溴(0.140毫升，1.34 毫莫耳)在亞甲基氣(methylene chloride) (10毫升)的溶液，在 室溫下攪拌過夜。0.1毫升的2_溴基丙醯溴(1莫耳)的添加 物被加入，且混合物被攪拌過夜。濃鹽水(Brine)(4毫升）、 雙碳酸納(sodium bicarbonate，飽和，10毫升）、以及亞曱基 氣(methylene chloride) (15毫升)被加入所述混合物中。有機 層被加以分離，利用濃鹽水(Brine) (10毫升)來加以清洗， 並以硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除而得到一黃色 油狀物。所述油狀物在乙鍵(10毫升）中被slurried。所得到 的懸浮液被過濾並且以乙醚清洗固體來得到2-溴基 -Ν-{2_[1-(3-乙氧基-4_曱氧基苯基)_2_(曱基磺醯基）乙 基]-1，3-二側氧基異吲哚-4-基}丙醯氨 {2-bromo-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulf onyl)ethyl]-l,3-dioxoisoindolin-4-yl}pr〇panamide}白色固體 (500毫克，產率76%):核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫三氯 甲烷；CDC13)51.46 (三重分裂峰t，偶合常數j為6.9赫茲， 3H，CH3)，1.97 (雙重分裂峰d，偶合常數j為6·9赫茲， 3Η，CH3) ’ 2.86(單一分裂峰 s，3Η，CH3)，3·75(偶雙重分 94 !276628 裂峰dd，偶合常數J為4·5，14.4 赫兹，1Η，CHH)，3 85(單 一分裂峰s，3H，CH3)，4.49到4.59(多重分裂峰m，2H， CHH)，《09(四重分裂峰q，偶合常數J為6·9赫兹，2H， Ctl2)，5·87(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4·4，1〇·3赫 兹，1Η，NCH)，6·82 到 6·85(多重分裂峰 m，1Η，Ar)，7.09 到7.13(多重分裂峰m，2H，Ar)，7·53(雙重分裂峰d，偶合 常數J為7·3赫茲，1H，Ar)，7.68(三重分裂峰t，偶合常數 J為7·5赫茲，1H，Ar)，8·73 (雙重分裂峰d，偶合常數j 為 Μ 赫兹，1H，Ar)，10.19 (單一分裂峰 s，m，NH); 核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫三氯曱烷；CDC13% 14.61 22·42. 41.54. 43.78. 48.67. 54.44. 55.87. 64.45. 111.39. 112 3 116·10. 116.79. 120.35. 124.76. 129.14. 131.π. 136.02. 136·82· 148.55· 149.70. 167·28· 168·48·169·11。 步驟二：在甲醇之二甲基氨(1·5宅升，2Μ，3毫莫耳） 在室溫下被加入在乙腈(acetonitrile)之2_溴基-N-{2_[1_(3_g 氧基-4_甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基）乙基]-；ι，3_二側氧基異 朵-4-基}丙醯氨(500毫克，0.9毫莫耳），並且將此混合物 攪拌二天。所述混合物以亞甲基氯(5〇毫升)及碳酸氫鈉(25 毫升)稀釋。有機層被加以分離，利用濃鹽水(Brine) (1〇毫 升)來加以清洗，並以硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去 除而得到一油狀物。乙醚中之氯化氳(1.5毫升，1N氯化氫， i·5毫莫耳)被加入在乙酸乙酯(10毫升）中之油狀物。所得到 的懸浮液被過濾並且以乙酸乙酯清洗來得到2-(二甲基氨 基)-Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(甲基磺醯基）乙 95 1276628 基]-1,3-二側氧基異吲哚基}丙醯氨•氯化氫 (2-(Dimethylamino)—N- {2-[1 -(3—ethoxy~4-methoxyphenyl)-2 -(methylsulfonyl)ethyl]-l53-diox〇is〇indolin-4-yl}propanamide5 hydrogen chloride}白色固體(290毫克，產率58%):熔點，138 C到140 C核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氳二曱基曱酸亞 颯；DMSO_d6)S 1 ·32 (三重分裂峰t，偶合常數j為6·9赫兹， 3Η，CH3)，1.56(brs，3Η，CH3)，2.83(brs，3Η，CH3)，3.01(單 一分裂峰 s，3H，CH3)，3.73(單一分裂峰 s，3H，Ch3)，4 〇2 (四重分裂峰q，偶合常數j為6·9赫茲，2H，CH2)，415 (偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.4，14·2赫茲，in，CHH)， ^(單一分裂峰S，1H，CH)，4·34(偶雙重分裂峰dd，偶 合常數ί為10·6，Η·3 «，1H，CHH)，5；78(偶雙重分裂 峰dd，偶合常數j為a，10·3赫茲，m，NCH)，6 91至; 6.99(多重分裂峰m，2H Ar)，7·72(雙重分裂峰d，偶合常數 ^為7·1赫兹，Ar)，7 87(雙重分裂峰d，偶合常數】為^赫 茲，1H，Ar)，8·14(多重分裂峰 m，1H，Ar)，1〇 4(brs，ih， =L1〇:71(單—分裂峰s，1H，丽)；核磁共振儀13碳譜(溶 釗馬重氣二曱基曱醯亞砜；DMSO_d6) 13.42，ΐ4β67，41 〇7， 41.47，47.31，52.98，55·51，52.74，63.84，11175，112 31， 119·7〇 ’ 120.16，128·92，129.47，131.80，134·〇5，135 87， 147.87 ’ 148·91，166.66，166.86，167.65，1似 η …主、 ，兀素分 啊外开值：C25H31N307S + 1·1 HC1+ 0·6 Ha: C，52 82·Η， 5·9〇; Ν ’ 7.39，α，6 86 ’ η2〇，】9〇。元素分析測量值c， 52·57; Η，5·77; N，7·10;α，6·90; Η20，1·47。 96 1276628 實施例48 N]2_「nRW3_己氪其冰甲擎其黎篡V2-(甲基磺醮AI^· 基1-1,3-二侧氣基異吲π朵_4_某丨-2-(二甲基氨基）乙醯氫-ΛΑ 化氳 N-{2-[(lR)-(3_乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙 基]-1，3-二側氧基異。引σ朵-4-基}-2-氯基乙醯氨 (N-{2-[(lR)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)e thyl]-l，3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-chloroacetamide)(0.70 克， 1·41毫莫耳），及二甲基氨在四氫呋喃(2·4毫升，2N，4·8 毫莫耳)在乙腈(acetonitrile) (15毫升)的混合物在室溫下被 攪拌過夜。溶劑在真空下被去除而得到一油狀物。所述油 狀物在乙醇(5毫升）中被攪拌。懸浮液被加以過濾並以乙醇 清洗來得到白色固體。在乙醚(1.5毫升，1N)之氯化氫被加 入固體在乙酸乙醋(5毫升)的溶液。所得到的懸浮液被加以 過濾，並且固體以乙醚清洗，來得到N-{2-[(lR)-(3·乙氧基 -4-曱氧基苯基)-2-(曱基磺醯基）乙基]-；ι，3_二側氧基異吲哚 _4·基}-2-(二甲基氨基）乙醯氨•氣化氫 [N-{2-[(lR)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)e thyl]-l，3-dioxoisoindolin_4-yl}_2_(dimethylamino)acetamide， hydrogen chloride]黃色固體(480毫克，產率63%):熔點， 192-194°C ;核磁共振儀1氳譜(溶劑為重氫二甲基甲醯亞 礙;DMSO-d6)3 1.33 (三重分裂峰t，偶合常數j為6·9赫兹， 3Η ’ CH3) ’ 1.56(brs ’ 3Η，CH3)，2.83(brs，3Η，CH3)，3·01(單 一分裂峰 s，3Η，CH3)，3.73(單一分裂峰 s，3η，CH3)，4.02 97 1276628 雙重分=^偶合常 ,，叫叫偶 叫^:偶合常^為4.4，14.2—，^)， 合常數^蜂s，1H，CH)，4.34(偶雙重分裂峰dd，偶 〇為 10·6,14.3 赫茲，1ϋ，ΟίΗ)，5.78ί dd，偶合常數J為43，1〇3赫兹，1Η 又刀裂 6.99(多*八〜 氣H)，6.91到 J為7 ! ^峰m，2H卸’ 7.72(雙重分裂峰d，偶合常數 兹，茁=，Αγ)，7.87(雙重分裂學d，偶合常數“Μ赫 HChm ’ 8.14(多重分裂峰 m，1H ’ Ar)，1G.4細，1H，
l· 10·71(單一分裂峰s，m，NH);核磁共振儀u碳譜 Μ為重氫二甲基曱醯亞颯；DMS0-d6) 14.65，41.04，43曰36， 47·23，52.86，58.09，55.51，58.06，63.86，11179，112 %， Π9·22，119·68，127·78，127.99，129.42，131·76，134 25， 134·34 ’ 135·95 ’ 147.87 ’ 148.92 ’ 164·60 ’ ι66·79 ;元素分 析計算值：C24H29N307S + 1 HC1: C，53·38;Η，5·60; Ν，7·78， C1，6·56。元素分析測量值：c，53·52; η，5.70; Ν，7.61;α， 6.44。 ’
實施例49 乙氣基-4-曱氣基笨基V2-(甲基碏醯某）Λ 基H，3-二側氣某異吲哚-4-基丨_2-(二曱基氨基）乙醯轰•奪 化氫 N_{2_[(lS)-l-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(曱基石黃酿基) 乙基]-1,3-二側氧基異吲哚-4-基}·2-氣基乙醯氨 (Ν- { 2- [(1R)-1 -(3 -ethoxy-4-methoxypheny l)-2-(methy lsulfony 1 )ethyl]-l,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-chloroacetamide) (1.79 98 !276628 克，3·61耄莫耳），及二甲基氨在四氬呋喃(6.1毫升，2N， 12·2晕莫耳)在acet〇n滅e(n毫升)的混合物在室溫下被攪 拌過仗。溶劑在真空下被去除而得到一油狀物。所述油狀 物在乙醇(10毫升）中被攪拌。懸浮液被加以過濾並以乙醇清 洗來得到白色固體。用管柱層析(矽膠，乙酸乙酯：亞甲基 氨=1 : 3)加以純化所述固體來得到一白色固體(9〇〇毫克， 產率50%)。 在乙醚(2·6毫升，in)之氯化氫被加入固體在乙酸乙酯 (1〇毫升)的溶液。經過五分鐘之後，乙醚被加入此溶液中， 來得到一懸浮液。所得到的懸浮液被加以過濾，並且固體 以乙醚清洗，來得到N-{2-[(lS)-(3_乙氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(曱基磺醯基）乙基]_1，3_二侧氧基異吲哚_4_基卜2-(二 甲基氨基）乙醯氨•氯化氫[N{2-[(lS)-(3_ethoxy_4- methoxyphenyl)2-(methylsulfonyl)ethyl]_l，3-dioxoisoindolin_ 4-yl}_2-(dimethylamino)acetamide，hydrogen chloride]黃色固 體(830毫克，產率86%):熔點，202-204°C ;核磁共振儀1 鼠谱(溶劑為重鼠^一甲基曱酸亞石風；DMSO-d6)3 1.33 (二重 分裂峰t，偶合常數J為6·9赫茲，3H，CH3)，2·87(單一分 裂峰s，犯，2CH3) ’ 3·〇3(單一分裂峰s，姐，CH3)，3叫單 一分裂峰s，3H，CH3)，4·02 (四重分裂峰q，偶合常數了 為7.0赫茲，2H，CH2)，4·16 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數 J 為 4·2，H.3 赫兹 ’ 1H，CHH)，4.25(brs，2H，CH2)，4 34 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為1〇·8，14.4赫茲，1H， CHH)，5.79(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.2，ΐ〇·4赫 99 1276628 茲，1H，NCH)，6 9’。 Γ單一分裂硌 · 2到6·"(多重分裂峰m，：mA、 (早刀衣峰 s，lfJ 111，2HAr)，7·〇8 為7·3赫茲，1H ·:刀裂峰d，偶合常數j 7.7 赫兹， 10.29(單-分裂峰 1 ·7(夕重刀裂導m，1H，Ar)， NH);核磁共振儀13二肥）’ 1G.64(單-分裂聲s，1H， DMSO, 14.65，41.0^(溶劑為錢二曱基甲 酿亞風； ，m.79，1123Q4’43.36,47.23，^，55.5g^ ^42，131.76,134 !；119·22,119^
外.25，134 34，m ck 1 , 164.60，166 79 ·开 i \ · ·95 ’ 14?.87，148.92， H20:C，52：33;h ^r#tt：C24HMN3〇7S + 1HC1+〇·6 元素分析測量值：c，^ 7·63 α ’644; H2〇(水)1.96。 职水)2.16 C 52.46; H ’ 5.63』，7糊桃 實施例50 比朴2_『W3_乙氧芙_4㈣μ
i-mif·乙氧基斗甲氧基苯基>2_(甲基磺醯基）乙 基]U·-側氧基異，朵冰基}轉·3_碳甲路㈣加齡网 (〇.840克，丨.69毫莫耳），及二曱基氨在四氫呋喃(2.6毫升， 2N ’ 5.2毫莫耳）’在亞曱基氨(10毫升)中之分子篩的一混 合物在室溫下被擾拌過夜。所述混合物被冷卻至。在混 合物中加入曱醇（10毫升）以及硼酸鈉(s〇dium borohydride)(32毫克，〇·84毫莫耳）。在經過一個半小時之 後，懸浮液藉著一個硫酸鎂墊來加以過濾。該硫酸鎂墊利 100 1276628 用亞甲基氨(50毫升)來清洗。過濾物利用氣化銨(ammonium chloride)水溶液(飽和，5〇毫升)以及碳酸氫鈉(飽和，50毫 升）。溶劑在真空下被去除而得到一油狀物。所述油狀物被 以乙酸乙醋(50毫升)與氯化氳(100毫升，1N)來加以稀釋。 有機層被分離，並以1N的氯化氫(2x100毫升)來萃取。所 結合的水溶液層被以乙酸乙酯(3〇毫升)清洗，並以亞曱基氣 (3x50毫升)萃取。所結合的亞曱基氯層被加以濃縮來得到一 固體。所述固體在異丙醇(15毫升)中被漿化。所述懸浮液被 加以過濾並以乙醇清洗，而後加以乾燥來獲得4-{3-[(二曱 基氨基)曱基吼咯]-2_[l-(3-乙氧基-4_曱氧基苯基)-2-(曱基磺 酉&基）乙基]-異π引!!朵_1，3-二酮·氯化氳[4{3-[(dimethylamino) methyl]pyrrolyl}-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsul fonyl)ethyl]is〇indoine-l，3-dione，hydrogen chloride}白色固 體(370毫克，產率39%);熔點^代到16(rc ;核磁共振 儀1氩譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13)6L46(三重分裂峰 t，偶合常數J為6.9赫茲，3H，CH3)，2.78(單一分裂峰s， 3H，CH3) ’ 2.80(單一分裂峰 s，3H，CH3)，2.89(單一分裂 峰s，3H，CH3)，3.69 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.2， 14.3 赫茲，1H，CHH)，3.84(單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.04 到4.12(多重分裂峰m，4H，CH2，CH2)，4.59(偶雙重分裂 峰dd，偶合常數j為η，14赫茲，m，CHH)，（四重分裂 峰 q，偶合常數 J 為 7·0 赫兹，2H，CH2)，4.25(brs，2H， CH2) ’ 4·34 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為ι〇·8，14·4赫 兹，1Η，CHH)，5·89(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.2， 1276628 11 赫兹 ’ ’ NCH) ’ 6.50 到 6.52(多重分裂峰瓜，iH，Ar)， 6.83(雙重分裂峰d，偶合常數J為8赫茲，iH，Ar)，7.〇8 到 7·14(多重分裂峰 m，3H，Ar)，7.47(brS，1H，Ar)，7·63 到7·67(多重分裂峰m，1H，Ar)，7·75到入83(多重分裂峰 m，2Η，Ar)，12.46(brs，1Η，Ar);核磁共振儀 π 碳譜(溶 劑為重氫三氯甲烷；CDC13)5 14.63，41·37，4M2，41.58， 48·67，53·86，54·16，55.87，64.48，111·39，li2 2〇，η2·45， 112·58，120.42，121·59，12L95，123.10，ι24 95，128 97， 130.24，133.68，135.72，137.37，148.53，149.72，165.5卜 166.69，C27H31N3O6S+lHCl+0.8 Η20 :元素分析計算值：C， 56.25 ; Η，5·87 ; Ν，7·29 ; Cl，6·15 ; Η2〇 2·5。元素分析 測量值：C，56.51 ; Η，5·78 ; Ν，7·08 Cl，6·〇5 ; Η20 2.63。 實施例51 環丙基-Ν- {2-丨(1SM3-乙氣烷基_4-甲羞笨基V2V甲某碏醯基) 乙基1-1,3-二氣基異吲哚-4-某}羱基醯氨 2-[( 1 S)-(3 -乙氧基-4_甲氧基苯基)-2_(甲基磺醯基）乙 基]4-氨基異 σ引 ϋ朵基 _1，3· :_]{2-[(lS)_(3_ethoxy-4-methoxypheny l>2-(methy lsulfony l)ethy l]4-aminoisoindine-15 3-dione}(1.3克，3.1毫莫耳)與環丙烷羰基氯(3毫升)的混合 物被加熱到迴流持續四十五分鐘。甲醇(1〇毫升)在〇°C被加 入冷卻了的混合物中，並且將所述混合物持續攪拌三十分 鐘。溶劑在真空下被移除而得到一油狀物。所述油狀物在 乙醇(10耄升)中被攪拌持續二小時以得到一懸浮物。所述懸 浮物被加以過濾並且用乙醇來加以清洗，來得到環丙基 102 1276628 -N- {2-[( 1 S)-(3-乙氧烷基-4-曱氧苯基)-2-(甲基磺醯基）乙 基]-1，3-二氧基異吲哚-4-基}羰基醯氨 {(cyclopropyl-N- {2-[(1 S)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl>2-(met hylsulfonyl)ethyl]-l，3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxamide)}，黃 色固體(1·3克，產率86%)。熔點140到141°C。核磁共振 儀1氫譜(溶劑為重氳三氯甲烷；CDC13) 5 0.92到0.99(多重 分裂峰m，2H，2CHH)，1.11到ι·ΐ7(多重分裂峰m，2H， 2CHH)，1·48(三重分裂峰t，偶合常數j為6·9赫兹，3H，
CH3) ’ 1·61 到 1.71(多重分裂峰 m，2H，2CHH)，2.88(單一 分裂峰s ’ 3H ’ CH3)，3.75(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j 為 4.4，14.3 赫兹，1H ’ CHH)，3.86(單一分裂峰 s，3H， 阳)’4.12(四重分裂峰T偶合常數J為7.i赫兹，2H，CH2)， 4.57(偶又重刀裂峰dd，偶合常數】為川4, Μ]赫兹，m， =HH) 5.89(偶雙重分裂峰dd，偶合常數！為4 4，⑽赫 7么11 7 ’ 6 84 到 6 88(多重分裂峰 m，1H，Ar)， 7·11-7.15(多重分裂峰m，π
合常數】為1H二，7.48(雙重分裂峰心偶 數J為以赫兹，1H，Ar)，8U65(三重分裂峰1，偶合常 為8.5赫I 1Η，Αι〇，9 69(2雙齡料d，偶合常數J 共振儀13碳譜作NMR、上—分裂峰S，1H，NH);核磁 ，54.60,55.89,64.50, 130.99 436.02137 77 ] . ^20.26^24.99,129.27, 172.79;元素分权科瞀枯.广 3 ’ 149.76 ’ 167·49 ’ 169.52 ’ ^1- * 24H26N2〇7s： c * 59.25 ； Η » 5.39 ； 103 1276628 N，5.76。元素分析測量值：C，58.92 ; Η，5·21 ; N，5·56。 實施例52 二甲氳某茉基甲基碏酼某、△裏1-4-吡咯異遗 上木-1，3-二嗣 2-[1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基）乙基]-4-氨基 異叫丨哚 _1，3_ 二酮{2-[l_(3-dimethoxyphenyl)-2_ (methylsulfonyl) ethyl]_4_aminoisoindoine-l，3-di〇ne} (0.92 克，2·3毫莫耳）、2,5-二曱氧基四氫呋喃(0.30毫升，2.3毫 莫耳)與醋酸(9毫升)的混合物，被加熱到迴流持續二個小 時。在真空下將溶劑除去，得到一油狀物，所述油狀物藉 由管柱層析(矽膠，乙酸乙酯··亞甲基氯=1 ·· 4)而加以純化， 來得到2·[1-(3,4-二曱氧基苯基)-2-(曱基磺醯基)乙基]-4-¾匕 咯異 u弓丨噪 _1,3_ 二酮{2-[l-(3,4_dimethoxyphenyl)-2· (methylsulfonyl)ethyl]-4-pyrrolylisoindoine_l，3-dione} (0.64 克’產率62%)黃色固體··熔點116°C到118°C ;核磁共振儀 1氳譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ2·87(單一分裂峰s， 3Η ’ CH3) ’ 3·71(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4，14赫 茲，1H，CHH)，3別(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.88(單一 分裂峰s ’ 3H，CH3)，4.61 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數J 為 11，14 赫茲，1H，CHH)，5.92(多重分裂峰 m，3H)，5.65 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4，11赫茲，1H，NCH)， 6·39(三重分裂峰t，偶合常數J為2.0赫茲，2H，Ar)，6.82 (雙重分裂峰d，偶合常數j為8赫茲 ，1H，Ar)，7.09 到 7·10(多重分裂峰m，1H，Ar)，7.15到7.17(多重分裂峰m， 104 !276628 3H，Ar)，7·59到7.糾(多重分裂峰m，1H，Ar);核磁共振 儀13碳譜(溶劑為重氫三氯曱烷；CDC13%41.44，48.71， 54.26，55·83，55·89，110.75，111.12,120·55, ΐ2〇·99，121 〇7， 128·99，129.31，130.11，133.71，135.37，138·61，149·16， 149.37 ’ 165.77 ’ 166.82 ; C23H22N206S :元素分析計算值： C，60.78 ; Η，4·88 ; N，6·16。元素分析測量值：c，6〇 58 ; Η，5·01 ; N，5.88。 實施例53 Ν_{2·『Η3^4·二甲氧基苯基)·2·(甲基石蕾醯基二側 氡基異!IL哮基丨_2-(曱氧基氨基)窥基it也二 Ν-{2-[1-(3,4_二甲氧基苯基)_2_(甲基磺醯基）乙基]-u-二側氧基異吲ϋ朵-4_基}_2-氯基乙酸氨{Ν-{2-[1-(3, 4_dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-l，3-(ii〇x〇is〇ind olin-4-yl}-2-chloroacetamide} (1·3 克 ’ 2·7 毫莫耳）及二曱基 氣在四氫咬喃(4·5宅升’2Ν’9·0宅莫耳)在乙猜(acet〇nitme) (20毫升)的混合物在室溫下被攪拌過夜。溶劑在真空下被去 除而得到一油狀物。所述油狀物在乙醇(5毫升)中被授掉。 懸浮液被加以過濾並以乙醇清洗來得到黃色固體。在乙謎 (3·〇毫升，1N)之氯化氫被加入到該固體在乙酸乙酯(1〇毫 升)被攪拌的溶液中。經過五分鐘之後，乙醚(1〇毫升)被加 入。所得到的懸浮液被加以過濾，並且以乙醚清洗，來得 到N-d_(3,4_二甲氧基苯基)_2_(甲基石黃醯基)乙基]二 侧氧基異吲哚_4_基}_2_(曱氧基氨基）羰基醯氨·氯化氫 {N-{2-[l_(3,4_dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-l，3 105 1276628 dioxoisoindolin-4_yl}_2_(dimethylamino)carboxamide， hydrogen chloride}，黃色固體(ΐ·〇7 克，產率 74%)。熔點 178 C到180C。核磁共振儀1氳譜(溶劑為重氫二曱基甲醯亞 砜；DMSO_d6)5 2.69(brs，6Η，2CH3)，3·〇2(單一分裂峰 s， 3Η ’ CH3) ’ 3·73(單一分裂峰 s，3Η，CH3)，3·77(單一分裂 峰 s，3Η，CH3)，3.88(brs，2Η，CH2)，4.16(偶雙重分裂峰 dd ’偶合常數J為4.2，14.3赫兹，1H，CHH)，4·34(偶雙 重分裂峰dd，偶合常數J為ΐ〇·8，14.4赫兹，1H，CHH)， 5·79(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4·2，ΐ〇·4赫兹，1Η， NCH)，6·92 到 6.97(多重分裂峰 m，2H，2Ar)，7.10(雙重 分裂峰d，偶合常數J為1.4赫茲，1H，Ar)，7.65(雙重分 裂峰d，偶合常數J為7.2赫茲，1H，Ar)，7·85(三重分裂 峰t，偶合常數J為7.7赫茲，1Η，Ar)，8.37到8.40(多重 分裂峰 m，1H，Ar)，10.15 (單一分裂峰 s，1H，HC1)，10·68(單 一分裂峰s，1Η，NH);核磁共振儀13碳譜(13CNMR)(溶劑 為重氳二曱基曱醯亞颯；DMS0-d6) 5 41.06，44.18，47.31， 52·95，55.55,55.59,59.85, 111.26,11L65,119.16,119.69， 127·00，129.49，121·64，134.99，136.09，148·71，148.76， 166.92,167·34;元素分析計算值：C23H27N3〇7S+1.25HC1+0.4 H20: C，58·46 ; Η，5·12; N，5·93。元素分析測量值：c， 58·10，Η，5·16 ; N，5.78。 實施例54 環丙基-Ν-{2-『1-(3,4-二曱氧基苯基)-2·(甲基石黃酿基）乙 基1-U-二侧氣某異吲哚-4-某丨羰基醯氨 106 1276628 2_[l-(3,4·^一甲氧基本基)·2_(甲基石黃酿基）乙基]·4_氨基 異 11 引 11 朵基-1，3_ :_]{2-[l-(3,4_dimethoxyphenyl)-2-(methylsulf〇nyl)ethyl]4-aminoisoindine-1 ?3-dione} (0·68 毫 克，1·7毫莫耳)與環丙烷羰基氯(1·3毫升)的混合物被加熱 到迴流持續二十五分鐘。甲醇(10毫升)在〇°C被加入到混合 物中，並且持續三十分鐘。溶劑在真空下被移除而得到一 油狀物。所述油狀物在乙鍵(20毫升）中被擾摔三十分鐘以得 到一懸浮物。所述懸浮物被加以過濾並且用乙醚加以清 洗，來得到環丙基-N-{2+(3,4-二甲氧基苯基)_2_(甲基石黃醯 基）乙基]-1，3-二侧氧基異吲哚斗基}羰基醯氨 {(cyclopropyl.N-{241-(3?4-dimethoxyphenyl>2-(methylsulfo nyl)ethyl]-l,3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxamide)}，白色固體 (%〇毫克，產率42%)。熔點丨如^到132t：。核磁共振儀！ 氫譜(溶劑為重氳三氣甲烧；CDC13) 6G.92到G.98(多重分f 峰 m，2H ’ 2CHH)，1.09 到 U 4(多重分裂峰 m，2H，2CHH): 1,61到1·64(多重分裂峰m，H，CHH)，2.88(單一分裂峰s， 3H ’ CH3) ’ 3.73(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為* 4，⑷ 誠 ’ 1H ’ CHH)，3.86(單—分裂峰 s，3H，CH3)，3 ㈣單 一分裂峰s ’ 3H，ay，cm偶雙重分裂峰仙，偶合常數 ’ 143赫兹，1H，C_，5.9〇(偶雙重分裂峰此， 口吊數 J 為 4.4，10.3 赫兹’ 1H ’ NCH)，6 84(雙 列=，偶合常數！為8赫兹’ lH Ar) ’7⑽到7.叫多重分 衣峰m ’ 2H ’ Ar)，7.47(雙重分齡d，偶合常數 2 赫兹’此帅了邱三重分裂以偶合常幻為冗赫兹， 107 1276628 1H，Ar)，8·75(雙重分裂峰d，偶合常數J為8·4赫兹，1H， Ar)，9.68(單一分裂峰s，3H，NH);核磁共振儀13碳譜(13c NMR)(溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13)66.75，16.1341.54， 48·43，54·36，55·81，55·94，110.98，111.11，114.78，117.88， 120.27，124.93，129·30，130.94，136.00，137.68，149.19， 149.35，167.45，169.48，172.79 ;元素分析計算值： C23H24N207S :元素分析計算值：C，58.46 ; Η，5.12 ; Ν， 5·93。元素分析測量值：C，58.10 ; Η，5·16 ; Ν，5.78。 實施例55 j哀丙基_Ν-{2-Γ1-(3-乙氣烧基-4-甲氧笨基V2-(甲甚：石黃醯基)乙 基1_1，3_二侧氣基異吲哚斗基}羰基醯氨 7_氨基_2-[1-(3-乙氧基-4_曱氧基苯基)-2-(甲基磺醯基) 乙基]異°引ϋ朵基-1-酮]{7-amino-2-[l· (3-ethoxy-4-methoxyphenyl>2-(methylsulfonyl)ethyl]isoindin e_l-one}(1.0克，2·5毫莫耳)與環丙烷羰基氯(1毫升)的混合 物被加熱到迴流持續七分鐘。甲醇(3毫升)在〇°c被加入冷 卻了的混合物中，並且將所述混合物持續攪拌三十分鐘。 乙醇(5毫升)被加入懸浮物中。所述懸浮物被加以過濾並且 用乙醇來加以清洗，来得到環丙基善{2-[1-(3_乙氧烷基-4_ 曱氧苯基)_2_(曱基磺醯基)乙基]-丨，3_二侧氧基異吲哚冬基} 罗炭 基 醯 氨 {(cyclopropyl_N_{2_[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)_2_(methylsulf〇nyl)ethylH，3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxamide)}，灰白色固體(1〇克，產率86〇/〇)。熔點 115到117°C。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫三氯曱烷； 1276628 到G.93(多重分裂峰m，》，2C_，_到 -數二:“峰^則卿’蝴三重分裂峰^偶合 ==·9 _ :3H ’卿’ i 63 m 73(多重分裂峰爪， 列處〜㈣彈—分裂峰卜犯’阳^颂偶雙重分 父=偶合常數j為4·4，14.3赫兹，ih chh) 3 86^ 7一 Γ#，=3H，CH3)，4.07(四重分裂峰q，偶合常數J為 ^ Η 2)，4.2G(雙重分裂峰d，偶合常數】為Μ =’’ CHH) ’ 4.21(偶雙重分裂峰此，偶合常數
===赫兹’m’CHH)’5.73(偶雙重分裂峰似，偶 .吊數J為4.3，9.9赫兹，m ’ NCH)，6 84到7 〇2(多重分 裂峰m ’ 4H ’ Ar) ’ 7.44(三重分裂峰t，偶合常數了為7 8 赫兹，，岭8.43(雙重分裂峰^偶合常數了為8.5赫 ，，1().46(單-分裂峰s，m，_ ;核磁共振儀 石厌邊（C NMR)(溶劑為重氫三氯甲烧；CDC㈣8 24，
14.61，16.1〇,41.43,47.81，51.55, 55.75，55.88,64.56, 111.46，112.〇9，116.69，116.99，117 76，11917，129 27, 133.54，138.06，141.22，148.84 ’ 149 67，_6，172 59 ;
CmHmN^S + OJ H2〇(水)元素分析計算值：c，58 98 ; H， 6·15 ; N，5·73 ; H2〇，3·32。元素分析測量值：c，· 58·62 ; Η，5·99 ; Ν，5·53 ; Η20，3.15。 實施例56 ^1二甲基氨基甲氣基笨基ν2_(ψ^ 殖g蓝基)乙基1-3-側氧基墓里重=1^;醯氨·氣化氫 109 1276628 7-氨基-2-[l-(3-乙氧基冰曱氧基苯基)-2·(曱基磺酿基) 乙基]異 σ弓卜朵-1-酮{7-amino-2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 2_(methyl-sulfonyl)ethyl] isoindoline>l-one} (1.0 克，2 毫莫 耳）與在四氫吱喃（3·6毫升，2N，7·2毫莫耳）在乙腈 (acetonitrile) (25毫升)的二曱基氨的混合物，在室溫下授掉 過夜。0·1毫升的2-溴基丙醯溴(1莫耳)的添加物被加入， 且混合物被攪拌過夜。在真空下將溶劑去除而得到一固 體。所述固體用乙醇(10毫升)再結晶來得到一白色固體。在 乙61之氯化氫(2.5毫升，1Ν)被加入到該固體在乙酸乙酯(1〇 毫升)内被攪拌的溶液中。經過五分鐘之後，乙醚(10毫升) 被加入’得到一懸浮液。所述懸浮液被過濾並且以乙_清 洗固體來得到2_(二曱基氨基)-Ν-{2_[1-(3_乙氧基斗甲氧基 笨基)_2_(曱基石黃驢基)乙基]_3_侧氧基異π引噪_4_基}乙醯氨· 氯 化 氫{2-(Dimethylamino)-N-{2-[l-(3-ethoxy+ methoxyphenyl>2-(methylsulfonyl)ethyl]-3.〇x〇is〇indolin-4^y l}acetamide，hydrogen chloride}黃色固體（780 毫克，產率 74%):核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫二曱基曱醯亞碾;' DMSO_d6)51.32(三重分裂峰t，偶合常數了為7赫茲，3H， CH3)，2.87(brs，6H，2CH3)，3.03(單一分裂峰 s，3H，ch3)， 3J3(單-分裂峰s，3H，(¾)，说到4·〇5(多重分裂峰m， 3H，CHH，CH2)，4.Π(雙重分裂峰d，偶合常數；為17 9 赫兹，1H，CHH)，4·31 到 4.41(多重分裂峰 m，3H，％， CHH)，4·68(雙重分裂峰d，偶合常數；為17 9赫兹，出， CHH)，5.88(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為3·5，ι〇·7赫 110 1276628 兹’ 1H ’ NCH)，6·91到6別(多重分裂峰m，m，Ar)，7 〇2(單 -分裂峰s ’ 1H ’ Ar) ’ 7·31(雙重分裂峰d，偶合常數了為 7·3赫兹，1H，Ar)，7別(三重分裂峰t，偶合常數】為7 $赫 兹，1H，Ar)，8·73 (雙重分裂峰d，偶合常數；為8 〇赫兹， ❿岭HU7 (單一分裂峰s，m，HC1)，·核磁共振儀13 碳譜(溶劑為重氫三氯甲烷；cDcl3)sl4 72，40·99，43.4〇， 46.20，48·81，53.69，55·32，58·11，63.93，111·98，112.16， 118·19 ’ 118.58 ’ 119.16，119.76，130.01，133.01，135.29， 142.55，148.07，148.88，163.88，167.45。 1·5Η2〇 ··元素分析計算值·· c，51J8 ; Η ’ 6·35 ’· Ν，7·55 ; α，7.GG ’· Η2〇，4·85。元素分析測量 值·· C，51·58 ; Η，6·13 ; Ν，7·39，· α，6·87 ; Η2〇，3 34。 實施例57 * 星沒基丨(1S)-1_(3-匕氧烷基_4_甲氣某茉某)_2此基石黃 驢基）乙基1_3_侧氣基異叫卜朵_4·基说|硫氧 7-氨基-2-[(l S)-l_(3_乙氧基冰甲氧基苯基)4(甲基磺醯 基）乙基]異叫卜朵基_1_酮]{7_amin〇_2_[ls小 (3-ethoxy.4-methoxyphenyl>2-(methylsulfonyl)ethyl]is〇indin e-1-one} (1·7克，4·2毫莫耳)與在四氫呋喃(1()毫升）中之環 丙烧#厌基氣(0.46毫升’ 5.1宅莫耳)的混合物被加熱到迴流 持續十五分鐘。甲醇(4毫升)在室溫被加入混合物中，並且 將所述混合物持續攪拌十分鐘。在真空下將溶劑移除來得 到一油狀物。所述油狀物用乙醇(20毫升)再結晶，來得到環 丙基-N-{2-[(lS)-(3-乙乳烧基-4-曱氧苯基)_2_(曱基石黃酿基） 111 « 1276628 乙基]-3-侧氧基異吲哚-4-基}羰基醯氨 {(cyclopropyl-N-{2-[(lS)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(met hylsulfonyl)ethyl]-3_oxoisoindolin-4_yl}carboxamide)}，白色 固體(1·4克，產率71%)。溶點172到174°C。核磁共振儀1 氫譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDCI3) 6 0.86到0·93(多重分裂 峰 m，2Η，2CHH)，1 ·〇7 到 1 · 14(多重分裂峰 m，2Η，2CHH)， 1.46(三重分裂峰t，偶合常數j為6·9赫茲，3H，CH3)，1.63 到1 ·73(多重分裂峰m，2H，2CH)，2·95(單一分裂峰s，3Ή， CH3) ’ 3.68(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4·4，14·3赫兹， 1Η，CHH)，3.86(單一分裂峰 s，3H，Ch3)，4 〇7(四重分么裂 峰q，偶合常數J為7·1赫茲，2H，CH2)，4·20(雙重分裂^ d，偶合常數J為ι6·7赫茲，m，CHH)，4 21(偶雙重^列 峰dd ’偶合常數j為9 9，14·3赫兹，1H，CHH)，4如= 重为裂峰d ’偶合常數j為ΐ6·7赫茲，，chh)，5乃 雙重分裂峰dd，偶合常數了為4.3，9.9赫||，1Η，Ν (偶 6·84到7·02(多重分裂峰m，4H，Ar)，7 44(三重分裂， 偶合常數J為7·8赫兹，1H，Ar)，8·43(雙重分裂峰d丈 合常數J為8·5赫茲，1H，Ar)，10·46(單一分裂峰s，偶 NH);核磁共振儀13碳譜(13cnmr)(溶劑為重氫三氯m ’ CDC13) 8·24，14.61，16.10，41.43，47.81，51 55 i 5 燒， 55.88 ’ 64.56 ’ 1ΐι·46，112·〇9，116.69，li6 99，u 5·75 ’ 119·17，129.27，133·54，138 〇6，14122，148 84 ·76， 169.696，172.59; C24h28N2〇6S ••元素分析計算值:·67 ’ Η ’ 5·97 ; Ν ’ 5·93。元素分析測量值：C，6〇 ·〇() ’ ·δ/，Η，6·ΐ3 ; 112 1276628 Ν，6·12〇 實施例58 甲氣基茉基)_2彳甲其石甚 1£基)乙基1 ·3 _側氧基異吲n莘丨i基醯氨 7-氨基-2-[(lR)_l_(3-乙氧基_4_甲氧基苯基糾曱基磺 酿基）乙基]異吲哚基小酮]{7_amin〇_2_[1Ri (3-ethoxy-4.methoxyphenyl>2.(methylsulfonyl)ethyl]i e-l-oneKO.91克，2·2毫莫耳)與在四氫呋喃(1〇毫升)中之環 丙烧幾基氯(〇·25毫升，2·8毫莫耳)的混合物被加熱到迴流 φ 持續十五分鐘。在真空下將溶劑移除來得到一固體。所述 固體用乙醇(ίο毫升)再結晶，來得到環丙基_N-{2_[(1R)_(3_ 乙氧烧基-4-曱氧苯基)-2-(曱基石黃醯基）乙基]_3_侧氧基異吲 嗓-4·基}幾基醯氨{(Cycl〇pr〇pyl_N-{2_K1R) (3 eth〇xy .4.methoxyphenyl>2^methylsulfonyl)ethyl].3^ 4-yl}carboxamide)}，灰白色固體(0·61克，產率56%)。熔點 173到175°C。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氬三氣曱烷； CDC13) 5 0·86 到 0·93(多重分裂峰 m，2H，2CHH)，1.07 到 鲁 U4(多重分裂峰m，2H，2CHH)，1.46(三重分裂峰t，偶合 常數J為6.9赫茲’ 3H，CH3)，1·63到1.73(多重分裂峰m， 2H ’ 2CH) ’ 2·95(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.68(偶雙重分 裂峰dd ’偶合常數J為4.4，14.3赫茲，1H，CHH)，3·86(單 一分裂峰s ’ 3Η ’ CH3) ’ 4.07(四重分裂峰q，偶合常數j為 7.1赫兹’211’〇'12)，4.20(雙重分裂峰(1，偶合常數】為16.7 赫茲’ 1H ’ CHH) ’ 4·21(偶雙重分裂峰此，偶合常數j為 113 1276628 9·9，14·3赫茲，1H，CHH)，4.44(雙重分裂峰d，偶合常 數J為16·7赫茲，1H，CHH)，5.73(偶雙重分裂峰dd，偶 合常數J為4·3，9.9赫茲，1H，NCH)，6·84到7.02(多重分 裂峰m，4H，Ar)，7.44(三重分裂峰t，偶合常數J為7.8 赫茲，1H，Ar)，8.43(雙重分裂峰d，偶合常數J為8.3赫 茲，1H，Ar)，10·46(單一分裂峰s，1H，NH);核磁共振儀 13碳譜(13C NMR)(溶劑為重氳三氯曱烷；CDC13)5 8.24， 14·6卜 16·10，41·43，47·8卜 51·55，55·75，55·88，64.56， 111·46，112.09，116·69，116.99，117.76，119.17，129.27， 133.54，138.06，141.22，148.84，149.67，169.69，172.59 ; C24H28N206S :元素分析計算值：C，61.00 ; Η，5.97 ; Ν， 5·93。元素分析測量值：C，60.73 ; Η，5.91 ; Ν，5.69。 實施例59 (3RV3-丨7-(乙酿乳基）-1-侧氣基異0弓卜朵_2-基乙氣某_4-甲氣某茉基VN，N-二甲某丙醯教 (3R)-3-[7-氨基_1-侧氧基異,π朵_2-基]_3-(3-乙氧基_4-甲 氧基苯基）_Ν，Ν·二曱基丙醯氨{(SRM-l^aminol- oxoisoindolin-^ylhS-P-ethoxy-lmethoxyphenyl^KN^N-dimet hylpropanamide} (400毫克，1毫莫耳)與在四氫呋喃(1〇毫 升)之乙酿氯(acetylchloride)(0.1毫升，1.4毫莫耳)的一攪拌 了的混合物，被加熱到迴流並持續二小時。50%碳酸氫鈉(4〇 毫升)以及乙酸乙酯(50毫升）被加入混合物。有機層利用碳 酸氫鈉(飽和，20毫升）、濃鹽水(Brine) (20毫升)來加以清 洗，並以硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除而得到一 114 1276628 油狀物。所述油狀物利用管柱層析(矽膠，乙酸乙酯：亞甲 基氨=1.5 : 1)加以純化’來得到(3R)-3-[7-(乙醯氨基）-1-侧 氧基異吲哚基乙氧基4-曱氧基苯基)-N，N-二甲基 丙酸氨{(3R)*"3_[7-(actetamino)小 〇x〇is〇ind〇lin-4-yl]-3-(3-ethoxy-4_niethoxyphenyl)-N，N-dimethylpropanamide}白色 固體（0·25克’產率57%):核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氳 三氯甲烷；CDC13)31.43 (三重分裂峰t，偶合常數j為6 9 赫兹 ’ 3H ’ CH3) ’ 2·22(單一分裂峰 s，3H，CH3)，2·90(單 一分裂峰s，3Η，CH3)，3·04(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 φ J 為 5·5，16 赫茲，1H，CHH)，3.09(單一分裂峰 s，3H， CH3) ’ 3.52(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為5 9，15赫茲， 1H ’ CHH) ’ 3.84(單一分裂峰s ’ 3H，阳），4职四重分裂 峰q，偶合常數j為7.1赫兹，2H ’ CH2)，4.26(雙重分裂峰 d ’偶合常數J為17赫兹，1H，CHH)，4 44(雙重分裂峰^， 偶合常數J為17赫兹，1H，CHH)，5 58(偶雙重分此， 偶合常數J為5.5，9.4赫兹，1H，NCH)，6.81到6.84(多重 分裂峰m，1H ’ Ar)，6.92到7.01(多重分裂峰m，3H，Ar)， 7.41(二重分裂峰t，偶合常數j為7 8赫兹]η，Ar)，8 (雙重分裂峰d ’偶合常數j為8.3赫兹，ijj，Ar)，1〇 37 (單 :分裂♦ s ’ 1H ’ NH);核磁共振儀π碳譜(溶劑為重氫三 氯甲烧；CDC13)M4.65，24.84，35.47，36.16，37.3卜 48.7卜 53.54’55.85,64.44,111.35, 112.44, 116.83,117.40, 117.97， 119.10 ’ 131.72，132.84，137.65，141.53，M8.46，149.06， 168.98 ’ 169.41 ’ 169.57。C24h29N3〇5+〇.7H2〇(水）：元素分 115 1276628 析計算值：c，63.73 ; Η，6·78 ; N，9.29 ; H20，2·79。元 素分析測量值·· C，63.89 ; Η，6.64 ; Ν，9.14 ; Η20，2.70。 實施例60 (1Κ)_3-ΓΗ環丙某羱某醯1基）小侧氳某異吲哚-2-基Midi _乙氣基_4_曱氣某！签VN.N_二甲基丙醯Jr (3R)-3-[7-氨基小侧氧基異σ弓卜朵_2•基]-3-(3-乙氧基曱 氧基苯基）-N，N_二甲基丙醯氨{(3R)-3-[7-amino-l_ 〇xoisoindolin-4-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimet hylpropanamide} (450毫克，1毫莫耳)與在四氫呋喃(5毫升) 之環丙烷羰基氯(0.13毫升，1.4毫莫耳)的混合物被加熱到 迴流持續十五分鐘。50%碳酸氫鈉(40毫升)以及乙酸乙酯 (50毫升）被加入混合物。有機層利用碳酸氫鈉(飽和，20 毫升）、濃鹽水(Brine) (20毫升)來加以清洗，並以硫酸鎂加 以乾燥。在真空下將溶劑去除而得到一油狀物。所述油狀 物利用管柱層析(矽膠，乙酸乙酯：亞曱基氨=1 :丨)加以純 化，來得到(3R)-3-[7·(環丙基羰基醯氨基)_1_側氧基異吲哚_2 -基]_3-(3_乙氧基_4_氧基苯基）-N，N-二甲基丙醯氨 {(3R>3-[7-(cyclopropyl carboxylamino)-1 -oxoisoindolin-4- yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N9N-dimethylpropanamide} 白色固體(0.35克，產率67%) ·•熔點92°C到94°C ;核磁共 振儀1氫譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDCl3)5〇.8i到〇·89(多重 分裂峰m，2Η，CH2)，ΐ·〇5到ΐ·ιι(多重分裂峰m，2Η， CH2)，1·43 (三重分裂峰t，偶合常數j為6.9赫茲，3H， CH3) ’ I·64 到 1/7〇(多重分裂峰 m，η，CH)，2.90(單一分 116 1276628 裂峰s，3H，CH3)，3.05(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為 5.5，16 赫茲，1H，CHH)，3.10(單一分裂峰 s，3H，CH3)， 3.52(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為5.9，15赫茲，1H， CHH)，3·84(單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.07(四重分裂峰 q， 偶合常數J為7赫茲，2H，CH2)，4.26(雙重分裂峰d，偶 合常數J為17赫茲，1H，CHH)，4.44(雙重分裂峰d，偶合 常數J為17赫茲，1H，CHH)，5.60(偶雙重分裂峰dd，偶 合常數】為5.7,9.4赫茲，111，(：11)，6.82(雙重分裂峰(1， 偶合常數J為8.7赫茲，1H，Ar)，6.93到6.99(多重分裂峰 m，1H，Ar)，7.39(三重分裂峰t，偶合常數J為7.9赫茲， 1H，Ar)，8.39(雙重分裂峰d，偶合常數J為8.2赫茲，1H， Ar)，10.59(單一分裂峰s，1H，NH);核磁共振儀13碳譜(溶 劑為重氫三氯曱烷；CDC13)S8.04，14·64，16.03，35.46， 36·19，37.31，48·72，53.56，55·85，64.46，111.41，112.52， 116.56，117.41，117.82，119.13，131.79，132.84，137.84， 141.54，148.48，149.04，169.50，169.58，172.51。 C26H31N3O5+0.5 Η20(水）：元素分析計算值：C，65.81 ; Η， 6·80 ; Ν，8·85 ; Η20，1.90。元素分析測量值：C，65.83 ; Η，6.72 ; N，8·72 ; H20，1.94。 實施例61 3-{4-「2-(二甲基氨基）乙醯氨基1-1,3-二側氧基異吲哚-2-基乙氧基-4-曱氧基苯基)-Ν，Ν·二曱氧基丙酸氨•氣 化氫 步驟一 · 3-[4-(2_氯乙酸氣基)_1，3-二側氧基異ϋ弓卜朵·2_ 117 1276628 基]-3-(3-乙氧基-4-曱乳基本基）-丙酿酸 {3-[4-(2-chloroacetamino)-l93-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-etho xy-4-methoxyphenyl) propanoic acid}(1.0 克，2.20 毫莫耳)與 在四氫呋喃(7毫升)之羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)(；367 毫克，2·26毫莫耳)的溶液，在室溫下攪拌一小時。在四氫 呋喃(7毫升)之二曱基氨(1.3毫升，2Ν，2·6毫莫耳)被加入 混合物中，且所述混合物被攪:拌二小時。水以及亞曱基氣 (methylene chloride) (50毫升)隨後被加入所述混合物中。水 溶液層被分離，並且用乙酸乙酯(50毫升)萃取。所相結合的 有機層被利用濃鹽水(Brine)/氯化氫1N(1 : 1，50毫升)來加 以清洗，並以硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除來得 到3-[4-(2-氯乙醯氨基)_；[，3_二侧氧基異吲哚_2基]各(3_乙氧 基 4 甲氧基本基）_ 丙^氣{3_[4-(2-chloroacetamino)_ l，3-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl) propanamide}黃色固體(U克，產率1〇〇%)。所得到的產物 未經過進一步純化而再下一個步驟中被加以使用。 步驟二：在四氫呋喃（7毫升)之二曱基氨(3.3毫升， 2=，6.6毫莫耳），在室溫下被加入到在乙腈(acet〇nitrile) (15 耄升）之3-[4_(2_氯乙醯氨基w头二側氧基異吲哚_2_ 基]-3·(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_丙醯氨(11克，2·3毫莫耳) 被攪拌了的溶液巾，並且將此鱗職。在真空下將溶劑 去除得到―固體。所述固财用管柱層析加以純化，來得 到3·即仁甲基氨基)乙酸氨基]-1，3-二侧氧基異口弓卜朵-2· 基}各(3_乙氧基_4_甲氧基苯基)_Ν，Ν_三甲氧基丙酿氨 118 1276628 [3_{4_[2-(Dimethylamino)acetamino]_l，3-dioxoisoindolin-2-yl }_3-(3_ethoxy_4-methoxyphenyl)N，N-dimethylpropanamide] 白色固體(640毫克，產率57%)。在乙醚中之氯化氫(2毫升， 1N，2毫莫耳），在室溫下被加入到3-{4-[2-(二甲基氨基)乙 酸氨基Η，3-二側氧基異吲哚_2_基}-3-(3-乙氧基冰甲氧基苯 基;ΚΝ，Ν-二曱氧基丙醯氨在乙酸乙酯（1〇毫升)之被攪拌了 的溶液。所得到的懸浮液被過濾並且以乙酸乙酯清洗來得 到3-{4-[2-(二曱基氨基）乙酿氨基]_1，3_二側氧基異。弓卜朵-2-基}-3-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)_ν，Ν·二曱氧基丙醯氨•氯 化虱[3-{4-[2_(Dimethylamino)acetamino]-l，3-dioxoisoindolin -2-yl}-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)N5N-dimethylpropanami de，hydrogen chloride]白色固體(580 毫克，產率 84%):嫁 點，92-94 C ;核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氳二曱基甲醯亞 礙;DMSO-d6)5 1.30 (三重分裂峰t，偶合常數j為6.9赫兹， 3H ’ CH3) ’ 2·75(單一分裂峰 s，3h，CH3)，2.87(單一分裂 峰 s，6H，2CH3)，2·98(單-分裂峰 s，3H，CH3)，3.21(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數j為5 7，16·6赫茲，m，CHH)， 3·61(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為9·3，16·5赫兹，m， CHH)，3·72 (單-分裂峰s，3H，Ch3)，3 %(四重分裂峰口， 偶合常數J為6·9赫茲，2H，CH2)，4.26(單一分裂峰s，2H, CH2)，5.62(偶雙重分裂峰dd，偶合常數：為5·㈣·i赫兹， 1H，NCH)，6·90 到 6.91(多重分裂峰 m，2H，Ar)，7 〇1(單 -分裂峰s，1H，岭7·65(雙重分裂峰d，偶合常數了為 7.2赫兹，m，Ar)，7.85(三重分裂峰t，偶合常數】為赫 119 1276628 级，1H ’ Ar) ’ 8·21(雙重分裂峰d，偶合常數了為8·2赫茲， 1H Ar) ’ l〇.25(brs，1Η，HC1)，1〇 56(單一分裂峰 s，1Η， ΝΗ)’核磁共振儀13碳譜(溶料錢二曱基甲醯亞颯； DMSO d6) 14·72，26·37，34·41，34·81，36.59，43.34，50.43， 44.52 58.02,63.78，11·79, 112.38, 119.52,127/79,131.88， 13L94，134·19，135·79，147.76，Μ8·47，164.52，167.25 , 167.40 ’ 169·16 ;元素分析計算值：C26H32N406 + HC1+ 〇·48Η20(水）：c，57 65 ; H，6 32 ; N，l〇 % ; 〇，6 % ; H20’ 1.60。元素分析測量值：c，57 7〇;H 6 28;n，1〇28 ; α，6·81 ; H2〇，1·6卜 實施例62 氣乙醯氨基)小侧氣基異吲喵·2_基[3_(3_乙氣 基-4-曱氧基本基二曱基丙驢氧 (3R)-3-|>(2_氯乙醯氨基）_ 1 _側氧基異吲哚_2-基]各(3-乙氧基-4_甲氧基苯基）_n，N-二甲基丙醯氨 {(3R>3-[7-(2-chloroacetylamino>l-〇x〇is〇indolin-4-yl]-3-(3-e thoxy-4 -methoxypheny l)-N，N-dimethy lpropanamide } (0.79 克，1·7毫莫耳），與在四氳呋喃在乙腈(acetonitrile) (15毫升) 中之二甲基氨(2·5毫升，2N，5.0毫莫耳)所組成的混合物， 在室溫下被攪拌過夜。在真空下將溶劑去除而得到一油狀 物。所述油狀物被溶於乙酸乙酯(100毫升），利用碳酸氫納 (飽和，20毫升）、濃鹽水(Brine) (20毫升)來加以清洗，並 以硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除而得到一固體。 所述固體在乙醚/正己烧(每10毫升）中過夜被漿化，而得 120 1276628 到一懸浮液。所述懸浮液被過濾，並且以正己烧清洗固體 來得到（3R)-3-[7-(2-氯乙醯氨基）-1_侧氧基異吲哚_2_ 基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）·Ν，Ν-二曱基丙醯氨 {(3R)-3-[7-(2-chloroacetylamino)-l-oxoisoindolin_4-yl]_3_(3_e thoxy-4-methoxyphenyl)- N，N-dimethyl propanamide}白色固 體（622毫克，產率77%):熔點116°C到118°C ;核磁共振 儀1氫譜(溶劑為重氳三氯甲烷；CDC13)5L44 (三重分裂峰 t，偶合常數 J 為 7 赫兹，3H，CH3)，2.43(brs，6H，2CH3)， 2·89(單一分裂峰s，3H，ch3)，3·04(偶雙重分裂峰dd，偶 合常數J為6·1，15.3赫茲，1H，CHH)，3.12(單一分裂峰s， 3H’CH3)，3.13(雙重分裂峰d，偶合常數J為16赫兹，1H， CHH)，3.19(雙重分裂峰d，偶合常數J為16赫茲，m， CHH) ’ 3·44(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為91，15赫兹， 1H ’ CHH)，3·85(單一分裂峰 s，3H，，4 〇7(四重分裂 峰q’偶合常數J為7赫茲，2H，CH2)，4.17(雙重分裂峰d， ==¥數J為17赫兹，1H，CHH)，4.43(雙重分裂峰d，偶 合常數I為17赫兹，1H，CHH)，5·67(偶雙重分裂峰此， 偶合常數了為6.2,9赫兹，出，01)，6.82(雙重分裂峰(1， 偶合常數J為8·4赫茲，1H，Ar)，6·91到7·〇2(多重分裂峰 m ’ 3Η ’ Ar)，7·43(三重分裂峰t，偶合常數j為7.9赫兹， 1H ’ Ar) ’ 8.:52(雙重分裂峰d，偶合常數j為8·3赫茲，出， Ar) ’ 11·38 (單一分裂蜂s，m，_ ;核磁共振 劑為重氫三氯找；⑶哪祕，35.41，36.34,37·^： 45.92，48.27，53.G3，55.85，64.G6，64.38，111.26，112.66， 121 1276628 117.05，117·76，118.82，119.10，131.79，132.59，137.00， 141.76,148.44,148.94,168.90,169.66,170.03。C26H34N405: 元素分析計算值：C，64.71 ; Η，7·10 ; Ν，11·61。元素分 析測量值：C，64.37 ; Η，6.96 ; Ν，11.53。 實施例63 ί3Ε}ζΗ2·(2_氣乙醯氨某V1.3-二側氳基異吲哚-2-某1_3W-IAA-4-甲氣1苯篡VN-N-二曱基丙醯氨•氣化氫 (3R)-3-[7-(2-氯乙醯氨基)-1，3-二側氧基異吲哚-2-基]·3-(3·乙氧基-4-曱氧基苯基)-N，N-二曱基丙醯氨•氯化 氫 （3R)_3-[7_(2-chloroacetylamino)-l，3-dioxoisoindolin_4-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N5N-dimethylpropanamide (8·10克，16·6毫莫耳），及二曱基氨在四氳呋喃(27毫升， 2N ’ 54毫莫耳)在乙腈(acetonitrile) (150毫升)的混合物在室 溫下被攪拌過夜。溶劑在真空下被去除而得到一油狀物。 所述油狀物被溶於乙酸乙酯(150毫升）中，利用碳酸氫鈉(飽 和，2x50毫升）、濃鹽水(Brine) (50毫升)來加以清洗，並以 硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除而得到一固體。利 用管柱層析(矽膠，1.5%曱醇的亞曱基氨溶液)加以純化所述 固體來得到(3R)-3-{7-[2-(二曱基氨基)乙醯氨基]-1,3-二侧氧 基異吲哚-2-基卜3-(3-乙氧基_4_曱氧基苯基)-N，N-二甲基丙 驢氨{(3 R)-3 - {7_ [2- (dimethylamino)acetylamino-l,3- diox〇isoindolin-4-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N?N-dini ethylpropanamide}白色固體(6.3克，產率76%)。在乙醚(2〇 毫升，1Ν)之氯化氬被加入固體在乙酸乙酯(4〇毫升)的溶 1276628 1276628
液。懸浮液被加以過濾·’並且以乙輕清洗，來得到 (3R)-3-{7-[2-(二曱基氨基）乙醯氨基]-1,3-二侧氧基異吲哚 -2-基}-3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-N，N-二甲基丙酿氨·氯 化 氫 {(3R)_3-{7-[2-(dimethylamino)acetylamino-l，3· dioxoisoindolin-4-y 1] -3 -(3 -ethoxy-4-methoxypheny l)-N5N-dim ethylpropanamide，hydrogen chloride }黃色固體(6·4 克，產率 72%):溶點’ 122到124°C ;核磁共振儀1氳譜(溶劑為重怎 二曱基甲醯亞砜；DMSO-d6)5 1.33 (三重分裂峰t，偽八$ 數J為7赫茲，3H，CH3)，2·75(單一分裂峰s，3H，常 2·89(單一分裂峰 s，，2CH3)，2.98(單一分裂峰 s，， CH3) ’ 3.22 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為5.4，16 I’ 炫’ 1H’CHH)，3.60(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為9赫 16.5 赫茲，1H，CHH)，3 71(單一分裂峰 s，ιη，·2 ’ (四重分裂峰q，偶合常數J為7赫兹，2H，CH2)，4 30·97 一分裂峰S，2Η，卿，5·62 (重分料dd，偶合i單 J為5·〇 8.7赫兹，1H，NCH)，6 86到6·93(多重分裂^吊數
(單—分裂峰s，lH，Ar)，7.65(雙重分裂峰m ’ =二吊數J為7·1赫兹，1H，Ar)，7.84(三重分裂峰 =數J為7.5赫兹，1H，Ar)，817(雙重分裂峰 书支J為7·9赫兹，m，Ar) , 1〇 49(單一分裂峰 ’ C1H)，ΐ〇·64(單一分裂峰s，m，nh);核磁共振〜 劑為重氫二甲基甲輕硬；DMSO_d6)14.72，34.41， 36·59，43·21，50·43，55.53，57·77，63.78，1U.79，u ·81 119.32 ’ 119·45，119.58，127.97，131·90，131·95，ι34 % #·12 123 1276628 135·77 ’ 147.76，148·47，164.28，167·24，167.33，169·15 ; 兀素分析計算值：C26H32N406 +HC1+1.1 Η20 : C，56.49 ; Η ’ 6·42 ; Ν，10·13 ; α，6·41 ; Η20(水），3·58。元素分析 測量值：C，56.33 ; Η，6·61 ; Ν，9·95 ; Η20(水），3·5卜 實施例64 則氧基-4-吡咯異吲哚-2-基V3-(3-乙氧基_4-甲氣表 二甲某丙醯复 3-(1，3二侧氧基_4_吼洛異吲哚·2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）丙 gf 酸{3_(1，3-dioxo-4-pyrrolylisoindolin-2-y 1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl>propanonic acid} (1.29 克’ 2·97毫莫耳）與在四氫咬喃（13毫升）之幾基二味唾 (carbonyldiimidazole) (481 毫克，2.97 毫莫耳)的溶液，在室 溫下攪拌二小時。在四氳呋喃之二甲基氨(17毫升，2N， 3·4毫莫耳)被加入混合物中，且所述混合物再被攪拌二小 日π。水(70耄升)以及亞曱基氯(methylene chloride) (50毫升） 被加入所述混合物中。有機層被分離，並且利用濃鹽水 (Brine)(20毫升）來加以清洗，並以硫酸鎂加以乾燥。在真 空下將溶劑去除來得到一棕色固體。此固體利用管柱層析 (石夕膠，乙酸乙醋：亞曱基氯+0·1%曱醇=1 : 5)來加以純化， 得到3-(1，3二侧氧基-4-吡咯異吲哚_2_基)_3_(3_乙氧基-4·甲 氧基苯基）-Ν，Ν-二甲基丙醯氨斤⑹心心 4-pyrrolylisoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N5N dimethylpropanamide}黃色固體(75〇 毫克，產率 55%)，溶 點，105°C到107°C。核磁共振儀1氳譜(溶劑為重氫三氯甲 124 1276628 / ψ 烧；CDC13% 1·43 (三重分裂峰t，偶合常數：為7赫兹，3Η， CH3)，2·88(單-分裂峰 s，3H，CH3)，3 〇〇(單一分裂峰 s， 6H，2CH3)，3.04(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為4 9，16 赫絲 ’ 1H ’ CHH) ’ 3·82(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3·91(偶 雙重为裂峰dd’偶合常數j為2，16.6赫茲，1H，CHH)， 4 ·09(四重分裂峰q，偶合常數j為7赫茲，2H，CiW，5 ·幻(偶 雙重分裂峰dd ’偶合常數j為4.9，1〇·2赫茲，iH，NCH)， 6·35 (二重分裂峰t，偶合常數j為2赫茲，2h，Ar)，6.77 到6·81(多重分裂峰m，1H，Ar)，7·11到7·15(多重分裂峰 # m ’ 4Η ’ Ar)，7·52 到 7.56(多重分裂峰 m，1H，Ar)，7.63 到7.71(多重分裂峰m，2H，Ar);核磁共振儀13碳譜(溶劑 為重氳三氯曱烷；CDC13) 514.65，34.71，35.34，37.02， 51 ·52，55·83，64.32，110.48，111 ·22，112·76，120.24，120.66， 12L35，122·02 ’ 129.75，132.00，134.06，134.94，138.23， 148.15，148.93，166.19，167.34，169.58 ; C26H27N3O5+0.15 Η20 :元素分析計算值：C，67·30 ; Η，5.99 ; Ν，8.85。元 素分析測量值：C，67.16 ; Η，5·88 ; Ν，8.92。 籲 實施例65 2-「1-(3_乙氧基_4_曱氧基笨基)-2-(甲基石蓊醯基)乙某1-4-(味峻 某曱某)異吲哚基-U-二酮 4-(氨基甲基)-2_[1-(3_乙氧基-4_曱氧基苯基)-2_曱基磺 醯基]異 σ引 ϋ朵基 _1，3_ 二 S同{4-(aminomethyl)-2-[l_ (3-ethoxy-4-methoxyphenyl>2-(methylsulfonyl)isoindoine-l53 -dione] (1·38 克，3.20 毫莫耳）、gly〇xal(40%，0.46 克，3·20 125 1276628 毫莫耳）、以及在稀磷酸(H3P〇4)(20毫升，pH二2)中之甲醛 (formaldehyde)所形成的混合物，被加熱到80°C到90°C。氯 化銨(0·17克)被加入混合物中，且所述混合物被保持在80 °C到90°C持續二個小時。所述混合物被冷卻至15°C，並且 利用碳酸鉀(K2C03)而被鹼化至pH二8。所述混合物利用亞 甲基氯來萃取，並且利用水(30毫升)以及濃鹽水(Brine) (30 毫升)來清洗亞曱基氯溶液，並且利用硫酸鎂加以乾燥。將 溶劑去除且殘留物利用管柱層析(矽膠，亞甲基氯：甲醇 =97 : 3)來加以純化，得到2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基)-2_(甲基磺醯基)乙基]_4々米唑基甲基)異吲哚基]，3_二酮 {2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl>2-(methylsulfonyl)ethyl>4 (imidazolylmethyl)is〇ind〇ine-l，3-dione}白色固體(〇·5 克，產 率32%)。在乙醚(2毫升，in)之氯化氫被加入固體在乙酸 乙醋(5宅升)的溶液。所得到的懸浮液被加以過濾，並且以 乙醚清洗’來得到2_[1-(3_乙氧基_4·甲氧基苯基)_2·(曱基磺 醯基）乙基]-4-(咪唑基甲基）異吲哚基^义二酮·氯化氫 {2 [1 (3-ethoxy-4_methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4 -(imidazolylmethyl)is〇indoine-l93-dione9 hydrogen chloride} 白色固體(〇·26克）：熔點126。〇到128〇c ;核磁共振儀氳譜 (HNMR)(浴劑為重氫二甲基甲醯亞颯；DMs〇_d6)39.19(單 一分裂峰s ’ 1H) ’ 7·8：3(多重分裂峰m，2h)，7.72(單一分 裂峰s ’ 1H) ’ 7.58(雙重分裂峰d，偶合常數】為7.2赫茲， 1H)，7.11(雙重分裂峰d，偶合常數j為丨2赫茲，m)，7 〇1 到6·92(多重分裂峰m，2H)，5 89(單一分裂峰s，2H)，5別 126 1276628
=5·77(偶雙重分裂峰dd，偶合常數了為4 5，ι〇 ι赫茲， 1¾ ’ 4.40到4.30(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為1〇 4， j4·3赫兹，1H)，421到4·14(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 為4/7 ’ 14.4赫茲，1H)，4.03(四重分裂峰q，偶合常數J ，6·9 赫兹，2H)，3.73(單一分裂峰 s，3Η)，3·00(單一分 ^峰s ’ 3Η)，1.32(三重分裂峰t，偶合常數了為6·9赫茲， 扣，核磁共振儀13碳譜(溶劑為重氫二曱基甲醯亞颯； D^S〇.d6) 5 167.57 ^ 166.97 ^ 148.94 ^ 147.86 ^ 136.21 ^ 35·41 ’ 134.21，133.46，131.76，129.37，127.88，123.59， 122·20 ’ 120·56，Η9·86，112.43，111.72，63·82，55·51， 52·98，47.53，47.03，4U2，14.67 ; C24H26N3O6+0.53 Η20 : 元素分析計算值：C，54.44 ; Η，5.15 ; Ν，7.93 ; S，6.06 ; C1 ’ 6.69。元素分析測量值：c，54.58 ; Η，5.11 ; N，7.66 ; S ’ 6·23 ; C卜 6·71。 實施例66
基-4-甲氧基笨基)-2-(甲氲篡石备醯基）乙 基則氧基異吲哚-4-基}甲某、乙醢蠢 4-(氣基曱基)-2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(甲氧基 石尹、酉&基）乙基]異叫丨σ朵基_1，3-二酮{4_(aminomethyl) -2-[l.(3.ethoxy-4-methoxyphenyl>2-(methylsulfonyl)ethyl]iso indoinenyl_l，3-dione} (0·92 克，ZI3 毫莫耳），與醋酸野(1〇 毫升)的一被攪拌了的混合物，被加熱到迴流四十分鐘，隨 後被冷卻至室溫。過量的醋酸酐在真空下被除去。殘留物 被溶於乙酸乙酯(50毫升）中，並且以水(20毫升）、濃鹽水 127 1276628 (Brine) (20毫升)清洗，並以硫酸鎂來加以乾燥。在真空下 將溶劑除去，而殘留物藉由管柱層析(石夕膠，亞甲基氯··乙 酸乙酯=75 : 25)而加以純化，來得到队{2屮_(3_乙氧基·4_ 甲氧基苯基)-2·(甲氧基石黃醯基）乙基]]，3_二側氧基異^朵 冬基}甲基]乙醯氨{N]2-[H3-ethoxy冰meth〇xypheny奸 (methylsulf〇nyl)ethyl]-13.diox〇isoindoine^^ amide} (Ο·%克，產率μ%)白色固體··溶點8代到86它； 核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氳三氯甲烷；CDC13) δ7·74到 7·62(多重分裂峰m，3Η)，7 13到7 62(多重分裂峰❿，2η)， 6.85到6.82(多重分裂峰m，iH)，6 74到6 69(多重分裂峰 m’ 1H)’5.92到5.86(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為4.5， 1〇·1赫▲ ’ 1H) ’ 4·73(雙重分裂峰d，偶合常數j為6.3赫 餘’2Η)’4·59到4.49(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為10.5， 14.2赫兹，1H)，412(四重分裂峰q，偶合常數；為6.8赫 知’ 2H) ’ 3.84(單一分裂峰s，3H)，3.81到3·71(多重分裂 峰m’ 1Η)，2·84(單一分裂峰S，3H)，1.96(單一分裂峰s， 3H) ’ 1·46(三重分裂峰t，偶合常數j為6.9赫兹，3H);核 磁共振儀13碳譜(溶劑為重氳三氯曱烷；CDC13) δ170.15， 168.58，167·77，149.64，148·54，138.05，135.38，134.39， 132.07，129.32，128.21，122.73，120.40，112.41，111.37， 64.45，55.88，54·61，48.65，41.55，39·42，23.08，14·62 ; C23H26N2〇7S :元素分析計算值：C，58.22 ; Η，5.52 ; Ν， 5·90 ; S ’ 6·76。元素分析測量值：C，57.87 ; Η，5.52 ; Ν， 5·65，S ’ 6·66 〇 128 1276628 實施例67 2-氣基_N-{2-fl-(3-乙氧基_4_甲氧基茉某)-2-(甲氳基石簧酸基） 乙基1_U-二側氣基異吲哚-4_基}甲基）λ醢查 三乙基氨(〇·52克，5.11毫莫耳)被加入到4-(氨基曱 基)-2·[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基磺醯基）乙基] 異 °引 σ朵基·1，3- — 闕·氣化氮{4-(aminomethyl)-2- [l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl>2-(methylsulfonyl)ethyl]isoin doinenyl_l，3-dione，hydrogen chloride } (1·〇 克，2.13 毫莫耳） 被攪拌了的懸浮液中。澄清溶液在冰浴中被冷卻至5°C。氯 基乙醯氣(0.30克，2·56毫莫耳)被保持在5°C到9°C之間的 溫度。混合物在5 C的溫度下被授摔三十分鐘，隨後被回溫 至室溫下二小時。所述混合物以水(2x30毫升)、濃鹽水(Brine) (30毫升)來加以清洗，並以硫酸鎂來加以乾燥。在真空下將 溶劑除去，而殘留物藉由管柱層析(石夕膠，亞曱基氯：乙酸 乙酯=7: 3)而加以純化，來得到2_氯基-Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(曱氧基石黃酿基）乙基]二側氧基異^弓卜朵 _4_ 基}曱基]乙醯氨{2-chloro-N-{2-[l-(3_ethoxy_4- methoxyphenyl>2Kmethylsulfonyl)ethyl].13.diox〇iso^^ n-4-yl}methyl}acetamide}(1.0 克，產率 92%);核磁共振儀 1 氳譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13)37.84到7.65(多重分裂 峰m ’ 4H) ’ 7.14到7.12(多重分裂峰m，2H)，6.86(雙重 分裂峰d ’偶合常數J為8.9赫兹，1H)，5.94到5·88(偶雙 重分裂峰dd，偶合常數J為4.6，10.3赫茲，1Η)，4.79(雙 重分裂峰d，偶合常數J為6.5赫茲，2H)，4.61到4.51(偶 129 1276628 雙重分裂峰dd，偶合常數J為ΐ〇·4,14·4赫茲，ih)，4.10(四 重分裂峰q，偶合常數J為7·2赫茲，2H)，4.02(單一分裂 峰s ’ 2H) ’ 3.85(單一分裂峰s，1H)，3.80到3.72(偶雙重分 裂峰dd，偶合常數J為4.6，14.4赫茲，1H)，2.86(單一分 裂峰s ’ 3H)，1·47(三重分裂峰t，偶合常數J為7.0赫茲， 3H) 〇 實施例68 (甲基氨基)-Ν-{2·丨1_(3_乙氧基-4·曱氣基笨某νκ甲擎某 jiliAl乙基1-1,3_二側氣基異吲哚-4-某}甲其}乙酸氨•氣 化氫 二甲基氨/曱醇(2·0Μ，2.95毫升）被加入到2-氯基 -Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(曱氧基磺醯基）乙 基]-1，3-二侧氧基異吲哚斗基}甲基}乙醯氨 {2-chloro-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulf onyl)ethyl]-l,3-dioxoisoindoinen-4-yl}methyl}acetamide}(1.0 克，1·96毫莫耳)在四氳呋喃中被攪拌了的溶液中，並且混 合物在室溫下被攪拌二十四小時。四氫吱喃在真空下被去 除而殘留物被溶於亞甲基氯(60毫升)。亞甲基氯溶液利用水 (30毫升）、濃鹽水(Brine) (30毫升)來加以清洗，並以硫酸 鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除，而殘留物利用管柱層 析(石夕膠，亞曱基氣：甲醇=97.5 : 2.5)加以純化，來得到 2-(曱基氨基)_Ν-{2_[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(甲氧基 磺醯基）乙基]-1,3-二侧氧基異吲哚斗基}曱基}乙醯氨 {2-(dimethylamino)-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2^( 130 1276628
methylsulfonyl)ethyl]-l，3_dioxoisoindoinen_4-yl}methyl}aCeta mide }(0·6克，產率59%)。在乙醚之氯化氮(4毫升，1N)， 被加入到氨在乙酸乙酯(10毫升)中被攪拌了的溶液。所得到 的懸浮液被加以過濾’並且以乙醚清洗，來得到2_(甲基氧 基)乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(甲氧基磺醯基）乙 基]-1，3-二侧氧基異吲哚_4-基}曱基}乙醯氨•氯化氳{2_ (dimethylamin〇)_N_{2-[l_(3-eth〇Xy-4_meth〇XyPhenyl)-2_(met hylsulfonyl)ethylH，3_di〇x〇is〇indoinen_4_y1}methy1}acetami
de，hydrogen chloride }白色固體(〇 55 克):熔點，1〇3。〇到 1〇5 C，核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫二甲基甲醯亞砜； DMSO-d6) δ10·06(單一分裂峰s，1H)，9 37(多重分裂峰m 1H) ’ 7·83到7.73(多重分裂峰m，3H)，71〇(單一分裂峰s
1H) ’ 6·97到6·92 (多重分裂峰m，邱，5 82到5 %(偶 重分裂峰dd ’偶合常數j為4]，1〇 2赫兹，，4 81( 重分裂峰d ’偶合常數j為μ赫兹，邱，々 π到4·32( 雙重分裂峰dd，偶合常數J為10.3，Μ·1赫兹，1Η)，4. 到4.12(偶雙重分裂峰dd，偶合常數了為4·4，ΐ4·4赫兹 1Η) 4·05到3·〇8 (多重分裂峰历，4Η)，3 73(單一分裂， s 3H)_ 3.02(單—分裂峰s，祀），m(單，分裂峰s，6H) ^匕重,裂峰言，偶合常數J為6·9赫兹，3H);核磁 振儀石厌啫（溶劑為重氫二曱基曱醯亞砜 DMSO d6)167.6G，167.2G，164 79，148 88，147 85，137 料 測9，133.36, 131·51，129 59，咖㈤ 112.41 111.76 ’ 63.84，57.17，55 49,52 98，47.29，43.13 131 1276628 41·09 ’ 37·82 ’ 14·67;元素分析計算值：C25H32N307SC1+〇·56 H20 · C，53·23 ; Η，5·92 ; N，7·45 ; S，5·68 ; Cl，6.28。 元素分析測量值：C，53.22 ; Η，5.87 ; Ν，; S，5.64 ; α，6·52。 實施例69 Μ雙（甲氨基乙孝其_4_甲氧 乙基1異吲哚基-1,3_二_ 甲基磺醯基氯(0.3克，2.62毫升)被加入到4-氨基 _2-[1-(3_乙氧基_4_曱氧基笨基)冬(曱基磺醯基)乙基]異吲哚 基-1，3_ 二酮{4_amino_2_[l-(3-ethoxy_4-methoxyphenyl)-2- (methylsulfonyl)ethyl]isoindoinenyl_l，3-dione} (0.55 克，i·31 毫莫耳)與三乙基氨在亞曱基氯(6〇毫升)中被攪拌了的懸浮 液中，並且所得到的混合物被攪拌二十四小時。所述混合 物隨後利用飽和二碳酸鈉(25毫升)、1N的氯化氫(25毫升)、 水(25晕升）、濃鹽水(Brine) (25毫升)來加以清洗，並以硫 酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除，而殘留物利用曱醇： 四氫呋喃(2: 1)來漿化，隨後藉由過濾來分離，得到小[雙(曱 基磺醯基)氨基]-2-[1_(3_乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(曱基磺醯 基）乙基]異°引σ朵基_1，3·二酮{4-[bis (methylsulfonyl)amino-2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl>2-( methylsulfonyl)ethyl]isoindoinenyl_l，3-dione]白色固體(0·53 克，產率70%)您點，277°C到279°C ;核磁共振儀1氫譜(溶 劑為重氫二曱基曱醯亞颯；DMSO-d6) δ8·05到7.95(多重分 裂峰m，3H)，7· 11到6.92(多重分裂峰m，3H)，5.78到5.74(偶 132 1276628 雙重分裂峰dd ’偶合常數J為5.5，9.1赫兹，1H)，4 3i $ 4.22 (多重分裂蜂m ’ 2H) ’ 3.99(四重分裂峰q，偶合常到 為6·9赫茲，2H)，3·73(單一分裂峰S，3出，1 ςς"口 早一分裂 峰s，6H)，2·95(單一分裂峰s，3H)，Ul(三重分裂峰t 偶合常數J為7·0赫兹，3H);核磁共振儀υ碳譜(溶劑為 氫二甲基甲醯亞砜；DMS0_d6) 166.11，165 3/， 147·88，138·63，136.05，132.60，129·64，129 31，129 27’ 125·26，119.89，112·23，111.76，63·73，55·46，53·38，47 92 ’
43.50，43·44，41·15，14·61 ;元素分析計算值：’ C22H26N2O10S3 : C ’ 45.95，Η ’ 4·56 ; Ν，4·87 ; S，16 74 元素分析測量值：C，45·90 ; Η，4·40 ; Ν，4.75 ; S，16 55。 實施例70 241-(3-乙氧基-4-甲氧基笔羞)-2_(甲基 基磺醯基)氨基1異吲哚基-U_二酮 4-[雙（曱基磺醢基）氨基]_2_[1-(3-乙氧基_4·甲氧基笨 基）-2-(曱基石黃醢基）乙基]異°引σ朵基-i，3-二酮《4_[bis (methy lsulfony l)amino-2- [ 1 -(3 -ethoxy-4- methoxyphenyl>2-( methylsulfonyl)ethyl]isoindoinenyl-l?3-dione] (0.8 克，1 39
毫莫耳)以及在CH3CN(120毫升）中之2N氫氧化鈉(ι·59毫 升’ 3·18毫莫耳)所形成的混合物，在室溫下被加以授拌， 持續八小時。所述混合物利用6Ν的氫氯酸(0.6毫升)來加以 中和，並且隨後被加以濃縮。殘留物被溶於亞甲基氯中(9〇 毫升），並且利用水(30毫升)以及濃鹽水(Brine) (30毫升)來 清洗，並且利用硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除， 133 1276628 所得到的固體在乙醇(50毫升）中被加以漿化，並且在過濾分 離之後得到2-[1·(3-乙氧基·4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基) 乙基]-4-[(甲基磺醯基）氨基]異吲哚基二酮 {2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl>2-(methylsulfonyl)ethyl]-4 -[(methylsulfonyl)amino]isoindoine-l，3-dione}白色固體（〇·6 克，產率86%)。溶點191°C到193°C;核磁共振儀1氳譜(溶 劑為重氫二曱基甲醯亞砜；DMSO-d6) δ9·31(單一分裂峰s， 1Η) ’ 7.85到7·74(多重分裂峰m ’ 2Η) ’ 7.61(雙重分裂峰d，
偶合常數J為6·6赫兹，1H)，7.08(單一分裂峰s，1H)，7 〇c 到6·91 (多重分裂峰m，ffl)，5·80到5·74(多重分裂峰m，
1H) ’ 4.38到4.28(偶雙重分裂峰仙，偶合常數j為ι〇 5， 14.3赫茲’ 1H) ’ 4.19到4.11(偶雙重分裂峰dd，偶合常數」 為4·5，1«赫兹，1H)，4.〇3(四重分裂峰q，偶合常數」 為6.9赫效，2H) ’ 3.73(早一分裂峰s，扭），3 27(單一分|!) 峰s，3H)，3.00(單-分裂峰s，3H)，i 32(三重分裂峰t ； ，合常數J為7.0赫兹’犯）；核磁共振儀η碳譜(溶劑為重 氧二甲基曱醯亞颯；DMSO_d6) δ 167.43，166.71，148.92， 147.87，136.26，135.73，131.91，129.40，125.01，119.79， .39 117.59’112.41，111.76,63.83,55.48,53.00’47.35， 去 〇6，40.43，U.64 ; 〇5didulf〇namide :天 素^計算值：c，5().56;h，4.86;n，編；s，m2。 $ 分析測量值:c’50.25;H，4.81;N，56〇;si3i2。 錢施例71 乙氧基基)_3 134 1276628 丨乙醯氨 5德基_5-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基）戊·3-醇·氯化氮 (2·15克，3.97毫莫耳）、3-乙醯氨酞醯基酸酐(〇·82克，3·97 =莫耳）、以及在DMF(20毫升）中之三乙基氨(〇·4克，3·97 笔莫耳)的混合物被加熱80°C到90°C，持續六小時。所述混 口物在真空下被加以濃縮。殘留物被溶在乙酸乙酯(8〇毫 升）’利用水(30毫升）、濃鹽水(3〇毫升)來加以清洗，利用
硫酸鎮來加以乾燥。在真空下將溶劑移除，殘留物利用管 柱層析(矽膠，亞甲基氯：乙酸乙酯=8 : 2)來加以純化，揭 到队{2·[1_(3-乙氧基斗曱氧基苯基)各氫氧基戊基R3_二 侧，基異吲哚4-基}乙醯氨(1·35克，產率77%)。核磁共掮 儀1氫譜(溶劑為重氫三氯曱烷；CDCI3) δ9·52(單一分裂_ s ’ 1Η) ’ 8·71(雙重分裂峰d，偶合常數j為8·4赫兹，&，
7·63(三重分裂峰t，偶合常數J為7.6赫茲，1Η)，7·48(雙重 分裂峰d，偶合常數j為7·3赫茲，1Η)，7 〇9到7 〇7 分裂峰m，2Η)，6.83到6.80(多重分裂峰m，1Η)，5 61重 5.55(偶合常數j為3 9,119赫茲，m)，411(w重分裂峰到 偶&苇數J為6·9赫兹’2h)’3·84(單一分裂峰s，3H)，3 重分裂峰m，1H)，2·97到2.86(多重分裂峰m，1H)，2 一分裂峰s，3H)，2·〇6到1·95(多重分裂峰m，1H；)，丨785(平 1H)，1·62到1·52(多重分裂峰m，2H)，1.45(三重分裂峰^ ’ 偶合常數J為7.0赫兹，3H)，0.95(三重分裂峰〖，偶人a J為7·3赫茲’ 3H);核磁共振儀13碳譜(溶劑為會气—=_ 烷；CDC13) δ 170.39，169.23，168·Η，148.94，148 14 135 1276628 137.32，135.83，131.81，131.19，124.72，120·30，117.94， 115.31，112.87, 111.09，7〇·〇1，64·36,55.86,51.29,37.92， 30·46，24·92，14·73，9·90。 實施例72 >Η2·「1_(3-乙氧篡冰甲氣某茉基)-3二側氧基戊某ι·ι·3-二姐 氧基異吲哚_4_篡}乙醯皇
Ν_{2-[1_(3_乙氧基冰甲氧基苯基)-3-氫氧基戊基]_l，3-二侧氧基異吲哚-4-基}乙醯氨(1.35克，3.06毫莫耳）、 pyridium chlorochr〇mate(1.32 克，6.12 毫莫耳）、以及在亞甲 基氯(35毫升)中之Celite(0.6克)的混合物在室溫下被加以授 拌，持繽五小時。所述混合物透過celite被加以過濾，過沾 物利用水(30亳升）、濃鹽水(30毫升)來加以清洗，糊硫圈 鎂加以乾燥。在真空下溶劑被加以移除。殘留物利用^ 層析(石夕膠’亞曱基氯：乙酸乙酉旨十1)來加以純化，得至 队{2-[1·(3_乙氧基_4_甲氧基苯基)_3,氧基戊_ 祕異喻朵冰基}乙醯氨白色固體⑽克 :4 點137。(：到139。(：。核磁丘振禮！ &生千δ1/。）。舞
^ ； CDCl3) 69.53^-^tVs， 偶合常數I為Μ _，1Η)，7·62(三重分裂^ =八峰d J為7.6赫兹’ 1H)，7.45(雙重分裂導d 。常! 7’_7，G4 (多重分裂^ =為7· 裂峰d，偶合常數j為8.8赫兹， ).83(雙重; 分裂峰dd，偶合常數j為5 2 —· ^ .70(偶雙1 分裂峰q，偶合常數J為6 9赫* ^ ’ 1H) ’切(四1 為.9 赫絲，2Η)’4.〇2 到 3.9〇(偶, 136 1276628 重分裂峰dd，偶合常數τ為1G·卜17 9赫兹，ih) 口 一分裂# S，3H)，3·26到3.17(偶雙重分裂峰dd，偶合常^ 工為5·2，17.9赫兹，1H)，2·49(四重分裂峰q，偶合常數了 為7·3赭茲’ 2H) ’ 2.26(單一分裂峰s，3H)，146(三重分 • t，偶合常數J為6.9赫兹，3H)，1·02(三重分裂峰J偶 合常數J為7.3赫兹，3Η);核磁共振儀！3碳譜(溶劑為 三氯 f 嫁；CDC13) δ 208.03，170.02，169.15，167·86，1491二 148.33，137·37 ’ 135·76，131·39，131.22，124·64，ι20 〇〇，
n7 s7，115.29，112·50，111·27，64·38,55·89，49·94，43·51， 36·1〇，24·92 ’ 14·71，7·53 ; C24H26N2〇6 :元素分析計算值： C，604 ; H ’ 5·98 ; N，6·39。元素分析測量值：C，65/74 ; H，6 34 ; N，6·38。 實施捌73
引哚-ij_二酮
价氨基_4-(3_乙氧基斗曱氧基苯基)丁_2_醇]·氯化氯 (u4克，4·14毫莫耳）、3-3(吡咯基甲基)酞醯基酸酐(〇•二 克，4 14耄莫耳)以及在DMF(25毫升）中之三乙基氨(〇42 克，4·μ毫莫耳)的混合物被加熱80°c到90°c，持續十七小 時。所述混合物在真空下被加以濃縮。殘留物被溶在乙酸 乙酯(so毫升），利用水(30毫升）、濃鹽水(30毫升)來加以清 洗，利用硫酸鎂來加以乾燥。在真空下將溶劑移除，殘留 物利用管柱層析(石夕膠，亞甲基氯：乙酸乙酯=9: υ來加以 純化，得到2_【(〗R)-(3-乙氧基_4_f氧基苯基>3_氫氧基丁 137 1276628 基]钟比，基甲基)異，朵·1,3-二酮(1.27克，產率68%)。核 ，二振儀氫譜(溶劑為重氫三氣甲烧；CDC13) δ 7·68(雙重 刀d ’偶合常數J為7·3赫茲，1Η)，7.55(三重分裂峰t， 偶合$數J為7·7赫兹，1H)，7·12到7·08 (多重分裂峰m， 2Η) 6·95(雙重分裂峰d,偶合常數J為7·9赫兹，ιη)，6·83(雙 重分裂峰d，偶合常數J為8.0赫兹，1Η)，6.73到6·72(多 重分裂峰m，2Η)，6·23到6.21(多重分裂峰m，2Η)，5.61 到5·55 (偶雙重分裂峰dd，1H)，4·13(四重分裂峰q，偶合 系數了為7·1赫茲，2Η)，3·84(單一分裂峰s，犯），3.78(多
重分裂峰m，1H)，2.94到2·83(多重分裂峰m，1H)，2.16 到2·〇8(多重分裂峰m，1H)，1·76(單一分裂峰s，iH)，ι·46(三 重分裂峰t，偶合常數J為6.9赫茲，3H)，1.29(雙重分裂峰 d，偶合常數J為6·2赫兹，3H);核磁共振儀υ碳譜(溶劑 為重氫二氮甲烧；CDC13) δ 168.86，168.35，148.94，148.11， 138·35，134.51，132.43，132.01，131·77，127.04，122·37， 121·44 ’ 120·55，113.00，111.09，109.11，64.98，64.35，
55·87，51·43，48·52，40·03 , 23.68，14.73。 實施例74 ^if(lR)_(3_乙氧基·4·曱氧基笨基)·3_側氳基丁某ι_4_(他ρ各莘 基)異吲哚-1,3-二酮 2-[(lR)-(3·乙氧基_4·曱氧基苯基)_3_氫氧基丁基]_4_卜比 洛基曱基)異吲哚-1，3-二酮（1.26克，2·81毫莫耳)、pyridium chlorochromate(1.21克，5.62毫莫耳）、以及在亞曱基氯(35 毫升)中之celite(0.6克)的混合物在室溫下被加以授掉，持 138 1276628 續四小時。所述此合物透過⑵lite被加以過濾、，過濾物利用 水(30毫升）、濃鹽水(3()毫升)來加以清洗，利用硫酸鎂加以 乾燥。在真空下溶劑被加以移除。殘留物利用管柱層析(矽 膠，正己烷··乙酸乙酯=6 : 4)來加以純化，得到2_[(lR)-(3-乙氧基-4-甲氧基本基)各側氧基丁基]_4-(吼略基曱基)異π引 σ朵-1,3-二酮白色固體(〇·83克’產率66%)。溶點i43°C到145 C。核磁共振儀氫谱(浴劑為重氫三氯甲燒；CDCI3) δ 7.66(雙重分裂峰d，偶合常數J為7·3赫兹，1Η)，7·53(三 重分裂峰t，偶合常數J為7·7赫茲，iH)，71〇到7 〇6 (多 _ 重分裂峰m，2Η) ’ 6.93(雙重分裂峰d，偶合常數j為7.7 赫兹，1H)，6·82(雙重分裂峰d，偶合常數j為8 〇赫茲， 1H)，6·73到6；71(多重分裂峰m，邱，6 22到6 21(多重分 裂峰m，2H)，5.78到5.72 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數j 為5·4，9·8赫兹，1H)，3.32到3.23 (偶雙重分裂峰dd，偶 合常數J為5·4，1S.0赫兹，1H)，2·18(單一分裂峰s，3H)， 二重分裂峰t ’偶合常數J為6·9赫兹，3H);核磁共振 儀碳譜(溶劑為重氬三氯甲燒；CDCl3)S2〇5 31，168 53， ⑩ 167.83，14911，148 33，138 31，i34 43，my，132 〇4， ’ 127.05 ’ 122.34，121·46，120.14，112.59，111.29， 109.08.64.39 ^ 55.91 ^ 50.01 , 48.53 ^ 44.88 ^ 30.17 ^ 14 J2 ； C26H26N2〇5:元素分析計算值：c，69·94 ; Η，5·87 ; Ν，6.26。 ^素分析測量值·· C，7_ ; Η，隨；Ν，6 〇8。 實施例75 基 V3-ii甚 丁其卜 139 1276628 * 麝 侧氣基異吲哚-4-基丨乙醯梟. 4-氨基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丁_2_醇·氯化氳 [4-amino-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) butan -2-ol hydr〇Chloride](1.20克，3·8毫莫耳）、3-乙醯酞基酸酐 (3-actamidophthalic anhydride)(0.78 克，3·80 毫莫耳），以及 三乙基氨(〇·38克，3.8毫莫耳)在DMF中被攪拌的混合物， 在8(TC到90°C下被加熱持續七個小時。所述混合物被允許 冷卻到室溫，並傾入水(80毫升）中。所得到的混合物被以 EtOAC(3x30毫升萃取。所結合的乙酸乙酯萃取物利用水(3〇 φ 耄升）、濃鹽水(30毫升)來加以清洗，利用硫酸鎂加以乾燥。 在真空下溶劑被加以移除。殘留物利用管柱層析(矽膠，乙 酸乙酯：EtOAC=8 : 2)來加以純化，得到N-{2_[i_(3_環戊氧 基-4-曱氧基苯基)-3-氫氧基丁基]4,3-二側氧基異吲哚_4_基} 乙 氣[N- {2-[ 1 -(S-cyclopentyloxy^-methoxyphenyip- hydroxybutylJ-l’S-dioxoisoindoinerHl-yUacetamide] 白色固 體(1·3克，產率73%)。核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氫三氯 甲烷；CDCI3) δ 9·53(單一分裂峰s，1Η)，8·71(雙重分裂峰 _ d，偶合常數J為8·4赫兹，1Η)，7·63(三重分裂峰t，偶合 常數J為7.7赫兹，1H)，7.48(雙重分裂峰d，偶合常數j 為7.3赫兹，1H)，7·08到7·03(多重分裂峰m，2H)，6·82(雙 重为裂峰d ’偶合常數J為8.2赫兹，1Η)，5.57到5.51 (偶 雙重分裂峰dd ’偶合常數J為4.2，11.6赫兹，1H)，4·78(多 重分裂峰m，1Η)，3·81(單一分裂峰s，3Η)，3.77到3.74 (多 重匀裂峰m’ 1Η)’2·91到2.81 (多重分裂峰!!1，ιη)，2·25(單 140 1276628 一分裂峰s，3H)，2.13到1·60(多重分裂峰❿丨犯)，〗29(雙 重为表峰d，偶合常數J為6·1赫炫’ 3H);核磁共振儀π 碳譜(溶劑為重氳三氯曱烷；CDC13) δ 170.38，169J1， 168.06，149·70，147·50，137.33，135.84，131.54，131 20， 124.70，120·28，117.93，115.31，115.07，111·55，80·45， 64·89，55·97，51·35，39·92，32·73，24.91，24·04，23·76， 21.02 〇 實施例76 >1-{2-「1-(3_環成氣基-4-甲氧基笨基V3-侧氧其丁某ι n 一 側氣基異吲喵-4-某丨乙醯氨 Ν-{2-[1-(3·環戊氧基-4-曱氧基苯基)-3-氫氧基丁基] -1,3-二側氧基異。弓卜朵_4_基}乙隨氨|^乂2-[1<3-cy clopenty loxy_4-methoxyphenyl)_3_hydroxybuty 1]-1，3-diox〇i soindoinen_4_yl}acetamide(1.28 克，2.74 毫莫耳）、pyridinium chlorochromate(1.18 克，5·48 毫莫耳)與 ceiite(〇 6 克)在亞甲 基氯(35毫升)的混合物，在室溫下被攪拌持續五個小時。所 述混合物藉由celite過濾，過濾物以水(3〇毫升）、濃鹽水 (Brine) (30毫升)清洗，並以硫酸鎂來加以乾燥。在真空下 將溶劑除去，而殘留物藉由管柱層析(石夕勝，亞甲基氯：乙 酸乙酯=9 ·· 1)而加以純化，來得到队{2_[1_(3_環戊氧基_4_ 曱氧基苯基)_3_側氧基丁基]_1，3_二侧氧基異。弓卜朵-4-基}乙醯 氨[N_{2_[l-(3-cyclo pentyloxy_4_methoxyphenyl)_3_oxobutyl] _l，3_dioxoisoindoinen_4_yl}acetamide](l.〇9 克，產率 85%)白 色固體：熔點145°C到147°C ;核磁共振儀1氫譜(溶劑為重 141 1276628 « 氫三氣甲烧；⑽㈣邱單—分裂峰s，m)，8 7(雙重分 裂峰d’偶合常數J為8.4赫兹，1Η)，7·62(三重分裂峰卜 偶合常數了為冗赫^降…雙重分裂峰心偶合常 數J為7.3赫兹，1H)，7.07_7.01(多重分裂峰瓜，2印，^別， 5.73-5.67(偶雙重分裂峰dd，偶合常數了為51，9 8赫兹， 1H)，4.77(多重分裂峰m ’ 1H)，4抓3 93(偶雙重分裂峰似， 偶合常數J為10.0，18.1赫茲，1H)，3 80(單一分裂峰s， 3H)，3.28_3.19(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為5卜18 〇
赫茲’ 1H) ’ 2.26(單一分裂峰s，3H)，2.18(單一分裂峰s， 3H)B7_1.61(多重分裂岭m，8H);核磁共振儀π碳譜(溶劑 為重虱二氣曱烧，CDC13) δ205·22，170.03，169.15，167.82， 149.83，147.70，137·33，135.77，131·23，124.63，119.88， 117·87，115.28，114·57，111·72，80·46，55.99，49.94，44·82， 32·75，30·14，24·92，24.05 ; C26H28N2(V 元素分析計算值： C ’ 67.23 ; Η，6·08 ; N，6·03。元素分析測量值：C，66.96 ;
Η，6·06 ; N，5.89。 實施例77 2-『l-(3-環戊氧基4-甲氣某笨基)各側氣基丁基1-4-吡咯基異 吲哚-L3_二麵 2-[1_(3,4-二曱氧基苯基)-3-侧氧基丁基]-4-氨基異ϋ弓卜朵 ·1，3·二酉同{2-[l-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy phenyl)-3-oxobutyl]-4_aminoisoindoine-l,3-dione} (0·41 克 ’ 0.97 宅莫 耳）、2,5-二曱氧基四氫呋喃(〇·14克，1·07毫莫耳)與醋酸(2 毫升)在二氯乙烧(1〇毫升)的混合物，被迴流持續一個小 142
I 1276628 時。所述混合物以亞甲基氯(2S毫升)轉，以水(2χ2〇毫 升）、濃鹽水(Brine) (2〇毫升)清洗，並加以乾燥。在真空下 將溶劑除去，而殘留物藉由管柱層析⑽膠，正己院：乙酸 乙醋=6 : 4)而加以魏，來得到2仆(3•環戊氧基_4_甲氧基 苯基>3-侧氧基丁基]_4_ „比咯基異吲哚_丨，3-二酮卩# _(> cyclopentyloxy-4.methoxyphenyl>3.〇x〇butyl].4.pyrr〇iyiis〇in d〇me-U-di〇ne}(0.41 克’產率 91%)白色固體：炫點 142t 到144°C ;核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氯三氯甲燒；cdcw δ7.72到7.56(多重分裂峰m，3H)，7 M到7 〇4(多重分裂峰 籲 m，4H)，6.79(雙重分裂峰d，偶合常數j為8 2赫兹，m)， 6.38(多重分裂峰m，2H) ’ 5 77到5 71(偶雙重分裂峰仙， 偶合常數J為5·4，9.8赫兹，1H)，4.77(多重分裂峰m，m)， 4.05到3.94(偶雙重分裂峰dd，偶合常數；為9 9，18 9赫 茲’ 1H) ’ 3.79(單一分裂峰s，3H)，3.30到3.21(偶雙重分 裂峰dd ’偶合常數j為5.4，18.0赫兹，1H)，216(單一分 f，s ’ 3H)，1.98到1.6(多重分裂峰m，8H);核磁共振儀 13碳譜(溶劑為重氫三氯甲烷；CDCI3) δ2〇5.Μ，ία.2卜 φ 166.14，149.75，147.6卜 138.35，135.09，133.98，131.34， 129.91，126.04，121.31，12〇 74，12〇 2〇，114 72，ιιΐ 68， 110.61 ’ 80.38，55.97，50.18，44.72，32.74，30.12，24.03 ; C28H28N2〇5:元素分析計算值：C，71.17 ; Η，5.97 ; 。 元素分析測量值：C，71.09 ; Η，6.09 ; Ν，5.80。 實施例78 甲氧棊苯基)-3-側氧基丁基1-4_[蝥（甲等磺醯基） 143 1276628 氨基1異吲哚-1,3-二酮 2-[l-(3,4-二甲氧基苯基)-3-侧氧基丁基]-4-氨基異吲哚 -1，3-二酮{2-[l-(3,4_dimethoxyphenyl)-3-ox〇butyl]-4- aminoisoindoine_l，3_dione}(1.02 克，2.77 毫莫耳)與三乙基 氨(1·40克，13.85毫莫耳)在亞甲基氯(4〇毫升)的混合物， 被冷卻至5 C。曱烧石黃醯基氯（methylane sulfonyl chloride)(1.27克，11·〇8毫莫耳)在5°C到8°C下被加入，並 且所付到的混合物在室溫下被擾摔兩小時。所述混合物以 飽和二碳酸鈉(sodium bicarbonate)(2〇毫升）、1N氯化氫(2〇 耄升）、水(30毫升）、濃鹽水(Brine) (30毫升)清洗，並以硫 酸鎂來加以乾燥。在真空下將溶劑除去，而殘留物藉由管 柱層析(矽膠，亞曱基氯：乙酸乙酯=9 : 1)而加以純化，來 得到2-[1_(3,4-二甲氧基苯基)各側氧基丁基]_4_[雙（甲基磺 酿基）氨基]異吲哚-1，3·二酮 {2_[l_(3,4_dimethoxyphenyl)_3_ox〇butyl]-4-[bis(methylsulfon yl)amino]isoindoine-l，3-dione} (1·18 克，產率 81%)白色固 體：溶點194°C到196°C ;核磁共振儀1氫譜(溶劑為重氳二 甲基甲醯亞碾；DMSO-d6) δ8·02到7.93(多重分裂峰m， 3H)，6·99到6·90(多重分裂峰m，3H)，5.65(三重分裂峰t， 偶合常數J為6·7赫茲，1H)，3·75_3·65(多重分裂峰m，1H)， 3·71(單一分裂峰s，6H)，3·53到3.46(多重分裂峰m，1H)， 2·11(單一分裂峰s，3H);核磁共振儀n碳譜(溶劑為重氳二 甲基甲醯亞石風；DMSO-d6) δ205.79，166.58，165.78，148.64， Η8·32，138.48，135.86，132.68，131.50，129.85，129.15， 144
I 1276628 125.06,119.35, 111.58, 110.91，55.49,55.39,49.27,44.52， 43.53，43·49，219.92 ; C22H24N209S2:元素分析計算值：C， 50.37 ; Η，4·61 ; N，5·34 ; S，12.23。元素分析測量值：C， 50·43 ; Η，4·77 ; N，5·16 ; S，12.22。
145
Claims (1)
1276628
十、申請專利範圍： 1.一種化合物，其具有下列結構
或是其配藥上可接受的鹽類或立體異構物，其中： X以及X’其中之一為=00，而X以及X’中另一為KM) 或是=ch2 ; η為1 ; 每一 R!以及R2係獨立地為(CrC4)烷氧基； R3為SOrY或是COZ，其中：
Y為(crc6)烷基；以及 Z為(crc6)烷基； R4以及R5其中之一為氫，而R4以及R5其中另一為 如化學式(A)之結構， Rg >一(叫一 其中： z為0或是1 ; 146 1276628 r9為：氫或是(c2-C5)烷醯基；以及 Rio為氣，或是 R9以及^係共同製備-CH=CH_CHK^或是 CH=CH-N=CH-。 2·如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R3係為 so2ch3 ° 3·如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中該化合物為： 4-(氨基曱基)-2-[1-(3_乙氧基甲氧基苯基)-2-甲基磺醯 基乙基]異吲哚基-1,3-二酮、LX3-乙氧基冬曱氧基苯 基)-2-曱基磺醯基乙基]4-(吼咯基曱基)異吲哚基-1，3-二 酉同、2_[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(曱基石黃醯基）乙 基]-4-(口米TJ坐基曱基)異σ引σ朵基_1，3-^ —酉同、Ν_{2-[1-(3·乙氧基 -4-甲氧基苯基)-2-(曱氧基磺醯基)乙基]-1，3-二側氧基異 °引。朵_4-基}曱基)乙醯氨、或是2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯 基)_3_侧氧基丁基]-4十比咯基曱基)異吲哚基-1，3-二酮。 4·如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中該化合物為： N_{2-[lS-(3-乙氧基_4_曱氧基苯基)_3_氫氧基丁基]十^二 侧氧基異3卜朵-4-基}乙酿氨、N-{2-[lS_(3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-3-侧氧基丁基]-i，3-二侧氧基異吲哚_4_基}乙醯 氣、Ν_{!2-[1 S-(3_乙氧基_4_曱氧基本基)4(甲基石黃酿基)乙 基]-1，3-二侧氧基異吲哚冬基}-2-(二曱基氨基)乙醯氨、環 丙基-N-{2+lS-(3-乙氧基4-曱氧苯基>2-曱基磺醯基乙 基]-1，3- ^一乳基異叫丨ϋ朵-4-基} _厌基酿氨、環丙基 -N_{2_[1S_(3-乙氧基冰曱氧苯基)_2-(甲基磺醯基）乙 147 1276628 基]各二侧氧基糾隊i基浪細氨。 •士申明專利範圍f 1項所述的化合物，其中該化合物為： N-|2-[1R_(3_乙氧基_4_甲氧基苯基)_3_氫氧基丁基]_以二 側氧基異啊_4_基}乙酿氨、N_{2_[1R_(3_乙氧基冰甲氧 f苯基A侧氧基丁基]必二侧氧基異f朵冰基}乙醯 乳、4_氨基邻R_(3_乙氧基_4_甲氧基苯基)冬氫氧基丁基] 異’朵基#二酮、4邊基-2供(3_乙氧基冰曱氧基苯 基^侧氧基丁基]異啊基-1，3-二酮、2惟-(3-乙氧基斗 甲氧基苯基)_3-侧氧基丁基]冰吡咯基異吲哚基_丨，3_二 鲁 嗣=二曱基氨基|{2_[1R_(3_乙氧基|曱氧基苯基)各 侧氧基丁基KU3-二侧氧基異吲哚斗基}乙醯氨、 N_{2-[lR_3·乙氧基斗甲氧基苯基)_2_(甲基磺醯基）乙 基]-1，3-二侧氧基異吲哚_4_基}_2_(二甲基氨基)乙醯氨、環 - 丙基-N_{2_[lR-(3_乙氧基冰曱氧苯基)_2<曱基磺醯基)乙 - 基]-3-側氧基異吲哚4-基}羰基醯氨、（3R)_[7_(乙醯氨基） -1-側氧基異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基4-曱氧基苯基)_N，N_ 二曱基丙醯氨、3R-1>(環丙基羰基醯氨基)β1_側氧基異吲 馨 哚-2-基;|-3-(3_乙氧基-4-曱氧基苯基)_Ν，Ν_二曱基丙醯 氨、3R_[7-(2-氯乙醯氨基)小侧氧基異吲哚_2•基]各(3乙 氧基-4_曱氧基苯基)-N，N-二曱基丙醯氨、3R_[‘(2-二曱基 氨基）乙氨基]-1，3_二侧氧基異，哚冬基]_3_(3-乙氧基 -4-曱氧基苯基)-N，N-二甲基丙醯氨、2-[ir_(3_乙氧基_4_ 甲氧基苯基)_3_氫氧基丁基]_4十比略基_曱基)異吲哚基 -1，3-二酮、或是2-[lR-(3-乙氧基+曱氧基苯基)_3_侧氧基 148 1276628 丁基H-(吡咯基-甲基)異吲哚基义^二酮。 6· —種化合物，其具有下列結構：
# 或是其配藥上可接受的鹽類或立體異構物，其中： X以及X’其中之一為=〇0，而X以及X，中另一為二(>：〇 或是=CH2 ; η為1 ; 每一 &以及r2係獨立地為(crc4)烷氧基； R3為S〇2-y其中： Y g(crc6)烷基；以及 • R4以及I係共同製備-NH-CHrR8·、-NH_CO_Rr、或是 ，其中： R8 為 ΝΗ、CH=CH 或是 CH=N。 7·如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中&係為 SO2CH3。 8·如申請專利範圍第7項所述的化合物，其中Ri及I係各 為(CrC2)烷氧基。 9·如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中該化合物為： 乙氧基_4_曱氧基苯基)-2-曱基石黃醯基乙基]各口比p各 149 1276628 啉基[3,4-e]苯并咪唑基-6,8-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]氫-3-吼咯啉基J；3,4-e]苯并咪 唑基-2,6,8-三酮之合成、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]-3-吼咯啉基[3,4七]喹啉基-1，3-二酮、或 是2-[1-(3-乙乳基-4-甲氧基苯基)-2-曱基石黃酿基乙基]-3_ 口比口各琳基[3,4-f]喧嗔琳基-1，3-二酮。 1(λ—種化合物，其具有下列結構：
或是其配藥上可接受的鹽類或立體異構物，其中：
X以及X’其中之一為=0=0,而X以及1中另一為=CH2; η為1 ; 每一 R!以及R2係獨立地為(CrC4)烷氧基； R3為S02-Y或是COZ，其中： Y為(crc6)烷基； Z為-NR6R7 ;其中 每一 R6以及R7係獨立地為(C1-C4)烧基，以及 R4以及r5其中之一為氳，而r4以及r5其中另一為如化 學式(A)之結構， 150 1276628 Rs V N—(CH2)2- % CA) ， 其中= z為0或是1 ; R9為：（Q-Cy烷醯基、或是(C4_c6)環烷醯基，其係 可選擇性地以（CVQ)二烷基氨基取代；以及 Rio為氫。 11·如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中r3係為 so2ch3 ° 12·如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中化3為coz， 其中Z為NR6R7，且其中心及r7係各自獨立為Η或是 較低級的烷基。 13·如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中該化合物 為：環丙基-Ν-{2-[1_(3_乙氧基_4_曱氧苯基)_2-(曱基磺醯 基）乙基]_3_侧氧基異吲哚-4-基}羰基醯氨、2-(二曱基氨 基)善{2-[1-(3_乙氧基《4-曱氧基苯基)_2_(曱基磺醯基）乙 基]各侧氧基異弓卜朵-4-基}乙醯氨、3_[7_(乙酸氨基）小侧 氧基異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-Ν，Ν-二曱 基丙醯氨、或是3R)-[7-(環丙基羰基醯氨基）小侧氧基異 叫卜朵-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)->^，1^-二曱基丙醢 氨。 14. 一種化合物，其具有下列結構： 151 1276628
R>2 或是其配藥上可接受的鹽類或立體異構物，其中： X以及X’其中之一為’而X以及Xf中另一為 或是=ch2 ; η為1 ; 每一 &以及&係獨立地為（CrQ)烷氧基、（C3-C18)環烷 氧基； ^ 义3為S02-Y或是COZ，其中： — Y為(crc6)烷基； Z 為-NR6R7、（crc6)烷基； 每'R6以及R7係獨立地為(Ci-C4)烧基，以及 參 R4以及r5其中之一為氳，而r4以及r5其中另一為吡咯 基。 15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中R3係為 S02CH3 〇 16. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中R3係為 COCH3。 17. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中該化合物 152 1276628 為：2-[1-(3 -乙氧基-4-甲乳基苯基)-2-甲基石黃酿基乙基]4-σ比洛基異ϋ引ϋ朵-1，3-二ί同、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_ 侧氧基丁基]比咯基異13引ϋ朵基-1，3-二嗣、2-[1-(3-乙氧基。 -4-甲氧基苯基)-3-侧氧基丁基]-4-11比洛基異。引11 朵基-1，3-二 酉同、2-[1-(3,4-二曱氧基苯基)-2-(甲基石黃酿基）乙基]-4-17比咯 異°引°朵-1,3-二酮、3-(1，3二侧氧基-4-吼洛異吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基斗曱氧基苯基)-N，N-二曱基丙醯氨、或是 2-[1-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基)-3_侧氧基丁基]-4_π比嘻基 異吲哚-1，3-二酮。 ❿ 18. —種化合物，其具有下列結構：
或是其配藥上可接受的鹽類或立體異構物，其中·· X以及X▼其中之一為00，而X以及X’中另一為-€=0 或是=ch2 ; η為1 ; 每一 R!以及R2係獨立地為(C1-C4)烧氧基或是(C3_Ci8)環 烧氧基； R3為COZ，其中Z為-NR6R7或是(crc6)烷基；其中 153 1276628 每一 &以及r7係獨立地為(crc4)烷基；以及 R4以及R5其中之一為氫，而R4以及R5其中另一為如化 學式(A)之結構， % R-ιθ (A) 其中： z為0或是1 ; R9為·（c2_c5)烧酸基，其係可選擇性地以(cvc4)二 烷基氨基取代；或是甲基磺醯基；以及 Rio為氫或是曱基磺醯基。 19·如申請專利範圍第18項所述的化合物，其中&為乙醇 基(ethanoyl)及 R1()為 η。 20·如申請專利範圍第18項所述的化合物，其中R9為二甲 基氨基-乙醇基及R10為Η。 21·如申請專利範圍第18項所述的化合物，其中心及r1q 皆為曱基續酸基。 22·如申請專利範圍第18項所述的化合物，其中該化合物 為：N-{2_[1_(3-乙氧基_4_曱氧基苯基)_3_侧氧基丁基]_1，3_ 二侧氧基異吲哚斗基}乙醯氨、N_{2-[lR-(3_乙氧基-4-曱 氧基苯基>3-侧氧基丁基;μ，3-二側氧基異吲哚-4-基}乙醯 氨、Ν_{2_[1_(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-3-氫氧基丁基]-1，3-二侧氧基異吲哚斗基}乙醯氨、2-二甲基氨基-Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-3-侧氧基丁基]-1，3_二側氧基異吲 154 1276628 °朵-4-基}乙酿氨、4-氨基-2-[l-(3 -乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-侧氧基丁基]異吲哚基-1,3-二酮、3-{4-[2-(二甲基氨基)乙 酿氨基]-1，3-二侧氧基異°引°朵-2-基}-3-(3-乙氧基-4-曱乳基 苯基)-Ν，Ν-二曱氧基丙酿氨、3-[7-(2-氣乙酿氣基)-1-侧氧 基異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-N，N-二曱基 丙醯氨、3-{4-[2-(二曱基氨基)乙醯氨基]-1，3-二侧氧基異 ϋ弓卜朵-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二曱氧基丙 醯氨、Ν-{2-[1-(3-乙氧基4-甲氧基苯基)-3-侧氧基戊 基]-1,3-二侧氧基異吲哚-4-基}乙醯氨、Ν_{2-[1-(3-環戊氡 基斗曱氧基苯基)-3-侧氧基丁基]-1，3-二侧氧基異吲哚_4_ 基}乙酿氨、或是2-[1-(3,4-二曱乳基苯基)-3-侧氧基丁 基]_4_[雙(曱基磺醯基)氨基]異吲哚_1，3_二酮。 23.—種化合物，其具有下列結構：
或是其配藥上可接受的鹽類或立體異構物，其中： X以及X’其中之一為二CK)，而X以及X’中另一為=00 或是=ch2 ; η為1 ; 每一 R!以及R2係獨立地為(CrC4)烷氧基； 155 :I276628 R3為S〇2-Y ’其中·· y為(CrC6)烷基； 心以及R5其中之一為氫，而心以及私其中另一為如化 學式(A)之結構， % V —— 〇: 偶 ， •其中： z為0戒是1 ; &為：（心(：5)燒醯基，其係以鹵素基、氨基、或是 (crC4)二烷基氨基取代；（CVC5)烷氧基羰基；或是甲基 續醯基；以及 Rio為氳或是甲基石黃醯基；或是 R9以及Rl0係共同製備（CrC2)烷烯基(alkylidene)， 選擇性地以氨基、或是(CrC4)二烷氨基取代。 鲁 24·如申請專利範圍第23項所述的化合物，其中r9 烷醯基，係以二曱基-氨基取代，以及R10為Η。 25·如申請專利範圍第23項所述的化合物，其中該化合物 為：2_氨基_队{2_[小(3_乙氧基斗甲氧烷基苯基)-2-甲基磺 醯基乙基]―1，3-二氧基異吲哚-4-基}乙醯氨、2-N，N-二曱基 氨基-N-{2-|>(3-乙氧基斗曱氧基苯基)冬曱基磺醯基乙 基]侧氧基異吲哚冰基}乙醯氨、Ν_{2·[1-(3-乙氧基 -4-甲氧基本基）_2_甲基石黃酿基乙基]丨，3_二侧氧基異吲嘴 基} 2,2,2 —氣乙酿氣、Ν·{2_[1_(3_乙氧基-4-曱氧基苯 156 1276628 基)-2-曱基石黃蕴基乙基]-1，3-二氧基異ϋ引α朵-4-基}-曱氧基 獄酿氨、4-[1-偶氣-2-(二曱基氨基)乙細基]-2-[ 1-(3-乙氧基 -4-曱氧基苯基)-2-曱基磺醯基乙基]異吲哚基-1,3-二酮、 4-[1-偶氮-2-(二甲基氨基)-1-丙細基]-2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]異吲哚基-1,3-二酮、3<二甲 基氨基乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(曱基石黃酿基) 乙基]_1，3_二侧氧基異吲哚斗基}丙醯氨、Ν-{2-[1小(3-乙 氧基-4-曱氧基苯基)-2-(曱基磺醯基）乙基]-1，3_二侧氧基 異吲哚冰基}-2-(二曱基氨基）乙醯氨、Ν-{2-[1-(3,4-二曱 氧基苯基)-2-(曱基磺醯基）乙基]-1，3-二侧氧基異吲哚4-基}-2-(曱氧基氨基）乙醯氨、4-[雙（曱基磺醯基）氨 基]-2-[l_(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-(曱基石黃酿基）乙基] 異13引12朵基-1，3-二嗣、或是2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基)-2_(甲基磺醯基）乙基；H-[(曱基磺醯基)氨基]異吲哚基 -1，3-二酮。 26.—種化合物或是其配藥上可接受的鹽類或其立體異構 物，其中該化合物為·· 2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-曱基石黃酿基乙基]-4,5-二石肖基異°弓卜朵-1，3-二嗣、2-[1-(3-乙 氧基-4-甲氧基苯基)-2-曱基磺醯基乙基]-4,5-二氨基異吲 ϋ朵-1，3-二嗣、壞丙基-Ν-{2-[_1-(3-乙乳基-4-曱氧基苯 基)-2-曱基磺醯基乙基]-1，3_二側氧基異吲哚-4-基}羰醯 氨、2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-2-甲基石黃酿基乙 基]冰(5-曱基-1，3,4-草醯基二偶氮-2-基)異吲哚基-1，3-二 酉同、Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)-3-氮氧基丁基]-1，3_ 157 1276628 二侧氧基異0引ϋ朵~4-基}乙酿氨、或是Ν-{2-[1-(3-乙乳基-4-曱氧基苯基)-3-氫氧基戊基]-1,3-二側氧基異吲哚-4-基}乙 酸氨。
158
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