TWI261592B - Pharmaceutically active isoindoline derivatives - Google Patents

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TWI261592B
TWI261592B TW89123732A TW89123732A TWI261592B TW I261592 B TWI261592 B TW I261592B TW 89123732 A TW89123732 A TW 89123732A TW 89123732 A TW89123732 A TW 89123732A TW I261592 B TWI261592 B TW I261592B
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1261592 玖、發明說明： 這是2000年六月八日所申請的第〇9/590,344號|國專 盤申請案的部份連續案，藉由將該案導入作為參考能有f 完整内容。 本發明關於非聚縮氨酸（non-polypeptide)異叫丨u朵滿衍 生物，該衍生物減低腫瘤壞死因子[tumor necrosis factor alpha(TNF α )]程度，以及抑制磷酸二酯酶 (phosphodiesterase) (PDEs)，（特別地，為磷酸二酯酶 4 以 及磷酸二酯酶3)，以及對於以它們作為媒介所引起的疾病 的治療方法。該等化合物抑制血管發生疾病 (angiogenesis)， 以及有用於治療癌症、炎症 (inflammatory)、以及自我免疫性（autoimmune)疾病。例 如，選擇性地抑制磷酸二酯酶4 (PDE 4)的化合物有用於治 療發炎，以及使氣道平滑肌（airway smooth muscle)在最小 非想要的副效應下的放鬆[例如，心血·管（cardiovascular) 或者是抗血小板（anti-platelet)效應。本發明亦有關於使用 此種化合物的治療以及配藥組成物（pharmaceutical composition) 〇 腫瘤壞死因子[tumor necrosis factor alpha(TNF α )]是 細胞質分裂（cytokine)的，它相對於不少的免疫興奮劑 (immunostimulator)主要地透過單核噬菌細胞（phag〇cytes) 而被加以釋放。當被提供於動物或者是人類時，會造成炎 症、發燒、心原性跳動（cardiobascular)效應、出血 (hemorrhage)、凝結（coagulation)、急性分段回應（acute phase responses)，與在急性感染與休克狀態的期間所見到 的相類似。於是’過度的或是奮亂的TNF ck生產，在為婁文 不少的疾病狀況是相關連的。這些包含内毒素性 (endotoxemia)以及/或是毒性休克併發症狀 1261592 (syndrome){Tracey 等人，在 Nature，330，第 662 到 664 頁（1987年）所發表；以及Hinshaw等人，在Circ. Shock， 30，第279頁到292頁（1990年）所發表};類風濕病關節 炎（rheumatoid arthritis)、Crohn 氏病、IBD、惡病質 (cachexia){Dezube 等人，在 Lancet，335(8690)，662(1990 年）所發表}，以及成人呼吸痛苦併發症狀（adult respiratory distress syndrome ; ARDS)，TNF α 濃度超過 12,000 pg/mL，可從 ARDS病人在肺病用吸引器吸引 (pulmonary aspirate)中被檢測{Millar 等人，在 Lancet 雜 誌，第2(8665)期，第712頁到714頁（1989年）所發表}。 TNF α重組（Recombinant TNF α )的系統注入物亦導致典 型地在ARDS中的改變{Ferral-Baliviera等人在，在Arch. Surg·雜誌，第 124( 12)期，第 1400 頁到 1405 頁（1989 年） 所發表}。 TNF α出現在對骨質再吸收（bone resorption)(包含關 節炎）的病人的使用。當被活化時（對數據所建議TNF α貢 獻的活性），白血球（leukocytes)將會產生’’骨質-再吸收，，。 {Bertolini 等人，在 Nature 雜誌，第 319 期，第 516 到 5 18 頁（1986年）所發表；Johnson等人，在Endocrinology雜誌，
第124(3)期，第1424頁到1427頁（1989年）所發表}。TNF α同時亦被顯示能透過對成骨細胞（oste〇blast)形成與活 化的刺激，結合對成骨細胞功能的抑制，來在試管内（in vitro)以及在活的有機體内（in viv0)，刺激骨質再吸收以及 抑制骨質再吸收。雖然，TNF α可以被投入於許多骨質再 吸收疾病（包含關結炎），與疾病最強制的連結，是藉由腫 瘤（tumor)或者是宿主（host)，以在TNF α產品與血碳酸過 多症（hypercalcemia)所結合的惡性腫瘤（malignancy)之間 所形成的結合{在 Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl·)， 1261592 S3^10( 1990年）所發表}。在移植物與宿主之間的反應中， 被增加的免疫血清（serum) TNF α層級已經與伴隨急性同 種異體的骨骨遗移植（all〇genic bone marrow transplants)之 主要併發症（complication)相結合{Holler等人，在Blood 雜誌、’第75 (4)期，第1011頁到ι〇1 6頁（丨990年）所發表}。 大腦癔疾（cerebral malaria)為一種結合高的血液程度 TNFa以及最嚴重併發症的致命超急性的併發症狀⑼让“ hyperacute neurological syndrome)。免疫血清（serum)TNFoi 的程度直接地與疾病嚴重性相互關聯，以及預判帶有急性 癔疾（acute malaria)侵害的病人{Grau等人，在N. Engl. J. Med_雜誌、’第320(24)期，第1586頁到第1591頁（1989年） 所發表}. 不規則的血管生成（angiogenesis)是許多瘤形成 (neoplastic)疾病以及非瘤形成（n(m-neoplastic)疾病的病理 (pathologic)以及維持發展，其包含實心的腫瘤成長以及轉 移，關節炎，有些型式的眼睛混亂，以及牛皮癣 (psoriasis)。例如見於 Moses 等人，1991 年，在 Biotech·雜 誌，9 :第630頁到第634頁；Folkman等人，1 955年， 在N. Engl. J. Med_雜誌，第333期：第1757頁到第1763 頁；Auerbach 等人，1985 年，在 j· Microvasc. Res_，第 29期：第401頁到第411頁；Folkman等人，1 985年，在 Advances in Cancer Research， Klein 以及 Weinhouse 編， Academic Press，紐約，第 175 頁到第 203 頁；Patz，1982 年，在Am. J. Opthalmol·雜誌，第94期··第715頁到第 74 3 頁；Folkman 等人，1983 年，在 Science 雜誌，第 221 期：第719頁到第725頁；以及Folkman與Klagsbrun， 1987年，在Science雜誌，第235期：第442頁到第447 頁。再者，角膜（cormea)，眼球的晶體（lens)，以及分隔帶 1261592 網狀物（trabecular meshwork)無瓣膜（avascularity)的維 持’對視力以及Cular生理是重要的。例如見於下列回顧 論文中，如Waltman等人，1978年，在Am· J· Ophthal.第 85期：第704頁到第710頁，以及Gartner等人，1978 年，在Surv. Ophthal·，第22期··第291頁到第312頁所 發表。 血管生成（Angiogenesis)因此是在各種不同的疾病狀 態、腫瘤轉移、以及異乎尋常的内皮細胞（endothelial cell) 成長中被遇到。由異常血管生成所產生的生理狀態已經被 聚集在一起，而成為血管生成相依或相關連的疾病。血管 生成程序的控制能夠導致這些狀況的減輕。 關係到血管的内皮細胞（vascular endothelial cell)增 殖（proliferation)，遷徙（migration)以及侵襲（invasi〇n)，之 血管生成（angiogenesis)的成份，已經被發現在某種程度上 部分地藉由聚胜肽成長因子（polypeptide growth factor)而 被加以調節。被曝露在一媒介中内含合適成長因子的内皮 細胞（endothelial cell)能夠被引發而引起一些或者是全部 的血官生成回應’帶有在試管内（in vitr〇)内皮成長的聚胜 月太促使活性含酸性的以及鹼性的纖維組織母細胞 (fibroblast)成長因子，轉換成長因子α以及β，血小板-衍 生内皮細胞成長因子，有粒細胞群體刺激因子（granul〇cyte colonystimulating factor)，白細胞介素-8(interleukin_8)， 肝臟細胞（hepatocyte)成長因子，多育曲菌素（pr〇liferin)， 血管的内皮（vascular endothelial)成長因子以及胎盤的 (placental)成長因子。{Golkman 等人，1 995 年，在 N· Engl J. Med·雜誌，第333期：第1757頁到第1763頁所發表卜 抗化劑的影響支配於天然中在血管生成之内因性的刺 激劑與抑制劑之間的。c curnng平衡。Rastinejad等人， 1261592 1 989年’在Cell雜誌，第56期：第345頁到第355頁。 ^那些例子Ί正常生理的條件下新血管。Ccur，例如， 知癌：葱：口口 B再生初期的發展（organ regeneration embryonic devel〇Pm_)，以及雌性生殖（female reproductive)的程序，血管生成嚴格地被調節，以及佔有 空間地與短暫地被限定。在病理上血管生成(path〇1〇gicai angl〇genesis)的條件之下（例如，具有固體腫瘤成長的特 徵、，對，些調整之控制失敗）巨噬菌（Macr〇phage_induced) 誘導血管生成已知是藉由TNF〇M#導的。Leib〇vich等人， {在Nature雜誌，第329期，第63〇頁到第632頁（1987 ，）所發表}顯示TNFa誘導在活的有機體内（in vlv〇)微血 管（capillary blood vessel)在鼠之角膜形成，以及在非常低 的劑量下發展鳥尿囊絨膜薄膜，都是用於誘導在炎症，傷 口修復’以及腫瘤成長中的血管生成的候選者。 TNFa的產生亦已經獨立地與像癌的條件相結，特別 地是受誘導的腫瘤。{Ching等人，在Bnt· j. Cancer雜誌， (1995年）’第72期’第339頁到第343頁，以及Koch， 在 Progress in Medicinal Chemistry 雜誌，第 22 期，第 166 頁到第242頁（1985年）所發表}不論是否與tnFq?的產生相 牽扯，血管生成在實心的腫瘤形成以及轉移上是明顯的， 並且血管生成因子（angi〇genic fact〇r)已經被發現與許多 種實心腫瘤是有關連的，例如，rhabdomyosarcomas。在 其中血管生成是重要的那些腫瘤包含實心的腫瘤，以及良 性腫瘤，例如，聽覺神經瘤（acoustic neuroma)，纖維神經 瘤（neurofibroma)，粒性結膜炎（trachoma)以及化膿性 gramulomas (pyogenic gramulomas)。它的行為獨立於 tnFo: 的產生，血管生成的預防係由於腫瘤的存在。血管生成 (Angiogenesis)已經與血球產生的腫瘤相關連，例如，白血 1261592 病（leukemia)以及各種不同的急性的或者是骨質骨髓的慢 性瘤疾病。在此種情形之下，白血球細胞。C curs的過度增 殖經#地伴Pia i血（anemia)，受損的血液凝結（impaired blood clotting) ’ 以及淋巴結（iymph node)、肝臟（liver)以 及脾臟（spleen)的肥大而發生。 血管生成亦同時與腫瘤轉是有關的。於是，在腫瘤血 官化中的血管生成刺激。C curs，允許腫瘤細胞進入血流， 並且在整個身體中循環。在腫瘤細胞已離開主要部位之 後’以及已女排至弟二’轉移部，血管 生成必需。C cur在新的腫瘤成長與擴張之前。 所有在人體中之各種不同的細胞型式，都能夠被轉化 成良性的（benign)或者疋惡性的（maHgnant)腫瘤細胞。最頻 繁的腫瘤部位是肺臟（lung)，接著是結腸直腸 (colorectal)，乳房（breast)，前列腺（prostate)，膀胱 (bladder) ’胰腺（pancreas)，以及隨後的卵巢（ova]ry)。其它 盛行的癌症型式’包含白血病（俗稱血癌；leukemia)，中 樞神經系統癌症（central nervous system cancer)，包含腦癌 (brain cancer) ’ 黑色素瘤（melanoma)，淋巴瘤（lymphoma)， 紅血球癌（erythroleukemia)，子宮癌（uterine cancer)，以及 頭部與頸部的癌症。 TNF〇!在慢性肺的炎症疾病的領域中亦伴演要角。矽 粒子的沉積導致石夕肺病（silicosis)，一由纖維化反應 (fibrotic reaction)對TNFa完全封鎖在鼠中矽誘導肺臟纖 維化（lung fibrosis)的抗體所造成之進行性的吸失常 (progressive respiratory failure)的疾病。{Pignet 等人，在 Nature雜誌，第344期··第245頁到第247頁（1990年）}。 咼水平的TNFce產生[在免疫血清（serum)與獨立的巨嗟細 胞（isolated macrophages)之中]在矽的動物模式以及石棉 1261592 (asbestos)所誘導的纖維化{BiSS0nnette等人，在 Inflammation 雜誌，第 13(3)期，第 329 頁到第 339 頁（1989 年）}。來自肺肉狀瘤症（pulmonary sarcoidosis)病人的肺泡 巨嗟細胞（Alveolar macrophage)亦已經被發現與來自正常 供應者的巨嗟細胞相比能自發地釋放大量的tnFo:。 {Baughman 等人，在 J. Lab. Clin. Med.雜誌，第 115(2) 期，第36頁到第42年（1990年）所發表}· TNFa同時被與炎症回應是有牽連的，其依循著再灌注 (reperfusion) ’其被稱作為再灌注傷害（reperfusi〇n injury) ’以及主要因為在血液損失之後的組織（tissue)損害 {Vedder 等人，在 PNAS 87.第 2643 頁到第 2646 頁（1990 年）所發表}。TNFa亦時改變内皮狀細胞（endothelial cell) 的性貝’並且具有各種不同的副抗凝血劑（pr〇-c〇agulant) 活性，例如，提升組織（tissue)因子副抗凝血劑活性以及對 抗凝血劑蛋白質 C路徑的抑制，與下規則化 (down-regulating)血小板（thrombomodulin)的表現。{Sherry 等人，在J. Cell Biol.雜誌，第107期，第1269頁到第1277 頁（1998年）所發表} 。TNFce具有副炎症活性，與它在之 前的生成物在一起（在發炎的起始階段），使其類似在許多 重要失常之中的組織傷害（tissue injury)的媒介劑，包含但 不限定是，心肌梗塞（myocardial infarction)、脈搏、以及 循環系統休克（circulatory shock)。在特定地重要的黏著分 子或者是内皮（endothelial)白血球黏著分子，於内皮 (endothelial)細胞上。{Munro 等人，Am. J Path·，第 1 35(1) 期，第121頁到第132頁（1989年）}· 以單細胞繁殖的抗TNF〇!的抗體（monoclonal anti-TNFa antibodies)妨礙的TNF〇!已經被顯示是在類風濕病關结炎 (rheumatoid arthritis)上有幫助的。{Elliot 等人，在 int j 1261592
Pharmac·，1995 年’第 17(20)期，第 141 頁到第 145 頁 所發表}以及 Crohn’s 症 {Dullemen 等人，在 Gastrenterology，1995 年’第 109(1)期，第 129 頁到第 135 頁所發表}。 再者，目前已經知道的是，TNF〇!是對逆轉濾過性病毒 複製（retrovirus replication)具有藥效的活化劑，包含HIV-1 的活性化。{Duh等人，在Proc. Nat. Acad. Sci.雜諸，
第86期，第5974頁到第5978頁（1989年）；Poll等人， 在 Proc_ Nat. Acad. Sci.雜誌，第 87 期，第 782 頁到第 785 頁（1990年）；Monto等人，在Blood雜誌，第79期，第 2670 頁（1990 年）；Poll 等人 ’ AIDS Res. Hum. Retrovirus， 第191頁到第197頁（1992年）}。AIDS起因於帶有人類免 疫不全病毒（Human Immunodeficiency Virus ; 111\〇的 T 淋 巴細胞（T lymphocytes)的感染。至少三種型式或種類的 HIV被鑑定；換言之意即是，HIV-1，HIV-2以及HIV-3。
因為HIV感染的結果，受免疫力調結的τ細胞（T_cen)是 異常的癌（imunusual neoplasms)。HIV進入到γ淋巴細 胞（Y lymphocyte)需要T淋巴細胞（τ活性化。 其它的病毒，例如，HIV-1，HIV-2在T細胞活性化之後， 感染T淋巴細胞，並且此種病毒蛋白表現及/或複製是藉由 此，τ細胞活性化所調結與維持的。一旦活化的τ淋巴細 胞文=HIV感染，則所述τ淋巴細胞便必需在活化的狀態 下連續的被維持而允許HIV基因表現以及/或是複製。分 裂細胞質（Cytokme)，特定地TNFa，是藉由在維持τ淋巴 細胞=演要角，而在由HIV蛋白質表現以及/或是病毒複 製所傳導之活化Τ細胞中有所牽連。因此，在t㈣感染 者I:活性的干擾(例如，藉由對分裂細胞質產生 、5疋（卩制，尤其是TNFo〇協助於對由HIV感染所 -13- 1261592 造成之τ淋巴細胞維持的限制。 單核白血球，&噬細胞，以及其相關細胞，例如星形 、、、田胞（kUpffer)以及神經膠質細胞（gHal)，亦同 染的維持上被加以受牵連的。這些細胞，類似τ'細胞彳 以病毒複製為目標的，並且病毒複製的程度根據細胞的活 化狀癌、而變。{R〇senberg等人，在The of HIV Infection，Advances m Immun〇1〇gy，57 (i989 年）}
=胞質分裂（cytokines)，例如TNFa，已經被顯示能活化在 單核白血球以及/或者是巨噬細胞之中的HIV複製。 4 人，在 Proc. Natl· Acad· Sci·雜諸，第 87 期，第 782 頁到第784頁（1990年）}因此，細胞質分裂（cyt〇kines)產生 或活化的預防或者是抑制，以用於τ_細胞而限制HIV進 行。另外的研究已經視TNFa為在試管内（in vitro) HIV活 化的正#因素，並且已經透過在細胞的細胞質（cyt〇piasm) 中所發現之細胞核調控蛋白來提供條清楚的行為機轉。 (Osbom等人，PNAS 860，第2336頁到第2340頁所發表） 這個註據建議TNFo:合成的還原，藉由環原轉錄以及因此 病毒產生可以具有在HIV感染之中的抗病毒效應。
在T-細胞（T cell)與巨噬菌體線（macr〇phageiine)中潛 伏之HIV的AIDS病毒複製能夠被TNFce所誘導。{Folks 等人，PNAS 86，第2365頁到第2368頁（1989年）}。用 於病毒誘導活性的分子機構（molecular mechanism)由 TNFa的能力而被提議去活化在細胞中細胞質（Cyt〇piasm) 中所發現的基因調控蛋白質（gene regulatory protein ; NF /c B)，而這透過與病毒調控基因序列（viral regulatory gene sequence ; LTR)結合促使 HIV 複製。{Osborn 等人， PNAS 86，第 23 36 頁到第 2340 頁（1989 年）}。AIDS 衰弱 期中的TNFce透過被提高的免疫血清TNFce以及來自病人 -14- 1261592 的體表血液單核白血球中高水平自發的TNFa產生而被加 以建議。{Wright等人，在j· Immun〇1，⑷⑴，第99頁 到第104頁（1 98 8年）所發表}。因如上所述的類似理由， TNF〇!在其它病毒感染的各種作用上已經是受牽連的了， 例如，細胞巨大型病毒（cyt〇megalia virus ; CMV)，流行性 感冒病毒（influenza virus)，引起呼吸系統感染的腺病毒 (adenovirus)，以及皰疹族類的病毒。 細胞核因子(nuclear factor /cB ; NF/cB)是多型錄製 激活劑（pleiotropic transcriptional activator) (Lenard〇 等 人，在Cell，1989年，58，第227頁到第29頁所發表）。 NF/cB已經在各種疾病與與炎症性的狀態作為錄製激活 劑是有牽連的，並且被企圖去調節細胞質分裂的程度，包 含但不限於是TNFo;，以及亦成為HIV錄製的激活劑。 (Dbaibo 等人，在 J Biol.Chem·雜言志，1993 年，第 17762 頁到第 17766 頁；Duh 等人，在 ptoc. Natl· Acad· Sci.雜誌 1989，第 86 期，第 5974 到第 5978 頁；Bachelerie 等人， 在Nature雜誌，1991年，第350期，第709頁到第712 頁，Boswas 專人，在 J Acquired Immune Deficiency Syndrome，1 993 年，第 6 期，第 778 到 786 頁；Suzuki 等人，在 Biochem· And Biophys. Res· Comm.雜誌，第 193 期’第277頁到第283頁；Suzuki等人，在Bi〇chem M〇1 Bio· Int.雜誌，1993年，第31(4)期，第693頁到第700 頁；Shakhov 等人，在 Proc. Natl· Acad· Sci. USA，1990 年，第171期，第35頁到第47頁；以及staal等人，在
Proc· Natl. Acad. Sci USA，1990 年，第 87 期，第 9943 頁到第9947頁所發表）。於是，NF/cB結合的抑制能夠調 節細胞分裂素基因（cytokine gene)轉錄以及透過這個控制 與其它機轉能有用於許多的疾病狀態的抑制。在内文中所 1261592 描述的化合物能夠抑制NF/cB在細胞核中的活自，以及因 =有用於夕種疾病的處理’包含(但不限定）類風濕病的關 即炎（rheumatoid arthritis)，類風濕病的脊椎炎（rheumat〇id spondylms)，骨關節炎（〇ste〇anhritis)，其它的關節炎情 况二癌症，敗血症的休克（septic sh〇ck)，敗毒病（s邛^)， 内毋性休克（endotoxic shock)，移植體對宿主的疾病，消 耗性的，Crohn’s疾病，炎症性的腸疾病（inflammat〇ry bowel disease) ’潰瘍性的結腸炎（Uicerauve c〇出⑷，多重 硬化症（multiple sclerosis)，全身的紅斑性狼瘡（systemic lupus erythrematosis) ’ 痲瘋（leprosy)中的 ENL，HIV， IDS 以及AIDS中的隨機感染 infections)。TNFa以及NF/cB程度是受交互的回饋迴路所 衫響。如上所描述的’本發明的化合物同時影響TNFa以 及NF/cB的程度。 很多的細胞組成功能是藉由環腺嘌呤核苷單填酸 (cyclic -3’5’-adenosine monophosphate ; cAMP)的程度而 被加以媒介傳導的。此種細胞組成功能能夠提供炎症條件 及疾病，包含哮喘（asthma)，發炎（inflammation)，以及其 它的情形。（Lowe 與 Cheng，在 Drugs of the Future，17(9)， 第799頁到第807頁，1992年所發表）。已經被揭示的是 在炎症白血球中cAMP的提升，抑制它們的活性，以及隨 後釋放炎症傳遞中介物（inflammatory mediator)，包含 TNFa以及NF/cB。cAMP所增加的程度亦導致肺的氣道平 滑肌（airway smooth muscle)緩和放鬆。 主要的用於cAMP失去活性之細胞功能機轉，係藉由 同酵素系列（isoenzyme)被稱為環腺核苷酸磷酸二酯酶 (cyclic nucleotide phosphodiesterases ； PDE)來將 cAMP 破 壞（Beave 與 Reitsnyder，在 Trends in Pham.，11，第 150 -16- 1261592
頁到第155頁，1990年所發表）。有七種已知的pD 被涊知的是，例如，PDE之IV型的抑制同時在炎症性 遞媒介物釋放（inflammatory mediat〇r releas 连这 氣道平滑肌（airway smooth muscle)的教弛都窃胜P以 ^(Verghese [ftarmacology and
Expenmental Therapeutics，272(3)，第 1313 頁到第 132〇
頁，1 995年所發表）。於是，特定地抑制pDEiv的化合物 將會顯示出在最小的不想要的副作用下，對炎症性傳遞媒 介物釋放所想要的抑制以及對氣道平滑肌所想要的鬆 弛，例如，心血管病（cardi〇vascuiar)或者是抗血小板效應。 現在一般所使用的PDE IV抑制劑在可接受的治療劑量 上缺少選擇性的作用。本發明的化合物有用於對磷酸二酯 酶（phosphodiesterases)的抑制，特別地是PDE m以及pDE IV，以及在因而媒介所生的疾病狀況的治療上。
減少TNFo:水平，增加caMP水平，以及抑制PDE IV， 於是構成各種不同用於治療許多炎症、感染性、免疫性、 或者疋致命的疾病之治療策略。這些包含但不受限制於敗 血症休克（septic shock)，敗毒病（sepsis)，内毒休克 (endotoxic shock) ’ 血液動力性休克（hemodynamic shock)，以及敗毒病併發症狀（sepsis syndrome)，局部缺血 再融合傷害（post ischemic reperfusion injury)，癔疾 (malaria)，真菌感染，腦膜炎（meningitis)，細菌的感染 (bacterial infection)，牛皮癣（psoriasis)，充血性的心臟衰 退（congestive heart failure)，纖維化的疾病（Hbrotic disease)，惡病質（cachexia)，移植物排斥（graft rejection)， 癌症（cancer)，自我免疫疾病（autoimmune disease)，AIDS 隨機感染（opportunistic infections in AIDS)，類風濕病關 節炎（rheumatoid arthritis)，類風濕病脊椎炎（rheumatoid -17- 1261592 spondylitis) ’骨關節炎（osteoarthritis) ’其它的關節炎情 形’克羅恩氏症（Crohn’s disease)，潰瘍性結腸炎（uicerative colitis)，複合石更化症（multiple sclerosis)，全身性紅斑性狼 瘡（systemic lupus erythrematosis)，鱗狀 ENL (ENL in leprosy) ’輪射傷害（radiation damage)，以及過氧肺泡損傷 (hyperoxic alveolar injury) 〇 本發明關於一種具有結構式1的化合物，被標註有* 的碳原子構成對掌性的中心： R1
R2
X 齡Si(CnH2n)-R3
在結構式1中，每一個Rl以及R2彼此獨立地為一到四個 碳原子的烷基、一到四個碳原子的烷氧基、氰基、三到十 八個碳原子的環烷氧基、三到十八個碳原子的環烷基、戋 者是環烷基甲氧基，其中環烷基甲氧基中的環烷基具有從 二到十八個碳原子數；X以及χ，中的一個為=c = 〇或者是 二S〇2，而X以及X’中的另一個為一選自由=c = 〇、、 二S〇2或是=CH2C = 0所組成之族群的二共價基基團； η為1、2、或者是3; R3 為-S〇2-Y、-COZ、-CN 子數的氫氧烷基，其中 或者是具有一到六個碳原 Y甲基； 為具有一到六個碳原子數的烷基 、苯基、或者是笨 Z 為-NR6”R7”、具有 到六個碳原子數的烷基、苯基、 -18- 1261592 或者是苯甲基，· 八個!炭；：的具有一到四個碳原子數的烷基、具有三到+ 们反原子的環烷基；苯基、苯甲基、 基氨基所取^的風基、或者是具有—到四個碳原子數的炫 ^為氫，或者是具有一到四個碳原子數 _當R以及R5為同一基團時，R4以及R5為 -CH2-R _、_nh_c〇_r8_、或者是 _n = ch r8，直中 y
f 2二:〇_、抓、-CH=CH-、_CH，-或者是如CH-。 曰代性地，當R4以及R5彼此獨立時，R4以及RS 中一個為氫，而R4以及R5的另—個為咪唑基、吡了 噁二唑基、三唑基、或者是 土， R\ ；N——(CzH2z)— R〆 其中 Z為0或者是1， δ R獨立於R時，R為氫；具有一到四個碳原子 的烷基、具有三到十八個碳原子的環烷基、具有二到五 碳原子數的烷醯基（alkanoyl)、或者是具有二到六個碳原^ 數的環烧S藍基（alkanoyl)而其中每一個位置皆為未取、、 或者是被鹵素基、氨基、單烷基氨基或者二烷基氨基所的 代的，而在其中每一個烷基基團包含有一到四個碳^子取 苯基；苯甲基；苯甲醯基；具有二到五個碳原子數的烷^ 基幾基，N -嗎福琳基幾基、氨甲醯基；具有二到五個0气 子數的烧氧基烧基幾基；N-取代的氨甲酿基而其中的 、' 基為具有一到四個碳原子數的烷基、具有三到十八個穿^ -19- 1261592 子的環烷基、或者是且有一 其中的每-個基皆為未^;碳原子數的炫醯基’在 烷基氨基或者二烷基氨基=疋被*素基、氨基、單 項醯基；=及 厌原子；苯基，·苯甲基’·或者是甲基 具有-到四個後原子數的院基，甲基績酿基， 或者疋八有一到五個碳原子數的烷氧基烷基羰基。 優，地’當⑴v為_s〇2_Y-coz，或者是_CN以及（ii) r4 或者R為氫時，z不為〇; R6以及R7，在當R6以及R7為同一基團時，為 = 、_CH = CH-N=CH-、或者是具有一個或二 個碳原子而以氨基、烷氨基、或者是二烷氨基所取代的烷 烯基（alkylidene) ’而在其中每一個烷基具有—到四個碳原 子。 、 再者R4以及R5其中一個為： N-(CzH2z)- R\ R〆 其中R0、R7以及Z中的每一個皆如前述所剛加以定義 的；以及R4以及R5其中另一個為： R6，\ ；N—(Cz1 H2z')— R7〆 其中z，為〇或者是1;R6’具有與R6相同的定義，但獨 立於R6地被加以選擇；R7具有與R7相同的定義，彳曰獨立 於R7地被加以選擇。 一 本發明亦包含易受質子化影響的異11引哚滿衍生物的酸 添加鹽。此種鹽包含那些由有機及無機酸所^ 1 ^ 又斤r何生出來的 -20 - 1261592 鹽，例如（但不限於），氫氣酸、氫溴酸、磷酸（phosphoric acid)、硫酸（suifuric acid)、甲：):完績酸（methane sulfonic acid)、醋酸、酒石酸（tartaric acid)、乳酸（lactic acid)、琥 ί白酸（succinic acid)、棒樣酸（citric acid)、蘋果酸（malic acid)、馬來酸（maleic acid)、山梨酸（sorbic acid)、烏頭酸 (aconitic acid)、水楊酸（salicylic acid)、欧醯酸（phthalic acid)、恩玻酸（emb〇nic acid)、庚 Si 酸（enanthic acid)、及 其相類似的酸。
該等化合物優選地以一實質地對掌純同分異構物而被 提供’（S)-型或者是（R)-型，但是，也能夠以（S)_型同分異 構物以及（R)-型同分異構物的混合物而被提供。
該等化合物能夠透過為數不少的方法而被製備。總 是’有利地使用保護基團，包含（但不受限於此）可轉換為 所想要基團的官能基。例如，在此内文所描述的的反應， 能夠在中間的過程被執行，其中R1以及R2的二者之一或 者是R1以及R2的二者皆是帶有硝基的硝基基團。隨後， 將會觸媒性地被還原（被氫化）成氨基或者是二氨基，如在 例子中所能達成的。相似地，一個能用作為一中間物，其 中R1以及R2的二者之一或者是R1以及R2的二者皆是環 醯基（cyano)基團，最終的化合物能夠被還原而得到相對應 的氨基甲基化合物。同樣地，所述羰基，係包含藉由R3 ，夠以二級醇的型式來使用，它們在後來會被加以氧化成 羰基化合物，例如利用呲啶鉻酸鹽（pyridllim chlorochromate) 〇 個第二優選地次基團為結構式 -21 - 1 5 甲的該等化合物 ”中R以及R ，、中一個為氫，而R1以及R2其中另 為咪哇基、吼咯基；噁二唑基、或者是三唑基^ 2 在此内文中被加以使用之供應電子基團的保護基團 1261592 在琅終的治療化合物中並未被發 般而言 … ，，一 ·"入以ά *二&口「，月 目的地在合成的一些步驟中被加以導入已為了加以保護 在化學控制方針中被修改的基團。在之後合成含有這些保 護基團的步驟中，這些保護基團被移除或移植至預期的基 團上。因此，就如同化學中間體一般的重要。（雖然某些此 保護基團之衍生物可表現出生化活性）。上述保護基團之正 確結構並未完全解出。多數形成或移除上述保護基團之反 應均詳述大多數的標準實驗中。例如，“Pr〇tective Group ιη Organic Chemistry”，pienum press，倫敦以及紐約，1973
年，Greene，Th.W·’ Protective Group in Organic Synthesis”，Wiley，紐約，1981 年；”The peptides，，第 1 期 ’ Schroder 與 Lubke，Academic Press，倫敦以及紐約， 1965 年 ’ Methoden der organischen Chemie”， Houben-Weyl，第四版，第 15/1 期，Ge〇rg ，
Stuttgart二1 974年，在此内文中被參考而來加以描述。
^於疋氰基可以使用醯基（acyl)*團被保護成醯氨基團 而這垃擇丨生地可在粗條件下被移去，特別地，此為甲醯基 (formyl)基團，一個較低的烷醯基基團在卜或者是j的位 置上被分支成羰基。特別地，第三烷醯基（tertiary alkan〇yl)，例如，pival〇yl基團，或者是一個較低的院醯 ==團此基團在α的位置上被加以取代成羰基，例如是 二氟基乙酿基（trifluoroacetyl)。 羰基應該要求保護，它能夠被轉換成一g旨基。在充分 粗i卞件下可遠冑性地被移開’而不被壞所想要的分子結 別地一較低具有1至12個碳原子烷醋，例如甲基 ^園疋尸基以及特別地為在1 _或者是α位置上被分支的 :气異丁，；以Λ在“或者是2_的位置上被取代 -、、Sa，這些取代是為⑴較低的烷氧基，例如，甲 -11- 1261592 ^ 土 1甲氣基乙基’以及乙氧基甲基；（ii)較低的烧 硫基（alkyl thi0)，例如，甲基硫基甲基以及卜乙基硫基乙 基’（in)自素基，例如，2,2,八三氣基乙基（2,2,2-trichl〇r〇 ethyl)，2-溴基乙基（2_br〇m〇ethyl)，以及2_碘基乙氧基羰 基，（1V)個或者是二個苯基，每一個這些苯基皆能夠是 /又取代基的，或者是單一取代、二取代或者是三取代基的 取代基，例如是較低的烷基，例如是異丁基；較低的烷氧 基，例如是曱氧基，氫氧基；鹵素基，例如是氯基；以及 硝基；即’例如是苯甲基，心硝基苯曱基，二苯基甲基， 一 ϋ甲氧基苯基）甲基；或者是芳香)基例 如是苯甲醯甲基（phenayi group)。羧基（carb〇xy gr〇up)亦能 以有機的矽烷基團的型式來加以保護，例如三甲基矽烷基 乙基或者是三個較低的烷基矽烷，例如是三甲基矽烷基伸 賭基 Ik 基（trimethylsilyl oxycarbonyl)。 在此内文中所描述的許多化合物（但不是全部），係藉 由内含R4或R5中的二者之一或者是二者皆為氨基或者是 受保護的氨基來進行。所述氨基隨後進一步在下述中加以 加工。也能夠使用内含R4以及/或是Rs為醯氨的起始材 料’例如’ 4-乙酸氣基酉太酸（4-acetamidophthaticacid)或者 是2-氯基乙醯氨。後反應的產物隨後能夠被允許去與疊氮 基納（sodium azide)反應繼之藉由三苯基膦（triphnyl phosphine)產生2-氨基-N-取代乙醯氨。 在一個貫施例中’酸if或者是内酯（iact〇ne)被允許去 與α，3，4-三取代基苯甲基氨進行反應：
1261592 在上面的敘述中，X以及χ，中的至少一個是=c = 〇。 一個也能夠使用二酸’例如’ R4, R5之二取代基酞酸，以 及去除所形成的水。因而產生的活性衍生物亦能夠被加以 使用。 X為二CH2的化合物能夠由相同的三取代基苯甲基氨 以及曱醯基或者是溴基甲基苯甲酯伽㈣㈣以㈣ benzoate )衍生物:
類似地，R4，R5-伸苯-鄰位_二乙醛（benzene 〇rth〇 dialdehyde )能夠被允許去與上述α，3,仁三取代基苯甲基 氨之氣化銨鹽型式反應。 土 進行的反應亦能夠與含R4與R5形成雜環族環 (heterocylic ring)的化合物來加以進行。例如，使用咬 喃[3， 4_h] 口f 喏琳-1，3-二酮{furano [3， 4-h] quinoline_l，3_dione}替代酞酸酐，相對應的2-取代基吡 略琳基[3，4-h]喧喏琳基1，3-二酮被得到。 當結構式I中R4以及R5兩者皆是氨基時，化合物能 夠進一步被加以反應。使用二甲基甲醯氨二甲基乙酿基， 例如，產生吡咯啉基[3,4-e]苯并咪唑；即，換言之R4及R5 同時為-N = CH-NH-。相對應的氫吼洛琳基[3, 4-e]苯并。米。坐 能夠從二氨以及三鱗化物（triphosgene)被得到，然而如妹 代使用二氨以及乙醛醯化物（glyoxal)，則產物為相對的3_ 口比略琳基[3，4 - f]喹喏琳（3 - pyrrolino[3，4 _ f] quinoxaline )。在其他例子中，結構式I中的R4以及R5中 -24- 1261592 只有一個為氨，同樣與合適的iS化物酸或者是酸酐進行反 應，得到相對應的醯氨。相同的反應能夠使用氯甲酸酉旨 (chl〇r〇f〇rmate)來加以進行而產生甲氧基羰基醯氨衍生 物。 如果從氨以及氯基乙醯基氯來形成醯氨。換言之即 疋’產生一種氯基乙酸氨衍生物。這能夠依藉由以氨或者 是一級氨或者是二級氨來處而得到相對應的乙醯氨；例 如’以一曱基氨來處理而產生相對應的二曱基氨基乙· 按。内含R4以及R5中的二者之一或者二者皆的化合物也 能夠經還原酸化反應而形成相對應的N，N-二曱基甲氨化 合物。 内含R4以及R5中二者之一或者二者皆是氨基的化合 物也能夠與二甲基甲醯氨二甲基乙基來產生丨_偶氮_2_(二 甲基氨基）乙烯類[l-aza-2-(dimethylamino)vinyl]化合物。 内含R以及R中其中一個為雜環族（heteroCyCiic)基 團的化合物能夠以許多方式來製備。異吲哚滿4-或者是5 _ 羧酸能夠與羰基二咪唑反應繼之藉由醋酸肼（acetic hydrazide)來得到相對應的4 - (5 _甲基-1，3，4-草酿基二 偶氮-2-基）異吲哚滿[4 - (5 - methyl - 1，3, 4 — oxadiazd — 2 - yl) isoindoline]或者是 5 · ( 5 曱基-i，3，4 -草醯基 二偶氮-2-基）異吲哚滿[5-(5 — 11^1^1-1，3，4- oxadiazol — 2 - yl) isoindoline]。替代地，單氨以及 2,5 二 甲氧基-四氫呋喃被允許去反應得到4-或者是5_σ比咯異吲 哚滿。相似地，4-氨基曱基或者是5 _氨基曱基（如前所描述 的方式製備）以及二甲氧基四氫呋喃被允許去反應來得到 枸對應的啦咯基甲基化合物。 第一優選的次基團為結構式I的那些化合物，其中R4 以及R5同時為-NH-CH2-R8 ， -Nh-CO-R8-或者是 -25> 1261592 其中-R8-為-CH: -N = CH-R5- -ch=n-，或者是_N=CHy；7適-丨 ’ -nh-，_CH=CH_滿 且每個都能夠在兩個位 口一 ^疋:鏈是非對稱的，並 都是在此發明的範圍内。 σ上被重新排列，每一個 一個第三優選地次基 其中R4以及y其中一個=马、、°構式1中的該等化合物， r\ R〆 (CzH2z)-
z為〇或者是1 ; R6在當獨立於R7時，R6為氫·且 A烷A、且右ί: 有一到四個碳原子數的齒i 基说基〃有二到十八個碳原子的環録 ㈣礙原子數的苯基，苯甲基及燒醯基，具有二到 :原：J的烷醯基，具有二到五個碳原子數的氨基烷趣 土，，、有一到五個碳原子數的烷基氨基烷醯基，苯甲麵 基，具有二到五個碳原子數的烷氧基羰基，N_取代的嗎福 啉基羰基、氨甲醯基；N-取代的氨甲醯基而其中的取代羞 為具有一到四個碳原子數的烷基、具有一到四個碳原子^ 的鹵素烧基、具有三到十八個碳原子的環烷基、或者是具 有二到五個碳原子數的氨基烷醯基，具有二到五個碳原子 數的N-取代的烧基氨基烧醯基，苯基；苯甲基；或者是甲 基石黃酿基；以及
R7為氫，具有一到四個碳原子數的烷基；或者是 R6 以及 R7 同為 = = 、 或者是具有一個或二個碳原子而以氨基、烷氨基、或者是 二烷氨基所取代的烷烯基（alkylidene)，而在其中每_個烧 基具有一到四個碳原子。 在此第三優選地次基團之中，一個第一進一步優選地 -26- 1261592 二到十八個碳原子 第三優選地次基圑 其中R6為具有二 個碳原子數的鹵素 基燒基；苯甲酿 基，N -取代的嗎福 甲·基而其中的取 以及R7為氫。 的那些化合物，其
二欠基團，其中R6為氫、具有一到四個 具有一到四個碳原子數的鹵烷基、具有 的環烷基；苯基；或者是苯甲基。在此 之中，一個第一進一步優選地次基團， 到五個碳原子數的烷醯基、具有二到五 基燒醯基、具有二到五個碳原子數的氨 基；具有二到五個碳原子數的烷氧基羰 林基艘基、氨曱醯基；以及N-取代的氨 代基為甲基、乙基、或者是三氟甲基； 一個第四優選的次基團為結構式I 中R以及R5的其中一個為： R\R〆
N (CzH2z)- R4以及R5的其中另一個為 R \ R7〆
N (Czf Η2ζ·> 其中每個Ζ以及ζ’獨立地為0或者是i ; R6如前述所 _ 加以定義的，R6,具有與R6相同的定義，但獨立於R6地被 加以選擇，· R7如前述所加以定義的，R7,具有與R7相同的 定義，但獨立於R7地被加以選擇。 在第四優選的次基團之中，一個第一進一步優選的次 基團為在其中R6以及R6的每一個彼此相互獨立地為氫， /、有到四個奴原子數的烧基，具有一到四個碳原子數的 函素基烷基，具有三到十八個碳原子的環烷基；苯基，戒 苯甲基：化合物。一個第二進一步優選的次基團在其 中R以及R的每一個彼此相互獨立地為具有二到五個碳 -27- 1261592 美子數的烧龜基，具有二到五個碳原子數的鹵素基烷醯 亡，具有二到五個碳原子數的氨基烷醯基，苯甲基，具有 Z到五個碳原子數的烷氧基羰基，N-取代的嗎福啉基羰 ^ ’氨甲酿基’以及N_取代的氨曱醯基而其中所述取代基 二甲基’乙基，或者是三氟基甲基；R7以及R7,的每一個 皆為氫的化合物。 個第二進一步優選的次基團為在其中R6以及R6’的 其中一個為具有二到五個碳原子數的烷醯基，具有二到五 個=原子數的_素基烷醯基，具有二到五個碳原子數的氨 基洮&基，苯甲基，具有二到五個碳原子數的烷氧基羰 基，N-取代的嗎福啉基羰基，氨甲醯基，以及N_取代的氨 甲醯基而其中所述取代基為甲基，乙基，或者是三氟基甲 ^，以及R6以及R6’的其中另一個為為氫，具有一到四個 石反原f數的烷基，具有一到四個碳原子數的鹵素基烷基， 具有三到十八個碳原子的環烷基；苯基，或者是苯甲基； R7以及R7的每一個皆為氫的化合物。 另個優遥的對上述所有的次基團為在豆中X以及X， 中的其中—-個一，以及x以及x,二其；另一個為 C 0，-CH2，或者是=s〇2的化合物；以及所述次基團為 在其中R1以及R2中的每一個彼此獨立地為曱基，乙基， ，丙基」異丙基，曱烷氧基，乙烷氧基，正丙氧基，異丙 氧基，％戊烷氧基，環己烷氧基，環庚烷氧基，環戊烷基， 環己烷基，環庚烷基，或者是環丙烷基甲烷氧基的化合物。 化a物擁有一個對掌中心，並且因能夠存在有光學異 構物。對掌性地純的（R)_型以及（3)-型異構物，以及這些显 構物的合物（包含但不限定為消旋酸的混合物），（以及具有 二個對掌中心時的cHastereomers)係落於本發明的範圍 内。混合物能夠被使用作為此或者是夠機械性地被分離成 1261592 它們的各自異構物，這係藉由利用對掌吸收性來達成。替 代地，各自的異構物能夠以對掌型式被製備或者是藉著由 帶對掌性酸所形成的鹽的混合物而被化學性分離，或者是 異有1 0-樟腦’石黃醢酸（1 〇 —camphor sulfonic acid)，樟腦酸 (camphoric acid)’ 漠基樟腦酸（bromocamphoric acid)，曱 氧基醋酸，酒石酸（tartaric acid)，二乙醯基酒石酸 (diacetyltartaric acid)，蘋果酸（malic acid)，吡咯啉酮-5-羧酸（pyrrolidone-5-carboxylic acid)，以其類似物的各對映 結構體（enantioner)以及隨後resolved bases自由的一個或 兩個，隨意地重覆程序，於是得到其它的其之一個或兩者 皆是實質地自由，換言之意即是，具有>95%的光學純度的 型式。 由這些化合物對PDE III，PDE IV，TNFa以及NFkB 的抑制，使用在習知技藝中己知的方法能夠便利地被分 析。那些方些例如是酵素免疫分析（enzyne innumoassay)， 幸备射免疫分析（tadioimmunoassay)，免疫電泳分析 (immunoelectropheoresis)，親和性標記（affinity labeling) 等，在它們之中下列的是典型的。 由正常輸血者來的PBMC，藉由Ficoll-Hypaque密度 離心（density centrifugation)來獲得。細胞在帶有1〇%ΑΒ + 免疫血清，2Mm L-glutamine，100U/毫升盤寧西林（penillin) 以及100毫克/毫升streptomycin的RPMI上清液中被加以 培養。 測试化合物被溶於二甲基亞颯（dimethyl sulfoxide ; sigma化學公司產品），進步稀釋液被補充的RPMi中被加 以完成。在PBMC懸浮液中含有成有是不含有藥之最終的 二甲基亞砜濃度為a25重量％。所述測試化合物始於50毫 克/毫升而被化驗在half-log稀釋液。該測試化合物在添加 1261592 LPS之前在 96 wells plates —個小時之中被加入至 PBMC(106細胞/毫升）。 在含有或是有不含有測試化合物中的PBMC(106細胞/ 毫升）藉由以1毫克/毫升的LDS從Salmonella Minnesota R59 5(List Biological Labs，CA)而被刺激。細胞隨後在 37 °C下被加以培養持續十八到二十小時。上清液立即地被獲 得並且被化驗TNFce程度或者是在被化驗保持在-70°C冷 〉東之下（不能超過四天）。
TNFa在上清液中的濃度藉由人體TNFa ELISA kits (ENDO GEN，波士頓，ΜΑ)根據製造商目標來加以檢測。
磷酸二酯酶（Phosphodiesterase)能夠以便利的方式來 被加以檢測。例如，使甸Hill以及Mitchell的方法，人體 Promonocytic細線的U937細胞被長成至lxlO6細胞/毫升 以及藉由離心來加以收集。1 X 1 〇9細胞的細胞顆粒在磷酸 緩衝鹼鹽中被加以清洗，以及隨後在-70°C下被冷凍預於之 後的純化或者是立即地在冷的均勻緩衝液（20 mM Tris-HCU’ pH 7.1，3mM 2-硫乙醇（2-mercaptoethanol)，1 mM 氯化鎂，0.1 mM伸乙基乙二醇-雙-(β-氨基乙基醚 基）-Ν，Ν，Ν ’，Ν四醋酸[ethylene glycol-bis(β-aminoethyl ether)-N，N，N，，N’-tetra acetic acid (EGTA)]，1 μΜ 苯基甲 基石黃基氧[phenyl methyl sulfonyl fluoride (PMSF)]，以 及1微克/毫升leupeptin)中之細胞溶解。細胞以20 strokes 在’’Dounce均勻劑，，中被加以均勻化，並且内含有cytosolic 餾分的上清液藉由離心而被獲得。上清液隨後被承載於在 均勻緩衝液中被平衡的Sephacryl S-200管柱上填酸二酯 在均勻緩衝液中以大約〇·5毫升/分鐘的速率被加以洗提， 並且鶴分被加以檢驗構酸二醋酶者性_ / + r 01丨p r a m。内含石粦 酸二自旨酶活性（r〇lipram靈敏性）的餾分是欠缺的並且整除 -30- 1261592 之後使用。 磷酸二酯酶化驗是體積1 〇〇 μ 1且内含各種濃度之測試 化合物中被加以進行，其中50 mM Tris-Hcn，，5 mM 氯化鎂，以及1 μΜ cAMP之中1%為3H cAMp。反應在3〇 °C下被加以培養持續30分鐘，並且藉由以沸騰持續2分 鐘來加以中止。内含有用於這實驗之萃液的磷酸二酯酶lv 是被預測的，使得反應在線性的範圍之内，以及整個基材 耗費低於15%之總基材。隨著反應的終止，樣品在下 被加以冷凍，並且隨後以10微升、2〇毫克/毫升蛇毒液 來加以處理在30°C下持續十五分鐘。沒有用的基材隨後藉 由添加200微升的四級銨鹽離子交換樹脂（AG1_X8，Bi〇 Rod)持續十五分鐘除。樣品隨後在每分鐘轉數3〇〇〇 rpm下 5分鐘被加以轉，以及50微升的水溶液相被取出而用於計 算。每個數據點在複製中被加以進行，並且活性被表示成 控百分率。化合物的1C5 〇隨後從三個相依實驗的極小值的 藥劑回應曲線而被加以計算。 在合格之高水準的監督之下’化合物能夠被用來抑制 TNFa，NFKB，以及磷酸二s旨酶所不想要的效應。所述化 合物能夠被口服地，直腸地或者是非口服地來加以單獨執 订，或者是以結合其它治療試劑[抗生素（antibi〇tic)，類固 醇（stercnd)等]來加以執行，其被施加在需、冶療的哺乳動物 上。口服藥劑形成包含藥片’膠囊，#丸，以及類似的型 態，壓縮配藥型態。等滲壓鹼鹽水溶液（内含有2〇到 毫克/毫升)能夠被使用於非口服之執行，包含肌肉 (intra-mUSCula)，膜内的（㈤仏如cal)，靜脈内 nntra-ven〇us)，以及動脈内的（Hntra_artnai)執行途徑。 服的執行能夠透過使用從方便的載體所配製 (suppositories)而受影響。 … 1261592 取必須被滴定至特別的指#，數量，重量 應將件，並且所想要的但當一般剩^ 行之所if上1到大約100毫克/天，”天或者多天執 言，起始而、I庥蘇述便利的載體例如是深褐色緩_液。）一般 於苴它攝取能夠從已知有效用於干擾丁胸活性用 仏淼二错由本發明化合物所傳導疾病狀態的tn仏而
比例以：體二會广1常地被加以確認τ'細胞數目以及τ4/τ8 及/或疋病為血症的量測（例如反轉錄或者是病毒 =t水平，以及/或是用於細胞分裂_傳導疾病所結合問題 、 例如，惡病質（cachexia)是肌肉變性（muscle >egeneratlon)。如果依循正常的治療療法而被發現不具有 效用、，則所被使用的細胞分裂活性干擾藥劑的含量例: 由一週五十百分率而被加以增加。 g 本發明的化合物亦能夠局部地被使用在過度TNFa產 生所傳導或者是加重之局部疾病狀態的預防（herpes VirUSeS)或者是病毒引起的結膜炎（viral conjunctivitis)，牛 皮癣（psoriasis)，其它皮膚失常及疾病等等所造成的 病變。 二
所述化合物除了需要TNFa產生的防止或者是抑制的 人體亦能夠被使用在哺乳動物的獸醫治療。TNF〇：用於有 療效地或者是預防性地治療動物疾病狀態，但特別地在病 毒的感染。包含貓科動物免疫不全病毒馬科動物感染的貧 血病毒，caprine關結炎病毒，visna病毒，以及maedi病 毒’以及其它的lenti viruses。 本發明於是包含各種治療方法其包含抑制pde IV方 法減低或者是抑制不想要之TNF α水平的方法、減低或者 是抑制不想要之基礎金屬似的蛋白質酶（matrix metalliproteinase)水平的方法、治療不想要之血管生成的 -32- 1261592 方法、治療癌症的方法、治療炎症（inflammatory)疾病的方 法、治療自我免疫（autoimmune)疾病的方法、治療關節炎 (arthritis)的方法、治療 rhematoid arthritis 的方法、治療 inflammatory bowl疾病的方法、治療cr〇hn，s病的方法、 治療潰瘍（aphthous ulcer)的方法、治療惡病質（cachexia) 的方法、治療氣喘哮喘（asthma)的方法、治療成人呼吸痛 苦併發症狀、以及治療所需的免疫缺陷併發症狀（immune deficiency syndrome) ’其係藉由使用mammalan有效量之 質地對掌地純（R)-型或者是（S)-型的結構式1的化合物或 者是那些異構物的混合物。若是這些方法可以重疊，以實 行的方法來說它們也可以有所不同，藥量水平，藥劑療法 (例如單一劑量或者是多重劑量），以及並存地使用治療劑。 本發明亦包含配藥組成物，在其中⑴一定量的實質地 對掌性純的具有結構式Ϊ的化合物之（尺）_型或者是（8)-型 的異構物或者是那些異構物的混合物，結合（ii)配藥性地可 接受的載體以單一劑量或者是多重劑量療法來執行是配 藥性地有效的。 配藥組成物能夠藉由口服的藥劑型式來加以代表，包 S藥片（tablet)、膠囊、藥丸（dragee)以及其類似型式，壓 縮的配藥型式内含每單位藥劑從1到1〇〇毫克的藥。内含 從20到1 〇〇毫克/毫升的混合物能夠被配製配方而用於非 口服的使用’包含肌肉内的（intra-muscular)，膜内的 (intra-thecal) ’靜脈内的（intra-ven〇us)以及動脈内的 (intra-arterial)途徑實行。直腸使用能夠透過使用由便利的 載體[例如’可可油（cocoabutter)]的而被配製检齊J (suppository)有效。 配藥化合物將包含一個或者是多個本發明的化合物結 合至少一個配藥可接受的載體、稀釋物或者是賦形劑 1261592 (excipient)。在製備此種組成物上，活性組成部分經常地 透過賦形劑或者是内含有此載體而被混合或被稀釋。所述 載體能夠是膠囊（capsule)或者是囊袋（sachet)的型式。當赋 形劑作為稀釋劑，其可以是固體，半固體或者是液態材料 而作為載具（vehicle)或者是媒介來用於活性要素。於是， 所述組成物可以是藥片（tablet)、藥丸（pill)、粉末、wlixirs、 懸浮液、可無菌的注射的（sterile injectable)溶液以及無菌 的填充粉末的型式。合適的輔藥（excipient)的例子包含乳 糖（lactose);葡萄糖（dextrose)、蔗糖（sucrose)、山梨醇 (sorbitol)、mannitol、殿粉（starch)、gumacacia、石夕化約 (calaum silicate)、微晶體纖維素、聚乙烯基吡咯口二酮林 (polyvinyl pyrrolidione)、纖維素、水、含藥糖漿（syrup)、 以及甲基纖維素。所述構想能夠額外包含潤滑劑 (lubricating agent)，例如滑石粉（talc·)、硬酯酸鎂以及礦 物油、濕潤劑、乳化與懸浮劑、proserving劑，例如，甲 基-以及丙基氫氧基苯甲酸酯（methyi_ ancj pr〇pyi hydroxy benzoates)，甘味劑（sweetening agent)或者是調味劑 (flavoring agent) ° 所述組合物優選地以單元劑量型式被加以配製，意指 物理，地分離單元合適地作為單位劑量，或者是預測部 分的單兀劑量，以單一或者是多重劑量療法來加以實行於 人體對象以及其他的哺乳動物。每一個單元内含一預定量 的活性物質結合合適的配藥的賦形劑（pharmaceuUc二 excipient)，被計算用來產生所想要的治療的效用。所述电 合物能夠被加以配製使其在使用習知技藝的程序施加於 病人以提供立即的、持久的或延遲釋放活性要素。 下列實施例將用來進一步將本發明的本質明確化，但 不限於此範圍β，其範圍係藉由所附中請專刊範圍來加^ 1261592 定義。 實施例1: 1[1-(3-乙氧基-4-甲氧基笨基）-2_甲某碏醯某乙|1_45_二 硝基異吲哚-1.3-二酮之合成 3,4-二硝基酜醯酸[3,4-dinitrophthalic acid](4.6 克， 18·1毫莫耳）以及2-(3 -乙氧基-4 -甲氧基苯基）-1-(甲基石黃醯 基）乙基-2-氨[2 - (3 - ethoxy - 4 - methoxyphenyl) — 1 -(methylsulfonyl) ethyl — 2 _ amine] (4·94 克，18·1 毫莫耳） 在甲苯中所形成的混合物，被加熱到迴流並持續1 5個小 時。藉由Dean-Stark trap將水去除。將乙酸乙脂（15〇毫升） 加入反應混合物中。利用水，碳酸氫鈉（飽和），以及濃鹽 水（Brine)(每100毫升）洗萃取有機層，並且利用硫酸鎂加 以乾燥。將溶劑在真空下去除並得到一固體。該固體利用 乙醇（3 00宅升）來加以再結晶，得到2_[ι_(3_乙氧基_4_甲氧 基苯基）-2-甲基磺醯基乙基]_4,5_二硝基異吲哚―丨，％二酮 {2-[l-(3-ethoxy-4.methoxyphenyl).2.methylsulfonylethyl]-4,5-dinitroisoindoine-l，3_di〇ne}橘色固體（4.35 克，產率 49%) ··熔 核磁共振儀氫譜（Ί
NMR)(溶劑為重氫三氯甲烷，即CDCl3) δ i _47 (三^重分 峰t，偶合常數J為6.9赫茲，3H，CH3)，2·93 (單一分秀 峰S，3Η，CH3)，3.65 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數J》 4.10(四重分裂峰q，偶合常數】為6_9赫兹，2h，cH2) 4.56(偶雙重分裂峰（1(1’偶合常數1為11.4,141赫茲， 1H，CHH)’5.90(偶雙重分裂峰dd，偶合常數了為3 % n 赫兹，1[>^)’6.84(雙重分裂峰（1，偶合常數；為8. 赫兹 ’ m，Ar)’ 7.07_7.u(多重分裂峰 m，2h，Ar)，8 16(售 重分裂峰d，偶合常數；為82赫茲，lH，Ar)，86〇(雙童 -35- 1261592 13二罐禺σ木數J為7.9赫茲，1H，At*);核磁共振儀 反5曰c nmr)(溶劑為重氫三氯曱烷，即cDCl3) δ 14·66’ 41 ·66’ 49·5 7 ’ 53 ·3 8, 55.98, 64.6 卜 111.6 卜 112.42， 120.64 ’ 123.93，126_ 18，127.85，131.93，136.74，138.10， 142.45 ^ 148.77 ^ 150.17，161.57 ^ 163.47 ； C20H19N3O10S ” 酉夂乙酯的元素分析計算值：C，48.78; Η，3.97; Ν ’ 8·37。凡素分析測量值：C，48.50 ; Η，3.77 ; Ν，8 07。 (核磁共振儀氫譜顯示在乙酸乙酯中〜10%當量所獲得的樣 品）〇
實施例2:
^.4· 盈基異叫」匕^-1，3 -二i同之合a 2-Π-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基甲基磺醯基乙 基]-4,5_ 二硝基異吲哚 _1，3- :_{2-[l-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl).2-methylsulfonylethyl]-495-dinitroisoindo
ine-l，3-dlone} (4.35克，881毫莫耳）以及金巴/碳觸媒 [Pd/C] (800毫克）在乙酸乙脂溶劑中所形成的混合物，在 Parr瓶中氫氣下（50到6〇 psi)被震盪並持續16個小時。懸 浮液利用Celite過濾材料墊來加以過濾。該ceiite過濾材 料利用丙酮來加以清洗（2〇〇毫升）。在真空下將溶劑移除 來得到一固體。所述固體在乙酸乙脂下被加以攪拌並持續 兩個小時。懸浮液被過濾來得到2-[1_(3_乙氧基_4_甲氧基 苯基）-2-甲基磺醯基乙基]-4，弘二氨基異吲哚二酮{2_ [l-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl) - 2 - methylsulfonylethyl] -4, 5 — diamineisoindoine _ ι，3 _ di〇ne}之黃色固體（2.79 克，產率73%):熔點205°C到207QC。核磁共振儀1氫譜 "Η NMR)(溶劑為重氫二甲基甲醯亞砜；DMSO-d6)5 1.32 (三重分裂峰t，偶合常數j為6.9赫茲，3H，CH3)，2·99 (單 -36- 1261592 一分裂峰8，311，（：^13)，3.73(單一分裂峰8，31_1，〇：113)， 3·95到4·〇7(多重分裂峰m，3H，CHH)，4.73(偶雙重分裂 峰dd，偶合常數J為10.4，14.0赫茲，1H，CHH)，5.67(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為3.9，10.2赫茲，iH，NCH)， 5.90到6.〇〇(多重分裂峰m，4H，2ΝΗ2)，6·64 (雙重分裂 峰d’偶合常數j為7.7赫茲，1Η，Ar)，6·88到6·92(多 重分裂峰m，3Η，Αι·)，7.06 (單一分裂峰s，1H，Ar);核 磁共振儀13碳譜（13C NMR)(溶劑為重氫三氯甲烷，即 CDC13) δ 14.64，40.94，46.65，53.53，55.46，63.79，109.36, 111.36，111.74，112.29，114.42，117.04，119.55，130.68， 133.98, 134.06, 142.38, 147.74, 148.63, 167.16, 169.38 ; C2〇H23N3〇6S 的元素分析計算值：C，55.42; Η，5.35; Ν， 9.69。元素分析測量值：c，55_74; Η，5.30; Ν, 9.29。 MS : 434(Μ + +1)，456 (M++23Na) 實施例3 : 7-_[ 1-(3 -乙乳基-4 -曱氧基苯基）-2-甲基石蕾驢基己暮i_3_P比略 琳基「3，4-el策#咪嗤基- 6,8-二酮之合成 將 '一甲基甲酉&氣一甲基乙酿（dimethylformamide dimethyl acetal )(3毫升）加入由2-[1-(3_乙氧基-4_甲氧基苯 基）-2-甲基磺醯基乙基]-4,5 -二氨基異吲哚4,3 -二酮 {2-[ 1 (3-6thoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4,5-diamineisoindoine_l，3_dione} (310 毫克，〇·72 毫莫耳） 在醋酸（5毫升）中所形成的溶液中。將此溶液加以加熱到 迴流的程度並且持續1 7小時。在真空下將溶劑移除來得 到一油狀物。所述油狀物在碳酸氫鈉（5〇毫升，飽和液）與 乙酸乙脂（100毫升）中被加以攪拌。有機層被加以分離， 利用濃鹽水（Brine) (50毫升）清洗，並且添加硫酸鎂來加以 乾燥。在真空下將溶劑移除來得到一油狀物。所述油狀物 1261592 利用層析來加以分離以得到74^(3-乙氧基_4_甲氧基苯 基）-2-曱基磺醯基乙基]_3_吼咯啉基[3,4-e]苯并咪唑基 -6,8-二S同之白色固體（2〇〇毫克，產率69%):熔點 143-1 45°C。核磁共振儀1氫譜（1 η NMR)(溶劑為重氫二甲 基甲醯亞颯；DM S0-d6) δ 1.32(三重分裂峰t，偶合常數J 為 6.9 赫茲，3H，CH3)，3.02 (單一分裂峰 s，3H，CH3)， 3.73(單一分裂峰s，3H，CH3)，4.02(四重分裂峰q，偶合 常數J為6.9赫茲，2H，CH2)，4.15(偶雙重分裂峰dd，偶 合常數J為4.3，14.3赫茲，1H，CHH)，4.40(偶雙重分裂 峰dd，偶合常數】為1〇·5，14·3赫茲，1H，CHH)，5.81(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數j為4.3，10.3赫茲，1H，NCH)， 6· 92-7.01(多重分裂峰2H，Ar)，7.12(單一分裂峰s， 1H，Ar)，7.67(d 偶合常數 j 為 8.2 赫茲，1H，Ar)，8.02(d 偶合常數J為8.0赫茲，iH，Ar)，8.62(單一分裂峰s，1H， CH)，13·49(單一分裂峰s，lH，NH);核磁共振儀13碳譜 (13C NMR)(溶劑為重氫二甲基甲醯亞颯；DMS〇-d6) δ 14.64, 41.02, 47.17, 53.24, 55.46, 63.81，111.78，Π2·33 ’ 116.34，119.67，125.84，129·98，147.64，147.85，148.79 ’ 166.63，1 68.23 ; C21H21N306S 的元素分析計算值·· C ’ 54_23 ; Η，5·07 ; N，9.03。元素分析測量值：C，54·13 ; Η，4.65 ; Ν，8_76。MS : 434(Μ + +1)，456 (M + + 23Na) 實施例4: 7-「1-(3-乙氧基-4-曱氣基笨基）-2-甲基磺醯基乙基丄氳二 口各琳基「3，4 - e 1苯并节吨基-2，6，8 -三酮之合成 將三麟化劑（triphosgene)(0.43克，1.4毫莫耳）在室溫 下加入由7-[ 1-(3 -乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙 基]-3-吡咯啉基[3,4-e]苯并咪唑基_6,8-二酮（600毫克，丨·38 毫莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中所形成的溶液中，並持續3 0 1261592 分鐘。將碳酸氫鈉（50毫升，飽和液）與乙酸乙脂（8〇毫升 加入此混合物中。有機層利用濃鹽水（Brine) (5〇毫升 洗’並且添加硫酸鎂來加以乾燥。在真空下將溶劑移除： 得到一固體。所述固體隨後利用乙醇來再結晶， 7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）_2_甲基磺醯基乙基]氕-比 哈啭基[3,4-e]苯并，米唾基_2,6,8_三酮之掠色固體（39 克，產率62%):熔點242。。到244。。。核磁共振 (hNMR)(溶劑為重氫二甲基曱醯亞礙；DMs〇_d6)j& (三重分裂峰t，偶合常數了為6.9赫兹，3H， （簟
^裂峰V3H，CH3)，3.73(單—分裂峰”阳，叫) 4 t峰q ’偶合常數j為6.9赫茲，2h，ch2)， CHm，分裂峰dd，偶合常數J為4·3, 14·3赫茲，1H， ，· 7(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為1〇 7，14 3 4、iWH=HH)，5.76(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為
Ar、，7η 赫^，1H，NCH)，6.91-6.92(多重分裂峰 m, 2H，
% 7 72 J ~ ^ s 5 ^ Ar) ^ 7.23(d ^ ^ f #1 J 1H，· ’、鉍’ 1H ’ Ar) ’ 7.45(d 偶合常數 J 為 7·8 赫茲，
裂峰二二⑺單—分裂峰…^皿卜化⑺單一分 # ^ _ ，ΝΗ);核磁共振儀13碳譜（13c NMR)(溶劑為 ，-甲基甲醯亞颯；DMS〇_d6)3 M 64, 41 ⑸，47 〇7， n 55’46 ’ 63·83 ’ 110.41，111.78，112.00，112.37， 14R ^ 1 19 67 , 122·79 , 125·76，129.96, 136·29，147.81， :素为析計算值：C，52.63 ; Η，4.88 ; N，8.77 ;水 4."。 :二刀析測量值：C ’ 52·48 ; Ή，4 73 ; Ν，8 53 ;水 4 〇7。 貝施例5 :
-39、 1261592 2_(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲基磺醯基）乙基_2-氨 (2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1 - (methyl sulfonyl) ethyl -2-amine} (0.69 克，2.5 毫莫耳），呋喃[3,4-h]喹啉基-1，3-二酮{furano[3,4-h]quinoline-l，3-dione} (0.50 克，2·5 毫莫 耳），以及醋酸鈉（0.25克，3_1毫莫耳）在醋酸（i〇毫升）中 所形成的混合物，被加熱到迴流並且持續十八個小時。在 真空下將溶劑移除來得到一油狀物。所得到的油狀物在乙 醚/己烷/水（30/5/30毫升）的混合溶液下被加以攪拌並持續 十八個小時。懸浮液被過濾來得到一固體。該固體在熱甲 醇下被加以攪拌。懸浮液被過濾而得到2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2 -甲基石黃驢基乙基]-3 - °比洛琳基[3，4-h；[唾琳 基-1，3-二 酮{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl] — 3 — pyrrolino [3? 4 - h] quinoline -1，3 - di one}之灰白色（〇ff-white)固體（0.8 克，產率 7〇%): 熔點223QC到225°C。核磁共振儀1氫譜dHNMRK溶劑為 重氫三氯甲烷，即CDC13) δ 1.47 (三重分裂峰t，偶合常數 J 為 6.8 赫茲，3H，CH3)，2_89 (單一分裂峰 s，3H，CH3)， 3.79到3.86(多重分裂峰m，1H，CHH)，3.84(單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.12(四重分裂峰q，偶合常數J為6.9赫茲， 2H，CH2)，4.63(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為10.4， 14.3赫茲，111，01111)，5.98(偶雙重分裂峰（1(1，偶合常數 J為4_5，10.3赫茲，1H，NCH)，6.82到6.85(多重分裂峰 m ’ 1H，Ar)，7.19 到 7.22(多重分裂峰 m，2H，Ar)，7.57(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.2，8.4赫茲，1H，Ar)， 7.95 (三重分裂峰t，偶合常數J為8·2赫茲，1H，Ar)，8.17(d 偶合常數J為8·3赫茲，1H，Ar)，8.27(dd偶合常數j為 1·4，8.4赫茲，1H，Ar)，9.24(偶雙重分裂峰dd，偶合常 數J為1.7,4.2赫茲，1H，Ar);核磁共振儀13碳譜（13C NMR) 1261592 (溶劑為重氫三氣甲烷，即CDC13) δ 14.61，41.36，48.90， 54·73，55.88，64.47，1 1 ·41，112·57，11 9.55，120.55， !23.20, 126.89，129.48，132·19，1 34.43，1 35.69, 1 36.68， 142.79，148.55，149.59，154.30，167.11 ，167.62 ; C23H22N2〇6S 的元素分析計算值：C，60.78; Η，4.88; Ν， 6.16。元素分析測量值·· C，60.57 ; Η，4.79 ; Ν，5.95。 實施例6: 氧基-4-曱氧基笨基）-2-曱基碏醯1乙基1胃3-吡咯 喹喏啉某-1,3-二酮之合成 將乙醛醯（glyoxal)加入2-[1-(3·乙氧基-4-曱氧基苯 基）-2-甲基磺醯基乙基]-4,5-二氨基異吲哚-u-二酮 (2^[1 - (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4’5-diamineisoindoine-l，3-dione} (433 毫克，1_〇 毫莫耳）， 在四氫呋喃{tetrahydrofuran} (2毫升）中所形成的溶液 中。該溶液被加熱到迴流並且持續七個小時。將乙醚（1 〇 零升）加入懸浮液中。懸浮液被過濾並且利用乙醚清洗而得 到一橘色固體。該固體在乙醇（20毫升）中被加以攪拌十八 個小時。懸浮液被過濾並且利用乙醇清洗而得到一橘色的 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基石黃醯基乙基]-3-σ比咯 啉基[3，4_f]喹喏啉基-1,3-二酮固體（200毫克，產率44%): 炼點122.0Ό到124.0°C。核磁共振儀1氫譜NMR)(溶 劑為重氫二甲基曱醯亞颯；DMS0-d6) δ 1.32 (三重分裂峰 t ’偶合常數J為6·9赫茲，3Η，CH3)，3.03 (單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.73(單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.03(四重 分裂峰q，偶合常數J為6.9赫茲，2H，CH2)，4.20(偶雙 重分裂峰dd，偶合常數J為4 5，14.4赫茲，1H，CHH)， 4·39(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為ι〇·5，14.1赫茲， 1H，CHH)，5·87(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.5，10.2 1261592 赫兹，1H，NCH)，6.92 到 6.96(多重分裂峰 m，1H，Ar)， 7.03到7.07(多重分裂峰m，1H，A〇, 7.15 (雙重分裂峰d， 偶合常數】為1.7赫茲，111，八〇,8.23(雙重分裂峰4，偶 合常數J為8_4赫茲，1H，Ar)，8_53 (雙重分裂峰d，偶 合常數J為8·4赫茲，1H，Ar)，9·14 (雙重分裂峰d，偶 合常數J為1_7赫茲，1H，Ar)，9.22 (雙重分裂峰d，偶 合常數J為1.7赫茲，1H，Ar);核磁共振儀13碳譜（13C Nmr) (溶劑為重氫二甲基甲醯亞砜；DMSO-d6) δ 14.63, 41.05, 47·49，53.07，55.47，63.81，111.73，112.41，ι19 8〇， 122.66，126.93，129.48，134.08，137.06，137.25，145 〇2， 147.87，147.93，148-87，148.96，165.37，ι67 〇5 ; C22H21N3〇6S與0_2 Η20 (水）的元素分析計算值：C，57 56; Η，4·70 ; Ν，9·15 ; Η20(水）0_78。元素分析測量值：c， 57.34 ; Η，4·70 ; N，9·115 ; H20(水），0.41。 實施例7 里乙氧烷基-4-甲氣茉基酿基 心基1 -1，3 - 一氧基異°引p朵-4 -基丨魏基酿氨 2-[1-(3 -乙氧基-4 -甲氧基苯基）-2 -甲基石黃酸基乙基]‘ 氨基異吲哚基-1，3-二酮](2-[l-(3-eth〇Xy-4_ me thoxy phenyl) _2-methyl sulfonylethyl]4-ami no is 〇indine -l，3-dione)(570毫克，l，4毫莫耳）與環丙烷羰基氯（2毫升） 的混合物被加熱到迴流持續十五分鐘。甲醇（2〇毫升）與水 (5毫升）在室溫下被加入該混合物中，並且持續保持r十 分鐘。溶劍在真空下被移除而得到一油狀物。所述油狀物 在乙醚/止己烷（1 5毫升）中被攪拌持續一小時以得到一懸 浮物。所述懸浮物被加以過濾並且用乙醚來加 心 得到黃色固體。所述固體隨後在乙醇（1 0毫升）令被攪拌屑 夜。所述懸浮物被加以過濾並且用乙醇來加以清洗見並= -42- 1261592 到環丙基-N-{2-[-1-(3 -乙氧烷基-4-甲氧苯基）_2 -甲基磺醯 基乙基]-1，3-二氧基異吲哚-4-基}羰基醯氨 {(cyc 1 opropy 1-N-{2-[ 1 -(3- ethoxy - 4 - methoxy phenyl)— 2 - methylsulfonylethyl] - 1，3 — diox〇is〇ind〇lin — 4 _ yl} carboxamide)}，黃色固體（380毫克，產率57.4%)。熔點 1 5 3 C到1 5 5 C。核磁共振氫譜（溶劑為重氫三氯甲烧； CDC13)5 0.92 到 〇·99(多重分裂峰 m，2H，2CHH)，1.11 到1.17(多重分裂峰m，2H，2CHH)，1.48(三重分裂峰t， 偶合常數J為6.9赫茲，3H，CH3)，1·61到1.71(多重分裂 峰 m，2H，2CHH)，2.88(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.75(偶 _ 雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.4，14.3赫茲，1H，CHH)， 3.86(單一分裂峰s，3H，CH3)，4·12(四重分裂峰q，偶合 常數J為7.1赫茲，2H，CH2)，4.57(偶雙重分裂峰dd，偶 合常數J為10.4’ 14.3赫兹’ 1H，CHH)，5.89(偶雙重分 裂峰dd，偶合常數J為4.4，10.3赫茲，1H，NCH)，ό Μ 到6.88(多重分裂峰m，1Η，Ar)，7 · 11到7 · 1 5 (多重分裂 峰m，2H，Ar)，7.48(雙重分裂峰d，偶合常數J為7·2赫 茲，1Η，Ar)，7·65(三重分裂峰t，偶合常數j為7.4赫兹， 1Η，Αγ)，8·76(雙重分裂峰d，偶合常數J為8.5赫茲，1H， Α〇,9·69(單一分裂峰s，1H，NH);核磁共振儀u碳譜（13c 春 NMR)(溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) 5 8.71，14.62， 16.16, 41.58, 48.59, 54.60, 55.89, 64.50，111.49，112 44， 114.83，117.91，120.26，124.99，129.27，130.99，136 〇2， 1 37.77，148.63，149.76，167.49，169·52，172 79 · ^ 主 分析計算值：C24H26N207S: C，59.25; Η，5.39; N，5.70。 元素分析測量值：C，59.06 ; Η，5.30 ; Ν，5.69。 實施例8 2_亂基_Ν - {2-「-1_(3-乙氣烧基-4-甲氣烧基笨基)- -43- 1261592 基1_1,3-二氣基異吲哚-4 —某}乙醯氨 2_[1-(3 -乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙基] 氨基異吲哚基-1，3-二酮](2-[l-(3-ethoxy-4- niethoxyphenyl)-2- methyl sulf〇nylethyl]4-aminoisoindine-l ，3-dione)(2.0克，4.8毫莫耳）與環乙醯基氯（2毫升，25毫 莫耳）的混合物被加熱到迴流持續三十分鐘。溶劑在真空下 被移除而得到一固體。所述固體在乙醚（4〇毫升）中被授拌 持續一小時以得到一懸浮物。所述懸浮物被加以過濾並且 用乙醚來加以清洗，並得到2-氣基-N-{2-[-1- (3-乙氧烷基 甲氧烷基苯基）_2_甲基磺醯基乙基]-丨，％二氧基異吲嘴 -心 基 } 乙醯氨 {(2-chloro-N-{2-[l_ (3 - ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3 - di 〇x〇isoindolin-4-yl}acetamide)}，白色固體（2.28 克，產率 96%)。溶點166°C到168°C。核磁共振1氫譜（重氫三氯甲 烧；CDC13) δ1·48(三重分裂峰t，偶合常數J為6.9赫茲， 3H，CH3)，2.88(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3·75(偶雙重 分裂峰dd，偶合常數j為4.4, 14.3赫茲，1Η，CHH)，3.86(單 一分裂峰s，3H，CH3)，4.13(四重分裂峰q，偶合常數j 為 7.0 赫茲，2H，CH2)，4·24(單一分裂峰 s，2H，CH2)， 4.5 7(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為ι〇.5，14.3赫茲， 1H’ CHH)，5·89(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4·5，10.3 赫兹，1Η，NCH)，6.84 到 6.88(多重分裂峰 m，1Η，Ar)， 7.11-7.15(多重分裂峰m，2H，Ar)，7.75 (雙重分裂峰d， 偶合常數J為7.2赫茲，1H，Ar)，7.70(t偶合常數J為 7.6赫茲，1H，Ar)，8.77 (雙重分裂峰d，偶合常數J為 8.3 赫茲，1H，Ar)，10.53 (單一分裂峰 s，1H，NH);核 磁共振儀13碳譜（13C NMR)(溶劑為重氫三氯甲烷；CDCl3) δ14·60, 41.52, 42.67, 48.72, 54-5 1，55.88, 64.48, 1 1 1.46， 1261592 112.44，116.37，119.06，120.38，124.74，129.17，131.22， 136.04’ 1 36.29, 148.58, 149.75, 165.21，167.25, 169.01 ; <^22Η23Ν207<^8 與 〇·1 H20(水）：C，53.19 ; Η，4·71 ; N5.50 ; Η20(水），0.36。C，52.89 ; Η，4·52 ; Ν，5.50 ; Η20(水）， 0·17 〇 實施例9 見基-Ν-{2-「-1-(3-乙氧烧某-4-甲氣炫基笨基甲某石蕾 基乙基1-1,3-二氣基異吲ρ朵-4-某丨乙醯基氨 2-氣基-N-{2-[-1-(3 -乙氧烷基-4-甲氧烷基苯基）-2-曱 基磺酸基乙基]-1，3-二氧基異吲哚-4_基}乙醯基氨 (2-chloro-N - {2-[1 - (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsu lfonylethyl]-1 ?3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide)(0.3 0 克’ 0.61毫莫耳）與疊氮化鈉（9〇毫升，ι·38毫莫耳）的混 合物在丙酮（1 0毫升）中被加熱到迴流持續八小時。三苯基 碗（triphenylphOsphine)(0.30 克，1·1 毫莫耳）與水（〇·4 毫升） 被加入溶液中。該溶液被加熱到迴流持續五個多小時。溶 劑在真空下被移除而得到一油狀物。所述油狀物在乙_( 1 〇 笔升）與水（1 0毫升）中被攪拌持續過夜以得到一懸浮物。所 述懸浮物被加以過濾並且用乙醚與水來加以清洗，並得到 2-氨基-Ν-{2-[-1-(3 -乙氧烷基-4_甲氧烷基苯基）_2_甲基磺 醯基乙基]-1，3-二氧基異吲哚-心基}乙醯氨 {(2-amino-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2.methylsulfonylethyl].l)3-diox〇isoindolin.4-yl}acetamid e)} ’黃色固體（250毫克，產率86%)。熔點ηΓ(：到Π2 C。核磁共振氳譜（重氫三氯甲烧；CDC13)51.48(三重分 裂峰t，偶合常數J為6.9赫茲，3h，CH3)，i.74(brs，2H， ^^叫’二心⑶一分裂峰”紐’⑶^^“單一分裂峰 s ’ 2H ’ CH2) ’ 3.77(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為4·6， 1261592 14.5赫茲，111，（^111'1)，3.86(單一分裂峰3，311，（^3)， 4·11(四重分裂峰q，偶合常數j為7_〇赫茲，2h，Ch2)， 4.56(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為1〇·2，14·2赫茲， 111，€1^)，5.89(偶雙重分裂峰（1(1，偶合常數】為4.6，10.2 赫兹，1Η，NCH)，6.82 到 6.85(多重分裂峰 m，1Η，Ar)， 7.12到7.15(多重分裂蜂m，2H，Ar)，7_52(d偶合常數J 為7.2赫兹，1H，Ar)，7.76(t偶合常數J為7.6赫茲，1H， Ar)，8·86 (d 偶合常數 j 為 8.3 赫茲，1H，Ar)，11.21 (單 一分裂峰s，1H ’ NH);核磁共振13碳譜（重氫三氯甲烷； CDC13)5 14.68, 41.5 卜 48.65, 54.69, 55.88, 64.49, 111.45, 112.50，115.8 卜 118.24，120.37，124.94，129.38，131.29， 135.90, 136.88, 148.55, 149.68, 167.64。168.83, 172.41 ; C22H25N307S :元素分析計算值：C，55.57; H，5.30; N， 8.84。元素分析測量值：c，55.46 ; Η，5.33 ; N，8.35。 實施例1 0 2-Ν，Ν-二甲基氨基-N-jm-门-乙氣基_4_甲氣基笨基 ϋ磺醯基乙基1二1，3_二铡氳1異吲哚_4_基}乙醯氨·氮化 2-氯基{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺醯 基乙基]-1,3-二側氧基異吲哚_4_基}乙醯氨 {2-chloro-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methyls ulfonylethyl]-1,3-diox〇isoindolin-4-yl} acetamide} (0.80 克’ 4.59毫莫耳），pd/c (0.2克），以及在乙醇（9〇毫升）中 之甲醛（1 0耄升，在水中37重量0/〇)所形成的混合物，在氫 氣下（50到60 psi)，parr瓶中，持續被攪拌三天。懸浮液 利用Cehte過濾材料墊來加以過濾。並且利用丙酮（5〇毫 升）來加以清洗。在真空下將溶劑移除來得到一油狀物。所 述油狀物在甲醇（1 〇毫升）下被加以攪拌。所述懸浮液被過 1261592 濾、，並且利用甲醇來加以清洗得到一白色固體。在乙醚中 之氯化氫（1.5毫升，1N)被加入到有固體的乙酸乙酯中， 來得到一懸浮液。所述懸浮液被過濾，並且利用乙醚來加 以清洗得到2-N，N-二甲基氨基{2-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧 基本基）-2 -甲基石黃酿基乙基]_ 1，3 -二侧氧基異朵_ 4 -基}乙酸氨·氯化氫{2-N，N—dimethylamino—Ν-{2-[1_(3 —
ethoxy - 4 - methoxy phenyl) - 2 - methylsulfonylethyl] - 1, 3 - dioxoisoindolin - 4 - yl}acetamide HC1}黃色固體（300 毫克，產率35%);熔點，105°C到107°C ;核磁共振儀1 氫譜"Η NMR)(溶劑為重氫二甲基曱醯亞砜；DMSO-d6) δ 1.33(三重分裂峰t，偶合常數J為6.9赫茲，3Η，CH3)， 2.87(單一分裂峰 s，6H，2CH3)，3·〇3(單一分裂峰 s，3H， CH3)，3.74(單一分裂峰 s，3H, CH3)，4.02(四重分裂峰 q， 偶合常數J為7.0赫兹，2H，CH2)，4.16(偶雙重分裂峰dd， 偶合常數 J 為 4·2，14·3 赫茲，1H，CHH)，4.25(brs，2H， CH2)，4.34(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為10.8，14.4 赫炫’：^^冊卜^叩禹雙重分裂峰“叫禹合常數了為
2H，Α〇，7·08(單-分裂峰s，1Η，Α〇，7 69(雙重分裂峰 ί’ΓΛ常數】為7·3赫兹，1H，Ar)，7.88(三重分裂峰卜 禺二為7·7赫兹，1H’Ar)，8.21_8.27(多重分裂峰 一分裂峰 s，H 刀 ^峰 s，1H，HC1)，16.64(單 „ )，核磁共振儀13碳譜（13C NMR)(溶 劑為重鼠二曱基甲醯凸細· ΤΛΛ>τ )、合 4n 47 亞 MS〇_d6) δ14·65，41刺， 43·36 47.23’ 52.86，55 51， …n … 58·09, 63.86, 1 1 1_79, 1 12 39， 1 19.22, 1 1 9.68, 127.78, 127 99 … 1]4 34，”… 129.42, 13 1.76, 1 34.25， 134.34 5 1 35.95 ^ 147 87 r Tj Μ ^ · ，148.92，164.60，16679， c24h29n307s 與 1] HC1(鹽心 厂、υ·2Η2〇(水）的兀素分析計 -47 - 1261592 算值：C，52_50; Η，5·64; N，7.65; Cl，7.10。元素分 析計算值：C，52.16; Η，5.75; N，7.37; Cl，7_20。 實施例11 N - {2 -「1 - (3 -乙氧某-4 - ΐ_里^基笨基）-2-曱基石黃g篮 基11,3-二氧某異吲哚-々m,2,2-三氟乙醯氨 2-[ 1-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙基]· 4、 氨基異吲哚基-1，3·二酮{2-[l-(3-ethoxyy、 methoxyphenyl)-2-methylsulf〇nylethyl]-4-isoindolinyl] 3 •dione } (1.0克，2·4毫莫耳），以及三氟醋酸酐（3毫升） 的混合物被加熱到迴流持續三十分鐘。在真空下將溶劑移 除來得到一油狀物。所述油狀物在乙_(5毫升）與正己燒 (40毫升）下被加以攪拌三天。懸浮液被過濾，並且利用乙 醚來加以清洗得到一黃色固體。所述固體利用乙醇（1 〇毫 升）再結晶來得到Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲 基石黃醯基乙基]-1，3 -二氧基異叫卜朵-4 -基} - 2，2，2 _ 氰 Ή
methoxyphenyl)-2.methylsulfonylethyl].l93-diox〇isoindo n-4-yl}-2,2,2-trifluoroacetamide } (280 毫克，產率 23%)
熔點，.13(TC到ι32Ό ;核磁共振儀i氫譜（溶劑為重氫三； Η兀，CDCl〇 δ 1.48 (三重分裂峰t，偶合常數j為6·9 ; 3Η CH3)，2·92 (單一分裂峰 s，3Η，CH3)，3.70(4 广重刀4峰dd，偶合常數j為4.2，14·3赫茲，1H，CHH) 當m-分裂峰s，3H，CH3)，413(四重分裂峰γ偶/ 為6.9赫茲’2『％)，4.59(偶雙重分裂峰如叫 二 d/ 為 1〇二9，14.3 赫兹，1H，CHH)，5,9Q(偶雙重- ^ 八列 常數'^ 4·2’ 1G·9 赫兹 ’ 1H’NCH)，6.860 夏刀衣峰d，偶合常數j為8·3赫兹，m，a 7 重分料m，2H, Ar)，7·66(雙重分裂峰d，偶合常數- -48- 1261592
為7.2赫茲，iH，Ar)，7_77(三重分裂峰t，偶合常數J為 7·5赫茲，1H，Ar)，8.70(雙重分裂峰d，偶合常數J為8.4 赫茲，1H，Ar)，10.39(單一分裂峰s，1H，NH);核磁共 振儀13碳譜（溶劑為重氳三氯甲烷；CDC13) 5 14.59， 41.57, 48.68, 54.10, 55.89, 64.50, 111.48, 112.38, 115.16(四 重分裂峰 q，JCF = 286 赫茲），117.19，120.28，120.31， 125.0卜 128.85，131.26，134.63，136.35，148.63，149_85， 155_36(四重分裂峰 q，J2CF = 38 赫茲），166.78，169.14 ; C22H21N207F3S ··元素分析計算值：C，5 1.36 ; Η，4.11 ; N， 5.44。元素分析測量值：C，51.20; Η，4.07; Ν，5.20。 實施例12 N-{2-「W3-乙氫某-4-曱氣基笨基）-2-曱基磺醯基乙 基~|1，3 -二氧基異叫朵-4 -基}-曱氧基魏酿氨 2-[1-(3-乙氧基-4·甲氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙 基]-4-氣基異 °引 ρ朵基 _1，3 -二 S同{2-[l-(3-ethoxy-4_ methoxypheny 1) 2 methyl sulfonyl ethyl] - 4 -
aminoisoindolinyl - 1，3 - dione }(0·7 克，1.7 毫莫耳）， 以及曱基氯基曱酸醋（methyl chloroformate)(25毫升）的 混合物被加熱到迴流持續三十分鐘。乙醇（5毫升）被加 入到所述混合物中。懸浮液被過濾，並且利用乙醇來加以 清洗得到 N-{2-[ 1-(3 -乙氧基-4-曱氧基苯基）-2 -甲基磺醯 基乙基]1,3 -二氧基異吲哚-4-基}-甲氧基羰醯氨{N-{2 -[l-(3 — ethoxy-4-methoxyphenyl)— 2 - methylsulfonylethyl] -1,3- dioxoisoindolin - 4 - y 1} - methoxycarboxamide } 白色固體（0.48克，產率60%);熔點，178°C到180°C ; 核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯曱烷；C D C13) δ 1 · 4 8 (三重分裂峰t，偶合常數J為7·1赫茲，3Η，CH3)，2.86 (單一分裂峰s，3H，CH3)，3.76(偶雙重分裂峰dd，偶合 -49- 1261592
常數J為4.4，14.4赫茲，iH，CHH) ，3.84(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.86(單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.12(四重 分裂峰q，偶合常數J為6.9赫茲，2H，CH2)，4.55(偶雙 重分裂峰dd，偶合常數】為10.3，14.4赫茲，1H，CHH)， 5.87(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為4.5，10.3赫茲， 1H，NCH)，6.83-6.87(多重分裂峰 m，1H，Ar)，7.09-7.13(多 重分裂峰m，2H，Ar)，7.45(雙重分裂峰d，偶合常數J 為7.0赫茲，1H，Ar)，7.66(三重分裂峰t，偶合常數J 為8.3赫茲，111，八〇，8.50(雙重分裂峰（1，偶合常數】 為 8.5 赫茲，1H，Ar)，8.93(brs，1H，NH);核磁共振儀 13碳譜（溶劑為重氫三氣曱烷；C D C13) 5 1 4.6 1，4 1 . 5 2， 48·62，52.70，54.5 8，5 5.8 8，64.46，111.40，112.39， 114.78， 117.42， 120.29， 123.43， 129.27， 131.22， 135.97, 137.74， 148.59， 149.69， 153.42， 167.35， 169.23;核磁 共振儀 13 碳譜（溶劑為重氫三氯甲烷； CDC13)C22H24N208S:元素分析計算值：C，55.45;H，5.08; N，5.88。元素分析測量值：C，55.32; Η，5.00; N，5.73。 實施例1 3
4_"「1-偶氮-2-(二甲基氨基）乙婦基1-2 -「1-(3 -乙氧基-4 -甲氧 基）-2-甲某碏醯某乙基1異吲哚基-1、3-二酮 基11二氣基異ρ弓丨p朵-4 -基丨-2,2,2-三氟乙酿氨 2 - [1 - (3 -乙氧基-4 -甲氧基苯基）一 2-甲基磺醯基乙 基]_ 4 -氨基異 σ 引 u朵基-1,3 -:_{2-[l-(3-ethoxy — 4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindoli nyl-l，3 - dione}(1.5克，3.6毫莫耳），以及二甲基甲醯氨 二甲基曱醛（dimethyl formamide dimethylacetal) (4 毫升） 的混合物被加熱到迴流持續三十分鐘。在真空下將溶劑移 除來得到一油狀物。所述油狀物在乙醚（20毫升）下被加以 -50- 1261592 授拌。懸浮液被過濾，並且利用乙醚來加以清洗得到4-[ 1 -偶氮-2-(二甲基氨基）乙烯基]-2-[1-(3_乙氧基_4_平氧基苯 基）-2 -甲基磺醯基乙基]異吲哚基-丨，3_二酮黃色固體〇·ι 克’產率65%);熔點，16TC到163t ;核磁共振儀1氫 譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ 1·46 (三重分裂峰t， 偶合常數j為6.9赫茲，3H，CH3)，2·79 (單一分裂峰s， 3H’ CH3)，3.11-3.12 (2s，6H，2CH3)，3.82(偶雙重分裂 峰dd ’偶合常數j為5·2，ΐ4·5赫茲，iH，CHH)，3·85(單 一分裂峰s，3Η，CH3)，4.10(四重分裂峰q，偶合常數J 為6.9赫茲，2H，CH2)，4·49(偶雙重分裂峰dd，偶合常 數J為9.5，14_6赫茲，1H，CHH)，5.86(偶雙重分裂峰 如’偶合常數】為5.2,9.4赫茲，111，敗11)，6.80-6.83(多 重分裂峰 m，1H，Ar)，7.11-7.19(多重分裂峰 m，3H，Ar)， 7·39_7_52(多重分裂峰m，2H，A〇，7.72(單一分裂峰s， 1H’ CH);核磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) 占 14.68，34.49, 40.41，41.49, 48.78，55.45, 55.93, 64.47， U1.41，111.65，116.99，118.98，120.54，129.99，130_58， Π3.16，134.49，148.48, 149.50, 152.06, 156.64, 168.06， ^8.19 ; C23H27N306S :元素分析計算值：C，58.34; Η， 5·75; Ν，8.87。元素分析測量值：c，58.17; Η，5.71; Ν， 8 · 6 9 〇 實施例1 4 idLL·偶氮-2-(二曱基氨某Vi -丙烯基1-2-Π-Π -乙氧基-4-曱 羞^苯基）-2-甲基磺醯基乙某1異吲哚基-13-二酮 2_[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙基]-4-氨 基異吲 哚 基 -1，3- 二 酮 {2-[l-(3-ethoxy '4 «methoxypheny 1)-2-methyl sulfonylethyl]-4-aminoisoind olinyl - 1，3 - dione} (1.5 克，3.6 毫莫耳），以及二甲基乙 1261592 醯氨二甲基甲醛（dimethylacetamide dimethylacetal)(4 毫
升）的混合物被加熱到迴流持續三十分鐘。在真空下將溶劑 移除來得到一油狀物。所述油狀物在乙醚/正己烷乙酸乙酯 (1 0/1 0/1毫升）下被加以攪拌過夜。懸浮液被過濾，並得到 橘色固體。所述固體藉由管柱層析（矽膠，1%在亞甲基氯 之甲醇）來加以分離，得到4-Π-偶氮_2·(二甲基氨基）_丨_丙 烯基]-2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基甲基磺醯基乙基] 異吲°木基-1，3-二酮黃色固體（14〇毫克，產率8%);熔點， 111°C到11 3°C ;核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氣二氣 ⑶ci3)“_46(三重分裂峰t’偶合常數】為重 CH3)’ U7(單一分裂峰s，3H，CH3)，2 79 (單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.12(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3 79(偶雙 重分裂峰dd’偶合常數j為4.9, 146赫兹，m，chh)， 裂峰s，3H，CH3) ’ 4·10(四重繼q，偶合 吊數 J 為 6.9 赫茲，2H，CH，），4 μ ^ ^ t ^ ^ 9.S 14 # ^ 1H chh ^ ^ ^ ^ 合常數 j為 4.9,9.7赫兹，1h，nch)，6 8〇_6 _ 重刀衣峰m，2H，Ar)，7.2〇(雙重分裂
為 8.3 赫茲，1Η Λ , ^ ιη 1 雨 口书数 J
7⑽雔H ) (多重分裂峰m，2Η，AO， 重分“ :，偶合常數了為7·1赫茲，lH，Ar)，7.49(三 重二衣峰t，偶合常數j為7 6赫茲 儀13碳譜（溶劑A i _ 一备田^ ^ Ar)，核磁共振 為重虱一虱曱烷，CDC13)5 1461，1 5 59， 1162〇/1ΐ8；48·51，55·25,55·δ5,64·4ΐί11^6^112.56- • 18·78’ 12〇.36, 129.98, 131.24, 13 二1;9.42 一^ 元素分析計算值：c, 59.12m Ν， . 兀素/刀析測量值：C，58.84 ; Η，6 (η · N，s μ。 實施例 15 6·01 ' Ν ? 8·36 ° -52- 1261592 2-Lb(3-匕__氧基-4-甲氣某笨某甲基石黃籬基乙基14-(5-甲 基-1，3，4 -蕈酸基二偶氮-2 -某）| β卜朵基-1,3 -二 2-Π-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙 基]-1，3-二側氧基異吲哚-4-幾酸（1.5克，3.4毫莫耳），與 在四氫呋喃（10毫升）之羰基二咪唑（carbonyldiimidazole) (600毫克，3.7毫莫耳）的混合物，在室溫下攪拌二小時。 將醋酸基聯氨（acetic hydrazide)被加入混合物（411毫克， 5 · 5 4耄莫耳）中持續十六小時。反應混合物利用乙酸乙酯 (125毫升）與水（40毫升）來加以萃取，有機層利用碳酸氫 納（50毫升，飽和）來加以清洗，並且利用硫酸鎂來加以乾 燥。溶劑在真空下被移除，得到黃色固體（〇·8克）。將所 知到固體與二氯基磷（phosphoryl trichloride)(2毫升）在乙
腈中加以加熱迴流十五小時。將水（1〇毫升）加入混合物 中，並加入碳酸氫納直到酸驗值為8。所述水溶液再利用 乙酸乙酯（150毫升）來加以萃取，將有機層以碳酸氫鈉（5〇 毫升，飽和）’濃鹽水（50毫升），進行水洗。並且利用硫酸 鎂來加以乾燥。溶劑在真空下被移除，得到黃色固體。所 述固體利用管柱層析（矽膠，乙酸乙酯：亞曱基氯=5〇: 5 來加以分離純化，得到2_Π_(3_乙氧基甲氧基苯基）_2_ :基，醯基乙基]4_(5_甲基山以-草釀基二偶氣·2_基）里 :ΐ i ::二_黃色固體(450毫克，產率28%)"容點： CDC1 U 1。核磁共振儀1 (溶劑為重氫三氯甲燒； =)2i 2三重分裂峰1，偶合常數J為6.9赫兹，3Η， m3)’ 2·71 (早一分裂峰 3H，m、 οττ 刀衣嗶S化CH3)，2.88 (單一分裂峰 s ’ 3H，CH3) ’ 3,78(偶雙重分裂峰 dH , A ^ 14S姑# dd ’偶合常數J為4.6, 14.5 赫炫，1H ’ CHH)，3 86(單—分裂 π 4.11(四重分裂峰q，偶合常數】 3)， 4 足雒士' 0.y 赫茲，2H，CH2)， 4.57(偶雙重分„dd，偶合常數偶合常數了為mm -53- 1261592
赫茲，1H，CHH)，5.94(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為 4.6，10.2 赫茲，1H，NCH)，6.83-6.86(多重分裂峰 m，1H， Ar)，7_12-7.16(多重分裂峰 m，2H，Ar)，7.86(三重分裂 峰1，偶合常數】為7.8赫茲，111，八11 2)，8.04(偶雙重分裂 峰dd，偶合常數J為0.8，7.2赫茲，1H，Ar)，8.28(偶雙 重分裂峰dd，偶合常數J為1.0，7.9赫茲，1H，Ar);核 磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ 11.14， 14.60，41.49，48.95，54.51，55.8，64.48，111.43，148.58， 149.74，161.94，164.99，165.07，166.69 : C23H23N307S 與〇·6乙酸乙脂的元素分析計算值：C，56.67 ; η，5.20 ; Ν，7·8。元素分析測量值·· c，56.29 ; Η，4.82 ; Ν，7.97。 實施例1 6
-54- 1 氧基-4-甲氣基笨基）-2-曱基碏篡Λ其μ-吡口名 县吲哚基-1，3 -二西同 2-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基績醯基乙基]-4 氨基異 σ弓卜木基-1，3- 一 Sig {2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl 2 2-methylsulf〇nylethyl]-4-aminoisoindolinyl -153-dione} (1.0克，2.4毫莫耳），以及在醋酸（1毫升）中2,5_二甲氧基 ^ ^南（〇·33笔升，2.5毫莫耳）的混合物被加熱到迴流 時：在真一空下將溶劑移除來得到-黃色固體。所 ;，並以^ ί(25笔升)下被加以攪拌一小時。懸浮液被過 ί ϋ =基乙基]W略異，，基-1，3_二_色固體 克產率 100%);熔點，95。(：到 97QP · # # # # a 氫譜（溶劑為重氫二氣甲院 C，核磁共振儀 偶合常數,為6=甲 ==(偶雙重分裂峰dd:= 赫錄1H，CHH)，3.86(單-分裂峰 S，3H，CH3)，4.11(Eg 1261592 重分裂峰q，偶合常數j為6.9赫茲，2H，CH2)，4·60(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數j為10·6, 14·4赫茲，1H，chh)， 5·91(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4·4, 10·4赫茲，a，
NcH)，6.39-6.41(多重分裂峰 m，2H，Ar)，6.86(雙重分 裂峰d，偶合常數j為8·〇赫茲，1H，Ar)，7·12-717(多重 分裂峰m，4Η，Ar)，7·60到7·65(多重分裂峰m，1Η，Ar)， 7·74_7·78(多重分裂峰m，2H，Ar);核磁共振儀i3碳譜（溶 劑為重氫三氣甲烷；CDC13) δ 14.60, 41.44, 48.77, 54.32， 55.88，64.48，110.74，111.4卜 112.57，120.52，120.99， 122.00, 129.25，130·09, 133.74, 135.36, 138.62, 148.52， 149.67，165.77’ 166.82; C24H24N206S:元素分析計算值： C，61.53，Η，5·16; N，5.98。元素分析測量值：c，61.34 ; Η ， 5·17 ; Ν ， 5.83 〇 實施例1 7 生iLgL基曱基一Ι_-2·「1-(3 -乙氧基-4-甲氣基苯某）_2_曱基石蕾g裔 I乙基1異吲哚基-1,3-二酮•氮化氤 4-(cyano)-2_[l-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基石黃醯 基乙基]異°引σ朵基-1，3-二酮（0.5克，1.1 7毫莫耳）以及在4N 的氫氯酸（1毫升）與甲醇（40毫升）之1〇%金巴/碳觸媒 [Pd/C] (0· 1 5克）所形成的混合物，在Parr振盤設備中，5Opsi 的氫氣下被震盪過夜’來加以氫化。在所獲得的漿料中加 入水（2毫升）來將產物溶解。反應產物利用Celite過濾材 料墊來加以過濾，而過濾物在真空下來加以濃縮。殘流物 利用乙酸乙脂（1 〇毫升）來加以漿化，得到〇. 5 2克的粗產 物。所述產物在熱曱醇（1 5毫升）中被再漿化，得到4-(氨 基甲基）-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙 基]異吲哚基-1，3-二酮•氣化氫熔點237°C到239T：;核磁 共振儀1氫譜（溶劑為重氫二曱基曱醯亞砜；DMSO-d6) δ 1261592 8.79(單一分裂峰s，3H，r)，8.04到7.89(多重分裂峰m， 3H’ Ar)’ 7.11-6.91(多重分裂峰 m，3H，Ar)，5.83 到 5.77(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.2，1.01赫茲，ih，NCH)， 4.49-4.47(多重分裂峰 m，2H，CH2)，4.41 到 4.31(多重分 裂峰 m，1H，CHH)，4.21-4·13(多重分裂峰 m，1H，CHH)， 4.04(四重分裂峰q，偶合常數j為6·8赫茲，π，CH2)， 3.73(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.64(單一分裂峰 s，3H， CH3) ’ 1.3 2(三重分裂峰t，偶合常數j為6.8赫茲，3H， CH3);核磁共振儀碳譜（溶劑為重氫二曱基甲醯亞砜； DMSO-d6) δ 167.48，466.93，148.95，147.87，135.39， 134.7 卜 132·82, 131·32, 129.50, 128.30, 123.34, 119.89， 112·55’ 111.79, 63.87, 55.52, 53.07, 47.46, 41.08, 36.84, 14·66，C21H25N206SC1:元素分析計算值：C，53.79; Η， 5·37’ Ν’ 5.97; S，6.84; C 卜 7·56。元素分析測量值：c， 53.49 ; Η，5.47 ; N，5·75 ; S，6·61 ; 7.51。 實施例1 8 基-4-曱氣基笨基V2-甲基磺醯基乙基14-(吡咯 基甲基_!異吲哚某-1,3 -二酮 4_(氨基甲基）-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基 石戸、si基乙基]-4 -氨基異。引嘴基-1，3 -二酮 {4-(aminomethyl)-2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-met hylsulf〇nylethyl]-4-aminoisoindolinyl-153 -dione} (0.34 克’ 0·79毫莫耳），以及在醋酸（5毫升）中2,5-二甲氧基四 氫吱喃（0.10克，0·79毫莫耳）的混合物被加熱到迴流持 續一小時。反應混合物隨後在真空下濃縮，殘留物在乙酸 乙S旨（50毫升）與飽和二碳酸鈉（25毫升）中被攪拌。有機層 利用水（25毫升）、濃鹽水（Brine) (25毫升）來加以清洗，並 且被乾燥、濃縮。殘留物藉由flash層析（亞甲基氣：乙酸 1261592 乙酯，95 · 5)來加以純化，得到乙氧基_4_曱氧基 苯基）-2-甲基石頁醯基乙基]4_(吡咯基甲基）異吲哚基“，3_二 酮棕色固體（0.23克，產率6〇%);熔點，8(rc到82〇c ;核 磁共振儀氫缙（溶劑為重氫三氯曱烷；CDC13) δ 7.71(雙 重分裂峰d ’偶合常數j為7·3赫茲，a，Ar)，7.57(三重 分裂峰t，偶合常數J為7.7赫茲，iH，Ar)，7·26 (多重分 裂峰〇1，211，八1〇,7_15(雙重分裂峰（1，偶合常數1為7.〇
赫兹，2Η，Ar)，6.96(雙重分裂峰d，偶合常數j為7.8赫 兹，1H，Ar)，6·71(雙重分裂峰d，偶合常數】為ι·7赫茲， 111’入〇’6.22(雙重分裂峰（1，偶合常數][為18赫茲，；^， ， 、” ▼ a -々π γ αα，惝兮幂要文」局4·4 1〇·3 赫兹，1H，NCH)，5·57(單一分裂峰 s，2H，CH2) 4·63到4.53(偶雙重分裂峰dd，偶合常數；為1〇·7，14 赫茲’ 1Η，CHH)，4.13(四重分裂峰q，偶合常數j為7 赫效，2H ’ CH2)，3.85(單—分裂峰 s，3H，CH3)，3 丨 ，3.72(偶雙重分裂峰dd，偶合常數；為4·4, 14 4赫茲 CHH) ’ 2·86(單一分裂峰 S，3H，CH3)，L47(三重 ‘ 合常數/Λ6·9赫茲，1H，CH3);核磁共振' 谷劑為重氫三氯甲烷；cDCl3) δ 168〇8，167的
·7〇2，14δ.63，138·71，ΐ34·74，132.65，131.86，129 44 ；r5r；^ .95，54.65，48.73，48.57，41.58，14.69 5.28^^ ：C^ 62.23； Η? 5.43； Ν
，，6.64。兀素分析測量值：c，62 5·63 ; S，6·83。 h 5.56, N 貫施例1 9
氧基-4-甲
'57- 1261592 一 * 3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）丙醯酸（2〇克，83.5 毫莫耳）、2N氫氧化鈉（50毫升）、第三丁基醇（42毫升）、 以及水（80耄升）的混合物在丨下被加以攪拌。二_(第二 丁基）-二-羰酸酯[di-(tert-butyl)-dicarbonate] (20 克，91 6 耄莫耳）以超過二十分鐘一部份一部份地被加入。所得到的 混合物在室溫下被加以攪拌，持續二小時（藉由添加2n氫 氧化鈉使酸鹼值被保持在pH=1〇)。所述混合物利用乙醚來 加以清洗，藉由6N氫氣酸將水溶液酸化至= 2。漿料被 過濾，並且利用水來加以清洗，得到3 _(第三丁氧基羰基 氣基）-3-(3 -乙氧基-4 -曱氧基苯基）丙醯酸，白色固體（28 3 克’ 1〇〇%)。核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯甲烷；cdc13) δ 6·86到6.78 (多重分裂峰m，3H)，583(雙重分裂峰心 偶合常數J為8_3赫兹，1H)，4.98(b，1H)，4.09(四重分 裂峰q，偶合常數J為7.0赫茲，2H)，3.83(單一分裂峰s， 3 H)’ 2.77(多重分裂峰m，2H)，1.46到1.41(多重分裂峰 m，12H);核磁共振儀η碳譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDCl3) δ 173.22, 155.02, 148.15, 147.89, 134.31， 117.97, 111.22， 111.07, 79.12, 64.01，55.09, 50.76, 40.78, 28·Η，14.55。 實施例20 Κ弟二一丁乳基魏基氨基）-3-(3-乙氧基-4 -曱氧基笨基VN-甲氧基-N -曱基丙酿氧 3-(第三丁氧基羰基氨基-乙氧基_4-甲氧基苯基） 丙酸酸{3 _(tert-butyloxycarbonylamino) -3 -(3 -ethoxy -N-methoxy-N-methylpropanamide)} {3-(1,3-dioxo-4-pyrrol ylisoindolin-2-yl)-3-(3 - ethoxy-4-me thoxyphenyl)-prop anon ic acid} (1.29克，2.97毫莫耳）與在四氫呋喃（13毫升）之 羰基二咪唑（carbonyl diimidazole) (481 毫克，2.97 毫莫尊） 的溶液，在室溫下攪拌二小時。在四氫呋喃之二甲基氨（1.7 -58- 1261592 毫升’ 2N’ 3.4毫莫耳)被加入混合物中，且所述混合物再 被攪拌二小時。水（70毫升）以及亞甲其& / ^ t t τ * 虱（methylene chloride) (50毫升）被加入所述混合物中。古 τ 有機層被分離， 並且利用濃鹽水（Brine)(20毫升）來加以、生、土 、， 各 β洗，並以硫酸
鎂加以乾燥。所述混合物在室溫下被持續授掉一小時，产 後利用水（20毫升）消去（quenched)。有機層在真空^被$ 燥、濃縮來得到一油狀物。此油狀物利用管柱層析（矽膠^ 亞甲基氯：乙酸乙酯二8: 2)來加以純化，得到第三丁 基獄基氨基）-3-(3·乙氧基-4-甲氧基笨基）甲氧基_n_甲 基丙酿 & {3-(tert-butyloxycarbonylamino).3.(3«ethoxy.K.methox -N-methylpr〇panamide)}白色固體（1·76 毫克，產率 78=)。 核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯甲烧；$ 6 % 到 6.78 (多重分裂峰 m，3H)，6.07(b，1H)，5·〇31(多重分 裂峰m，1Η)，4·10(四重分裂峰q，偶合常數j為6·9赫兹刀， 2Η)，3.84(單一分裂峰 s，3Η)，3·50(單一分裂峰 s ’
3·1〇(單一分裂峰s，3H)，3.02(多重分裂峰m，2H)，2料 到2.7 5(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為5·3，15,2赫兹， 1H)，1·45(三重分裂峰t，偶合常數j為7」赫茲，’3=，’ 1·41(單一分裂峰s，9H);核磁共振儀η碳譜（溶劑為重氫 三氯甲烧；CDC13) δ 171.81，155.18，148.39，148 19t 1 34.82，118·12，1;11·41，m.18，79 27，6(26，55:⑽： 51.25，37.80，31.87，28.33，14.73。 實施例2 1 ^_摄士丁氧_^1：:^-「1-(3-乙氧基-4-甲氧基笨基八立二例惫其 基1羰基醯i 19.6 毫 入在四 甲基溴化鎂（methyl magnessium bromide)(3Μ， 升，58.8毫莫耳），在5它到1Γ(：τ，被緩緩地加 -59- 1261592 氫呋喃（80毫升）中之3-(第一，…一，,…_ . v. 基-4-甲氧基苯基）_N-曱氧基-N-甲基丙醯氨{3-&1^-butyloxycarbonylamino)-3 _(3-ethoxy-N_methoxy-N-methyl prop an amide)} {3-(l53-dioxo-4-pyrrolylisoindolin-2-yl)-3-( 3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N-methoxy-N-niethylpropanatii
ide} (9.0克，23.5毫莫耳）被攪拌了的溶液。在添加物完 全被加入之後，混合物在室溫下被加以攪拌，持續一個半 小時。所述混合物隨後被冷卻到5 °C，利用飽和氯化銨（4〇 毫升）來加以抑制，並且利用乙酸乙酯來加以萃取。將所聯 合之乙酸乙醋萃取物利用1N擰檬酸、飽和的二碳酸鈉、 水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥，並且隨後被濃縮而獲 得一油狀物。所述油狀物利用管柱層析（矽膠，亞甲基氯： 乙酸乙酯=9 : 1)來加以純化，得到（第三丁氧基）_n_k3_ 乙，基-4_甲氧基苯基）·3_側氧基丁基m基耗白色固體 克，產率81%)。溶點118^到12代。核磁共 劑為重氫三氯甲烧；CDCl3) δ 6.83到6.80 (多重 ΓηΓ 4 5'3〇(b，1H)，5·01 f，J m ^ 二;.ΤΛ分裂^
2 〇9 Ϊ 二 2 H)，2·"到 2.85(多重分裂峰 m，2H)， 版％ 6 ^重氫三氯甲烧；CDC^ 79.65，64 34，v οι a · 丨 8·1 5 ’ 11 7·47 ’ 111.3 6， CI8h no . 〇.99, 49·42, 30.58, 28.3 卜 14 25 . ^H27N〇5 ·凡素分析計算值：c， 4·25 ’ 4.15。元素分析測量值：c， . ’ .07’ Ν’ 實施例 22 · ，Η，8.13 ; Ν，3.97。
-60- 1261592 (第三丁基氧基hN-nyt乙氧基_4_甲氧基苯基）_3、則 氧基丁基]羰基醯氨（2.〇克，5·92毫莫耳），與氫化硼 (borohydride)(0.4克，ΐ2·〇毫莫耳）在甲醇（4〇毫升）與四氫 呋喃（10耄升）的混合物，在-1(rc到_2(rCT被加以攪拌， 持續四小時。所述混合物利用水（10毫升）來加以抑制，隨 後在真空下被濃縮，得到一油狀物。所述油狀物在乙酸乙 酉旨下被溶解，並且利用水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥， =且Ik，在真空下被加以濃縮而獲得一油狀物。所述油狀 :用官柱層析（石夕膠，亞甲基氯：乙酸乙_ :8 ·· 2)來加以 ΐ匕(第三丁氧基乙氧基-4-甲氧基苯 暴）-3-虱乳基側丁基]羰基醯氨的diaster〇mer白色固體： A，0.98克（49%)。核磁共振儀〗氫譜（溶劑為重氫三氯 到：96二t)、"·83 到 6·81 (多重分裂峰 m，3H)，4·99 心4Γ1(Λ裂峰m，1H)，4.85到4.83(多重分裂峰爪， 3·85(單一分穿峰分裂峰q ’偶合常數；為6·9赫兹，2H)， 到^多重t:^3H)，3.78(多重分裂峰m，111)，1.80 B ; 刀裂峰d，偶合常數J為6」赫兹，3H)。 氯甲tCDCl //2%)。核磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫三 重分裂峰m，31H、6·82 (多重分裂峰m’3H)，5.06到5·03(多 裂峰q，偶合常數/二多二f裂峰m ’ 1Η)，4·11(四重分 3Η)，3 82到t 為赫錄，2Η)，3·85(單一分裂峰s， 分裂峰m，2H)】〇(多重分裂峰出，1H)’ L94到U2(多重 重分裂峰d，偶人I8到丨.4()(多重分裂峰m，12H)，i.2i(雙 實施例23 …為6_2赫兹，3H)。 甲氧盖苯 一丁基氧基）-Ν-[1-(3-乙氧基甲氧基苯基）_3_氫 -61 - 1261592 氧基^丁基]羰基醯氨（2·〇克，5·92毫莫耳），與在亞甲基氯 (10笔升）中之4N氫氯酸/di〇xane(3毫升）的混合物，在室 溫下被加以攪拌，持續十六小時。2所得到的漿料被加以 過濾，並且利用乙酸乙酯來加以清洗，得到肛氨基·4·(3_ 乙氧基-4-曱氧基苯基）丁 _2_醇•氯化氫白色固體⑺μ 克，產率85%)。核磁共振儀1氫譜（溶劑為重水；d2〇) δ (多重分裂峰m，3H)，4·47(三重分裂峰t，偶合常數/為 7.0赫炫’ 1H)，4.20(四重分裂峰q，偶合常數j為7·4赫 么么，2Η) ’ 3.90(單一分裂峰s，3Η)，3·83到376(多重分裂 峰m ’ 1Η) ’ ·21到2.15(多重分裂峰m，2Η)，143(三重分 裂峰t，偶合常數J為6·9赫茲，3Η)，ι ·24(雙重分裂峰d， 偶合常數J為6·1赫茲，3H);核磁共振儀13碳譜（溶劑為 重水，D20) δ 151.75，150.48，131.92，123.09，115.05， 114.54，67.86，66.98，5 8·53，55.3 5，44.4 卜 24.49，16.68。 實施例24 氧基基苯基）_3_ 氤1 某丁 側氧基異吲哚-4-基}乙醢畜 4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）丁 _2_醇·氯化氫 (0·5克’ 1·81毫莫耳）、3-乙醯氨酞醯基酸酐（〇_37克，1.81 宅莫耳）、以及在dimethylf〇rmamide(10毫升）中之三乙基 氣（〇_ 1 8克’ 1 ·8 1 φ莫耳）的混合物被加熱8〇。〇到9〇。〇，持 續七小時。所述混合物在真空下被加以濃縮，得到一油狀 物。所述油狀物被溶在乙酸乙酯，利用水、濃鹽水來加以 清洗，加以乾燥。加以過渡、加以濃縮來得到一油狀物， 所述油狀物利用管柱層析（石夕膠，亞甲基氯··乙酸乙酯=8 : 2)來加以純化，得到Ν-{2·[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）_3、 氫氧基丁基]-1，3-二側氧基異吲哚-心基}乙醯氨白色固體 (0_5克’產率65%)。熔點132t：到134t：。核磁共振儀1 1261592 氫譜（溶劑為重气二& 1H)，8.73(雙重分;^甲烷；CDC13) δ 9_54 (單一分裂峰S， 7.62(三重分裂衣d，偶合常數J為8.4赫茲，1H)， 重分裂峰d，偶合私P合常數J為7.4赫茲，1H)，7·46(雙 重分裂峰m，2Η/文了為7·3赫兹，1Η)，7·12到7·08(多 赫茲，1Η)，5j6(^6_83(雙重分裂峰d，偶合常數J為8·0 1H)，4.12(四重分分裂峰〖，偶合常數J為7.8赫茲， 3.84(單-分裂峰^ q ’偶合常數J為7·1赫茲，2H) ’
到2.42(多重分列^ 3Η) ’ 3·80(多重分裂♦ m，1H)，2·59 165(單-分^衣峰爪，2H)，2.25(單一分裂峰s，3H)，
為7.0赫兹，\H)S’ 1Η)，"Μ三重分裂峰t，偶合常數J 赫兹，3H);核磁Ai27(雙重分裂峰d，偶合常數；為6··3 ™α3)δ 170.3〜，⑽辰:::碳譜（溶劑為重氫 】 ·20，167.96，149.04，148.26，137.29 ln ^50 5 131.35 , 124.60^ 120.61 > 11 7.85 ^ 11 3 · 1 〇 5 14 66.GG，64·39, 55.89, 52.43，收19, 24.92, 24.33， ，C23H26N2〇6 •元素分析計算值：c，64·78 ; H，6.15 ’ N’ 6·57。元素分析測量值·· C，64.86·, Η，6.1〇; N，6.46。 實施例25
氡基茉某 V3-侧氧 Ν_{2-[1_(3·乙氧基_心甲氧基苯基）小氫氧基丁 基]-1，3·二側氧基異吲哚_4_基}乙醯氨（丨.2克，2.81笔莫 耳）、pyridiim chlor〇chr〇mate(1 21 克，5·63 毫莫耳）、以 及在亞曱基氣（3 5毫升）中之（^11“（0.6克）的混合物在室溫 下被加以攪拌，持續四小時。所述混合物透過celite被加 以過濾，並且利用亞甲基氣來加以清洗。過濾物利用水、 濃鹽水來加以清洗，加以乾燥。加以過濾、加以濃縮。殘 留物利用管柱層析（石夕膠，亞甲基氯··乙酸乙酯=9 ·· 1)來加 -63- 1261592 以純化，得到Ν-{2-[1-(3-乙氧基_4-甲氧基苯基）-3_側氧基 丁基Μ，3-二侧氧基異°引哚-4-基}乙醯氨白色固體（〇 9 克，產率76%)。熔點128它到129它。核磁共振儀！氫譜（溶 劑為重氫三氯甲烷；CDCl3) δ 9 52 (單一分裂峰s，ιη)， 8.71(雙重分裂峰d，偶合常數j為8·4赫茲，1Η)，7·64(三 重分裂峰t，偶合常數J為7·5赫茲，1Η)，7.46(雙重分裂 峰d，偶合常數J為7.2赫兹，iH)，7〇6到7〇3(多重分 裂峰m，2H)，6_82(雙重分裂峰d，偶合常數j為8·9赫兹，
1H)，5·73到5.07(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為5 2, 1’411(四重分裂峰q，偶合常數：為7.〇赫 :二·^ 3.19(偶雙重分裂峰）’ 3.83(單一分裂峰s，3H)，3.28到 2.26(單一分裂峰如’偶合常數】為、2，18.0赫茲，111)， 重分裂峰t，偶人=H)’ 2.18(單一分裂峰s，3H)，1]6(三 碳譜（溶劑為重^數；為7.1赫兹，3H);核磁共振儀 169·17，Μ9 21 氯曱烧；CDCl3) δ 2〇5.18, 170·62, 124.69> 120^/^-40, 137·38' ^5.81,131.34^ 131.24-
55.93, 49_96, 44 二.91 ’ 115.3〇’ 112·57, U1.37’64·44’ 分析計算值：C，·，3〇.14，24.93 ; C23H24N2〇6S :元素 量值：C，Μ η 65·08; Η’ 5·70; N’ 6.60。元素分析測 •U ， Η， 5.64 ; Ν， 6.50。 實施例26
1R
-4-甲氣基茉某V3 5.44毫4莫乙氧基_4_甲氧基苯基）丁 _2_醇（1·5 、^ J•乙酸氨酞醯基酸肝（1.11克，5.44毫莫 以及了乙基氨（0.55克，5·44毫莫耳）的混合物被加熱 到90 C ’持續七小時。所述混合物在真空下被加以濃 -64- 1261592 得到一油狀物。所述油狀物被溶在乙酸乙_， 鹽水來加以清洗，加以乾燥，加以濃縮。^丄利用水、濃 管柱層析（矽膠，亞甲基氯：乙酸乙酯: 1油狀物利用 得到丨2_[ 1 R-(3 -乙氧基_4_甲氧基笨義來力17以純化， 基]-1，3_二側氧基異吲哚4_基}乙醯氨白色"氫氧基丁 產率80%)。核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三/ (1.87克， δ9.61(單一分裂峰s，1Ή)，8·75(雙重分裂峰氟甲烷；CDC13) J為8.4赫茲，丨η)，7.63(三重分裂峰t，偶八偶合常數 赫茲，1H)，7·47(雙重分裂峰d，偶合常數f ^數J為7·6 1Η)，7.06(多重分裂峰m，2Η)，6·83到6叫夕7,2赫茲， 瓜，1Η)，5·58到5_51(偶雙重分裂峰dd，偶合常^重分裂峰 U.7赫茲，1H)，4.11(四重分裂峰q，偶合常數文J為4.2， 紅，211)’3.84(單一分裂峰8，311)，3.80到3 7，7〇赫 峰m，1H)，2·92到2·8〇(多重分裂峰m，1Ή·)，3(多重分裂 分裂峰8,311)，2.12到2.01(多重分裂峰111，旧2.25(單-重分裂峰t，偶合常數J為7·〇赫茲，3H)，i•雔L45(三 峰d，偶合常數j為6·1赫兹，3H);核磁共振儀:义分裂 劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ 170.39，169.21，/厌5晋（溶 149.0，148.17，1 37.36，1 35.86，131 ·6；1，131 1Q ⑹·96， •丄9，12475 120.35, 1 17.95, 1 15.30, 1 12.90, 1 1 1.13, 64.88, 6d 55.88，5 1.32，39·92，24.93，23·77，14_74。 實施例27 乙氧基二4-.土._氧基苯基）-3-側氣某 迦-乳基異°引°朵-4 -基丨乙酿氨 N-{2-[lR-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-氫氧基丁 基]-1，3-^一側氧基異0引°朵-4-基}乙酿氨（1.8克，4.2毫莫 耳）、pyridium chl〇r〇chromate(l .44 克，6.62 毫莫耳）、以 及在亞甲基氣（40宅升）中之celite(0.7克）的混合物在室溫 1261592 下被加以攪拌，持續四 以過濾，過濾物利用水Y ^。所述混合物透過celite被加 加以濃縮。粗產物利 /辰鹽水來加以清洗，加以乾燥， 酯=9 : 1)來加以純化，=柱層析（石夕膠，亞甲基氯：乙酸乙 笨基）-3-側氧基丁基 1 j N y [H(3 -乙氧基-4_甲氧基
色固體。熔點81它到s 側氧基異吲哚_4_基}乙醯氨白 氫三氯甲烷；CDC1彳$ C。核磁共振儀〗氫譜（溶劑為重 重分裂峰d，偶合常數9·^2 (早一分裂峰s，1H)，8.71(雙 峰t，偶合常數】為7•丄8.4赫兹，1Η)，7·62(三重分裂 偶合常數J為7.2赫兹1Η^’ 1Η) ’ 7.45(雙重分裂峰d， 2H)，6.83(雙重分^广)’7.°6到7.。3(多重分裂峰m， ”3到5·67(偶雙工二合㈣J為8·8赫兹，1H)， 兹，m)，4.12(四重//: dd，么合常數】為5·2，9.9赫 2 罝一八列處 衣峰偶曰吊’數J為7·〇赫茲，2H)， 刀衣8’3的，2.18(單一分裂峰8,3!1)，1.46(三 裂峰1、，偶合常數J為7.0赫兹，3H);核磁共振儀13 碳譜（溶劑為重氫三氣甲烷；CDCl3) δ 2〇517，17〇〇2，
169.14’ 167.84, 149.14, 148.35, 137.34, 135.79, 13 1.29， 131.20，124.65，119.97，117.88，115.25，112.48，111.29， 64.39，55.89，49.92，44.78，30.13，24.92，14.70 ; C23H24N206 :元素分析計算值：c，65.08 ; Η，5.70 ; Ν， 6.60。元素分析測量值：c，65.10; Η，5.68; Ν，6.45。 實施例2 8 士{2-「18-(3-乙氡基_4-甲氣基茉基）-3-氫氣暮丁基1-1.3-二 側氧基異吲哚-4-1丨Λ a氣盞 S-4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）丁-2-醇（1.5克， 5.44毫莫耳）、3 -乙醯氨酞醯基酸酐（1.1 1克，5_44毫莫耳）、 以及在 dimethylf〇rmamide(20毫升）中之三乙基氨（0.55 克，5.44毫莫耳）的混合物被加熱80°C到90°C，持續七小 -66- 1261592 時。所述混合物在真空下被加以濃縮，得到一油狀物。所 述油狀物被溶在乙酸乙酯，利用水、濃鹽水來加以清洗， 加以乾燥，加以濃縮。粗產物利用管柱層析（矽膠，亞甲基 氯：乙酸乙酯=8 : 2)來加以純化，得到N_{2_[ls_(3_乙氧 基-4-甲氧基苯基）-3-氫氧基丁基卜^ —二側氧基異吲哚_4_ 基}乙醯氨白色固體（0.5克，產率65%)。核磁共振儀！氫 譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDCI3) δ 9·54到9·52 (雙重分裂 峰（1，111)，8.76到8.70(多重分裂峰111，111)，7.66到7.58(1^ 1Η)，7.49到7.43(多重分裂峰m，m)，712到7 〇5(多重 分裂峰m，2Η)，6·85到6·80(多重分裂峰m，1Η)，5.58 鲁 到5.43(多重分裂峰m，1Η)，4.16到4.04(四重分裂峰q， 2Η)，3·84(單一分裂峰s，3H)，3 8〇到3·74(多重分裂峰m， 1H) ’ 2.95 到 2_8 2(多重分裂峰 m，ΐΗ)，2·57 到 2.44(多重 分裂峰m，1H)’ 2.26(單一分裂峰s，3H)，1.47(三重分裂 峰t，3H)’ 1.25(雙重分裂峰d，3H)。 實施例29 乙氧基二^基笨基）_3-側氧基丁某m二^ 側氧基異吲哚_4-某}乙醯氨 N-{2-[lS-(3_乙氧基_4_曱氧基苯基）_3_氫氧基丁 基]-1，3-二側氧基異吲哚_4_基}乙醯氨（丨·79克，4 2毫莫 _ 耳）、pyridium chl〇r〇chromate(l .43 克，6.63 毫莫耳）、以 及在亞曱基氣（50毫升）中之celite(〇_7克）的混合物在室溫 下被加以攪拌’持續四小時。所述混合物透過celite被加 以過濾，過濾物利用水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥， 加以濃縮。粗產物利用管柱層析（矽膠，亞甲基氯：乙酸乙 醋=9 : 1)來加以純化，得到n_{2-[1S-(3-乙氧基-4-曱氧基 苯基）-3-側氧基丁基]4,3-二側氧基異吲哚_4_基丨乙醯氨白 色固體（1.43克，產率79〇/〇)。熔點8(rc到82它。核磁共振 -67- 1261592 儀1氫譜（溶劑為重尋-* 峰S，叩），8.71(雙V；:甲峰院/ CDC13) δ 9.52 (單一分裂
1：»)，7.62(三重分穿峰、峰d，偶合常數J為8.4赫茲， 7.46(雙重分裂峰d衣偶丄二偶合常數J為7.5赫兹，叫， 7·〇3(多重分裂峰m，2w；吊數J為7.3赫兹，1Η)，7·06到 為8.8赫兹，叫，5 6·δ3(雙重分裂峰d，偶合常數J 數J為5.2, 9.9赫兹，]^.67(偶雙重分裂峰別，偶合常 數j為7·〇赫茲，2H) :，4·11(四重分裂峰q’偶合常 合常數U U).o，18赭:到3.93(偶雙重分裂峰dd，偶
3.28到3.19(偶雙重分裂路 、平 茲，1Η)，226Γ置 v 馬合常數J為5.3，18.1赫 二，L 分裂峰s，3H)，單-分裂峰S， •(一重分裂峰t，偶合常數J為7.1赫茲，3H); 、振儀碳譜（溶劑為重氫三氣甲烷；CDC13) δ 205.19’ 17G.G4’ 169.16, 167.86，149.16，148.36, 137.36， 135.80 ’ im，131.22，124.67，119.99，117.90，115.27， 112.49 ’ 111.30 ’ 64.41，55.90，49.93，44.80，30· 15，24·94， 14.72，C23H24N206 :元素分析計算值：c，65〇8; Η，5·7〇 ; Ν ’ 6·60。元素分析測量值：c，65 〇5 ; η，5.77 ; Ν，6.61。 實施例30
iri—氨基甲基乙氧基-4-曱氣某茉基）-2-氫氣基l 基1異吲哚基_ 1.3 -二_ 4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）丁 -2-醇·氯化氣 (1·〇克，3.63毫莫耳）、3-氨基-乙氧基羰基酞醯基酸酐（0.85 克，3.63毫莫耳）、以及在dimethylformamide(15毫升）中 之三乙基氨（2.37克，3.63毫莫耳）的混合物被加熱8(TC到 90°C，持續十六小時。所述混合物在真空下被加以濃縮。 殘留物在亞甲基氯中被加以攪拌。所述混合物被過濾，並 且過濾物被加以濃縮，並利用管柱層析（矽膠，亞甲基氣： -68- 1261592 乙酸乙酯=8 : 2)來加以純化，得到4 -(氨基甲基）_ 2 1 乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氫氧基丁基]異吲哚基_丨 白色固體（〇·72克，產率52%)。核磁共振儀i氫譜（溶 重氫三氯甲烷；CDCh) δ 7.41到7.35(多重分裂峰功，^马 7·11到7·05(多重分裂峰m，3Η)，6·83到6.8〇(多重分)列 峰㈤^⑴^^^^^⑽雙重分裂峰以’偶合常數^^ 4.1，11.8 赫茲，1H)，5.22(單一分裂峰 s，2H)，4 …、 重分裂峰q，2)，3·85(單一分裂峰s，3H)，3 77(多重八: 峰 m，1Η)’2·88 到 2.77(多重分裂峰 m，1H)，2 〇7 到 1(^，
重分裂峰m，1H)’ 1.67(單一分裂峰s，3η)，ι·45(二重八 裂峰t，3Η)，1.27(雙重分裂峰d，3Η)。 ·—分 實施例3 1 4_(氨基甲基美 基1異吲哚基-1，3-二酮 4-(氨基甲基）-2- + (3-乙氧基_4_曱氧基苯基）_2_氣章 基丁基]異。引哮基-1，3-二酮（0·7克’丨82毫莫耳
Chl〇r〇Chr〇mate(0.79克，3·64毫莫耳）、以及在亞甲美氣㈠ 毫升）中之cellte(o_6克）的混合物在室溫下被加以攪掉，名
續四小時。所述混合物透過cellte被加以過遽，過渡物牙 用水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥，加以濃縮。殘㈣
利用管柱層析（石夕膠’亞曱基氣：乙酸乙醋=95: 5)來加C 純化’^到Μ氨基甲基）_2_[W3_乙氧基冰甲氧 側氧基丁基]異十朵基-1,3-二酮白色固體（0.49克，產与 :1二：磁共振m 1氫譜(溶劑為重氫三氯曱烷；CDC13) ^ : 7 3 1 (二重分裂峰t，偶合常數J為7.3 «兹，1H) :U·05(多重分裂峰m，3H)’6·81至“.77(多重分零 ，厂94二5.74到5.67(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 5.…赫兹，1H)，5.20(單一分裂峰 -69- 1261592 分裂峰q ’偶合常數J為7.0赫茲，2H)，3.98到3.87(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數j為9.5, 17.8赫茲，1H)，3.83(單 -分裂峰5’311)，3.33到3.23(偶雙重分裂峰（1(1，偶合常 數 J 為 5·6’ 0.7 赫茲，1H)，2.18(單一分裂峰 s，3H)， 144(二重分裂峰t，偶合常數J為6.9赫茲，3H)。 實施例3 2 曱氣基笑彻I氮基 基-1，3- 酉同
4-(氨基甲基>2 — ^气3_乙氧基-4-甲氧基苯基）_3_侧攀 基丁基]異引口木基_1，3_二酮（〇·35克，92毫莫耳）以及在沐 ^曰酉夂（5毫升）中之2,5-二甲氧基四氫呋喃（〇·ΐ2克，〇·92毫 $耳）的混合物被迴流，持續一小時。所述混合物被溶於乙 乙S曰（5 0宅升），並且利用飽和二碳酸納、水、濃鹽水漆 1 ϋ先a ί以乾燦，加以濃縮。殘留物利用管柱層析（夺 ^ & 土虱·乙酸乙酯=95: 5)來加以純化，得到2_[丨_(3 甲氧基苯基氧基丁基]_4_ ( C核磁共振儀丨氫譜（ 一 到7.55 (多重分裂峰m ^為重虱二孔甲烷；CDC13) δ 7.7
重分裂峰m，L) 5 77為8·8赫兹，1H)，6·39到6.37(多 f3;為…“赫 #二3.22(偶雙重分裂峰“，偶合 J s’ 3Η)’ 數J為7·0赫兹，叫核磁共振』，c。 重虱二氣甲烷；CDC13)0 ，石厌瑨（溶劑肩 148·^Ί 38.39 Μ35.ΠΜ · * I J 13 * ^.〇9 121·2----〇·-πΓ69：^ "U.66,64.38 -70- 1261592 55.89，50.16，44.69，30.13，14.69; C25H24N205 ··元素分 析計算值：C，69.43 ; Η，5.59 ; N，6.48。元素分析測量 值·· C，69.49 ; Η，5·65 ; N，6.33。 實施例3 3 2_乳基-Ν- {2-「1_(3 -乙乳基_4_曱氧基本基）_3 -侧氧基丁 基1-1,3-二側氧基異吲哚-4-基丨乙醯氨 4-(氨基甲基）-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-側氧 基丁基]異吲哚基-1，3-二酮（0.9克，2.34毫莫耳）以及在四 氫呋喃（20毫升）中之氯基乙醯基氯（0.29克，2.57毫莫耳） 的混合物被加熱到迴流，持續十分鐘。所述混合物在真空 下被加以濃縮，得到2 -氯基- Ν- {2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基）-3-側氧基丁基]-1，3-二側氧基異吲哚-4-基}乙醯氨 (1·〇7克，產率100%)。核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三 氣甲烷；CDC13) δ 10_05(單一分裂峰s，1Η)，8_71 (雙重 分裂峰d，偶合常數J為8_4赫茲，1Η)，7.66 (三重分裂 峰t，偶合常數J為7.6赫茲，1H)，7.53 (雙重分裂峰d， 偶合常數J為7.3赫茲，1H)，7.09到7.05(多重分裂峰m， 2H)，6·82 (雙重分裂峰d，偶合常數J為8.0赫茲，1H)， 5.75到5.6 9(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為5.3，9.8赫 茲，1H)，4.22(單一分裂峰s，2H)，4.12(四重分裂峰q， 偶合常數J為7.1赫茲，2H)，4.04到3.93(多重分裂峰m， 1H)，3.83(單一分裂峰s，3H)，3.31到3.21(偶雙重分裂峰 dd，偶合常數J為5.2，18.0赫茲，1H)，2_18(單一分裂峰 s，3H)，1.45 (三重分裂峰t，偶合常數J為7.0赫茲，3H)。 實施例34 2-二曱基氨基-N-{2-「1-(3 -乙氣基-4-曱氣基苯基V3-側氧 基丁基1-1,3-二側氧基異吲哚-4-基丨乙醯氨·氯化氫 4 -氣基-Ν-{2-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-3 -側氧基丁 1261592 基]-1,3-二側氧基異°引0朵-4-基}乙酿氨（1.07克，2.34毫莫 耳）以及在四氫吱喃（15宅升）中之n，N-二甲基氨（2M在甲 醇中，3.5毫升，7.0毫升）的混合物在室溫下被加以攪拌， 持續十六小時。溶劑在真空下被加以移除，得到一油狀 物。所述油狀物利用管柱層析（矽膠，亞甲基氣：乙酸乙妒 =7 : 3)來加以純化’，得到一白色固體。在乙醚中的氫氯^ (1 N，4毫升），被加入到在乙酸乙酯（丨〇毫升）中固體的溶 液。漿料被過濾，並且利用乙清洗，得到2 -二甲基氨茂 -Ν-{2-[1-(3 -乙氧基-4 -甲氧基笨基>3-側氧基丁基]“，^二
側氧基異吲哚-4-基}乙醯氨•氯化氫白色固體（〇·52克，產 率44，）。熔點，102t：。核磁共振儀】氫譜（溶劑 為重氫二曱基甲醯亞砜；DMS〇_d6) δ 1〇·63(單一分裂峰 S ’ iH)，10.27(單一分裂峰s，1Η)，8 21 (雙重分裂峰d， 偶合常數J為8.2赫茲，1H)，7.84 (三重分裂峰t，偶合常 數J為7_7赫茲，1Η)，7·67 (雙重分裂峰d，偶合常數工 為7·3赫茲，1H)，6 98(單一分裂峰s， ，6· 裂峰s，ου、 c 分
2H)，5·63到5.57(偶雙重分裂峰dd，偶合常叙τ 為 6.0，8 8 枯# 1 ττ、 数 J 赫炫，iH)，4.19(b，2H)，3_99(四重分裂嵝 n 偶合常數j為6 Q q ’ 双J為6.9赫茲，2H)，3·77到3.67(多重分裂峰m，
dd， 丄早一刀裂峰s，3Η)，3·52到3.42(偶雙重分裂峰 s，6H) ^吊數1為6·卜18.1赫茲，1H)，2.84(單一分裂峰 合常數^.12(單一分裂峰s，3H)’ 1_30(三重分裂峰t，偶
钊，"、、6.9赫茲，3H);核磁共振儀13碳譜（溶劑為DMSO 玉J UOJ 〇 2〇s Si ι ^ 1 ^ 0 1 67· 32，1 67· 14，1 64·84，148 ·49，147 76， 134 ?〇 Ί Ί 〇 Ππ ^1.7^ 131.48, 127.70, 119.348, 119 27, i 丄 my，。]】 · 44.27 , 43 Ul.76，63·76，58·32，55·48，48.90， 算值：c，·47，29_87，14·69 ; C25H3gN3〇6C1 :元素分析計 ’ 59·58 ; Η，6·〇〇 ; Ν，8.34 ; Cl，7·03。元素分 -72- 1261592 析測量值：C，59.13 ; Η，6.03 ; N，8.14 ; Cn，6.68。 實施例35 4_氨基;^基_4_甲氧基茉基）_2_氫氧基丁基n p引g朵基-1,3 -二嗣 4R-氨基-4R-(3 -乙氧基_4_甲氧基苯基）丁基-2-醇·氯化 氫（4.0克’ 14.5毫莫耳），3-氨基-N-乙氧基羰基酞醯氨 (3-amino-N-ethoxycarbonylphthalimide)(3.57 克，15.2 毫莫 耳），以及在 dimethylf〇rmamide(60毫升）中之三乙基氨 (1 · 4 7克’ 1 4 · 5毫莫耳）的混合物被加熱到§ 〇。〇到9 0 °C，持 續十六小時。混合物在真空下被加以濃縮。殘留物被溶於 鲁 乙酸乙醋’並且利用水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥， 加以濃縮。粗產物利用管柱層析（矽膠，亞曱基氯/乙酸乙 酯=8/2)來加以純化，得到4-氨基-2-[lR-(3-乙氧基-4-曱氧 基苯基）-2 -氫氧基丁基]異吲哚基3_二酮黃色固體（2.3 克，產率41%)。 實施例3 6 4二氯基-2-「111-(3_乙一^基甲氣某苯基）_2_側氧某丁篡n 吲哚基-1,3 -二酮 4-氨基-2-[lR-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）_3-氫氧基丁基] 異十朵基-U3-二嗣（2.2克，5·72毫莫耳卜州⑻二]· 仏1〇1^〇仏1*〇11^{6(2.5克，11.44毫莫耳）、以及在亞甲基氯（11〇 毫升）中之celite(2克）的混合物在室溫下被加以攪拌，持 續四小時。所述混合物透過celite被加以過濾，過濾物利 用水、濃鹽水來加以清洗，加以乾燥，加以濃縮。殘留物 利用管柱層析（矽膠，亞曱基氯：乙酸乙酯=95: 5)來加以 純化，得到4-氨基-2-[lR-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基）-2·側氧 基丁基]異吲哚基-1，3-二酮黃色固體（123克，產率56%)。 核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯甲烷；cDcl3) δ 738 -73- 1261592 7·，32(多重分裂峰爪，1H)，7 〇8到7 05(多重分裂峰『 重八^·81到6·78(多重分裂峰m ’ 2H)，5·74到5·68 (偶雙 一二，峰dd ’偶合常數J為5.8，17.8赫茲，1H)，3·82(單 刀裂峰S，3Η)，3.33到3.23 (偶雙重分裂峰dd，偶合常 1 45 為^5·6 17.8 赫兹’⑶），2·17 (單一分裂峰 s，3H)， i 3 ☆刀褎峰t，偶合常數J為6 ·9赫茲，3 Η};核磁共 Χ 碳譜（溶劑為重氫三氣甲烷；CDC13) δ 205.37， 9.98’ 168.58, 148.89, 148·22, 145.19, 135.04, 132.48，
^1·96’ 12G·94, 1 19.98, 1 12.62, 112.54, 112.20, 111.06， 〇4.3 1 5 ^ /r - ου•外，55.88，49354，45.08，30.18，14.70。 實施例3 7 显〇 虱基_2-[1R-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-側氧基丁基 二Z哚基-1，3-二酮（〇·34克，0.89毫莫耳）以及在冰醋酸（ 〇 )中之2,5 - 一甲氧基四氫ϋ夫喃（0.12克，〇·93毫莫耳 1混合物被迴流，持續一小時。所述混合物被溶於乙酸乙 笔升），並且利用飽和二碳酸鈉、水、濃鹽水來加以
m ;加以乾紐，加以濃縮。殘留物利用管柱層析（矽膠， : t酸乙醋=95: 5)來加以純A，得至"-叫3· ^ -甲乳基苯基）-2-側氧基丁基]_4_吡咯基显 -1,3-二酮黃色固體（〇·23克， ^ 土 C。核磁共振儀】氫譜（溶劑 ^ 到7.56(多重分裂峰m， ^虱Μ ’ CDCI3) δ 7.73 ‘⑴^^雙重分裂峰^ ^到入叫多重分裂峰！!！， 6.39到6.38(多重分裂峰叻a书數J為8.8赫茲，1H)， 裂療dd，偶合常數j為54 2ίί) 5·77到5.71(偶雙重分 裂夸q，偶合常數；為6 94^8赫兹，1H)，4」G(四重分 •赫餘，2H)，4.05到3.94(偶雙 -74- 1261592 重^峰dd，偶合常數；為9 8, 18丨赫兹， 峰8，)，3.31到3.22(偶雙重分裂峰」，偶:(; 為 5.4，18.1 赫茲，1H)，216(單一分 1·45(三重分裂峰t，偶合常數j為Μ赫茲，、s枋H)， 振儀 13 z：山二护/、々十I 3 Η) ’核磁共 167 27 H 重氮三氯甲院；CDCl3) δ 205.28, •’丨66.13，149.G8，148.24，138 39，135 ii，⑴ 99, 129.03 ’ 122.05，121·28，12〇 75，i2〇 28， = 6’m.26’1 1().66,64 37’55 89,5() 15 44 69 3〇14, K69 ; C25H24N2〇5 :元素分析計算值：c，69 43 5
元素分析測量值：C，69.49;h，5 65;’n，6:33: 貝知例3 8 乙醯 t·氣化i
仁氨基-2_[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-側氧基丁 土 ]-1，3-二側氧基異吲哚-4-基}乙醯氨（〇·9克，2 μ毫莫耳） :及在凹氫呋喃（15毫升）中之Ν，Ν_:甲基氨（2·.〇Μ在甲醇 士 3.5毫升）的混合物在室溫下被加以授拌，持續十六小 ，。溶劑在真空下被加以移除，得到一油狀物。所述油狀 勿利用管柱層析（矽膠，亞甲基氣：乙酸乙酯=75: 25)來加 2純化，得到一白色固體。在乙醚中的氫氯酸（ιΝ，4毫 、）、’被加入到在乙酸乙酯（1〇毫升）中固體的溶液。漿料被 過濾，並且利用乙醚清洗，得到2-(二f基氨 基）_l{2-[lR-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）_3•侧氧基丁 基]-1，3-二側氧基異吲哚-4_基}乙醯氨•氯化氫白色固體 =·45克）。熔點，11VC到120t。核磁共振儀' η碳譜（溶 刮為重氫二甲基甲醯亞石風；dm SO-d6) δ 10.6〇(單ζ分裂峰 s，1Η)，ι〇·29(單一分裂峰s，1Η)，8.16 (雙重分裂峰d， 偶5 $數j為8.2赫兹，1H)’ 7.84(三重分裂峰t，偶合常 -75- 1261592 數J為7.6赫兹，
A 1 ·67 (雙重分裂峰d，偶合常數J =•3 赫二 7)，6.97(單—分裂峰 s，ih)，6 88(單一分 ”".56(偶雙重讓dd,偶合常數】 ί 1H) ’ 4·27(單-分裂峰 S，2H)，3.98(四 重分裂峰q，偶合當數了氩 I八列丨久 书數J為7·〇赫茲，2H)，3.77到3·66(多 雙：：列：’:Η)’3·7:(單—分裂峰 S，3H)，3·51 到 3·41(偶 二八5 i 偶合常數J為6·°，Μ」赫兹，1Η)，2.88(單 )，2·11(單—分裂峰 S，3H)，U0 卜 裂峰t，偶合常數j為姑从 1 (~重分 (溶劑為重氫-曱A曱·/: ’ H);核磁共振儀13〜 ;—曱基甲酏亞砜；DMS0-d6)只 灭譜
167.18, 167.12, 164.35，148 49, 147 76 , i 2〇5 81， 131·78，131·47’ 128.〇5, 1 19 64, 1 19 & ιΐ9· ’ 13(U， 1 1 1.76, 63.76, 57.88, 55 48, 48 9〇 , 44 25 , 4 ^112·17， Η，； C25H3〇N3〇6C1+ 〇·27Η2〇 :元素分析計 ’ 29·88， 59.01; Η，6·05; Ν，8·26; α，6 97。元素分^值：c， C，59 06 ; H，6.09 ; N，8.14 ; Cl，6.97。 〆則量值： 實施例3 9
藥片（每一個藥片包含了 5〇毫克的2_π_(3 曱氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙基]_4,5_二氨基^氡基、4_ -1，3-二酮）能夠利用如下所述的方式來加以製^ n弓丨哚基 成-(對一千個藥片而言） 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）_2_曱基磺醯基乙義 氨基異吲哚基-1，3-二酮） a ，5、二 50.0 克 5〇·7 克 7.5克 S.0克 5.0克 卜8克 乳糖（lactose) 小麥殿粉（wheat starch) 聚乙烯二羥基醇（Polyethylene glycol )6000 滑石粉（talc) 硬醋酸鎮（magnesium stearate) -76 1261592 去礦物質水 r生成I體成二精由〇·6毫米的篩孔寬度，首先被處理。活 u $入。y ^ ^ 叔、硬酯酸鎂及一半的澱粉隨後被加 ^ 半的殿粉懸浮於40毫升的水中，且此縣浮 液被加入1 〇〇臺弁々士取 τ 且此心、子 i»I ^ ^ ^ ^ -Λ Κ中♦乙烯二羥基醇的沸騰溶液。所得 ==有力;^ ^ σ负而要可加水）。小顆粒狀物在35°c下過夜 被加以乾燥，读讲1^丨心仇 ..^ ^之1 ·2尾米的篩孔寬度來加以處理，並且 被I成大、力6宅米直徑的藥片，並在兩側 實施例40 #藥片（每一個藥片包含了 100毫克的7-[1-(3 -乙氧美_4_ 甲氧基苯基）-2 -甲美石兰妒| 7土 T基只fc基乙基]-3-口比咯[3,4-e]苯并咪唑 土 _，_一酮）能夠利用如下所述的方式來加以製備： ^(對一千個藥片而言） [1 (3—乙氧基_4-曱氧基苯基广2-甲基磺酿基乙基]_3^比咯 [3,4-e]苯并咪唑基-6,8_二酮） 1〇〇 〇券 乳糖（lactose) ，+ iOO.O 克 小麥殿粉（wheat starch) 47 0 克 硬酯酸鎂（magnesium stearate) 3 〇 克 、、所有固體成份藉由〇·6毫米的篩孔寬度，首先被處理。 活性成份’乳糖、滑石#、硬s旨酸鎮及—半的殿粉隨後被 加以混合。另一半的澱粉懸浮於4〇毫升的水中，且此懸 浮液被加入100毫升沸騰水中。所得到的糊狀物被加入$ 含有粉狀的物質中，並且混合物是小顆粒狀的（若有需要， y加水小顆粒狀物在35。(：下過夜被加以乾燥，透過12 毫米的篩孔寬度來加以處理，並且被壓成大約6毫米直徑 的藥片，並在兩側呈凹面。 、工 實施例4 1 -77- 1261592 用於咀嚼的藥片（每一個藥片包含了 75 毫克的 2-[l_(3- 乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙基]_3_吼咯[3，4-f] 喹喏琳基-1，3 -二酮）能夠利用如下所述 的方式來加以製 備： 成__j^L (對一千個藥片而言） 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2 -甲基石黃醯基乙基]_3-°比咯 [3,4矸]喹喏琳基-1，3-二酮 75.0 克 Mannitol 230.0 克 乳糖（1 a c t 〇 s e) 100.0 克 滑石粉（talc) 21.0 克 氨基乙酸（glycine) 12.5 克 硬脂酸（stearic acid) 10.0 克 糖精（saccharin) 1.5克 5%;旋膠水溶液（gelation solution) 適量（q*s·) 所有固體成份藉由0.25毫米的篩孔寬度，首先被處 理。Mannitol與乳糖被加以混合，藉由凝膠水溶液的添加 呈小顆粒狀的，經2毫米的篩孔寬度被加以篩分處理，在 5 0 C下被加以乾燥’並且再經1 · 7毫米的篩孔寬度被加以 篩分處理。2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲基磺醯基乙 基]-3-wb^[3,4-f]喹喏琳基_1，3-二酮，氨基乙酸，糖精被 小心地加以混合。Mannito；!、乳糖小顆粒狀物、硬酯酸鎂、 滑石粉被加入，並且整個被徹底地加以混合，並且被壓成 大約10耄米直徑並在兩側呈凹面、且在上側具有刻 藥片。 實施例42 藥^片（每一個藥片包含了 1〇毫克的化仏以-㈠-乙氧基 -4-甲氧基苯基）-3-侧氧基丁基丨，弘二側氧基異吲哚 乙醯氨）能夠利用如下所述的方式來加以製備： 土 -78- 1261592 Μ_位__ (對一千個藥片而言） Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-側氧基丁基]_ι，3_二 側氧基異吲哚-4-基}乙醯氨 10·0克 乳糖（lactose) 328.5 克 穀物殿粉（corn starch) 17.5 克 聚乙稀二羥基醇（Polyethylene glycol )6000. 5·〇 克 滑石粉（talc) 25.0克 硬酉旨酸鎮（magnesium stearate) 4.0 克
去礦物為水 適量（q · s ) 固體成份藉由0·6毫米的篩孔寬度，首先被處理。隨 後，活性酿亞氨（imide)成份、乳糖、滑石粉 '硬酯酸鎮及 ^半的澱粉被充份加以混合。另一半的澱粉懸浮於65毫 什的水中，且此懸浮液被加入在2 6 0毫升水中聚乙浠二經 基醇的沸騰溶液。所得到的糊狀物被加入至含有粉狀的物 質中’並且整個被混合且呈小顆粒狀的（若有需要，可加 水）。小顆粒狀物在35°C下過夜被加以乾燥，透過12毫 米的篩孔寬度來加以處理，並且被壓成大約1 〇毫米直裡 的藥片，並在兩側呈凹面、且在上側具有凹痕的藥片。 實施例4 3
凝膠乾充填膠囊（每一個藥片包含了 1 〇〇毫克的 ^-^-[^-㈠-乙氧基-^甲氧基苯基丨一-側氧基丁基]-^: 側氧基異吲哚-4-基}乙醯氨）能夠利用如下所述的方式來 加以製備： Μ_一 份— (對一千個藥片而言） N-{2-[lR-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-3 -側氧基丁基]_ι 一 侧氧基異吲哚-4-基}乙驢氨 微晶纖維素（microcrystalline cellulose) 月桂基石黃酸納（sodium lauryl sulfate) 100.0 克 30.0 克 2.0克 -79- 1261592 硬酯酸鎂（magnesium stearate) 4 0 克 藉由〇·2 *米篩孔寬度，將月桂基磺酸鈉與 N-{2-[lR-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）_3_側氧基丁基>：1，3_二 側氧基異吲i卞-4-基}乙酸氨篩分。兩成份被充份混合十分 鐘。微晶纖維素隨後藉由〇·9毫米篩孔寬度而被加入，並 且整個被充份混合十分鐘。最後，硬酯酸鎂藉由〇 · 8毫米 篩孔寬度而被加入，之後進一步再被混合三分鐘。混合物 以每140毫克一份而被導入尺寸〇(痩長地）凝膠乾充填膠 ft 0 … 實施例44 一種0.2%注射劑或者是注入物溶液能夠例如利用如 下所述的方式來加以製備： 2-(二曱基氨基）-Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-3-側氧 基丁基]-1，3· —側氧基異朵-4 -基}乙酿氣•氯化氯5.0克 氣化鈉（sodium chloride) 22 5 克 pH 7.4的填酸鹽緩衝溶液（phosphate buffer) 30〇·〇克 去礦物質水 加至2500毫升 將2-(二甲基氨基）-Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基笨 基）-3-側氧基丁基]-1，3-二側氧基異吲哚-4-基}乙醯氨•氯 化氫溶於10 0 0毫升的水中並以一微過滤器過濾。所述的 缓衝溶液被加入其中，而整個以水加至2500毫升。為了 製備劑量單位型式，每一份1毫升或者是2.5毫升被導入 玻璃安瓿[每一份相對地包含2.0毫克或者是5.0毫克的醯 亞氨（imide)]。 實施例45 環戍基—N—{2 —「1 — (3-乙氧基一4—甲氧基苯基）_2 —(曱 醯某）乙基卜1，3-二側氧基異吲哚-4-某丨羰基醯氨 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）- 2-(甲基磺醯基） -80- 1261592 乙基]-4-氨基異吲哚 _ L 3 _ 二酮{2_[1-(3 — eth0χy — 4_ methoxyphenyl) - 2 - (methylsulfonyl) ethyl] - 4 - aminoisoindoline - 1，3，dione} (0.85 克 2.0 宅莫耳）與環 戊烷羰基氯（0.8毫升，6·6毫莫耳）的混合物被加熱到100°c 持續三十分鐘。所述混合物被冷卻至室溫。曱醇（丨〇毫升） 被加入所述混合物中。所述混合物在0 °c下被持續攪拌一小 時。所得到的懸浮液被過濾、得到一固體。所述固體在乙醚 (1 〇毫升）中被持續攪拌一小時。即，所述懸浮液被過濾並 且以乙醚清洗來得到環戊基-N-{2-[ 1-(3 -乙氧基-4-甲氧基 苯基）-2-(甲基磺醯基）乙基]_ 1,3-二側氧基異吲哚-4-基}羰 基醯氨 {Cyclopentyl—N_{2-[l-(3 — ethoxy—4- methoxypheny 1)-2-(methylsulfonyl)ethyl] - l?3-diox〇isoind ol in — 4 - yl} carboxamide}白色固體（400 毫克，產率 38%): 熔點，134_136° C:核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯甲 烷；CDC13)51.49 (三重分裂峰t，偶合常數J為6.9赫茲， 3H ’ CH3) ’ 1.57-2.06(多重分裂峰 m，8H，C5H8)， 2.76-2.83(多重分裂峰111，111，0：11)2.8 7(單一分裂峰8,311， CH3)，3·75 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.6，14.4赫 兹，1H，CHH)，3.87 (單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.12(四 重分裂峰9’偶合常數】為7.〇赫茲，211，（：112)，4.56(偶 雙重分裂峰（1(1，偶合常數】為1〇.3，14.4赫茲，1^1，0：1111)， 5·88(偶雙重分裂峰d(j，偶合常數J為4.5，10.3赫茲，1H， NCH) ’ 6·84-6·87(多重分裂峰 m，iH，Ar)，71〇-714 (多 重分裂峰m ’ 2H，Ar)，7·48(雙重分裂峰d，偶合常數j 為7·2赫，’ 1H，Ar)，7.66(三重分裂峰t，偶合常數J 為7·5赫，’ 1H，Ar)，8,79 (雙重分裂峰d，偶合常數J 為 8·4 赫兹3，1H，Ar)，9.54(單一分裂峰 s，1H，NH);核 磁共振儀 碳譜（溶劑為重氫三氣甲烷；CDC13)014.61， -81 - 1261592 25.81，30.19, 30.23, 41.57, 47.14, 48.6, 5543.62’ 55.88 ’ 64.47，111.42，112·41，115.08，117.92，120.29’ 124.98’ 129.28，130.98，136.02，137.89，148.58，149.71’ 167.53 ’ 169·48，175.45;元素分析計算值：C26H3〇N2〇7S+ Ο·1 η2〇: C，60.47; Η，5·89; Ν，5.42; Η20，0·35·元素分析測量值： C，60.22; Η，5·67; Ν，5·44; Η20，0·24· 實施例46
F(二甲篡氨基）-Ν-丨2-「1-（3-乙氧基-4-基）-2-〔甲某碏醯基）乙基1-1,3-二側氣基異 H藍氨 2-[l-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基）-2-(甲基磺醯基）乙 基 ]-4- 氨 基異吲 哚 -1，3- 二 酮 {2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-aminoisoindoline-1 ? 3-dione} (0.80克，1·9毫莫耳）與2-溴基丙醯氯（0.8毫升，7·9毫莫 耳）的混合物被加熱到1 〇 〇 C持續三十分鐘。所述混合物被 冷部至室溫。甲醇（1 〇毫升）被加入所述混合物中。在真空 油狀物。所述油狀物在 下將溶劑除去得到 …，丨，,v …，κ、π > ^
中被持續攪拌一天。即，所得到的懸浮液被過濾並且以 醚清洗固體來得到3-溴基{2-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧基: f =2-(曱基磺醯基）乙基]-1，3-二側氧基異吲哚-4-基}丙^ ，頁色固體（0.84克，產率8〇%)。取出部份的溴化物（6( 瓦毫莫耳）與二曱基氨（2毫升，2μ的曱醇溶液， :、:Q、至溫下被持續攪拌三小時。所得到的懸浮液被. 管柱層析而力二:屯：，色固體粗產物。所述固體藉 ^ ^ -4. ^ 3-(- ^ ^ ^ )-Ν- (2-Π.( Τ乳基本基）-2-(甲基磺醯基）乙基μι 基異。引-朵-4- * !丙酸-惻 -82- 1261592 {3.(dimethylamino)-N-{24l.(3.ethoxy.4-methoxyphenyl). 2.(methylsulfonyl)ethyl].l3.di〇x〇ls〇lnd〇lin_4-yl}pr〇pana 1^1心}白色固體（180毫克，產率3〇%):熔點，163165。（：。(：： 核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氣甲烷；CD(：13)δ 1.47 (三 重分裂峰t，偶合常數J為6.9赫茲，3H，CH3)，2.3 8(單 一分裂峰s，6H，CH3)，2.59(三重分裂峰t，偶合常數j 為5.7赫茲’ 2H，CH2)，2.70 (三重分裂峰t，偶合常數j 為 5.9 赫茲，2H，CH2)，2.82(單一分裂峰 s，3H，CH3)， 3·78到3.85(多重分裂峰m，1H，CHH)，3·86(單一分裂峰 s ’ 3Η ’ CH3)，4.10(四重分裂峰q，偶合常數j為7 〇赫 纸’ 2H ’ CH2 )，4.49(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為9.8， U.6赫茲，1H，CHH)，5·86(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 J為4.9，9_7赫茲，1H，NCH)，0.82到ό·85(多重分裂峰 m ’ 1H Ar)，7.10 到 7·13(多重分裂峰 m，2H，Ar)，7.48(雙 重分裂峰d，偶合常數J為7·2赫茲，1H，Ar)，7.63(三重 分裂峰t，偶合常數J為7.5赫茲，1H，Ar)，8.82 (雙重 分裂峰d，偶合常數J為8.4赫茲，1H，Ar)，11.36 (單一 分裂峰s，1H，NH);核磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫三氣 甲烷；CDC13)0 14.62，34.85, 41.49, 44.65, 48.74，54.31， 55·〇1，55.88，64.44，111.43，112.52，115.99，117.93， ΐ2〇·39, 120.08，129.52, 13 1.42, 135.59, 137.33, 148.55， 149·67，168.00，168.16，171.86 ;元素分析計算值： C26H3GN2〇7S : C，58.01 ; Η，6·04; Ν，8·12。元素分析測 量值：C，57.75 : Η，5.86 : Ν，7.91。 貫施例47 2_(二甲基氨基）-Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2 -(曱基磺醯基）乙基]-1，3 -二側氧基異吲哚- 4 、基}丙酸氨•氣化氫{2 - (Dimethylamino) — Ν - {2 - [1 - 1261592 (3 —ethoxy—4-methoxyphenyl) — 2-(methylsulfonyl) ethyl] -1， 3-dioxoisoindolin—4 - yl} propanamide，hydrogen chloride} 步驟一 ：4-氨基-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲 基磺醯基)乙基]異吲哚 -1，3-二酮 {4-amino-2- [ l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methyl-sulf onyl)ethyl] isoindoline-1，3-dione} (500 毫克，1.20 毫莫 耳）與2-溴基丙醯溴（0.140毫升，1.34毫莫耳）在亞甲基氣 (methylene chloride) (10毫升）的溶液，在室溫下攪拌過 夜。0 · 1毫升的2 -溴基丙醯溴（1莫耳）的添加物被加入，且 混合物被擾拌過夜。濃鹽水（Brine)(4毫升）、雙碳酸納 (sodium bicarbonate，飽和，10 毫升）、以及亞曱基氯 (methylene chloride) (15毫升）被加入所述混合物中。有機 層被加以分離，利用濃鹽水（Brine) (1〇毫升）來加以清洗， 並以硫酸鎭加以乾燥。在真空下將溶劑去除而得到一黃色 油狀物。所述油狀物在乙醚（10毫升）中被slurried。所得 到的懸浮液被過濾並且以乙清洗固體來得到2 -臭基 -Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）_2-(甲基磺醯基）乙 基]-1，3- 一側氧基異吲哚_4_基}丙醢氨 {2-bromo-N-{2-[l.(3-ethoxy-4-methoxyphenyl).2.(methyls ulf〇nyl)ethyl]-l，3-di〇X〇iS〇indolin-4-yl}pr〇I)anamide}白色 固體（500毫克’產率76%):核磁共振儀！氫譜（溶劑為重 氫二氯甲烧，CDCl3)51.46 (二重分裂峰t，偶合常數】為 6.9赫兹，3H，CH3)，1.97 (雙重分裂峰d，偶^常數】A 6.9 赫兹，3H，CH3)，2.86(單一分裂峰 s，3H，Ch3)，3 75(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.5, ι4·4赫茲，m，chh)， 3.85(單一分裂峰s’ 3h，CH3)’ 4.49到4.59(多重分裂峰m， 2H ’ CHH)，4.09 (四重分裂峰q，偶合常數；為6 9赫茲， 2H ’ CH2)，5.87(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為4 4，丨〇 3 1261592 赫茲，lH，NCH)，6·82到6.85(多重分裂峰m，1H，Ao, 7·09到7_13(多重分裂峰m，2H，Ar)，7.53(雙重分裂峰d， 偶合常數J為7.3赫茲，1H，Ar)，7·68(三重分裂峰t，偶 合常數J為7.5赫茲，1H，Ar)，8·73 (雙重分裂峰d，偶 合常數J為8.4赫3么’ lH’Ar)’ 10.19(單_分聲】峰s j η NH);核磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫三氯甲烧；cdc丨μ 14.61. 22.42. 41.54. 43.78. 48.67. 54.44. 55.87 64 45 1 1 1.39. 1 12.3. 1 16.10. 1 16.79. 120.35. 124.76. 129 14 13 1.13. 136.02. 136.82. 148.55. 149.70. 167.28. 1 68 48 169.11。 · · · · 步驟二··在甲醇之二甲基氨（1.5毫升，2Μ，3毫莫耳） 在室溫下被加入在乙腈（acetonitrile)之2 -漠基-Ν-{2-[1-(3 乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺醯基）乙基二側氧 基異吲哚-4-基}丙醯氨（500毫克，0.9毫莫耳），並且將此 混合物攪拌二天。所述混合物以亞甲基氣（5〇毫升）及碳酸 氫鈉（25毫升）稀釋。有機層被加以分離，利用濃鹽水（Brine) (1 0毫升）來加以清洗’並以硫酸鎮加以乾燥。在直空下將 溶劑去除而得到一油狀物。乙醚中之氯化氫（1 · 5毫升，1 N 氣化氫，1 · 5毫莫耳）被加入在乙酸乙酯（1 〇亳升）中之油狀 物。所得到的懸浮液被過濾並且以乙酸乙酯清洗來得到 2_(二曱基氨基）— Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基）-2 -(曱基磺醯基）乙基]—1，3 -二側氧基異吲哚― 4-基}丙酿氨•氣化氫{2-(〇111161：]171&111111〇)->^-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methyl sulfonyl)ethyl] -1 ? 3 -dioxoisoindolin - 4 - yl} propanamide, hydrogen chloride} 白色固體（290毫克，產率58%):熔點，138°C到140°C核 磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫二曱基甲醯亞砜；DMSO-d6)3 1.32 (三重分裂峰t，偶合常數j為6.9赫茲，3H，CH3)， 1261592 1.56(brs ’ 3H ’ CH3)，2 83(brs，3h，c 裂峰 s，3H，CH3)，3.73(單一分穿 3) J·(早 重分裂峰q，偶合常數汽6 9 ^ 9 CH3)，4.°2 (四 兩 o.y 赫鉍，2H，CHb)，415(偶 裂峰^偶合常數1為4·4，14·2赫兹，1H，⑽）， 4.27(早一分裂峰 s，1Η，ΓΗ、，胁 合常數】為iO.6, 143赫兹，1H (偶雙重分裂峰dd ’偶 oT；^：5·78^^^ 到6.99(多重分裂峰⑺ΗΑ /效，1H，NCH)’6·91 ^ ,, τ ^ 2Η Αι〇，7.72(雙重分裂峰d，偶合
^ .5赫兹，1H，Ar)，8·14(多重分裂峰爪，ih，Ar)， 綠 it/S/ ιΊ、1 2^3) ’ 1〇·71(單一分裂峰 S，1H，NH);核 '、辰儀石反瑨（洛劑為重氫二甲基甲醯亞砜；DMS0-d6) >42Μ4·67’4Κ()7’41·47,47·3Ϊ’52·98,55.5 1，52.74, •84 111_75’ 112.3 卜 119.7G，12G.16,128.92 ,129.47, 3 1 ·80，134.05，1 35.87，147.87，148.9 卜 166.66，166.86， 1 67.65’ 168.53; το 素分析計算值：C25H3iN3〇7S + “ HC1 + O·6 H2〇. C’ 52·82;Η’ 5·90;Ν，7.39, CL· 6.86, H20，1 ·90。 兀素分析測量值：C，52.57; Η，5.77; N，7.10;Cn，6.90; H2〇 ， 1 47 0
實施例48 -86- 1 乙氧-基茉某）-2-(曱某碏醯基）乙 2 m^：-诞氧基.盖」引哚-仁基卜3-〔二甲基氨基）乙醯 3 JL化藍. N-{2-[(lR)-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）_2_(甲基磺醯基） 乙基Μ，3-二側氧基異吲哚-4_基}_2_氯基乙醯氨 (N {2-[(lR)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfony l)ethyl]-i?3-diox〇isoindolin-4-yl}-2-chloroacetamide)(0.7 0克’1.41毫莫耳），及二甲基氨在四氫呋喃（24毫升，2N， 1261592 4·8毫莫耳）在乙腈（acetonitrile) (15毫升）的混合物在室溫 下被搜拌過夜。溶劑在真空下被去除而得到一油狀物。所 述油狀物在乙醇（5毫升）中被攪拌。懸浮液被加以過濾並 以乙醇清洗來得到白色固體。在乙醚（丨.5毫升，1N)之氯 化氯被加入固體在乙酸乙酯（5毫升）的溶液。所得到的懸 浮液被加以過濾，並且固體以乙醚清洗，來得到 N-{2-[(iR)_(3_乙氧基-4_甲氧基苯基）_2_(甲基磺醯基）乙 f 二側氧基異吲哚-仁基(二甲基氨基）乙醯氨· 氯1 /L- > 化 氫
[N {2-[(lR)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfon> l)ethyl].i?3-dioxoisoindolin.4.yl}.2.(dimethylamino)aceta mide，hydrogen chloride]黃色固體（480 毫克，產率 63%) 溶點，192-194 C，核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫二甲基 甲醯亞砜；DMS0-d6W 1.33 (三重分裂峰t，偶合常數 -^^3H，CH3)M,6(brs，3H，CH3)，28^
CH3)’ 3.01(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3 73(單一分裂峰 s， 3H ’ CH3)，4·〇2 (四重分裂峰q，偶合常數了為6 9赫兹， 2H’CH2)’4.15(偶雙重分裂峰如，偶合常數】為44, m 赫兹’^⑶扪“^蟬一分裂峰卜⑴义扪^偶 雙重分裂峰dd，偶合常數了為10.6，14·3赫兹，ih ch 5.78(偶雙重分裂峰（1(1，偶合常數；為4.3，1〇.3赫兹，111， NCH)，6.91 到 6.99(多重分裂峰 m，2h Ar)，7 72(雔八 裂峰d，偶合常數j為7.丨赫兹，八〇,7 87(雙重分/峰/ 偶合常數J為7.5赫兹，1H，Ar)，814(多重分裂峰①， 1H’ Ar)，1〇.4(brs，1H，HC1)’ 10·71(單—分裂聲 s，ih， NH广核磁共振儀b礙譜（溶劑為重氮二甲基甲 DMS0-d6) 14.65, 41.04, 43.36, 47.23, 52.86,58 ；9, 55·51，58·〇6,63·86，⑴.79, 1 12.39, 1 ΐ9·22, ιΐ9··6δ， -87- 1261592 127-78, U7.99M29.42 M31.76M34.25 M34.34 M35.95> C2 H Μ，164 60，166.79 ;元素分析計算值： C24H2,N307S + 1 HCl: C 53.38;H，5.60; N，7.78 , C1 , 6.56 〇 =析測量值：c，53.52;H，5·7〇;Ν，7. c 貫施例49 甲基碏醯仏 氨基）乙醯翁·
乙氧基_4_甲氧基苯基）_2_(甲基續醯 ，3_二側氧基異°引哚I基卜2-氯基乙醯氨 '^^^^(S-ethoxy^-methoxyphenyO^^methylsulfo ny^ethyn-l^^ioxoisoindolin^-yll-l-chloroaeeta^^ 2>ί，莫耳）’及二甲基氨在四氯11 夫喃（6.1毫升， .笔莫耳）在acetonitrUe(17毫升）的混合物在室溫 下被搜拌過夜。溶劑在A空下被去除而得到—油狀物。所 述油狀物在乙醇（1〇毫升）中被攪拌。懸浮液被加以過遽並 =乙醇清洗來得到白色固體。用管柱層析（矽膠，乙酸乙 S曰.亞甲基氨=1 : 3 )加以純化所述固體來得到一白色固體 (9〇〇毫克，產率50%)。
在乙鍵（2.6宅升’ in)之氯化氫被加入固體在乙酸乙酯 (10毫升）的溶液。經過五分鐘之後，乙醚被加入此溶液中， 來得到一懸浮液。所得到的懸浮液被加以過濾，並且 以乙醚清洗，來得到N_{2_[(1SH3_乙氧基:4_甲氧基苯 基）-2-(甲基磺醯基）乙基j —丨，弘二側氧基異吲哚_4_ 基}-2-(二甲基氨基）乙醯氨·氯化氫|^_{2- [(lS)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl ]-l?3.diox〇isoindolin.4.yl}.2-(dimethylamino)acetamide? hydrogen chloride]黃色固體（830毫克，產率86%):熔點， -88- 1261592 2 Ο 2 - 2 Ο 4 °C ;核磁共振儀1㈢祕 砜；DMSO-d6)3 1.33 (:重二:^剤為重氫二甲基甲醯亞 斗 ^ ^ 重/刀裂峰t，偶合常數J為6.9赫 版 3 ·87(單~ 分裂峰 s，6H，2C H3 ),3.03(單 一分裂峰 s，3H ’ CH3)，3·74(單一分裂峰 s，3h，Ch3)， 4_02 (四重分裂峰q，偶合常數】為7 〇赫茲，2h，eh)， 4·16 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為4.2, 14·3赫兹， 1Η ’ CHH) ’ 4.25(brs，2Η，CH2)，4·34 (偶雙重分裂峰 dd， 偶合常數】為10.8，14.4赫茲，111，（^而），5.79(偶雙重 分裂峰dd ’偶合常數j為4·2，1〇·4赫茲，1H，nCH)， 6.92到6·9 9(多重分裂峰m，2h Ar)，7·08 (單一分裂峰s， 1H ’ Ar)，7·69(雙重分裂峰d，偶合常數j為7·3赫茲， 1Η，Ar)，7·88(三重分裂峰t，偶合常數J為7.7赫茲，
1H，Ar)，8.21 到 8.27(多重分裂峰 m，1H，Ar)，1〇·29(單 一分裂峰3，111，11(31)，10.64(單一分裂峰8，111，1^); 核磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫二甲基甲醯亞風；DMSO-d6) 14.65, 41.04，43.36, 47_23，52.86，55.51，58.09，63.86， 111.79，112.39，119.22，119.68，127.78，127.99，129.42， 131.76，134.25，134.34，135.95，147.87，148.92，164.60,
166.79 ；元素分析計算值：C24H29N307S + 1 HC1 + 0.6 H2〇: C，52·33;Η，5·71; N，7·63，Cn，6·44 ; H20(水）1.96。元 素分析測量值：C，52.46; Η，5.63; N，7.46;C1’ 6.43; H20(水）2.16。 實施例50 4-{3-「（二甲基氨基）甲美吡咯1-2-Π“3-乙氧基-4-曱氢j 笨基）-2-(甲基磺醯某）乙基1-異吲哚-1，3-二酮•一氣化氫 1-{2-[ 1-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺醯基）乙 基]1，3-二側氧基異吲哚-4-基}处洛-3-碳曱醛 (carbaldehyde)(0.840克’ 1.69宅莫耳）’及^一甲基氣在四 -89- 1261592 氫呋喃（2·6毫升，2N，5.2毫莫耳），在亞甲基氨（l〇毫升） 中之分子篩的一混合物在室溫下被攪拌過夜。所述混合物 被冷卻至〇 °C。在混合物中加入曱醇（1 〇毫升）以及硼酸鈉 (sodium borohydride)(32 毫克，〇·84 毫莫耳）。在經過一個 半小日t之後’懸浮液猎者》-個硫酸鎮塾來加以過遽。該硫 酸鎂墊利用亞甲基氨（50毫升）來清洗。過濾物利用氯化銨 (ammonium chloride)水溶液（飽和，50毫升）以及碳酸氫鈉 (飽和，5 0毫升）。溶劑在真空下被去除而得到一油狀物。 所述油狀物被以乙酸乙酯（50毫升）與氣化氫（1〇〇毫升，1N) 來加以稀釋。有機層被分離，並以1N的氯化氳（2x100毫 升）來萃取。所結合的水溶液層被以乙酸乙酯（30毫升）清 洗，並以亞甲基氯（3x50毫升）萃取。所結合的亞甲基氯層 被加以濃縮來得到一固體。所述固體在異丙醇（1 5毫升）中 被漿化。所述懸浮液被加以過濾並以乙醇清洗，而後加以 乾燥來獲得4-{3_[(二甲基氨基）甲基吼咯]一 2-[1-(3-乙氧 基-4 -甲氧基本基）—2-(甲基績酿基）乙基]-異。引〇朵-1，3·二酉同 •氯化氫[4{3 - [(dimethylamino) methyl] pyrrolyl} — 2 -(3 - ethoxy - 4 - methoxyphenyl) - 2 - (methylsulfonyl) ethyl] isoindoine · 1，3 - dione，hydrogen chloride}白色固 體（370毫克，產率3 9%);熔點i58°C到16(TC ;核磁共振 儀1氫譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) 5 1_46(三重分裂峰 t，偶合常數J為6.9赫茲，3H，CH3) ，2.78(單一分裂峰 s，3H，CH3)，2.8 0(單一分裂峰 s，3H，CH3)，2.89(單一 分裂峰s，3H，CH3)，3.69 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數j 為 4.2，14.3 赫茲，1H，CHH)，3·84(單一分裂峰 s，3H， CH3)，4.04 到 4.12(多重分裂峰 m，4Η，CH2，CH2)，4.59(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數j為11，14赫茲，1H，CHH)， (四重分裂峰q，偶合常數j為7.0赫茲，2H，CH2)， 1261592 4.25(brs，2H，CH2)，4.34 (偶雙重分裂峰如，偶合常數j 為10·8，14.4赫茲，1H，CHH)，5.89(偶雙重分裂峰dd， 偶合常數J為4·2，11赫茲，1H，NCH)，6·50到6 52(多 重分裂峰m，1Η，Ar)，6.83(雙重分裂峰d，偶合常數^ 為8赫茲，in，Ar)，7.08到7.14(多重分裂峰m，3H，Ar)， 7.47(brs，1H，Ar)，7_63 到 7.67(多重分裂峰 m，1H，Ar)， 7.乃到7.83(多重分裂峰111，211，八1*)，12.46(1^，111，八1·); 核磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫三氯甲院；CDC13) 3
14.63, 41.37, 41.42, 41.58, 48.67, 53.86, 54.16, 55 87， 64.48，111.39，112.20，112.45，112.58，120.42，121 59， 121.95, 123.10, 124.95, 128.97, 130.24, 133.68, 135 72， 137.37 ^ 148.53 ^ 149.72 ^ 165.5 1 , 166.69 c27h31n3o6s+ihci+o.8 h2o :元素分析計算值：c，56 25 ; Η’ 5·87; N，7.29; CM，6·15; H20 2.5。元素分析測量值： C，56·51 ; Η，5.78 ; N，7.08 C1，6.05 ; H2〇 2.63。 實施例5 1 環丙基-N-{2-「（lS)-(3_乙氧烷基_4_曱氣茉甲 基）乙基1-1，3-二氣基異吲哚-4-基}羰基醯氧—
2-[(lS)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺醯基）乙 基]4- 氨基異 叫丨 哚 基 -l，3- 二 _ j {2-[(lS)-(3-ethoxy-4.methoxyphenyl)-2-(methylsulf〇nyl)et hyl]4-aminoisoindine-l，3-dione}(1.3 克，3.1 毫莫耳）與環 丙烧魏基氯（3宅升）的混合物被加熱到迴流持續四十五分 鐘。甲醇（1 0毫升）在0°C被加入冷卻了的混合物中，並且 將所述混合物持續攪拌三十分鐘。溶劑在真空下被移除而 得到一油狀物。所述油狀物在乙醇（1 〇毫升）中被擾拌持續 二小時以得到一懸浮物。所述懸浮物被加以過濾並且用乙 醇來加以清洗，來得到環丙基-N-{2-[(lS)-(3-乙氧烷基 -91 - 1261592 曱氧苯基）-2-(甲基磺醯基）乙基]-1，3-二氧基異吲哚_4-基} 羰 基醯氨 {(cyclopropyl-N-{2-[(lS)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-( methylsulfonyl)ethyl]-l?3-diox〇isoindolin-4-yl}carboxami de)}，黃色固體（1.3克，產率86%)。熔點140到141°C。 核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC丨3) 5 〇_92到
0.99(多重分裂峰m，2H，2chH)，1·11到1.17(多重分裂 峰二’ 2H ’ 2CHH)，1·48(三重分裂峰t，偶合常數j為6 9 赫兹，^H，CH3)，1·61 到 K71 (多重分裂峰 m，2H，2CHH)， 2·88(單一分裂峰s，3H，CH3)，3.75(偶雙重分裂峰dd， 偶合#數J為4·4，14·3赫茲，1H，chh)，3·86(單一分裂 ^二^’^^’心:^四重分裂峰^偶合常數^?」 Μ: ’ 2Η ’ CH2) ’（57(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為 人火* 14.3赫兹’ 1H，CHH)，5·89(偶雙重分裂峰dd，偶 J 為 4·4，1〇.3 赫兹，1H，NCH)，6.84 到 多 重分裂峰m，1H，Ar)，7 11-7 々 7 4Ri^k ^ x . ·15(多重分裂峰 m，2H，Ar)， • 8(雙重分裂峰d，偶合常數 重八划，々 口书数J為7.2赫茲，1H，Ar)，7.65(三
更刀裂峰t，偶合常數j為7」g V 分p成 μ .4赫茲，111，八1*)，8.76(雙重 刀峩峰d，偶合常數：r為8 5 、芰里
裂峰…h’nh);核磁4:t，1H，ifr)，9.69(J"4 重氫三氯甲烧;CDCl3) /8 7;儀碳譜(c NMR)(溶劑為 54 fin 1 ’ 14.62, 16.16, 41.58, 48.59， )4·6〇，55.89，64.50，U1 4q 12〇 ’，112.44，114.83，117.91， “0.26，124.99，129.27，13〇 Qo 14〇 υ·99，136.02，137.77，148.63， 172·79 ;元素分析計算值： • 7 6。元素分析測 ，167.49，169.52， 5.39 ; Ν， 5·21 ; Ν，5.56。
C24H26N2〇7s: C，59.25 ; H
$ 值：C，58.92 ; H 貫施例5 2 二曱氣基苯甚田 ~^ 石黃酿基）乙基1 - 4 - p各異 '92, 1261592 吲哚-1,3 -二西同 2-[1-(3,4-二曱氧基苯基）-2-(甲基磺醯基）乙基]_4-氨 基異 σ 弓丨蜂-1,3-二酉同{2-[l-(3-dimethoxyphenyl)~2-(methylsulfonyl) ethyl] - 4 - aminoisoindoine - 1, 3 - dione} (0·92克，2.3毫莫耳）、2,5-二甲氧基四氫呋喃（〇·3〇毫升，
2 · 3毫莫耳）與醋酸（9毫升）的混合物，被加熱到迴流持續 二個小時。在真空下將溶劑除去，得到一油狀物，所述油 狀物藉由管柱層析（石夕膠，乙酸乙酯··亞甲基氯=1 : 4)而加 以純化，來得到2-[1-(3,4-二曱氧基苯基）-2-(曱基磺醯基） 乙 基 ]_4_ 。比 咯 異 叫丨 哚 -i，3- 二 酮 {2-[l-(3?4-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-p yirolylis〇indoine_l，3-di〇ne}(0.64 克，產率 62%)黃色固 體·熔點11 6°C到11 8t：;核磁共振儀1氳譜（溶劑為重氫 二氣曱烷；CDC13) δ2·87(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.71(偶
雙重分裂峰dd’偶合常數j為4，14赫茲，1H，CHH)， 3.85(單一分裂峰 S，3H，CH3)，3·88(單一分裂峰 s，3H， CH3)’4·6!(偶雙重分裂峰化，偶合常數】為u，i4赫兹， 1H，CHH) ’ 5.92(多重分裂峰m，3H)，5 65 (偶雙重分裂 峰dd，偶合常數J為4，1丨赫茲，m，NCH)，6三 ^峰t，偶合常數】為2.〇赫茲，2H，Ar)，6 ^ 偶合常數】為8赫兹，1H，Ar)，7.09到(; 重刀^…，外”””⑽重分裂峰爪阳， Λ’η到7'64(f重分裂峰m，m，Ar);核磁共振儀 反。曰（洛劑為重氫二氯甲烷；CDC13)341.44，48 73 =55.83’ 55.89, 1 1〇·75,⑴ 12, 12〇 55 , i2〇 99: 析叶曾估 149 37 ’ 165 77，166.82 ; C23H22N2〇6S :元素分 析计异值：〇 60.78;11，4.88;心6.16。元素分析測^ -93- 1261592 值·· C’ 60.58; Η，5.01 ; n，5.88。 實施例53 二L3_，4-二甲苯基彳甲某碏醮_^_)乙某 Μ氧基县」引J朵-心基丄甲氧基氨某）羰基复氨·氳 Ν-{2-[1-(3,4-二甲氧基苯基）-2-(甲基磺醯基）乙 基]-1，3-二側氧基異吲哚基卜氯基乙醯氨 4-dimethoxyphenyl).2-(methylsulfonyl)ethyl]-l53-diox〇is〇 indolin-4-yl}-2_chloroacetamide} (1·3 克，2.7 毫莫耳）及 二甲基氨在四氫呋喃（4.5毫升，2Ν，9.0毫莫耳）在乙腈 (acetonitrile) (20毫升）的混合物在室溫下被攪拌過夜。溶 劑在真空下被去除而得到一油狀物。所述油狀物在乙醇（5 毫升）中被攪拌。懸浮液被加以過濾並以乙醇清洗來得到黃 色固體。在乙鱗（3.0毫升，in)之氯化氫被加入到該固體 在乙酸乙酯（1 0毫升）被攪拌的溶液中。經過五分鐘之後， 乙醚（10毫升）被加入。所得到的懸浮液被加以過濾，並且 以乙醚清洗，來得到N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基）-2-(甲基 磺醯基）乙基]_1，3_二側氧基異吲哚-4-基}_2-(甲氧基氨基） 羰 基醯氨 · 氣 化 氫 {Ν-{2-[1-(3, 4-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-l?3-dioxoiso indolin-4-yl} - 2-(dimethylamino)carboxamide， hydrogen chloride}，黃色固體（1.07克，產率74%)。熔點178 °C到 1 8 0 °C。核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫二甲基甲醢亞石風； DMS0-d6) 5 2.69(brs，6H，2CH3)，3.02(單一分裂峰 s， 311，0113)，3.73(單一分裂峰3，3^1，（^3)，3.77(單一分 裂峰 s，3H，CH3)，3.88(brs，2H，CH2)，4.16(偶雙重分 裂峰dd，偶合常數J為4.2，14.3赫茲，1H，CHH)，4.34(偶 雙重分裂峰（1(1，偶合常數】為1〇.8，14.4赫茲，111，€：1111)， 5.79(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.2，10.4赫茲，1H， 1261592 NCH)，6.92 到 6.97(多重分裂峰 m，2H, 2Ar)，7·10(雙重 分裂峰d，偶合常數J為1.4赫茲，iH，Ar)，7·65(雙重分 裂峰d，偶合常數J為7.2赫茲，1H，Ar)，7.85(三重分裂 峰t’偶合常數J為7_7赫兹，1H，Ar)，8.37到8·40(多重 分裂峰 m，1Η，Ar)，10.15(單一分裂峰 s，1H，HC1)，10.68(單 一分裂峰s，1H，NH);核磁共振儀13碳譜（13C NMR)(溶 劑為重氫二甲基甲醯亞石風；DM SO-d6) 541.06，44.18， 47·31，52.95, 55.55, 55.59, 59.85, 111.26, 111.65, 119.16, 119.69，127.00，129·49，121.64，134.99，1 36.09，148.71， 148·76 ， 166·92 ， 167.34 ;元素分析計算值·· C23H27N3O7S+1.25HCl + 0.4 Η20: C，58.46 ; Η，5·12; Ν， 5·93。元素分析測量值：c，58.10，Η，5.16; Ν，5.78。 實施例5 4 ^~^-A..-N-{2r『l-C3,4_二曱氧基茉篡）-2-(甲基磺醯基）乙 基Ί -1，3 - > —倒.基異^引°朵-4 -基}魏基酿氨 2-[1-(3,4 - 一甲氧基苯基）-2-(曱基石黃醯基）乙基]-4 -氨 基 異 σ弓丨 哚 基 -1，3- 二 酮 ] {2-[l-(3?4-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]4-a min〇is〇indine-l，3-di〇ne}(0.68 毫克，1.7 毫莫耳）與環丙烷 罗炭基氯（1.3毫升）的混合物被加熱到迴流持續二十五分 鐘。甲醇（1 0毫升）在〇°c被加入到混合物中，並且持續三 十分鐘。溶劑在真空下被移除而得到一油狀物。所述油狀 物在乙醚（20毫升）中被攪拌三十分鐘以得到一懸浮物。所 述懸浮物被加以過濾並且用乙醚加以清洗，來得到環丙基 ->1-{2-[-(3,4-二甲氧基苯基）-2-(甲基磺醯基）乙基]_1，3_二 側氧基異吲哚 _4-基丨羰基醯氨 {(cyclopropyl-N-{2-[l-(354-dimethoxyphenyl)-2-(methylsu lfonyl)ethyl]_l，3-di〇x〇is〇indolin-4-yl} carboxamide)}，白 1261592 ^ 口體㈠00 *克，產率42%)。炫點130°C到132。(：。核磁 、振儀 氯错（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ 0.92到 硌98(多重分裂峰m，2H，2CHH)，丄〇9到i 14(多重分裂 m ’ 2H ’ 2CHH)，1.61 到 1.64(多重分裂峰 m，η，CHH)， 2·88(單一分裂峰s，3Η，Ch3)，3 73(偶雙重分裂峰d(i， 偶5系數】為4.4，14.3赫茲，111，（：1'111)，3.86(單一分裂 峰 s’ 3H’ CH3)，3.90(單一分裂峰 s，3H，CH3)，4.58(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為ι〇·4, ΐ4·3赫茲，1H，CHH)， 5·9〇(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.4，10.3赫茲，1H， NCH) ’ 6.84(雙重分裂峰d，偶合常數j為8赫茲，1H， Ar)’ 7.09到7.14(多重分裂峰m，2H，Ar)，7.47(雙重分 裂峰d，偶合常數J為7.2赫茲，1H，Ar)，7.65(三重分裂 峰t’偶合常數J為7.6赫茲，1H，Ar)，8.75(雙重分裂峰 d，偶合常數J為8.4赫茲，1H，Ar)，9_68(單一分裂峰s， 3H，NH);核磁共振儀13碳譜（13C NMR)(溶劑為重氫三 氣甲烷；CDC13)(5 6.75，16.1341.54, 48.43, 54.36, 55.81， 55.94，110.98，111.11，114.78，117.88，120.27，124.93， 129.30，130.94，136.00，1 37.68，149.19，149.35，167.45， 169.48，172.79;元素分析計算值：c23H24N207S ··元素分 析計算值：C，58.46 ; Η，5·12 ; N，5.93。元素分析測量 值：C，58.10 ; Η，5.16 ; Ν，5.78。 實施例55 環丙基-N-丨2 -「1-(3-乙氧烧基-4-曱氧笨基）-2-(曱基石簧酿基） 乙基1-1J-二側氧基異吲哚-4_基丨羱基醯崩 7 -氨基2-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基石黃醢基） 乙基]異 σ弓丨ϋ朵基 -1-酉同] {7-amino-2-[ 1 - (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]isoin dine-l-one}(1.0克，2.5毫莫耳）與環丙烧魏基氯（1毫升） -96- 1261592 的混合物被加熱到迴流持續七分鐘。曱酵(：：：):0 f : 加入冷卻了的混合物中，並且將所述混合、、只見一 分鐘。乙醇(5 €升)被加入懸浮物中。所述懸浮物被加以 過濾並且用乙醇來加以清洗，來得到環丙基 乙氧烧基-4 -甲氧苯基）_2-(甲基磺醯基）乙基]"*1，3 - —側氧 基 異 °引 嗓 -4- 基 } 獄 基 醢 氨 {(cyclopropyl-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(met hylsulf〇nyl)ethyl]-i?3-diox〇isoindolin-4-yl} carboxamide)}
’灰白色固體（1·〇克，產率8 6%)。溶點1 15到1 17°C。核 磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯甲烧；Cdc13) 5 0.86到 0.93(多重分裂峰m，2H，2CHH)，丨〇7到丨14(多重分裂 :二’ 2H，2CHH)，1.46(三重分裂峰t，偶合常數】為6·9 偶八Γ:分f峰S’ 3H，CH3)，3·68(偶雙重分裂峰dd， P吊數J為4.4’14.3赫兹’ 1H，CHH)，3 86(單一分裂 3H’ CH3)’ 4.07(四重分裂峰q，偶合常數】為7」 =’紐’叫^叫雙重分裂峰^偶合常數以旧 赫錄⑼’刪^川偶雙重分裂峰如偶合常數了為
常二3赫兹I，™ ’4.44(雙重分裂峰d，偶合 吊，j為16.7赫兹’ m’ CHH)，5.73(偶雙重分裂峰dd， 常數 J 為 4.3,9·9 赫兹，1H，NCH)，6 84 到 7〇2(多 重为裂峰m，4H，Ar)，7_44(三重分裂峰（，偶合常數】為 二赫兹，m’A〇,8.43(雙重分裂峰d，偶合常數】為8·5 ::，1H，A:)，1〇.46(P”4s，1h，nh)4_ f儀丨3碳譜（丨3C NMR)(溶劑為重氫三氣甲烧；cdc⑽ = ’14·61’16·1()’41·43’47·81’5 1 55,55 75,55 88, 129.27,133.54^138.06^ 141.22, 148.84, 149.67,169.696, -97- 1261592 172_59 ; C24H28N206S + 0.9 H20(水）元素分析計算值：c， 58·98;Η’6·15;Ν’5.73 ; H20，3·32。元素分析測量值： C ’ 58·62 ; Η，5.99 ; Ν，5.53 ; Η20，3.15。 實施例5 6 二甲一基）-Ν-{2-「：[-(3-乙氧基-4-甲氣某茉 基黃醯基）乙基1-3-側氣基異吲哚-4-基}乙醯 氨•氯化__ 7-氨基-2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺 Sik 基）乙 基]異 吲 哚 -1 - 酮 {7-amino-2-[ 1 - (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)2-(methyl-sulfo nyl)ethyl] is〇ind〇line-i-one} 〇·〇 克，2 毫莫耳）與在四氫 夫喃（3.6耄升’ 2N’ 7.2毫莫耳）在乙腈（acetonitrile) (25 宅升）的二甲基氨的混合物，在室溫下攪拌過夜。0.1毫升 的2 - >臭基丙醯溴（1莫耳）的添加物被加入，且混合物被攪 拌過夜。在真空下將溶劑去除而得到一固體。所述固體用 乙醇（10毫升）再結晶來得到一白色固體。在乙醚之氯化氫 (2.5毫升，in)被加入到該固體在乙酸乙酯（1〇毫升）内被 攪拌的溶液中。經過五分鐘之後，乙醚（丨〇毫升）被加入， 得到一懸浮液。所述懸浮液被過濾並且以乙醚清洗固體來 得到2_(二甲基氨基+ 乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-(甲基磺醯基）乙基]-3-側氧基異吲哚_4_基}乙醯氨· 氯化氫 {2-(Dimethylamino)-N-{2.[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl). 2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4-yl} acetamide, hydrogen chloride}黃色固體 （780毫克，產率74%):核磁 共振儀1氫譜（溶劑為重氫二甲基甲醯亞颯； DMSO-d6)51.32(三重分裂峰t，偶合常數J為7赫茲，3H， CH3)，2.87(brs，6H，2CH3)，3.03(單一分裂峰 s，3H，CH3)， -98- 1261592 單—分裂峰 s，3H，CH3)，3 92 到 4 3H，CHH，，4 17_ & \ (夕重分裂峰 m，
+ — (雙重分裂峰d，偶合當I T焱17 Q 赫知 ’ lH，CHH)，4.31f|j 4 多 ：數』為J.9 CHH)’4_68(雙重分裂峰 d = 3H，CH2’ CHH)，5…抑德去、 偶口吊数J為17.9赫茲，1H， )5.88(偶雙重分裂峰如，偶合常數】 赫茲，1H，NCH)，6.91 到 6 98(> 重分 f 、、、 · . 數Λ 7~7Λ 1H，Ar)，7_31(雙重分裂峰d，偶合常 為^赫-，1H，Ar)，7.59(三重分裂峰t，偶合常數
為 赫!么，1H，Ar)，8.73(雙重分裂峰d，偶合常數】 為 8.0 赫茲，1H，Ar)，1〇 17 (單一分裂峰 s，⑶，hci); 核磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫三氯甲烷；cDcl3)sl4.72， 40.99, 43·40, 46.20, 48.8 卜 53.69, 55·32, 58· Η，63.93， 111.98，112.16，118.19，118·58，119·16，1 19 76，13〇 〇1， 133 .(Η，1 35.29, 142.55, 148.07, 148.88, 163·88, 167·45。 C24H31N306S + 1.1HC1+ 1·5Η20 :元素分析計算值：c， 51.78 ; Η，6·35 ; Ν ’ 7·55 ; Cl ’ 7.00 ; Η2〇，4.85。元素 刀析測里值· C’ 51.58，Η，6.13; Ν，7·39; Cl，687; Η2〇，3_34。
實施例5 7 獄丙基-Ν-{2-KV_S)-1-(3 -乙氣炫』某-4 -甲氯基茉某曱基 續醯基）乙基1 -3 -側氧基異吲哚-4-基}羰某酼氨 7-氨基乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(曱基磺 酉藍基）乙基]異ϋ引σ木基-1 -酮]{7-amino - 2-[ 1 S_ ΙΟ-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulf〇nyl)ethyl]isoin dine-1-one} (1.7克’ 4.2毫莫耳）與在四氫呋喃（1()毫升）中 之環丙烷羰基氯（0·46毫升，5.1毫莫耳）的混合物被加熱到 迴流持續十五分鐘。甲醇（4毫升）在室溫被加入混合物中， 並且將所述混合物持續擾拌十分鐘。在真空下將溶劑移除 -99- 1261592 來得到-油狀物。所述油狀物用乙醇(2〇毫升)再結晶，來 得到環丙基-N-{2-[(lS)-(3_乙氧烷基_4_甲氧苯基）_2_(甲基 績酿基）乙基]-3-側氣基異吲哚_4_基}羰基醯氨 {(cyclopropyl-N.{2-[(lS).(3.eth〇xy.4. methoxyphenyl).2-(methylsulf〇nyl)ethyl].3-ox〇ls〇indolin. 4-yl}carboxamide)}，白色固體（1.4 克，產率 71%)。熔點 1 72到1 74 C。核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氣曱烷； CDC13)5 0.86 到 0.93(多重分裂蜂 m，2H，2CHH)，1.07 到1.14(多重分裂峰m，2H，2CHH)，1.46(三重分裂峰t， 偶合常數J為6.9赫兹，3H，CH3)，1.63到1.73(多重分裂 峰111，211，2(：11)，2.95(單一分裂峰8，311，（^3)，3.68(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數J為4.4，14.3赫茲，1H，CHH)， 3·86(單一分裂峰s，3H，CH3)，4.07(四重分裂峰q，偶合 常數J為7.1赫茲，2H，CH2)，4.20(雙重分裂峰d，偶合 常數J為16.7赫茲，1H，CHH)，4.21(偶雙重分裂峰dd， 偶合常數J為9_9，14·3赫茲，1H，CHH) ，4.44(雙重分 裂峰d，偶合常數J為16.7赫茲，1H，CHH)，5.73(偶雙 重分裂峰dd，偶合常數j為4.3，9_9赫茲，1H，NCH)， 6·84到7.02(多重分裂峰m，4H，Ar)，7.44(三重分裂峰t， 偶合常數】為7_8赫茲，111，人〇，8.43(雙重分裂峰4，偶 合常數J為8.5赫茲，iH，Ar)，10.46(單一分裂峰s，1H， NH);核磁共振儀13碳譜（13C NMR)(溶劑為重氫三氯甲 烷；CDC13)5 8.24，14.61，16.10，41.43，47.81，51.55， 55.75，55_88，64.56，111.46，112.09，116.69，116.99， 117.76，119.17，129.27，133.54，138.06，141.22，148.84， 149.67，169.696，172.5 9 ; C24H28N206S ··元素分析計算值： C，61·00 ; Η，5.97 ; N，5.93。元素分析測量值：C，60.87 ; Η ， 6.13 ; Ν ， 6_12 〇 -100- 1261592 實施例58 環丙基：屮{2-「（1尺）小（3-^^^^^1^苯基）_2_(甲基 績醯基）,,乙基1 -3 ••倒氧基異-基}羱其—氨 7-氨基-2-[(lR)-l-(3-乙氧基_4_甲氧基笨基）_2_(甲基磺 酿基）乙基]異口引。朵基-丨-酮]{7_amin〇_2_[1R“_ (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2.(methylsulf〇nyl)ethyl]isoin dine-l-oiie}(0.91克，2·2毫莫耳）與在四氫呋喃（1〇毫升） 中之環丙烷羰基氯（0.25毫升，2.8毫莫耳）的混合物被加熱 到迴流持續十五分鐘。在真空下將溶劑移除來得到一固 體。所述固體用乙醇（1 〇毫升）再結晶，來得到環丙基 -N-{2-[(lR)-(3 -乙氧烷基-4-甲氧苯基）_2-(甲基磺醯基）乙 基]_3_側氧基異吲哚-4-基}羰基醯氨 {(cyclopropyl-N- {2-[(lR)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-( methylsulf〇nyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4»yl} carboxamide)} ，灰白色固體（0.61克，產率5 6%)。熔點173到n5°c。 核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯曱；!；完；CDCl3) δ 0.86到 〇·93(多重分裂峰m，2Η，2CHH)，1·〇7到l14(多重分裂 峰m，2Η，2CHH)，1.46(三重分裂峰t，偶合常數j為6.9 赫茲，3H，CH3)，1_63 到 1.73(多重分裂峰 m，2H，2CH)， 2.95(單一分裂峰S，3H，CH3)，3.68(偶雙重分裂峰dd， 偶合常數J為4.4，14.3赫茲，1H，CHH)，3·86(單一分裂 峰s，3Η，CH3)，4·07(四重分裂峰q，偶合常數j為7.1 赫茲，2H，CH2)，4.20(雙重分裂峰d，偶合常數j為16 7 赫茲，1H，CHH)，4.21(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為 9·9，14.3赫茲，1H，CHH) ，4·44(雙重分裂峰d，偶合 常數】為16_7赫茲，111，（：1111)，5.73(偶雙重分裂峰（1(1， 偶合常數J為4.3，9.9赫茲，1H，NCH)，6.84到7.02(多 重分裂峰m，4H，Ar)，7.44(三重分裂峰t，偶合常數J為 1261592 7·8赫茲，1H，Ar)，8.43(雙重分裂峰d，偶合常數j為8·3 赫茲，1Η，Ar)，10.46(單一分裂峰s，1Η，ΝΗ);核磁共 振儀13碳譜（13C NMR)(溶劑為重氫三氣甲烷；CDC13)5 8.24，14.61，16.10, 41.43，47.8 卜 51.55，55.75，55.88， 64.56，111.46，112.09，116.69，116.99，117.76，119.17, 129.27，133.54，138.06，141.22，148,84，149.67，169.69， 172.59 ; C24H28N206S :元素分析計算值：C，61.00 ; Η， 5·97 ; Ν，5.93。元素分析測量值：C，60.73 ; Η，5.91 ; Ν， 5.69。 實施例5 9 (3R)-3-「7-(乙醯氨基）-1-側氣基異吲哚-2-篡]-3-〔3-乙 氧基-4-甲氫某茉基二甲基丙醯氨 (3R)_3-[7-氨基-1-側氧基異吲哚-2-基]-3-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-N，N-二甲基丙醯氨{(31〇-3-[7-請比〇-1-oxoisoindolin-4-yl]-3-(3 - ethoxy-4-methoxyphenyl)-N，N-dimethylpropanamide} (400 毫克，1 毫莫耳）與在四氫 口夫喃（10毫升）之乙酸氯（acetyl chloride)(0.1毫升，1.4毫 莫耳）的一攪拌了的混合物，被加熱到迴流並持續二小時。 50%碳酸氫鈉（40毫升）以及乙酸乙酯（50毫升）被加入混 合物。有機層利用碳酸氫鈉（飽和，20毫升）、濃鹽水（Brine) (2 0毫升）來加以清洗，並以硫酸鎮加以乾燥。在真空下將 溶劑去除而得到一油狀物。所述油狀物利用管柱層析（石夕 膠，乙酸乙酯：亞甲基氨=1 · 5 : 1)加以純化，來得到 (31〇-3-[7-(乙醯氨基）-1-側氧基異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基 ）-N，N-二甲基丙醯氨 {(3R)-3-[7-(actetamino)-l-oxoisoindolin-4-yl] -3 - (3 - ethoxy-4-methoxyphenyl)-N?N-dimethylpropanamide} 白色固體（0.25克，產率57%):核磁共振儀1氫譜（溶劑 1261592
i;CDCl3)01.43(三重分裂峰。偶合常數J 為6 9赫⑶，3H，CH3)，2 22(單—分裂峰s，π，叫）， m一分r峰s，3H，⑶3) ’ 3.〇4(偶雙重分裂峰化， 偶合常數J為5.5，16赫兹，lH，CHH)，3〇9(單一分裂峰 3H ’ CH〇 ’ 3.52(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為5·9， 15赫茲，1H，CHH)，3.84(單一分裂峰
重刀裂峰q ’偶合常數J為7.1赫茲，π，CH2)，4.26(雙 重分裂峰d’偶合常數J為π赫茲，m，chh)，4.44(雙 重分裂峰d ’偶合常數J為π赫茲，iH，CHH)，5.58(偶 雙重分裂峰dd，偶合常數j為5·5，9·4赫茲，iH，NCH)， 6.81到6.84(多重分裂峰m，1H，Ar)，6 92到7 〇1(多重 分裂峰m，3Η，Ar)，7.41(三重分裂峰t，偶合常數】為 7.8赫兹’ 1H ’ Ar)，8.41 (雙重分裂峰d，偶合常數j為 8.3 赫茲，1H，Ar)，10.37 (單一分裂峰 s，1H，NH);核 磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫三氣甲烷；CDC13)514.65， 24.84，35.47，36.16, 37·3 卜 48.7 卜 53.54，55.85，64.44， 111.35，112.44，116.83，117.40，117.97，119.10，131.72， 132.84，137.65，141.53，148.46，149.G6，168.98，169.41，
169·5 7。C24H29N3O5 + 0.7 Η20(水）：元素分析計算值：c， 63.73 ; Η ’ 6·78 ; Ν，9.29 ; Η20，2.79。元素分析測量值： C ’ 63·89 ; Η，6.64 ; Ν，9·14 ; Η20，2.70。 實施例60 (!长）-3-丨7-(環...基羰基醯氨基）-1-側氧基異吲哚-2-羞J-3-(3_乙氧基二4 -甲氧基茉基）-N，N-二曱基丙醯氨 (311)-3-[7-氨基-1-側氧基異吲哚-2_基]_3_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-N，N-二曱基丙醯氨{(311)-3-[7-&11^11〇—1-oxoisoindolin - 4 - yl] - 3 - (3 - ethoxy - 4 -methoxyphenyl) -Ν，Ν - dimethyl propanamide} (450 毫克，1 毫莫耳）與在 -103 - 1261592 四氫呋喃（5毫升）之環丙烷羰基氯（〇13毫升，14毫莫耳） 的混合物被加熱到迴流持續十五分鐘。5〇%碳酸氫鈉（4〇 耄升）以及乙酸乙酯（50毫升）被加入混合物。有機層利用 石厌酸氫鈉（飽和，20毫升）、濃鹽水（Brine) (2〇毫升）來加以 凊洗，並以硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除而得到 一油狀物。所述油狀物利用管柱層析（矽膠，乙酸乙酯：亞 曱基氨=1 : 1)加以純化，來得到（3R) — 3 - [7 —(環丙基羰 基醯氨基）-1 _側氧基異吲哚—2 _基]—3 _ (3 .乙氧基一 4 -甲氧基苯基）_ N，N _二曱基丙醯氨{(311)_3_[7-(cyclopropyl carboxyiamino).!. oxoisomdolm ^ 4 - yl] 3 (3 ethoxy 4 methoxyphenyl)- N，N - dimethylpropanamide} 白色固體i (0.35克’產率67%):熔點92。〇到94ι ;核磁 共振儀 氫譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13)50.81到 0.89(多重分裂峰m ’ 2H，CH2)，1_〇5到1.11(多重分裂峰 m ’ 2H ’ CD ’ 1_43 (三重分裂峰t，偶合常數j為6 9赫 么么 ’ 3H’ CH3)’ 1.64 到 ι·7〇(多重分裂峰 m，η, CH)，2 9〇(單 一分裂峰s，CH3)，3·05(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 J 為 5.5，16 赫茲，1H，CHH)，3.10(單一分裂峰 s，3H， CH3)，3.5 2(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為5.9，15赫茲， 111’（：冊）’3.84(單一分裂峰8，3]9[，（：：1^)，4〇7(四重分 裂峰q，偶合常數J為7赫茲，2H，Ch2)，4 26(雙重分裂 峰心偶合常數1為17赫茲，1]^，（^丽），4.44(雙重分裂 峰d ’偶合常數J為17赫茲，1H，CHH)，5 6〇(偶雙重分 裝峰dd，偶合常數J為5·7，9·4赫茲，1H，NCH)，682^ 重分裂峰d，偶合常數J為8·7赫茲，m，Ar)，6 93到6·99(多 重分裂峰m，1Η，Ar)，7·39(三重分裂峰t，偶合常數】為 7.9赫兹’ 1H ’ Ar) ’ 8.3 9(雙重分裂峰d，偶合常數j為8.2 赫级’ 1H ’ Ar) ’ 10.5 9 (單一分裂峰s，iH，NH);核磁共 1261592 振儀13碳譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13)S8.04，14.64， 16.03，35.46，36.19，37.3 卜 48.72，53.56，55 ·85，64.46， 111.4 卜 112.52，116.56，117.4 卜 117.82，119.13，131.79, 132.84, 137.84, 141.54, 148.48, 149.04, 169.50, 169.58， Ρ2·5 1。C26H31N3〇5 + 〇.5 Η20(水）：元素分析計算值：c， 65·81 ; Η ’ 6·80 ; Ν，8·85 ; Η20，1.90。元素分析測量值： C ’ 65.83 ; Η，6·72 ; Ν，8_72 ; Η20，1.94。 實施例6 1 -~[ 2 —(：—甲基氨基）乙醯氨基1 -1，3 -二彻1氣某異ρ引τι朵—2 _ 甲氧基笨基）-ν,ν·二u基丙醯氨· 氣化氮 步驟一 ：3_[4_(2_氯乙醯氨基）-1，3-二側氧基異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基·4-甲氧基苯基）_丙醯酸 {3 - [4-(2-chloroacetamino)-1 ?3-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl) propanoic acid}(l.〇 克，2.20 毫 莫耳）與在四氫σ夫喃（7 毫升）之幾基二味。坐 (carbonyldiimidazole)(367 毫克，2.26 毫莫耳）的溶液，在 室溫下攪拌一小時。在四氫呋喃（7毫升）之二曱基氨（1.3 毫升’ 2N，2.6毫莫耳）被加入混合物中，且所述混合物被 擾拌二小時。水以及亞甲基氣（methyiene chloride) (50毫 升）隨後被加入所述混合物中。水溶液層被分離，並且用乙 酸乙酯（50毫升）萃取。所相結合的有機層被利用濃鹽水 (Brine)/氯化氫1N(1 : 1，50毫升）來加以清洗，並以硫酸 鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除來得到3-[4-(2-氯乙醯 氨基）-1，3_二側氧基異°引°朵-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基 ）- 丙 氣 (3-[4-(2-chloroacetamino)- 1 ?3-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl) propanamide}黃色固體（1·1克，產率1〇〇〇/0)。所得到的產 1261592 物未經過進一步純化而再下一個步驟中被加以使用。 步驟二：在四氫呋喃（7毫升）之二甲基氨（3·3毫升， 2Ν 6.6宅莫耳）’在室溫下被加入到在乙腈（acet〇nitrHe) (15宅升）之3-[4-(2-氣乙醯氨基）-i，3-二側氧基異吲哚_2-基-乙氧基-4 -甲氧基苯基）_丙醯氨（1；[克，2·3毫莫耳） 被撥拌了的溶液中，並且將此保持過夜。在真空下將溶劑 去除得到一固體。所述固體利用管柱層析加以純化，來得 到3-{4-[2-(二甲基氨基）乙醯氨基]-丨，弘二側氧基異吲哚 -2-基}·3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）_ν，Ν-二甲氧基丙醯氨 [3-{4-[2-(Dimethylamino) acetamino]- 153-dioxoisoindolin 2 yl} 3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)N5N-dimethylpropana mide]白色固體（640毫克，產率57〇/。）。在乙醚中之氯化氫 (2毫升，1N，2毫莫耳），在室溫下被加入到3-{4_[2_(二 甲基氨基）乙醯氨基]-1，3-二側氧基異吲哚_2-基}-3-(3 -乙 氧基-4 -甲氧基苯基）-N，N-二甲氧基丙醯氨在乙酸乙酯（1〇 毫升）之被攪拌了的溶液。所得到的懸浮液被過濾並且以乙 酸乙酯清洗來得到3-{4-[2-(二甲基氨基）乙醯氨基]-二側氧基異吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-ν，Ν-二甲 氧基丙 醯氨· 氯化氫 [3-{4-[2-(Dimethylamino)acetamino]-l，3-diox〇isoindolin_ 2-yl}-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)N?N-dimethylpropana mide，hydrogen chloride]]白色固體（580 毫克，產率 84%): ：):容點，9 2 _ 9 4 C，核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫二甲基甲 醯亞石風；DMSO-d6)5 1.30 (三重分裂峰t，偶合常數j為 6.9 赫茲，3H，CH3)，2.75(單一分裂峰 s，3H，CH3)，2.87(單 一分裂峰 s，6H，2CH3)，2.98(單一分裂峰 s，3H，CH3)， 3.21(偶雙重分裂峰（1(1，偶合常數】為5_7，16.6赫茲，111， CHH)，3·61(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為9.3，16.5赫 -106- 1261592 茲，111，（^11)，3.72(單一分裂峰3，311，（3113)，3.98(四 重分裂峰q，偶合常數J為6·9赫茲，2H，CH2)，4.26(單 一分裂峰8,211，0：112)，5.62(偶雙重分裂峰（1(1，偶合常數 J為5.6，9.1赫茲，1H，NCH)，6.90到6.91(多重分裂峰 m，2H，Ar)，7.01(單一分裂峰 s，1H，Ar)，7.65(雙重分 裂峰d，偶合常數J為7.2赫茲，1H，Ar)，7.85(三重分 裂峰t，偶合常數J為7.7赫茲，lH，Ar) ,8.21(雙重分 裂峰d，偶合常數J為8.2赫茲，1H，Ar)，l〇.25(brs，1H， HC1)，10.56(單一分裂峰s，1H，NH);核磁共振儀13碳譜 (溶劑為重氫二曱基甲醯亞砜；DMSO-d6) 14.72，26.37， 34.41，34.81，36.59，43.34，50.43，44.52，58.02，63.78， 11.79，112.38，119.52，127.79，131.88，131.94，134.19, 135.79，147.76，148.47，164.52，167.25，167.40，169.16; 元素分析計算值：C26H32N406 + HC1+ 0·48Η2Ο(水）：C， 57.65 ; Η，6.32 ; N，10.34 ; Cl，6.55 ; H2〇，1.60。元素 分析測量值：C，57.70; Η，6·28; N，10.28; Cl，6.81 ; H20，1.61。 實施例62 (3 R ) - 3 - [ 7 - (2 -氣乙驗氨基）-1 -側氧基異p引P朵—2 -基1 -3-(3 - L氧基-4-曱氣某笼某VN,N-二甲基丙醯氨 (3R)-3-[7-(2-氯乙醯氨基）-1-側氧基異叫丨π朵-2-基]-3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基）-N，N-二曱基丙醯氛 {(3R)-3-[7-(2-chloroacetylamino)- l-oxoisoindolin-4-yl]-3-(3-ethoxy-4«methoxyphenyl)-N5N-dimethylpropanamide} (0 • 79克，1.7毫莫耳），與在四氫吱喃在乙腈（acetonitrile)(15 毫升）中之二甲基氨（2·5毫升，2N，5·0毫莫耳）所組成的混 合物，在室溫下被攪拌過夜。在真空下將溶劑去除而得到 一油狀物。所述油狀物被溶於乙酸乙酯（1 00毫升），利用 1261592 碳酸氫鈉（飽和，20毫升）、濃鹽水（Brine) (20毫升）來加以 清洗’並以硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除而得到 一固體。所述固體在乙醚/正己烷（每1〇毫升）中過夜被漿 化’而得到一懸浮液。所述懸浮液被過濾，並且以正己烷 清洗固體來得到（3R)_3-[7-(2-氯乙醯氨基）-1-側氧基異吲 嗓-2-基]-3_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）_n，N-二甲基丙醯氨 {(3R)-3-[7-(2-chloroacetylamino)- l-oxoisoindolin-4-yl]-3-(3-eth〇xy-4-methoxyphenyl)- N?N-dimethyl prop an amide} 白色固體（622毫克，產率77%):熔點116°C到118°C ; 核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13)01.44 (三 重分裂峰t，偶合常數J為7赫茲，3H，CH3)，2.43(brs， 611’2(^3)，2.89(單一分裂峰8，311，（^113)，3.04(偶雙重 分裂峰dd，偶合常數j為6.1,15.3赫茲，1H，CHH)，3·12(單 一分裂峰s，3Η，CH3)，3·13(雙重分裂峰d，偶合常數J 為丨6赫茲，1H，CHH)，3.19(雙重分裂峰d，偶合常數J 為16赫茲，111，（：1111)，3.44(偶雙重分裂峰（1(1，偶合常 數 J 為 9.1，15 赫茲，1H，CHH)，3.85(單一分裂峰 s，3H， CH3)’4.〇7(四重分裂峰q，偶合常數j為7赫兹，2H，ch2)， 4.17(雙重分裂峰d，偶合常數j為17赫茲，m，CHH)， 4.43(雙重分裂峰d，偶合常數j為I?赫茲，a，CHH)， 5.67(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為6·2，9赫茲，1H， NCH) ’ 6·82 (雙重分裂峰d，偶合常數j為8.4赫茲，1H，
Ar)’ 6.91到7.02(多重分裂峰m，3H，Ar)，7.43(三重分 表峰t’偶合常數j為7·9赫茲，1H，Ar)，8.52(雙重分裂 峰d偶合$數】為8.3赫茲，1H，Ar)，π·38(單一分裂 峰s 1Η ’ NH)，核磁共振儀13碳譜（溶劑為 cd_.65,35.41，36.34,37._^^ 55.85 ’ 64_06 ’ 64.38，111·26 ’ 112.66，117.05，117.76， 1261592 118.82’ 119.10，131.79，132.59，137.00，141.76，148.44， 148.94，168.90，169.66，170.03。C26H34N405 :元素分析 計算值：C，64.71 ; Η，7.10 ; N，11.61。元素分析測量值： C，64·37 ; Η，6·96 ; Ν，11 ·53。 實施例6 3 氯乙醯氨某VI，3-二侧氣基異吲哚1 基氧基-4-甲氣某装基二甲某丙醯氨•氯i (3R)-3-[7-(2-氯乙醯氨基）·1，3-二側氧基異吲哚- 2- 基]—3-(3-乙氧基—4-甲氧基苯基）-Ν，Ν·二甲 基丙 氣·氣化氫（3&) — 3-[7-(2-(：111〇1<〇&〇6{}^]11111〇)-15 3 — dioxoisoindolin — 4 - yl] -3-(3- ethoxy — 4 -methoxyphenyl) _ N，Ν - dimethylpropanamide (8.10 克， 16.6毫莫耳），及二曱基氨在四氫呋喃（π毫升，2n，54 毫莫耳）在乙腈（acetonitrile) (150毫升）的混合物在室溫下 被搜拌過夜。溶劑在真空下被去除而得到一油狀物。所述 油狀物被溶於乙酸乙酯（1 5〇毫升）中，利用碳酸氫鈉（飽 和 2χ50^；升）、濃鹽水（Brine)(50毫升）來加以清洗，並 以硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑去除而得到一固體。 利用管柱層析（矽膠，1 ·5〇/。曱醇的亞甲基氨溶液）加以純化 所述固體來得到（3R)-3-{7-[2-(二曱基氨基）乙醯氨基]-l，3-二側氧基異吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-Ν，Ν-二甲 基 丙醯氨 {(3R)-3-{7-[2- (dimethylamino)acetylamino-l93-diox〇isoindolin-4-yl]-3-( 3- ethoxy-4-methoxyphenyl)_ N，N-dimethylpropanamide }白 色固體（6.3克，產率76%)。在乙醚（20毫升，IN)之氯化 氫被加入固體在乙酸乙酯（4〇毫升）的溶液。懸浮液被加以 過濾’並且以乙醚清洗，來得到（311广3_{7_[2>_(二甲基氨基） -109- 1261592 乙醯氨基]-1，3-二側氧基異吲哚j-基}_3-(3 -乙氧基-4 -甲氧 基苯基）-N，N-二甲基丙酿氨•氯化氫（（3R)_ 3·{7·[2_ (dimethylamin〇)aCetylamin〇-l，3_di〇x〇is〇ind〇lin|yl]_3_( rogmcMondeU色固體（6.4克，產率72%):炼點，η]到 1 2 4 C，核磁共振儀1氫譜卜& 我 3-曰合劑為重氫二甲基甲醯亞砜； DMSO_d6)3 1.33 (二會公烈么 宣刀裂峰t，偶合常數J為7赫茲，3H， CH3)，2.75(單一分裂路Q，… 乂 3H’CH3)’ 2.89(單一分裂峰 s，
6H : 2CH3) ’ 2·98(單-分裂峰 s，3H，CH3)，3.22 (偶雙重 分裂峰dd，偶合常數 3.60 (偶雙重分裂峰dd為/·4’ 16.5赫兹，1H’ CHH)， 峰dd ’偶合常數j為9.2，16.5赫茲， 1Η，CHH)，3.71(單一八剎，々 W 么 裂峰q，偶合常數】為刀7t^S，1H’CH3)，3.97(四重分 裂峰8,2^叫，為56?赫兹，211，邮），4.3()(單一分
^ c 6 , 〇 7 ^ ^ ·62 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數J 為 5.6，8.7 赫茲，1H ^ 2H Αι〇，入0〇 (單一八 ）’ 6.86到6.93(多重分裂峰m， 7 " S，1H，Ar)J 7.65(^
偶合常數J為75赫?錄，1H，Ar)’7.84(三重分裂峰t， 偶合常數J為79赫^，1Η，ΑΓ)，8.17(雙重分裂峰d， 1H，C1H)，10 64(」:，1H，Ar)，10.49(單一分裂峰 s， 13碳譜（溶劑為重分裂峰S，1H，NH);核磁共振儀 3441，3481，36 甲基曱酿亞石風，DMSO_d6)14.72， 1U.79, 1 12 38, = =3.21，50.43, 55.53, 57.77’ 63.78， 13 1.95, 134.12, 135. , 1 19.45 ’ 119.58，127.97, 1 3 MO， 167_33，169.15 ;元紊7、147·76’ 148·47，164·28，167.24， H2〇: C，56.49;二、分析計算值：+ + 3.58。元素分析測量值42; N’ 10.13 ; C1’ 6.41 ; HA水）’ H2〇(水），3.51。 · C，56.33 ; Η，6·61 ; N，9.95 ; >110· 1261592 實施例64
Hl’ 3 — ^比咯異吲哚—2 —某3 —ί3—乙氣基-4 — 基苯基甲基丙酸氨 一^(^3二側氧基_4-吡咯異吲哚_2-基）-3-(3_乙氧基-4- 甲氧土 本土）丙酉监酸—4— pyrr〇iyiis〇inCJ〇lin — 2 y 1) 3 (3 、~~ ethoxy - 4 . methoxyphenyl) - propanonic aCld} (1.29克’2.97毫莫耳）與在四氳呋喃（13毫升）之羰基 二咪唑（Carb〇nyl diimidaz〇le) (481 毫克，2.97 毫莫耳）的 ，液，在室溫下攪拌二小時。在四氫呋喃之二甲基氨（1·7 笔升’ 2Ν ’ 3.4毫莫耳）被加入混合物中，且所述混合物再 被授拌二小時。水（70毫升）以及亞甲基氯（methylene chloride) (50毫升）被加入所述混合物中。有機層被分離， 並且利用》辰鹽水（Brine)(2〇毫升）來加以清洗，並以硫酸 鎮加以乾燥。在真空下將溶劑去除來得到一棕色固體。此 固體利用管柱層析（矽膠，乙酸乙酯：亞曱基氯+〇1%甲醇 =1 : 5)來加以純化，得到3-(1，3二側氧基-4-吡咯異吲哚-2-基）-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-N，N-二甲基丙醯氨 {3 -(1，3 -diox〇_ 4-pyrrolylisoindolin-2-yl)-3-(3-cthoxy-4-niethoxyphenyl)- N，N-dimethylpropanamide}黃色固體（750 毫克，產率 5 5%)，熔點，l〇5°C到107°C。核磁共振儀1氫譜（溶劑為 重氫三氯甲烷；CDCh)5 1.43 (三重分裂峰t，偶合常數j 為 7 赫茲，3H，CH3)，2.88(單一分裂峰 s，3H，CH3)，3.00(單 一分裂峰s，6H，2CH3)，3.04(偶雙重分裂峰dd，偶合常 數J為4.9，16赫茲，1H，CHH)，3.82(單一分裂峰s， 3H，CH3)，3·91(偶雙重分裂峰dd，偶合常數】為ι〇 2， 16·6赫茲，1H，CHH)，4.09(四重分裂峰q，偶合常數】 為7赫茲，2H，CH2)，5_82(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 1261592 J為，4·9 ’ 1〇·2赫茲，1H，NCH)，6·35 (三重分裂峰〖，偶 合常數J為2赫茲，2H，At*)，6.77到6.81(多重分裂峰m， 1Η ’ ΑΓ) ’ 7.11 到 7.15(多重分裂峰 m，4H，Ar)，7.52 到 7·56(多重分裂峰m，1H，Ar)，7.63到7·71(多重分裂峰m， 2H’ Ar)，核磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫三氯甲烷；cdci3) δ 14.65’34.71，35.34, 37.02, 51.52, 55.83, 64.32, 110.48, 111.22’ 112.76，120.24, 120.66, 121.35, 122.02, 129.75， 132·00’ 134·06, 134.94, 138.23, 148.15, 148.93, 166.19， 167.34’ 169.58; C26H27N3〇5 + 0_ 15 Η20:元素分析計算值·· C ’ 67·30 ; Η ’ 5·99 ; Ν，8.85。元素分析測量值：C，67.16 ; Η ’ 5.88 ; Ν，8.92。 實施例6 5 一2二「1-(3-乙甲氣基茉某、_2_(甲基磺醯某）乙 一基1-4-(啼兔異吲哚基-丨^二酮 4-(氨基曱基）_2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-曱基 石尹、酉监基]異叫丨α朵基_1，3_二酮{4-(aminomethyl)-2-[l- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)isoindoine -l，3-dione] (1.38 克，3.20 毫莫耳）、glyoxal(40%，0.46 克， 3.20毫莫耳）、以及在稀磷酸（H3p〇4)(2〇毫升，pH = 2)中之 甲酸（formaldehyde)所形成的混合物，被加熱到80°C到90 C °氯化銨（0.17克）被加入混合物中，且所述混合物被保 持在80 C到90°C持續二個小時。所述混合物被冷卻至1 5 C ’並且利用碳酸鉀（K2C〇3)而被鹼化至pH=8。所述混合 物利用亞甲基氯來萃取，並且利用水（3 〇毫升）以及濃鹽水 (Brine) (30毫升）來清洗亞甲基氯溶液，並且利用硫酸鎂加 以乾燥。將溶劑去除且殘留物利用管柱層析（矽膠，亞甲基 氯：甲醇=97 : 3)來加以純化，得到乙氧基·心甲氧 基笨基）-2-(甲基磺醯基）乙基]_4_(咪唑基曱基）異吲哚基 -112« 1261592 -1,3- 二 酮 {2-[1 - (3-ethoxy-4-me thoxyphenyl)-2 -(methylsulfonyl)ethyl] - 4-(imidazolylmethyl)isoindoine -1 ? 3-dione}白色固體（0.5克，產率3 2%)。在乙醚（2毫升，IN) 之氯化氫被加入固體在乙酸乙酯（5毫升）的溶液。所得到 的懸浮液被加以過濾，並且以乙醚清洗，來得到2·[ 1 -(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺醯基）乙基]-4-(咪唑基甲 基）異 ϋ弓丨哚基 -1，3-二酮 · 氯化氫
{2 - [ 1 -(3 - ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methyls ulfonyl)ethy ]-4-(imidazolylme thy l)i soindoine-1，3-dione， hydro ge] chloride}白色固體（0.26克）··熔點126°C到128°C ;核瑞 共振儀氫譜dH NMR)(溶劑為重氫二甲基曱醯亞砜； DMSO-d6)S9.19(單一分裂峰s，1Η)，7·83(多重分裂峰m 2H) ’ 7·72(單一分裂峰s，1Η)，7·58(雙重分裂峰d，偶音 常數J為7·2赫茲，1Η)，7·11(雙重分裂峰d，偶合常數 為1.2赫茲，1Η)，7·01到6.92(多重分裂峰m，2H)，5 89(單
一分裂峰s，2H)，5.83到5·77(偶雙重分裂峰dd，偶合常 數J為4.5，1〇·1赫茲，1Η)，4·4〇到4 3〇(偶雙重分 :d，偶合常數】為10.4’143赫兹，叩，421到41二偶 又重分裂峰dd，偶合常數】為47，丨44赫茲丨4〇 =裂峰q，偶合常數J為6.9赫兹，2H) 單一( 裂峰S，3H)，3鹰（單一分裂峰s，3H)，132(:重(:列= 卜偶合常數J為6.9赫兹，3H);核磁丘丨重；7衣蜂 判A會备-田宜田#冗 极兹振儀 碳譜（溶 d為重虱_甲基甲醯亞砜；DMSGKd6)5 ΐ67 Μ 148.94，147.86，136.2卜135.41，134 2卜 133 46，131.， 129.37, 127·88, 123.59, 122.2()，12() 56 ,丨 · ιιι.72’63·82,55·51，52·9δ，47.53,47 03,4ι · ’ C24H26NA+0.53H2〇:元素分析計算值：c，54 4 ^ 5·15 ; Ν，7.93 ; S，6.06 ; α，6 6Q -本八 Α 4，Η ’ U，6_69。兀素分析測量值：ε， 113- 1261592 54.58 ; Η，5·11 ; N，7·66 ; S，6·23 ; Cl，6·71 〇 實施例66 Ν- {2-「1 - (3 -乙氧基-4-甲1基苯棊」·(甲氧基石黃醯某）Λ 某1-1·3·二側氧_基異吲哚-4_-基}甲某）乙醯鱼_ 4-(氨基甲基）-2-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）_2_(甲氧 基石黃酿基）乙基]異引°木基-1，3 -二酮{々 —（aminomethyi) -2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl).2-(methylsulfonyl)ethyl ]isoindoinenyl-l，3-dione} (0·92 克，2·13 毫莫耳），與醋酸 酐（1 0毫升）的一被攪拌了的混合物，被加熱到迴流四十分 鐘’隨後被冷卻至室溫。過量的醋酸gf在真空下被除去。 殘留物被溶於乙酸乙酯（50¾升）中，並且以水（2〇毫升）、 濃鹽水（Brine) (20毫升）清洗，並以硫酸鎂來加以乾燥。在 真空下將溶劑除去’而殘留物藉由管柱層析（石夕膠，亞甲基 氯：乙酸乙酯=75 : 25)而加以純化，來得到N-{2-[i-(3-乙 氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲氧基磺醯基）乙基扒I%二側氧 基異吲哚-4-基}曱基]乙醯氨 {N-{2-[l.(3-ethoxy-4.methoxyphenyl)-2-(methylsulf〇nyl)e thyl] -1,3-dioxoisomdoinen-4-yl}methyl} acetamide} (0.5 6 克/產率55%)白色固體：熔點84°C到86°C ;核磁共振儀 氫瑨（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ7·74到7·62(多重分 裂峰 m，3Η)，7·13 到 7·62(多重分裂峰 m，2Η)，6 85 二 6.82(夕重分裂峰m，1Η)，6 74到6 69(多重分裂峰爪，1 5/2到5.86(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為4·5，ι〇· 效’ 1Η)’ 4·73(雙重分裂峰d，偶合常數】為6·3赫茲，2 4·=到4.49(偶雙重分裂峰dd，偶合常數；為1〇 5, 14 2 ΓηΓ; I·12(四重分裂峰q，偶合常數j為6·8赫兹， 1H)裂峰 S，3H)，3.81 到 3.71(多重分裂峰 m， •(早一分裂峰s，3H)，1.96(單一分裂峰s，3H), 1261592 1_46 (=重分裂峰t，偶合常數】為6·9赫茲，3H”核磁共 振儀 碳譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) S170.15， 168.58, 1 67.77, 149.64, 148.54, 138.05, 135.38, 134.39， 1 32.07 ’ 129.32，128.2 卜 122.73，120.40，112.41，111.3 7， 64.45’ 55.88’ 54.61 ’ 48.65，41.55，39.42，23.08，14.62 ; C23H26N207S ··元素分析計算值：C，58.22; H，5.52; N， 5·90 ; S ’ 6.76。元素分析測量值：c，57 87 ; H，5 52 ; N， 5.65; S， 6·66〇 實施例67 L乳基基_4_曱氧基笨基nr甲氣基碏醯 基）乙基1-1側氧某異吲喵-4-基}甲某酼車 三乙基氨（0.52克，5.11毫莫耳）被加入到4_(氨基甲 基）-2·[1-(3·乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲氧基磺醯基）乙基] 異引 口木基-1，3- 一 酮·氣化氫{4-(&111111〇11161:1171)-2- [1 - (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]is oindoinenyl-l，3-dione，hydrogen chloride } (1.0 克，2.13 耄莫耳）被攪:拌了的懸浮液中。澄清溶液在冰浴中被冷卻至 5°C。氯基乙醯氯（0.30克，2.56毫莫耳）被保持在5°C到9 C之間的溫度。混合物在5 °C的溫度下被攪拌三十分鐘， 隨後被回溫至室溫下二小時。所述混合物以水（2 x 3〇毫 升）、濃鹽水（Brine) (30毫升）來加以清洗，並以硫酸鎂來 加以乾燥。在真空下將溶劑除去，而殘留物藉由管柱層析 (石夕膠，亞甲基氯：乙酸乙酯=7 : 3)而加以純化，來得到 2 -氯基-Ν-{2-[1-(3 -乙氧基-4 -甲氧基苯基）-2-(曱氧基石黃醯 基）乙基]-1，3 -二侧氧基異吲哚-4-基}甲基]乙醯氨 {2-chloro-N - {2 - [ 1 -(3 -ethoxy-4-methoxyphenyl)-(methyls ulfonyl)ethyl]-1，3-dioxoisoindoinen-4_yl} methyl} acetamid e}(l ·0克，產率92%);核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氣 1261592 甲烷；CDC13) δ7·84 到 7.65(多重分裂峰 m，4H)，7 14 7.12(多重分裂峰1!1，211) ，6.86(雙重分裂峰d，偶合:=
J為8·9赫茲，1H)，5.94到5.88(偶雙重分裂峰如 常數J為4.6，1〇·3赫茲，1Η)，4·79(雙重分裂峰d， ^ 常數J為6.5赫茲，2H)，4.61到4.51(偶雙重分穿峰μ 偶合常數J為10.4，14·4赫茲，1H)，4.10(四重分裂峰 ， 偶合常數J為7·2赫茲，2H)，4.02(單一分裂峰s，2H)q 3.85(單一分裂峰s，1H)，3.80到3·72(偶雙重分裂峰&， 偶合常數J為4.6，14_4赫茲，1H)，2_8 6(單一分裂峰s， 3H)，1·47 (三重分裂峰t，偶合常數j為7 〇赫兹，3 實施例68 ° 2-(甲ϋ基上^2-—[1-0-乙氣某-4-甲版其甲氣 基石黃座基_)乙基1-1，3-二側氧基異吲哚_4_篡}甲筝」^醯氨 •氣^(匕氫 二甲基氨/甲醇（2.0Μ，2.95毫升）被加入到2_氯基 -Ν-{2-[1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基）-2_(曱氧基磺醯基）乙 基]-1，3-二側氧基異吲哚-4-基丨曱基}乙醯氨 {2-chloro-N- {2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methyls ulfonyl)ethyl]-l53-diox〇isoindoinen-4-yl} methyl }acetamid e } (1·〇克’ 1.96毫莫耳）在四氳呋喃中被攪拌了的溶液
中’並且混合物在室溫下被攪拌二十四小時。四氫呋喃 真空下被去除而殘留物被溶於亞甲基氯（60毫升）。亞甲 氣浴液利用水（30毫升）、濃鹽水（Brine) (30毫升）來加以 洗’並以硫酸鎮加以乾燥。在真空下將溶劑去除，而殘 ^利用管柱層析（矽膠，亞曱基氯：錯誤！連結無效 9^·5 · 2·5)加以純化，來得到2-(甲基氨基）-Ν-{2-[1-< ^氧基-4-曱氧基苯基）-2-(曱氧基磺醯基）乙基]-1，3-二 氧基異°引哚-4-基}甲基}乙醯 -116- 1261592 {2-(dimethylamino)-N-{2-[l-(3-ethoxy.4-methoxyphenyl)- 2-(methylsulfonyl)ethyl]-l?3-dioxoisoindoinen-4-yl}methy 1} acetamide } (0.6克，產率59%)。在乙醚之氯化氳毫升， IN)，被加入到氨在乙酸乙酯（1〇毫升）中被攪拌了的溶液。 所得到的懸浮液被加以過濾，並且以乙_清洗，來得到 2-(甲基氨基）-Ν-{2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）_2_(曱氧 基磺酿基）乙基]-1，3-二側氧基異吲哚_4_基丨甲基丨乙醯氨 •氯化氫{2 _ (dimethylamino) — N - {2 - [1 _ (3 - ethoxy — 4 - methoxy phenyl) - 2 - (methylsulfonyl) ethyl] - 15 3 -dioxoisomdomen ^ 4 - yl} methyl} acetamide, hydrogen chloride /白色固體（〇·55克）：熔點，1〇rc到1〇5艺；核磁 共振儀j氫譜（溶劑為重氫二甲基甲醯亞砜；DMS〇_d6) δ1〇·〇6(單一分裂峰 s，1H)，9.37(多重分裂峰 m，1H)，7.83 到7.73(多重分裂峰m，3H)，71〇(單一分裂峰s，ιη)，6·97 到6.92 (夕重分裂峰m，2Η)，夂82到5·76(偶雙重分裂峰 dd偶口/數J為4·1，10·2赫兹，1Η)，4.81(雙重分裂峰 d偶5 $數J為5·6赫茲，2H)，4.38到4.32(偶雙重分裂 峰dd偶合吊數J為10·3，14」赫兹，1H)，4.19到4·12(偶 雙重分裂峰如，偶合常數J為4.4, 14·4赫兹，1Η)，4·05 到3·°^ (多重分裂峰m，4Η) ，3.73(單一分裂峰s，3Η)， 3.02(單一分裂峰s，3Η)，2·82(單_分裂峰s，㈣，m (三 重二衣峰t 偶合常數J為6.9赫茲，3Η);核磁共振儀13 石反。曰G合劑為重氫二曱基甲醯亞砜；DMs〇-d6)167.6〇， 167.20’ 164.79’ 148.88，147.85，137.84，134.69，133.36，
131.51，129.59， 127.09，122.14，119.79，112.4 卜 111.76， 63.84’ 57.17，55·49, 52.98, 47.29, 43.13，41.09，37.82， 14·67’ 元素分析計算值：C25H32N3〇7SCl+ 0.56 H20 : C， 53·23 ’ Η ’ 5·92 ; N，7.45 ; S，5.68 ; CM，6.28。元素分 -117- 1261592 析測量值：C，53.22 ; Η，5.87 ; N，7.37 ; S，5.64 ; Cl， 6.52。 實施例6 9 曱某碏醯基）氨基1-2-Π-Π-乙氣某-4-曱氣某1 基上Κ曱篡石蔷醯某）乙基1異吲哚基_1,3-二酮
甲基石黃醯基氯（0.3克，2.62毫升）被加入到4 -氨基 2 [1-(3 -乙氧基-4 -甲氧基苯基）-2-(甲基石黃酿基）乙基]異π引 口朵 基 -1，3- 二 酮 {4-amino-2-[l-(3-ethoxy-4-meth〇xyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]isoindoinenyl -1，3 •dione} (〇·55克，1·31毫莫耳）與三乙基氨在亞甲基氯（6〇 毫升）中被攪拌了的懸浮液中，並且所得到的混合物被攪拌 二十四小時。所述混合物隨後利用飽和二碳酸鈉（25毫 升）、1Ν的氣化氫（25宅升）、水（25毫升）、濃鹽水（Brine) (25 毫升）來加以清洗，並以硫酸鎂加以乾燥。在真空下將溶劑 去除’而殘留物利用甲醇：四氫呋喃（2 : 1)來漿化，隨後 藉由過濾來分離，得到4-[雙（甲基磺醯基）氨基] 乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺醯基）乙基]異吲哚基 _1，3-二酮{4_[bis (methylsulfonyDaminc^-Khethoxyi
methoxyphenyl)-2-(methylsulf〇nyl)ethyl]isoindoinenyM53 -dione ]白色固體（0·53克，產率7〇%):熔點，277它到279 °C ;核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫二甲基曱醯亞砜； DMSO-C16) δ8.05 到 7_95(多重分裂峰 m，3H)，7 u 到 6·92(多重分裂峰m，3Η)，5·78到5·74(偶雙重分裂峰dd， 偶a苇數J為5.5，9.1赫茲，iH)，4.3 1到4·22 (多重分裂 峰m ’ 2H) ’ 3.99(四重分裂峰q，偶合常數j為6·9赫茲， 2Η)，3.73(單一分裂峰 s，3H)，3.55(單-分裂峰 s，6Η)， ，峰s，3Η)，1,31(三重分料丨，偶合常數J 為7·〇赫灶，3H);核磁共振儀u碳譜（溶劑為重氫二曱基 > 118- 1261592 甲醯亞石風；DMS0-d6) 166.11，165.35，148.96，147.88， 1 38.63，136.05，132·60，129.64，129·31，129.27，125.26， 119.89，112.23，111.76，63.73，55.46，53·38 ’ 47.92， 43.50，43.44，41.15，14.61 ;元素分析計算值： C22H26N2〇1〇S3 : C，45.95 ; Η，4·56 ; Ν，4.87 ; S ’ 16_74。 元素分析測量值：C，45.90 ; Η，4.40 ; Ν，4·75 ; S，16,55 〇 實施例70 2-「W3-乙氣基-4-甲氣基苯某曱基磺醯基）乙 基甲基磺醯基）氨某1異吲哚基-1,3-二酉同_ 4-[雙（甲基磺醯基）氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-(甲基磺醯基）乙基]異吲哚基-1，3-二酮{4-[bis (m e thy lsulfonyl) amino-2 - [ l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2 -(methylsulfonyl)ethyl]isoindoinenyl-l，3-dione ] (0.8 克， 1·39毫莫耳）以及在CH3CN(120毫升）中之2N氫氧化鈉 (1.59毫升，3.18毫莫耳）所形成的混合物，在室溫下被加 以攪拌，持續八小時。所述混合物利用6N的氫氯酸（0.6 毫升）來加以中和，並且隨後被加以濃縮。殘留物被溶於亞 甲基氣中（90毫升），並且利用水（30毫升）以及濃鹽水（Brine) (30毫升）來清洗，並且利用硫酸鎂加以乾燥。在真空下將 溶劑去除，所得到的固體在乙醇（50毫升）中被加以漿化， 並且在過濾分離之後得到2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-(甲基磺醯基）乙基]-4-[(甲基磺醯基）氨基]異吲哚基 一 1，3_ 二 酮 {2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]isoindoin e - l，3_dione}白色固體（0.6克，產率86%)。熔點1910C到 1 9 3 ° C ;核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫二甲基甲醯亞颯； DMSO-d6)39.31(單一分裂峰 s，1H)，7.85 到 7.74(多重分 裂峰m，2H)，7.61(雙重分裂峰d，偶合常數J為6.6赫茲， 1261592 旧）’ 7·08(單一分裂峰 m，2H)，5.80 到 5.74 ·〇〇 到 6.91 (多重分裂峰 雙重分裂· dd，偶合常韋f 爪，1H)，4·38到4.28(偶 到4.U(偶雙重分裂峰二為二.5’ 14.3赫兹，1H)，4.19 旧），4.〇3(四重分裂峰:二^為4.5’14.3赫兹’ 3.73(單一分裂峰 s，^q =\吊數 J 為 6.9«，2H)， —分裂峰 s，3H), l32f_ViV 分裂峰 S，3H)，3.〇〇(單 赫兹，3H);核磁共振(3:二峰（’偶合常數J為7·0 ^ ： DMSO-d6) δ 167 43 166 71 t ^ ^
t · 3 166·71，Μ8·92，147.87，136.26， 112.41 !4.64 ； 值：C 剛量值 • ’ 31.9卜 129.40，125.01，119·79，1 1 8 39，1 1 7 59， 111.76’ 63.83’ 55.48, 53.00, 47.35, 41〇6, 40 43， C21H24N2O8S3 + 0.05didulf〇namide ••元素分析計算 5〇·56 ; Η ’ 4·86 ; N，5·6〇 ; s，13 12。元素分析 實施例7 1 ’ C，50.25 ; Η，4.81 ; N，5.60 ; S，13.12。 氧基苯基）-3·氤氣某成某1-L3-二 -4·基}乙齑
5-氨基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）戊_3_醇·氯化氫 克，3.97毫莫耳）、3-乙醯氨酞醯基酸酐（0.82克，3.97 ，莫耳）、以及在DMF(20毫升）中之三乙基氨（0.4克，3.97 宅莫耳）的混合物被加熱80°C到90°C，持續六小時。所述 =合物在真空下被加以濃縮。殘留物被溶在乙酸乙酯（80 笔升）’利用水（30毫升）、濃鹽水（30毫升）來加以清洗，利 用硫酸鎮來加以乾燥。在真空下將溶劑移除，殘留物利用 管柱層析（矽膠，亞甲基氯··乙酸乙酯=8 : 2)來加以純化， 仔至〗N-{2-[i-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-氫氧基戊 基]―1，3·二侧氧基異吲哚-4-基}乙醯氨（1.35克，產率 77%) °核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氣甲烷；CDC13) -120- 1261592 Γ為528(f:5裂峰s，1Η):8·71(雙重分裂峰 献:· u炫’ 1Η) ’ 7·63(二重分裂峰t，偶合常數J為7.6 =，:），7·48(雙重分裂峰d，偶合常數J為7·3赫兹， •到7·07 (多重分裂峰m，2H)，6·83到6.80(多重 ：：衣；^’1Η)，5·61到5.55(偶合常數】為3.9，U.9赫 σ 4·Π(四重分裂峰卩，偶合常數J為ό_9赫茲，2H)， 至1 9二r夕刀4峰S，3Η)，3·47(多重分裂峰m，1Η)，2·97 =6(夕重分裂峰m，1Η)，2 25(單一分裂峰s，3η)，2⑽
、· 5(夕重分裂峰 m，1H)，1.78(b，1Η)，1.62 到 1.52(多 $裂峰m，2H)，丨.45(三重分裂峰t，偶合常數】為7 〇 '、级3H) ’ 〇.95(三重分裂峰t，偶合常數j為7·3赫茲， 3H) ’核磁共振儀η碳譜（溶劑為重氫三氯甲烷·，cdc13) δ 17〇·39’ 169.23, 168.11，148.94, 148·14, 137.32, 135.83， 131.81，13 1.19, 124.72, 120.30, 1 17.94, 1 15·3 卜 112.87， 111.09，70·(Η，64·36，55.86，51.29，37.92，30.46，24.92， 14.73，9.90 〇 實施例72 -4-甲氣篡苯其V3-侧氣基戊基 姓氧基異」}乙醯氨
Ν·{2-[1-(3-乙氧基甲氧基苯基）-3-氫氧基戊 基]-1，3·二側氧基異吲哚-4_基}乙醯氨（1.35克，3.06毫莫 耳）、pyridium chl〇rochromate(1.32 克，6.12 毫莫耳）、以 及在亞甲基氣（3 5毫升）中之（^比以〇.6克）的混合物在室溫 下被加以攪拌，持續五小時。所述混合物透過celite被加 以過濾、，過濾物利用水（3()毫升）、濃鹽水（30毫升）來加以 /月洗’利用硫酸鎂加以乾燥。在真空下溶劑被加以移除。 殘留物利用管柱層析（矽膠，亞甲基氣：乙酸乙酯: i) 來加以純化，得到N-{2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-側 -121 - 1261592 氧基戊基]-1，3-二側氧基異吲哚-4-基}乙醯氨白色固體 (1.08克，產率81%)。熔點137°C到139°C。核磁共振儀1 氫譜（溶劑為重氫三氣甲烷；CDC13) δ9.53(單一分裂峰s， 1Η)，8.71(雙重分裂峰d，偶合常數J為8.4赫茲，1Η)， 7.62(三重分裂峰t，偶合常數J為7.6赫茲，1H)，7.45(雙 重分裂峰d，偶合常數J為7.3赫茲，1H)，7.07到7.04 (多 重分裂峰m，2H)，6.83(雙重分裂峰d，偶合常數J為8.8 赫茲，1H)，5.76到5.70(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為 5.2，10.1赫茲，1H)，4.12(四重分裂峰q，偶合常數J為 6.9赫茲，2H)，4.02到3.90(偶雙重分裂峰dd，偶合常數 J 為 10.1，17.9 赫茲，1H)，3.83(單一分裂峰 s，3H)，3.26 到3.17(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為5.2，17.9赫茲， 1H)，2.49(四重分裂峰q，偶合常數J為7.3赫茲，2H)， 2.26(單一分裂峰s，3H)，1.46(三重分裂峰t，偶合常數J 為6_9赫茲，3H)，1.02(三重分裂峰t，偶合常數J為7.3 赫茲，3H);核磁共振儀13碳譜（溶劑為重氩三氣甲烷； CDC13)5208.03, 170.02, 169.15, 167.86, 149.12, 148.33, 137.37，1 35.76，131.39，131.22，124.64，120.00，117.87， 115.29, 112.50, 111.27, 64.38，55·89, 49.94, 43.51，36.10, 24.92，14.71,7.53 ; C24H26N206 :元素分析計算值·· C， 65.74 ; Η，5.98 ; Ν，6.39。元素分析測量值：C，65.74 ; Η，6.34 ; N，6.38。 實施例73 2-「（lRV(3-乙氧基-4-甲氣基笨基V3-氫氧基丁基1-4-( 咯 基曱基）異吲哚-1,3-二酮 4R-氨基-4-(3-乙氧基-4·甲氧基苯基）丁-2-醇]·氯化氫 (1 · 14克，4.14毫莫耳）、3-3(吼咯基甲基）酞醯基酸酐（0·94 克，4.14毫莫耳）以及在DMF(25毫升）中之三乙基氨（0.42 1261592 克，4.14笔莫耳）的混合物被加熱8(rc到9〇它，持續十七 小時。所述此合物在真空下被加以濃縮。歹曼留物被溶在乙 酸乙醋（80毫升）’利用水（3〇毫升）、濃鹽水（3〇毫升）來加 1 用用西义J吴來加以乾燥。在真空下將溶劑移除， 二留物：：官权層析(石夕膠，亞甲基氣：6酸乙㈣ 來加以純化，得到2-mr、〇 ^ 氧基丁基]-M基 68%)。核磁共振儀1氕二：：·1，3--’(1·27克’產。 7 68Γ雔會八列漆η 曰（/合劑為重氫三氯甲烷；CDCI3) δ
7/8(雙重刀衣峰d，偶合常數J為7.3赫兹，1Η)，7.55(三 重1 1 ’偶9合常數J為7·7赫'兹，1Η)，7.12㈣7·08 (多 赫兹，间，6.83(雙重分(：：：裂峰d:偶合常數】為7·9 1H)，6.73到6.72(多重八^處，偶合常數J為8_〇赫兹， 分裂峰 重分裂峰9，偶合常數j為（7偶雙重分裂峰dd’1H)，4.13(四 岭s，3H)，3.78(多重分·赫兹，2H)，3.84(單一分裂 裂峰 m，1H)，2_16到 f 1H)，2.94 到 2.83(多重分
一分裂峰s，1H), 1.46(三二^重分裂峰m，1H)，L76(單 赫茲，3H)，1.29(雙重分鲁塔刀^峰丨，偶合常數】為6·9 3H);核磁共振儀碳譜^ d ’偶合常數】為6.2赫茲， 168.86，168.35，148 94，14?Γ 重氫二氣甲烷；CDCl3) 5 ⑴別〜以乃⑵料^^1，1 38.35，134·^，132·43, ln.〇9，109.n，64.98,64 u 7，121.44，120.55，113·00’ 23.68，14 73。 55·87，51.43，48.52，40.03， 實施例74 2_「U丑W3-乙氧基一！ 邊吲哚-1,3= [(1R) (3〔 *基_4_甲氧基苯基）·3_氫氧基 ' 123 > 1261592
基]-4-(吡咯基甲基）異吲哚-13-二酮（1.26克，2.81毫莫 耳）、pyridium chlorochromate(l ·21 克，5·62 毫莫耳）、以 及在亞曱基氣（35毫升）中之（^1“6(0.6克）的混合物在室溫 下被加以攪拌，持續四小時。所述混合物透過celite被加 以過濾，過濾物利用水（3〇毫升）、濃鹽水（3〇毫升）來加以 清洗’利用硫酸鎂加以乾燥。在真空下溶劑被加以移除。 殘留物利用管柱層析（矽膠，正己烷：乙酸乙酯·· 4)來加 以純化，得到2-[(lR)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-側氧J 丁基]比咯基甲基）異吲哚-1，3-二酮白色固體（0.83克，
、、率6 6义）*谷點1 4 3 °C到14 5 °C。核磁共振儀1氫譜（溶齊 J為重氫三氯甲烷；CDC13) δ 7.66(雙重分裂峰d，偶合常聋 為7.3赫茲，1Η)，7·53(三重分裂峰t，偶合常數j為7 八: H)，7.1 0到7.06 (多重分裂峰m，2H)，6.93(雙重 裂偶合常數J為7.7赫茲，1H)，6.82(雙重分裂, 偶合常數】為8.0赫茲，1H)，6.73到6·71(多重分裂, =2Η) :6·22 到 6.21(多重分裂峰 m，2Η)，5.78 到 5.72 (倍 ，重刀裂峰dd，偶合常數J為5.4，9.8赫茲，1H)，3.3: ^3·23 (偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為5.4，18.0赫茲： ’ 2·、18(單一分裂峰s，3H)，1·46(三重分裂峰t，偶会
=j J ^ 6.9赫茲，3H);核磁共振儀u碳譜（溶劑為重負 ^氣甲少元，CDC13) δ 205.3 1，1 68.53，1 67.83，149.11， 48.33’ 138.3 卜 134.43，132.37，132.04，131.55，127.05， 55 ·’ 12 h46，120· Μ，112.59，111.29，109.08，64.3 9 ’ 一，5〇·01，48·53，44·88，30.17，14.72 ; C26H26N2〇5 ； 刀析汁异值·· c，69.94 ; Η，5·87 ; N，6.26。元辛八 才^則量值：C，7〇.〇1;h，6.01;n，6.08。 71 實施例7 5
rU氣某笼某）-3-氫氣某丁其1 j -124- 1261592 ;側氣某異吲哚-4-基丨乙醯氨 4 -氨基-4-(3 -環戊氧基-4 -甲氧基苯基）丁-2 -醇.氣化氫 [4-amino-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) butan -2-〇l hydrochloride] (1.20 克，3.8 毫莫耳）、3-乙醯酞基酸 酐（3-actamidophthalic anhydride)(0.78 克，3.80 毫莫耳）， 以及三乙基氨（0.38克，3.8毫莫耳）在DMF中被授拌的混 合物，在8 0 °C到9 0 °C下被加熱持續七個小時。所述混合 物被允許冷卻到室溫，並傾入水（8〇毫升）中。所得到的混 合物被以EtOAC(3x30毫升萃取。所結合的乙酸乙酯萃取 物利用水（30毫升）、濃鹽水（3〇毫升）來加以清洗，利用硫 酸鎂加以乾燥。在真空下溶劑被加以移除。殘留物利用管 柱層析（矽膠，乙酸乙酯：Et0AC = 8 : 2)來加以純化，得到 !^{2-[1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）_3_氫氧基丁基]_1，3_ 一側氧基異叫丨嘴-4-基}乙醯氨[N—{2_[1-(3- cyclopentyioxyy-methoxyphenyDdhydroxybuty^^do x〇1Scnnd〇lnen_4-yl}acetamide]白色固體（ι 3 克產率 二3%):核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯甲烧；cDci3)s
= ^ S，％，8.71(雙重分裂峰d，偶合常數J ^•4赫炫，1Η)，7·63(三重分裂聲卜偶合常數J為7.7 ΙηΓ 7 ΟΙ) :748(雙重分裂峰d，偶合常數J為7·3赫茲， H) ’ ^)8到7·03(多重分裂峰m， 偶合常數 j“.2，116 赫兹，iH)，4 78(h 刀4峰m，lH)，38K單一八划么 更 曹八列處， 刀裂峰S，3H)，3·77到3.74(多 刀衣峰ηι’1Η)，291到281〆夕I、 -分列路π (多重分裂峰m，1H)，2,25(單 刀衣峰s，3H), 2.13到1·6〇 (多重八列硌 ι㈣、Ί 1 重分裂峰d，偶合常數j Α 乂二重―刀裂峰心1011)，1·29(雙 碳譜（溶劑為重_ - t ψ二·…鉍，3Η);核磁共振儀13 j為重虱二虱甲烷；cdci3) δ 170·38，169.21， -125- 1261592 168.06，149.70，147.50，137.33, 135.84，131-54，131.20， 124.70，120.28，117.93，115.31，115.07，111.55, 80.4 5， 64.89, 55.97，51.35, 39.92, 32.73, 24.91，24.04, 23·76， 21.02 〇 實施例7 6 Ν_- {2_「1 - (3-環戊氣基_4_甲氣篡苹篡υ-侧氣基一丁基1 -1，3-二側氧基異吲哚-4-某丨乙醯轰 N-{2-[ 1-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-氫氧基丁基] -1，3-二側氧基異叫丨哚-4-基}乙醯氨[Ν-{2、[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy butyl] -1,3 - dio xoisoindoinen-4-yl} acetamide( 1.28 克，2.74 毫莫耳）、 pyridinium chlorochromate(1.18 克，5·48 毫莫耳）與 celite(0.6克）在亞甲基氣（35毫升）的混合物，在室溫下被 攪:拌持續五個小時。所述混合物藉由celite過濾，過滤物 以水（30毫升）、濃鹽水（Brine) (30毫升）清洗，並以硫酸鎮 來加以乾燥。在真空下將溶劑除去，而殘留物藉由管柱層 析（石夕膠’亞甲基氣：乙酸乙酯=9 : 1)而加以純化，來得到 Ν-{2-[1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-側氧基丁基]_ι，3_ 二側氧基異吲哚-4-基}乙醯氨[N-{2-[l-(3- CyCl〇 pentyloxy-4.methoxyphenyl)-3-ox〇butyl]-l53-dioxoisoindo inen-4-yl}acetamide](1.09 克，產率 85%)白色固體：溶點 14 5 C到14 7 °C ;核磁共振儀1 H譜（溶劑為重氫三氣甲烧； €0€13)69.53(單一分裂岭8，111)，8.7(雙重分裂聲（1，几偶 合常數J為8.4赫茲’ 1H)’ 7.62(三重分裂峰t，偶合常數 J為7.6赫茲，1H)，7.46(雙重分裂峰d，偶合常數/為7 3 赫茲，1H)，7.07-7.01(多重分裂峰 m，2H)，6 81 ·， 5.73-5.67(偶雙重分裂峰dd，偶合常數j為5·丨，9·8赫兹， 1 Η)，4·77(多重分裂峰m ’ 1Η)，4.04-3.93(偶雙重分裂峰 1261592 dd，偶合常數J為10.0，18·1赫茲，1H)，3.80(單一分裂 峰s，3H) ，3.28-3.19(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為
5,1，18_0 赫茲，1H)，2.26(單一分裂峰 s，3H)，2.18(單 一分裂峰8,311)1.97-1.61(多重分裂峰111，811);核磁共振 儀13碳譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ205·22，170.03， 169.15，167.82，149.83，147.70，1 37.33，1 35.77，131.23， 124.63，119.88，117.87，115.28，114.57，111.72，80.46, 55.99，49.94，44.82，32.75，30.14，24.92，24.05 ； C26H28N2〇6 :元素分析計算值：c，67.23; Η，6.08; Ν， 6.03。元素分析測量值：C，66.96 ; Η，6.06 ; Ν，5.89。 實施例77 241-(3-環戊氧基-4-甲氣基茉基）-3-側氣基丁基1-4·吡略某 異吲哚-1,3-二酮
2-[1-(3,4 -二曱氧基苯基）-3 -側氧基丁基]-4 -氨基異。引 口朵-1,3-二 酮{2-[l-(3-cyclopentyloxy-4- methoxy phenyl)-3-oxobutyl]-4-aminoisoindoine-l53-dione} (0.41 克，0.97毫莫耳）、2,5-二甲氧基四氫呋喃（0·14克，1.07 毫莫耳）與醋酸（2毫升）在二氯乙烷（10毫升）的混合物，被 迴流持續一個小時。所述混合物以亞甲基氯（2 5毫升）稀 釋，以水（2x20毫升）、濃鹽水（Brine) (20毫升）清洗，並 加以乾燥。在真空下將溶劑除去，而殘留物藉由管柱層析 (矽膠，正己烷：乙酸乙酯=6 : 4)而加以純化，來得到 2-[ 1-(3-環戊氧基-4-曱氧基笨基）-3-側氧基丁基]-4-吼咯 基 異 口 引 口朵-1，3_ 二 酮{2-[1-(3· cyclopentyloxy -4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-pyrrolylisoindoine-l,3-di one} (0.41克，產率91%)白色固體：熔點142 °C到144 °C ;核磁共振儀1氫譜（溶劑為重氫三氯甲烷；CDC13) δ7·72到7.56(多重分裂峰m，3H)，7.14到7.04(多重分 -127- 1261592 裂峰m，4H)，6.79(雙重分裂峰d，偶合常數J為8 2赫 茲，1H)，6·38(多重分裂峰m，2H)，5.77到5.71(偶雙重 分裂峰dd，偶合常數J為5_4，9.8赫茲，1H)，4.77(多 重分裂峰m，1H)，4.05到3.94(偶雙重分裂峰dd，偶合 常數J為9.9，18.9赫茲，1H)，3.79(單一分裂峰8，3H)， 3.3 0到3.21(偶雙重分裂峰dd，偶合常數J為5.4，18.0 赫茲，1 Η)，2· 1 6(單一分裂峰s，3H)，1.98到1 ·6(多重分 裂峰m，8 Η);核磁共振儀13碳譜（溶劑為重氫三氯甲烧； CDC13) δ205·31，167.21，166.14，149.75，147.61，138.35, 135.09， 133.98， 131.34， 129.91， 126.04， 121.31， 120,74, 120.20， 114.72， 111.68， 110.61， 80.38， 55.97， 50.18, 44.72’ 32.74’ 30.12’ 24.03; C28H28N2〇5:元素分析計 算值：C，7 1 · 1 7 ; Η，5 · 9 7 ; N，5 · 9 3。元素分析測量值： C，71.09 ; Η，6·09 ; Ν，5.80。 實施例7 8 2_-Π·(3,4-二曱氧基苯基V3-側氧基丁基1-4-「雙（甲基碏醯 基）氨基Ί異叫1 口朵-1，3 -二酉同 2-[1-(3,4-二甲氧基笨基）-3-側氧基丁基]-4-氨基異吲 口朵-1，3-二酮{2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3- oxobutyl] -4_aminoisoindoine，l，3-dione}(1.02 克，2_77 毫莫耳）與三 乙基氨（1.40克，13.85毫莫耳）在亞甲基氯（40毫升）的混合 物’被冷卻至5 °C。甲烧石黃龜基氯（methylane sulfonyl chloride)(1.27克，11.08毫莫耳）在5°C到8°C下被加入， 並且所得到的混合物在室溫下被攪拌兩小時。所述混合物 以飽和二碳酸鈉（s〇(jium bicarb〇nate)(2〇毫升）、氯化氫 (2〇毫升）、水（3〇毫升）、濃鹽水（Brine) (30毫升）清洗，並 以，酸錤來加以乾燥。在真空下將溶劑除去，而殘留物藉 由管柱層析（矽膠，亞甲基氯：乙酸乙酯=9 : 1)而加以純化， 1261592 來得到2-[l-(3,4-二甲氧基苯基>3-侧氧基丁基]-4-[雙（甲 基石只醯基）氨基]異叫丨U朵-1，3 -二酮
(2-[l-(354-dimethoxyphenyl)-3-ox〇butyl]-4-[bis(methyl Sulfonyl)amino]isoindoine_l，3-dione}(1.18 克，產率 81%) 白色固體：熔點194°C到196°C ;核磁共振儀1氫譜（溶劑 為重氣—甲基甲醯亞石風；DMS0-d6) δ8·02到7.93(多重分 裂峰m’ 3H)，6.99到6·90(多重分裂峰m，3H)，5.65(三 重分裂峰t，偶合常數j為6.7赫茲，iH)，3.75-3.65(多重 分裂峰m’ 1H)，3_71(單一分裂峰s，6H), 3.53到3·46(多 裂峰m，1Η)，2·Η(單一分裂峰3Η);核磁共振儀 石反邊（>谷劑為重氫二甲基甲醯亞石風；d μ s 〇 - d 6) δ 2 0 5.7 9， 166.58’ 165.78, 148.64, 148.32, 138.48, 135.86, 132.68， 131.50, ΐ29·85, 129_15, 125 〇6, 1 19 35, 1 1 1 58 , ιι〇 9ΐ， 55.49 ? 55.39 ^ 49.27 ^ 44.52 ^ 43.53 ^ 43.49 ^ 219.92 ； C22H24N2〇9S2:元素分析計算值：c，50.37 ; Η，4ί61 ; Ν， 5·34, S，12.23。元素分析測量值：c，50.43; ϋ，477· Ν，5.16 ; S，12.22。 * ’ 實施例79 : 並異吲哚-2-基
一奈酚[1，2-C]呋喃-1，3_二酮44〇毫克，2·2毫莫耳及3_氨 =由乙氧基_4_甲氧基·苯基)_丙腈490毫克，2.2毫莫耳於1⑴ 2中，加熱迴流整夜後，於真空中去除溶劑而得 ^木-2-基)·3-(3_乙氧基_4_曱氧基苯基）丙腈之黃色固體 率 48%.熔點 163·〇·165 ; lHNMR(CDci3)幻 只 3H,CH3) 3.34 (dd, J = 7, 17 Hz, 1H, CHH), 3.80-3.92 (m, 1H, CH] (S, 3H, CH3), 4,0 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 5.67 (dd J = HUHZ，m，NCH)，6.82_6.86(m,1H,Ar)，7u = ’ -129- 1261592
7.61-7.74 (m，2H.Ar)，7.81 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)，7·92 (d，J = 7.9 Hz, 1H，Ar)，8.14 (d，J = 8.3 Hz，1H，Ar)，8.87 (d，J = 8 Hz，1H，Ar) ; 13C NMR (CDC13)5 14.66, 21.22, 50.97, 55.9l? 64.48? 111.43, 112.19, 117.00，118.46，120.03, 124.79, 126.79，127.96 128 73 128.94 129.24, 129.66, 130.78, 135.37, 136.68, 148·5〜149几 168.37: 168.92，C24H2〇N2〇4 元素分析結果：C，71.99 ; h，5.03 ; N，7.00。 所得產物元素分析結果：C，71.81 ; H，5.04 ; N，7.00。 實施例80 : K_S)-吱喃_2-羧酸{2:Jl-(3-乙氧基基笨某）_2_曱磺醯基乙 基1H一側乳-：2,3-二氫-1H-異叫卜朵-4-基卜氧 一 l(S)-7-氨基-2-[1-(3_乙氧基_4_甲氧基苯基>2-甲磺醯基乙 基]-2,3-二氫_異吲哚-1-酮〇·85克（2.0毫莫耳）及2-呋喃甲醯氯0.40 毫升（4.1毫莫耳）於5毫升四氫喃中加熱並迴流π小時。混合物 中加入4ml甲醇，溶劑於真空中去除後可得一固體，該固體以層 析法純化（矽膠管柱，乙酸乙酯/己烷）可得l(s)_呋喃_2-羧酸 {2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺醯基乙基]_i，3_二側氧-2,3-二氫_1H-異吲哚-4-基卜醯氨之固體380毫克，產率37% :熔點 184-186〇C ； lR NMR ( CDC13) δ 1.45 ( t, J = 7 Hz? 3H? CH3 ) 5 2.86 (s，3H，CH3)，3.76-3.80 (m，1H，CHH)，3·83 (s，3H，CH3)，4.10 (q，J = 7 Hz，2H，CH2)，4.56 (dd，J = 10, 14 Hz，1H，CHH)，5.90 (dd，J = 5, 10Hz，1H，NCH)，6.57 - 6.58 (m，1H，Ar)，6.81 - 6.84 (m，1H，Ar)， 7·10 - 7.13 (m，2H，Ar)，7.27 - 7.28 (m，1H，Ar)，7.47 - 7.50 (m，1H， Ar)，7.63 - 7.69 (m，2H.Ar)，8.84(d，J = 9 Hz，1H，Ar)，10.39 (s，1H， NH) ; 13C NMR (CDC13) 14.70, 41.65, 48.74, 54.68, 55·95, 60.37, 64.55，111.51，112.51，115.76，116.47，118.42，12G.42，125.03, 129.34，131.26，136.15，137.25，145.40，147.05，148.63，149.75, 156.49, 167·51，169.39; C25H24N208S 元素分析結果：C，58·59; H， 4.72 ; N，5·47。所得產物元素分析結果：c，58.34 ; H，4.86 ; N， 1261592 5.38。 實施例81 : XLS) -N-{2-[i丄3-乙氧氧基茉某）-2-曱磺醯基-乙 ^^·2,3-二i-—1 只甲氯某-乙醯氣 一（lS)-7-氨基-2-[l-(3-乙氧基-4_曱氧基苯基）_2-甲磺醯基乙 基]-2,3-二氫異吲哚-1-酮〇.5克（1·2毫莫耳）及甲氧基乙醯基氯 〇·3毫升（3.2 *莫耳）於6毫升四氫呋喃中加熱並迴流 17小時。混 合物中加入5ml甲醇，溶劑於真空中去除後可得一固體，該固體 以製備級高效能液相層析儀純化可得（ls) 乙急 甲氧基雜甲續酿基-乙基H，3_二側)氧二 -4-基卜2-甲氧基-乙醯氨之灰白色固體18〇毫克，產率32% :熔點
151-153 C ; 1H NMR ( CDC13) 5 1.47 ( t，J = 7 Hz，3H，CH3)，2.84 (s，3H，CH3)，3.56 (s，3H，CH3)，3·77 (dd，J = 5, 14 Hz，1H，raH)， 3.85 (s，3H，CH3)，4·08 (s，2H，CH2)，4.12 (q，J = 7Hz，2H，CH2)， 4.53 (dd, J - 10，15Hz，1H，CHH)，5.87 (dd，J = 5，10 Hz，1H，NCH)， 6·81 - 6·82 (m，1H，Ar)，7·10 · 7.13 (m，2H，Ar)，7.51(d，J = 7 Hz，lH， Ar)，7.67(t，J = 8 Hz，1Η·Αι〇, 8.81 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)，10.42 (s 1H NH) ; % NMR (CDCl3) 5 14 69, 4i別，48 ⑽，54 8i，55 %，％ % 64-55? 72.18, 1H.49? 112.53, 116.06, 118.59, 120.49, 125.09^ 129·39, 131.33, 136.02, 136.59, 148.62, 149.77, 167.57, 168.89，’ 169·16 ; C23H26N208S 元素分析結果：C，56 32 ; H，5 34 ; N，5 71。 所得產物元素分析結果：C，56 23 ; H，5.30 ; N，5.56。 實施例82 : 甲基-氨基氧基·4_甲氧某笨基甲碏 二氫-異吲哚-1-酮 在一 ^氨基-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺醯基乙 基]2,3-—氫-異吲哚-1-酮1.8克(4·5毫莫耳）、環丙烷羧醛〇,47毫 -131 - 1261592 升（6·3毫莫耳）以及乙酸1.6毫升（28毫莫耳）於20毫升之1，2-二氯 乙烧中’於室溫下加入三乙醯基鈉硼烷（s〇dium triacetoxyborohydride)1.4 克（6.7 毫莫耳）。ι·5 小時之後，以 5〇 笔升亞曱基氯以及20毫升水來萃取。有機層以25毫升碳酸氫鈉 飽和溶液、25毫升濃鹽水沖洗，並以硫酸鎂乾燥。移除溶劑後可 得到一黃色油狀物，以製備級高效能液相層析儀純化，可得到 (lS)-7-(環丙基甲基-氨基）-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）_2_曱石黃 基乙基l·2,3·二氫-異吲哚-1-S同之白色固體1.6克，產率79% :炫 點 147 - 149°C ;巾 NMR (CDC13) 50.25-0.31 (m，2H，CH2)， 0.55-0.62 ( m，2H，CH2)，1.09-1.20 ( m，1H，CH)，1.45 (t，J = 7Hz 3H，CH3)，2.93 (s，3H，CH3)，3.03-3.08 (m，2H，CH2)，3.67 (d(U =5，15 Hz，1H，CHH)，3.85 (s，3H，CH3)，4·08 (q，J =7 Hz，2H， CH2)，4.18 (d，J = 17 Hz，1H，CHH)，4.29 (dd，J = 10, 15 Hz，1 氏 CHH)，4.34 ( d，J = 17 Hz，1H，CHH)，5·87 (dd，J = 5, 10 Hz，1H， NCH)，6.47-6.55 (m，2H，Ai*)，6.69 ( t，J = 5 Hz，1H，NH) 6.83 ( d，J =8 Hz，1H，Ar)，6.91 - 6.95 ( m，2H，Ar) 7.21-7.30 (m，1H，AO; 13C NMR (CDC13) ά 3.57, 10.63, 14.71，41.42, 47.52, 48.09, 52.04， 55.96，56.39，64.60，108.35，109.21，111.48, 112.32，113.77 119 37 130.45，133.64，142.78，147.50，148.79，149.54，171.16 ; C24H3〇N205S 元素分析結果：c，62.86 ; H，6.59 ; N，6.11。所得 ^ 產物元素分析結果：C，62.77 ; H，6.62 ; N，6.13。 實施例83 : 乙氧基-4i氧基苯基）_2_甲碏酼篡^^_7_異丁基 瘋t基*~ 2，3 -,—览-異H ρ朵-1 -酉同 /谷液包含（lS)-7-氣基-2-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）_2_甲 磺酿基乙基]-2,3-二氫-異叫卜朵-1-嗣〇·5克（1 ·2毫莫耳）、2_甲基_ 丙酸0.13毫升（1.4毫莫耳）以及乙酸〇·44毫升（7·65毫莫耳） 於1，2-二氣乙烷10毫升，在室溫下再加入三乙醯氧基鈉硼烷 -132- 1261592 (sodiumtriacetoxyborohydride)0.52 克（2.5 毫莫耳）。1.5 小時後， 該混合溶液以50毫升亞曱基氣以及20毫升水來萃取。有機層以 25宅升碳酸氫納飽和溶液、25毫升濃鹽水沖洗，並以硫酸鎮乾燥。 移除溶劑後可得到一黃色油狀物，以製備級高效能液相層析儀純 化，可得到（1S) -2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺醯基乙 基]-7-異丁基氨基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮之白色固體〇·27克，產率 47%:熔點 122-124°C ; WNMRCCDCh) (5 0.99U，卜 7Hz，6H， 2CH3)，1·43 ( t，J = 7 Hz，3H，CH3)，1.89-1·99 ( m，1H，CH)，2·91 (s，3H，CH3)，3.00( t，J = 6 Hz，2H，CH2)，3.66 (dd，J = 5, 15 Hz，1H， CHH)，3.84 (s，3H，CH3)，4.07 (q，J = 7 Hz，2H，CH2)，4.09 - 4.35 ( m， _ 3H，CH2, CHH)，5.60 (dd，J = 5, 10 Hz，1H，NCH)，6.47-6.53 (m, 2H，
Ar)，6.72 ( t，J = 6 Hz，1H，NH)，6.81-6.97 ( m，3H，Ar)，7.26 ( t，J =8 Hz，1H，Ar) ; 13C NMR (CDC13) δ 15.44, 20·42, 28.07, 41.40， 48.16, 50.42, 52.14, 55.97, 56.42, 64.56，108.30，108.98, 111.47， 112.31，113.77，119.38，130.08，133.63，142.80，147.79，148·79， 149.52, 171.28 ; C24H32N2O5S+0.32 H20 元素分析結果：c，61.81 ; Η ’ 7·05 ; N ’ 6·01 ; H20，1.24。所得產物元素分析結果：c，6186 ; Η，7·02 ; N，6.00 ; H20，1·25。 實施例84 : _ (3R)m(2,2-二甲基丙基氨）小側氧二氫-異^引^朵_2·基ι_3_(3-乙氧基甲氧基笨基二甲某而 在一（3R)-3-(7-氨基-1-側氧-1，3-二氫-異吲哚基>3_(3_乙氧 基-4-甲氧基笨基）-N，N-二甲基丙氨ο」克（1.3毫莫耳）及三曱基 乙醛0.26毫升（2.3毫莫耳）於1〇毫升之丨，2_二氯乙烧中 ，並於室 溫下加入二乙醯氧基鈉硼烷（s〇dium triacet〇xyb〇r〇hydride)〇 53克 (2·5笔莫耳）。1天之後，以50毫升亞曱基氯以及2〇毫升水來萃 取。有機層以25毫升碳酸氫鈉飽和溶液、25毫升濃鹽水沖洗，並 -133- 1261592
以硫酸鎭乾燥。移除溶劑後可得到_黃色油狀物，以製備級高效 能液相^析儀純化，可得到（3R)_3-[7-(2,2_二曱基丙基氨侧氧 -1，^ 一氫-異吲哚-2-基]_3-(3_乙氧基甲氧基苯基）_N，N-二甲基丙 &k氨之白色固體〇·59克，產率99% :、j：容點ui_ii3°C ;】H NMR (CDC13) 51.01 ( S，9H，3CH3)，1.43 ( t，J = 7 Hz，3H，CH3)，2.89 (s，3H，CH3)，2.98 ( d，卜 6 Hz，2H，CH2 )，3.07 ( dd，卜 6，15 Hz，1H， CHH)，3.11 ( s，3H，CH3)，3.45 ( dd，J = 9, 15 Hz，1H，CHH)，3.84 (s，3H，CH3)，4.08 (q，卜 7 Hz，2H，CH2)，4.12(d，J = 16 Hz，1H， CHH)，4.34 ( d，J = 16 Hz，1H，CHH)，5.59 (dd，J = 7, 9 Hz，1H， NCH)，6.47-6.51 (m，2H，Ar)，6.79-7.01 ( m，4H，NH，Ar) , 7.22 (t，； _ -8 Hz，1H，Ar) ; 13C NMR (CDC13) 5 14.75, 27.63, 32.27, 35.52， 36.67，37,54，48.56，53.10，54.49，55.95，64.42，107.82，108.77， 111.25，112.66，114.58，119.22，132,35，132.96，143.09，148.16， 148·41，148·81，169_97, 170.79 ; C27H37N3〇4 元素分析結果：C / 69.35，H ’ 7.98 ; N ’ 8.99。所得產物元素分析結果：c，69.7〇 ; Η，7.95 ; N，8.74。 實施例85 : 乙乳棊„-4-甲乳基苯基）-3-(4-異丁基廣基-1，3-二1_異^弓丨ρ朵_2_ 基V丙猜 一包含二甲基3-氨基苯二甲酸0.75克（3.6毫莫耳）、3-甲基_ 丁醛0_36毫升（4.0毫莫耳）以及乙酸ι·3毫升（23毫莫耳）於 30毫升1，2-二氣乙烷中之混合物中，於室溫下加入三乙醯氧基鈉 硼烷（sodium triacetoxyborohydride)1.5 克（7.2 毫莫耳）。3〇 分鐘之 後，以30毫升亞甲基氯以及30毫升水來萃取。有機層以3〇毫升 碳酸氫鈉飽和溶液，在真空系統下移除溶劑後可得到一普色油狀 物，在該油狀物中加入5ml甲醇及1.5毫升1 on的氫氧化納並且 在室溫下反應整晚。之後加入1.3毫升12N的HC1。於真空系統 -134- 1261592 下除去溶劑可得一固體。該固體溶於10毫升吡啶並加入3-氨基 -3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-丙腈1.〇克（3.6毫莫耳）。此溶液加熱 並迴流2天後，於真空系統下移除溶劑可獲得一油狀物。該油狀 物以100毫升乙酸乙酯與1〇〇毫升水萃取，有機層以5〇毫升水、 50毫升1N的HC1萃取兩次、50毫升水、50毫升碳酸氫鈉飽和溶 液兩-人以及5 0毫升濃鹽水卒取之後，再以硫酸鎮乾燥。過濾並且 於真空系統下移除溶劑後可得到一油狀物。該油狀物以管柱層析 法純化（矽膠管柱，EtOAc/Hexane=l/3)可得到3-(3乙氧基-4-曱 氧基苯基）-3-(4-異丁基氨基-i，3-二氫-異吲哚_2_基）-丙腈之黃色固 體 0.7 克，產率 46% :熔點 121-123T： ; 4 NMR ( CDC13) 51.01 (d，J = 7Hz，6H，2CH3)，1.45 ( t，J = 7 Hz，3H，CH3)，1.88-1.99 (m，lH，CH)，3.07(t，J = 6Hz，2H，CH2)，3.27 (dd，卜 7, 17 Hz， 1H，CHH)，3.76 ( dd，J = 10, π Hz，1H，CHH)，3.84 (s，3H，CH3)， 4.09 (q，J = 7 Hz，2H，CH2)，5.55 (dd，J = 7, 10 Hz，1H，NCH)，6.37 (t，J = 6 Hz，1H，A〇，6.81-6.86 ( m，2H，Ar)，7.01-7.06 ( m，3H， Ar) 7.44 (t，J = 8 Hz，1H，Ar) ; 13C NMR (CDC13) (5 14.69, 20.26, 21.29, 28.27，50.31，50.63，55.95, 64.49，109.63，111.10，111.42, 112.22，116.58，117.09，119.96，129.55，132.33，135.93，147.14, 148.53, 149.66, 168.18 ; C24H27N304 元素分析結果：C，68.39 ; H， 6.46，N ’ 9·97。所得產物元素分析結果：c，68·32 ; H，6·39 ; N， 9.95。 實施例86 : 曱基1_13_二側氧基異吲哚_4_ 基}乙醯氨 包含2-氣基-2-(3_乙氧基甲氧基苯基）乙腈乙酯41克 (14·6^古莫耳）與3一乙酿氨基苯二甲酸酐3.0克（14.6毫莫耳） 置入60毛升冰醋酸中之混合物，加熱並迴流η小時。該混合物 1261592 於真空系統下濃縮而得一油狀物。該油狀物溶於乙酸乙酯並以 水、濃鹽水沖洗之後，再以硫酸鎂乾燥。移除溶劑後剩餘物用層 析法來純化（矽膠管柱，己烷/乙酸乙酯4:4)之後可得到n_2_[氰 基（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）甲基]二侧氧異吲味_4_基}乙醯氨 之白色固體 4.9 克（產率 83%)··熔點 118_ 12(rc;iHNMR (CDCl3) 6 9.43，（S，1H ),8.76( d，J = 8.4 Hz，1H)，7.67( t，J = 7.7 Hz，1H)， :.51 (d，J = 7.2 Hz，1H) ,7.05 - 6.82 (m，3H)，5.60 - 5.54 (dd，J 6.3,10.0Hz，lH)，4.10(q，j = 6.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.81-3.74 (m，1H)，3.29 - 3.20 (dd，J = 6.2, 16·8Ηζ，1H)，2.27( s，3H)，1.46 (tJ - 7 Hz, 3H) ； 13C NMR (CDC13) 5 169.56, 169.12, 167.19, 149.92，148.64，137.73，136.30，130.87，128.70，125.11，119.92, 118.29, 116.76，114.94，112.14，111.98，64.56，55.94，51.08，24.92, 21.04, 14.68 ; C22H21N305 元素分析結果：c，64 86 ; H，5 2〇 ; N， 10.31。所得產物元素分析結果：c，65 〇1 ; H，51〇 ; N，1〇19。 實施例87 : 氰基（3-乙苯基）甲基仏3-二側氯某！蚓啤丄 -二側氧異吲哚 dJ氧基笨基）g 包含2-氨基-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）乙腈乙酯8〇克 /28.5 *莫耳）、醋酸鈉2·6克與3_氮苯二曱酸酐5_5克（28 5毫 莫耳）置入60毫升冰醋酸中之混合物，加熱並迴流5小時。該混 合物於真空系統下濃縮而得一油狀物。該油狀物溶於二氯甲烷並 以水、濃鹽水沖洗之後，再以硫酸鎂乾燥。移除溶劑後剩餘物用 層析法來純化（矽膠管柱，己烷/乙酸乙酯=6:4)之後可得到2_(4_ 虱-1，3-二側氧異吲哚_2_基)-2_(3_乙氧基甲氧基苯基）乙腈95克 (產率 84%):熔點 155 ]5rc ; lH 丽R (DMS〇 _ 狀） (d，J = 7.8 Hz，1H)，8.20 ( d，卜 7_2 Hz，1H)，8.09 ( t，J = 7.8 Hz， 1261592
1H)，7·06 - 6·91 (m，3H)，5·59 (t，J = 8·0 Hz，1H)，4.04 - 3·96 (q，J = 7 Hz，2 Η)，3.74 (s，3H)，3·66 (d，J = 8 Hz，2H)，1·31 (t，J =7 Hz，3H) ; 13C NMR (DMSO - d6) 5 165.46，162.69，149.07, 147.78，144.45，136.63，132.81，128.81，128.52，127.24，122.39, 119.77, 118.08, 112.46, 111.68, 63.80, 55.48, 50.36, 20.30, 14.60 ; C2〇H17N306 元素分析結果：C，60.75 ; H，4.34 ; N，10.63。所得 產物元素分析結果：C，60.95 ; Η，4.37 ; N，10. 50。 氣基-1，3-二側氣異吲哚·2-基乙氣基-4-曱氧基笨基）乙 麦 一包含2-(氮-1，3-二側氧異吲哚-2-基）-2-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基）乙腈3.9克（7.8毫莫耳）以及0.6克10%Pd/C置入150毫升 甲醇中之混合物，在50 psi下氫化3小時。該混合物以分子篩過 濾並且該分子篩隨後以亞甲基氯沖洗。濾液濃縮後剩餘物用層析 法來純化（矽膠管柱，二氯甲烷/甲醇=95:5)之後可得到2-(4-氨 基-1,3-二側氧異吲哚-2-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）乙腈3.3克 (產率 91%):熔點 155 - 157°C ; δ 7.50 - 7.43 (dd，J = 7.3, 8.3 Ηζ，1Η)，7.03 - 6.91 ( m，5Η)，6.55 ( s，2Η)，5·55 • 5.48( dd，J = 6.6, 9.9 Hz，1H)，3.99( q，J = 7 Hz，2H)，3·72 (s，3H)， φ 3.76 - 3.48 (m，2H)，1·31 ( t，J = 7 Hz，3H) ; 13C NMR (DMSO - d6) 5 168.81，167.59，148.88，146.82, 135.55，131.56，129.70，121.86， 121.80, 119.27, 118.26, 112.10, 111.82, 111.06, 63.82, 55.48, 49.46， 20.54, 14.61。 ^11-「氰基_(1'乙氧基-4-甲__氧基茉某）甲111.3-二側氣基異吲哚-4-基}(笨曱基氨基）醯氨 一包含2-(4-氨基·1，3-二側氧異吲哚-2-基）-2-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）乙腈1.0克（2.7毫莫耳）與苯甲基異氰酸鹽0.6克（4.1 -137- 1261592 毫莫耳）置入25毫升乙腈中之溶液，加熱並迴流7天。該混合物 於真空系統下濃縮後剩餘物用層析法來純化（矽膠管柱，二氣乙 烷/乙酸乙酯=95:5)之後可得到N-{2-[氰基（3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）甲基]1，3-二側氧基異吲哚-4-基}(苯甲基氨基）醯氨〇·95克 (產率 70%):熔點 98-100°C ; ]HNMR (CDC13) δ 8.68-8.40 (m， 2Η)，7·58 ( t，J 二 7·4 Ηζ，1Η)，7.38 _ 7.26 (m，6Η)，6.99 - 6.96 ( m， 2H)，6·80 - 6.77 ( m，1H)，5.59 - 5.49 ( m，2H) , 4.47 ( d，J = 5·7 Hz，2H)，4.07 ( q，J = 7 Hz，2H)，3.82 (s5 3H)，3·84 - 3·65 (m，1H)， 3.29 - 3.19 (dd，J = 6.6, 17 Hz，1H)，1.43( t.J = 7.1 Hz，3H); 13C NMR (CDC13) 6 169.81，167.43, 153.94, 149.86, 148.57, 139.37, 138.10, 136.09，130.84，128.81，128.71，127.65，127.60，124.38，119.90, 116.94, 116.74, 113.65, 112.21，111.44, 64.58, 55·89, 50.87, 44.40, 21.07, 14.66 ; C28H26N405 元素分析結果：c，67.46 ; H，5.26 ; N， 11.24 °所得產物元素分析結果：c，67.31 ; H，5.13 ; N，11.03。 實施例88 : ίili^IA_基（3-環丁氧基-4_甲氣基茉基）曱基lh3_二侧氣基異吲喵 ilAK苯甲基氨某、醯年 一包含2-氨基-2-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基）乙腈乙酯3.5克 (11.0毫莫耳）與3-乙醯氨基苯二曱酸肝2·3克（11〇毫莫耳） 置入40耄升冰醋酸中之混合物，加熱並迴流17小時。該混合物 於真空系統下濃縮而得一油狀物。該油狀物溶於乙酸乙酯並以 水’辰鹽水沖洗之後，再以硫酸鎂乾燥。移除溶劑後剩餘物用層 析法來純化（矽膠管柱，二氯甲烷/乙酸乙酯=98:2)之後可得到 N-{2-[氰+基（3-環丁氧基甲氧基苯基）甲基]丨，3-二側氧基異吲哚 土 }(笨甲基氨基）酿氨3 · 1克（產率62% )之白色固體：炼點 124'126°C ； ]HNMR (CDC13) 5 9.44(S? 1H)? 8.76 ( d5 J = 8.4 Hz5 1H)，7_67 ( t，卜 7·6 Hz，1H)，7 52 ( d，； = 7 2 Hz，1H)，7 〇3 _ 6 1261592 (m，2H)，6.84 ( d，J = 8.0 Hz，1H)，5·60 - 5·53 ( dd，J = 6.4, 17 Hz 1H)，2.72 (s，3H)，1.97 - 1.56( m，8H); 13CNMR(CDC13) 5169.58 169.11，167.18，150.61，147.98，137.72，136.28，130.89，128.66 125.09, 119.80, 118.29, 116.78, 114.19, 111.90, 80.68, 56.02, 51.10 32.73, 24.92, 24.03, 21.07，C25H25N305 元素分析結果：c，67.10 ; Η ’ 5·63 ; N ’ 9.39。所得產物元素分析結果：c，66·89 ; h，5.42 ; N，9·26。 實施例89 : 基（3-乙i基-4-甲氧^基）甲某二側m㈣ p朵基丨酿氧 一包含2-(5-氨基-1，3-二側氧基異吲哚_2-基）_2_(3_乙氧基_4_ 甲氧基古苯基）乙腈L0克(2.7毫莫耳）以及氯石黃醯基異氰酸鹽〇·6克 (4· 1笔莫耳）於2〇毫升乙腈中之溶液，於室溫下攪拌17小時。 該1合縮後與10毫升水一起攪拌。該混合溶液在以3〇毫升 乙酉文乙S曰卒取二次，所得乙酸乙酯溶液再以水、濃鹽水沖洗並以 硫酸鎂乾燥。除去溶劑後之殘餘物以層析法純化（㈣管柱，二 氯乙燒/甲醇,:5)可得到氨基·N_{2_[氰基(3_乙氧基I甲氧基苯 基）甲基]-1，3-二側氧基異吲哚_5_基}醯氨〇·25克，產 (m5 2H) ? 7.03 - 6.99 ( m? 2H) ? 6.82 ( d5 J = 8 Hz5 1H) 5 5.60 - 5.53 (dd，J 二 6山 10.3 Hz，m)，5·3〇 ( s，2H)，4 〇7 ( q，】=7 Hz，2H)， •77( m，1H)，3.81 (s，3H)，3.26 - 3.17( dd，J = 6.2，17 Hz，1H)， 3H) ； ^CNMR(CDCl3) δχ6Ί Ί116Ί^ 15?5 72? 149.68. 148.44, 145.34? 132.95, 129.08, 124.76? 124.345? 123.11! 14〇6fi35r 17 62? U3,23? 112*31^ 11L535 64-695 55.91, 50.93, 21.21, …，C21H20N4O5 元素分析結果：c，61·76 ; H，4·94 ; N，13.72。 所仔產物TL素分析結果：c，62G1 ; H，521 ; N，13〇7。 -139- 1261592 實施例90 : ”二{2-[氰基 座基丨醯氧 - ^包έ 2_(4-氨基-1，3_二側氧基異吲哚-2-基）-2-(3-乙氧基-4· 了氧基古苯基)乙腈0.5克(1.4毫莫耳)以及氯石黃酸基異氰酸鹽〇·3克 .1笔莫耳）於20¾升乙腈中之溶液，於室溫下攪拌17小時。 該混合物濃縮後與水-起攪拌。該混合溶液在以二氯甲烧萃取， 所得二氯甲烧溶液再以水、濃鹽水沖洗独硫酸鎮乾燥。除去溶 劑後之殘餘物以層析法純化（㈣管柱，二氯乙似乙酸乙m) 可得到氨基善《2-[氰基(3·乙氧基I甲氧基苯基）甲基H，k側氧 基異吲哚-4-基}醯氨〇·3克，產率57% :熔點179_1815^ ; 1hnmr (DMSO-d6) 3 8·81 ( s，1H)，8.59 ( d，J = 8.6 Hz，1H)，7.72 ( t， J = 8Hz，1H)，7·43 (d，J = 7.1 Hz，1H)，7.03-6.91 (m，4H)，5.57 (t5 J = 7.4 Hz? 1H)? 4.01( q? J = 7 Hz5 2H)? 3.73( s5 3H ) ? 3.67-3.54 (m，2H)，1.31( t，J = 7.0 Hz，3H); 13C NMR (DMSO-d6) 5 168.46, 167.06，155.10，148.95，147.83，139.21，135.85，130.92，129.15, 124.12, 119.33’ 118.18, 115.88, 113.42, 112.18, 111.77, 63.83, 55.48, 49.66，20.47，14.62 ; C21H2〇N405 + 〇.35 H20 元素分析結果：c， 60.82 ; H，5.03 ; N ’ 13.53。所得產物元素分析結果·· c，6〇 75 ; Η，4.93 ; N，13.44。 實施例91 : Ν-ίΜΗ3二環丙基甲氧基-4-曱氣某笨基）-2-甲基磺醯基乙某1-1士 二側氣基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基丨-乙醯| 一包含1-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基-乙胺 1.0克（3·3毫莫耳）於乙酸1〇毫升之溶液，加入3-乙醯氨基-苯 二甲酸肝（3-acetamido-phthalic anhydride)1.37 克（6_7 毫莫耳）以 及醋酸鈉〇·54克（6.7毫莫耳）。該混合溶液加熱並迴流整夜，於 真空下移除溶劑。所剩餘之油狀物用50毫升乙酸乙酯與30毫升 1261592 水萃取。有機層以3〇毫升水沖洗兩次、30毫升濃鹽水沖洗之後， 再以硫酸鎂乾燥。過濾並且於真空系統下移除溶劑後可得到一油 狀物。該油狀物以管柱層析法純化，可得到Ν-{2-[1-(3-環丙基曱 氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙基；I — L3-二側氧基_2,3-二氳 -1H-異吲哚-4-基}-乙醯氨之白色固體〇·34克，產率21% :熔點 102-104°C ; 4 NMR ( CDC13) 6 0.35-0.37( m，2H，c-CH2)，〇.62-0.67 (m，2H，c-CH2)，〇·88-0·93 (m，2H，c-CH2)，1.25-1.32 (m，1H， c-CH)，2.25 (s，3H，CH3)，2.87 (s，3H，CH3)，3.75 (dd，J = 4, 15 Hz，1H，CHH)，3.83-3.85 (m5 5H，〇CH2+ OCH3)，4.53 (dd，J = 10, 15 Hz，1H，CH2)，5.85 (dd，J = 4, 10 Hz，1H，NCH)，6.84( d5 J = 8 Hz， 1H，Ar)，7.07-7.10 ( m，2H，Ar)，7.45 (d，J = 5Hz，1H，Ar)，7.62 ( t， J — 8 Hz，lH，Ar)，8.72(d，J = 8 Hz，1H，Ar)，9.45( s，1H，NHCO); 13C NMR (CDC13) 51.6, 3·2, 3.3, 24.7, 41.4, 48.3, 54.2, 55.8, 73.9, 111.5, 113.1，115.0, 118.0, 120.3, 124.7, 129.1，130.9, 135.9, 137.2, 148·6, 149·8, 167.2, 169.0, 169.3 ; C24H26N207S 元素分析結果：C， 59·25 ’ Η ’ 5·39，N ’ 5·76。所得產物元素分析結果：c，59.00 ; Η，5·36 ; N，5·55 〇 實施例92 : 環西一基羧酸{1「Μ3二環丙基甲氯篡-4—甲氣基苯基）_2_甲基磺醯某_ 乙基.]-_3:侧氧二氬-1Η-異吲哚冬基}醯氨 一包含1-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基-乙胺 1.0克（3.3毫莫耳）於18毫升DMF中之溶液，加入2-溴甲基-6-(環 丙烧羰基-氨基）_苯曱 酸曱酯 (2-bromomethyl-6-(cyclopropaneacrbonyl-amino)-benzoic acid methyUster)1.0克（3.3毫莫耳）以及三乙基胺1.3毫升（9.8毫莫 耳）。該混合溶液加熱至90°C並迴流整夜，於真空下移除溶劑。所 剩餘之油狀物用50毫升乙酸乙酯與30毫升水萃取。有機層以30 1261592 宅升水沖洗四次、30毫升濃鹽水沖洗之後，再以硫酸鎂乾燥。過 渡並且於真空系統下移除溶劑後可得到一油狀物。該油狀物以管 柱層析法純化’可得到環丙基羧酸{2-[1-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧 基苯基）-2-甲基磺醯基_乙基]冬側氧-2,3_二氫_m_異吲哚_4_基}醯 氨之白色固體〇·〇5克，產率5%:熔點224-226°C ^HNMR^CDCh) δ 0.35-0.39 (m，2H，c-CH2)，0·60-0·63 (m，2H，c-CH2)，0.88-0.93 (m，2H，c-CH2)，1.08-1.12(m，2H，c-CH2)，1.25-1.32(m，lH，c-CH)， 1.63-1.69 (m，iH5c-CH)，2·95 (s，3H，CH3)，3.69 (dd，J = 5, 15Hz， 1H，CHH)，3.82( d，J = 4Hz，2H，c-CH)，3.86 ( s，3H，CH3)，4.19 塵 (dd5 J = l〇5 π Hz, 1H5 CHH)? 4.20( d, J = 17Hz, 1H, CHHN)?4.43 擊 (d，J = 17Hz，1H，CHHN)，5.72 (dd，J = 5，10Hz，1H，NCH)， 6.84-7.02 ( m，4H，Ar)，7.45 (t，J = 8 Hz，1H，A〇, 8.43 ( d，J = 8Hz， 1H，Ar)，10.46 ( s，1H，NHCO) ; 13C NMR (CDC13) δ 3.3, 3.4, 8.3， 10.2，16.2, 41.5, 47.9, 51.7, 55.9, 56.0, 74.3, 77.2，111.8，113.0， 116.7, 117.1，119.6, 129.4, 133.6, 138.2, 141.3, 149.1，150.0, 17〇·1， 172.6 ; C26H30N2O6S 元素分析結果：C，62·63 ; H，6.06 ; N，5.62。 所得產物元素分析結果：C，62.41 ; H，5.95 ; N，5.43。 實施例9 3 : QJQ-3W3.3-二曱基-脲基）-1·側氣-1,3-二氫-異吲 · 厶氧基·4-甲氣基茉基）-N，N-二曱基-丙醯氨 一包含（3R)-3-(7-氨基-1-側氧_1，3_二氫-異吲哚-2-基）-3-(3-乙 氧基-4-曱氧基苯基)-N，N-二甲基丙醯氨1·1克(2·8毫莫耳）及二甲 基氨基曱醯基氯（dimethylcarbamyl chloride)0.5毫升（5.4毫莫耳）於 5毫升四氫呋喃中加熱並迴流2天。溶劑於真空中去除後可得一固 體，該固體以製備級高效能液相層析儀純化可得（3R)-3-[7<3,3_: 甲基·脈基）-1-側氧-1，3 -二氫-異叫卜朵-2-基]-3-(3 -乙氧基-4-甲氧基 苯基）-N，N-二甲基-丙醯氨之白色固體450毫克，產率34〇/〇 :溶點 105-107〇C ； NMR ( CDC13 ) 5 1.44 (t5 J = 7Hz9 3H5 CH3 ) 2 90 -142- 1261592 (s，3H，CH3)，3·05 ( dd，J = 6, 16 Hz，1H，CHH)，3.09( s，9H，3CH3 )， 3.46 (dd，J = 9, 15 Hz, 1H，CHH)，3.85 (s，3H，CH3)，4.07 (q，J = 7Hz， 2H，CH2)，4·22 (d，J = 17 Hz，1H，NCHH)，4.41 (d，J = 17 Hz，1H， NCHH)，5.63 (dd，J = 6,9 Hz，1H，NCH)，6.91-6.96 (m，4H，Ar)，7.39 (t，J = 8 Hz，lH.Ar)，8.30 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)，9.99 (s5 1H，NH) ; 13C NMR (CDC13) 5 14.76, 35.57, 36.31，36.38, 37.45, 48_70, 53.35, 55.97,64.53, 111.46, 112.63, 115.07, 116.27, 117.57, 119.16, 131.90, 133.02，139.61，141.54，148.55，149.08，155.49，169.69，170.15 ; C25H32N405+ 1.2 H20 元素分析結果：C，61.26; H，7.07; N，11.43 ; H2〇，4.41。所得產物元素分析結果：C，60.89 ; H，6.95 ; N，11.10 ; H20，4.04 〇 實施例94 ·· (18)'3二{2-「1-(3-乙氧基-4-甲氧基笨基）-2_甲某碏醢基-乙基卜3-里 乳- 2,3-—風- ΙΗ-異0引口朵-4-基}-1，1·二曱基-尿素 一包含（lS)-7-氨基-2-[1 -(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-曱石黃酉蓝 基乙基]-2,3-二氫異吲哚-1-酮〇·5克（1.2毫莫耳）及二甲基氨基甲醯 基氯(dimethylcarbamyl chloride)0.6毫升（6.5毫莫耳）之混合物加熱 並迴流2小時。溶劑於真空中去除後，剩餘物以5〇毫升亞甲基氯 以及5 0毫升叾反酸氫鈉飽和溶液萃取。有機層先以濃鹽水沖洗後再 用硫酸鎂乾燥。真空移除溶劑後剩餘物以製備級高效能液相層析 儀純化，可得（lS)-3-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺醯基 -乙基]-3-側氧-2,3-二氫-1H_異吲哚-4-基}-1，1-二甲基-尿素之白色 固體 280 毫克，產率 48% :熔點 17(M72°C ; iNMR (CDC13) 5 1.44 (t，J = 7Hz，3H，CH3)，2.91(s，3H，CH3)，3.11 (S，6H，2CH3)， 3.70 (dd，J = 5，15 Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH3)，4.08 (q，J = 7 Hz，2H，CH2)，4.16 _ 4.25 (m，2H，CHH，NCHH)，4.41 (d，J = 17 Hz， 1H，NCHH)，5.69 (dd，J = 5, 10 Hz，1H，NCH)，6.83 - 6.95 (m，4H， Ar)，7.43 (t，J = 8Hz，lH.Ar)，8.33 (d，J = 8Hz，1H，Ar)，9.85 (s，1H， 1261592 < « NH) ； 13C NMR (CDC13) 5 14.71，3.32, 41.50, 48.06, 51.89, 55.99, 56.16, 64.65, 111.62, 112.30, 115.09, 116.63, 116.77, 119.34, 129.51， 133.68， 139.67， 141.19， 148.93， 149.80， 155.31， 170.64 ； C23H29N306S+ 1 H20 元素分析結果：C，55.97 ; H，6.33 ; N，8.51 ; H20,3.65。所得產物元素分析結果：C，55.57; Η，6_02; N，8.44 ; H20，2.97。
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Claims (1)

1261592 i公告农i ； i I ! .A ^----—^ . Sc- f ni 拾、申請專利範圍： vv十 la種化合物，該化合物係 構的異吲哚滿所組成浐、、 已3 —種具有如下結 其中 取君辛，
基或三到八個碳原子的環烧也氧為基-到四個碳原子的院氧 母一個R1以及R2獨立士 X 為=C = Q，XX>Q 或是=CH2 · R3 為-so2_Y、-coz、-CN、或者是且古 r λ 碳原子數的烷基-羥基，i中γ ^疋^有一到六個 ^ Z 4-NR-R-； , R ..；5 是一到四個碳原子的院基)獨立為氯或 的烷基； 卞π 70基）或具有一到六個碳原子數 η為1、2、或者是3 ; (1)當R以及R5為同一基團時，r4以及r5為 -NH_CO-R8-、或者是 _n==ch_r8_，其中 _R、為-nh、 -CH = CH_ 或 _CH=N，或者， (ii)當R4以及R5彼此獨立時， (1) R為氮，而r為氮、哺σ坐基、σ比嘻基、。惡二吐 基（可經具有一到四個碳原子數的烷基所取代）、或者 是 Ν—-(CzH2z)-
R1 2為氫、具有二到五個碳原子數的烷醯基[可經 鹵素、氨基、具有一到四個碳原子數的烷氨基或: -(c!·4烷基）胺基所取代]、或者是具有三到六個碳原 子數的環烷醯基、具有二到五個碳原子之烷氧美鲈 基或者是甲基確酸基，·以及R7為氫或甲基磺醯A 或者是 、’ R2以及R7，在當R2以及R7為同一基團時， 咖CH_CH=CH_、或者是具有—個或二個碳原子而 乂，基、院氨基、或者疋二院氨基所取代的燒稀基 (alkyhdene)，其中每一個烷基具有一到四個碳原 子，或者是 ⑺R4以及R5分別獨立為N〇2或NH2 ;以及 被標註有*的碳原子構成對掌性的中心丨以及 (b)異吲哚滿衍生物的酸添加鹽易受質子化 2·如申請專利範圍第i項所述的化合物，r = 同時為-NH-c〇-r8_、或者是_n=ch_r8_，直以 -NH-、-CH=CH-或-CH=N-。 ，、T -R _ 為 3·如申請專㈣圍第2項所述的化合物 同時為=00。 /、T八以及X 4. 如申請專利範圍帛2項所述的化合物， =c=o，而 X，為=CH2。 /、γ 入為 ’其中R1以及R2 乙烧氧基、正丙 環己烷氧基、或 其中R4為氫 1 . 如申請專利範圍第2項所述的化合物 中的每一個彼此獨立地為甲烷氧基、 &氧基、異丙烧氧基、環戊院氧基、 環庚烷氧基。 2 ·如申請專利範圍第1項所述的化合物 1261592 而R為氫、咪唑基、吡咯基、或噁二唑基（可經具有一 到四個碳原子數的烷基所取代）。 〃 7·如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中χ以及X 同時為=(11 = 〇。 8_如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中χ為 = c = 0，而 X，為=CH2。 八 、 ’其中R1以及R2 乙烧氧基、正丙 環己烷氧基、或 其中 9·如申請專利範圍第6項所述的化合物 中的每一個彼此獨立地為甲烷氧基、 烧氧基 '異丙烷氧基、環戊烷氧基、 環庚烷氧基。 10.如申請專利範圍第6項所述的化合物 R5為 口 其中 R \ R7〆 N-(CzH2z)- Z為〇或者是1， R6為氫、1古-, 數的烧醯基[可經鹵素、氨基、呈有' 到五個碳原子 的烧氨基或二爪4烧基)胺基所、取有代一= 以及 n J或曱基磺醯基； R7為氫或曱基績醯基；或者 R6以及R7，在當R6以及r7去 _CH = CH-CH = CH-、或是具有一個/、、、同一基團時，為 A r 個或二個碳原子而以氨 基、少元乳基、或者疋二燒康其 (1V Γ 1 、 , 土所取代的烷烯基 (alkyhdene)，其中母一個烷基具有— 种土 11 _如申請專利範圍第10項所述的化人1四個咴原子。 同時為=〇〇。 0化°物’其中X以及X’ I2.如申請專利範圍第10項所述的化人^ 物，豈 φ V ih = C = 0，而X，為=CH2。 八丫入馬 1261592 13ΐ=Λ?第10項所述的化合物，其中Ri以及 i二，其為"完氧基、乙燒氧基、正_基、 丙文元氧基、ί展a炫葡其、搭 1 4 Φ - Λ ^ 乳基衣己烷氧基、或環庚烷氧基。 “·如申'專利，圍第10項所述的化合物，其中 "^氫具有一到五個碳原子數的烷醯基[可經鹵 =美=有一到四個碳原子數的院氨基或二-(c“ 烷基）胺基所取代]或是甲基磺醯 R7為氫或甲基磺醯基。 乂及 15.i°=tui圍第14項所述的化合物，其中r6為氫或 者疋甲基石頁酿基。 16. 如申請6專利範圍第14項所述的化合物，其中 R為具有一到五個碳原子數的烷醯基[可經鹵素、 氨基、具有一到四個碳原子數的烷氨基或二_(Ci_4烷基） 胺基所取代];以及 R7為氫。 17. 如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中R6以及 R7同為:CH = CH-CH = CH_、或者是具有一個或二個碳原 子而X氨基&氨基、或疋二院氨基所取代的院稀基 (alkylidene)，其中每一個烷基具有一到四個碳原子。 1 8.如申請專利範圍第1項所述的化合物，直中R5 ...... ；N——(CzH2z)— 〆 其中 z為0或者是i， R6為氫、具有二到五個碳原子 數的烷醯基[可經i素、氨基、具有一到四個碳原子數 的烷氨基或二-(CN4烷基）胺基所取代]或是曱基磺醯 基；以及R7為氫或甲基磺醯基；或者是 R6以及R7其同為_CH=CH_CH = CH-或者是具有一 1261592 们或一個奴原子而以氨基、烷氨基、或者是二烷氨基所 取代的烷烯基（alkylidene)，其中每一個烷基具有一到 四個碳原子。 19·如申請專利範圍第18項所述的化合物，豆中χ以及χ， 同時為=C = 〇。 〇·如申请專利範圍第丨8項所述的化合物，其中X為 ，而 x，為=Ch2。 21 ·如2申請專利範圍第18項所述的化合物，其中r1以及 R2彼此獨立地為甲烷氧基、乙烷氧基、正丙烷氧基、 異丙烷氧基、環戊烷氧基、環己烷氧基、或環庚烷氧基。 22·如6申請專利範圍第18項所述的化合物，其中 R6為氫或者是甲基磺醯基；以及 R7為氫。 23.如申請專利範圍第ι8項所述的化合物，其中 R6為具有二到五個碳原子數的烷醯基[可經鹵素、 氨基、具有一到四個碳原子數的烷氨基或二4烷基） 胺基所取代]；以及 R為氯。 2 4.如申請專利範圍第1 8項所述的化合物，其中 R6為具有二到五個碳原子數的烷醯基[可經鹵素、 氨基、具有一到四個碳原子數的烷氨基或二气Ci4烷基） 胺基所取代];以及 R7為氩。 2 5 ·如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物 為概係對掌性純（S)-異構物或對掌性純（R)_異構物。 26·如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物 為一種實質地對掌性純（S)-型異構物與實質地對掌性純 (R)-型異構物的混合物。 ' 1261592 27·-種用以抑制哺乳動物中磷酸二 該組成物包含如申請專利範 9駟IV之醫藥組成物， f質地對掌性純w-型異構物或者述化合物的-種 者是料異?物的-種混合物，，其f(s)-型異構物，或 有效里之5亥組成物係可 酸二酯酶I v。 /、 卩制哺乳動物中之石粦 A-種用以減低或抑制哺乳 因子《之醫藥組成物， ^^待耘度之腫瘤壞死 項所述化合物的—種I、晰砧如申請專利範圍第1 者是⑻-型里=/去 掌性純(R)-型異構物或 其中構物或者是所述異構物的-種混合物， 中非；物係可用以減低或抑制哺乳動物 非J得耘度之腫瘤壞死因子α。 29:種用以減低或抑制哺乳動物中非期待程度之母體金屬 f :f組成物’該組成物包含如申請專利範圍第 者:H ㈣_掌性純W-型異構物或 = (S)_i異構物，或者是所述異構物的—種混合物， 其中 有放里之δ亥組成物係可用以減低或抑制哺乳動物 中非期待程度之母體金屬蛋白質酶。 30· ^種用於減低非期待程度之腫瘤壞死因子以及抑制磷酸二酯 酶之醫藥組成物，該組成物包含⑴一定量之如申請專利範圍第 1項所述化合物的一種實質地對掌性純(以>型異構物或者是（s)_ 型異構物’或者是所述異構物的一種混合物，而以單一劑量或 者是複數劑量來服用時是在配藥上有效的，以及（ii)一種在配藥 上可接受的載體。
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