TWI276434B - Improved cancer treatment with temozolomide - Google Patents

Description

1276434 五、發明說明（1) 本發明係關癌症的治療，特別是使用泰莫佐羅的癌症治 療方法。 本發明之昔景 已知泰莫佐羅具有抗腫瘤的效果。舉例而言，一研究發 現’ 17%的發展型黑色素瘤患者達成臨床反應（Newiancis泰 莫佐羅，et al· Br. J. Cancer 65(2) 287-291 ( 1 9 92 ))。另一研究則發現有21%的發展型黑色素瘤患者達 成^ 床反應（Journal of Clinical Oncology Vol 13， Νο·4 (April)， 1995，pp 910-913)。目前尚知使用泰莫 佐羅治療成人神經膠質瘤的方法（Eur. j. Cancer 1 993; 29A : 940 )。目前並已揭示使用泰莫佐羅治療成人下列癌症 的方法··轉移性黑色素瘤、高等級神經膠質瘤、神經膠母 細胞瘤及其他腦瘤；肺癌、乳癌、睪丸癌；結腸及直腸 癌，惡瘤，肉瘤，淋巴瘤；白血病；及蕈樣肉芽腫。本發 明發現以前，一般接受的泰莫佐羅投與方法為，以為期2 8 天的週期投與該藥物，其中，於該週期的前5天每日一次 投與該藥物，接著休息2 3天，其間不投與該藥物 (Newlands 泰莫佐羅 et al· Br· J· Cancer 65(2) 287 - 291 (1992))。亦已執行一臨床試驗，其中連續6至7 週每日一次投與泰莫佐羅，其間並結合放射治療。詳見如

Brock 泰莫佐羅et al·，Cancer Research 58，4363-4367 ( 1 998 )。 本發明M沭 提供一種治療罹患癌症病患的方法，其以週期式服藥計 1276434 五、發明說明（2) 劃，對病患投 週期的服藥期 至150毫克/平 的休息期，其 本發明之進 套組，其中包 泰莫佐羅的用 量之泰莫佐羅 羅及醫藥上可 「泰莫佐羅 與至少其中兩次週期的泰莫佐羅，其中每次 間為5至2 5天，其間需每曰投與一劑量為4 0 方公尺/日的泰莫佐羅，接續一為期5至1 4天 間不投與泰莫佐羅。 一步觀點為，提供一種投與泰莫佐羅的醫藥 含根據先前設定之週期式服樂計劃印上投與 藥指示，其且以單位劑量供給至少一週期份 ，其中每單位劑量含有5至2 5 0毫克之泰莫佐 接受之載體。 詳細說明 」此術語意指一種具有下列化式的化合物： 0 nh2

泰莫佐羅的化學名稱之一為3, 4 -二氫-3-曱基-4 -氧基咪唑 基-[5, Ι-d] 1，2, 3, 4-四啡-8-醯亞胺。已熟知泰莫佐羅之 合成法。舉例 Chem， 1984, Soc. , Ch em. 如文中之使 而言，其見於Stevens et al·， J. Med. 27， 1 96-201 及Wang et a 1 ·，J . Chem.

Commun., 1994, pp 1687-1688 o 用方式’ 「宅克/平方公尺/日」此術語意指

O:\63\63224.ptd 第6頁 1276434 五 、發明說明（3) -種以病患每平方八 物 瘤 癌 如文中之使用方式尺，體表面積來計量之每日劑量。 ，尤其特指人類。 病患」此術語意指一種哺乳類動 可以本發明治療之 、高級次神經膠管=症實例含括一但不局限於一黑多 、乳癌、睪丸癌?瘤二神經膠母細胞瘤及其他腦瘤i 臟及胃癌；肝細皰病腸月#位之癌症包括結腸、直腸、 瘤；腎上腺惡瘤；肉、=頭頸部癌症，·前列腺癌、腎細胞亞 腫。本發明周詳地考2 ,淋巴瘤；白血病；及簟樣肉芽〜、 述及其他癌症的各徊二到治療自癌症發現到發展期之間l 移的治療方式。個_。本發明含括原發性癌症及& 罹串癌症之病患脾^r 士 (b) (C) (d) (e) U)如惡瘤般腫瘤現下列徵象及徵候： 疲倦， 疼痛， =巧負擔能力的狀態降低，及 根據；(有在關服之 部分期間）介於5至14天一較佳者為5 與f莫佐羅的 星期。根據本發明之服藥週期為”、、 =者為一 以引致治癒、緩解或根除治療中的^症要私度， 本發明中服藥期間的每曰劑量介 尺/日，較#去客古/ ⑴笔克/平方公 孕乂隹者為40至125耄克/平方公尺/日， 1276434 五、發明說明（4) 至1 2 5毫克/平方公尺/曰。每曰劑量可以單一劑量投與， 或多劑量投與一其劑量合等於該單一劑量。舉例而言， 1 0 0毫克/平方公尺的每日劑量可以兩次5 0毫克/平方公尺 的劑量，或四次2 5毫克/平方公尺的劑量投與。惟若遇無 忍受之副作用或血液毒性時，前文選出之劑量可予以降 低。 泰莫佐羅的一種常見但可容忍之副作用為噁心與嘔吐。 此副作用可於投與泰莫佐羅時合併投與止吐劑來緩和。較 佳之止吐劑為歐丹西挫（0 n d a n s e t r ο η )，以約8毫克之劑 量，在泰莫佐羅投與前3 0分鐘口服服藥。亦可於需要時使 用其他止吐劑如哈沙杜（H a s a 1 d ο 1 )、鹽酸二苯胺明 (Benadryl)、安定文（Ativan)。 泰莫佐羅的較佳投與劑型為口服膠囊，其中混合傳統的 醫藥載體。較佳之泰莫佐羅膠囊調配物為： 原 料 毫克/每膠囊 泰莫佐羅 5 20 100 250 無水乳糖NF 132.8 182.2 175.7 1 54. 澱粉醣酸鈉N F 7. 5 11.0 15.0 22. 5 膠狀二氧化矽N F 0. 2 0. 2 0. 3 0. 7 酒石酸NF 1. 5 2. 2 3. 0 9. 0 硬脂酸NF 3. 0 4. 4 6. 0 13. ! 膠囊尺寸* 3 2 1 0 *白色不透明、無保 存劑、- 二件式的硬式明 膠囊體 泰莫佐羅其他可考慮之投與劑型有一若該種劑型可在市

O:\63\63224.ptd 第8頁 1276434 五、發明說明（5) 面上獲得一例如靜脈注射或輸注、使用緩釋劑型之脊内注 射、糖漿、栓劑、經皮製劑、喷鼻劑等等。任例投與劑型 要能傳送正確劑量且不破壞泰莫佐羅者皆可行。 在某些實例中為較佳之做法為，於本發明中週期服藥療 法開始前，投與約1 0 0至5 0 0毫克/平方公尺之初始大的口 服巨丸劑量。 根據本發明之醫藥套組，其中可使用任何適於提供至少 一週期之泰莫佐羅的形式，並需具備一根據週期服藥計劃 之投與方法的指示文字。實例含括，但不侷限於各樣容器 (如瓶裝、紙盒、泡型塑料罩。袋裝及安瓿），其中若非附 有說明週期式服藥計劃之指示性包裝仿單，即其中週期式 服藥計劃之指示印於或固著於容器上。 下式實例說明前述發明，然而此實例不應被理解為本發 明觀點之侷限。 實例1 對於罹患神經膠細胞癌之病患以1 2次週期投與泰莫佐 羅，每週期為期1 4天，每次週期均包括為期一星期之服藥 期，其間以1 0 0毫克/平方公尺/曰之速率投與泰莫佐羅， 接續為期一星期之休息期，其間不投與泰莫佐羅。 實例2 對於罹患神經膠細胞癌之病患以6次週期投與泰莫佐 羅，每週期為期2 8天，每次週期均包括為期三星期之服藥 期，其間以1 0 0毫克/平方公尺/曰之速率投與泰莫佐羅， 接續為期一週之休息期，其間不投與泰莫佐羅。

O:\63\63224.ptd 第9頁 1276434 五、發明說明（6) 對於罹患發展型黑色素癌 羅，每週期為期1 4天，每次 療，其間以100毫克/平方公 接續為期一星期之休息期， 對於罹患發展型黑色素癌 羅，每週期為期2 8天，每次 療，其間以1 0 0毫克/平方公 接續為期一星期之休息期， 當吾人結合上述確立之具 許多相關之替代選擇、修正 為顯而易見。所有這些替代 發明之精神及觀點範圍之内 實例3 之病患以1 2次週期投與泰莫佐 週期均包括為期一星期之治 尺/日之速率投與泰莫佐羅， 其間不投與泰莫佐羅。 實例4 之病患以6次週期投與泰莫佐 週期均包括為期三星期之治 尺/日之速率投與泰莫佐羅， 其間不投與泰莫佐羅。 體實施方法以說明本發明時， 、變異對技藝中普通技巧而言 選擇、修正、變異亦將屬於本 %

O:\63\63224.ptd 第10頁

Claims (1)

1. .... 、； ！95。6· — ::: I27643M i 乙 __:案號89105564 丨今厂年月 日 修正_ 六、申請專利範圍 1 . 一種治療癌症之醫藥組合物，其包含有效量之泰莫佐 羅（temozolomide)及藥學上可接受之賦形劑，其中泰莫佐 羅係以至少兩週期之循環服藥計劃投與病患，其中每一週 期的服藥期為5至2 5天，且每曰投與劑量為4 0至1 5 0毫克/ 平方公尺/曰，接著為其間不予投藥泰莫佐羅為期5至14天 的休息期。 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中休息期 為5至10日。 3 .根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中每日劑 量為75至125毫克/平方公尺/日。 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中休息期 為一星期。 5 .根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中每日劑 量為75至125毫克/平方公尺/日。 6 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中服藥期 為一、二或三星期。 7. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中休息期 為一星期。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中服藥期 為一星期。 9 .根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中每曰劑 量為75至125毫克/平方公尺/日。 1 0 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中服藥期 為三星期。

   O:\63\63224-950602.ptc 第12頁 修正 1276434 « δ91〇5564 六、申請專利範圍 11 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中每曰 劑量為75至125毫克/平方公尺/日。 1 2 · —種用於以至少兩週期之循環服藥計劃對癌症病患 施用泰莫佐羅的醫藥套組，其中每次週期的服藥期為5至 25天，其間需每曰投與一次劑量為40至150毫克/平方公尺 /曰的泰莫佐羅，接續一為期5至1 4天的休息期，其間不投 與泰莫佐羅，該醫藥套組包含至少一次週期份量之泰莫佐 羅，其中每單位劑量含5至2 5 0毫克之泰莫佐羅及醫藥上可 接受之載劑。 1 3 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥套組，其中所指示 之休息期為5至1 0天。 1 4.根據申請專利範圍第1 3項之醫藥套組，其中所指示 之每日劑量為75至125毫克/平方公尺/日。 1 5 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥套組，其中所指示 之休息期為一星期。 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之醫藥套組，其中所指示 之每曰劑量為7 5至1 2 5毫克/平方公尺/曰。 1 7.根據申請專利範圍第1 5項之醫藥套組，其中所指示 之服藥期為一、二或三星期。 1 8 .根據申請專利範圍第1 5項之醫藥套組，其中所指示 之服藥期為一星期，且其中指示之每曰劑量為7 5至1 2 5毫 克/平方公尺/日。 1 9 .根據申請專利範圍第1 5項之醫藥套組，其中所指示 之服藥期為三星期，且其中指示之每日劑量為7 5至1 2 5毫

   O:\63\63224-950602.ptc 第13頁

   O:\63\63224-950602.ptc 第14頁