TWI274761B - New method to produce a solid form of heparin - Google Patents
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Description
1274761 玖、發明說明: 本申請案主張2003年3月7曰申請之美國臨時申請案第 60/452,701號之優先權。 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種將溶劑或溶劑之混合物中含有肝素、肝 素鹽或肝素複合物之溶液加工成固態形式肝素產物的新方 法,其特徵爲在大氣壓力或真空及適合的乾燥溫度下使用 一轉鼓乾燥器。 【先前技術】 肝素、肝素鹽及肝素複合物(在此稱作”肝素”)作爲抗凝血 劑、抗血栓劑及醫療裝置之塗飾劑廣泛應用於保健。亦將 肝素鹽用作起始材料以製備低分子量之肝素,例如 Fragmin⑧(達肝素鈉(Dalteparin Sodium))[W〇 80/013 83]。肝 素可以從動物組織及器官中萃取,且其通常含有若干生物 所衍生之雜質,諸如蛋白質及糖胺聚糖(glycosoaminoglycan),例 如硫酸皮膚素(Dermatan Sulfate)。已開發了爲數衆多的萃 取方法,例如彼等美國專利:US 2571679、US 2954321、 US 3 337409、US 6232093B1及其中所引用之參考文獻所揭 示之方法。 在典型的肝素製造及純化過程中,爲製備固態形式的肝 素,將肝素自其水溶液中沈;殿出來,該水溶液中存在大量 的水溶性有機溶劑,例如乙醇[US 2571679、US 2954321]、 甲醇[US 2 8 8435 8、US 2797184、US 3 3 37409]、丙酮[US 2954321]及類似物。將該沈澱出之肝素以水溶性溶劑來脫 91557.doc 1274761 水或藉由過濾來收集, 燥。亦使用其他乾释方… 約4〇_75t下真空乾 肝: ^方法來乾燥在水中重新構成之糊狀物 、〜心卩您佼冷凍乾燥,如凍乾法[US 381 783 1J。 ^專利申請案CN 12ΐδ㈣A(公佈於DM高必)揭示一 種貝務乾燥肝素溶液的 # 、法。糟由霧化肝素溶液並將其在 進入㈣乾燥器之咖。⑶熱空氣中乾燥,可得到且有 128 u/mg之比活性的乾粉。 習知過程中以該方法來製備固態形式的肝素存在著固有 的問題。其中該等問題中最重要之問題爲:過度使用呈有 潛在危險及易難的有機溶劑、要求在乾燥過程中精確控 製真空度及溫度、要求多重加工階段(包括沈殿、乾燥、研 磨,再乾燥步驟)、要求極長的加工周期、要求較高的資金 及操作成本、要求相對較長時間的勞動、要求頻繁清洗喷 嘴、由於處理及夾帶(entrainment)所造成之顯著的產品損 耗’及對該感熱性的肝素產物所造成之潛在不利的質量影 響。通常,爲保存抗凝特性(效能(poiency)),溫度不能超過 赠’其會導致需要更長的時間,尤其爲乾燥階段的時間。 單轉鼓或雙轉鼓乾燥器廣泛應用於化學及製藥工業。將 該等轉鼓乾燥器用於加工溶液以在單段操作中製備固態産 物,例如無機鹽[US 2034599]、三級胺氧化物[us 333〇327] 及多糖[US 6485945]。一雙轉鼓乾燥器由兩個反向旋轉或共 旋轉的轉鼓組成,藉由蒸汽或其它適合的熱流體來自其内 部對該等轉鼓加熱。在雙轉鼓乾燥器中’將待乾燥的溶液 裝至(load into)轉鼓之間的輥隙(nip)中且將其在轉鼓表面 9l557.doc 1274761 將専層’其中藉由熱的轉鼓表面來乾燥該薄層。用刀 的固體料且用料斗來收集以進_步用於後續加 燥過;=!化學製品而言,其可在真空下操作。該乾 特別…間很紐且只需幾秒鐘。此對於感熱性産物 過程。1。可以分批'半連續或連續之模式來運行該乾燥 【發明内容】 ::明提供一種在大氣壓力或真空及適合之乾燥溫度下 以轉豉乾燥器來將含有 3研素m工成固態形式之肝素 的新方法。較佳使用一雙轉鼓 於附加㈣㈣_ 本㈣進—步揭示 化所力:…液的主要成份爲肝素。其可爲肝素純 器官::柄I的洛液;具有污染物之動物黏膜、組織或 卒取⑷液;或爲具有自吸附肝素之樹脂(resms d hepann)所溶離之污染物的溶液。該等污染物可爲 (★例如)糖胺聚糖、蛋白質、細菌、硫酸皮膚素、病原體,等 寻〇 藉著應。用本發明方法,自肝素溶液製備固態肝素係藉由 轉豉乾燥器使用單步操作來替代 ,^ #代知卒取、製造或純化過 壬中的夕重步驟。具體而言’本發明提供極佳的優點:益 需使用大量危險且昂貴之有機溶劑、縮短加、容= 料乾無程序之加工性、改良能量效率且降低在處理有機 浴劑過程中之人員安全的風險。 本發明提供了—種使用單轉鼓或雙轉鼓乾燥器(雙轉鼓 91557.doc ^/4761 乾燥器較佳)來處理在溶劑 幸、肝冬碰 μ (名如水)或溶劑混合物 素肝素鹽或肝素複合物(較佳爲肝素钟)主要心有肝 獲得固態形式肝素產物的新、、要成知之浴液以 如水與-種或多種水可溶、、’该溶劑混合物可爲例 正丙醇或昱丙醇^$ "有機溶劑如醇(乙醇、尹醇、 子次"丙知)或丙_混合; 如肝素 '氛Μ録複合物,則為醇類為特疋肝素複合物,例 至=二燥器中’進料溶液在轉鼓之間_中加熱 轉鼓表至溶液達到最佳特性(如黏度),然後黏附至 用適宜裝載技術之單轉鼓乾焊哭=由預熱進料溶液且利 經來乾燥肝素溶液。“的狀況下,採用類似的途 内在自開始與轉鼓接觸之小於1分鐘的時間 日士門内 燥的固態形式。例如’在短於卿之 才間内可自溶液獲得乾燥的固態形式之肝素。 藉由以下程序可獲得經乾燥之固態形式肝素: 1) 猎由使用本發明的乾燥方法。 2) 其後猎由一組刮刀將兮經斤 將4I乾燥之固態形式肝素自轉鼓 表面移除,該肝素主要致A亡π &, T要馬1有可接受之低含量揮發物及水 分的薄片及粉末形式。 9l557.doc 1 )將固態形式之肝音妆隹 ,、收集在、、、e料斗或其它類型之容器中 且將其輸送用於進一步的加工及研磨。 待裝載於轉鼓乾燥器上之含有肝素之溶液的濃度可在 1 曰%到5〇%之重量/體積⑻眺)的範圍内,較佳爲約HM7%重 量/體積(g/mL)的濃度。 1274761 待裝載於轉鼓乾燥器 溫度至低於該溶液之彿肝谷液的溫度在環境 合/促灸邡點溫度的範圍内, 乾燥溫度在20_210。 土马%i兄溫度。 L之靶圍内,較佳在約 藉由調節鼓内之蒗、$,+ + ^ 30-170 C。可 1 <洛π壓力來調整該溫度。 轉政乾燥為中之操作壓力可在直空 大氣壓力的釔鬥如 ^ -至〇·〇1 mmHg)至 力的軌圍0,較佳在大氣壓力下。 轉豉乾燥☆之取佳操作設定視所 型及饋入兮絲马# 乂礼展杰的具體類 i及饋入σ亥轉豉乾燥器之含有肝素溶 常,根據本發明,含右 又而疋。通 3有肝素之溶液的乾燥過程及 态的最佳條件可(但 速率、進料” 於)錯由a周即以下條件來實現:進料 置、轉鼓之声“ 轉豉之轉動迷度、產物刮刀之位 摔作轉鼓表面之操作溫度及乾燥爐罩中之 知作項技術者可決定該等最佳條件。 士本主張之乾燥方法爲迅速的。其可以分批、半連 績模式來執行。藉由 貝5 LL ^月之方法所乾燥之産物的質署屈 性類似於或優於彼等習知方法所製得的産物“::二 物之水分及其它揮發物的含量通常低於5重量% 本發明之方法提供—種 態形式肝素。例如,本發明之方、、^j/^U/mg之乾燥的固 之乾燥的固態形式肝:之在,供-種效能至少㈣— 徂一# 肝素。在另一實例中,本發明之方法提 /、一效能至少爲l6〇u/mg之乾燥的固態形式肝辛。 之=明=同樣適用於經純化之肝素溶液以及粗肝素 :、文A 4粗肝素包含蛋白質及糖胺聚糖雜質。本發 月可用於乾燥各種(粗產物或精細産物)肝素產物之溶液以 91557.doc 10 1274761 獲得相應之固態形式的肝素産物,例如游離肝素、肝素與 例如納之驗金屬的鹽、肝素與例如約之驗土金屬的鹽、肝 素與%或四級銨或三級銨或任何有機驗的鹽、肝素盘四級 銨或三級銨或任何有機驗與無機酸或有機酸所形成的趟之 複合物、’例如肝素-氯节烧銨複合物、月〒素_氯三(十二烧基) 甲基錢複合物。本發明之勒:^ 、 〜月之#乂仏用途為乾燥肝素鈉在溶劑或 >谷劑之混合物中之溶液。 η本發明制於將包含肝素料主要成份之溶液加工成可 '交為具有各種肝素純度之固態的肝素産物,該溶液可來自 (但不限於)肝素純化或製造過程;含有污染物之動物黏膜、 器官的萃取溶液;自經樹脂吸附之肝素之溶離所 二广有權之溶離溶液。該等污染物可爲(例如)糖胺 水、蛋白質、細菌、硫酸皮膚素、病原體,等等。本發 =方法亦可根據所需之生產率成比例放大He—)或 本=之優點爲使用少量有機溶劑,以使得操作方法較 全得多。藉由施用本發明,可將含有肝素之溶 /在早個步驟中乾燥成I㈣式從^肖除 中固有的問題。具體言之,本發明降低了對大量二= ::::機:劑的需求、將分批生產之周期減至最::: -、貝、'及操作成本且將每批的勞動需求減至最小。 以下實例用以說明本發明且無論如何不應 發明之任何限制。 、有作對本 【實施方式】 91557.doc !274761 式肝素鈉,對應於丨.04磅/小時/平方英尺(l〇.i52kg/h〇ur/m2)之乾 燥速率。藉由實例1中所使用之相同的分析方法將該産物之 分析結果列於表1。 實例3:對照實驗,藉由標準方法來乾燥 肝素納的樣品溶液係來自實例1及實例2中所使用之相同 母液。首先以每升溶液約75〇 mL SDA-3A醇來處理該溶液 以沈澱該肝素鈉。然後將清液層(supernatant liquid)傾析。 藉由加入約8倍重量之肝素鈉,以SDA-3A醇來將殘餘之糊 狀懸浮液脫水。傾析該清液層。脫水步驟係藉由加入相同 比率之SDA-3A醇再重複兩次。然後沈澱物藉由盤式乾燥器 在真空下、40°C與75 T:之間乾燥60小時以上,研磨且再乾 燥額外一天。使用的分析方法與上述實例1相同。結果列於 表1 〇 表1 ·經乾燥經純化之肝素的分析結果 項目 效能 殘餘水分 (LOD) 殘餘乙醇/甲醇 400 nm處之 吸光度 實例1 162 u/mg 3.2% <0.1%/<0.1% 0.06 A.U. 實例2 160 u/mg 4.8% <0.1%/<0.1% 0.05 A.U. 實例3 157 u/mg 0.9% 8%/<0.1 0.04 A.U. 實例4:轉鼓乾燥含有超過90重量❶/。粗肝素及殘餘爲硫酸 皮廣素及其它雜質的糖胺聚糖溶液(”粗産物肝素,,) 將1.5升含9.5重量%粗肝素及5重量%SDA-3A醇的水溶液 於環境溫度下裝入Bufflovac 6’,χ 8,,雙轉鼓乾燥器中,轉速 爲3轉/分鐘、蒸汽壓力爲75磅/平方英吋(5」巴且蒸汽溫度 91557.doc -13 - 1274761 爲161°〇、轉鼓間距爲0.006英吋(0.15111111)、乾燥器内壓力 爲大氣壓力。將6 0 g經乾燥之粗肝素粉末收集在附著於乾 燥器之給料斗内。整個操作時間爲10分鐘。産物的分析結 果列於表2。藉由美國藥典中所規定的標準方法來測定樣品 的效能。藉由氣相色譜法來測定産物中殘餘的乙醇及甲 醇。藉由紫外可見分光光度計來測定産物的顏色。在此狀 況下用作粗肝素之l%(g/ml)的經轉鼓乾燥的産物的水溶液 具有較高的吸光度,此歸因於肝素製造過程中其中間步驟 存在的雜質。結果列於表2,從表2的資料可見,該實例中 經乾燥之粗肝素的效能與實例3中藉由標準方法所乾燥之 經純化肝素的效能相當。 然後,將該經乾燥之粗肝素樣品在實驗室中藉由標準的 化學純化步驟進行純化且將其凍乾。將純化該源自經轉鼓 乾燥之粗肝素所得到之肝素的分析結果示於表2 A中。 表2.經乾燥之粗肝素的分析結果 項目 效能 殘餘水分 (LOD) 殘餘乙醇/曱醇 400 nm處之吸 光度(1%溶液) 實例4 151 u/mg 2.8% <0.5% 0.07 A.U. 表2A:純化經轉鼓乾燥之粗肝素所得到之肝素的分析結果 項目 效能 殘餘水分 (LOD) 殘餘乙醇/曱醇 400 nm處之吸 光度(1%溶液) 實例4 175 u/mg 0.1% <0.6% 0.05 A.U. 91557.doc -14-
Claims (1)
- Ιϋ73號專利申請案 Η 12. 13 靖專利範圍替換本(94年Ι2月) 拾、申請專利範圍: ..J 1 一種用於將在溶劑或溶添 ,^ 飞奋"彳,吧合物中含有肝素之溶液加工 成乾燥固態形式肝辛的古土甘处 收加工 真空及適合之妒蜗、w由 八乳反力或 2. 乾知,皿度下使用轉鼓乾燥器。 如申請專利範圍第1項之 或肝素與齡全屬、α + Μ 〃中§亥肝素爲游離肝素; Ά屬、或鹼土金屬、或銨、或 級銨或任何有機鹼的鹽 或二 有機越、或一〜 次肝素與無機鹽或諸如銨鹽之 3· 4. 5. 如申产直二:鹽或三級胺鹽所形成的複合物。 如申1㈣W項之方法’其中該肝素爲肝素鋼。 如申凊專利範圍第2項之方法, t素納 如申請專利範圍第】項之方法並、^亥肝素騎素鋼。 水、或水與可與水相混 ^"i4 ^^ <有機溶劑,或醇。 如申觥專利範圍第5項之方法, 混合物。 八"亥有機溶劑爲醇或醇 7. 8· 如申請專利範圍第5項之方法,、 如申請專利範圍第!項之方甘、以’機溶劑爲丙酮。 鼓乾燥器。 ,,八中該轉鼓乾燥器爲雙轉 9·如申請專利範圍第丨項之方 鼓乾燥器。 矣’其中該轉鼓乾燥器爲單轉 10·如申請專利範圍第〗項之方 之間。 /、中该乾燥溫度在20-210 t η·如申請專利範圍第i項之 130-170。〇之間。 彳/、中该乾燥溫度在 12·如申請專利範圍第!項之方法,i 中该壓力在0.01 mmHg 91557-941213.doc 1274761 至大氣壓力之間。 13. 14. 15β 16. 17. 如申請專利範圍第…員之方法,其中該壓力爲大氣壓力。 如申請專利範圍第丨項之方法,其中該乾燥之ι態形式肝 素係在該含有肝素之溶液與轉鼓開始接觸之丨分鐘之内 製得。 如申請專利範圍第旧之方法,其中該乾燥之固態形式肝 素係在該含有肝素之溶液與轉鼓開始接觸之3〇秒之内製 得。 如申請專利範圍第丨項之方法,其中該乾燥之固態形式肝 素係具有至少140 u/mg的效能。 如申明專利範圍第1項之方法,其中該乾燥之固態形式肝 素係具有至少1 60 u/mg的效能。 91557-941213.doc
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