ES2289492T3 - Metodo para producir una forma solida de heparina. - Google Patents
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Abstract
Un método para tratar una disolución que contiene heparina en un disolvente o una mezcla de disolventes a una forma seca sólida de heparina, caracterizado por el uso de un secador de tambor a presión atmosférica o a vacío y a una temperatura de secado adecuada.
Description
Método para producir una forma sólida de
heparina.
La presente solicitud reivindica prioridad a la
Solicitud Provisional de U.S. No. 60/452.701, registrada el 7 de
Marzo, 2003.
La presente invención proporciona un nuevo
método para tratar una disolución, que contiene heparina, sales de
heparina o complejos de heparina en un disolvente o una mezcla de
disolventes, a una forma sólida de productos de heparina
caracterizado por el uso de un secador de tambor a presión
atmosférica o a vacío y a una temperatura de secado adecuada.
La heparina, sales de heparina y complejos de
heparina, referidos aquí como "heparina" se usan en general en
asistencia sanitaria como anticoagulantes de la sangre, agentes
antitrombóticos y agentes de revestimiento para dispositivos
médicos. Se usan también sales de heparina como materiales de
partida para producir heparina de bajo peso molecular, por ejemplo
Fragmin® (Dalteparin Sodium) [WO 80/01383]. Se puede extraer
heparina de tejidos y órganos animales, y típicamente contiene
varias impurezas derivadas biológicamente tales como proteínas y
glicosaminoglicanos tales como Dermatan Sulfato. Se han desarrollado
numerosos procedimientos de extracción, por ejemplo los descritos
en las patentes de U.S.: US 2571679, US 2954321, US 3337409, US
6232093B1 y referencias citadas en ellas.
Para producir la forma sólida de heparina por un
procedimiento típico de fabricación y purificación, la heparina se
precipita de su disolución acuosa con un gran volumen de un
disolvente orgánico miscible con agua, por ejemplo etanol [US
2571679, US 2954321], metanol [US 2884358, US 2797184, US 3337409],
acetona [US 2954321] y similares. La heparina precipitada se
deshidrata con un disolvente miscible con agua o se recoge por
filtración, y después se seca a vacío principalmente a alrededor de
40-75ºC. Se usan también otros métodos de secado
para secar el precipitado de heparina como una pasta reconstituida
en agua seguido por criosecado, por ejemplo liofilización [US
3817831].
Un método de secado por pulverización de una
disolución de heparina se describió en una solicitud de patente
china, CN 1218058A (publicada el
1999-06-02). Atomizando la
disolución de heparina y secando en aire caliente que entra en el
secador por pulverización a 190-200ºC se obtuvo un
polvo seco con una actividad específica de 128 u/mg.
Existen problemas inherentes al método para
producir una forma sólida de heparina en un procedimiento
convencional. Entre éstos, los más significativos son: uso excesivo
de disolventes orgánicos potencialmente peligrosos e inflamables,
necesidad de vacío preciso y control de temperatura durante el
procedimiento de secado, necesidad de múltiples etapas de
procedimiento que incluyen precipitación, secado, molienda, y
etapas de nuevo secado, necesidad de tiempos cíclicos de
procedimiento extremadamente largos, necesidad de elevados costes
de operación y capital, necesidad de tiempo laboral relativamente
largo, necesidad de limpieza frecuente de toberas rociadoras,
pérdidas significativas de producto debidas a manipulación y
arrastre, e impacto de calidad potencialmente adverso sobre este
producto de heparina sensible al calor. Típicamente, con el fin de
preservar propiedades anticoagulantes (potencia), las temperaturas
del procedimiento no pueden sobrepasar 100ºC durante tiempos
prolongados especialmente durante las etapas de secado.
Los secadores de tambor sencillo o doble se usan
mucho en industrias químicas y farmacéuticas. Estos secadores de
tambor se usan para tratar disoluciones para producir productos
sólidos en una operación, por ejemplo sales inorgánicas [US
2034599], óxidos de amina terciaria [US 3330327] y polisacáridos [US
6485945]. Un secador de doble tambor consiste en dos tambores
rotores en el mismo sentido o sentido contrario que se calientan
desde el interior por vapor u otros fluidos calientes adecuados. En
un secador de doble tambor, una disolución a secar se carga en la
superficie de alimentación entre los tambores y se comprime en una
capa delgada sobre las superficies de los tambores en donde se seca
por las superficies calientes de los tambores. El sólido seco se
raspa con cuchillas y se recoge en una tolva para posterior
tratamiento de recuperación y purificación. Se puede hacer
funcionar a vacío para sustancias químicas sensibles a la
temperatura. El tiempo de residencia de este procedimiento de
secado es muy corto y tarda solamente varios segundos. Esto es
particularmente beneficioso para productos sensibles al calor. El
procedimiento de secado se puede hacer funcionar por lotes o de
manera continua o semicontinua.
Esta invención proporciona un nuevo método para
tratar una disolución que contiene heparina a una forma sólida de
heparina con un secador de tambor que se hace funcionar a presión
atmosférica o vacío y a una temperatura de secado adecuada.
Preferentemente se usa un secador de doble tambor. La invención se
describe además en las reivindicaciones adjuntas.
La disolución tratada de acuerdo con la
invención contiene heparina como un componente principal. Puede ser
una disolución derivada de un procedimiento de purificación o
fabricación de heparina, una disolución de extracción Q de mucosa
animal, tejidos u órganos con contaminantes, o una disolución con
contaminantes eluidos de heparina absorbida en resinas. Tales
contaminantes podrían ser, por ejemplo, glicosaminoglicanos,
proteínas, bacterias, dermatan sulfato, patógenos, etc.
Aplicando el método de esta invención, la
producción de heparina sólida a partir de su disolución usa una
operación de una etapa por medio de un secador de tambor en vez de
etapas múltiples en un procedimiento convencional de extracción,
producción o purificación. Específicamente, esta invención
proporciona ventajas excelentes para eliminar la necesidad de usar
una gran cantidad de disolventes orgánicos peligrosos y caros,
reducir los tiempos cíclicos de procedimiento, permitir la
posibilidad de un procedimiento de secado continuo, mejorar el
rendimiento energético y reducir los riesgos de seguridad de
personal en la manipulación de disolventes orgánicos.
La presente invención proporciona un nuevo
método para usar un secador de tambor sencillo o doble,
preferentemente un secador de doble tambor, para tratar una
disolución que contiene heparina, sales de heparina o complejos de
heparina como un componente principal, preferentemente heparina
sódica, en un disolvente tal como agua, o una mezcla de
disolventes, por ejemplo agua mezclada con uno o más disolventes
orgánicos miscibles con agua, por ejemplo alcohol (etanol, metanol,
n-propanol o isopropanol) o acetona; o alcoholes en
caso de ciertos complejos de heparina, por ejemplo complejo de
cloruro de benzalconio-heparina; para obtener una
forma sólida de productos de heparina.
En un secador de doble tambor, la disolución
alimentada se calienta en la superficie de alimentación entre los
tambores hasta que la temperatura alcanza las propiedades óptimas
tales como viscosidad antes de la adherencia a las superficies de
los tambores para secado adicional. Un procedimiento similar se
considera en el caso de que se use un secador de tambor sencillo,
preferentemente precalentando la disolución de alimentación y
utilizando una técnica de carga apropiada para secar la disolución
de heparina.
El procedimiento de la presente invención
proporciona una forma sólida seca de disolución de heparina en menos
de 1 minuto a partir del contacto inicial con un tambor. Por
ejemplo, se puede obtener una forma seca sólida de heparina a
partir de disolución en menos de 30 segundos.
La forma sólida secada de heparina se puede
obtener por los procedimientos siguientes:
- 1)
- Usando el método de secado de acuerdo con la invención.
- 2)
- La forma sólida secada de heparina, principalmente en la forma de escamas y polvos que contienen niveles de volátiles y humedad aceptablemente bajos, se separa después de las superficies de los tambores por una serie de cuchillas raspadoras.
- 3)
- La forma sólida de heparina se recoge en una tolva u otro tipo de contenedor y se envía para posterior tratamiento y molienda.
La concentración de la disolución que contiene
heparina a cargar en el secador de tambor puede estar en el
intervalo de 1% a 50% en peso por volumen (g/mL), preferentemente
concentración de alrededor de 10-17% peso por
volumen (g/mL).
La temperatura de la disolución que contiene
heparina a cargar en el secador de tambor está en un intervalo de
temperatura ambiente a la temperatura bajo el punto de ebullición de
la disolución, preferentemente a la temperatura ambiente.
La temperatura de secado está en un intervalo de
20-210ºC, preferentemente alrededor de
130-170ºC. La temperatura se puede regular
ajustando la presión de vapor dentro de los tambores.
La presión de operación en el secador de tambor
puede estar en un intervalo de vacío (hasta 0,01 mmHg) hasta
presión atmosférica, preferentemente a presión atmosférica.
Las condiciones de operación óptimas del secador
de tambor dependen del tipo particular de secador usado y también
de la concentración de la disolución que contiene heparina que se
alimenta en el secador de tambor. En general, las condiciones
óptimas para el procedimiento de secado de una disolución que
contiene heparina y con secador de tambor, de acuerdo con la
invención, se pueden conseguir ajustando las condiciones siguientes,
pero no limitadas a, la velocidad de alimentación, la temperatura
de la disolución alimentada, la velocidad de rotación de los
tambores, la localización de las cuchillas raspadoras de producto,
área superficial de los tambores, temperatura de operación de las
superficies de los tambores y las presiones de operación en el
recinto de secado. Estas condiciones óptimas se pueden determinar
por una persona experta en la técnica.
El procedimiento de secado reivindicado es
rápido. Se puede realizar mediante lotes, o de manera continua o
semi-continua. Los atributos de calidad del producto
secado por el método de la invención son similares o mejores que los
producidos con los procedimientos convencionales. El contenido en
humedad y otros volátiles del producto secado pueden ser
normalmente menores que 5% en peso.
El procedimiento de la presente invención
proporciona una forma seca sólida de heparina con potencia de al
menos 100 u/mg. Por ejemplo, el método de la presente invención
proporciona una forma seca sólida de heparina con una potencia de
al menos 140 u/mg. En un ejemplo adicional el método de la presente
invención proporciona una forma seca sólida de heparina con una
potencia de al menos 160 u/mg.
Este procedimiento de la presente invención
también es aplicable a disoluciones de heparina purificada así como
a disoluciones de heparina no purificada en donde la heparina
incluye impurezas proteicas y de glicosaminoglicanos. La presente
invención se puede usar para secar disoluciones de diversos
productos de heparina, no purificada o fina, para obtener la
correspondiente forma sólida de los productos de heparina, por
ejemplo heparina libre, una sal de heparina con metal alcalino, por
ejemplo sodio, una sal de heparina con metal alcalinotérreo, por
ejemplo calcio, una sal de heparina con amonio, o un amonio
cuaternario, o amina terciaria, o cualquier base orgánica, un
complejo de heparina con una sal de un amonio cuaternario, o amina
terciaria, o cualquier base orgánica con un ácido inorgánico u
orgánico, por ejemplo complejo de cloruro de
benzalconio-heparina, complejo de cloruro de
tridodecilmetilamonio-heparina. El uso preferido de
la invención es secar una disolución de heparina sódica en un
disolvente o una mezcla de disolventes.
La presente invención es útil al tratar una
disolución que contiene heparina como un componente principal que
puede proceder de, pero no está limitada a, un procedimiento de
purificación o fabricación de heparina, una disolución de
extracción de mucosa, tejidos u órganos animales con contaminantes,
o una disolución de elución con contaminantes eluidos de heparina
absorbida en resinas, a los productos de heparina que pueden
obtenerse sólidos con pureza diversa de heparina. Tales
contaminantes podrían ser, por ejemplo, glicosaminoglicanos,
proteínas, bacterias, dermatan sulfato, patógenos, etc. La escala
del método de esta invención se puede ampliar o reducir de acuerdo
con las velocidades de producción requeridas.
Las ventajas de esta invención proporcionan el
uso de una menor cantidad de disolventes orgánicos de manera que el
procedimiento se hace mucho más seguro de operar que uno
convencional. A través de la aplicación de esta invención, se puede
secar una disolución que contiene heparina a una forma sólida en una
sola etapa eliminando los problemas inherentes de un procedimiento
convencional de secado. Específicamente, esta invención reduce
las necesidades de grandes volúmenes de disolventes orgánicos
potencialmente peligrosos, minimiza los tiempos cíclicos de lotes,
reduce el capital y costes de operación, y minimiza las necesidades
de mano de obra por lote.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
de ningún modo deben considerarse como cualquier limitación de la
invención.
Una disolución (1,0 litro) de heparina sódica al
13% (en peso) y de Alcohol SDA-3A al 4% (en peso) en
agua a temperatura ambiente ("heparina purificada") se cargó en
un Buflovake® 6''X8'' Vacuum y Secador Atmosférico de Doble Tambor
con una velocidad de rotación de tambor de 2,6 R.P.M., una presión
de vapor de 4,96x10^{5} Pa (4,96 bar, temperatura de vapor a
159ºC), un nivel en el NIP de aproximadamente 3/8 pulgadas (9,5 mm),
un hueco de tambores de 0,008 pulgadas (0,203 mm) y una presión en
el secador de presión atmosférica. Se recogieron 0,3 lbs (131,6 g)
de forma sólida secada de heparina sódica en la tolva unida al
secador. El tiempo de operación total fue 10,25 minutos, que fue
equivalente a una velocidad de secado de 0,88 libras por hora por
pie cuadrado (8,292 kg/hora/m^{2}). Los resultados analíticos
del producto se incluyen en la Tabla 1. La potencia de la muestra se
determina por el método estándar establecido en la farmacopea US. El
contenido de disolventes residuales (etanol y metanol) se determina
por cromatografía de gases. El color del producto se determina por
un espectrofotómetro de luz UV-Vis. Se usó una
disolución del producto secado en agua al 25% (g/ml), y las
especificaciones del producto exigen una absorbancia menor que 0,15
A.U. El resultado es 0,06 A.U. (Tabla 1).
Se usó el mismo secador de doble tambor y el
mismo lote de disolución de heparina sódica que en el Ejemplo 1. El
procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, excepto que el
secador funcionó con una velocidad de rotación de tambores de 3
R.P.M., una presión de vapor de 3,45x10^{5} Pa (3,45 bar,
temperatura de vapor a 148ºC), un hueco de tambores de 0,009
pulgadas (0,229 mm), una presión de procedimiento reducida a 64
mmHg. La temperatura de la disolución alimentada fue temperatura
ambiente. Se obtuvieron 0,26 lbs (117,9 g) de la forma sólida secada
de heparina sódica a partir de un litro de la disolución en 7,5
minutos, correspondiente a una velocidad de secado de 1,04 libras
por hora por pie cuadrado (10,152 kg/hora/m^{2}).
Los resultados analíticos del producto se
incluyen en la Tabla 1 con los mismos métodos analíticos usados en
el Ejemplo 1.
La disolución muestra de heparina sódica
procedía de la misma disolución original que la usada en los
Ejemplos 1 y 2. La disolución se trató primeramente con alrededor
de 750 mL de alcohol SDA-3A por litro de la
disolución para precipitar la heparina sódica. Después se decantó
el líquido sobrenadante. La suspensión pastosa restante se
deshidrató con alcohol SDA-3A añadiendo
aproximadamente 8 veces el peso de heparina sódica. El líquido
sobrenadante se decantó. Esta etapa de deshidratación se repitió dos
veces más añadiendo la misma relación de alcohol
SDA-3A. Después se secó el precipitado con un
secador de bandeja a vacío entre 40 y 75ºC durante más de 60
horas, se molió y volvió a secar durante un día adicional. Los
métodos analíticos usados son los mismos que los anteriores del
Ejemplo 1. Los resultados se incluyen en la Tabla 1.
Una disolución (1,5 litros) de Heparina no
purificada al 9,5% (en peso) y de alcohol SDA-3A al
5% (en peso) en agua a temperatura ambiente se cargó en un secador
de doble tambor Bufflovac 6''x8'' con una velocidad de rotación de 3
RPM, una presión de vapor de 5,1x10^{5} Pa (5,1 bar y temperatura
de vapor de 161ºC), un hueco de tambores de 0,006 pulgadas (0,15 mm)
y una presión en el secador de presión atmosférica. Se recogió polvo
secado de Heparina no purificada (60 gramos) en la tolva unida al
secador. El tiempo de operación total fue 10 minutos. Los resultados
analíticos del producto se incluyen en la Tabla 2. La potencia de la
muestra se determina por el método estándar descrito en la
Farmacopea U.S. El etanol y metanol residuales en el producto se
determinaron por cromatografía de gases. El color del producto se
determina por un espectrofotómetro UV-Vis. Una
disolución al 1% (g/ml) del producto, secado por tambor, en agua se
usó en este caso porque la Heparina no purificada tiene mayor
absorbancia debido a impurezas presentes en esta etapa intermedia
del procedimiento de producción de Heparina. Los resultados se
incluyen en la Tabla 2. Como se puede observar en los datos de la
Tabla 2, la potencia de la heparina secada no purificada de este
ejemplo es comparable a la de la heparina purificada secada por el
procedimiento estándar como en el Ejemplo 3.
La muestra de heparina secada no purificada se
purificó después en el laboratorio usando etapas de purificación
química estándar y se liofilizó. Los resultados analíticos de la
heparina purificada derivada de la heparina no purificada secada en
tambor se muestran en la Tabla 2A.
Claims (15)
1. Un método para tratar una disolución que
contiene heparina en un disolvente o una mezcla de disolventes a
una forma seca sólida de heparina, caracterizado por el uso
de un secador de tambor a presión atmosférica o a vacío y a una
temperatura de secado adecuada.
2. El método de la reivindicación 1, en donde la
heparina es una heparina libre; o una sal de heparina con un metal
alcalino, o un metal alcalinotérreo, o amonio, o un amonio
cuaternario, o amina terciaria, o cualquier base orgánica; o un
complejo de heparina con una sal inorgánica u orgánica tal como una
sal de amonio, o una sal de amonio cuaternario, o una sal de amina
terciaria.
3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en
donde la heparina es heparina sódica.
4. El método de la reivindicación 1, en donde el
disolvente de la disolución de heparina es agua o agua con
disolventes orgánicos miscibles con agua, o alcoholes.
5. El método de la reivindicación 4, en donde el
disolvente orgánico es un alcohol o una mezcla de alcoholes.
6. El método de la reivindicación 4, en donde el
disolvente orgánico es acetona.
7. El método de la reivindicación 1, en donde el
secador de tambor es un secador de doble tambor.
8. El método de la reivindicación 1, en donde el
secador de tambor es un secador de un solo tambor.
9. El método de la reivindicación 1, en donde la
temperatura de secado es entre 20-210ºC.
10. El método de la reivindicación 1, en donde
la temperatura de secado es entre 130-170ºC.
11. El método de la reivindicación 1, en donde
la presión es de 0,01 mmHg a presión atmosférica.
12. El método de la reivindicación 10, en donde
la presión es presión atmosférica.
13. El método de la reivindicación 1, en donde
la forma seca sólida de heparina se produce en menos de 1 minuto
desde el contacto inicial de la disolución que contiene heparina con
un tambor.
14. El método de la reivindicación 1, en donde
la forma seca sólida de heparina tiene una potencia de al
menos
140 u/mg.
140 u/mg.
15. El método de la reivindicación 1, en donde
la forma seca sólida de heparina tiene una potencia de al
menos
160 u/mg.
160 u/mg.
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