TWI262190B - IP3 receptor ligand - Google Patents

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1262190 Α7 -------- Β7 五、發明說明（1 ) [技術領域] 本發明係有關於肌醇-H5-三磷酸受體之配位子。 [背景技術] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D-myo·肌醇三磷酸（於本說明書簡稱lpj為一 種與IPs受體結合使Ca2 +從細胞内貯藏部位游離出之第二 信使，在各種細胞中調節細胞内Ca2+濃度之動力學。IP3 扮演著調節例如分泌、受精、肌肉收縮、神經信號傳遞及 細胞成長等各種細胞間機能之重要角色（Berridge，M j

Nature，361，315, 1993; Clapham，D. E·，Cell，80 259 1995 ) 〇 為研究ΙΡ3所引起之信號傳遞已合成多種類似物（Li， W.? et al.? Nature, 392? 936 ?1998; McCarren, M .et al.? J. Neuron，3, 461，1989)，也有檢討關於ip3受體及其他之 結合蛋白質的構造（Mourey，R. J .et al·，Biochemistry, 32, 1719，1993)’亦揭示即使修飾之i位罐酸，與1P3受體 之結合親和性幾乎不受影響（Schafer, R ,etal，Bi〇chem 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J ·，272, 817，1990; prestwich，G.D.et al·，J· Am .Chem· Soc.，l 13，1822，1991)。另外，由青黴菌 breviocompactum 之培養液中分離出之代謝產物adenophostine類，對IP3受 體疋敢強有力之興奮劑乃眾所周知（Takahashi，M，et al.，J. Biol. Chem.，269，369，1994) 〇 [發明揭示] 本發明人等為提供一種新穎之ΐρ3受體配位子經刻意 研究之結果，意外地發現ΙΡ3之1位磷酸在經由孔雀綠和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1 311484

1262190 五、發明說明（2 ) 光素等色素衍生物或螢光色素衍生物之修飾，可提供對 3又體具有極高之親和性之化合物。本發明即基於該等發 現而完成者。 亦即’本發明係提供一般式（I )所示之化合物或JL 鹽： ’、

OH

(I) 〔式中’R示下式（a)、（b)或（c

胺基、二Cw烷胺基或Cw烷氧基、χ-示陰離子類）所示 之基、η示2至5之整數〕。 一般式（I )所示之本發明化合物較佳為由下式（U) 所示之化合物或其鹽： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 311484 -----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 2 1262190

、發明說明（

(H) (式中，R與上述者 同心義），R為上式（A)(式中，Rl 及R2為甲基，R3基 ^ 為二甲胺基，X-為氣離子）所示之基， 馬3之上述化合物

及、 4上述式（A)(式中R 土 為二甲胺基、x_為氯離子類）所示之基， η為3之上述化合物或其鹽。 由別的觀點’本發明係提供一種11>3受體配位子，其 包含上述式（I )所示之化合物或其鹽。該ΙΡ3受體配位 子與1ρ3受體結合後，可藉由光照射使ΙΡ3受體變性。因此， 包3上述式（I )所示之化合物或其鹽之％受體配位子， 為有用之Π>3受體變性用試劑…卜、本發明亦提供一種 包含上述式（I )所示之化合物或其鹽之醫藥品該醫赛 品，對由IP3過剩或π>3受體過剩表現引起之疾病為有用戈 預防及/或治療劑。 再由另一觀點，本發明提供一種包含令含有上述式 (1 )所示之化合物或其鹽與IPs受體結合後進行光照射 程序使IP3艾體變性之方法。此外，本發明亦提供一種較 好依據上述之方法變性之IPS受體變性細胞或細胞萃取 液。 [圖示之簡單說明] 第1圖示本發明化合物作為IPs受體配位子之作用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311484 l· ^-----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1262190 五、發明說明（ 圖，圖中，（A)示由IBD及說引起之表面薄膜（pi_〇n) 振U ( B )不IP3、化合物i、化合物及化合物 之X兄爭77析的結果，其結果顯示該等化合物中化合物】 固定化晶片與IBD的結合受抑制。（c)示在IBD低濃度時， 化合物2b及孔雀綠（CMG)之競爭分析結果。ibd濃度 為 52.8nM(B)或 1.76nM(C)。 第2圖為$本發明化合物和jpg受體結合後，藉由光 :、、射使IPS欠體變性之圖示。第2 A圖顯示於照射雷射前 後’由IP3引起之Ca2 +放出活性受抑制的結果；第2B圖顯 不Ik著改變雷射之照射時間，與照射時間相關之〜2 +放出 活性受抑制的結果；帛2C圖顯示與未添加化合物凡亦未 照射雷射之情況相較，僅有雷射照射或僅添加化合物2b 之it况，Ca放出活性並沒有降低，而同時添加化合物& 及照射雷射二者都實施之情況下明顯地顯示出cy +放出活 性降低。 ’ [實施本發明之最佳形態] R及R所示之q 6院基可為直鏈、枝鏈、環狀或其 任一組合，可使用例如甲基、乙基、正_丙基、異丙基、環 丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、環丁基、環丙基甲基、 正-戊基、正-己基、環己基等。較好尺1及R2為甲基。R3 所不之單C^6烷胺基或二Ci_6烷胺基中之烷基以及Cl 6烷 乳基中之烷基部分，可使用上述已說明之C1_6烷基。較好 R3為二甲胺基。X-示陰離子類，種類並無特別限制，較好 為例如氯原子等之鹵素原子。n示2至5之整數，其中較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)ArST2i() χ观公# ) 311484 -------^-----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 4 1262190 A7 B7 五、發明說明（5 ) 好為3之整數。以R而言，較杯 乂奸為上述式（A)所示孔雀 綠之殘基。 上式 所示本發明之务人 化合物可按照下列流程圖製 造

OH

b

ορ〇3η2 λ 2a R=螢光素 2b R=孔雀綠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (流程圖中，記載製造n為3之化合物） D-myo-肌醇經由14道程序可製造m •卜（3-胺丙基 小瑪）_myo-肌醇4,5_雙磷酸（化合物丨：如叫成j ,紂al， Biochem. J.? 253, 901, 1988 ) 〇 (Prestwich, G. D.? et al.? J. Am· Chem. Soc·，113, 1822, 1991; 〇zaki，S·，et al·，J. Chem· Soc· Perkin Trans· I，1992, 729; Gigg，J·，et al·，J· chem. Soc· Perkin Trans· I，423, 1987; Bannwarth，W·，et al·，Helv. Chim· Acta, 70, 17 5, 1987)。本發明之化合物藉由該化合物 1與N-羥基琥珀亞醯胺和螢光素衍生物或孔雀綠衍生物之 酯起反應製造而得。例如溶於〇. 1Μ碳酸氫鈉緩衝液 (ρΗ8·3 )中之化合物1，在二甲基甲醯胺等溶劑共存下， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 5 311484 ^ ^ i --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262190 五、發明說明（6 ) 添加上述之N-經基琥拍亞醯胺酯，於避光及室溫下反應2 至3小時即可。 Ν-每基琥珀亞醯胺酯化而得之4_羧基孔雀綠_Ν_經基 琥拍亞醯胺酯（CMG-SE)可由，例如4_羧基苯甲醛 虽1)和一甲笨胺（2當量）之酸縮合物，在鹽酸^乙基 -Ν-(3-二甲基胺基丙基）羰基二亞醯胺（EDC )存在下， 將N-羥基琥珀亞醯胺（NHS )予以醯化，接著，可由2,3一 二氯-5,6-二氰基-L4苯醌（DDQ)氧化而得之。而5_羧基 螢光素羥基琥拍亞醯胺酯（CF_SE)可由市售而得之。 (如 Research Organics，Inc.製品） 線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 式（I )所示之本發明化合物，有時形成鹽，不管形 成何種鹽都包含於本發明之範圍内。尚有在分子内形成對 離子之情況時。本發明之化合物，因應取代基之種類有時 具有1或2個以上之不對稱碳時，任一光學活性體及非對 映異構物等之立體異㈣、立體異構物之任一混合物及消 旋體等也都包含於本發明範圍内。又，有關R所示之基， 為互變異構體之情況也包含於本發明之範圍内。再者，成 游離形態之本發明化合物或其鹽以水合物或溶劑合物存在 時也包含於本發明之範圍。 上述-般式（"所示之化合物對IP3受體具有高親 和性，為有用t %受體配位+。本發明之化合物因且有 發色團或螢光團，在測量IP3受體之被檢測物的親和性時， 可作為螢光試劑使用。該方法之具體例將在本說明金實施 例中詳細^明之。又’令本發明之化合物和IP3受二 本紙張尺度翻+iii^(CNS)A4祕⑵^ 口 6 311484 1262190 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 A7 T—mntMCE—WI 聊 丨丨_|_ ·ιιι··ι 五、發明說明（8 ) ' ' 成物可例舉如注射劑、* (塞）劑、吸入劑、點眼劑、點 鼻劑、軟膏劑、硬膏劑及貼劑等。 上述之醫藥組成物，可添加藥理學及製劑學上容許之 添加物製造而得。藥理學及製劑學上容許之添加物可列^ 如賦形劑、崩壞劑至助崩壞劑、結合劑、潤滑劑、包衣劑7 色素、稀釋劑、基劑、溶解劑至助溶解劑、等張劑、調 節劑、安定劑、推進劑及黏著劑等。 本發明醫藥品之投藥量可視其作用之種類、強弱等作 適當選擇，進而視患者體重、年齡、疾病種類、症狀、投 藥途徑等各種要因作適當之增減。經口投藥時，例如對成 人每日以約0·01至MOOmg進行投藥。本發明之醫藥品經 投藥後’為降低生物體内IPS受體之機能，藉由足夠強度 之光照射可達到由IPS過剩或IPS受體過剩表現引起之疾病 的治療及/或預防之功用。光照射之強度及頻率視投藥量、 投藥方法、疾病種類、患者體重及年齡等本技藝者可作適 當選擇。 [實施例] 以下藉實施例具體說明本發明，但本發明之範圍並不受 實施例之限制。 例1 :化合物之製造 1〇-1_0_(3-胺丙基-1-碟）-11^〇_肌醇4,5-雙構酸（前述 流程圖中之化合物 1 : Strupish，J.，et al., Biochem. J. 253, 901，1988 )依據文獻中記載之方法製造。（Prestwich, G. D·， et al” J. Am. Chem· Soc·，113, 1822, 1991; Ozaki，S·，et al·， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311484 i --------訂---------線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262190 A7 B7 五、發明說明（9 ) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I，1 992，729; Gigg，J·，et al J. chem. Soc. Perkin Trans. I? 423, 1987; Bannwarth, W.? et al. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Helv. Chim· Acta，70，175，1987)。以 4-緩基苯甲酸當 量）和二甲基苯胺（2當量）之酸縮合物作為醯化劑，於 鹽酸-N-乙基二甲胺基丙基）羰基二亞醯胺（EDC) 存在下，將N-羥基琥珀亞醯胺（NHS)予以醯化。接著， 由2,3二氯-5,6-二氰基-1，4苯醌（00())氧化而得4-綾基孔 雀綠-N-羥基琥珀亞醯胺（CMG-SE)。 於0· 1M碳酸氳鈉緩衝液（ρΗ8·3 )之化合物1中，添 加5-羧基螢光素-Ν-羥基琥珀亞醯胺酯（CF-SE，Research

Organics，Inc·)或CMG-SE後，反應混合物在室溫下攪拌 2至3小時，分別得到上述流程圖中之化合物2a及2b。然 後將CMG-SE、化合物2a及2b以Ci8逆相高效液相層折 法予以精製。上述化合物之光學純度，由lD-4,5-二-〇_歸 丙基-3 6·二-苯甲基-1-1·甲氧基乙酸基-myo-肌醇（1之中 間體）之比旋光度算出（Ozaki，S., et al·，J.Chem. Soc.

Perkin Trans.I，729，1992 ) o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物之光譜資料（Radenberg，T·，et al·，Biochem τ * J ·， 264, 323, 1989 ): lD-4,5-^一 - O-稀丙基-3,6-二-苯甲基-1-1-甲氧基乙酿基_ myo-肌醇：〔a〕25d= -52.5 ( c 2.2, CHC13) 4-羧基孔雀綠·Ν-羥基琥珀亞醯胺酯（CMG-SE)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 311484 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262190 A7 B7 五、發明說明（1()) (CMG-SE) : 眶（CDC13) <5 2·96 (s, 4H)，3·37 (s，12H)，6·96 (d，J = 8·79

Hz, 4Η), 7.37 (d, J = 8.79 Hz, 4H), 7.49 (d3 J = 8.22 Hz, 2H), 8.29 (d, J =8·22 Hz, 2H); FABMS 470(M)+ 化合物 2a : ΐ NMR (D20) (J 1·88 (m，2H), 3.46 (in，2H)，3.58 (dd3 J = 2.37, 9·78 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 9· 15 Hz, 1H)3 3.87*4.00 (m3 4H), 4.14 (t3 J = 2.19 Hz, 1H)，4.22 (dd，J = 8.79, 9·69 Hz，1H)，6.96 (dd, J = 2·19, 9·24 Hz，2H)， 7·08 (d，J - 2·19 Hz，2H)3 7.29 (d，J = 9·15 Hz, 2H)，7·38 (d，J = 7·71 Hz， 1H), 8.07 (dd, J = 1.65, 7.95 Hz, 1H), 8.50 (d5 J = 1.11 Hz, 1H); FABMS 836 (MH)+ 化合物 2b :屮 NMR (D2〇M 1·80 (m，2H)，3·14 (S，12H)，3.35 (想，2H)，3·47 (dd, J = 2.58, 9.80 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 9.54 Hz, 1H), 3.82-3-97 (m, 4H), 4.07 (t, J = 2.91 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 6.21, 9.54 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.25 Hz, 2H)，7.32 (d，J = 8.79 Hz, 4H)，7.46 (d，J = 8·97 Hz, 4H), 7·59 (d， J = 8·43 Hz，2H); FABMS 832 (M>+ 例2 :結合分析 (1)人類IP3受體1型之表現及精製 人類 IP3 受體 1 型（Yamada，N·，et al·，Biochem. J.，302, 781，1994 )之IP3結合區域（IBD、胺基酸殘基1-885) (Mignery，G.A.，et al.，EMBO J”9,3893，1990)為由細菌表 現，於 pGEX2T(Amersham Pharmacia)進行次選殖 (Subcloning )。使IBD之N末端連接子（linker )序列 Leu-Val-Pro-Arg_Gly-Ser 於谷胱甘肽 S-轉移酶 (Glutathione S-Transferase)進行融合。另外，用 His 標 識IBD之C末端連接子序列Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser。於 大腸菌BL-21 ( DE3)中表現後，使用Ni-NTA固定化之樹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公職 ~ 10 311484 .j--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262190 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11 ) 脂（Amersham Pharmacia)及化合物 1 結合之 HiTrap NHS-活化親和性管柱（Amersham Pharmacia)純化重組蛋白質。 該蛋白質的純度從SDS-PAGE推算為22%。

(2)表面薄膜共振（Surface Plasmon Resonance )之測量 使用 BIAcore2000(Amersham Pharmacia)進行表面薄 膜共振（SPR )之測量。NHS及EDC在活化後，於CM5 感應晶片（sensor-chip)表面上與1 〇〇mM硼酸緩衝溶液 (ρΗ8·5 )中10mM之化合物1結合，再以乙醇胺使其不活 化。為求取各IP3、化合物1、化合物2a及化合物2b之解 離常數，將各化合物與預先精製好之IBD共同溶解於緩衝 溶液（10mM HEPES，150mM NaCl， 3.4mM EDTA、及 0.00 5% Tween 20、ρΗ7·4 )中，注入試驗樣品後，以i〇〇mM

NaOH使晶片之表面再生。 IBD乃是依存相關濃度與晶片進行結合，可是結果並 沒有看到與BSA (或谷胱甘肽s-轉移腾）有非特異性之結 合，由此結果可確定，經由注入各種濃度之IBD或牛血清 白蛋白（BSA、第1A圖），化合物1之固定化感應-晶片 (sensor-chip )為適合於本發明之分析法。為測量ιρ3、化 合物1、化合物2a及化合物2b對於IBD之親和性，進行 下列之競爭分析。將IBD (52.8nM)與各種濃度之上述化 合物混合，一旦注入於晶片上，和化合物1競爭之化合物 便與IBD結合而在晶片表面上形成固定化（第iB圖）。由 此等分析結果所得之SPR (表面薄膜共振）應用於等式計 算化合物之解離常數。 本紙張尺錢时目國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公羞) ---------- 11 311484 “--------^ ^ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262190 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 A7 B7 五、發明說明（12 ) (3)解離常數之計算 為計算化合物之Kd，於第1 B及1 C圖中繪製所得之 數據應用於下列之算式，式：1〇〇〔 l_〔X+Y+Kd — {X2 + 2X (Kd-Y) + ( Kd + Y) 2}1/2〕/2Y〕。在此，X 及 γ 分別為 各化合物及IBD之濃度。化合物2b的Kd比一半濃度之IBD 還低故無法作正確計算。因此，將IBD濃度降低至1 ·76ηΜ 後再度進行化合物2b之競爭分析（第1 C圖）。結合分析 在明和暗條件下進行，可以確定結合不受光的影響。為推 測化合物2b對於IP3受體之非特異性結合，將羧基孔雀綠 (CMG、化合物2b的疏水性部分）注入於競爭分析中（第 1C圖），可是結果並沒有非特異性之結合。因此，顯示化 合物2b與IP3受體之特異性結合。 化合物1之親和性約為IP3的l/6(Prestwich，G D.，et al·，J· Am· Chem· Soc·，113·，1822, 1991 )、化合物 2a 之親 和性與IPS相同，而化合物2b之親和性為ip3的1 67倍（表 表1 花合物 Kd[nM] ~ IPs 195 1 1100 2a 188 2b 1.17 例3 :使用本發明化合物藉由光照射使ιρ3受體變性 (1 )組織標本的製作 依據雄土撥鼠（體重200至300g)之門靜脈調製短柱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311484 ^--------； —- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1262190 五、發明說明（Π) 狀平滑肌肉組織，固定於不銹鋼絲而作成組織標本。 (2 ) Ca2 +放出活性之測量 將上述標本在Ca2+螢光指示劑11^§-:^1&-2八]^(分子探 針）40 // Μ溶液中，在35 °C孵育（incubate) 3.5小時，使 mag-fnra-2 A1V[進入標本中。接著，於界面活性劑召_escin 40-60 // Μ溶液中，在35 °C孵育1.5至2小時，加以去除細 胞内小器官以外存在之mag-fura-2AM。 將上述標本中裝入玻璃毛細管（glaSS Capillary)内，依 於標本中添加各種溶液時之螢光強度比（Ex 340nm，Em 480nm之螢光強度/Εχ· 375nm，Em· 480nm之螢光強度）之 初期變化（放出速度）適合於指數函數以求得Ca2 +之放出 活性。使用之螢光光度計為CAF-110 ( JASCO)。 (3 )使用本發明化合物藉由光照射使Ιρ〗受體變性之方法 在上述（1 )所作成之組織標本中添加1 // IV[之ip， 測量Ca2 +之放出活性（照射前）。測完後，從螢光光度計 中取出該標本，毛細管（capiUary)内加滿i # M之化合物几 溶液。接著，使該標本在避免乾燥之情況下照射雷射3分 鐘。 照射雷射後，再將該標本置於螢光光度計中，添加1 # Μ之IP3測量Ca2 +之放出活性，與照射前之測量值作比 I交（照射後然而，從螢光光度計_取出標本，添加化合 勿2b後到照射雷射時為止需要2 5分鐘，照射雷射 後，再度回到螢光光度計為止需要15分鐘（亦即，、作 時間乃照射時間再加上4八 ％ 下菜 __ 4刀鐘）。對於沒有照射雷射之 私紙張尺度適时關家標準（CNS)A4規格d挪公爱）--- 311484 --------；—-------^訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13 1262190

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 14 五、發明說明（14 ) 組，於標本中添加化合物2b後2 5分鐘僅以吸量管移取3 刀鐘後靜置1 · 5分鐘，之後再進行測量。另外，於檢討改 變照射時間之實驗中，照射時間為0分時，將標本加滿化 合物2b溶液後靜置4分鐘，之後再度進行測量。使用之雷 射為 YAG : Nd-pumped day laser(波長 635nm 波幅 2-4n I5mj/pulse 10Hz 直徑 3mm laser spot，Continum)。 於照射雷射之前後期間，可看到由ip3引起之Ca2+放 出活性^:到抑制（第2A圖），而一旦改變照射之時間，Ca 放出活性就依存著照射時間受抑制（第2B圖），在沒有添 加化合物2b也沒有照射雷射之條件下，結果是Ca之放出 活性並沒有降低，而化合物21)的添加及照射雷射兩者都實 施的情況下’顯示出Ca2+之放出活性有明顯的降低（第2c 圖）。 由以上結果可知，令本發明化合物和ip3受體結合 後，藉由光照射可使本發明化合物結合之ip3受體變性。 [產業上之可利用性] 上述一般式（I )所示之化合物或其鹽乃是具有與 々 3 受體結合性質之配位子，該IP3受體配位子與IP3受體結人 後’可藉由光照射使IP3受體變性而成為有用醫藥品之有 效成分。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 311484 ------^ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

126219Q s./ fill _无 H3 第89 1 10095號專利申請案 申請專利範圍修正本 / (93年4月23曰） 1。一種下列一般式（1)所示之化合物或其鹽， 〔式中，R為下列式（a)、（B)或（C):

?H ? HO (CH^n-NH-CO-R Γ T OH 0) η2ο3ρο〆 V^OH opo3h2 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中，R1及R2各分別示CV6烷基，R3示胺基、單〇V6 烷基胺基、二烷基胺基或Cu烷氧基、X_示陰離 子類）所示之基，η示2至5之整數〕。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，一般 式（I )所示之化合物係下列式（I -1):

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規袼（210 X 297公釐） 1 (修正本）311484 1262190 __ (式中，R之定義與申請專利範圍第1項相同）所示之 化合物者。 〃 3·如申請專利範圍第】項或第2項之化合物或其鹽，其 中R係如申請專利範圍第！項之式（A)(式中，r1及Μ 不甲基，V示二甲胺基、示氯離子）所示之基，η 為3者。 & 4.種1P3受體配位？，係含有如申請專利範圍第】項 至第3項中任一項之化合物或其鹽。 5·種ίΙ>3文體的變性方法，係包含使申請專利範圍第 1項至第3項中任一項之化合物或其鹽與％受體結 合後，照射波長範圍620nm至5〇〇nm之雷射光之步 驟。 V 6· 一種IPs受體變性哺乳動物細胞或哺乳動物細胞萃取 液，其係依申請專利範圍第5項之變性方法所製得 者。 7. —種IP3受體之變性用試劑，包含申請專利範圍第i 項至第3項中任一項之化合物或其鹽。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 8· —種用於因IPS過剩或IP3受體過剩表現而引起之疾 病之醫藥組成物，係包含申請專利範圍第1項至第3 項中任一項之化合物或其生理學上容許之鹽作為有 效成份。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (修正本）3li484