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r3r2n 产 067G0 a6 B6 五、發明説明（L ) 本發明相關於使用經取代之四氫喀盼類（有些化合物 為已知者）作為醫藥品.特別是抗撇菌試劑，之用途， 本發明也相關於此類新穎活性物質及其製法。 已有文獻指出，2, 5 -二芳基四氫瞎吩為血小板-促活 因子的拮抗劑〔參考：EP 365,089 A〕。此外，在J. Org. Chem. 12, (1947) 174, 180 的刊物中則指出， (土）-反式-4-乙氣羰基胺基-四氫瞎吩-3-羧酸，無藥理 作用。 目前已發現，通式如（I )之經取代的四氫喀吩

.A -k ⑴ co-d-r4 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 式中 A與B 之基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 代 可 基 磺 常不相同且代表硫原子或式- so, -S02或- CHR5 ,其中的 代表氫或具有達8個碩原子之直鏈或支鏈烷基， 其可選擇地帶有以下取代基：鹵素，羥基，苯基 或羧基或各具有達6個碩原子之直鍵或支鏈烷氧 基或烷氣羰基， 表氫或具有達8個碩原子之直鏈或支鏈烷基，其 選擇地帶有一或二個選自以下的相同或相異取代 :鹵素.羥基，苯基與羧基或帶有各具有逹6個 原子之直鏈或支鏈烷氣基，醛基或烷氣羰基或式 -3 - 訂 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（2 ) A6 B6 有 選基 具 可代 為 其取 或 ，異 基、 基相 苯， 烷或 -基 鍵同 氫烷 支相 表鏈 或的 代支 鏈下 並或 直以 基鐽 之自 異直 子選 相之 原個 , 或子 碩二 群 同原 .値或 基 相碩 0〇 1 之 為鏑 逹有 7 7 6 或有帶 6R.PIR達«具地 R6中 表表擇 -N其R6代代 2 或擇 鏈選 直可 之各 子其 原.， 磺基 個醯 6 苯 逹或 有基 具苯 各有 或代 基取 醯或 甲 -與基 基醯 羥鏈 : 支 -鏈 素支 鹵或 : 鐽 基直 代之 取子 下原 以磺 異値 相 6 或逹 同有 相具 的或 個 ， 2 基 達«; 有與 帶基 地硝 或 基或 0 , 鐽基 支醯 或苯 鏈之 直基 之代 . 子取 原述 碩上 値有 8 帶 或達地 ，有擇 基具選 烷表表 代代 ,或基 基同« 烷相 ， 鐽的基 支個硝 或 3 I 鏈達基 直有羥 之帶 ， 子可素 原者鹵 , 磺後： 群 値，基 基 0〇 基代 之 逹苯取 8 有或下 2R具基以 02表苄異 -S,代或相 式中 CD 表其R3 代 {請先閲筇背面之注念事項再塡寫本頁) -—裝. *ΤΓ. 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 達烷 有或 具基 各氣 有烷 代 -取基 或烷 基鏈 氧支有 甲或代 氟鏈取 三直或 與之基 基子羧 甲原 ， 氟磺基 三値羰 ,6 氣 的 述 上 群 基 中 其 本紙译又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 }S7v；〇 A6 B6 五、發明説明（3· 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 代表苯 基： ,各 ,與 之基 其中 R 6 , 3 代表氫 可選擇 2 與 R 3 — 其中， 代表氣 4 代表氫 苯基， 下取代 甲基與 可帶有 基或式 其中 R6與R7的含義同前， 基，其可帶有達3個的相同或相異以下取代 鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，三氟甲氣基 具有達6個碩原子之直鏈或支鏈烷基，醛基 烷氣基.或烷氣羰基或式- NRS R7或- S02 R8 群， R7與R8等的含義同前， 或具有逹8値碩原子之直鏈或支鍵烷基，其 地取代有苯基， 起代表式= CHRV之基， R"之含義同於R5 ,可相同或相異， 或硫原子或>HH基群， 或具有達8値磺原子之直鏈或支鐽烷基，或 後者可選擇地取代有達3値的相同或相異以 基：羥基，鹵素，硝基，氰基，羧基，三氟 三氟甲氣基，直鏈或支鏈烷氧基，苯基上亦 各具有逹六個硪原子的烷基，醯基或烷氣羰 -NR6 R7 或-S02 R8 之基群， R 6 , R7與R8等的含義同前， 或當其中的D代表基群時. -5 - 本纸張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81·9·20,000 (請先閲筇背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. 訂' 〇G' A6 B6 五、發明説明（4) R 4 代表式- SO2R8之基群， 其中^ R 8的含義同前， 上述的化合物有令人驚異的抗徹生物作用..特別是具 有抗徽菌作用的潛力，能對抗皮癬薗，穿生徽菌類與複 相的徽菌，因此適於用在治療皮癣菌病與全身性的徽菌 病。 通式（I )的化合物之生理上可被接受的酸加成鹽類及 金屬鹽錯合物及其消旋修飾物，對映體，非對映立髖異 構混合物及個別的異構物均適於此方面之使用。 較佳的式（I)化合物為，其中的 A與B常不相同且 代表硫原子或式- SO, -S02或-CHRS之基， 其中的 R5 代表氫或具有達6値碳原子之直鏈或支鐽烷基 ,其可選擇地帶有以下取代基：鹵素，羥基， 各具有達4個碳原子之直鐽或支練烷氣基或烷 氣羰基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1衣 (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) i裝. ,r R 1代表氫或具有達6個磺原子之直鏈或支鏈烷基，其 可選擇地帶有選自以下的取代基：鹵原，羥基，各 具有達4値碳原子之直鏈或支鏈烷氣基，醯基或院 氣羰基或式-NR6 R7之基群. 其中 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Γο ο ϋ

A

6 B s /V 明説 明發 '五 硝 個 4 達 有 具 或 氫 表 代 -並基 基烷 異鏈 相支 或或 同鍵 相直 為之 7 子 R原 與 選 可 其 基 烷 鍵 支 或 鏈 直 之 子 原 硝 個 6 逹 或有 氫具 表表 代代 各有 或代 基取 酷或 甲 -或基 基醯 羥鍵 : 支 基或 代鐽 取直 的之 下子 以原 启碩 選個 有 4 帶逹 地有 擇具 : 鐽 基直 代之 取子 下原 以磺 有個 帶 4 地達 擇有 選具 可或 各 ， 其基 * m 基或 醯基 苯硝 或 ， 基素 苯鹵 或 基 醯 鏈 支 或 鏈 直 之 子 原 或磺 ,値 基 6 烷達 鐽有 支具 或表 代 或 基 醯 苯 之 基 代 -取群 述基 上之 有 8 帶R 2 地 ο 擇--S 選式 表表 代代 (請先閲讀背面之注念事項再場寫本頁)

T .裝· 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中， R 8 代表具有達6個硪原芋之直鏈或支鏈烷基， 苯基或苄基，後者可選擇帶有逹2個的相同 或相異以下取代基：鹵素，羥基，硝基，氰 基，三氟甲基與三氟甲氣基或各具有逹4個 碩原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或上述 的-MR6 R7基群， 其中 R6與R7的含義同前， 代表苯基，其可選擇地帶有達2個的相同或相異以 下取代基：鹵素，經基，確基，三氟甲基，三氣 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.9.20,000 A6 B6 〇b：^^ 五、發明説明（匕） 甲氧基與各具有逹4個磺原子之直鐽或支鏈烷基 ，醯基，與烷氧基或烷氧羰基或式- HR6 R7或 -SO 2 R 8之基群， 其中 R 6 , R7與_R8等的含義同前， R 3 代表氫或具有達6個磺原子之直鍵或支鍵烷基或苄 基， 或 R2與R3 —起代表式= CHRV之基， 其中，RW之含義同於RS ,可相同或相異； D 代表氧或硫原子或基群， R 4 代表氫或具有達6個碩原子之直鐽或支鏈烷基，或 苯基，後者可選擇地取代有逹2値的相同或相異以 下取代基：羥基，鹵素，硝基，氡基，羧基，三氟 甲基與三氟甲氣基，各具有達4個磺原子的直鐽或 支鏈烷氧基，_基或烷氧羰基或式- NR6R7或 -SO 2 R 8之基群， 其中 R 6 , R7與R8等的含義同前， 或當其中的D代表>NH基群時， R 4 代表式- S02R8之基群， 其中 R 8的含義同前， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公笼〉 -----------------^--:----裝-------#------1 丨 (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印*''农 81.9.20,000 ¢: A6 一 ___B6_ 五、發明説明（7 ) 以其適當的異構物型態及其生理上可被接受的酸加成 鹽類及金靥鹽類錯合物，可用以控制皮癣菌及金身性的 徽菌病。 待佳的式（I)化合物為，其中的 A與B常不相同且_ 代表硫原子或式- SO, -S02或- CHR5之基， 其中的 R 5 代表氫或具有逹4値碩原子之直鐽或支鏈烷基 R 1 代表氫或 代表具有達4個碩原子之直鍵或支鏈烷基， R 2 代表氫或 代表具有逹4値碩原子之直鐽或支鏈烷基，或 代表具有逹4艏磺原子之直鐽或支鏈醯基，或 代表式-S02 R8之基群， 其中， R8 代表具有逹4個碩原子之直鐽或支鏈烷基， 苯基或苄基，後者可選擇帶有以下取代基： 羥基，氟，氣，溴，硝基|氰基，甲基，乙 基或甲氧基， R 3 代表氳或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 代表具有達4個磺原子之直鏈或支鏈烷基， 或 R2與R3 —起代表式=CHRV之基， -9- 81.9.20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印*'1农 五'發明説明（8) 其中，R /之含義同於R 5 ,可相同或相異， D 代表氧或硫原子或Η之基群， R4 代表氫或具有達4個磺原子之直鐽或支鍵烷基，或 苯基，後者可選擇地取代有以下取代基：.氟，氣， ，溴，硝基，《基，甲氧基或乙氣基或式- NR6R7 或 -SO 2 R 8之基群， 其中 R6與R7可相同或相異且代表氫，甲基或乙基，且 R 8的含義同前， 或當其中的D代表>NH基群時， R 4 代表式-SO 2 R 8之基群， 其中 R 8的含義同前， 以其適當的異構物型態及其生理上可被接受的酸加成 鹽類及金屬鹽類錯合物，可用以控制皮癣菌及全身性的 徽菌病。_ 尤佳的式（I )化合物則為其式中的—N R 2 R 3與-C 〇 - D -R4兩取代基，傜以反式-位置存在者，以之用於對抗皮 癖菌病及全身性徽菌病。 本發明尚相關於通式如（I a )的新穎化合物 R, A， f \ B1 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁') R3，R2·〆 •CO-D，-R4, -10 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） da) 81.9.20,000 〇G:n.^ Λ6 ___B6_ 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 式中 A’與B’常不相同且代表硫原子或式- SO, -S02 或-CHR9 之基，其中的 R 9 代表氫或具有逹8個碩原子之直鐽或支鏈烷基， 其可選擇地帶有以下取代基：鹵素，羥基，苯基 或羧基或各具有達6個碩原子之直鍵或支鍵烷氣 基或烷氣羰基， R/代表氫或具有達8値磺原子之直鏈或支鏈烷基，其 可選擇地帶有一或二個選自以下的相同或相異取代 基：鹵素，羥基，苯基與羧基或帶有各具有逹6個 5炭原子之直鏈或支鏈烷氧基，醯基或烷氧羰基或式 -NR6' R7/之基群， 其中 R6'與RY為相同或相異基並代表氫，苯基或具有逹 6個碩原子之直鏈或支鐽烷基， R 〃代表氫或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 代表具有達8個碩原子之直鏈或支鐽烷基，其可選 擇地帶有一或二値選自以下的相同或相異取代基 :羥基與甲醯基或各具有達6個碳原子之直鏈或 支鏈醯基，或取代有苯基或苯醯基，其各可選擇 地帶有逹2個的相同或相異以下取代基：鹵素， 硝基與氰基，或具有逹6値磺原子之直鍵或支鏈 烷基，或 -1 1 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（；L〇) Α6 Β6 或 基或0 , 鍵基 支醯 或苯 鏈之 直基 之代 ， 子取群 原述基 磺上之 値有 8 帶 達地 有擇 具.選 表表表 代代代 8 R 2 ο S I 式 中 其 基 烷 鏈 支 或 鏈 直 之 子 原 磺 痼 8 達 有 具 表 代 相基 或氰 同 ， 相基 的硝 個 ， 3 基 達羥 有 ， 帶素 可鹵 者 ·· 後基 ，代 基取 苯下 或以 基的 苄異 6 逹烷 有或 具基 各氧 有烷 代-取基 或烷 基鍵 氣支 甲或 氟鏈 三直 與之 基子 甲原 氟碩 三個 的 述 上 或 基 羧 基 羰 氣

群 基 / 7 R (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 與中， 其R.6基 苯 表 代

7 R 其 代 取 下 以 異 相 或 同 相 , 的 前個 同 3 義逹 含有 的帶 可 基 硝 基 羥 直式 之或 子基 原羰 磺氧 個烷 6 或 ，逹基 素有氧 齒具烷 : 各與 基 ，， 基基 氣醯 2 甲 » ο 氣基-s 三烷或 / » _ 7 基支卩 甲或 R 氣鏈-H 三

8 R -丨裝 -'β. 群 基 之 中 其 前 同 義 含 的 等 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製

其 基 烷 鍵 支 或 鏈 直 之 子 原 碩 , 個基 8 苯 R8達有 與有代 V 具取 卩或地 ,,氫擇 R6表選 代可 / 3 R 或R2 與 式 表 代 起 基 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（LI) (請先閲讀^0之注意事項再塡寫本頁) 其中，R 9/之含義同於R 9 ,可相同或相異， D , 代表氧或硫原子或Η基群， R4/代表氫或具有逹8値磺原子之直鏈或支鏈烷基，或 苯基，後者可選擇地取代有達3値的相同或相異以 下取代基：羥基，鹵素，硝基，氡，基，羧基，三氟 甲基與三氟甲氣基，直鍵或支鏈烷氣基，苯基上亦 可帶有各具有達六値磺原子的烷基，醯基或烷氧幾 基或式- NR6'R7/或-S02 R8'之基群. 其中 R6', R/與R8'等的含義同前， 或當其中的D代表=NH基群時， R4'代表式- SO 2 RM之基群， 其中· R8'的含義同前， 但是，如果A'代表硫原子，B’代表- CH2 —基，D'代 表氧原子且R1', R2/, R3'與R4'代表氫時，-NR2、3'與 -C 0 - D ' - R4'兩取代基需不同時以順式-位置存在。 本發明的式（I )與式（la)化合物，亦可呈其鹽類型態 存在。通常，可為有機或無機鹽基或酸類的鹽類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可被加入的較佳酸類有，氳齒酸類，有如，氫氣酸與 氫溴酸，特別是氫氣酸，也可為磷酸，硝酸，硫酸，單 -與雙官能基羧酸及羥基羧酸類，有如，醋酸，馬來酸 ,蘋果酸，草酸，葡糖酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸， -1 3 - 81.9.20,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r A6 __B6 _ 五、發明説明（12〇 擰様酸，水揚酸，山梨酸與乳酸以及磺酸類，有如，對 甲苯磺酸1, 5 -萘二磺酸或樟腦磺酸。 本發明的具游離羧基之化合物，其生理上可被接受的 鹽類，亦可為金屬或銨鹽類。其中較佳者有如，納，鉀 ，鎂或鈣鹽，及衍.生自氨，或有機胺類（如，乙基胺， 二-或三乙基胺，二或三乙氣基胺，二環己基胺，二甲 基胺基乙醇，精胺酸，離胺酸或乙二胺等）之銨鹽。 本發明的式（I )與式Ua)之化合物，可呈立體異構物 型態存在，例如，可為互呈鏡相者（對映體）或不互呈 鏡相者（非對映體），或可為非對映立體異構混合物， 或為純態順式-或反式-異構物。本發明相關於所有的對 映體，消旋修飾過異構物與非對映立體異構混合物及純 態異構物。消旋修飾物，像是非對映立體異構物，可依 已知方法將之分成立體異構性的均一組成分〔參考：E. L . E 1 i e 1 , Sterochemistry of Carbon Compounds , McGraw Hill, 1962] 〇 欲分成立體異構性的均一化合物，可藉.例如，層析 解開非對映立體異構性酯類與醯胺類或依光學活性將之 分離。此外，也可將非對映立體異構性鹽類進行結晶以 分離。 本發明的式（I )化合物與式（la)之新穎化合物，以及 其酸加成鹽類與金屬鹽錯合物，具有抗徹生物的作用， 待別是具有抗撇菌作用的潛力。它們有很廣泛的抗菌圖 -1 4- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝- 訂 丨{ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（U ) 譜，特 面，例 菌類， 菌，髮 貓小芽 生物， 細菌而 供人 小穿胞 菌類以 全身性 供家 與全身 通式 [A] B '代表 式（E ) 別是對 如可用 如絮狀 癣菌類 胞菌與 係為了 已。 類醫藥 癣菌及 及複相 的徽菌 畜醫藥 性的徽 (I )與 在A與 硫原子 的化合 抗皮解 於對抗 表皮癣 ,如鬚 串菌_類 說明而 使用的 其他類 的撇菌 病〇 使用的 菌病， (la)的 A ’分別 的情形 物 A6 B6 菌與芽生徽菌類以及複相的徽菌方 念珠菌，有如白色念珠菌，表皮癖 菌，麴菌類，如黑麴菌與薰煙色麴 瘡小穿胞解菌，小穿胞癖菌類，如 ，如平滑串菌。這些所指的無數徹 舉例，並不意味僅限於能抑制這些 病徽例子，可提及的有如：由鬚瘡 小穿胞菌，絮狀表皮癣菌，穿生徽 以及絲徽菌等所引起的皮癣菌病與 病徵例子，有如，所有的皮癣菌病 待別是由上述的病原菌所引起者。 化合物，可依下述方法製備 代表- CHR5或-CHR9基群，且B或 下， R, (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -t i裝. 訂. 經濟部中央標準局δ工消费合作社印5衣

H3CO

-15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

S co-e-r12 (Π) 81.9.20,000 Α6 Β6 五、發明説明（1·4) 式中 R10包含上述的與R9之含義， R11包含上述的R1與之含義， E 代表氣原子 及 R12代表Ci -C6 -院基， 首先在惰性溶劑内，以氰基硼氳化鈉將之轉變成通式 (I )之化合物 (請先閲筇背面之注意事項再塡寫本页)

Rn

Rio ICH h3co Y SCH—NH CO-E-Ru

OCH, (HI) 經濟部中央標準局g工消費合作社印製 式中

Rw, R11與R12等之含義同前， 並且 再以酸（較好為醋酸）及水，除去胺官能基之保護基， 或是 [B]在A與A'代表硫原子且B或B ’代表-CHR5或 -C H R 9基群的情形下，式（IV )的化合物 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.9.20,000 五、發明説明（15 )

Rll

S CH-R.

OCN C02-Si(R13)3 A6 B6 (IV) 式中 R 1Q與R 11之含義同前， 且 R 13代表C上-C 3 -烷基， 於水存在下，在醚類（較好為二乙醚）内被反應，首先 製得式（V )之化合物

〇 (V) (請先閱筇背面之注意事項再塡寫本頁) i裝. 訂. 式中 與RU等之含義同前， 下一步則以酸類（較好為鹽酸） 環反應，製得式（I b )之化合物 ,接箸以環氧丙烷行開

Rll 經濟部中央標準局員工消费合作社印*|农

S CH-R10 H2N. 式中 R 1(3與R 11等之含義同前，

•CC^H (lb) -17 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ,〇8ν ^ a6 B6 五、發明説明（1·6 ) 或 [C]在B與B’代表- SO或- S02基群的情形下，式（Ic 的化合物

Rn Υ_： HC1 x H2N ^ C02R14 'Μ (Ic) (請先閲筇背面之注念事項再塡寫本頁) 式中 R 113與R 11之含義同前， 1 且 代表Cl -C4 _院基， L與M為不相同基且代表硫原子- CHRW基群， 於鹼（較好為三乙基胺）存在下的惰性溶劑内，先將 其氧化，把游離胺基官能基保護後，製得式（仍）之化合 物

Rl1 γΤ'Μ r13hn^ ^co2r14 (VI) i裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印*1衣 式中 M與T為不同基，且M的含義同前，T代表- SO或- S〇2 基， R 1Q , R 11與R 14等之含義同前， 且 -18- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ;〇8；A^ A6 B6 五、發明説明（17) R 15 代表文獻上所知的胺基保護基，較好為特丁氣羰基 (BOC) 其中的氣化劑較好使用間氣過苯酸，其後可依習用方 法（較好用酸類）將保護基除去， 酸類〔（I), (la.), D, E=〇, R4/R4/=H〕，可由選擇 地水解其相關的酯類而得， D/E與R4/R4'為上述其他定義時，同樣地，可依慣用 法，例如，醯胺化反應，磺酸化反應或磺醛胺化反應以 衍生成所要之化合物，可適當地於輔助劑（如，催化劑 與脫水劑等）存在下，先經適當活化後，由相關的羧酸 類開始製之。 本發明的製法可利用實例，依下述的反應圖表説明之 [人】 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- 訂

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CO,H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -19 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（15 ) [B] Λ 丨籌《r H2〇 "CO^CM^

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O 、。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

HCI x Η,Ν^ 、0〇,(：/· -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） HO x HtN4

ΛΗ, 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1^ A6 _B6 _ 五、發明説明（19) 製法[A], [B], [C]中的適當溶劑為水，及在反應條 件下不會起變化之所有惰性有機溶劑。這些較好包括醇 類，例如，甲醇，乙醇，丙醇與異丙醇；醚類，例如， 二乙醚，二噁烷，四氫呋喃，甘醇單甲基醚或甘醇二甲 基醚；或醯胺類，，如，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺 或六甲基磷酸三醯胺；或冰醋酸，二甲亞δ思，乙腈或吡 啶。在個別步驟中較佳者為二乙醚，二噁烷，甲醇，乙 醇與二氯甲烷。 反應的溫度可選擇於相當廣的範圍間進行。通常，於 -78¾與+150t的溫度間進行反應，較好的溫度範圍為 介於- l〇t與+1001C間。 反應可於常壓下進行，但也可於加壓或減壓下為之（ 例如，0 . 5 - 3巴下），通常俱於常壓下進行。 進行本發明的[A], [B], [C]製法時，可選用任何比 例的物質參與反應。然而，通常反應物偽選用莫耳量進 行。本發明的物質的單離與純化，較好於真空下將溶劑 蒸餾除去，再將殘存物（其可能僅於以冰-冷卻下，始 可得結晶型）置於適當的溶劑内予以結晶。某些情況， 可能有需要利用層析法來純化本發明的化合物。 適當的氧化劑為，例如，過碘酸鈉，過酸類，有如， 間氯過苯酸或過錳酸鉀。較佳者為間氣過苯酸與過碘酸 鈉。 適當的齡為有機胺類（三烷基（C：L-C6)胺類），有 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) t 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _^_B6_ 五、發明説明（2Ό) 如，三乙基胺或雜環類，有如，吡啶，甲基哌啶，哌啶 或嗎啉。其中以三乙基胺較佳。 用以打開環（V)的酸類通常為無機酸類。此時以選用 鹽酸，氫溴酸，硫酸與磷酸或這類酸之混合物較好，以 氫氯酸尤佳。 供除去（m)之保護基的適當酸類CL-C6-羧酸類，有 如，醋酸或丙酸。以醋酸為較佳。 在毎一情形下，相對於1莫耳的式（！!！）與式（V)之化 合物，酸類通常使用2 - 3 0 m ο 1 ,較好使用5 - 1 5 m m ο 1。 羧酸酯類之水解，通常依常法進行，係在惰性溶劑内 ,以習用的鹼類處理之，有可能將先前以酸處理得的游 離羧酸類轉變成鹽類。 羧酸酯類之水解，也可利用上述的酸類進行。 供水解使用的適當鹼類乃是習用的無機鹼類。這些較 好包括.驗金屬氫氣化物或鹼土金屬氫氧化物，有如，氫 氧化鈉，氫氣化鉀或氫氣化鋇，或鹼金屬磺酸鹽類，硪 酸鈉或碩酸鉀或磺酸氫銷，或鹼金屬烷氧化物，有如， 乙醇鈉，甲醇納，乙醇鉀，甲醇鉀或特丁氣化鉀。其中 以氫氣化鈉或氫氣化鉀為最佳。 供水解反應的適當溶劑為水或水解反應所習用的有機 溶劑。較佳者包括醇類，例如，甲醇，乙醇，丙醇，異 丙醇或丁醇；或醚類，例如，四氫呋喃或二噁烷，或二 甲基甲醛胺或二甲亞硪。醇類中的甲醇，乙醇，丙醇或 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閲-背面之注念事項再塡寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 __'_Β6 _ 五、發明説明（21 ) 異丙醇為較佳者。也可採用上述的溶劑之混合物。 通常於0¾至+100T (較好為+ 20T至+ 80¾)的溫度 間進行水解反應。 水解反應通常於常壓下進行，但也可於加壓或減壓下 為之（例如，0 . 5 -3巴的壓力下進行）。 當進行此水解反應時，對每莫耳的酯，通常選用1-3 莫耳（較好為1-1.5莫耳）的鹼或酸進行，最好選用相 配莫耳量的反應物進行尤佳。 當進行此反應時，首先將本發明的化合物之鹽類形成 可被單離的中間物。本發明的酸類俗將所得鹽類以習用 的無機酸類處理而得。較佳的無機酸類有如，氫氯酸， 氫溴酸，硫酸或磷酸。已經證明，製備羧酸類時，不需 單離出鹽類，在第二步驟下，直接酸化鹼性的反應混合 物是有利的。所得的酸類則可依習用方法將之單離出來。 本發明内文中所提的胺基保護基群乃是習用於胜呔化 學上的胺基保護基群。 較佳者有如：苄氧基羰基，3, 4-二甲氣基苄氣基羰 基，3, 5-二甲氣基苄氣基羰基，2, 4-二甲氧基苄氣基 羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，2-硝 基苄氣基羰基，2-硝基-4, 5-二甲氧基苄氧基羰基，甲 氣基羰基，乙氣基羰基，丙氣基羰基，異丙氧基羰基， 丁氣基羰基，異丁氣基羰基，特丁氧基羰基，丙烯氣基 羰基，乙烯氧基羰基，2 -硝基节氣基羰基，3, 4, 5 -三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝· 訂 A6 B6 五、發明説明（22 ) 甲氧基苄氧基羰基，環己基羰基，1, 1-二甲基乙氣基 羧基，金銷烷基羰基.酞醯基，2, 2, 2 -三氯乙氧基羰 基，2, 2, 2 -三氯特丁氧羰基，S氣基羰基，苯氣基羰 基，2-硝基-苯氧基羰基，芴基-9-甲氧基羰基，甲醯基 ,乙醯基，丙醯基」戊醯基，2 -氣乙醯基，2 -溴乙醯基 ，2, 2, 2-三氣乙醯基，2, 2, 2-三氯乙醯基，苯醯基 ,4 -氮苯醯基，4 -溴苯醯基，4 -硝基苯醯基，献；亞胺基 ，異戊醯基或苄氧基伸甲基，4 -硝基苄基，2, 4 -二硝 基苄基或4-硝基苯基。 上述的衍生物例子，例如，經醛胺化與磺酸化或磺醯 胺化反應者將於此舉例說明。 醯胺化反應通常於鹼及某種脱水劑存在下，於惰性溶 劑内進行。 此情況下的適當溶劑為在反應條件下不會起變化之惰 性有機溶劑。這些包括鹵化烴類，有如，二氱甲烷，三 氯甲烷，四氯甲烷，1, 2-二氯乙烷，三氯乙烷，四氣 乙烷，1, 2-二氛乙烯或三氯乙烯；烴類，有如，苯， 甲苯，己烷，環己烷或無機油餾分，硝基甲烷，二甲基 甲醯胺，乙腈或六甲基礤酸三醯胺。也可使用這些類溶 劑之混合物。其中以二氣甲烷為最佳者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 供進行醯胺化反應的適當鹼類乃是習用的鹼性化合物 。這些較好包括鹼金屬與鹾土金屬之氫氣化物，有如， 氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氣化ί目，鹺金屬氫 -24- 81.9.20,000 (請先閲-背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 〇b A6 _ ~_B6_ 五、發明説明（23) 化物類，有如，氫化鈉，驗金颶或鹼土金屬的硝酸鹽類 ,有如硕酸鈉或磺酸鉀，或鹺金屬烷氧化物，有如，甲 醇納，乙醇鈉，或特丁氧化鉀，或有機胺類，有如，苄 基三甲基銨氫氧化物，四丁基銨氫氣化物，吡啶，三乙 基胺或N -甲基哌啶 醯胺化反應通常於01-1501 (較好為251-40¾)的 溫度間進行。 醯胺化反應通常於常壓下進行.但也可於加壓或減壓 下為之（例如，0.5-5巴的壓力下進行）。 適當的脱水劑為碩化二亞胺類，有如，二異丙基碩化 二亞胺，二環己基磺化二亞胺或N- (3 -二甲基胺基丙基 )-Ν' -乙基碩化二亞胺鹽酸鹽或羰基化合物類，有如， 羰基二咪唑或1, 2 -噁唑錤化合物類，有如，2 -乙基- 5- 苯基-1, 2 -噁唑銳-3-磺酸酯或丙烷膝酸酐或異丁基氣 (請先閲筇背面之注念事項再場寫本頁) 丨裝. 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作社印*'1^ 甲 酸 醋 或 苯 並 三 唑 基 氧 ~ - ( 二 甲 基 胺 基 ) m -L- 氣 磷 酸 酷 或 二 苯 基 磷 酸 醯 胺 醋 或 甲 磺 m 基 氯 i 在 適 當 的 三 乙 基 胺 或 N - 乙 基 嗎 啉 或 Ν - 甲 基 呢 啶 或 二 環 己 基 m 化 二 亞 胺 及 Ν - 羥 基 琥 珀 m 胺 等 存 在 下 作 用 t 參 考 J . c · She eh an i S · L . LEd is » j. A m . Che m . S 0 C * £5. » 875 (1 9 7 3 ) F . Ε . F re r m an e t a 1 • * J • B i 〇 1 * Ch e m * 22 5 , 507 (1982) an d Η . B . B e η 〇 t on ， K . K 1 u Γ 〇 d a , I n t • Pe P t • Pr 0 t • Re S . \ A, 403 ( 1979 ), ϋ， 1 87 (1981 )〕 ο 磺 化 反 應 或 磺 m 胺 化 反 應 俗 於 上 述 的 情 性 溶 劑 内 進 行 -25- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（2—4) ,同樣地，可適當地使用上述的鹼類與脱水劑。 磺化反應或磺醯胺化反應通常於常壓下進行，然而， 其也可於加®或減壓下為之（例如，0.5-5巴的壓力下 進行）。 磺化反應與磺醯_胺化反應通常於0^-1501 (較好為 2 5 υ - 4 0 υ )的溫度間進行。 文獻上已，市售的胺類及其衍生物，通常均適用於進 行此醯胺化反應〔參考：Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie"(有機化學法），Vol.XI/1 and X 1/2〕。 磺化反應與磺醒胺化反應通常也可利用習用的磺酸與 其活化的衍生物來進行〔參考：Houben-Weyl, •” Methoden der organischen Chemie"(有機化學法） ,Vol. IX, p.407 et seq., Beilstein 11, 26] 〇 酸類的酯化反應傜依常法進行，将此酸類置於上述的 適當溶劑内，在催化劑存在下，以適當的醇類與之反應 。較好，亦以此醇類做為溶劑。 可被選用的催化劑乃是無機酸類，有如，硫酸或無機 酸類氛化物，有如，硫醯氯。 通常相對於1莫耳的反應物，使用0.01-1莫耳.較好 為0 . 0 5 - 0 . 5莫耳的催化劑。 酯化反應與醱胺化反應均可選擇經由活化的羧酸類階 段進行，例如，經由活化的酸鹵化物（其可由相關的酸 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂.

Qb；^u A6 B6 五、發明説明（25 ) 與硫醯氣，三氛化磷，五氮化磷，三溴化磷或草醯氱製 之）進行。 式（I )的化合物之酸加成鹽類，可依簡單的習用形成 鹽的方式製取，例如，將（I)式的化合物溶解於適當的 溶劑内，加入酸，.如，氫氯酸，依慣用法（如，過濾法 )將之單離出來，可適當地以惰性溶劑淋洗純化。 式（H)的化合物係新穎之化合物，可依下法製之： R. (請先閲讀1背面之注意事項再塡."本頁)

Rn 0'

S (VII) co-e-r12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 R 1Q , R 11 , R 12與E等之含義同前， 在上述之一的溶劑内（較好為苯），及對甲苯磺酸存 在下，使之與4. 4'-二甲氣基-二苯甲基胺反應。 式（VD)的化合物在某些情形下為已知化合物，某些俗 新穎之化合物，可依文獻所知方法製之。 式（M)的化合物傜新穎之化合物，可依上述方法製之 式（IV)的化合物係新穎之化合物，可依下法製之： 將式（VI )的化合物

Rn

S CH-R10 (VIII) 27- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（2b) 式中 R ω與r 11等之含義同前， 在+ 2〇υ至+ 8013的溫度間，較好為在8〇υ下，令其與式 (IX )的化合物反應 (R 13 ) 4 S i H a (IX ) R 13的定義同前。 某些式（VI)的化合物為已知化合物，特別是未帶取代 基的順式異構物，某些則偽新穎的化合物，可製自：經 由相關的二羧酸，利用類似於已知的脱水反應而得〔參 考：J. Org. Chem. 1 2 . 174 (1947)〕。 式（IX)的化合物為已知者〔參考：Fieser丄，1236; _3_, 3 16； 5., 719； 6_, 6 3 2 ； 1，3 9 4 ； 9, 21; La. 14 ] 〇 式（V)的化合物係新穎之化合物，可依上述方法製之。 除了順式異構物外〔參考：J. 〇rg. Chem. 1_J，174 (1947)〕，式（lb)的化合物係新穎之化合物，可依上述 之[B]法製備。 某些式（VI)的化合物為已知之化合物〔參考：Bull. Chem. Soc. Jpn. 40 (11), 2636-40； Chem. Ber. 123 (1990), 1990-2014],包括部分非酯基者，有些則偽 新穎的化合物，可依上述文獻的參考資料所示方法製之。 式（Ic)的化合物傜新穎之化合物，可依上述之製法製 備。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· *π. 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1衣 A6 _'_B6_ 五、發明説明（27) 上述的製法傜為了說明而舉例。本發明的式（I)與式 (la)的化合物之製法，並不僅限於使用這些方法製之， 可使用任何種變法來製備。 本發明的式（I )與式（la)的化合物及其酸加成鹽類具 有抗薗的作用，特别是具有抗徽菌之潛力。它們有很廣 泛的抗徽薗圓譜，特別是對抗皮癣菌與芽生徽菌類以及 複相的徽菌方面，例如可用於對抗念珠菌類，如白色念 珠菌，表皮癖菌類，如絮狀表皮癣菌，_菌類，如黑麴 菌與薰煙色麴菌，髮癣菌類，如鬚瘡小穿胞癬菌，小穿 胞癣菌類，如貓小芽胞菌與串菌類，如平滑串®。這些 所指的無數徹生物，傜為了說明而舉例，並不意味僅限 於能抑制這些細菌而已。 供人類醫藥使用的病擻例子，可提及的有如：由鬚瘡 · 小芽胞癣菌及其他類小芽胞菌.絮狀表皮癣菌，穿生徽 菌類以及複相的徽菌以及絲徽菌等所引起的皮癣菌病與 全身性的徽菌病。 供家畜醫藥使用的病徵例子，可為所有的皮癣菌病與 全身性的徽菌病，特別是由上述的病原菌所引起者。 以老鼠感染念珠菌的模式，經i.v.，s.c.及口服等方 式施用下，進行測試本發明的化合物在活體内的抗黴菌 效果。 投藥模式： 對每隻雄的CFi -SPF老鼠，從尾靜脈注射入〇.2ml， -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本買) —裝. 訂· A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'·农 五、發明説明（28) 懸 浮 有 1 - 3 X 1 0 6 1値白色念珠菌的穿生细胞之生理食鹽 水 0 於 這 樣 的 感 染 條 件 下 對 照 組 均 發 生 腎 的 念 珠 菌 病 • 且 在 感 染 -X— 天 内 有 逹 95 -100¾ 的 死 亡 〇 如 果 經 感 染 的 動 物 t 於 感 染 當 天 起 f 每 曰 予 以 施 用 二 次 本 發 明 的 化 合 物 進 行 治 療 ， 經 口 -服 或 非 經 田 J5S 腸 方 式 1 對 每 公 斤 體 重 施 用 2 X 25 至 2 X 50 mg 的 劑 量 I 經 2- 5天， 有60- 90% 經 感 染 的 動 物 存 活 得 很 好 〇 於 感 染 第 四 天 時 在 經 感 染 的 與 受 治 療 的 動 物 之 腎 臓 中 的 白 色 念 珠 菌 的 數 百 * 平 均 相 差 達 1 0的 二 次 方 倍 〇 下 表 顯 示 本 發 明 的 — 化 合 物 在 老 鼠 念 珠 菌 模 式 下 的 活 體 作 用 效 果 ： 表 m 實 例 劑 量 感 染 後 第 -- 天 m 號 mg /k δ 投 藥 方 式 的 存 活 數 對 照 組 - - 1 /1 0 2 25 S . C . ,1 .V * 7 / 1 0 3 25 S . C . ，口服 9/10 9 25 S , C . 7/1 0 11 25 S . C . 8/1 0 依 傳 统 的 測 試 條 件 — 一 % 列 的 稀 釋 測 試 及 洋 菜 擴 散 試 驗 ― 此 化 合 物 在 活 體 外 顯 示 無 抗 撇 菌 作 用 〇 本 發 明 的 新 穎 活 性 物 質 可 依 已 知 方 法 製 成 習 用 的 藥 劑 配 製 劑 1 例 如 可 配 合 m 用 惰 性 N 無 毒 性 藥 理 上 適 用 -30- (請先閲-背面之注意事項再塡寫本頁) -—裝. 訂· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Ob Α6 Β6 五、發明説明（29) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丸。於達 劑分加 施 活 治劑- -予即於投 ,等對以 形或地 腸 將 受的01應酌物。次 劑液相足賦 \ 擇 經 劑 的 go 反可藥圍多 錠溶有應 或及選 非 形 重5m為 之仍之範天 衣與佔.量 \ 劑可 或 賦 體 ο 約 物量量量一 包劑應含 及化， 用 體 斤1-量 藥劑劑劑成 -濁物其 劑乳時 服 液 公 α 劑 對的低高分 劑懸合- 溶用劑 口 的 每 W - 者述最最劑 錠，化即 以使釋 經 當 對 W 時 患上的的藥 成劑性， ，合稀 為。適 -I 藥 別-述述將 做乳活量 如配為 者藥用 時 U 投 個等上上好 分，的的 例地水 好投使 藥r服 ，隔於過較 成液性 ％ ，當用 較脈可 投g.口 徑間少超， 性漿療90用適使。，靜，。脈lm經。途或用及下 活濃治5-使可如劑行或下用靜1-·而rag藥間投用況 將，具 ο 可，，溶進下法施經00,10投時僅要情 -液，約 ，散如肋法舌藥液 ，ο 果1-或之候則的 劑溶裡量。時分例輔常由投溶明約結 ο 重藥時候物 溶氣劑重圍劑物，為慣經的成證用效為體投有時藥 或.，製物範藥合間劑依是腸做已投有好視與-有量 劑劑配合量此化其溶可別經物，，逹較-質故，大 形粒些混劑製性：機藥特非合常者可，然性。夠用 賦，這部示‘配活劑有投，於化通患 -mg當劑整足投 。 的劑在全所‘ 將散入 用 性 療.量25藥調已需用 ----------------<-------裝！----tr-----{ # (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 B6 五、發明説明（30 )

耙始化合物 g例T 三甲基甲矽烷基3, 4 -順式-4-異氛酸基-四氫-3-瞎吩羧 酸酯 〇s«(CH3)3 0 (請先閲筇背面之注意事項再塡寫本頁) ‘N«=C«0 s 將喀吩-3, 4 -順式-二羧酸酐（10s; 63.2ramol)與三 丨裝. 甲基甲矽烷疊氮化物（8.29g, 72.0mmol)溶解於60ml 二噁烷所成的溶液加熱至8 0 υ ,經二小時。於真空下抽 除溶劑後，殘存物置於球管内蒸餾。 收率：9.30g (理論值之63%) B . P . ： 1 6 0 - 1 7 0 ¾ / 0 . 4πιπι Hg C8 HisHOa SS i(233.36 ) "H-NMR (CDCLa)： 3=0.33 (s. 9H)； 2.93-3.28 (m, 5 H ) ; 4 . 5 3 - 4 . 5 9 ( id , 1 H ) 〇

育例K 4a, 5, 7, 7a-四氫-喀嗯並〔3, 4-d〕噁嗪-2，4(1H)- 二酮 經濟部中央標準局8工消費合作社印-

O y O

o 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） A6 B6 五、發明説明（3Χ) 將實例I製得的化合物（7 . 3 0 g , 3 1 . 3 ® m ο 1 )溶解於 45ral二乙醚所成的溶液，混合入水（0.28g,15.6mmol) 並於6 υ下放置經二小時。濾下沉澱産品並以二乙醚洗 過。 收率：3.30g (理論值之62%) C6 HivNOa S(173.2) I R ( K B r ) ni a x ： 1 8 1 1, 1727cm·1 審例1 乙基3, 4 -順式- 4- N-(四丁氣羰基）胺基-四氫-3-喀吩 羧酸酯

(CH3)3C02CHN co2c2h5 s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將實例I製得的化合物（5.0g. 24mmol)與三乙基胺 (7.1g, 72mnt〇l)溶解於60ml二氯甲烷所成的溶液，混 合入二特丁基二碩酸酯（7.9g, 36mmol)並於室溫下攪 拌20小時。於真空下抽除溶劑後，將殘存物置於矽膠上 層析（乙醚/石油醚= 1:2) 收率：5. 9g (理論值之95%) Ci2H2iN〇4 S (2 59.4) M.P. ： 67 C 啻例IV 乙基3, 4 -順式- 4- N-(特丁氣羰基）胺基-四氫-3-喀吩 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ---------------γ-------裝——----.玎-----^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 〇α Α6 Β6 五、發明説明（32·) 羧酸酯-：1 -氧化物 (CH3)3C02CHN< cooc2h5 s* Ηο 將溶解於30ml二氯甲烷之間氛過苯酸（3. 10g, 12.7 in m ο 1 )溶液，於-7 8它下逐滴加入至由實例Π所得化合 物（3.30g, 12.7mmol)溶解於60ml二氣甲烷所成的溶 液内。令混合物回溫至〇它，攢拌混合中再加入150ml的 10%亞硫酸氫鈉水溶液，並分出此層。有機層以飽和磺 酸氫鈉水溶液洗過兩次後，以硫酸鈉弄乾。於真空下抽 除溶劑。 收率：2.70g (理論值之77%) C12 H21 NOs S(291.4) Μ . ：115-120¾ 非對映立體異構物比例Di

實例V 乙基3, 4 -順式- 4- N-(待丁氣羰基）胺基-四氫-3-喀吩 羧酸酯-1，1 -二氧 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

J —裝， 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(CH3)3C02CHN ,COOC2H5 _ 3 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Α6 Β6

五、發明説明（23) 在0Ρ下，將間氛過苯酸（l.OOg, 4.1mBiol)加至由 實例Μ所得化合物（1.20g, 4.1mmol)溶解於20ml二氣 甲烷所成之溶液，於室溫下將此混合物攪拌五小時。攪 拌著混合下，再加入20ml, 20%強度的亞硫齒氫納水溶 液，分出此層。有機層以飽和磺酸氫鈉水溶液洗過兩次 後，以硫酸鈉弄乾。於真空下抽除溶劑，殘存物在乙酸 乙醋内彳了再結晶。 收率：0.93g (理論值之74%) CiaHiiNOe S(307.4) Μ . P . : 128¾ 音例VI 甲基3-N- (4, 4'-二甲氧基苯甲基）胺基-4, 5-二氫瞎 吩-2-羧酸酯

NH-CH(C6H3-p-OCH3)2 s 广 co2ch3 -----------------------裝——----訂-----「-Λ (請先閱讀背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將4.5g (28.0mmol)的甲基四氫瞎吩-3-酮-2-羧酸酯 ,6 . 9 g ( 2 8 m ra ο 1 )的4 , 4 ·-二甲氧基苯甲基胺與〇 . 1 g的 對甲苯磺酸溶解於50ml的苯所成的溶液，於水離析器中 加熱迴流24小時。然後加人40ml的甲苯將混合物稀釋後 ，以4 0 m 1的U碳酸氳鈉水溶液洗過，再以3 0 m 1的水洗二 次。有機層以硫_鈉弄乾後，於真空下抽除溶劑，殘存 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t A6 f-· ^ __B6_ 五、發明説明（34) 物置於矽膠上層析（乙醚/石油醚= 1:2)。 收率：7.5 8g (理論值之70%) C2iH23N〇4 S(385.4)

Rf=0.42(乙醚’：石油醚= 1:2)

窨例VB 甲基3-N- (4, 4'-二甲氧基苯甲基）胺基-四氫瞎盼- 2- 羧酸酯 NH-CH(C6H5-p-OCH3)2 ^s^co2ch3 將溶解於1 0 m丨乙醇内的實例VI所得化合物（0 . 5 0 g， 1.30mmol)之溶液，與0.080g(1.30ramol)的気基硼氫 化鈉混合，再加入6N的HC1直至溴甲酚指示劑由·绿轉成 黃色。在室溫下攪拌24小時後，於真空下抽除溶劑，將 殘存物溶解於1 〇 m 1的乙酸乙酯内。以1 〇 m 1的1 %碳酸氫鈉 水溶液洗過，再以的水洗過，以硫酸鈉弄乾。殘存 物置於矽膠上層析（乙醚/石油醚=1:2) 收率：0.32g (理論值之64%) C 21 Η 25 NO 4 S ( 3 8 7 . 5 ) =0.34 (乙醚：石油醚=1:2) 置例V I I I及IX. 甲基3-N-(特丁氧羰基）胺基-四氫-2-喀吩羧酸酯 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閲汸背面之注意事項再堉寫本頁) -丨裝· 訂. 五、發明説明（迟） NH-C02C(CH3)3 CO,CH, Α6 Β6 co2c(ch3)3 NH-C02C(< <s^co2ch3 (IX) 將溶解於150ml二氰甲烷内的實例8所得化合物（ 9.45g, 58.6mmol)之溶液，與三乙基胺（17.3g, 176 mmol)混合後，再混入二特丁基二碩酸酯（19.3g, 87.9mmol),在室溫下邋拌20小時後，於真空下抽除溶 劑，將殘存物置於矽膠上層析（乙醚/石油醚= 1:2) 非對映立體異構物（VIII): 收率：8.76g (57%) Rf = 0.43 (乙醚：石油醚=1: 2) ，M.P.: 931C 非對映立體異構物（IX): 收率：4 . 08g (19% ) = 0.35 (乙醚；石油醚=1: 2) , M.P.: 69C C 11 Η 9 NO 4 S (261 . 34 ) 實例X 甲基3-N-(特丁氧羰基）胺基-四氫-2-喀吩羧酸酯-1-氣化物 NH-C02C(CH3)3 (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'机

s no

co2ch3 37 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（3b) 將溶解於30ml二氮甲烷之間氣過苯酸（2.80g, 11.4 ra m ο 1 )溶液，於-7 8 1C下逐滴加入至由實例V I I I所得化 合物（3.0g, 11.4ramol)溶解於60ml二氣甲烷所成的溶 液内。令混合物回溫至OC，攪拌混合中再加入150ml的 10%亞硫酸氫納水溶液，將此靥分出。有機層以飽和磺 酸氫納水溶液洗過兩次後，以硫酸鈉弄乾。於真空下抽 除溶劑。 收率：2.50g (非對映立體異構物混合物之79%) CuHisNOb S(277.3) M.P. ： 110-115Ϊ： 實例X T 甲基3-Ν-(待丁氧羰基）胺基-四氫-2-哮盼羧酸酯-1, 1 -二氧化物 NH-C02C(CH3)3 co2ch3 ----------------f-------裝——----#-----f (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) ο 經濟部中央標準局δ工消費合作社印製 將間氯過苯酸（5.6g. 22.8mmol),於- 50¾下逐滴 加入至由實例VIII所得化合物（3.0g, 11.4mm〇l)溶解 於90ml二氯甲烷所成的溶液内，令混合物回溫至〇 於此溫度下繼缠攪拌五小時。攪拌中再混入15〇ml的10 %強度的亞硫酸氫鈉水溶液，將此層分出。有機層以飽 和碩酸氫鈉水溶液洗過兩次.後，以硫酸鈉弄乾。於真空 -38 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（W) 下抽除溶劑。 收率：2.4 Og (非對映立體異構物混合物之72%) CuHisNOe S(293.3) H.P. ： 95-98^0 亶 實例1 乙基3, 4 -順式-4-胺基-四fi-3 -瞎吩羧酸酯鹽酸鹽 co2c2h3 (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) HClxH2N.

S 在-10〜010下，將溶解於35ml乙醇，得自實例I[之化 合物（3.00g, 17.3mraol)溶液，與乙醯氣（2.20g, 28.0miD〇l)混合，於室溫下將此混合物攪拌20小時後， 於真空下濃縮至約8ml,混以6ml的乙醚，濾下沉澱的産 品。 收率：2.6g (理論值之72%) C 7 H la N 0 2 S X HC 1 融點：1 0 0 "C 實例2 3, 4 -順式-4-胺基-四氫- 3- Uf盼羧酸鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HC1xH2N,

,COOH

S -39 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（38) 將得自實例1之化合物（〇.800g, 3.80nimol),溶解 於55ml, 20%強度之鹽酸溶液内，予以迴流加熱2小時 後，於真空下濃縮至幾乎乾。 收率：0.67g (理論值之97%) C 5 Η 9 NO 2 S x HC1 融點：205-210¾ 實例3 甲基3, 4 -順式-4-胺基-四氫-3-卩害盼羧酸酯鹽酸鹽

HC1 X H2N

co2ch3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將得自實例π之化合物（0.60g, 3.46mmol)，溶解 於10ml的甲醇内，在_1〇它〜下，使之與乙醯氣（ 0.44g, 5.6Πιη〇1)混合，於室溫下攪拌20小時後，於真 空下濃縮成約2ml的體積並混以3ml的乙醚。濾下沉澱出 來的産品。 收率：0 . 3 0 g (理論值之4 6 % ) C 6 Η 11 K 0 2 S X HC1 融點> 1 6 8 C 奮例4 乙基3, 4 -順式-4-胺基-四氫-3-瞎吩羧酸酯1-氣化物 鹽酸鹽 -40 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------------裝—-----ΪΤ-----一^. (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（29) HQxH2Nv ^COOCaHj V IIο 將得自實例IV之化合物（2.00g, 7·26ππ!〇Π ，溶解 於1 0 m 1 ,置於1 , 4 -二噁烷的4 Ν鹽酸溶液，於室溫下Μ 拌五小時。經吸引濾下沉澱産品，以乙醚洗過後，經真 空乾燥。 收率：0.71g (理論值之44%) C 7 Η 13 N 0 a S X HC 1 融點：9 8 非對映立體異構物比例〇1 ： D 2 =2.2： 1 紫例5 3, 4 -順式-4-胺基'•四氳-3-瞜盼羧酸-1-氧化物鹽酸鹽 hcuh2n、 >cooh V IIο將得自實例4之化合物（0.35g, 1.54mmol),溶解 於3 0 m 1的3 Ν鹽酸之溶液，予以迴流加熱2小時後，於5 0 lC/0.1i™ Hg的真空下濃縮乾燥。 收率：0.30g (理論值之96%) C 5 Η 9 NO a S x HC 1 -4 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝. 、ΤΓ. 碟. 本纸張尺度適用中國國家標·準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（4〇) MS (FAB) ： ιπ/ζ = 164 (M + H) + 非對映立體異構物比例D i : D 2 = 2 . 2 : 1 篱例fi 乙基3, 4 -順式-4-胺基-四氫-3-瞎吩羧酸酯-1-二氣化 物鹽酸鹽 HC1xH2N( ,cooc2h5 將得自實例V之化合物（l.OOg, 3.30mraol),溶解 於5 in丨，溶於二噁烷的4 N鹽酸溶液内，在室溫下攪拌3小 時，於真.空下汽提走溶劑並於5 0 1C / 〇 . 1 m m Hg的真空下乾燥殘存物。 收率：0.80g (理論值之100%) C7 Hi3N〇4 S X HC 1 融點：1 50 - 1 55 C 官例7 3, 4 -順式-4-胺基-四氫-3-喀吩羧酸-1,卜二氧化物 鹽酸鹽 HC1xH2N(

COOH ----------------( -------裝-------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -42 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） .，·. Λ 6 _Hi_ 五、發明説明（41) 將得自實例6之化合物（0.50g, 2.0raraol),置於20 ml的3N鹽酸内，予以迴流加熱2小時後，在真空下濃縮 並於5〇υ/0.1ιππι Hg的真空下乾燥。 收率：0.44g (理論值之100%) C 5 Η 9 HO 4 S X H_C ] 融點：21 2 〇 奮例8 甲基.3-胺基-四氫瞜吩-2-羧酸酯鹽酸鹽 ΝΗα /~{ X HC1

Cs/^-co2ch3 將得自實例VB之化合物（0.48g, 1.24nim〇l),溶解 於lOral的醋酸/水（1: 1)之溶液，於8013下加熱五分鐘 。以20ml的水稀釋後，以各10ml的乙醚萃取二次。將水 溶液部分在2〇υ的真空下濃縮，殘存物溶解至5ml的水 内，混以濃氨水直至pH為10。以各10ml的乙醚萃取三次 。利用硫酸納將乙醚層弄乾，於真空下汽提走溶劑。將 殘存物混以1 ra 1的2 N鹽酸甲醇溶液，於真空下抽除溶劑 後，於50lC/0.1ram Hg的真空下乾燥殘存物。 收率：0.124g (理論值之51%) C 6 Η 11 N 0 a S X HC 1

Rf = 〇·45 (乙醚··乙腈：濃氨水= 10: 1: 0.1) -43- 本紙51尺度逍用中a明家榣率（CNS) Τ 4規格（210X297公tf)

(請先閱讀背而之注意事項洱填寫I 裝- 訂_ 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 81. 7. 20,000張（Η) Α6 Β6 五、發明説明（42) 非對映立體異構物比例3 : 1 啻例9铒10 甲基3 -胺基-四氫瞜盼-2-羧酸酯鹽酸鹽 NH2 cl s co2ch3 (9)

以9 m 1 , 4 H的鹽酸二噁烷溶液溶解得自實例V I I I與IX 之化合物（1.50g, 5.74mmol),在室溫下將其攪拌3小 時。吸引濾下沉澱産品，以乙醚洗過後予以乾燥。 非對映立體異構物（9): 收率；1 . 14g (100% ) 融點：146弋 C6 H11NO2 SXHC1 非對映立體異構物⑽： 收率：0.99g(87%) 融點：1 7 2 t：

CeHiiNOzSXHCl 啻例1 1逛1 2 3 -胺基-四氫喀吩-2 -羧酸鹽酸鹽 ----------------「-------裝I —----訂-----1 (請先閱访背面之注念事項再填寫本页) NH.

xHCl xHCl 經濟部中央標準局R工消費合作社印製

NH, xHCl S C02Hαυ νη2 \s^co2h χΗα 44- (12) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 Γ 五、發明説明（4a) 將溶解於25ml, 3N鹽酸，得自實例9與10之化合物（ 0.50g, 2. 5 mmol),予以迴流加熱3小時。於真空下抽 除溶劑，再於0.1咖 Hg/50O下將殘存物乾燥。 非對映立體異構物（11 ): 收率；0 . 41g (89% )

融點：231C 非對映立體異構物（12): 收率：0 . 42g (91% ) 融點：1 6 0 t C 5 Η 9 HO 2 S x HC1 弯例1 3 甲基 3 -胺基-四氫瞎吩-2-羧酸酯-1, 1-二氧化物鹽酸 鹽

rC / \ X HC1 、S CO^CHj 以2 0 m 1 , 4 N的鹽酸二噁烷溶液溶解實例X I之化合物（ 3.50g, 12.0mraol),在室溫下將其攪拌3小時。於真空 下抽除溶劑後，以四氫吡喃洗過殘存物。 收率；1.46g (非對映立體異構物混合物之77%)

Ce H11NO4 SXHC1 (193.2 x 36.5) 融點：> 2 5 0 10 -45 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (諳先閲洁背面之注-事項再塡寫本页) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 娘Η，。

Α6 BG

C02H 五 '發明説明（44 ) 3 -胺基-四氫Ρί吩-2-羧酸-1, 1-二氣化物鹽酸鹽 X HC1 以3 0 ra 1 , 1 0 %強度的鹽酸溶解得自實例1 3之化合物（ l.Og, 4.4mnol),將其加熱迴流2小時。於真空下抽除 溶劑後.以四氫呋喃洗過殘存物。 收率；0.22g (非對映立體異構物混合物之23%) C5 H3 N〇4 SX HC1 ( 1 79.2 x 36.5 ) 融點：> 2 5 0 t： ----------------(-------裝11----tr-----ΙΛ <諳先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局e工消费合作社印製 -46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Claims (1)

1. 中請專利範園 專利申請案第81107423號 ROC Patent Appln. No.81107423 修正之申請專利範圍中文本一附件㈠ Amend e_d C 1 q j ms in C h ί n e r p 一 Encr K ( τ ) (民國 (SubBiT4od on May- 1993 .式（I )之經取代四氫噻盼, Wa*b 0) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3R2N’ CO-D-fU 式中 經 濟 部 中 央 標 準 局 消 費 合 社 印 製 A與B係不相同且代表碕原子或-CH2-， Rx 代表氫· 代表氫，* ^ Ra 代表氫· D 代表氧原子， R4 代表氫或具有至多達4個碩原子之直_或支鍵烷基， 但是•如果A代表碇原子，B代表-CH2-基，D代表氧原子且 h，R2，1?3與1^代表氫時，-NR2R3與-C0-D-R4兩取代基需不同 時Μ反式-位置存在。 47 - 93\b\3\9bayer.9-t 線. 、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） A 7 B7 CT D7 h3co

   (II) 六、申請專利苑圍 2·—種根據申諳專利範圍第1項所述式（1)之化合物的製法， 特點為 [A]在A代表-CH2-基函，且B代表硫原子的情形下， 式（K )的化合物 1 co-e-r：2 式中 Rxi包含如申請專利範围第l項中1^之定義， E代表氧原子 及 Ru代表C：L-C4-烷基· \ 首先在惰性溶剤内· Μ氰基硼氫化鈉將之轉變成通式（I )之 化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁} 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 费 合 作 社 印 製 h3co

   '•本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(2i〇X297公釐） (III) D 六、申請專利範圍 式中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ru與1{12與£等之含莪同前， 並且再Μ酸（較好為醋酸）及水將胺官能基除去保護， 或是 [Β]在Α代表硫原子，且Β代表-CH2-基画的情形下· 式（IV )的化合物 T CH2 (IV) OCN C〇2*Si(Ri3)3 式中 之含義同前*. 且 Rw代表Ci_C3-院基* 於水存在下，在醚（較好為二乙醚）内被反應•先製得式（V )之化合物

   經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 式中 Li之含義同前， -49 - ”本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) A 7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 下一步則Μ酸（較好為鹽酸），接著Μ環氧丙烷行開環反應 製得式(lb)之化合物 R 'CH2 (lb) 式中 Rll之含義同前 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.—種做為抗徽菌剤之醫藥组合物，其係含有如申請專利範圍_ 1項之式（I)化合物。 •襄· 50 .線. 經 濟 部 + 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）