JPH05194213A - 抗真菌剤 - Google Patents

抗真菌剤

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JPH05194213A
JPH05194213A JP4305883A JP30588392A JPH05194213A JP H05194213 A JPH05194213 A JP H05194213A JP 4305883 A JP4305883 A JP 4305883A JP 30588392 A JP30588392 A JP 30588392A JP H05194213 A JPH05194213 A JP H05194213A
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JP
Japan
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group
carbon atoms
formula
phenyl
chain
Prior art date
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Application number
JP4305883A
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English (en)
Inventor
Joachim Mittendorf
ヨアヒム・ミツテンドルフ
Franz Kunisch
フランツ・クニシユ
Manfred Plempel
マンフレート・プレンペル
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 の置換テトラヒドロチオフエン類〔式中、Ａ及びＢは常
に異なり、硫黄又は式−ＳＯ、−ＳＯ2又は−ＣＨＲ5の
基を表わす〕を有効成分として含有する抗真菌剤。 【効果】 強力な抗菌作用を発揮し、皮膚寄生菌や全身
的真菌症の抑制に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】本発明は、そのいくつかが既知で
ある置換テトラヒドロチオフエン類の薬剤、特に抗真菌
剤（antimycotic ogents）としての利用、新規活性物質
及びそれらの製造方法に関する。
【従来の技術】２,５−ジアリール−テトラヒドロチオ
フエン類が血小板活性化因子の拮抗剤であることはすで
に開示されている〔ＥＰ ３６５,０８９Ａ参照〕。更に
刊行物J.Org.Chem.１２，（１９７４）１７４，１８０
には、（±）−トランス−４−エトキシカルボニルアミ
ノ−テトラヒドロチオフエン−３−カルボン酸が薬学的
作用の記載なしで記載されている。
【発明の構成】今回、驚くべきことに、下記一般式
（Ｉ）
【化１６】 式中、ＡとＢは常に異なり、硫黄原子又は式−ＳＯ、−
ＳＯ2又は−ＣＨＲ5の基を表わし、ここでＲ5は水素、
或いはハロゲン、ヒドロキシ、フエニルもしくはカルボ
キシルで、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ又はアルコキシカル
ボニルで置換されていてもよい、最大８個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わし、Ｒ
1は水素、或いはハロゲン、ヒドロキシ、フエニル及び
カルボキシルからなる群より選ばれる同一もしくは相異
なる置換基で、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ、アシル又はア
ルコキシカルボニルで、又は式−ＮＲ6Ｒ7、ここでＲ6
及びＲ7は同一もしくは相異なり、水素、フエニル又は
最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の
アルキルを表わす、の基で一又は二置換されていてもよ
い最大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
のアルキルを表わし、Ｒ2は水素を表わすか；或いはヒ
ドロキシル及びホルミルからなる群より選ばれる同一も
しくは相異なる置換基で、又は最大６個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分岐鎖状のアシルで、又はそれぞれ
ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群より選ばれる同
一もしくは相異なる２個までの置換基により置換されて
いてもよいフエニルもしくはベンゾイルで、又は最大６
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキ
ルで一又は二置換されていてもよい最大８個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わす
か；或いは最大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐鎖状のアシルを表わすか；或いは上記の如く置換さ
れていてもよいベンゾイルを表わすか；或いは式
【化１７】−ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ8は最大８個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル、又はベンジルもしくはフエニ
ルを表わし、該ベンジル及びフエニルはハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びト
リフルオロメトキシからなる群より選ばれる同一もしく
は異なる置換基で、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルもしくはカルボキシル
で、又は上記の基−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上
記の意味を有する）で一ないし三置換されていてもよ
い、の基を表わすか；或いはハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
それぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
岐鎖状のアルキル、アシル及びアルコキシ又はアルコキ
シカルボニルからなる群より選ばれる同一もしくは相異
なる置換基で、或いは式
【化１８】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記の意味を有する、の基
で一ないし三置換されていてもよいフエニルを表わし、
Ｒ3は水素、或いはフエニルで置換されていてもよい最
大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のア
ルキルを表わし、或いは、Ｒ2とＲ3は一緒になつて式＝
ＣＨＲ5′で示される基を表わし、ここで キル又はフエニルを表わし、該アルキル及びフエニルは
ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ
ル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから
なる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基で、最
大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のア
ルコキシで、フエニルの場合は更にアルキル、アシル又
はアルコキシカルボニルで、或いは式
【化１９】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記の意味を有する、 真菌作用を皮膚寄生菌（dermatophytes）、発芽菌（bud
ding fungi）及び二相菌（biphasic fungi）に対して発
揮し、そして皮膚寄生菌や全身的真菌症（systemic myco
ses）の抑制に用いるのに適していることが見出され
た。一般式（Ｉ）で表わされる化合物の生理学的に許容
しうる酸付加塩及び金属塩錯体及び、ラセミ体改変体、
アンチポード（antipodes）、ジアステレオマー混合物
及び個々の異性体もこの用途に適している。皮膚寄生菌
や全身的真菌症の抑制においてより好ましく用いられる
一般式（Ｉ）の化合物は、もし適当ならば異性体の形
態、及び生理学的に許容しうる酸付加塩及び金属塩錯体
の形態であるところの、下記化合物、即ち、ＡとＢは常
に異なり、硫黄原子又は式−ＳＯ、−ＳＯ2又は−ＣＨ
Ｒ5の基を表わし、ここでＲ5は水素、或いはハロゲンも
しくはヒドロキシルで、又はそれぞれ最大４個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシもしく
はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい最大６
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキ
ルを表わし、Ｒ1は水素、或いはハロゲンもしくはヒド
ロキシルで、又はそれぞれ最大４個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ、アシルもしくは
アルコキシカルボニルで、又は式−ＮＲ6Ｒ7ここで、Ｒ
6及びＲ7は同一もしくは相異なり、水素又は最大４個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを
表わす、の基で置換されていてもよい最大６個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わ
し、Ｒ2は水素を表わすか、或いはヒドロキシルもくし
はホルミルで、又は最大４個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐鎖状のアシルで、又はそれぞれハロゲン、
ニトロもしくはシアノにより置換されていてもよいフエ
ニルもしくはベンゾイルで、又は最大４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルで置換されて
いてもよい最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐鎖状のアルキルを表わすか、或いは最大６個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアシルを表わす
か、或いは上記の如く置換されていてもよいベンゾイル
を表わすか、或いは式
【化２０】−ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ8は最大６個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル、フエニル又はベンジルを表わ
し、該フエニル及びベンジルはハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフル
オロメトキシからなる群より選ばれる同一もしくは相異
なる置換基で、又はそれぞれ最大４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルもしくはアルコキ
シで、又は上記の基−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6びＲ7は上
記の意味を有する）で一または二置換されていてもよ
い、で示される基を表わすか、或いはハロゲン、ヒドロ
キシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、それぞれ最大４個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐鎖状のアルキル、アシル、アルコキシ又はア
ルコキシカルボニルからなる群より選ばれる同一もしく
は相異なる置換基で、或いは式
【化２１】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記の意味を有する、の基
で一または二置換されていてもよいフエニルを表わし、
Ｒ3は水素、最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分岐鎖状のアルキル、又はベンジルを表わし、或い
は、Ｒ2とＲ3は一緒になつて式＝ＣＨＲ5の基を表わ
し、ここで、 キル又はフエニルを表わし、該アルキル及びフエニルは
ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選ば
れる同一もしくは相異なる置換基で、それぞれ最大４個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキ
シ、アシル又はアルコキシカルボニルで、或いは式
【化２２】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記の意味を有する、 である一般式（Ｉ）で示されるものである。皮膚寄生菌
や全身的真菌症の抑制において特に好適に用いられる一
般式（Ｉ）の化合物は、もし適当ならば異性体の形態、
及び生理学的に許容しうる酸付加塩及び金属塩錯体であ
るところの、下記化合物即ち、ＡとＢは常に異なり、硫
黄原子又は式−ＳＯ、−ＳＯ2もしくは−ＣＨＲ5の基を
表わし、ここでＲ5は水素、或いは最大４個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わし、
Ｒ1は水素、或いは最大４個の炭素原子を有する置鎖状
もしくは分岐鎖状のアルキルを表わし、Ｒ2は水素を表
わすか、或いは最大４個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキルを表わすか、或いは最大４個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアシルを表
わすか、或いは一般式
【化２３】−ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ8は最大４個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル、フエニル又はベンジルを表わ
し、該フエニル及びベンジルはヒドロキシル、フツ素、
塩素、臭素、ニトロ、シアノ、メチル、エチル又はメト
キシで置換されていてもよい、の基を表わし、Ｒ3は水
素、或いは最大４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐鎖状のアルキルを表わし、或いは、Ｒ2とＲ3は一緒
になつて式＝ＣＨＲ5′の基を表わし、ここで キル又はフエニルを表わし、該アルキル及びフエニルは
フツ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、メトキシ又はエ
トキシで或いは式
【化２４】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6及びＲ7は同一もしくは相異なり、水素、メ
チル又はエチルであり、そしてＲ8は上記の意味を有す
る、 である一般式（Ｉ）で示されるものである。皮膚寄生菌
や全身的真菌症の抑制において特別に特に好ましい一般
式（Ｉ）の化合物は、両置換基−ＮＲ2Ｒ3及び−ＣＯ−
Ｄ−Ｒ4がシス位に存在するものである。本発明は更
に、下記一般式（Ｉａ）
【化２５】 式中、Ａ′とＢ′は常に異なり、硫黄原子又は式−Ｓ
Ｏ、−ＳＯ2又は−ＣＨＲ9の基を表わし、ここでＲ9は
水素、或いはハロゲン、ヒドロキシ、フエニルもしくは
カルボキシルで、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシもくしはアル
コキシカルボニルで置換されていてもよい最大８個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表
わし、Ｒ1′は水素、或いはハロゲン、ヒドロキシ、フ
エニルもしくはカルボキシルからなる群より選ばれる同
一もしくは異なる置換基で、又はそれぞれ最大６個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ、
アシルもしくはアルコキシカルボニルで、又は式−ＮＲ
6′Ｒ7′、ここでＲ6′及びＲ7′は同一もしくは相異な
り、水素、フエニル又は最大６個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わす、の基で一又
は二置換されていてもよい最大８個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わし、Ｒ2′は
水素を表わすか、或いはヒドロキシル及びホルミルから
なる群より選ばれる同一もしくは相異なる基で、又は最
大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のア
シルで、或いはそれぞれハロゲン、ニトロ及びシアノか
らなる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基で一
もしくは二置換されていてもよいフエニル又はベンゾイ
ルで、又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐鎖状のアルキルで一又は二置換されていてもよい最
大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のア
ルキルを表わすか、或いは最大８個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分岐鎖状のアシルを表わすか、或いは上
記の如く置換されていてもよいベンゾイルを表わすか、
或いは式
【化２６】−ＳＯ2Ｒ8′ ここで、Ｒ8′は最大８個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐鎖状のアルキル又はベンジルもしくはフエニ
ルを表わし、該ベンジル及びフエニルはハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びト
リフルオロメトキシからなる群より選ばれる同一もしく
は相異なる置換基で、或いはそれぞれ最大６個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、アルコ
キシもしくはアルコキシカルボニル又はカルボキシル
で、或いは上記の基−ＮＲ6′Ｒ7′（ここで、Ｒ6′及
びＲ7′は上記の意味を有する）で一ないし三置換され
ていてもよい、の基を表わすか、或いはハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ及びそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分岐鎖状のアルキル、アシル、アルコキシ又
はアルコキシカルボニルからなる群より選ばれる同一も
しくは相異なる置換基で、或いは式
【化２７】−ＮＲ6′Ｒ7′ 又は −ＳＯ2Ｒ8′ ここで、Ｒ6′、Ｒ7′及びＲ8′は上記の意味を有す
る、の基で一ないし三置換されていてもよいフエニルを
表わし、Ｒ3′は水素、或いはフエニルで置換されてい
てもよい最大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
岐鎖状のアルキルを表わし、或いは、Ｒ2′とＲ3′は一
緒になつて式＝ＣＨＲ9′の基を表わし、ここで ルキル又はフエニルを表わし、該アルキル及びフエニル
はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシか
らなる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基で、
直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシで、フエニルの場
合は更にそれぞれ最大６個の炭素原子を有するアルキ
ル、アシル又はアルコキシカルボニルで、或いは式
【化２８】−ＮＲ6′Ｒ7′ 又は −ＳＯ2Ｒ8′ ここで、Ｒ6′、Ｒ7′及びＲ8′は上記の意味を有す
る、 但し、Ａ′が硫黄原子を表わし、Ｂ′が−ＣＨ2−基を
表わし、Ｄ′が酸素原子を表わし、そしてＲ1′、
Ｒ2′、Ｒ3′及びＲ4′が水素を表わす場合、２つの置
換基−ＮＲ2′Ｒ3′及び−ＣＯ−Ｄ′−Ｒ4′は両方が
トランス位に存在することはない、で示される新規な化
合物に関する。本発明による一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）
の化合物は、それらの塩の形態で存在することもでき
る。ここでは一般的に有機又は無機の塩基又は酸との塩
を挙げることができる。付加することができる酸には、
例えば塩化水素酸及び臭化水素酸の如きハロゲン化水素
酸（hydrohalic acid）、特に塩化水素酸、及びリン
酸、硝酸、硫酸、及び、例えば酢酸、マレイン酸、マロ
ン酸、シユウ酸、グルコン酸、コハク酸、フマール酸、
酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸の
如き一官能又は二官能カルボン酸及びオキシカルボン
酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、１,５−ナ
フタレンジスルホン酸又はカンフアースルホン酸（camp
horsulphonic acid）の如きスルホン酸が含まれる。生
理学的に許容される塩は、遊離のカルボキシル基を有す
る本発明の化合物の金属又はアンモニウム塩であること
もできる。特に好ましいものは、例えばナトリウム、カ
リウム、マグネシウム又はカルシウム塩、及びアンモニ
ア、又は例えばエチルアミン、ジ−又はトリエチルアミ
ン、ジ−又はトリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジ
ン又はエチレンジアミンの如き有機アミン類から誘導さ
れるアンモニウム塩である。本発明の一般式（Ｉ）及び
（Ｉａ）で表わされる化合物は、例えば像と鏡像（エナ
ンチオマー：enantiomers）として、又は像と鏡像とし
ての挙動を示さないもの（ジアステロマー：diasterome
rs）として、立体異性体として存在することができ、或
いはジアステロマー混合物又は純シス−又はトランス異
性体として存在する。本発明は、アンチポード（antipo
des）、ラセミ形改変体及びジアステロマー混合物並び
に純粋の異性体の両者に関する。ラセミ形改変体はジア
ステロマーと同様に、公知の方法で立体異性的に均質な
構成体に分離することもできる〔イー・エル・イリエル
（E.L.Eliel）、Stereochemistry of Carbon Compound
s、McGraw Hill，１９６２参照〕。立体異性的に均一な
化合物への分離は、例えばジアステレオメリツクなエス
テル及びアミドのクロマトグラフイー分割（resolutio
n）手段により、或いは光学活性相（optically active
phases）上で実施される。更にジアステレオメリツクな
塩の結晶化も可能である。本発明の一般式（Ｉ）の化合
物並びに一般式（Ｉａ）の新規化合物及びそれらの酸付
加塩及び金属塩錯体は、抗微生物作用特に強力な抗真菌
作用を有している。それらは特に皮膚寄生菌（dermatop
hytes）及び発芽菌（budding fungi）並びに二相菌（bi
phasic fungi）、例えばカンジダ・アルビカンス（Cand
ida albicans）の如きカンジダ種（Candida specie
s）、エピデルモフイトン・フロコサム（Epidermophyto
n floccosum）の如きエピデルモフイトン種（Epidermop
hyton species）、アスペルギルス・ニガー（Aspergill
us niger）やアスペルギルス・フミガータス（Aspergil
lus fumigatus）の如きアスペルギルス種（Aspergillus
species）、トリコフイトン・メンタグロフイテス（Tri
cophyton mentagrophytes）の如きトリコフイトン種（T
ricophyton species）、ミクロスポロン・フエリネウム
（Microsporon felineum）の如きミクロスポロン種（Mi
crosporon species）、及びトルロプシス・グラブラー
タ（Torulopsis glabrata）の如きトルロプシス種（Tor
ulopsis species）に対し、非常に広い抗真菌作用スペ
クトルを有している。これらの微生物の列挙は決して抑
制することができる微生物の限定を表わすものではな
く、単に説明のためのものである。人医薬において挙げ
ることができる微候例（indication example）は、例え
ばトリコフイトン・メンタグロフイテス及び他のトリコ
フイトン種、ミクロスポロン種及びエピデルモフイトン
・フロコサム、発芽菌及び二相菌並びにカビ菌に起因す
る皮膚真菌症（dermatomycoses）及び全身的真菌症であ
る。獣医薬において挙げることができる微候例は、例え
ば全ての皮膚真菌症及び全身的真菌症、特に上記病原菌
により起こされるものである。一般式（Ｉ）及び（Ｉ
ａ）で表わされる化合物は、 〔Ａ〕 ＡとＡ′がそれぞれ対応して−ＣＨＲ5又は−
ＣＨＲ9なる基を表わし、Ｂ又はＢ′が硫黄原子を表わ
す場合、下記一般式（ＩＩ）
【化２９】 式中、Ｒ10は上記Ｒ5及びＲ9の意味を包含し、Ｒ11は上
記Ｒ1及びＲ1′の意味を包含し、Ｅは酸素原子を表わ
し、そしてＲ12はＣ1−Ｃ6−アルキルを表わす、で示さ
れる化合物を、不活性溶媒中でナトリウム・シアノボロ
ハイドライド（sodium cyanoborohydride）を用いて下
記一般式（ＩＩＩ）
【化３０】 式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＥは上記の意味を有する、
で示される化合物に転換し、次いでアミン官能基を酸と
水、好ましくは酢酸で脱ブロツク（deblock）し、或い
は 〔Ｂ〕 ＡとＡ′が硫黄原子を表わし、Ｂ又はＢ′が−
ＣＨＲ5又は−ＣＨＲ9なる基を表わす場合：下記一般式
（ＩＶ）
【化３１】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有し、そしてＲ13は
Ｃ1−Ｃ3−アルキル基を表わす、で示される化合物を、
水の存在下にエーテル類、好ましくはジエチルエーテル
中で反応させて、先ず下記一般式（Ｖ）
【化３２】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有する、で示される
化合物とし、次の工程で酸類、好ましくは塩酸、そして
次いでプロピレンオキサイドを用いて開環させて、下記
一般式（Ｉｂ）
【化３３】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有する、で示される
化合物に転換し、或いは 〔Ｃ〕 Ｂ及びＢ′が−ＳＯ又は−ＳＯ2なる基を表わ
す場合、下記一般式（Ｉｃ）
【化３４】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有し、Ｒ14はＣ1−
Ｃ4−アルキルを表わし、そしてＬとＭは異なつて硫黄
原子又は−ＣＨＲ10なる基を表わす、で示される化合物
を、遊離アミン官能基（free amine function）をブロ
ツクした後、塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在
下に、不活性溶媒中で酸化剤、好ましくはｍ−クロロ過
安息香酸を用いて酸化して下記一般式（ＶＩ）
【化３５】 式中、ＭとＴは異なり、Ｍは上記意味を有し、Ｔは−Ｓ
Ｏ又は−ＳＯ2なる基を表わし、Ｒ10、Ｒ11及びＲ14は
上記の意味を有し、そしてＲ15は文献から既知のアミノ
保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ
ＯＣ）を表わす、で示される化合物とし、次いで慣用の
方法、好ましくは酸を用いて該保護基を除去し、そして
酸〔（Ｉ）、（Ｉａ）Ｄ、Ｅ＝Ｏ、Ｒ4／Ｒ4′＝Ｈ〕の
場合、対応するエステルを場合により加水分解し、また
Ｄ／Ｅ及びＲ4／Ｒ4′について上記定義以外の場合、慣
用の方法例えば、対応するカルボン酸から出発して、も
し適当ならば予め活性化した後、もし適当ならば触媒や
脱水剤の如き助剤の存在下に、アミノ化、スルホン化又
はスルホアミド化することにより同様に誘導体とする；
プロセスで製造することができる。本発明のプロセスは
下記の反応スキームを例に用いて説明することができ
る：
【化３６】 プロセス〔Ａ〕、〔Ｂ〕及び〔Ｃ〕のための適切な溶媒
は、水及び反応条件下で変化しない全ての不活性有機溶
媒である。これらには、メタノール、エタノール、プロ
パノール及びイソプロパノールの如きアルコール類、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グ
リコールモノメチルエーテル又はグリコールジメチルエ
ーテルの如きエーテル類、又はジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルホスホリツクト
リアミドの如きアミド類、又は氷酢酸、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル又はピリジンが好適に含まれ
る。個々の工程のために好ましいものは、ジエチルエー
テル、ジオキサン、メタノール、エタノール及びジクロ
ルメタンである。反応温度は比較的広い範囲で変えるこ
とができる。一般的に反応は−７８℃と＋１５０℃の
間、好ましくは−１０℃と＋１００℃の間の温度で実施
される。反応は常圧で、また昇或いは減圧（例えば０.
５〜３バール）で実施することができる。一般的には反
応は常圧で実施する。本発明のプロセスの各方法
〔Ａ〕、〔Ｂ〕及び〔Ｃ〕を実施する際、反応に関与す
る物質はどのような所望の比でも用いることができる。
しかし一般的に該反応は反応成分のモル量で実施され
る。本発明による物質は好ましくは単離され、そして真
空下溶媒を留去し残渣を再結晶することによつて精製す
る。それは適切な溶媒から氷冷することによつてのみ結
晶の形で得ることができる。ある場合には、クロマトグ
ラフイーによつて本発明の化合物を精製する必要があ
る。適切な酸化剤は、例えば過沃素酸ナトリウム、ｍ−
クロロ過安息香酸の如き過酸又は過マンガン酸カリウム
である。ｍ−クロロ過安息香酸及び過沃素酸ナトリウム
が好ましい。適切な塩基は、例えばトリエチルアミンの
如き有機アミン類（トリアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アミン
類）又はピリジン、メチルピペリジン又はモルホリンの
如き複素環である。トリエチルアミンが好ましい。開環
（Ｖ）のために用いられる酸は一般的に鉱酸である。塩
酸、臭酸、硫酸及びリン酸又は上記酸と他のものとの混
合物がこの場合好ましく用いられる。塩酸が好ましい。
脱ブロツク（ＩＩＩ）のための適切な酸は、例えば酢酸
又はプロピオン酸の如きＣ1−Ｃ6カルボン酸である。酢
酸が好ましい。該酸は一般式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化
合物１モルに対し、それぞれの場合において２モル〜３
０モル、好ましくは５モル〜１５モルの量で一般的に用
いられる。カルボン酸エステル類の加水分解は該エステ
ルを不活性溶媒中で慣用の塩基で処理することにより慣
用の方法で実施され、初め形成される塩を酸で処理する
ことにより遊離のカルボン酸に変換することができる。
カルボン酸エステル類の加水分解は上記酸の１つを用い
て実施することもできる。加水分解のための適切な塩基
は慣用の無機塩基である。これらには、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、又は水酸化バリウムの如き
アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、
或いは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は炭酸水素ナ
トリウムの如きアルカリ金属炭酸塩、或いはナトリウム
エトキサイド、ナトリウムメトキサイド、カリウムエト
キサイド、カリウムメトキサイド又はカリウムｔ−ブト
キサイドの如きアルカリ金属アルコキサイドが好ましく
包含される。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが特
に好適に採用される。加水分解のために好適な溶媒は水
或いは加水分解のために慣用される有機溶媒である。こ
れらにはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール又はブタノールの如きアルコール類、又は
テトラヒドロフラン又はジオキサンの如きエーテル類、
又はジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドが
好適に包含される。メタノール、エタノール、プロパノ
ール又はイソプロパノールの如きアルコール類が特に好
ましく用いられる。上記溶媒の混合物を採用することも
できる。加水分解は一般に０℃〜＋１００℃、好ましく
は＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で実施される。一般的
に、加水分解は常圧で実施される。しかし昇圧下又は減
圧下（例えば０.５〜５バール）で行うこともできる。
加水分解を実施する際には、塩基又は酸はエステル１モ
ルに対し１〜３モル、好ましくは１〜１.５モルの量で
一般に用いられる。モル量の反応試剤が特に好ましく用
いられる。反応を実施する際には、第１段で本発明の化
合物の塩が単離することができる中間体として形成され
る。本発明の酸は慣用の無機酸で該塩を処理することに
より得られる。これらには例えば塩酸、臭酸、硫酸又は
リン酸の如き鉱酸が含まれる。カルボン酸の製造におい
ては、第２段の加水分解からの塩基性反応混合物を塩を
単離することなく酸性化することが優利であることが証
明された。それから酸を慣用の方法で単離することがで
きる。本発明に関してアミノ保護基とはペプチド化学に
おいて慣用されるアミノ保護基である。これらにはベン
ジロキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジロキシ
カルボニル、３,５−ジメトキシベンジロキシカルボニ
ル、２,４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、４−
メトキシベンジロキシカルボニル、４−ニトロベンジロ
キシカルボニル、２−ニトロベンジロキシカルボニル、
２−ニトロ−４,５−ジメトキシベンジロキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル、アリロキシカルボニル、ビニロキシカ
ルボニル、２−ニトロベンジロキシカルボニル、３,４,
５−トリメトキシベンジロキシカルボニル、シクロヘキ
シルカルボニル、１,１−ジメチルエトキシカルボニ
ル、アダマンチルカルボニル、フタロイル、２,２,２−
トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メンチルキシカルボ
ニル、フエノキシカルボニル、４−ニトロフエノキシカ
ルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−ク
ロロアセチル、２−ブロモアセチル、２,２,２−トリフ
ルオロアセチル、２,２,２−トリクロロアセチル、ベン
ゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイ
ル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロ
イル又はベンジロキシメチレン、４−ニトロベンジル、
２,４−ジニトロベンジル又は４−ニトロフエニルが好
ましく包含される。上記誘導体化の可能性の具体例とし
て、アミド化及びスルホン化又はスルホアミド化の説明
をする。アミド化は塩基及び脱水剤の存在下、不活性溶
媒中で一般的に実施される。この場合の好適な溶媒は反
応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらに
はジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメ
タン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テ
トラクロロエタン、１,２−ジクロロエチレン又はトリ
クロロエチレンの如きハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又
は鉱物油画分の如き炭化水素類、ニトロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル又はヘキサメチルホス
ホリツクトリアミドが含まれる。該溶媒の混合物を用い
ることもできる。ジクロルメタンが特に好ましい。アミ
ド化のための好適な塩基は慣用の塩基性化合物である。
これらには水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム又は水酸化バリウムの如きアルカリ金属及びア
ルカリ土類金属水酸化物、水素化ナトリウムの如きアル
カリ金属水素化物、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの
如きアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリ
ウムメトキサイド又はエトキサイド、カリウムメトキサ
イド又はエトキサイド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキサ
イドの如きアルカリ金属アルコキサイド、又はベンジル
トリメチルアンモニウム・ヒドロキサイド、テトラブチ
ルアンモニウム・ヒドロキサイド、ピリジン、トリエチ
ルアミン又はＮ−メチルピペリジンの如き有機アミン類
が好ましく含まれる。該アミド化は一般的に０℃〜１５
０℃の範囲、好ましくは２５℃〜４０℃の温度で実施さ
れる。 該アミド化は一般的に常圧で実施される。しか
し該方法を減圧下又は昇圧下（例えば０.５〜５バール
の範囲内）で実施することもできる。好適な脱水剤は、
例えば、もし適当ならトリエチルアミン又はＮ−エチル
モルホリン又はＮ−メチルピペリジン又はジシクロヘキ
シルカルボジイミド及びＮ−ヒドロキシサクシニミドの
存在下、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩化水素の如きカ
ルボジイミド類、又はカルボニルジイミダゾールの如き
カルボニル化合物類、又は２−エチル−５−フエニル−
１,２−オキサゾリウム−３−スルホン酸塩の如き１,２
−オキサゾリウム化合物、又はプロパンホスホン酸無水
物又はクロル蟻酸イソブチル又はヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾリロキシ−トリス−（ジメチルアミノ）
ホスホニウム又はアミドリン酸ジフエニル、又はメタン
スルホニルクロライドである〔ジエー・シー・シーハン
（J.C.Sheehan）、エス・エル・レデイス（S.L.Ledi
s）、J.Am.Chem.Soc．９５，８７５（１９７３）；エフ
・イー・フレルマンら（F.E.Frerman et al.）、J.Bio
l.Chem．２２５，５０７（１９８２）及びエヌ・ビー・
ベノトン（N.B.Benoton）、ケー・クルロダ（K.Klurod
a）、Int.Pept.Prot.Res．１３，４０３（１９７９），
１７，１８７（１９８１）参照〕。スルホン化又はスル
ホンアミド化は、もし適当ならば上記と同様に塩基及び
脱水剤を用いて、上記の不活性溶媒中で実施する。該ス
ルホン化又はスルホンアミド化は一般的には常圧で実施
する。しかし該プロセスを減圧又は昇圧（例えば０.５
〜５バールの範囲内）下で実施することも可能である。
該スルホン化又はスルホンアミド化は一般的には０℃〜
＋１５０℃、好ましくは＋２５℃〜＋４０℃の温度範囲
で実施する。アミド化のためには文献公知の商業的に入
手可能なアミン類及びそれらの誘導体が一般的には適し
ている〔ハウベン−ワイル（Houben-Weyl）、“Methode
n der organischen Chemie"（有機化学の方法）、Ｖｏ
ｌ．ＸＩ／１及びＸＩ／２参照〕。スルホン化及びスル
ホンアミド化は一般的に慣用のスルホン酸及びそれらの
活性誘導体を用いても実施される〔ハウベン−ワイル
（Houben-Weyl）、“Methoden der organischen Chemi
e"（有機化学の方法）、Ｖｏｌ．ＩＸ，ｐ４０７以降；
Beilstein １１，２６参照〕。酸のエステル化は、触媒
の存在下適当なアルコールを用いて、もし適当なら上記
溶媒の１つ中で、酸を反応させるという慣用の方法で実
施する。好適にはこのアルコールが溶媒としても用いら
れる。用いることができる触媒は、例えば硫酸の如き無
機酸、又は例えば塩化チオニルの如き無機酸クロライド
である。一般的に反応試剤１モルに対し０.０１〜１、
好ましくは０.０５〜０.５モルの触媒が用いられる。エ
ステル化もアミド化も、例えば、塩化チオニル、三塩化
リン、五塩化リン、三臭化リン又は塩化シユー酸との反
応により対応する酸から製造することができる酸ハライ
ドの如き、カルボン酸の活性状態を経由して進行させる
こともできる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、慣用の
塩形成法例えば式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒に溶か
し、酸例えば塩酸を添加し、公知の方法例えば濾別によ
り単離し、そしてもし適当なら不活性溶媒で洗うことに
より精製するという簡単な方法で得ることができる。一
般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、下記プロセス：一
般式（ＶＩＩ）
【化３７】 式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＥは上記の意味である、で
表わされる化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸の存在
下、上記溶媒の１つ、例えばベンゼン中で、４,４′−
ジメトキシ−ベンズヒドリルアミンと反応させる、とい
う方法により製造することができる。一般式（ＶＩＩ）
の化合物はある場合は公知であり、またある場合は新規
であるが、文献公知の方法と同様にして製造することが
できる。一般式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、上記
方法により製造することができる。一般式（ＩＶ）の化
合物は新規であり、下記プロセス：一般式（ＶＩＩＩ）
【化３８】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味である、で表わされる
化合物を、一般式（ＩＸ）
【化３９】（Ｒ13)4ＳｉＮ3 （ＩＸ） 式中、Ｒ13は上記の意味である、で表わされる化合物
と、＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲、好ましくは８０℃
で反応させる方法により製造することができる。一般式
（ＶＩＩＩ）の化合物はある物は、特に非置換シス異性
体は公知である。ある物は新規であるが、公知の方法と
同様にして脱水反応により対応するジカルボン酸から製
造することができる〔J.Org.Chem．１２，１７４（１９
４７）参照〕。一般式（ＩＸ）の化合物は公知である
〔Fieser １，１２３６；３，３１６；５，７１９；
６，６３２；７，３９４；９，２１；１０，１４参
照〕。一般式（Ｖ）の化合物は新規であり、上記方法に
より製造することができる。シス異性体〔J.Org.Chem．
１２，１７４（１９４７）参照〕を除いて、一般式（Ｉ
ｂ）の化合物は新規であり、〔Ｂ〕において述べたよう
にして製造することができる。一般式（ＶＩ）の化合物
はある場合は公知であり〔Bull.Chem.Soc.Jpn．４０
（１１），２６３６−４０；Chem.Ber．１２３（１９９
０），１９９０−２０１４〕、他のエステル群も存在し
うる。他の場合は新規であるが上記に引用した文献に示
された方法で製造することができる。一般式（Ｉｃ）の
化合物は新規であり、上記方法により製造することがで
きる。上記製造プロセスは明確にするために示しただけ
である。本発明の一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の
製造方法は、これらのプロセスに限定されず、これらの
方法のいかなる修正も同様に該製造のために用いること
ができる。本発明の一般式（Ｉ）の化合物並びに一般式
（Ｉａ）の新規化合物及びそれらの酸付加塩及び金属塩
錯体は、抗微生物作用特に強力な抗真菌作用を有してい
る。それらは特に皮膚寄生菌（dermatophytes）及び発
芽菌（budding fungi）並びに二相菌（biphasic fung
i）、例えばカンジダ・アルビカンス（Candida albican
s）の如きカンジダ種（Candida species）、エピデルモ
フイトン・フロコサム（Epidermophyton floccosum）の
如きエピデルモフイトン種（Epidermophyton specie
s）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）や
アスペルギルス・フミガータス（Aspergillus fumigatu
s）の如きアスペルギルス種（Aspergillusspecies）、
トリコフイトン・メンタグロフイテス（Tricophyton me
ntagrophytes）の如きトリコフイトン種（Tricophyton
species）、ミクロスポロン・フエリネウム（Microspor
on felineum）の如きミクロスポロン種（Microsporon s
pecies）、及びトルロプシス・グラブラータ（Torulops
is glabrata）の如きトルロプシス種（Torulopsis spec
ies）に対し、非常に広い抗真菌作用スペクトルを有し
ている。これらの微生物の列挙は決して抑制することが
できる微生物の限定を表わすものではなく、単に説明の
ためのものである。人医薬において挙げることができる
微候例（indication example）は、例えばトリコフイト
ン・メンタグロフイテス及び他のトリコフイトン種、ミ
クロスポロン種及びエピデルモフイトン・フロコサム、
発芽菌及び二相菌並びにカビ菌に起因する皮膚真菌症
（dermatomycoses）及び全身的真菌症である。獣医薬に
おいて挙げることができる微候例は、例えば全ての皮膚
真菌症及び全身的真菌症、特に上記病原菌により起こさ
れるものである。本発明の化合物は、ｉ.ｖ.，ｓ.ｃ．
及び経口投与様式でマウスカンジダ症における抗真菌 i
n vivo 活性について試験した：雄のＣＦ1−ＳＰＦネズ
ミ（mice）の尾静脈に、生理食塩水中の微生物懸濁液
（０.２ｍｌ／動物）を注射することにより、動物当り
１−３×１０6のカンジダ・アルビカンス発芽細胞を感
染させた。この感染条件下、未処理の対照動物は腎臓カ
ンジダ症をおこし、用いた動物の９５−１００％に至る
ものがこの感染後６日で死亡した。感染日から始めて２
−５日にわたり、体重当り２×２５〜２×５０ｍｇ／ｋ
ｇの薬量で、経口的又は比経口的に本発明の化合物で日
に２回感染動物を処置すると、６０〜９０％の動物が良
い状態で感染を生き残る。感染後４日目の感染・処置動
物の腎臓中のカンジダ・アルビカンス微生物の数は、非
処置感染対照動物のそれより、平均１０2低い。下表に
マウス・カンジダ症モデルにおける本発明のいくつかの
化合物の in vivo 作用を示す：
【表１】 表〔Ａ〕 実施例 No. 投薬量 mg/kg 投与形式 感染後６日目の生存動物の数 対照 - - 1／10 2 25 s.c.，i.v. 7／10 3 25 s.c.，経口 9／10 9 25 s.c. 7／10 11 25 s.c. 8／10 従来の試験条件─連続希釈試験及び寒天拡散試験─では
該化合物は in vitroで抗真菌活性がない。該新規活性
化合物は、不活性な非毒性の薬学的に好適な賦形剤又は
溶媒を用いて、公知方法により慣用の調製剤（formulat
ion）、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒剤、エアロ
ゾル剤、シロツプ剤、乳剤、懸濁剤及び溶液剤に転換す
ることができる。この場合、治療活性化合物は、全混合
物の約０.５〜９０重量％、即ち指示された投薬量の範
囲を達成するのに十分な量で存在すべきである。調製剤
は、例えば希釈剤として水を用いる場合で、有機溶媒を
助溶媒として用いることができるとき、もし適当なら乳
化剤及び／又は分散剤を用いて、該活性物質を溶媒及び
／又は賦形剤で伸ばすことにより製造される。投与は慣
用の方法、好ましくは経口的又は非経口的、特に経舌的
又は経静脈的に実施する。非経口的使用の場合、活性化
合物の溶液は適当な液状賦形剤を用いて行なうことがで
きる。一般的に静脈投与においては有効な結果を達成す
るためには体重当り約０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは約０.０１〜５ｍｇ／ｋｇの量で投与するのが
有利であることが明らかとなり、経口投与の場合、投薬
量は約０.０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１〜１
０ｍｇ／ｋｇ−体重である。それにもかかわらず、時に
は、特に体重や適用ルートにより、薬品に対する個々の
挙動により、調製の仕方により、また投与される時間や
間隔により、上記した量からはずれる必要性もあろう。
このように、ある場合には上記の最低量より少量で取り
扱うことで十分であろうし、一方他の場合には上記の最
高値を越える必要がある。比較的大量の投与を行う場
合、１日にわたつていくつかの別個の投薬に分割するこ
とが推奨される。出発物質
【実施例】実施例Ｉ ３,４−シス−４−イソシアナト−テトラヒドロ−３−
チオフエンカルボン酸トリメチルシリル
【化４０】 ６０ｍｌのジオキサン中のチオフエン−３,４−シス−
ジカルボン酸無水物（１０.０ｇ；６３.２ｍｍｏｌ）と
トリメチルシリルアジド（８.２９ｇ、７２.０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱する。溶媒を真空中
で留去し、残渣をバルブチユーブ（bulb tube）中で蒸
留する。 収量：９.３０ｇ（理論値の６３％） Ｂ.ｐ.：１６０−１７０℃／０.４ｍｍＨｇ Ｃ8Ｈ15ＮＯ3ＳＳｉ（２３３.３６）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０.３３（ｓ,９Ｈ）；
２.９３−３.２８（ｍ,５Ｈ）；４.５３−４.５９（ｍ,
１Ｈ）実施例ＩＩ ４ａ,５,７,７ａ−テトラヒドロ−チエノ〔３,４−ｄ〕
オキサジン−２,４（１Ｈ）−ジオン
【化４１】 ４５ｍｌのジエチルエーテル中の実施例Ｉからの化合物
（７.３０ｇ、３１.３ｍｍｏｌ）の溶液を水（０.２８
ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）と混合し、６℃で２時間放置す
る。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗う。 収量：３.３０ｇ（理論値の６２％） Ｃ6Ｈ17ＮＯ3Ｓ（１７３.２） ＩＲ（ＫＢｒ）ｍａｘ：１８１１、１７２７ｃｍ-1 実施例ＩＩＩ ３,４−シス−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−テトラヒドロ−３−チオフエン−カルボン
酸エチル
【化４２】 ６０ｍｌのジクロロメタン中の実施例Ｉの化合物（５.
０ｇ、２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７.１、７
２ｍｍｏｌ）との溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネート（７.９ｇ、３６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で
２０時間撹拌する。溶媒を真空下留去し、残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフにかけた（エーテル／石油エーテ
ル＝１：２）。 収量：５.９ｇ（理論値の９５％） Ｃ12Ｈ21ＮＯ4Ｓ（２５９.４） Ｍ.ｐ.：６７℃実施例ＩＶ ３,４−シス−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−テトラヒドロ−３−チオフエンカルボン酸
エチル−１−オキサイド
【化４３】 ３０ｍｌのジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸
（３.１０ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０ｍｌの
ジクロロメタン中の実施例ＩＩＩからの化合物（３.３
０ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下す
る。混合物が０℃に温まるにまかせ、そして１０％強度
の亜硫酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌと撹拌混合
し、相分離する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で２
回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下留
去する。 収量：２.７０ｇ（理論値の７７％） Ｃ12Ｈ21ＮＯ5Ｓ（２９１.４） Ｍ.ｐ.：１１５−１２０℃ ジアステレオマー比 Ｄ1：Ｄ2＝２.２：１実施例Ｖ ３,４−シス−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−テトラヒドロ−３−チオフエン−カルボン
酸エチル−１,１−ジオキサイド
【化４４】 ２０ｍｌのジクロロメタン中の実施例ＩＩＩからの化合
物（１.２０ｇ、４.１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ
過安息香酸（１.００ｇ、４.１ｍｍｏｌ）を０℃で添加
し、該混合物を室温で５時間撹拌する。それを２０％強
度の亜硫酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌと撹拌混合
し、相分離する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下留去
し、残渣を酢酸エチルから再結晶する。 収量：０.９３ｇ（理論値の７４％） Ｃ12Ｈ12ＮＯ6Ｓ（３０７.４） Ｍ.ｐ.：１２８℃実施例ＶＩ ３−Ｎ−（４,４′−ジメトキシベンズヒドリル）アミ
ノ−４,５−ジヒドロチオフエン−２−カルボン酸メチ
ル
【化４５】 ４.５ｇ（２８.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロチオフエン
−３−オン−２−カルボン酸メチル、６.９ｇ（２８ｍ
ｍｏｌ）の４,４′−ジメトキシ−ベンズヒドリルアミ
ン及び０.１ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液を、水
分離器中、５０ｍｌのベンゼン中で２４時間還流下加熱
する。混合物を４０ｍｌのトルエンで希釈し、１％強度
ＮａＨＣＯ3水溶液４０ｍｌ及び３０ｍｌの水２回でそ
れぞれ洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒
を真空下留去する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
イーにかける（エーテル／石油エーテル＝１：２）。 収量：７.５８ｇ（理論値の７０％） Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓ（３８５.４） Ｒf＝０.４２（エーテル：石油エーテル＝１：２）実施例ＶＩＩ ３−Ｎ−（４,４′−ジメトキシベンズヒドリル）アミ
ノ−テトラヒドロチオフエン−２−カルボン酸メチル
【化４６】 １０ｍｌエタノール中の実施例ＶＩからの化合物０.５
０ｇ（１.３０ｍｍｏｌ）の溶液を、０.０８０ｇ（１.
３０ｍｍｏｌ）の水素化シアノホウ素ナトリウム（sodi
um cyanoborohydride）と混合し、次いでブロモクレゾ
ールグリーン（Bromocresol Green）指示薬が黄色にな
るまで６Ｎ ＨＣｌを混合する。それを室温で２４時間
撹拌し、溶媒を真空下留去し、残渣を酢酸エチル１０ｍ
ｌと混合する。溶液を１％強度のＮａＨＣＯ3水溶液１
０ｍｌ及び水１０ｍｌで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥す
る。残渣をシリカゲルでクロマトグラフイーにかける
（エーテル：石油エーテル＝１：２）。 収量：０.３２ｇ（理論値の６４％） Ｃ21Ｈ25ＮＯ4Ｓ（３８７.５） Ｒf＝０.３４（エーテル：石油エーテル＝１：２）実施例ＶＩＩＩ及びＩＸ ３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−テ
トラヒドロ−２−チオフエン−カルボン酸メチル
【化４７】 １５０ｍｌのジクロロメタン中の実施例８の化合物
（９.４５ｇ；５８.６ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルア
ミン（１７.３ｇ；１７６ｍｍｏｌ）と、次いでジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（di-tert-butyl dicarb
onate）（１９.３ｇ；８７.９ｍｍｏｌ）と混合し、室
温で２０時間撹拌する。溶媒を真空下留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフイーにかける（エーテル／石油
エーテル＝１：２）。 ジアステレオマー（ＶＩＩＩ）： 収量：８.７６ｇ（５７％） Ｒf＝０.４３（エーテル／石油エーテル＝１：２）、
Ｍ.ｐ.：９３℃ ジアステレオマー（ＩＸ）： 収量：４.０８ｇ（１９％） Ｒf＝０.３５（エーテル／石油エーテル＝１：２）、
Ｍ.ｐ.：６９℃ Ｃ11Ｈ9ＮＯ4Ｓ（２６１.３４）実施例Ｘ ３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−テ
トラヒドロ−２−チオフエン−カルボン酸メチル−１−
オキサイド
【化４８】 ３０ｍｌのジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸
（２.８０ｇ；１１.４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０ｍｌの
ジクロロメタン中の実施例ＶＩＩＩの化合物（３.０
ｇ；１１.４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下する。
混合物が０℃に温まるにまかせ、そして１０％強度亜硫
酸水素ナトリウム溶液１５０ｍｌと撹拌混合し、相分離
する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒を真空下留去する。 収量：２.５０ｇ（ジアステレオマー混合物７９％） Ｃ11Ｈ19ＮＯ5Ｓ（２７７.３） Ｍ.ｐ.：１１０−１１５℃実施例ＸＩ ３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−テ
トラヒドロ−２−チオフエン−カルボン酸メチル−１,
１−ジオキサイド
【化４９】 ｍ−クロロ過安息香酸（５.６０ｇ；２２.８ｍｍｏｌ）
を、ＣＨ2Ｃｌ２９０ｍｌ中の実施例ＶＩＩＩの化合物
（３.０ｇ；１１.４ｍｍｏｌ）の溶液に−５０℃で添加
し、該混合物を室温に温まるにまかせ、そしてこの温度
で更に５時間撹拌する。混合物を１０％強度亜硫酸水素
ナトリウム溶液１５０ｍｌと撹拌混合し、相分離する。
有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥する。溶媒を真空下留去する。 収量：２.４０ｇ（ジアステレオマー混合物７２％） Ｃ11Ｈ19ＮＯ6Ｓ（２９３.３） Ｍ.ｐ.：９５−９８℃製造実施例 実施例１ ３,４−シス−４−アミノ−テトラヒドロ−３−チオフ
エンカルボン酸メチル・塩化水素
【化５０】 エタノール３５ｍｌ中の実施例ＩＩからの化合物（３.
００ｇ；１７.３ｍｍｏｌ）の溶液を塩化アセチル（２.
２０ｇ、２８.０ｍｍｏｌ）と−１０°〜０℃で混合
し、室温で２０時間撹拌し、真空下で容積約８ｍｌ迄濃
縮し、そしてエーテル６ｍｌと混合し、沈殿生成物を濾
過する。 収量：２.６０ｇ（理論値の７２％） Ｃ7Ｈ13ＮＯ2Ｓ × ＨＣｌ 融点：１００℃実施例２ ３,４−シス−４−アミノ−テトラヒドロ−３−チオフ
エンカルボン酸・塩化水素
【化５１】 ２０％強度ＨＣｌ水溶液５５ｍｌ中の実施例１からの化
合物（０.８００ｇ、３.８０ｍｍｏｌ）の溶液を還流下
２時間加熱し、次いで真空下蒸発乾固する。 収量：０.６７ｇ（理論値の９７％） Ｃ5Ｈ9ＮＯ2Ｓ × ＨＣｌ 融点：２０５−２１０℃実施例３ ３,４−シス−４−アミノ−テトラヒドロ−３−チオフ
エン−カルボン酸メチル・塩化水素
【化５２】 メタノール１０ｍｌ中の実施例ＩＩからの化合物（０.
６０ｇ、３.４６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アセチル
（０.４４ｇ、５.６０ｍｍｏｌ）と−１０℃〜０℃で混
合し、室温で２０時間撹拌し、真空下容積約２ｍｌ迄濃
縮し、エーテル３ｍｌと混合する。沈殿生成物を濾過す
る。 収量：０.３０ｇ（理論値の４６％） Ｃ6Ｈ11ＮＯ2Ｓ × ＨＣｌ 融点：１６８℃実施例４ ３,４−シス−４−アミノ−テトラヒドロ−３−チオフ
エン−カルボン酸エチル−１−オキサイド・塩化水素
【化５３】 １,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液１０ｍｌ中の、
実施例ＩＶの化合物（２.００ｇ、７.２６ｍｍｏｌ）溶
液を室温で５時間撹拌する。沈殿物を吸引濾過し、エー
テルで洗浄し、真空下乾燥する。 収量：０.７１ｇ（理論値の４４％） Ｃ7Ｈ13ＮＯ3Ｓ × ＨＣｌ 融点：９８℃ ジアステレオマー比 Ｄ1：Ｄ2＝２.２：１実施例５ ３,４−シス−４−アミノ−テトラヒドロ−３−チオフ
エン−カルボン酸−１−オキサイド・塩化水素
【化５４】 ３Ｎ ＨＣｌ ３０ｍｌ中の実施例４からの化合物（０.
３５ｇ，１.５４ｍｍｏｌ）溶液を還流下２時間加熱す
る。溶液を真空下濃縮し、残渣を５０℃／０.１ｍｍＨ
ｇで真空乾燥する。 収量：０.３０ｇ（理論値の９６％） Ｃ5Ｈ9ＮＯ3Ｓ × ＨＣｌ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝１６４（Ｍ＋Ｈ)+ ジアステレオマー比 Ｄ1：Ｄ2＝２.２：１実施例６ ３,４−シス−４−アミノ−テトラヒドロ−３−チオフ
エン−カルボン酸エチル−１,１−ジオキサイド・塩化
水素
【化５５】 ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌ中の、実施例Ｖから
の化合物（１.００ｇ，３.３０ｍｍｏｌ）溶液を室温で
３時間撹拌する。溶媒を真空下留去し、残渣を０.１ｍ
ｍＨｇ／５０℃で真空乾燥する。 収量：０.８０ｇ（理論値の１００％） Ｃ7Ｈ13ＮＯ4Ｓ × ＨＣｌ Ｍ.ｐ.：１５０−１５５℃実施例７ ３,４−シス−４−アミノ−テトラヒドロ−３−チオフ
エン−カルボン酸−１,１−ジオキサイド・塩化水素
【化５６】 実施例６からの化合物（０.５０ｇ、２.０ｍｍｏｌ）の
溶液を、３Ｎ ＨＣｌ２０ｍｌ中で２時間還流下加熱す
る。溶液を真空下濃縮し、残渣を５０℃／０.１ｍｍＨ
ｇで真空乾燥する。 収量：０.４４（理論値の１００％） Ｃ5Ｈ9ＮＯ4Ｓ × ＨＣｌ Ｍ.ｐ.：２１２℃実施例８ ３−アミノ−テトラヒドロチオフエン−２−カルボン酸
メチル・塩化水素
【化５７】 酢酸／水（１：１）１０ｍｌ中の実施例ＶＩＩからの化
合物０.４８ｇ（１.２４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で５
分加熱する。それを水２０ｍｌで希釈し、それぞれ１０
ｍｌのエーテルで２回抽出する。水相を真空下２０℃で
濃縮し、残渣を５ｍｌの水で採取し、ｐＨが１０になる
まで濃ＮＨ3と混合する。それをそれぞれ１０ｍｌのエ
ーテルで３回抽出する。エーテル相をＮａ2ＳＯ4上で乾
燥し、溶媒を真空下留去する。残渣を２ＮメタノールＨ
Ｃｌの１ｍｌと混合し、溶媒を真空下留去する。残渣を
０.１ｍｍＨｇ／５０℃で真空乾燥する。 収量：０.１２４ｇ（理論値の５１％） Ｃ6Ｈ11ＮＯ4Ｓ × ＨＣｌ Ｒf＝０.４５（エーテル：アセトニトリル：濃ＮＨ3＝
１０：１：０.１） ジアステレオマー比 ３：１実施例９及び１０ ３−アミノ−テトラヒドロチオフエン−２−カルボン酸
メチル・塩化水素
【化５８】 ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの９ｍｌ中の、実施例ＶＩＩ
Ｉ及びＩＸからの化合物１.５０ｇ（５.７４ｍｍｏｌ）
の溶液を、室温で３時間撹拌する。沈殿生成物を吸引濾
過し、エーテルで洗浄し、乾燥する。 ジアステレオマー（９）： 収量：１.１４ｇ（１００％） Ｍ.ｐ.：１４６℃ Ｃ6Ｈ11ＮＯ2Ｓ × ＨＣｌ ジアステレオマー（１０）： 収量：０.９９ｇ（８７％） Ｍ.ｐ.：１７２℃ Ｃ6Ｈ11ＮＯ2Ｓ × ＨＣｌ実施例１１及び１２ ３−アミノ−テトラヒドロチオフエン−２−カルボン酸
・塩化水素
【化５９】 ３Ｎ ＨＣｌ ２５ｍｌ中の実施例９及び１０からの化合
物０.５０ｇ（２.５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下３時間
加熱する。溶媒を真空下留去し、残渣を０.１ｍｍＨｇ
／５０℃で乾燥する。 ジアステレオマー（１１）： 収量：０.４１ｇ（８９％） Ｍ.ｐ.：２３１℃ ジアステレオマー（１２）： 収量：０.４２ｇ（９１％） Ｍ.ｐ.：１６０℃ Ｃ5Ｈ9ＮＯ2Ｓ × ＨＣｌ実施例１３ ３−アミノ−テトラヒドロチオフエン−２−カルボン酸
メチル−１,１−ジオキサイド・塩化水素
【化６０】 ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ ２０ｍｌ中の実施例ＸＩの化
合物（３.５０ｇ；１２.０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で
３時間撹拌する。溶媒を真空下留去し、残渣をテトラヒ
ドロフランで洗う。 収量：１.４６ｇ（ジアステレオマー混合物７７％） Ｃ6Ｈ11ＮＯ4Ｓ × ＨＣｌ（１９３.２ × ３６.５） Ｍ.ｐ.：＞２５０℃実施例１４ ３−アミノ−テトラヒドロチオフエン−２−カルボン酸
−１,１−ジオキサイド・塩化水素
【化６１】 １０％強度塩酸３０ｍｌ中の実施例１３の化合物（１.
０ｇ；４.４ｍｍｏｌ）の溶液を還流下２時間加熱す
る。溶媒を真空下留去し、残渣をテトラヒドロフランで
洗う。 収量：０.２２ｇ（ジアステレオマー混合物２３％） Ｃ5Ｈ9ＮＯ4Ｓ × ＨＣｌ（１７９.２ × ３６.５） Ｍ.ｐ.：＞２５０℃ かくして本発明の実施態として以下のものが挙げられ
る。 １．下記一般式（Ｉ）
【化６２】 式中、ＡとＢは常に異なり、硫黄原子又は式−ＳＯ、−
ＳＯ2又は−ＣＨＲ5の基を表わし、ここでＲ5は水素、
或いはハロゲン、ヒドロキシ、フエニルもしくはカルボ
キシルで、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ又はアルコキシカル
ボニルで置換されていてもよい、最大８個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わし、Ｒ
1は水素、或いはハロゲン、ヒドロキシ、フエニル及び
カルボキシルからなる群より選ばれる同一もしくは相異
なる置換基で、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ、アシル又はア
ルコキシカルボニルで、又は式−ＮＲ6Ｒ7、ここでＲ6
及びＲ7は同一もしくは相異なり、水素、フエニル又は
最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の
アルキルを表わす、の基で一又は二置換されていてもよ
い最大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
のアルキルを表わし、Ｒ2は水素を表わすか；或いはヒ
ドロキシル及びホルミルからなる群より選ばれる同一も
しくは相異なる置換基で、又は最大６個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分岐鎖状のアシルで、又はそれぞれ
ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群より選ばれる同
一もしくは相異なる２個までの置換基により置換されて
いてもよいフエニルもしくはベンゾイルで、又は最大６
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキ
ルで一又は二置換されていてもよい最大８個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わす
か；或いは最大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐鎖状のアシルを表わすか；或いは上記の如く置換さ
れていてもよいベンゾイルを表わすか；或いは式
【化６３】−ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ8は最大８個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル、又はベンジルもしくはフエニ
ルを表わし、該ベンジル及びフエニルはハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びト
リフルオロメトキシからなる群より選ばれる同一もしく
は異なる置換基で、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルもしくはカルボキシル
で、又は上記の基−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上
記の意味を有する）で一ないし三置換されていてもよ
い、の基を表わすか；或いはハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
それぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
岐鎖状のアルキル、アシル及びアルコキシ又はアルコキ
シカルボニルからなる群より選ばれる同一もしくは相異
なる置換基で、或いは式
【化６４】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記の意味を有する、の基
で一ないし三置換されていてもよいフエニルを表わし、
Ｒ3は水素、或いはフエニルで置換されていてもよい最
大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のア
ルキルを表わし、或いは、Ｒ2とＲ3は一緒になつて式＝
ＣＨＲ5′で示される基を表わし、ここで キル又はフエニルを表わし、該アルキル及びフエニルは
ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ
ル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから
なる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基で、最
大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のア
ルコキシで、フエニルの場合は更にアルキル、アシル又
はアルコキシカルボニルで、或いは式
【化６５】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記の意味を有する、 で示される置換テトラヒドロチオフエン類の病気の抑制
のための利用。 ２．ＡとＢは常に異なり、且つ硫黄原子又は式−ＳＯ、
−ＳＯ2又は−ＣＨＲ5の基を表わし、ここでＲ5は水
素、或いはハロゲン又はヒドロキシルで、或いはそれぞ
れ最大４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
のアルコキシ又はアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよい、最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐鎖状のアルキルを表わし、Ｒ1は水素、或いはハロ
ゲン又はヒドロキシルで、或いはそれぞれ最大４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ、
アシル又はアルコキシカルボニルで、或いは式−ＮＲ6
Ｒ7 ここで、Ｒ6及びＲ7は同一もしくは相異なり、水素又は
最大４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の
アルキルを表わす、の基で置換されていてもよい最大６
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキ
ルを表わし、Ｒ2は水素を表わすか、或いはヒドロキシ
ル又はホルミルで、或いは最大４個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分岐鎖状のアシルで、或いはそれぞれハ
ロゲン、ニトロ又はシアノで、置換されていてもよいフ
エニル又はベンゾイルで、或いは最大４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルで、置換され
ていてもよい最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分岐鎖状のアルキルを表わすか、或いは最大６個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアシルを表わ
すか、或いは上記の如く置換されていてもよいベンゾイ
ルを表わすか、或いは式
【化６６】−ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ8は最大６個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル、フエニル又はベンジルを表わ
し、後者（複数）はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ
からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基で、
或いはそれぞれ最大４個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル又はアルコキシで、或いは上記
の基−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上記の意味を有
する）で最大２回置換されていてもよい、の基を表わす
か、或いはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大４個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキ
ル、アシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルから
なる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基で、或
いは式
【化６７】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記の意味を有する、の基
で最大２回置換されていてもよいフエニルを表わし、Ｒ
3は水素、最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐鎖状のアルキル、又はベンジルを表わし、或いは、
Ｒ2とＲ3は一緒になつて式＝ＣＨＲ5′の基を表わし、
ここで キル又はフエニルを表わし、後者（複数）はヒドロキシ
ル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及
びトリフルオロメトキシからなる群より選ばれる同一も
しくは相異なる置換基で、それぞれ最大４個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ、アシル
又はアルコキシカルボニルで、或いは式
【化６８】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記の意味を有する、 第１項の一般式（Ｉ）で表わされる置換テトラヒドロチ
オフエン類の病気の抑制のための利用。 ３．ＡとＢは常に異なり、硫黄原子又は式−ＳＯ、−Ｓ
Ｏ2又は−ＣＨＲ5の基を表わし、ここでＲ5は水素、或
いは最大４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖
状のアルキルを表わし、Ｒ1は水素を表わすか、或いは
最大４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の
アルキルを表わし、Ｒ2は水素を表わすか、或いは最大
４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアル
キルを表わすか、或いは最大４個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分岐鎖状のアシルを表わすか、或いは一般
式
【化６９】−ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ8は最大４個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル、フエニル又はベンジルを表わ
し、後者（複数）はヒドロキシル、フツ素、塩素、臭
素、ニトロ、シアノ、メチル、エチル又はメトキシで置
換されていてもよい、の基を表わし、Ｒ3は水素を表わ
すか、或いは最大４個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分岐鎖状のアルキルを表わし、或いは、Ｒ2とＲ3は一
緒になつて式＝ＣＨＲ5′の基を表わし、ここで キル又はフエニルを表わし、後者（複数）はフツ素、塩
素、臭素、ニトロ、シアノ、メトキシ又はエトキシで、
或いは式
【化７０】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6及びＲ7は同一もしくは相異なり、水素、メ
チル又はエチルであり、Ｒ8は上記の意味を有する、 第１項の一般式（Ｉ）で表わされる置換テトラヒドロチ
オフエン類の病気の抑制のための利用。 ４．下記一般式（Ｉａ）
【化７１】 式中、Ａ′とＢ′は常に異なり、硫黄原子又は式−Ｓ
Ｏ、−ＳＯ2又は−ＣＨＲ9の基を表わし、ここでＲ9は
水素、或いはハロゲン、ヒドロキシ、フエニルもしくは
カルボキシルで、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシもくしはアル
コキシカルボニルで置換されていてもよい最大８個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表
わし、Ｒ1′は水素、或いはハロゲン、ヒドロキシ、フ
エニルもしくはカルボキシルからなる群より選ばれる同
一もしくは異なる置換基で、又はそれぞれ最大６個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ、
アシルもしくはアルコキシカルボニルで、又は式−ＮＲ
6′Ｒ7′、ここでＲ6′及びＲ7′は同一もしくは相異な
り、水素、フエニル又は最大６個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わす、の基で一又
は二置換されていてもよい最大８個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わし、Ｒ2′は
水素を表わすか、或いはヒドロキシル及びホルミルから
なる群より選ばれる同一もしくは相異なる基で、又は最
大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のア
シルで、或いはそれぞれハロゲン、ニトロ及びシアノか
らなる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基で一
もしくは二置換されていてもよいフエニル又はベンゾイ
ルで、又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐鎖状のアルキルで一又は二置換されていてもよい最
大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のア
ルキルを表わすか、或いは最大８個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分岐鎖状のアシルを表わすか、或いは上
記の如く置換されていてもよいベンゾイルを表わすか、
或いは式
【化７２】−ＳＯ2Ｒ8′ ここで、Ｒ8′は最大８個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐鎖状のアルキル又はベンジルもしくはフエニ
ルを表わし、該ベンジル及びフエニルはハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びト
リフルオロメトキシからなる群より選ばれる同一もしく
は相異なる置換基で、或いはそれぞれ最大６個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、アルコ
キシもしくはアルコキシカルボニル又はカルボキシル
で、或いは上記の基−ＮＲ6′Ｒ7′（ここで、Ｒ6′及
びＲ7′は上記の意味を有する）で一ないし三置換され
ていてもよい、の基を表わすか、或いはハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ及びそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分岐鎖状のアルキル、アシル、アルコキシ又
はアルコキシカルボニルからなる群より選ばれる同一も
しくは相異なる置換基で、或いは式
【化７３】−ＮＲ6′Ｒ7′ 又は −ＳＯ2Ｒ8′ ここで、Ｒ6′、Ｒ7′及びＲ8′は上記の意味を有す
る、の基で一ないし三置換されていてもよいフエニルを
表わし、Ｒ3′は水素、或いはフエニルで置換されてい
てもよい最大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
岐鎖状のアルキルを表わし、或いは、Ｒ2′とＲ3′は一
緒になつて式＝ＣＨＲ9′の基を表わし、ここで ルキル又はフエニルを表わし、該アルキル及びフエニル
はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシか
らなる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基で、
直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシで、フエニルの場
合は更にそれぞれ最大６個の炭素原子を有するアルキ
ル、アシル又はアルコキシカルボニルで、或いは式
【化７４】−ＮＲ6′Ｒ7′ 又は −ＳＯ2Ｒ8′ ここで、Ｒ6′、Ｒ7′及びＲ8′は上記の意味を有す
る、 、但し、Ａ′が硫黄原子を表わし、Ｂ′が−ＣＨ2−基
を表わし、Ｄ′が酸素原子を表わし、そしてＲ1′、
Ｒ2′、Ｒ3′及びＲ4′が水素を表わす場合、２つの置
換基−ＮＲ2′Ｒ3′及び−ＣＯ−Ｄ′−Ｒ4′は両方が
トランス位に存在することはない、で示される置換テト
ラヒドロチオフエン類。 ５．〔Ａ〕 ＡとＡ′がそれぞれ対応して−ＣＨＲ5又
は−ＣＨＲ9なる基を表わし、Ｂ又はＢ′が硫黄原子を
表わす場合、下記一般式（ＩＩ）
【化７５】 式中、Ｒ10は上記Ｒ5及びＲ9の意味を包含し、Ｒ11は上
記Ｒ1及びＲ1′の意味を包含し、Ｅは酸素原子を表わ
し、そしてＲ12はＣ1−Ｃ6−アルキルを表わす、で示さ
れる化合物を、不活性溶媒中でナトリウム・シアノボロ
ハイドライド（sodium cyanoborohydride）を用いて下
記一般式（ＩＩＩ）
【化７６】 式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＥは上記の意味を有する、
で示される化合物に転換し、次いでアミン官能基を酸と
水、好ましくは酢酸で脱ブロツク（deblock）し、或い
は 〔Ｂ〕 ＡとＡ′が硫黄原子を表わし、Ｂ又はＢ′が−
ＣＨＲ5又は−ＣＨＲ9なる基を表わす場合：下記一般式
（ＩＶ）
【化７７】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有し、そしてＲ13は
Ｃ1−Ｃ3−アルキル基を表わす、で示される化合物を、
水の存在下にエーテル類、好ましくはジエチルエーテル
中で反応させて、先ず下記一般式（Ｖ）
【化７８】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有する、で示される
化合物とし、次の工程で酸類、好ましくは塩酸、そして
次いでプロピレンオキサイドを用いて開環させて、下記
一般式（Ｉｂ）
【化７９】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有する、で示される
化合物に転換し、或いは 〔Ｃ〕 Ｂ及びＢ′が−ＳＯ又は−ＳＯ2なる基を表わ
す場合、下記一般式（Ｉｃ）
【化８０】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有し、Ｒ14はＣ1−
Ｃ4−アルキルを表わし、そしてＬとＭは異なつて硫黄
原子又は−ＣＨＲ10なる基を表わす、で示される化合物
を、遊離アミン官能基（free amine function）をブロ
ツクした後、塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在
下に、不活性溶媒中で酸化剤、好ましくはｍ−クロロ過
安息香酸を用いて酸化して下記一般式（ＶＩ）
【化８１】 式中、ＭとＴは異なり、Ｍは上記意味を有し、Ｔは−Ｓ
Ｏ又は−ＳＯ2なる基を表わし、Ｒ10、Ｒ11及びＲ14は
上記の意味を有し、そしてＲ15は文献から既知のアミノ
保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ
ＯＣ）を表わす、で示される化合物とし、次いで慣用の
方法、好ましくは酸を用いて該保護基を除去し、そして
酸〔（Ｉ）、（Ｉａ）Ｄ、Ｅ＝Ｏ、Ｒ4／Ｒ4′＝Ｈ〕の
場合、対応するエステルを場合により加水分解し、また
Ｄ／Ｅ及びＲ4／Ｒ4′について上記定義以外の場合、慣
用の方法例えば、対応するカルボン酸から出発して、も
し適当ならば予め活性化した後、もし適当ならば触媒や
脱水剤の如き助剤の存在下に、アミノ化、スルホン化又
はスルホアミド化することにより同様に誘導体とする、
ことを特徴とする、第１項の一般式（Ｉ）で示される化
合物の製造方法。 ６．第１項−第４項の一般式（Ｉ）で示される化合物を
含有する薬剤。 ７．ヒト又は獣医薬用の薬剤の製造のための第１項−第
４項の一般式（Ｉ）で示される化合物の利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マンフレート・プレンペル ドイツ連邦共和国デー5657ハーン１・ツベ ンゲンベルガーシユトラーセ３ツエー

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 式中、 ＡとＢは常に異なり、硫黄原子又は式−ＳＯ、−ＳＯ2
    又は−ＣＨＲ5の基を表わし、ここでＲ5は水素、或いは
    ハロゲン、ヒドロキシ、フエニルもしくはカルボキシル
    で、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状も
    しくは分岐鎖状のアルコキシ又はアルコキシカルボニル
    で置換されていてもよい、最大８個の炭素原子を有する
    直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わし、 Ｒ1は水素、或いはハロゲン、ヒドロキシ、フエニル及
    びカルボキシルからなる群より選ばれる同一もしくは相
    異なる置換基で、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有
    する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ、アシル又は
    アルコキシカルボニルで、又は式−ＮＲ6Ｒ7、ここでＲ
    6及びＲ7は同一もしくは相異なり、水素、フエニル又は
    最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の
    アルキルを表わす、の基で一又は二置換されていてもよ
    い最大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
    のアルキルを表わし、 Ｒ2は水素を表わすか；或いはヒドロキシル及びホルミ
    ルからなる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基
    で、又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
    岐鎖状のアシルで、又はそれぞれハロゲン、ニトロ及び
    シアノからなる群より選ばれる同一もしくは相異なる２
    個までの置換基により置換されていてもよいフエニルも
    しくはベンゾイルで、又は最大６個の炭素原子を有する
    直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルで一又は二置換され
    ていてもよい最大８個の炭素原子を有する直鎖状もしく
    は分岐鎖状のアルキルを表わすか；或いは最大８個の炭
    素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアシルを表わ
    すか；或いは上記の如く置換されていてもよいベンゾイ
    ルを表わすか；或いは式 【化２】−ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ8は最大８個の炭素原子を有する直鎖状もし
    くは分岐鎖状のアルキル、又はベンジルもしくはフエニ
    ルを表わし、該ベンジル及びフエニルはハロゲン、ヒド
    ロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びト
    リフルオロメトキシからなる群より選ばれる同一もしく
    は異なる置換基で、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を
    有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、アルコキシ
    もしくはアルコキシカルボニルもしくはカルボキシル
    で、又は上記の基−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上
    記の意味を有する）で一ないし三置換されていてもよ
    い、の基を表わすか；或いはハロゲン、ヒドロキシル、
    ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    それぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
    岐鎖状のアルキル、アシル及びアルコキシ又はアルコキ
    シカルボニルからなる群より選ばれる同一もしくは相異
    なる置換基で、或いは式 【化３】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記の意味を有する、の基
    で一ないし三置換されていてもよいフエニルを表わし、 Ｒ3は水素、或いはフエニルで置換されていてもよい最
    大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のア
    ルキルを表わし、或いは、Ｒ2とＲ3は一緒になつて式＝
    ＣＨＲ5′で示される基を表わし、ここで キル又はフエニルを表わし、該アルキル及びフエニルは
    ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ
    ル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから
    なる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基で、最
    大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のア
    ルコキシで、フエニルの場合は更にアルキル、アシル又
    はアルコキシカルボニルで、或いは式 【化４】−ＮＲ6Ｒ7 又は −ＳＯ2Ｒ8 ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記の意味を有する、 で示される置換テトラヒドロチオフエン類の病気の抑制
    のための使用。
  2. 【請求項２】 下記一般式（Ｉａ） 【化５】 式中、 Ａ′とＢ′は常に異なり、硫黄原子又は式−ＳＯ、−Ｓ
    Ｏ2又は−ＣＨＲ9の基を表わし、ここでＲ9は水素、或
    いはハロゲン、ヒドロキシ、フエニルもしくはカルボキ
    シルで、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖
    状もしくは分岐鎖状のアルコキシもくしはアルコキシカ
    ルボニルで置換されていてもよい最大８個の炭素原子を
    有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わし、 Ｒ1′は水素、或いはハロゲン、ヒドロキシ、フエニル
    もしくはカルボキシルからなる群より選ばれる同一もし
    くは異なる置換基で、又はそれぞれ最大６個の炭素原子
    を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ、アシル
    もしくはアルコキシカルボニルで、又は式−ＮＲ6′
    Ｒ7′、ここでＲ6′及びＲ7′は同一もしくは相異な
    り、水素、フエニル又は最大６個の炭素原子を有する直
    鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わす、の基で一又
    は二置換されていてもよい最大８個の炭素原子を有する
    直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを表わし、 Ｒ2′は水素を表わすか、或いはヒドロキシル及びホル
    ミルからなる群より選ばれる同一もしくは相異なる基
    で、又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
    岐鎖状のアシルで、或いはそれぞれハロゲン、ニトロ及
    びシアノからなる群より選ばれる同一もしくは相異なる
    置換基で一もしくは二置換されていてもよいフエニル又
    はベンゾイルで、又は最大６個の炭素原子を有する直鎖
    状もしくは分岐鎖状のアルキルで一又は二置換されてい
    てもよい最大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
    岐鎖状のアルキルを表わすか、或いは最大８個の炭素原
    子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアシルを表わす
    か、或いは上記の如く置換されていてもよいベンゾイル
    を表わすか、或いは式 【化６】−ＳＯ2Ｒ8′ ここで、Ｒ8′は最大８個の炭素原子を有する直鎖状も
    しくは分岐鎖状のアルキル又はベンジルもしくはフエニ
    ルを表わし、該ベンジル及びフエニルはハロゲン、ヒド
    ロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びト
    リフルオロメトキシからなる群より選ばれる同一もしく
    は相異なる置換基で、或いはそれぞれ最大６個の炭素原
    子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、アルコ
    キシもしくはアルコキシカルボニル又はカルボキシル
    で、或いは上記の基−ＮＲ6′Ｒ7′（ここで、Ｒ6′及
    びＲ7′は上記の意味を有する）で一ないし三置換され
    ていてもよい、の基を表わすか、或いはハロゲン、ヒド
    ロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
    メトキシ及びそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖
    状もしくは分岐鎖状のアルキル、アシル、アルコキシ又
    はアルコキシカルボニルからなる群より選ばれる同一も
    しくは相異なる置換基で、或いは式 【化７】−ＮＲ6′Ｒ7′ 又は −ＳＯ2Ｒ8′ ここで、Ｒ6′、Ｒ7′及びＲ8′は上記の意味を有す
    る、の基で一ないし三置換されていてもよいフエニルを
    表わし、 Ｒ3′は水素、或いはフエニルで置換されていてもよい
    最大８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の
    アルキルを表わし、或いは、Ｒ2′とＲ3′は一緒になつ
    て式＝ＣＨＲ9′の基を表わし、ここで ルキル又はフエニルを表わし、該アルキル及びフエニル
    はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
    シル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシか
    らなる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基で、
    直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシで、フエニルの場
    合は更にそれぞれ最大６個の炭素原子を有するアルキ
    ル、アシル又はアルコキシカルボニルで、或いは式 【化８】−ＮＲ6′Ｒ7′ 又は −ＳＯ2Ｒ8′ ここで、Ｒ6′、Ｒ7′及びＲ8′は上記の意味を有す
    る、 、但し、Ａ′が硫黄原子を表わし、Ｂ′が−ＣＨ2−基
    を表わし、Ｄ′が酸素原子を表わし、そしてＲ1′、
    Ｒ2′、Ｒ3′及びＲ4′が水素を表わす場合、２つの置
    換基−ＮＲ2′Ｒ3′及び−ＣＯ−Ｄ′−Ｒ4′は両方が
    トランス位に存在することはない、で示される置換テト
    ラヒドロチオフエン類。
  3. 【請求項３】〔Ａ〕 ＡとＡ′がそれぞれ対応して−Ｃ
    ＨＲ5又は−ＣＨＲ9なる基を表わし、Ｂ又はＢ′が硫黄
    原子を表わす場合、下記一般式（ＩＩ） 【化９】 式中、 Ｒ10は上記Ｒ5及びＲ9の意味を包含し、 Ｒ11は上記Ｒ1及びＲ1′の意味を包含し、Ｅは酸素原子
    を表わし、そして Ｒ12はＣ1−Ｃ6−アルキルを表わす、で示される化合物
    を、不活性溶媒中でナトリウム・シアノボロハイドライ
    ド（sodium cyanoborohydride）を用いて下記一般式
    （ＩＩＩ） 【化１０】 式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＥは上記の意味を有する、
    で示される化合物に転換し、次いでアミン官能基を酸と
    水、好ましくは酢酸で脱ブロツク（deblock）し、或い
    は 〔Ｂ〕 ＡとＡ′が硫黄原子を表わし、Ｂ又はＢ′が−
    ＣＨＲ5又は−ＣＨＲ9なる基を表わす場合：下記一般式
    （ＩＶ） 【化１１】 式中、 Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有し、そしてＲ13はＣ1−
    Ｃ3−アルキル基を表わす、で示される化合物を、水の
    存在下にエーテル類、好ましくはジエチルエーテル中で
    反応させて、先ず下記一般式（Ｖ） 【化１２】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有する、で示される
    化合物とし、次の工程で酸類、好ましくは塩酸、そして
    次いでプロピレンオキサイドを用いて開環させて、下記
    一般式（Ｉｂ） 【化１３】 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有する、で示される
    化合物に転換し、或いは 〔Ｃ〕 Ｂ及びＢ′が−ＳＯ又は−ＳＯ2なる基を表わ
    す場合、下記一般式（Ｉｃ） 【化１４】 式中、 Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有し、 Ｒ14はＣ1−Ｃ4−アルキルを表わし、そしてＬとＭは異
    なつて硫黄原子又は−ＣＨＲ10なる基を表わす、で示さ
    れる化合物を、遊離アミン官能基（free amine functio
    n）をブロツクした後、塩基、好ましくはトリエチルア
    ミンの存在下に、不活性溶媒中で酸化剤、好ましくはｍ
    −クロロ過安息香酸を用いて酸化して下記一般式（Ｖ
    Ｉ） 【化１５】 式中、 ＭとＴは異なり、Ｍは上記意味を有し、Ｔは−ＳＯ又は
    −ＳＯ2なる基を表わし、 Ｒ10、Ｒ11及びＲ14は上記の意味を有し、そしてＲ15は
    文献から既知のアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブ
    トキシカルボニル（ＢＯＣ）を表わす、で示される化合
    物とし、次いで慣用の方法、好ましくは酸を用いて該保
    護基を除去し、そして酸〔（Ｉ）、（Ｉａ）Ｄ、Ｅ＝
    Ｏ、Ｒ4／Ｒ4′＝Ｈ〕の場合、対応するエステルを場合
    により加水分解し、またＤ／Ｅ及びＲ4／Ｒ4′について
    上記定義以外の場合、慣用の方法例えば、対応するカル
    ボン酸から出発して、もし適当ならば予め活性化した
    後、もし適当ならば触媒や脱水剤の如き助剤の存在下
    に、アミノ化、スルホン化又はスルホアミド化すること
    により同様に誘導体とする、ことを特徴とする請求項１
    記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】 請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）又は
    （Ｉａ）で示される化合物を含有する薬剤。
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