HUT62570A - Process for producing substituted tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing substituted tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT62570A
HUT62570A HU9203313A HU9203313A HUT62570A HU T62570 A HUT62570 A HU T62570A HU 9203313 A HU9203313 A HU 9203313A HU 9203313 A HU9203313 A HU 9203313A HU T62570 A HUT62570 A HU T62570A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
straight
formula
branched
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9203313A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203313D0 (en
Inventor
Joachim Mittendorf
Franz Kunisch
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9203313D0 publication Critical patent/HU9203313D0/hu
Publication of HUT62570A publication Critical patent/HUT62570A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgyát részben ismert, helyettesített tetrahidrotiofén-származékoknak gyógyászati készítményekben, különösen gombaölő készítményekben való alkalmazása, az új hatóanyagok és előállítási eljárásuk képezi.
Ismert, hogy a 2,5-diaril-tetrahidrotiofén-származékok a vérlemezkét aktiváló faktorok antagonistái [365 089 A számú európai közrebocsátási irat]. A J. Org. Chem. 12, (1947) 174,
180 irodalmi helyen a (±)-transz-4-(etoxi-karbonil-amino)-tetrahidrotiofén-3-karbonsavat ismertetik, farmakológiai hatásáról azonban nem esik szó.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű helyettesített pirrolidin-származékok - a képletben
A és B jelentése egymástól különböző, és jelentésük kénatom, vagy -SO, -SO2 képletű vagy -CHR5 általános képletű csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, fenil-, karboxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített,
R1 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, fenil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -NR6R7 általános képletű csoporttal helyettesített a képletben
R6 és R7 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, fenil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport -,
R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően hidroxil-, formilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acilcsoporttal, fenil- vagy benzoil-csoporttal helyettesített, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, nitro- vagy cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vannak helyettesítve, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos acilcsoport, vagy benzoilcsoport, amely adott esetben az előzőekben leírtak szerint helyettesített, vagy
-SO2R8 általános képletű csoport - a képletben
R8 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport és ez utóbbiak adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy az előzőekben említett -NR^R7 általános képletű csoporttal - a képletben
R6 és R7 jelentése a megadott vannak helyettesítve, fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, acil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -NR6R7 vagy -SO2R8 általános képletű csoporttal - a képletekben
R6, R7 és R8 jelentése a megadott helyettesített,
R3 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, vagy
R2 és R3 jelentése együtt =CHR5' általános képletű csoport - a képletben
R5' jelentése R5 jelentése és ezzel azonos vagy ettől különböző jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy
NH-csoport
R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és ez utóbbiak adott esetben legfeljebb háromszorosan azonosan vagy különbözően hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, karboxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, fenilcsoport esetén pedig legfeljebb 6 szénatomos alkil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal is vagy
-NR6R7 vagy -SO2R8 általános képletű csoporttal - a képletekben
R6, R7 és R8 jelentése a megadott -, helyettesítettek, \
vagy ha D jelentése NH-csoport,
R4 jelentése -SO2R8 általános képletű csoport - a képletben R8 jelentése a megadott -, meglepő módon erős antimikróbás, különösen erős gombaölő hatásúak a bőrgombákkal, a sarjadzó gombákkal és a bifázisú gombákkal szemben, és így alkalmasak a bőr és a szervezet gombás megbetegedéseinek a leküzdésére.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogad ható savaddíciós sói és fémsó-komplexei, valamint racém formái, antipódjai és a diasztereomer elegyek, valamint az egyes izomerek előnyösek az említett célra történő alkalmazásra.
Előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket haszná lünk, amelyeknek képletében
A és B jelentése egymástól különböző, és jelentésük kénatom, vagy -S0, -SO2 képletű vagy -CHR5 általános képletű csoport - a képletekben
R5 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített,
R1 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy
-NR6R7 általános képletű csoporttal - a képletben
R6 és R7 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport -, helyettesített,
R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy formilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos acilcsoporttal, vagy fenil- vagy benzoilcsoporttal helyettesített, amelyek adott esetben halogénatommal, nitro-, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acilcsoport vagy benzoilcsoport, amely adott esetben az előzőekben leírtak szerint helyettesített, vagy
-SO2R8 általános képletü csoport - a képletben
R8 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, és ez utóbbiak adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy az előzőekben ismertetett -NR6R7 általános képletü csoporttal - a képletben
R6 és R7 jelentése a megadott helyettesítettek, fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, acil-, alkoxi-, vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy -NR6R7 vagy -SO2R8 általános képletü csoporttal - a képletekben R8, R7 és R8 jelentése a megadott ♦ · · helyettesített, jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy benz ilesöpört, y
és R3 együtt =CHR5' általános képletű csoportot alkot - a képletben
R5' jelentése R^ jelentése és ezzel azonos vagy ettől különböző
D
R4
D
R4 jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy ^NH-csoport, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és ez utóbbiak adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxicsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, acil- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal vagy
-NR6R7 vagy -SO2R8 általános képletű csoporttal - a képletekben
R6, R7 és R8 jelentése a megadott -, helyettesítettek, vagy ha D jelentése
NH-csoport
V
R4 jelentése -SO2R8 általános képletű csoport - a képletben
R9 jelentése a megadott adott esetben izomerjeik, fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikként vagy fémsó-komplexeikként a bőr és a szervezet gombás fertőzéseinek a leküzdésére.
Különösen előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek képletében
A és B jelentése különböző, és jelentésük kénatom, vagy -S0,
-SO2 vagy -CHR5 általános képletű csoport
- a képletben
R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos acilcsoport, vagy -SO2R8 általános képletű csoport - a képletben
R8 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, és ez utóbbiak adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, ciano-, metil-, etil- vagy metoxicsoporttal helyettesítettek -,
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy
R2 és R3 jelentése együtt =CHR5' általános képletű csoport - a képletben
R5’ jelentése R5 jelentése és azzal azonos vagy ettől különböző -, jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy xNH-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és az utóbbiak adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, ciano-, metoxi-, etoxicsoporttal vagy -NR6R7 vagy -SO2R8 általános képletű csoporttal - a képletekben R8 és R7 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és
R8 jelentése a megadott helyettesítettek, vagy ha D jelentése 'NH-csoport, /
R4 jelentése -SO2R8 általános képletű csoport - a képletben
R8 jelentése a megadott -, adott esetben izomer alakjukban, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikként vagy fémsó-komplexeikként a bőr és a szervezet gombás megbetegedéseinek a kezelésére.
Különösen előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk a bőr és a szervezet gombás megbetegedéseinek a leküzdésére, amelyeknek képletében az -NR2R3 és -CO-D-R4 szubsztituensek cisz-helyzetűek.
Találmányunk tárgyát képezik az új (la) általános képletű hatóanyagok is - a képletben
A' és B' jelentése különböző, és jelentésük kénatom, vagy
-S0, -SO2 képletű vagy -CHR9 általános képletű csoport - a képletekben
R9 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, fenil-, karboxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített,
RÍ' jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, fenil-, karboxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy -NR6*R7' általános képletű csoporttal a képletben
R7 ’ és R8' jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, fenil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport helyettesített,
R2' jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan'vagy különbözően hidroxil-, formilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acilcsoporttal, fenil- vagy benzoilcsoporttal helyettesített, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, nitro-, cianocsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítettek, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos acilcsoport, vagy benzoilcsoport, amely adott esetben az előzőekben ismertetettek szerint helyettesítve lehet, vagy
-SO2R8' általános képletű csoport - a képletben
R8' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, és az utóbbiak adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy az előzőekben ismertetett -NR^'r7’ általános képletű csoporttal - a képletben
R6' és R7 1 jelentése a megadott helyettesítettek, vagy fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, acil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy -NR6'r7' vagy -SO2R8' általános képletű csoporttal a képletekben
R6', R7’ és R8' jelentése a megadott helyettesítettek,
R3 ’ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, vagy
R2' és R3' jelentése együtt =CHR91 általános képletű csoportot alkot - a képletben
R9' jelentése R9 jelentése és ezzel azonos vagy ettől különböző -,
D' jelentése oxigénatom vagy kénatom vagy NH-csoport,
R4 ’ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, és ez utóbbiak adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, karboxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, és fenilcsoport esetén legfeljebb 6 szénatomos alkil-, acil- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal és -NR6'r7' vagy -SO2R8' általános képletű csoporttal - a képletekben
R6’, R7' és R8' jelentése a megadott lehetnek helyettesítve, vagy ha D jelentése ^.NH-csoport,
R4' jelentése -SC^R8' általános képletű csoport - a képletben
R8' jelentése a megadott -, azzal a megkötéssel, hogy ha A' jelentése kénatom, B' jelentése -CH2~csoport, D’ jelentése oxigénatom és RÍ', R2', R3' és R4' jelentése hidrogénatom, akkor az -NR2'r3’ és -CO-D'-R4' általános képletű szubsztituensek közül nem mind a kettő transz állású.
A találmány szerinti (I) és (la) általános képletű vegyületek előfordulhatnak sóik formájában is. A sók általában szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy savakkal képzett sók.
Az addicionálható savak előnyösen a hidrogén-halogenidek, így például a hidrogén-klorid és a hidrogén-bromid, különösen a hidrogén-klorid, továbbá a foszforsav, a salétromsav, a kénsav, a mono- és bifunkciós karbonsavak és hidroxi-karbonsavak, így például az ecetsav, a maleinsav, a malonsav, az oxálsav, a glükonsav, a borostyánkősav, a furnérsav, a borkősav, a citromsav, a szalacilsav, a szorbinsav és a tej sav, valamint a szulfonsavak, így például a toluolszulonsav, az 1,5-naftalindiszulfonsav és a kámforszulfonsav.
A fiziológiailag elfogadható sók lehetnek fémsók és ammóniumsók, ezeket olyan találmány szerinti vegyületekkel képezhetjük, amelyek szabad karboxilcsoporttal rendelkeznek. Különösen előnyösek például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniumsók, amelyek származhatnak ammóniából, szerves aminokból, így például etil-aminból, diilletve trietil-aminból, di- illetve trietanol-aminból, diciklohexil-aminból, dimetil-amino-etanolból, argininből, lizinből vagy etilén-diaminból.
A találmány szerinti (I) és (la) általános képletű vegyületek előfordulhatnak sztereoizomer alakokban, például lehetnek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek), vagy mint nem kép és tükörkép (diasztereomerek), illetve diasztereizomerelegyek, vagy tiszta cisz- illetve transz-izomerek. A találmányunk magában foglalja az antipódokat, a racém alakokat, a diasztereoizomer elegyeket, valamint a tiszta izomereket. A racém alakokat és a diasztereoizomereket ismert módon választhatjuk a sztereoizomeriai szempontból egységes alkotóelemekké (irodalom: E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962]. A sztereoizomereket a sztereoizomeriai szempontból egységes vegyületekké történő szétválasztást végezhetjük például diasztereomer észtereknek vagy amidoknak kromatográfiás úton a racemátokká történő elválasztása útján, vagy pedig opti kailag aktív fázisok alkalmazásával. Lehetséges a diasztereomer sók kristályosítása is.
A találmány szerinti (I) és az új (la) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, valamint fémsó-komplexeik antimikróbás, különösen erős gombaölő hatásúak. Széles gombaölő hatásspektrummal rendelkeznek, különösen a bőrfertőzéseket okozó gombákkal, a sarjadzó gombákkal és a bifázisú gombákkal szemben. Ilyenek például a Candida fajták, így a Candida albicans, az Epidermophyton-fajták, így az Epidermophyton floccosum, az Aspergillus-fajták, így az Aspergillus niger és Aspergillus fumigatus, a Trichophyton-fajták, így a Trichyphyton mentagrophytes, a Microsporon-fajták, így a Microsporon felineum és a Torulopsis-fajták, így a Torulopsis glabrata. A felsorolt mikroorganizmusok semmilyen vonatkozásban nem jelentenek korlátozást a találmány szerinti vegyületekkel leküzdhető csírák vonatkozásában.
A humán gyógyászatban az alkamazható indikációk példáiként megemlítjük a következőket:
Trichophyton mentagrophytes és más Trichophyton-fajták, Microspora-fajták, valamint Epidermophyton floccosum, sarjadzó gombák és bifázisú gombák, így penészgombák által a bőrön és a szervezetben okozott gombás megbetegedések.
Az állatgyógyászatban például a következő indukációs területek jelölhetők meg:
A bőr és a szervezet gombás megbetegedései, különösen az előzőekben felsorolt kórokozók által okozott megbetegedések.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy (A) abban az esetben, ha A és A' jelentése -CHR5, illetve -CHR9 általános képletü csoport, és B, illetve B' jelentése kénatom, egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben R10 jelentése R5 és R9 előzőekben megadott jelentése, R11 jelentése R1 és R1' előzőekben megadott jelentése, E jelentése oxigénatom és
R12 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport először inért oldószerben nátrium-ciano-bór-hidriddel egy (III) általános képletü vegyületté - a képletben
R10, R11, R12 és E jelentése a megadott alakítunk, majd ezt követően savval és vízzel, előnyösen ecetsavval az aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy abban az esetben, ha A és A' jelentése kénatom, és B illetve B' jelentése -CHR5, illetve -CHR9 általános képletü csoport, egy (IV) általános képletü vegyületet - a képletben
R10 és R11 jelentése a megadott, és
RÍ3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport -, éterben, előnyösen dietil-éterben, víz jelenlétében először θ9Υ (V) általános képletü vegyületté - a képletben rIO és R11 jelentése a megadott alakítunk, majd a következő lépésben savval, előnyösen • · ·
sósavval, majd ezt követően propilén-oxiddal gyűrűnyitás közben egy (Ib) általános képletű vegyületté - a képletben
R10 és R11 jelentése a megadott alakítunk, vagy (C) abban az esetben, ha B és B' jelentése -S0 vagy -S02képletű csoport, egy (Ic) általános képletű vegyületet - a képletben
R10 és R11 jelentése a megadott, és
R14 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
L és M jelentése egymástól különböző, és jelentésük kénatom vagy -CHRÍÖ általános képletű csoport, először inért oldószerben, bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében, a szabad aminocsoport védése után egy (VI) általános képletű vegyületté - a képletben
M és T jelentése különböző, és M jelentése az előzőekben megadott, és T jelentése -S0 vagy -S02- képletű csoport, R10, RÍl és R14 jelentése a megadott, és
R15 jelentése ismert amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC) oxidálószerrel, előnyösen m-klór-perbenzoesavval oxidálunk, majd a védőcsoportot ismert módon, előnyösen savval eltávolítjuk, és a savak előállítására [(I) és (la) általános képletű vegyületek, ahol D, E=0, R4/R4' = H] adott esetben a megfelelő észtert elszappanosítjuk, és ha D/E és R4/R4’ jelentése az előzőekben megadott többi szubsztituens, ismert módon, így amidálással, szulfonálással vagy szulfo-amidálással, adott esetben segédanyagok, így katalizátorok, és dehidratálószerek jelenlétében a megfelelő karbonsavakból, adott esetben előzetes aktiválás után származékokat állítunk elő.
A találmány szerinti eljárásokat az a), b) és c) reakcióvázlat mutatja.
Az [A], [B] és [C] eljárás összes lépésében az oldószer általában víz vagy inért szerves oldószer, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol, az izopropanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-monometil-éter és a glikol-dimetil-éter, valamint az amidok, így a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid és a hexametil-foszforsav-triamid, valamint a jégecet, a dimetil-szulfoxid, az acetonitril és a piridin. Előnyösek az egyes lépésekben a dietil-éter, dioxán, metanol, etanol és diklór-metán.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Általában -78 °C és +150 °C, előnyösen -10 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Különösen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk.
Az átalakításokat lefolytathatjuk normál nyomáson vagy megemelt vagy csökkentett nyomáson (például 0,5-3 bar nyomáson) , általában normál nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti [A], [B] és [C] eljárásban a reagensek aránya tetszés szerinti. Általában moláris mennyiségekkel dolgozunk. A találmány szerinti vegyületek izolálását és
- 20 tisztítását úgy végezzük, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és az adott esetben csak jéghűtés után, kristályosán kiváló visszamaradó anyagot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Bizonyos esetekben a találmány szerinti vegyületeket kromatográfiásan kell tisztítani.
Oxidálószerként például nátrium-perjodátot, persavakat, így m-klór-perbenzoesavat vagy kálium-permanganátot használunk. Előnyösen m-klór-perbenzoesavat vagy nátrium-perjodádot használunk.
A bázisok lehetnek szerves aminok [tri(l-6 szénatomos alkil)-aminok], így például trietil-amin vagy heterociklusos vegyületek, így piridin, metil-piperidin, piperidin vagy morfolin. Előnyös a trietil-amin.
Az (V) általános képletű vegyületek gyűrűnyitásánál savként általában ásványi savakat használunk. Előnyös a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav vagy ezek elegye. Előnyösen hidrogén-kloridot használunk.
A (III) általános képletű vegyületeknél a védőcsoport eltávolításánál alkalmazott savként például 1-6 szénatomos karbonsavakat, így ecetsavat vagy propionsavat használunk. Előnyös az ecetsav.
A savat a (III) illetve (V) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 2-30 mól, előnyösen 5-15 mól mennyiségben használjuk.
A karbonsavak elszappanosítását ismert módon folytatjuk le úgy, hogy az észtert inért oldószerben, szokásos bázisokkal kezeljük, és az először keletkező sókat savval a szabad kar• · « ·
- 21 bonsavvá alakítjuk.
A karbonsav-észterek elszappanosítását az előzőekben felsorolt savakkal végezhetjük.
Bázisként az elszappanosítás során a szokásos szervetlen bázisokat használjuk. Ilyenek előnyösen az alkálifém-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid és a bárium-hidroxid, valamint az alkálifém-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy alkálifém-alkoholátok, így a nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát és kálium-terc-butanolát. Különösen előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk.
Az elszappanosításnál oldószerként használhatunk vizet vagy az elszapanosításnál szokásos szerves oldószert. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol, az izopropanol és a butanol, az éterek, így a tetrahidrofurán és a dioxán, a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösen alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt használunk. Használhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is.
Az elszappanősítást általában 0 °C és +100 °C, előnyösen +20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az elszappanosításnál általában normál nyomáson dolgozunk. Dolgozhatunk azonban csökkentett vagy megemelt nyomáson is (például 0,5-5 bar).
Az elszappanosítás során a bázist vagy a savat 1 mól észterre számítva általában 1-3 mól, előnyösen 1 - 1,5 mól
mennyiségben használjuk. Különösen előnyösen moláris mennyiségben alkalmazzuk a reagenseket.
A reakció első lépésében a találmány szerinti vegyületek sói keletkeznek közbenső termékként, amelyeket izolálhatunk. A találmány szerinti savakat a sóknak a szokásos szervetlen savakkal történő kezelése útján állíthatjuk elő. Ilyenek előnyösen az ásványi savak, így például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav. A karbonsavak előállításánál előnyösen az elszappanosítás bázisos reakcióelegyét egy második lépésben a só izolálása nélkül savanyítjuk meg. A savakat ezután ismert módon izolálhatjuk.
A találmányunk értelmében az amino-védőcsoportok a peptidkémiában ismert módon alkalmazott amino-védőcsoportok lehetnek.
Ilyenek előnyösen a következő csoportok: benziloxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, 2-nitro-benziloxi-karbonil-, 2-nitro-4,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc
-butoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, 2
-nitro-benziloxi-karbonilnil-, ciklohexil-karbonil3,4,5-trimetoxi-benziloxi-karbo
1,1-dimetil-etoxi-karbonil-, adamantil-karbonil-, ftaloil2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-,
2,2,2-triklór-terc-butoxi-karbonil-, mentiloxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-, 4-nitro-fenoxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxi-
- 23 -karbonil-, formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, 2-klór-acetil-, 2-bróm-acetil-, 2,2,2-trifluor-acetil-, 2,2,2-triklór-acetil-, benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-bróm-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, ftálimido-, izovaleroil- vagy benziloxi-metilén-, 4-nitro-benzil-, 2,4-dinitro-benzil- vagy 4-nitro-fenil-csoport.
Az előzőekben a karbonsavaknak származékaikká történő átalakítása alatt például az amidálást, a szulfonilezést illetve szulfo-amidálást értjük, és ezeket a továbbiakban részletesen ismertetjük.
Az amidálást általában inért oldószerben, bázis és dehidratálószer jelenlétében folytatjuk le.
Oldószerként alkalmazhatunk inért szerves oldószereket, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, a triklór-metán, a tetraklór-metán, az 1,2-diklór-etán, a triklór-etán, a tetraklór-etán, az 1,2-diklór-etán és a trifluor-etilén, a szénhidrogének, így a benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy ásványolajfrakciók, a nitrometán, a dimetil-formamid, az acetonitril és a hexametil-foszforsav-triamid. Alkalmazhatjuk az említett oldószereknek az elegyét is. Különösen előnyösen diklór-metánt használunk.
Az amidálásnál bázisként a szokásos bázikus vegyületeket használjuk. Ilyenek előnyösen az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, így a lítium-hidroxid, a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid és a bárium-hidroxid, az alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, így a nátrium-karbonát, kálium-karbonát és az alkálifém-alkoholátok, így például a nátrium-metanolát vagy -etanolát, a kálium-metanolát- vagy -etanolát, vagy a kálium-terc-butilát, vagy a szerves aminok, így a benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, a tetrabutil-ammónium-hidroxid, a piridin, a trietil-amin és az N-metil-piperidin.
Az amidálást általában 0 °C és 150 °C, előnyösen 25 °C és 40 °C között folytatjuk le.
Az amidálást általában normál nyomáson végezzük. Dolgozhatunk csökkentett vagy megemelt nyomáson is (például 0,5-5 bar nyomáson).
Dehidratáló reagensként alkalmasak a karbodiimidek, így például a diizopropil-karbodiimid, a diciklohexil-karbodiimid, és az N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidroklorid, valamint a karbonil-vegyületek, így a karbonil-diimidazol, és az 1,2-oxazolium-vegyületek, így a 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolium-3-szulfonát és a propán-foszforsavanhidrid vagy izobutil-klór-formiát vagy benzotriazoliloxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát, vagy a foszfonsav-difenil-észter-amid, vagy a metánszulfonsav-klorid, adott esetben bázis, így trietil-amin vagy N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexil-karbodiimid vagy N-hidroxiszukcinimid jelenlétében [J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Cem. Soc. 95, 875 (1973); F. E. Freeman és munkatársai, J. Bioi. Chem. 225. 507 (1982) és Ν. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Rés. 13, 403 (1979), 17, 187 (1981)].
A szulfonálást, illetve szulfo-amidálást az előzőekben felsorolt inért oldószerekben folytatjuk le, adott esetben az előzőekben szintén felsorolt bázisok és dehidratálószerek jelenlétében.
A szulfonálást és szulfo-amidálást általában normál nyomáson folytatjuk le. Lefolytathatjuk az eljárást csökkentett vagy megemelt nyomáson is (például 0,5-5 bar nyomáson).
A szulfonálást és szulfo-amidálást általában 0 °C és +150 °C, előnyösen +25 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az amidáláshoz alkalmasak az irodalomból ismert kereskedelemben hozzáférhető aminok és ezek származékai [Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Bad. XI/1 és XI/2 kötet].
A szulfonálást és a szulfo-amidálást általában a szokásos szulfonsavakkal, vagy ezek aktivált származékával folytatjuk le [Houben-Weyl, Methoden de organischen Chemie, IX. kötet, 407. oldal, Beilstein 11, 26].
A savak észterezését ismert módon folytatjuk le úgy, hogy a savakat adott esetben az előzőekben felsorolt oldószerek egyikében, katalizátor jelenlétében a megfelelő alkohollal reagálhatjuk. Előnyösen az alkoholt oldószerként is használjuk.
Katalizátorként használhatunk szervetlen savakat, így például kénsavat, vagy szerves sav-kloridokat, így például tionil-kloridot.
Általában 1 mól reakciópartnerre számítva 0,01 - 1, előnyösen 0,05 - 0,5 mól katalizátort használunk.
Mind az észterezést, mind az amidálást lefolytathatjuk adott esetben a karbonsav aktivált fokozatain keresztül, így például a sav-halogenideken keresztül, amelyeket a megfelelő savból tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-tribromiddal vagy oxalil-kloriddal állítunk elő.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit egyszerűen szokásos sóképzési eljárással állítjuk elő, például úgy, hogy az (I) vagy (la) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben oldjuk, hozzáadjuk a savhoz, például hidrogén-kloridhoz, majd a kapott sókat, például szűréssel izoláljuk, és adott esetben inért szerves oldószerrel történő mosással tisztítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek újak, és előállíthatok úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R10, RH, R12 és E jelentése a megadott 4,4'-dimetoxi-benzhidril-aminnal reagáltatunk p-toluol-szulfonsav jelenlétében a felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen benzolban.
A (VII) általános képletű vegyületek részben ismertek, vagy újak, és irodalomból ismert eljárások szerint állíthatók elő.
A (III) általános képletű vegyületek újak, és az ismertetett eljárások szerint állíthatók elő.
A (IV) általános képletű vegyületek újak, és úgy állíthatók elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet a képletben
RÍ° és R11 jelentése a megadott 27 egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben
R13 jelentése a megadott -, reagáltatunk +20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 °C hőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű vegyületek részben ismertek, különösen a helyettesítetlen cisz-izomerek, vagy újak, és ismert eljárásokkal analóg eljárásokkal állíthatók elő a megfelelő dikabonsavakon keresztül dehidratálással [J. Org. Chem. 12, 174 (1947)].
A (IX) általános képletű vegyületek ismertek [Fieser 1, 1236; 3, 316, 5, 719; 6, 632, 7, 394; 9, 21; 10, 14].
A (V) általános képletű vegyületek újak, és a leírt eljárásokkal állíthatók elő.
Az (Ib) általános képletű vegyületek a cisz-izomrek kivételével [J. Org. Chem. 12, 174 (1947)] újak, és a (B) eljárás szerint állíthatók elő.
A (VI) általános képletű vegyületek részben ismertek [Bull. Chem. Soc. Jpn. 40 (11), 2636-40; Chem. Bér. 123 (1990), 1990-2014], ahol adott esetben más észtercsoportok is előfordulnak, vagy újak, és a megadott irodalmi helyen leírt eljárások szerint állíthatók elő.
Az (Ic) általános képletű vegyületek újak, és az itt felsorolt eljárások szerint állíthatók elő.
Az előzőekben ismertetett előállítási eljárásokat találmányunk bemutatására adtuk meg. Az (I) és (la) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítását nem korlátozzuk ezekre az eljárásokra, a vegyületek a megadott eljárások
- 28 módosításával is előállíthatok.
A találmány szerinti (I) és az új (la) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, valamint fémsó komplexeik antimikróbás, különösen erős gombaölő hatásúak. Széles gombaölő hatásspektrummal rendelkeznek, különösen a bőrfertőzéseket okozó gombákkal, a sarjadzó gombákkal és a bifázisú gombákkal szemben. Ilyenek például a Candida fajták, így a Candida albicans, az Epidermophyton-fajták, így az Epidermophyton floccosum, az Aspergillus-fajták, így az Aspergillus niger és Aspergillus fumigatus, a Trichophyton-fajták, így a Trichyphyton mentagrophytes, a Microsporon-fajták, így a Microsporon felineum és a Torulopsis-fajták, így a Torulopsis glabrata. A felsorolt mikroorganizmusok semmilyen vonatkozásban nem jelentenek korlátozást a találmány szerinti vegyületekkel leküzdhető csírák vonatkozásában.
A humán gyógyászatban az alkamazható indikációk példáiként megemlítjük a következőket:
Trichophyton mentagrophytes és más Trichophyton-fajták, Microspora-fajták, valamint Epidermophyton floccosum, sarjadzó gombák és bifázisú gombák, így penészgombák által a bőrön és a szervezetben okozott gombás megbetegedések.
Az állatgyógyászatban például a következő indikációs területeket említjük meg:
A bőr és a szervezet gombás fertőzései, különösen az előzőekben felsorolt kórokozók által okozott fertőzések.
A találmány szerinti vegyületek in vivő gombaölő hatásosságát (egér-kandidózison) i.v., s.c. és orális adagolás útján vizsgáltuk.
Hím CF^-SPF-egereket C. albicans 1-3 x 106 sárjsejtjével fertőztünk meg állatonként, a fiziológiás NaCl-oldatban készített csíra-szuszpenziónak (0,2 ml/állat) a farki vénába történő injektálása útján. A nem kezelt kontroll állatok ilyen fertőzési körülmények között vese candidózist kaptak, és a bevitt állatok 95-100 %-a a p.i. fertőzést követő 6 napon belül meghalt. Ha a fertőzött állatok naponta kétszer a fertőzés napjától kezdődően a találmány szerinti vegyületeket kapták orálisan vagy parenterálisan, 2 x 25 - 2 x 50 mg/testtömeg kg mennyiségben 2-5 napon át, akkor az állatok 60-90 %-a jó állapotban élte túl a fertőzést. A fertőzött és kezelt állatok veséjében a C. Y. albicans csíraszám a fertőzést követő 4. napon átlagosan 2 x 10 százalékkal volt alacsonyabb, mint a kezeletlen fertőzött kontroll állatoknál kapott érték.
A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületek in
vivő hatásosságát mutatjuk be az egér kandidózis modellen
vizsgálva. A példa száma 1. táblázat A túlélő állatok száma a fertőzést követő 6. napon
Dózis mg/kg Az alkalmazás módja
Kontroll - - 1/10
2. 25 se, iv 7/10
3. 25 se, órai 9/10
1. táblázat (folytatás)
A példa száma Dózis mg/kg Az alkalmazás módja A túlélő állatok száma a fertőzést követő 6. napon
9. 25 se 7/10
11. 25 se 8/10
A vegyületek a szokásos vizsgálati körülményekek között sorozat hígításos vizsgálat és agar diffúziós vizsgálat - in vitro nem gombaölő hatásúak.
Az új hatóanyagok ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatók. Ilyenek a tabletták, a drazsék, a pirulák, a granulátumok, az aeroszolok, a szirupok, az emulziók, a szuszpenziók és az oldatok. A készítmények előállítása során inért, nem -toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat vagy oldószereket használunk. A készítményekben a gyógyhatású vegyületek a készítmény össztömegére számítva mintegy 0,5 és 90 tömeg % közötti mennyiségben alkalmazzuk, mégpedig olyan mennyiségben, ami a megadott adagolás esetén kielégítő.
A készítményeket előállíthatjuk például a hatóanyagoknak oldószerekkel, és/vagy hordozóanyagokkal való összekeverésével, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek felhasználásával. Ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben szerves oldószereket is alkalmazunk segédoldószerként.
A készítményeket ismert módon, előnyösen orálisan, párén terálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán alkalmazzuk.
Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyag oldatait megfelelő folyékony hordozóanyagok alkalmazásával állítjuk elő.
Intravénás adagolás esetén általában a kívánt eredmény eléréséhez mintegy 0,001 - 10 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01 - 5 mg/kg testtömeg, orális adagolás esetén mintegy 0,01 és 25 mg/kg, előnyösen 0,1 és 10 mg/kg testtömeg közötti adagolási mennyiség megfelelő.
Bizonyos esetekben a megadott mennyiségektől el kell térni, mégpedig a kezelt beteg testtömegétől, az adagolás módjától, a betegnek a gyógyszerrel szembeni viselkedésétől, a készítmény fajtájától, az adagolás időpontjától illetve intervallumaitól függően. Bizonyos esetekben a megadottnál kisebb mennyiségű hatóanyag is elegendő, más esetekben a felső határt is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségű hatóanyag adagolása esetén ezt célszerűen napi több adagban adagoljuk.
Kiindulási vegyületek
I. példa
3,4-cisz-4-Izocianato-tetrahidro-3-tiofén-karbonsav-
-trimetil-szilil-észter (15) képletű vegyület
Tiofén-3,4-cisz-dikarboxilát-anhidridnek (10,0 g; 63,2 mmól) és trimetil-szilazidnak (8,29 g, 72,0 mmól) 60 ml dioxánban készített oldatát 2 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot golyós hűtő alkalmazásával desztilláljuk. Kitermelés: 9,30 g (63 %)
Fenil-propil.: 160-170 °C/0,4 Torr c8H15NO3ssi (233,36) 1H-NMR (CDC13): δ = 0,33 (s, 9H); 2,93-3,28 (m, 5H); 4,53-4,59 (m, 1H).
II. példa
4a,5,7,7a-Tetrahidro-tieno[3,4-d]oxazin-2,4(1H)-dión (16) képletű vegyület
Az I. példa szerinti vegyületnek (7,30 g, 31,3 mmól) 45 ml dietil-éterben készített oldatát vízzel (0,28 g, 15,6 mól) elegyítjük, és 2 órán át 6 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. A kiváló terméket szűrjük és dietil-éterrel mossuk.
Kitermelés: 3,30 g (62 %) c6h17N03s (173,2)
IR (KBr) max: 1811, 1727 cm-1.
III. példa
3,4-cisz-4-N- (terc-Butiloxi-karbonil)-amino-tetrahidro- —3—tiofén—karbonsav—etil-észter (17) képletű vegyület
A II. példa szerinti vegyületnek (5,0 g, 24 mmól) és trietil-aminnak (7,1 g, 72 mmól) 60 ml diklór-metánban készített oldatát di-terc-butil-dikarbonáttal (7,9 g, 36 mmól) elegyítjük, és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk (éter/petroléter = 1:2). Kitermelés: 5,9 g (95 %).
Összegképlet: C12 H21NO4S (259,4)
Op.: 67 °C.
IV. példa
3.4- CÍSZ-4-N-(terc-Butiloxi-karbonil)-amino-tetrahidro-3-
-tiofén-l-oxid-karbonsav-etil-észter (18) képletü vegyület
A III. példa szerinti vegyületnek (3,30 g, 12,7 mmól) 60 ml diklór-metánban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük m-klór-perbenzoesavnak (3,10 g, 12,7 mmól) 30 ml diklór-metánban készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre felmelegedni, keverés közben 150 ml 10 % vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal elegyítjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist kétszer telített vizes NaHC03~oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
Kitermelés: 2,70 g (77 %) C12H21NO5S (291,4) Op: 115-120 °C.
Diasztereomer arány D^:D2 = 2,2:1.
V. példa
3.4- cisz-4-N-(terc-Butiloxi-karbonil)-amino-tetrahidro-3-tiofén-1,1-dioxid-karbonsav-etil-észter (19) képletü vegyület
A III. példa szerinti vegyületnek (1,20 g, 4,1 mmól) 20 ml diklór-metánban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk m-klór-perbenzoesavat (1,00 g, 4,1 mmól) és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reak cióelegyet keverés közben 20 ml 20 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal elegyítjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist kétszer telített NaHCC^-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 0,93 g (74 %)
C12H21NO6S (307,4)
Op.: 128 °C.
VI. példa
3—N-(4,4·-Dimetoxi-benzhidril)-amino-4,5-dihidro-tiofén-2-karbonsav-metil-észter (20) képletű vegyület
4,5 g (28,0 mmól) tetrahidrotiofén-3-on-2-karbonsav-metil-észternek, 6,9 g (28 mmól) 4,4'-dimetoxi-benzhidril-aminnak és 0,1 g p-toluolszulfonsavnak 50 ml benzolban készített oldatát 24 órán át vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet 40 ml toluollal hígítjuk, 40 ml 1 %-os NaHC03-oldattal, és kétszer 30 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk (éter/petroléter = 1:2). Kitermelés: 7,58 g (70 %) Összegképlet: C21H23NO4S (385,4) Rf = 0,42 (éter:petroléter = 1:2).
VII. példa
3-N-(4,4'-Dimetoxi-benzhidril)-amino-tetrahidro-tiofén-2-
-karbonsav-metil-észter (21) képletű vegyület
0,50 g (1,30 mmól) VI. példa szerinti vegyületnek 10 ml etanolban készített oldatát 0,080 g (1,30 mmól) nátrium-ciano-bór-hidriddel, majd 6 n sósav-oldattal elegyítjük, míg a brómkrezol-zöld indikátor sárgába csap át. A kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 10 ml etil-acetáttal elegyítjük. A kapott oldatot 10 ml 1 %-os vizes NaHCOg-oldattal és 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk (éter/petroléter = 1:2).
Kitermelés: 0,32 g (64 %) C2iH25NO4S (387,5)
Rf = 0,34 (éter:petroléter = 1:2).
Vili, és IX. példa
3-N-(terc-Butiloxi-karbonil)-amino-tetrahidro-2-tiofén-
-karbonsav-metil-észter (22) és (23) képletű vegyületek
A 8. példa szerinti vegyületnek (9,45 g, 58,6 mmól) 150 ml diklór-metánban készített oldatát trietil-aminnal (17,3 g, 176 mmól), majd di-terc-butil-dikarbonáttal (19,3 g, 87,9 mmól) elegyítjük, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatográfáljuk (éter/petroléter =
1:2) .
(22) képletű diasztereomer: Kitermelés: 8,76 g (57 %)
Rf = 0,43 (éter/petroléter = 1:2), Op.: 93 °C.
(23) képletű diasztereomer: Kitermelés: 4,08 g (19 %)
Rf = 0,35 (éter/petroléter = 1:2), Op.: 69 °C. C11H9NO4S (261,34).
X. példa
3-N-(terc-Butiloxi-karbonil)-amino-tetrahidro-2-tiofén-
-1-oxid-karbonsav-metil-észter (24) képletű vegyület
A VIII. példa szerinti vegyületnek (3,0 g, 11,4 mmól) 60 ml diklór-metánban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük m-klór-perbenzoesavnak (2,80 g, 11,4 mmól) 30 ml diklór-metánban készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre felmelegedni, keverés közben 150 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal elegyítjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist kétszer telített vizes NaHCOgoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer vákuumban eltávolítjuk.
Kitermelés: 2,50 g (79 % diasztereomer-elegy) C11H19NO5S (277,3)
Op.: 110-115 °C.
XI. példa
3—N—(terc-Butiloxi-karbonil)-amino-tetrahidro-2-tiofén-
-1,1-dioxid-karbonsav-metil-észter (25) képletű vegyület
A VIII. példa szerinti vegyületnek (3,0 g, 11,4 mmól) 90 ml CH2Cl2-ben készített oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzáadunk m-klór-perbenzoesavat (5,60 g, 22,8 mmól), hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 150 ml 10 %-os nátriumhidrogén-szulfit-oldattal elegyítjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist kétszer telített vizes NaHC03-oldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
Kitermelés: 2,40 g (72 % diasztereomer-elegy) C11H19NO6S (293,3).
Op.: 95-98 °C.
Előállítási példák
1. példa
3,4-cisz-4-Amino-tetrahidro-3-tiofén-karbonsav-etil-
-észter-hidroklorid (1) képletű vegyület
A II. példa szerinti vegyületnek (3,00 g, 17,3 mmól) 35 ml etanolban készített oldatát -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten acetil-kloriddal (2,20 g, 28,0 mmól) elegyítjük, 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban mintegy 8 ml térfogatra pároljuk be, 6 ml éterrel elegyítjük, és a kiváló ··· · * terméket szűrjük.
Kitermelés: 2,60 g (72 %) C7H13NO2S x HCI
Op.: 100 °C.
2. példa
3.4- cisz-4-Amino-?tetrahidro-3-tiof én-karbonsav-hidroklorid (2) képletű vegyület
Az 1. példa szerinti vegyületnek (0,800 g, 3,80 mmól) 55 ml 20 %-os vizes sósav-oldatban készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.
Kitermelés: 0,67 g (97 %) C5H9NO2S x HCI
Op.: 205 - 210 °C.
3. példa
3.4- cisz-4-Amino-tetrahidro-3-tiofén-karbonsav-metil-észter-hidroklorid (3) képletű vegyület
A II. példa szerinti vegyületnek (0,60 g, 3,46 mmól) 10 ml metanolban készített oldatát -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten acetil-kloriddal (0,44 g, 5,60 mmól) elegyítjük, 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban mintegy 2 ml térfogatra pároljuk be, és 3 ml éterrel elegyítjük. A kiváló terméket szűrjük.
Kitermelés: 0,30 g (46 %) C6H1;lNO2S x HCI
Op.: 168 °C.
< ·» ···
4. példa
3,4-cisz-4-Amino-tetrahidro-3-tiofén-l-oxid-karbonsav-etil-észter-hidroklorid (4) képletű vegyület
A IV. példa szerinti vegyületnek (2,00 g, 7,26 mmól) 10 ml 4 n dioxános sósav-oldatban készített oldatát 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló terméket leszivatjuk, éterben mossuk és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 0,71 g (44 %) C7H13NO3S x hc1 Op.: 98 °C
Diasztereomer arány ϋχ:02 = 2,2:1.
5. példa
3,4-cisz-4-Amino-tetrahidro-3-tiofén-l-oxid-karbonsav-hidroklorid (5) képletű vegyület
A 4. példa szerinti vegyületnek (0,35 g, 1,54 mmól) 30 ml 3 n sósav-oldatban készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vákuumban 50 °C/0,l Torr nyomáson szárítjuk.
Kitermelés: 0,30 g (96 %)
C5H9NO3S x HC1
MS (FAB): m/z = 164 (M+H)+
Diasztereomer arány DjjD2 = 2,2:1.
• ··
6. példa
3.4- cisz-4-Amino-tetrahidro-3-tiofén-1,1-dioxid-karbonsav-etil-észter-hidroklorid (6) képletű vegyület
Az V. példa szerinti vegyületnek (1,00 g, 3,30 mmól) 5 ml n dioxános sósav-oldatban készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot vákuumban 0,1 torr/50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Kitermelés: 0,80 g (100 %) C7H13NO4S x HC1
Op.: 150 - 155 °C.
7. példa
3.4— cisz—4—Amino—tetrahidro—3—tiofén—1,1—dioxid—karbonsav— -hidroklorid (7) képletű vegyület
A 6. példa szerinti vegyületnek (0,50 g, 2,0 mmól) 20 ml 3 n sósav-oldatban készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vákuumban 50 °C/0,l torr nyomáson szárítjuk.
Kitermelés: 0,44 g (100 %)
C5H9NO4S x HC1
Op.: 212 °C.
8. példa
3-Amino-tetrahidrotiofén-2-karbonsav-metil-észter-hidroklorid (8) képletű vegyület
0,48 g (1,24 mmól) VII. példa szerinti vegyületnek 10 ml ecetsav/víz (1:1) elegyben készített oldatát 5 percig 80 °C hőmérsékleten melegítjük.· A kapott reakcióelegyet 20 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 10 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist vákuumban 20 ’C hőmérsékleten bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 5 ml vízben és tömény ammónium-hidroxid-oldattal pH = 10 értékre állítjuk be. A kapott reakcióelegyet háromszor 10 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 1 ml 10 n metanolos sósavoldattal elegyítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vákuumban 0,1 torr/50 ’C hőmérsékleten szárítjuk.
Kitermelés: 0,124 g (51 %)
CeHuNC^S x HC1 Rf = 0,45 (éter:acetonitril:koonc. NH3 = 10:0,1) Diasztereomer-arány 3:1.
9. és 10. példa
3-Amino-tetrahidrotiofén-2-karbonsav-metil-észter-
1-hidroklorid (9) és (10) képletű vegyületek
1,50 g (5,74 mmól) VIII. és IX. példa szerinti vegyületnek 9 ml 4 n dioxános sósaáv-oldatban készített oldatát 3 órán át • ♦·* · · • · · · »· ·· ··· ··· szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló terméket leszivatjjuk, éterrel mossuk és szárítjuk.
Diasztereomer (9):
Kitermelés: 1,14 g (100 %)
Op.: 146 °C.
C6H11NO2S x hc1
Diasztereomer (10):
Kitermelés: 0,99 g (87 %)
Op.: 172 °C C6H11NO2S x hc1
11. és 12. példa
3-Amino-tetrahidrotiofén-2-karbonsav-hidroklorid (11) és (12) képletű vegyületek
0,50 g (2,5 mmól) 9. és 10. példa szerinti vegyületnek 25 ml 3 n sósav-oldatban készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 0,1 torr/50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Diasztereomer (11):
Kitermelés: 0,41 g (89 %)
Op.: 231 °C
Diasztereomer (12):
Kitermelés: 0,42 g (91 %)
Op.: 160 °C.
C5H9NO2S x HC1 « ·· ·· • · « «· · · • V·· · * a « · · ·· ·· ··· ···
13. példa
3-Amino-tetrahidrotiof én-1, l-dioxid-2-karbonsav-inét il-
-észter-hidroklorid (13) képletű vegyület
A XI. példa szerinti vegyületnek (3,50 g, 12,0 mmól) 20 ml n dioxános sósav-oldatban készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot tetrahidrofuránnal mossuk.
Kitermelés: 1,46 g (77 % diasztereomer-elegy)
C6H1;1N04S x HC1 (193,2 x 36,5)
Op.: > 250 °C.
14. példa
3-Amino-tetrahidrotiofén-1,l-dioxid-2-karbonsav-hidroklorid (14) képletű vegyület
A 13. példa szerinti vegyületnek (1,0 g, 4,4 mmól) 30 ml %-os sósav-oldatban készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot tetrahidrofuránnal mossuk.
Kitermelés: 0,22 g (23 % diasztereomer-elegy).
C5H9NO4S X HC1 (179,2 X 36,5).
Op.: > 250 °C.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű helyettesített tetrahidrotiofén-származékok - a képletben
    A és B jelentése egymástól különböző, és jelentésük kénatom, vagy -S0, -SO2 képletű vagy -CHR5 általános képletű csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, fenil-, karboxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, fenil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -NR6R7 általános képletű csoporttal helyettesített a képletben
    R8 és R7 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, fenil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport -,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően hidroxil-, forrnilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acilcsoporttal, fenil- vagy benzoil-csoporttal helyettesített, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, nitro- vagy cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vannak helyettesítve, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos acilcsoport, vagy benzoilcsoport, amely adott esetben az előzőekben leírtak szerint helyettesített, vagy
    -SO2R8 általános képletű csoport - a képletben
    R8 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
    8 szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport és ez utóbbiak adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy az előzőekben említett -NR6R7 általános képletű csoporttal - a képletben
    R6 és R7 jelentése a megadott vannak helyettesítve, fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, acil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -NR6R7 vagy -SO2R8 általános képletű csoporttal - a képletekben
    R6, R7 és R8 jelentése a megadott helyettesített,
    R3 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, vagy
    R2 és R3 jelentése együtt =CHR5’ általános képletű csoport - a képletben
    R51 jelentése R5 jelentése és ezzel azonos vagy ettől különböző D jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy ^NH-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és ez utóbbiak adott esetben legfeljebb háromszorosan azonosan vagy különbözően hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, karboxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, fenilcsoport esetén pedig legfeljebb 6 • · szénatomos alkil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal is vagy
    -NR6R7 vagy -SO2R8 általános képletű csoporttal - a képletekben
    R6, R7 és R8 jelentése a megadott -, helyettes ítettek, vagy ha D jelentése ^NH-csoport,
    R4 jelentése -SO2R8 általános képletű csoport - a képletben R8 jelentése a megadott -, alkalmazása betegségek leküzdésére.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű tetrahidrotiofén-származékok - a képletben
    A és B jelentése egymástól különböző, és jelentésük kénatom, vagy -S0, -SO2 képletű vagy -CHR5 általános képletű csoport - a képletekben
    R5 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített,
    R1 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy
    -NR6R7 általános képletű csoporttal - a képletben
    R6 és R7 jelentése, azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport -, helyettesített,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy formilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos acilcsoporttal, vagy fenil- vagy benzoilcsoporttal helyettesített, amelyek adott esetben halogénatommal, nitro-, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acilcsoport vagy benzoilcsoport, amely adott esetben az előzőekben leírtak szerint helyettesített, vagy
    -SO2R8 általános képletű csoport - a képletben
    R8 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, és ez utóbbiak adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy az előzőekben ismertetett -NR6R7 általános képletű csoporttal - a képletben R6 és R7 jelentése a megadott helyettesítettek, fenilesöpört, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, acil-, alkoxi-, vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy -NR6R7 vagy -SO2R8 általános képletű csoporttal - a képletekben R6, R7 és R8 jelentése a megadott helyettesített,
    R3 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy
    R2 és R3 együtt =CHR5' általános képletű csoportot alkot - a képletben
    R5' jelentése R5 jelentése és ezzel azonos vagy ettől különböző D jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy ^NH-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és * · ez utóbbiak adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxicsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, acil- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal vagy
    -NR6R7 vagy -SO2R8 általános képletű csoporttal - a képletekben
    R6, R7 és R8 jelentése a megadott -, helyettesítettek, vagy ha D jelentése NH-csoport,
    R4 jelentése -SO2R8 általános képletű csoport - a képletben
    R9 jelentése a megadott -, alkalmazása betegségek leküzdésére.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű tetrahidrotiofén-származékok - a képletben
    A és B jelentése különböző, és jelentésük kénatom, vagy -S0,
    -SO2 vagy -CHR5 általános képletű csoport
    - a képletben
    R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos acilcsoport, vagy -SO2R8 általános képletű csoport - a képletben
    R8 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
  4. 4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, és ez utóbbiak adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, ciano-, metil-, etil- vagy metoxicsoporttal helyettesítettek -,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy
    R2 és R3 jelentése együtt =CHR51 általános képletű csoport - a képletben
    R5' jelentése R5 jelentése és azzal azonos vagy ettől különböző -, jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy NH-csoport,
    R^ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és az utóbbiak adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, ciano-, metoxi-, etoxicsoporttal vagy -NR6R7 vagy -SO2R8 általános képletű csoporttal - a képletekben R6 és R7 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük
    - 52 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és
    R8 jelentése a megadott helyettesítettek, vagy ha D jelentése
    R4 jelentése -SO2R8 általános képletű csoport - a képletben
    R8 jelentése a megadott -, alkalmazása betegségek leküzdésére.
    4. Az (la) általános képletű helyettesített tetrahidro- tiofén-származékok - a képletben
    A' és B' jelentése különböző, és jelentésük kénatom, vagy
    -S0, -S02 képletű vagy -CHR9 általános képletű csoport - a képletekben
    R9 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, fenil-, karboxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített,
    R11 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, fenil-, karboxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy -NR6'r7' általános képletű csoporttal - 53 a képletben
    R7' és R8' jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, fenil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport helyettesített,
    R2' jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően hidroxil-, formilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acilcsoporttal, fenil- vagy benzoilcsoporttal helyettesített, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően halogénatommal, nitro-, cianocsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítettek, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos acilcsoport, vagy benzoilcsoport, amely adott esetben az előzőekben ismertetettek szerint helyettesítve lehet, vagy
    -SO2R8' általános képletű csoport - a képletben
    R81 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, és az utóbbiak adott esetben legfeljebb háromszoro··
    - 54 san, azonosan vagy különbözően halogénatómmal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy az előzőekben ismertetett -NR6'r7' általános képletű csoporttal - a képletben
    R6' és R7' jelentése a megadott helyettesítettek, vagy fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, acil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy -NR6'r7' vagy -SO2R8' általános képletű csoporttal a képletekben
    R6', R7’ és R8' jelentése a megadott helyettesítettek,
    R3 ' jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, vagy
    R2' és R3 1 jelentése együtt =CHR9' általános képletű csoportot alkot - a képletben
    R9' jelentése R9 jelentése és ezzel azonos vagy ettől különböző -,
    D' jelentése oxigénatom vagy kénatom vagy NH-csoport,
    R4 ' jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, és ez utóbbiak adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően hidroxilcsoporttal, halogénatómmal, nitro-, ciano-, karboxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, és fenilcsoport esetén legfeljebb 6 szénatomos alkil-, acil- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal és -NR6'r7' vagy -SO2R8' általános képletű csoporttal - a képletekben
    R61, R7' és R8' jelentése a megadott lehetnek helyettesítve, vagy ha D jelentése 'NH-csoport,
    R4' jelentése -SO2R8' általános képletű csoport - a képletben R81 jelentése a megadott -, azzal a megkötéssel, hogy ha A' jelentése kénatom, B' jelentése -CH2-csoport, D' jelentése oxigénatom ésR1', R2 ', R3 ' és R4' jelentése hidrogénatom, akkor az -NR2'r3' és -CO-D'-R4' általános képletű szubsztituensek közül nem mind a kettő ransz állású.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) abban az esetben, ha A és A’ jelentése -CHR5, illetve
    - 56 -CHR9 általános képletű csoport, és B, illetve B' jelentése kénatom, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R10 jelentése R5 és R9 előzőekben megadott jelentése, R11 jelentése R1 és R1.’ előzőekben megadott jelentése, E jelentése oxigénatom és r!2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport először inért oldószerben nátrium-ciano-bór-hidriddel egy (III) általános képletű vegyületté - a képletben
    Rio, Rnz r12 és E jelentése a megadott alakítunk, majd ezt követően savval és vízzel, előnyösen ecetsavval az aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy abban az esetben, ha A és A' jelentése kénatom, és B illetve B' jelentése -CHR5, illetve -CHR9 általános képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben rí° és R11 jelentése a megadott, és r!3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport -, éterben, előnyösen dietil-éterben, víz jelenlétében először egy (V) általános képletű vegyületté - a képletben r10 és R11 jelentése a megadott alakítunk, majd a következő lépésben savval, előnyösen sósavval, majd ezt követően propilén-oxiddal gyűrűnyitás közben egy (Ib) általános képletű vegyületté - a képletben • · rIO és R11 jelentése a megadott alakítunk, vagy (C) abban az esetben, ha B és B' jelentése -SO vagy -SO2képletű csoport, egy (Ic) általános képletű vegyületet - a képletben
    R10 és R11 jelentése a megadott, és
    R14 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    L és M jelentése egymástól különböző, és jelentésük kénatom vagy -CHR10 általános képletű csoport, először inért oldószerben, bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében, a szabad aminocsoport védése után egy (VI) általános képletű vegyületté - a képletben
    M és T jelentése különböző, és M jelentése az előzőekben megadott, és T jelentése -SO vagy -S02- képletű csoport, R10, R11 és R14 jelentése a megadott, és
    R15 jelentése ismert amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC) oxidálószerrel, előnyösen m-klór-perbenzoesavval oxidálunk, majd a védőcsoportot ismert módon, előnyösen savval eltávolítjuk, és a kapott savak előállítására [(I) és (la) általános képletű vegyületek, ahol D, E=O, R4/R4' = H] adott esetben a megfelelő észterré elszappanosítjuk, és ha D/E és R4/R4' jelentése az előzőekben megadott többi szubsztituens, ismert módon, így amidálással, szulfonálással vagy szulfo-amidálással, adott esetben segédanyagok, így katalizátorok, és dehidratálószerek jelenlétében a megfelelő kar bonsavakból, adott esetben előzetes aktiválás után származékokat állítunk elő.
  6. 6. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák.
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a humán és állatgyógyászatban felhasználható gyógyászati készítmények előállítására.
HU9203313A 1991-10-22 1992-10-21 Process for producing substituted tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT62570A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4134755A DE4134755A1 (de) 1991-10-22 1991-10-22 Verwendung von teilweise bekannten substituierten tetrahydrothiophenen als arzneimittel, neue wirkstoffe und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203313D0 HU9203313D0 (en) 1992-12-28
HUT62570A true HUT62570A (en) 1993-05-28

Family

ID=6443115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203313A HUT62570A (en) 1991-10-22 1992-10-21 Process for producing substituted tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5321042A (hu)
EP (1) EP0538691A1 (hu)
JP (1) JPH05194213A (hu)
KR (1) KR930007932A (hu)
AU (1) AU2626292A (hu)
CA (1) CA2080863A1 (hu)
CZ (1) CZ311292A3 (hu)
DE (1) DE4134755A1 (hu)
FI (1) FI924749A (hu)
HU (1) HUT62570A (hu)
IL (1) IL103497A0 (hu)
MX (1) MX9205885A (hu)
TW (1) TW208700B (hu)
ZA (1) ZA928126B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007022A1 (en) * 1993-09-07 1995-03-16 Zeneca Limited Fungicides
AUPP466598A0 (en) * 1998-07-14 1998-08-06 University Of Newcastle Research Associates Limited, The Product and process
DE19913725C1 (de) * 1999-03-26 2001-03-01 Byk Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von modifizierten Vinyletherpolymeren
US7084178B2 (en) * 2003-11-26 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Antiamyloid phenylsulfonamides: N-cycloalkylcarboxamides derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2453564A (en) * 1945-07-16 1948-11-09 American Cyanamid Co Ureylenethiophane carboxylic acids and esters and methods of preparing same
US3655692A (en) * 1967-09-11 1972-04-11 Merck & Co Inc 3-amino-tetrahydrothiophene-3-carboxylic acids
DE3305866A1 (de) * 1983-02-19 1984-08-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiophen-carbonester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
US4520028A (en) * 1984-04-06 1985-05-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-Aminobutyric acid transaminase inhibitors
EP0298542B1 (en) * 1987-07-07 1990-12-12 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Process for preparing thiophene derivatives
DE3804794A1 (de) * 1988-02-16 1989-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von thiophenderivaten sowie neue dihydrothiophen-1-oxide
EP0365089A3 (en) * 1988-10-18 1991-06-05 Merck & Co. Inc. 2-aryl-5(3-methoxy-5-(hydroxypropylsulfonyl)-4-propoxyphenyl) tetrahydrothiophen and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
FI924749A0 (fi) 1992-10-20
US5321042A (en) 1994-06-14
ZA928126B (en) 1993-05-07
CZ311292A3 (en) 1993-12-15
CA2080863A1 (en) 1993-04-23
DE4134755A1 (de) 1993-04-29
HU9203313D0 (en) 1992-12-28
MX9205885A (es) 1993-04-01
KR930007932A (ko) 1993-05-20
JPH05194213A (ja) 1993-08-03
FI924749A (fi) 1993-04-23
AU2626292A (en) 1993-04-29
IL103497A0 (en) 1993-03-15
TW208700B (hu) 1993-07-01
EP0538691A1 (de) 1993-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100438633B1 (ko) Ｎ-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체
JP3565878B2 (ja) シクロペンタン−および−ペンテン−β−アミノ酸
JP2003524632A (ja) インデノ−、ナフト−、及びベンゾシクロヘプタ−ジヒドロチアゾール誘導体、それらの製造及びそれらの食欲抑制薬としての使用
EP1117652B1 (de) Tan-1057 derivate
WO2000061609A2 (de) Prodrugs von thrombininhibitoren
DE4331135A1 (de) Neue antiviral wirksame valinhaltige Pseudopeptide
EP0646597A1 (de) Neue antiviral wirksame Pseudopeptide
HUT62570A (en) Process for producing substituted tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5631291A (en) Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
US7868173B2 (en) Prodrugs of benzoquinolizine-2-carboxylic acid
HUT68070A (en) Process for preparing substituted pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69522940T2 (de) Acylierte enolderivate als vorläufdrogen von elastaseinhibitoren
JPH05222021A (ja) 新規な置換テトラヒドロフラン
DE4302155A1 (de) Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
WO2000061577A1 (de) Prodrugs von thrombininhibitoren
PL173771B1 (pl) Cyklopentano-beta-aminokwas i sposób wytwarzania cyklopentano-beta-aminokwasu

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee