TWI244472B - Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds - Google Patents

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TWI244472B TW091107632A TW91107632A TWI244472B TW I244472 B TWI244472 B TW I244472B TW 091107632 A TW091107632 A TW 091107632A TW 91107632 A TW91107632 A TW 91107632A TW I244472 B TWI244472 B TW I244472B
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Description

1244472 五、發明説明（ A7 B7 本發明係有關〜種製備式^ )之中間產物1 ，^
(la) I a ) ，（ I b )和（ 取代的茚或其混合物之方法
(lb)
其中R1，R2，R3，R4，和尺5定義如下。 式 b )和（I c )的化合物和其混合 I 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物可使用於製備式（I丨）的化合 物
N-R" (II) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R ’R3和R6也定義如下。製備式（Ιι)化 合物之方法陳述在w〇 99/35131 ，對應於美國 序列號09/402 ，〇1〇，申請於1999年9月 28曰和美國序列號09/514，002，申請於 2 0 0 0年2月2 5日’兩者因此合倂於本文中以供參考 。本發明經由使用鈀催化的環化方法提供一種式（I I ) 的化合物更有效率的替代徑路，以製備式（I a )，（ 1 b )和（1 c )的中間產物化合物，其然後進一步轉化 成式（I I )的化合物。 式（1 I )化合物結合至神經單元菸鹼乙醯膽鹼特定 受體位置和可用於在調整膽鹼激能功能。該等化合物可用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐）— 1244472 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —和X2 (Ci — c6)烷氧基一（CQ—C6)烷基一，其 中X 2不存在，或X 2爲（Cl 一 C6)院I女基一或（（Cl 一 c6)烷基）2胺基一，和其中該X2 (c。— c6)烷基 一或X2 (Cl — C6 )院氧基一（Co - C6)院基之（ Co— C6)烷基一或（Cl— C6)烷氧基—（c〇 — C6 )烷基-部分包含至少一個碳原子，和其中從一到三個之 該（C〇— C6)烷基一或（Ci—C6)烷氧基一（Co -C 6 )烷基-部分的碳原子可選擇性被氧’氮或硫原子取代 ，其條件爲任何二個該雜原子必須被至少二個碳原子分開 ，和其中該（Co— c6)烷基一或（Ci — C6)烷氧基— (C Q - C 6 )烷基一的任何一個烷基部分可選擇性被二到 七個氟原子取代，和其中各該芳基一（c。一 Cs)院基一 和該雜芳基一（C Q - C 3 )院基一的院基部分之其中一個 碳原子可選擇性被氧，氮或硫原子取代’和其中前述各芳 基和雜芳基可選擇性被一個或以上（較佳從零到二個）獨 立選自可選擇性被一到七個氟原子取代之（C 1 一 C 6 )院 基，可選擇性被二到七個氟原子取代之（c i 一 C 6 )烷氧 基，氯基，氟基，（（Ci— c6)烷基）2胺基一， —C〇2R7 ，一 C〇NR8R9 ，和一SC^NRHR11 之 取代基取代； 或R 2和R 3，和他們所連接的碳一起形成可爲飽和或 不飽和之四到七員單環，或十到十四員二環碳環，其中從 一到三個環該單環的非稠合碳原子，和非式（I I )所示 的苯並環部份的一到五個之該二環的環碳原子，可選擇性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 _ _ B7 五、發明説明（15) 5 ，6 -二甲氧基一 3 —氰基一茚一 1—羧酸，乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 4 —氟基一 3 -氰基一茚一1 一羧酸，乙酯； 6 -氟基一 ：3 -氰基一茚一 1 一羧酸，乙酯和 3 —苯磺醯基一 3 -氰基一茚一 1 一竣酸，乙酯。 本發明也有關一種製備式（V I I I )化合物之方法
包括緊接上述與式（v I I )化合物之製備有關的步 驟；進一步包括步驟 (B ) 式（V I I )化合物進行鹼性條件以產生醯 胺環化作用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的較佳方法爲其中步驟（B )之鹼性條件包括 以一種選自包括三級-丁醇鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，氫氧化 鈉，三級- 丁醇鉀，甲醇鉀，乙醇鉀，氫氧化鉀，碳酸鈉 ，碳酸鉀，碳酸鉋，氫化鈉，三乙胺，甲基咪唑，二甲基 吡啶，吡啶，甲基嗎福啉，乙基嗎福啉，或二異丙基乙胺 ;更佳爲三級-丁醇鈉或甲醇鈉之鹼；在一種選自包括甲 醇，乙醇，異丙醇，丙醇，丁醇，乙二醇，乙酸乙酯，乙 腈，甲苯，水，和這些溶劑之任何混合物的溶劑；更佳， 溶劑爲甲醇，乙醇或丙醇或甲醇，乙醇，丙醇之任何混合 物中處理。較佳，步驟（i v )在〇和1 2 0 °C之間的溫 ---------------- 18-— —--— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） 1244472 A7 __ B7 五、發明説明（16) 度’更佳在室溫，進行較佳3 0分鐘和7 2小時之間，更 佳6到1 2小時的時間週期。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明也有關式（I I )化合物的製備： „2
與式（V I I I )化合物的製備有關之步驟；進一步包括 步驟（C )以還原劑還原式（V I I I )化合物的羰基以 獲得式（I I )的化合物。 本發明的一個較佳具體實例爲其中還原步驟（C )係 以一種選自包括硼烷四氫呋喃錯合物，二硼烷，硼院二甲 硫錯合物，氫化鋁鋰，或硼氫化鈉和三氟化硼的組合物之 迪原劑進fj ’較佳is原劑爲硼院四氣咲喃錯合物或硼氫化 鈉和三氟化硼的組合物。較佳，還原步驟在一種選自包括 四氫呋喃，1 ，2 -二甲氧基乙烷，1 ，2 —二乙氧基乙 烷，2 -甲基四氫呋喃，1 ，4 —二噁烷，或甲基—三級 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -丁基醚之溶劑中進行，更佳溶劑爲四氫呋喃。較佳，還 原作用在0和8 0 °C之間，更佳5 Ο ΐ：的溫度，進行1和 2 4小時之間，較佳5小時的時間週期。 在本發明之較佳具體實例中，式（I I )之產物然後 可藉由除去溶劑單離。更佳，產物可藉由以鹽，更佳爲使 用一種酸例如t 〇 s i c酸，曱院磺酸，鹽酸，草酸，檸檬酸或 乙酸的鹽，更佳tosic酸在溶劑例如異丙醇，己烷，丙酮， _________ 1 ___ @張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' 1244472 A7 B7 、發明説明（17) 乙酸乙酯，甲基乙基酮，或甲苯（更佳異丙醇酸乙酯）中 之結晶作用單離。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明進一步係有關製備式（I I )化合物之方法， 如上所述，其中R 6爲R 6 ’和R 6 ’爲（c i — c 6 )烷基， 非共軛之（C3 - c6)烯基，苯甲基，—（Cl_c6)院 土 CH〇，一（Ci — C6)院基一（（^ =〇）—（Ci —C6)院基或—CH2CH2 — 〇—院基（Cl 一 c4)； 包括如上所述製備式（〗1 )化合物（其中R6爲Η)之步 驟，進一步包括反應步驟（V )的產物與式R6’ 一 γ化合 物的步驟（D )，其中Υ爲離去基例如氯基，溴基，碘基 或甲烷磺酸酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明也有關一種製備式（I I )化合物之方法，如 上所述，其中R 6爲（c Η 2 ) — R 6，，和R 6，，爲（c i — C5)烷基，非共軛之（c3 - C5)烯基，苯甲基，—（ Ci — C5)烷基—CHO，—（Ci — C5)烷基一（C = 〇）一（Ci— C6)烷基或一CH2 —〇一（Ci — C4) 院基，包括在還原胺基化條件下反應式（I I )化合物（ 其中R 6爲Η )與R 6 ” — c Η ◦的化合物之步驟。較佳， 此反應之還原胺基化作用爲催化氫化作用或以幾種氫化物 試劑在反應惰性溶劑中處理。更佳，催化氫化作用在金屬 催化劑例如鈀或雷內鎳存在下進行。最佳，還原胺基化條 件爲以一種選自硼氫化物例如硼氫化鈉（N a Β Η 4 ) ’氰 基硼氫化鈉（N a Β Η 3 C Ν )和三乙醯氧基硼氫化鈉（ N a Β ( 0 A c ) 3 Η )，硼烷，鋁基試劑和三烷基矽烷類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 B7 — - .. . . . _ 五、發明説明（1S) 之氫化物試劑，在一種選自極性溶劑例如申醇，=酉享 氯甲烷，四氫呋喃（T H F )，二噁烷和乙酸乙醋的適當 溶劑中處理。較佳，此還原胺基化作用在\ 了 8 t ^ ^胃i 的回流溫度，更佳從0 °C到2 5 °C之溫度下進行5分鐘到 4 8小時，最較佳從0 . 5到1 2小時。 在R 2和R 3的定義內之較佳雜芳基的例子如下：噻吩 基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，四唑 基，異噻唑基，三唑基，咪唑基，四唑基，吡咯基和下列 的基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R14和R15之一爲氫或（Ci—Cs)烷基，和 另一個爲至式（I I)的苯並環之鍵。 R 2和R 3與式（I I )的苯並環之二環環系的例子， 可形成可選自下列：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（19) 其中R16和R17獨立選自H， （Ci — Ci)烷基一 ，（Ci—Ce)烷氧基一（C〇—C6)烷基一，其中碳原 子的總數不超過六和其中任何一個烷基部分可選擇性被一 到七個氣原子取代；氧基，赢基，氧基，（（Cl 一 C6)
烷基） 2胺基—’ 一 C 〇 2 R 4， 一 C 〇 N R 5 R 6，和 -so 2 N R 7 R 8 ;其中R 4， ，R 5，R 6 ，R 7和R 述所定義。 本發明之其他具體實例有關製備式（I I )化合物和 他們的藥學上可接受的鹽之方法，R 2和R 3，與式（I I )的苯並環一起形成選自下列之二環或三環環系： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
二 22: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（20) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R16和R17如上述所定義和m爲零，一或二，和 其中環的其中A —個碳原子可選擇性被氧或N ( C i - C 6 )烷基取代。 本發明的其他較佳具體貫例係有關製備式（I I )化 合物和他們藥學上可接受的鹽之方法，其中R 2和R 3不與 式（I I )的苯並環一起形成二環或三環環系。 其他本發明的較佳具體實例係有關製備式（I I )化 合物之方法，其中R 2和R 3之一或二個爲（C : 一 C 6 )烷 氧基，—CF3，氟或C2F5。 雖然式（I I )化合物可與己發生R2和R3基者製造 ’在替代方法中式（I I )化合物可以本發明之方法從式 (I I )的化合物製備，其中R 2和R 3皆爲Η，進一步式 (I I )化合物進行下列方法，其中R 2，R 3和R 6皆爲 Η。 本發明也有關製備式（I I )化合物之方法，包括進 一步的步驟： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (i ) 在根據上述步驟製造之式（I I )化合物（ 其中R2，R3和R6爲H)的氮上安置保護基，Q :
(i i ) 反應得自步驟（i )的Q -基保護之化合 物與三氟甲烷磺酸（C F 3 S Ο 2 Ο Η )和數當量硝酸以獲 得式（X I I I - Q )的化合物： ________-9^-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210>< 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（21)
N-Q XIII-Q 和（i i i) 還原化合物XI I I - Q的硝基以獲 得式（X I V - Q )的化合物：
N-Q XIV-Q 氮保護基Q可選自諳熟該技藝者已知的適當基包括
C〇CF3， 一 COCCI C 0 0 C Η 2 C C 1 C〇〇（Ci— c6)烷基和一c〇〇ch2c5h 些 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基團可藉由各描述在τ· W. Greene和G.M. Wuts，有機合成中 的保護基（約翰維斯父子，紐約，1 9 9 1 )之方法加入 或移除。較佳，氮保護基Q爲三氟乙醯基或三級- 丁氧羰 較佳，步驟（i i )在4或以上之當量的三氟甲烷磺 酸（C F 3 S〇2〇Η )和2到3當量的硝酸的混合物，於 氯化烴溶劑例如氯仿，二氯乙烷（D C Ε )或二氯甲烷中 進行。較佳，所得混合物允許反應約5到2 4小時，更佳 在一 7 8 °C到約0 t：範圍之溫度經約2小時，然後允許溫 熱至室溫其餘時間。較佳，步驟（i i i )使用氫氣和紀 催化劑例如氫氧化鈀，5 %鈀/碳或1 〇 %鈀/碳完成。 本發明也有關製備式（I A)化合物之方法： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^24, 1244472 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（22)
其中R16如上述所定義，包括反應根據上述方法製造 之式（X I v - Q )化合物：
其中Q爲氮保護基，與式（X X V 1 I I )化合物的 步驟： r20o2c c〇2r20
I XXVIII R16 人 OR21 其中R2 ◦和R21各獨立爲（Ci 一 C6)院基’和其 中R16如上述所定義；及 (i i ) 除去保護基Q。 氮保護基Q可選自諳熟該技藝者已知的適當基包括-C〇CF3， 一 C0CC13’ 一 C〇〇CH2CC 13， 一 C〇〇（Ci— c6)烷基和一C〇〇CH2C5H6。這些 基團可藉由各描述在T. W· Greene和G.M. Wuts，有機合成中 的保護基（約翰維斯父子，紐約，1 9 9 1 )之方法加入 或移除。較佳，氮保護基Q爲三氟乙醯基或三級- 丁氧羰 基。 本發明也有關一種製備式（I B )化合物之方法： ——-___^25-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I------------„---IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 五、發明説明（23)
RIN
旧 其中R 1 6和R 1 7如上述所定義，包括步驟 反應根據上述方法製造之式 化合物
N—Q XIV-Q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的化合物 其中Q爲氮保護基，與式（XXV 1 r20ooc, co0r20
XXVIII
R 1β/
'OR 21 其中R2。和R21各獨立爲（Ci — C6)烷基，和其 中R 1 6如上述所定義；和 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (i i ) 使步驟（i )的產物與式R 1 7 Z的化合物 反應，其中R17如上述所定義，和Z爲離去基’在鹼存在 下； (i i i ) 除去保護基Q。 較佳，在此製備I B之方法中離去基係選自抱括鹵素 ，鹵磺酸酯，甲烷磺酸酯和甲苯磺酸酯，和鹼爲鹼金屬氫 化物，氫氧化物或碳酸鹽。較佳，保護基Q爲三氟乙醯基 或三級-丁氧羰基。 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) M規格（210X297公釐） -26^· 1244472 A7 B7 五、發明説明（24) 本發明也有關另一製備式（1 B )化合物之方法
旧 其中R 1 6和R 1 7如上述所定義，包括步驟 (i ) 反應根據上述步驟製造之式（X I 化合物，與一當量之式R 1 7 Z的化合物，其中R 1 7如上述 所定義，和Z爲離去基，在鹼之存在下以形成式（X χ _ Q )的化合物： .I----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} r17hn
，n—q xx-q -訂 其中Q爲氮保護基， L0, (i i ) 反應式X X — Q的化合物與式 X X V I I I )的化合物： r20O，C C〇,R20
XXVIII
R 16〆 、0R21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2。和R21各獨立爲（Ci — Cs)烷基，和其 中R 1 6如上述所定義；和 (i i i ) 除去保護基Q。 較佳，在此製備I B之方法中，保護基Q爲三氟乙醯 基或三級-丁氧羰基。 本發明也有關一種製備式（I C )化合物之方法， __ -97-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（25)
1C 其中R16和R17如上述所定義，包含步驟 使根據上述步驟製造之式（X I V - Q )化 合物：
•N—Q XIV-Q Η,Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Q爲氮保護基，與式
0Η YO.S
S〇3Y OH 的化合物，其中Y爲鹼金屬或鹼土金屬陽離子；或式
17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的化合物，其中R 1 6和R 1 '如上述所定義反應；和 (i i ) 除去保護基Q。 保護基Q較佳爲三氟乙酸酯基或三級-丁氧羰基。本 發明的一較佳方去爲其中步驟（1 )以式 〇
R 16
R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 1244472 A7 _ B7 五、發明説明（26) 的化合物進行，其中R 1 6和R 1 7皆爲Η。較佳，步驟 (i )在極性溶劑，更佳，水，T H F，D M F， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D M S〇，水和任何T H F ，D M F或D M S〇的混合物 中進行。 除非指示否則，術語”鹵基”，如使用在此處，包括 氟基，氯基，溴基和碘基。 除非指示否則，術語”烷基”，如使用在此處，包括 直鏈部分，和其中碳原子的數目足夠的話，支鏈和環部分 〇 術語”烷氧基”，如使用在此處，表示”一〇一烷基 ”或”院基—〇一”，其中”院基”定義如上。 術語”烷撐”，如使用在此處，表示具有二個可利用 的鍵結位置的烷基（也就是，-烷基-），”烷基”定義 如上。 除非指示否則，術語”一個或以上的取代基”，如使 用在此處’係指從一到根據可利用之鍵結位置的數目之最 大可能取代數目。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 術語 治療”，如使用在此處，係指反轉，減輕，抑 制進步’或預防該術語所應用之疾病或情況，或一種或以 上之該等情況或疾病的症狀。術語”治療（treating )，，， 如使用在此處，係指治療行爲，如前述”治療，，定義。 如根據本發明製備之式（I I )化合物可具有光學中 心且因此可發生不同鏡像異構組態。本發明包括該等式（ I I )化合物之所有鏡像異構物，非鏡像異構物和其他立 2a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 ^___ _ B7 五、發明説明（27) 體異構物，以及其消旋混合物。本發明也有關以本發明方 法製備之式（I I )化合物之所有輻射標記形式。式（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 I )之較佳同位素-標記之化合物爲該等其中輻射標記 物係選自 3 H，H C，H c，i 8 F，i 2 3 J 和 i 2 5 J。該 _射標記之化合物可使用於新陳代謝硏究（例如藥物動力 學硏究等等）及動物和人類之結合化驗中之硏究及診斷工 具。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明也有關使用本發明之方法產生（I I )化合物 的藥學上可接受酸加成鹽之方法。式（I I )化合物之藥 學上可接受的酸加成鹽的例子爲鹽酸，P -甲苯磺酸，反 〜丁烯二酸，檸檬酸，琥珀酸，柳酸，草酸，氫溴酸，磷 酸，甲烷磺酸，酒石酸，蘋果酸，二一 P -甲苯甲醯基酒 石酸，和扁桃酸之鹽，以及從其他諳熟該技藝者已知用於 形成鹼性化合物的可接受之酸加成鹽的酸所形成之鹽。其 他可能的酸加成鹽爲，例如，包含藥學上可接受的陰離子 之鹽，例如碘化氫，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽 或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，葡萄糖酸鹽，糖酸鹽’ 苯甲酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，和 pamoate (也就是，1，1’ —亞甲基—雙—（2 —翔基一 3 -萘甲酸）鹽）。 本發明也有關製造同位素標記之化合物，或其藥學上 可接受的鹽之方法，該化合物與式（I I )所列者相同但 事實上其中一個或以上的原子被具有原子質量或質量數不 同於自然中通常發現之原子質量或質量數的原子取代°可 __ - qn - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（28) 合倂至本發明化合物的同位素之例子包括氫，碳，氮，氧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，磷，氟和氯的同位素，分別例如2 Η，3 Η，1 3 C， 14C，15N，18〇，17〇，3lp，32p，35s，18F 和 3 6 C 1。 本發明也有關製造本發明化合物，其前藥和該化合物 的藥學上可接受的鹽之方法，或該等前藥之方法，其包含 上述同位素及/或其他原子的其他同位素在本發明範圍內 〇 本發明某些同位素標記之化合物，例如該等其中倂入 例如3 Η和1 4 C的輻射同位素者，可使用於，例如，藥物 及/或受質組織分佈化驗。氚化，也就是，3 Η，和碳- 1 4，也就是，1 4 C，同位素由於他們的製備和檢測性容 易性爲特佳。此外，被較重同位素例如氘取代，也就是， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 Η，可提供產生較大新陳代謝的穩定性之某些治療優點， 例如在活體內半生期增加或減少劑量需求和，因此，在某 些環境中爲較佳。本發明的式I同位素標記之化合物及其 前藥通常可藉由進行前述步驟，藉由以容易可得之同位素 標記之試劑取代非同位素標記之試劑而製得。 發明之詳細說明 式（I a. ) ，（ I b )和（I c )的化合物或其混合 物可根據反應流程1中所示的新穎方法製備。流程2提供 一種獲得這些化合物之額外替代路徑。式（V I I )，( VIII) ， (II) ， （II，）和（I I ” ）的化合 ___-21 -______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（29) 物可根據流程3和4製備。除非指示，否則變數R 1 ’ R，R3，R4，R5，R6，R6，R6，R7，R8，R ，R1〇，R11，R12，R13，r14，r15，R16， R17，R18，R2Q，X，X， ，：l，q和z如上所述。 流程1 R1
FT〇 鹼
R' /^/C〇2r5 步驟 L
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j (V) 步驟 Ρ_,鹼
(lb) 本發明提供一種獲得式 D1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯胺 )化合物的骨架結構之新穎方法，經由芳基衍生物與烷氧 基丙烯酸酯的縮合以產生用於串聯步驟或分開步驟中的環 化作用之中間產物。鈀催化劑產生環化作用到對應式（ 1 a ) ， （ I b )和（I c )之茚衍生物或其混合物。流 程1描述本發明製備茚的一般方法。 流程1的第1步驟爲縮合反應。式（I V )的芳基衍 生物與式（V )的烷氧基丙烯酸酯合倂於溶劑例如四氫呋 喃，2 —甲基四氫呋喃，1 ，2 -二甲氧基乙烷，1 ，2 一二乙氧基乙烷，1 ，4 一二噁烷，二甲亞硕，二甲基甲 二甲基乙醯胺，N —曱基吡咯啶酮，二氯甲烷，1 本紙張尺度適用中國國家縣（CNS) M規格（21〇><297公着） 1244472 A7 B7 五、發明説明（31 ) 一二乙氧基乙烷，1 ，4 一二噁烷，甲苯，正一甲基吡咯 啶酮，二甲基乙醯胺，二甲基甲醯胺，較佳1 ，2 -二甲 氧基乙烷或四氫呋喃，於室溫和1 2 0 °C之間，較佳在 5 0和9 0 t：之間的溫度，處理1到4 8小時，較佳8小 時的時間週期，提供一種式（I a ) ， （ I b )或（I c )的化合物（或所有的混合物），其可爲（I b )和（ I c )之烯烴區域異構物（ reg1〇isomers)的混合物。羰基 化合物之鈀催化之α -芳基化作用在許多來源中被討論。 Kawatsura, M.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473- 1478;美國專利第 6.057,456 號；Hamann，B. C·; Hartwig， J. F. J. Am. Chem. Soc. 1 997,1 1 9, 1 2382- 1 2383; Fox, J. M.;Huang，X.; Chieffi，A·; Buchwald，S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000,1 22,1 360- 1 370: Palucki, M.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1997，11 9，1 1 1 08- 1 1 109;W〇 00/02887。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R'
Pd(0)，鹼
⑽(Ri =： CN) 個之替代，流程2的 單一步驟可就地進實行。流程2的單一步驟是串聯縮合和 --34^___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（33) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 4小時，較佳8小時的週期，提供任何一個的式（I a )，（I b )或（I c )化合物（或他們全部的混合物） ，其也只可爲式（I b )和（I c )的烯烴區域異構物的 混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程3
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 3& 1244472 A7 B7 五、發明説明（39) 酸鉀，碳酸铯，氫化鈉，三乙胺，甲基咪唑，二甲基吡啶 ，吡啶，甲基嗎福啉，乙基嗎福啉，或二異丙基乙胺，較 佳三級-丁醇鈉或曱醇鈉，在溶劑例如甲醇，乙醇，異丙 醇，乙酸乙酯，乙腈，甲苯，水，或前述溶劑之任何混合 物，較佳甲醇或曱醇和乙酸乙酯的混合物，在〇和1 2 0 °C之間的溫度，較佳在室溫，處理3 0分鐘和7 2小時之 間，較佳6小時的時間週期，提供一種式（V I I I )的 化合物。 流程3的第5步驟爲醯胺的還原作用。式（V I I I )的醯胺以還原劑例如硼烷四氫呋喃錯合物，二硼烷，硼 烷二甲硫錯合物，氫化鋁鋰，或硼氫化鈉和三氟化硼的組 合物，較佳硼氫化鈉和三氟化硼的組合物，在溶劑例如四 氫呋喃，1 ，2 —二甲氧基乙烷，1 ，2 -二乙氧基乙烷 ，2 -甲基四氫呋喃，1 ，4 —二噁烷，或甲基—三級― 丁基醚，較佳四氫呋喃，在溫度0和8 0 °C之間，較佳 5〇°C，處理1和2 4小時之間，較佳5小時的時間週期 。產物藉由以酸例如tosic酸，甲烷磺酸，鹽酸，草酸，檸 檬酸或乙酸（較佳tosic酸）的鹽在溶劑例如異丙醇，己烷 ，丙酮，乙酸乙酯，甲基乙基酮，或甲苯（較佳異丙醇） 之結晶作用單離，提供一種式（I I )的化合物鹽。 也如流程3所述，然後式（I I )的產物（其中r 6現 爲Η )可藉由除去溶劑單離或在溶劑例如異丙醇，己烷， 丙酮，乙酸乙酯，甲基乙基酮，或甲苯中以鹽，較佳以一 種酸例如tosic酸，甲烷磺酸，鹽酸，草酸，檸檬酸或乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II...... 1 - -- ------- I— I ii — - —ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244472 A7 B7 五、發明説明（4〇) 的鹽的結晶作用單離。使用to sic酸與異丙醇產生非常有利 的結果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 進一步根據流程3，式（I I )的產物，其中R 6爲 R 6 ’ 和 R 6 ·(或式（I I ’ ））爲（C i 一 C 6 )烷基， 非共軛之（C3— C6)烯基，苯甲基，一（Ci—Ce)烷 基一 CH〇 ’ 一（Ci— C6 )院基一（C = 〇）一 （Ci 一 c6)烷基或—CH2CH2 —〇—烷基（Ci — C4)可 藉由反應式（I I )化合物（其中R6爲Η)及R6’ 一 Y 的化合物，其中Υ爲離去基例如氯基，溴基，碘基或甲烷 磺酸酯回收。 除此之外，式（I I )的產物，其中R 6^(CH2) —R 6 ’’ 和 R 6 ” （或式（I I ” ））爲（C i — C 5 )烷基 ，非共軛之（C 3 - C 5 )烯基，苯甲基，一（c i 一 C 5 ) 烷基一 CHO，一（c! — c5)烷基一（c = 〇）一（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C!— c6)烷基或—CH2CH2 —〇—烷基（Ci — C4 )可藉由在還原胺基化條件下反應式（I I )化合物（其 中R 6爲Η )及R 6 ” 一 c Η〇的化合物獲得。較佳，該還 原胺基化作用可由催化氫化作用進行，或與幾種氫化物試 劑在反應惰性溶劑中進行。催化氫化作用可在金屬催化劑 例如鈀或雷內鎳存在下進行。適當的氫化物試劑包括硼氫 化物例如棚氨化納（N a Β Η 4 )，氯基棚氯化納（ N a B H a C Ν )和三乙醯氧基硼氫化鈉（ N a B ( 0 A c ) 3 Η )，硼烷，鋁基試劑和三烷基矽烷類 。適當的溶劑包括極性溶劑例如甲醇，乙醇，二氯甲烷， —-：-----_-4 ^ -___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244472 A7 ____ B7 五、發明説明（41 ) 四氫呋喃（T H F )，二噁烷和乙酸乙酯。此反應典型地 在從-7 8 °C到溶劑的回流溫度，較佳從0 °C到2 5 °C之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溫度下進行5分鐘到4 8小時，較佳從0 . 5到1 2小時 〇 本發明的方法可與R 2和R 3基，如上述所定義，已連 接到式（I I )的化合物進行。在替代方法中，式（I I )化合物的製備可藉由首先製備式（I I )的化合物，其 中R 2和R 3基之一或兩個爲氫，然後在進行根據流程3步 驟之後，加在額外碳結構上（也就是，其中R 2和R 3和他 們所連接的碳一起形成可爲飽和或不飽和之四到七員的單 環’或十到十四成員二環碳環，其中一到三個該單環的非 稠合碳原子，和一到五個之不是式（I I )所示的苯並環 部份之該二環的環碳原子，可選擇性和獨立被氮，氧或硫 取代），其中一或兩個R2和R3基爲氫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I I )的一般化合物可從式（I I )化合物，其 中R2和R3皆爲氫，經由W0 99/35 1 3 1 (對應 於美國序列號09/402，010，申請於1999年 9月2 8日和美國序列號〇 9 / 5 1 4 ，〇0 2 ，申請於 2 0 0 〇年2月2 5日，兩者因此皆合倂於本文以供參考 )所述步製備。 在如定義之R 2和R 3的全部範圍內的式（I I )化合 物可根據或類似於流程5至1 2製造，如下。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^44- 1244472 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42) 2 2 〇 〇
CF
-AFs - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（43) 〇2n、 〇2n〆 r17hn h2n〆
N—tBoc XV
N—tBoc XX R—N.
N~ tBoc
IX X
N一tBoc
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4R - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 B7 五、發明説明（44) 流程1 0
XI
XXVI
NH
Η,Ν
N—C—R XXVI! 16
IF 流稈11
NH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
r7r8no2s IJ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（45) 流程1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 梦考k程5 ’式（X I )的起始物質與三氟乙酸酐反 應’在吼陡存在下，以形成式（X I I )的化合物。此反 應典型地在約0 °C到約室溫之溫度下於二氯曱烷中進行。 產生二氟乙酸酯保護基之其他可使用的方法爲諳熟該技藝 者所認知的。 式（X I I )的化合物然後藉由下列方法轉化成式（ X I I I )的二硝基衍生物。式（X I丨）的化合物加至 4或以上當量之三氟甲烷磺酸（CF3S〇2〇H)和2到 3當量之硝酸，在氯化烴溶劑例如氯仿，二氯乙烷（ D C E )或二氯甲烷中的混合物。使所得混合物反應約5 ____-zlft -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（46) 到2 4小時。通常前述兩個反應都在約- 7 8 °C到約〇 °c 範圍之溫度進行約2小時，然後使溫熱到室溫經其餘時間 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（X I I I )化合物的還原作用，使用諳熟該技藝 者己人知的方法，產生式（X I V )的化合物。此還原反 應可完成於，例如，使用氫和鈀催化劑例如氫氧化鈀或鈀 /碳和在甲醇中於約室溫下進行反應。流程5的步驟也可 使用被諳熟該技藝者認爲是適當的氮-保護基，除了三氟 乙醯基之外，進行。其他使用於遍及此文件所述步驟中的 適當氮保護基包括—C〇CF3，一 COCC 13， —C00CH2CC 13 ’ 一 C〇〇（Ci — C6)院基和一 (3〇〇（：112〇6115。這些基團可藉由各描述在1\^¥. Greene和G.M. Wilts，有機合成中的保護基（約翰維斯父子 ，紐約，1 9 9 1 )之方法加入或移除。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考流程6，式（X I I I )的化合物轉化成對應化 合物’其中三氟乙醯基保護基被三級- B 〇 c保護基（式 (XV)取代，藉由首先其與鹼金屬或鹼土金屬（或銨） 氫氧化物或碳酸鹽反應，然後反應得自前述反應之單離產 物與一 一二級一丁基碳酸酯。雖然三級一；B 0 C使用於此 例子中’但可使用諳熟該技藝者所知的其他適當氮一保護 基。與鹼或鹼土金屬（或銨）氫氧化物或碳酸鹽之反應通 常在含水酒精，二噁烷或四氫呋喃（T H F )中於溫度約 室溫到約7 0 °C，較佳在約7 0 °C，進行約1到約2 4小 時。得自上述反應之單離未保護的胺或該胺的酸加成鹽與 -----—______- 4Q -__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47) 二一三級一丁基碳酸酯之反應，較佳在溶劑例如T H F， 二噁烷或二氯甲烷中於約〇 t：到約室溫之溫度進行。此反 應可鹼存在或不存在下進行。當反應物爲胺的鹽時，較佳 使用鹼。所得式（X V )化合物可使用上述用於式（ X I I I )的二硝基化合物轉化成對應之式（X I V )的 二胺基化合物所述的步驟，或其他的諳熟該技藝者通常可 接受之硝基還原方法，例如，鋅-，錫一，或鐵-居間之 還原反應等轉化成對應之式（X V I )的二胺基衍生物。 式（X V I )化合物轉化成所要的式（X V I I )化 合物可藉由反應式（X V I )的化合物與式（ X X V I I I )的化合物而完成，
其中R 1 8爲氫，選擇性被一到七個氟原子取代之（
Cl — C6)院基’芳基一（C。— C3)院基，其中該芳基 選自苯基和蔡基’或雜芳基一（Co - C3)院基，其中該 雜芳基選自包含一到四個選自氧’氣和硫之雜原子的五到 七員的芳環，和其中前述芳基和雜芳基各可選擇性被一或 以上，較佳從零到二個，獨立選自選擇性被一到七個氟原 子取代的（C 1 一 C 6 )院基’選擇性被一到七個氟原子取 代的（C 1 - C 6 )院氧基之取代基取代。用於此反應的較 佳溶劑爲乙醇/乙酸的1 0 : 1混合物。反應溫度可在約 4 0 °C到約1 〇 CTC之範圍。其較佳爲約6 0 。其他適 _-fin._ 本紙張尺度中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） I ^^衣 I „ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 B7 _____ 五、發明説明（48) 當的溶劑包括乙酸，乙醇和異丙醇。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備式（X V I I )和式（X V I )化合物之替代方 法由 Segelstein等人描述於，Tetrahedron Lett·，1993,34,1897 中〇 從式（X V I I )的化合物移除三級一 B 〇 C保護基 產生對應之式（I A )化合物。保護基可藉由使用諳熟該 技藝已知的方法移除。例如，式（X V I I )的化合物可 以無水酸例如鹽酸，氫溴酸，甲烷磺酸，或三氟乙酸’較 佳在乙酸乙酯中的鹽酸，在約0 °C到約1 0 0 °C，較佳約 室溫到約7 0 °C之溫度，處理約1到2 4小時。 式（X V I I )的化合物可藉由反應其與式R 1 7 Z的 化合物，其中R 1 7定義爲如上述所定義之R 1 6，和Z爲離 去基例如鹵基或磺酸酯（例如氯基，溴基，甲烷磺酸酯或 甲苯磺醯酯），在鹼例如鹼金屬氫化物，氫氧化物或碳酸 鹽存在下，較佳氫氧化鉀，在極性溶劑例如水，二曱亞硕 (D M S 0 ) ，T H F或D M F ，較佳D M S ◦和水的混 合物中，然後如上所述除去保護基而轉化成對應之式（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I Β )化合物。與R 1 7 Ζ的反應通常在約室溫到約1 〇 〇 °C，較佳在約5 0 °C之溫度進行約五小時。 流程7說明一種從式（X V )化合物製備式（I B ) 化合物之替代方法。此方法是製造式（I B )化合物的較 佳方法，其中R 1 7是龐大基例如包含芳基或雜芳基之基， 或當R 1 7不可如流程6所說明藉由烷基化或芳基取代方法 連接時。參考流程7，式（X V )化合物與適當的式 _；___>______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 —___B7____ 五、發明説明（49) R 1 7 N Η 2化合物於極性溶劑例如T H F，D M F或 D M S ◦，較佳T H F中，於約室溫到約1 0 0 °C之溫度 ’較佳在回流溫度，反應約四到十八小時。所得式（ x I X )的化合物然後藉由使用諳熟該技藝已知的硝基還 原至胺基之方法轉化成對應的式（X X )化合物。 該等方法參考上述流程1中式（X I I I )化合物轉 化成式（X I V )化合物，和舉例於實驗例2 2 B和 2 8 B。形成對應式（X X ：[)化合物之閉環咪唑環然後 可藉由反應得自上述反應的式（X X )化合物與式（ X X V I I I )化合物完成： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R
Et02C C02Et 16
OEt XXV川 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1 6如上述所定義，如上所述上式（χ V〗）的 化合物轉化成式（X V I I )。 從式（X X I )化合物移除保護基產生對應之式（ ί B )化合物。此可使用該技藝術已知的方法完成，例如 ，如上述用於從對應之式（X V I I )化合物形成式（ I A )化合物者。 流程8說明一種製備式（I c )化合物之方法，其中 R 1 6和R i 7如上述所定義。參考參流程8，式（X v工） 的化合物，或類似於流程5中的式（X I V )，與下式化 合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（50)
OH
Na03S
S〇3Na
OH (亞硫酸氫鈉乙烷二酮加成加合物）在水中或另外極 性溶劑例如T H F，D M F或D M S〇，較佳水和水混溶 性溶劑例如T H F的混合物’反應約一到四小時。反應溫 度可在約4 0。(：到約1 0 〇 °C之範圍，和較佳在約回流溫 度下。 或者，式（X V I )的化合物可與式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之化合物在極性溶劑例如T H F，水，或乙酸式，較 佳水和T H F的混合物反應（兩倍縮合反應）。此反應典 型在約4 0 °C到約1 〇 〇 °C之溫度，較佳在回流溫度下， 進行約二到四小時。所要之式（I C )喹噁啉（quinoxoline )然後可去保護在任何前述反應中所形成之化合物形成， 使用上述用於式（X V I I )化合物轉化成式（I A )之 一的方法。或者，流程5的化合物（x I V )可代替流程 8中的化合物（X V I )類似地在此步驟中使用具有如流 程6所槪述的去保護/再保護作用（也就是，轉換（ x 1 I Ϊ )到（X V )之方法）以便到達最後化合物（ I C )。一般’替代氮保護基同樣適合於流程8的驟程。 流程9說明一種製備式（ϊ ϊ )化合物之方法，其中 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇><297公董） 5Ά 1244472 A7 B7 五、發明説明（51 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 2和R 3，和他們所連接的苯並環一起形成苯並噁唑環系 。該類化合物，其中R 1爲氫，在流程9中描述爲化學式（ I E )。參考流程9，式（X X I I )的化合物，其中 Y’爲硝基，鹵基，三氟甲烷磺酸酯或重氮鹽，與乙酸鉀 或另外的鹼或鹼土金屬羧酸鹽反應於溶劑例如二甲亞硕（ D M S 0 ) ，DMF或乙腈中，較佳DMS ◦中。此反應 通常允許進行約1 2 - 2 4小時。適當的反應溫度在約 7 0 t：到約1 4 0 °C範圍。約1 0 0 °C爲較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述反應產生式（XXIII)化合物，其然後可藉 由下列步驟轉化成所要的具有式（I E )之化合物。首先 ，式（X X I I I )化合物藉由與氫和鈀或鉑催化劑例如 氫氧化鈀在甲醇中於約0 °C到約7 0 °C之溫度，較佳在約 室溫的反應還原，形成對應的胺衍生物。此反應產物然後 與式R16C〇C 1的醯基氯或式（R16C〇）2〇的酸酐 反應，其中R16爲（Ci 一 C6)院基’或式 R 1 6 C (〇C 2 Η 5 ) 3的化合物，在適當惰性溶劑例如十 氫萘，氯苯或二甲苯中。二曱苯的混合物爲較佳。此反應 典型在溫度約1 2 0 - 1 5 0 °c，較佳在約1 4 0 °C下進 行。當R 1 6 C〇C 1作爲反應物使用時，較佳將化學計量 之三乙胺（T E A )或另外有機三級胺鹼和催化量的吡啶 鑰p -甲苯磺酸或吡啶鑰p -甲苯磺酸鹽（P P T s )加 到反應混合物中。當R 1 6 B C ( 0 C 2 Η 5 ) 3作爲反應物 使用時，較佳將催化量的P P T s加到反應混合物中。 三氟乙醯基氮保護基的移除產生所要的式（I Ε )化 ——_____^54' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） 1244472 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（52) 合物。此可使用諳熟該技藝者已知的方法完成，例如，經 保護的化合物與低級烷醇和水性鹼或鹼土金屬（或銨）氫 氧化物或碳酸鹽，水性碳酸鈉，在溫度約5 0 °C到約 1 0 0 °C，較佳在約7 0 °C，反應約二到六小時。 流程1 0說明式（I I )化合物的製備，其中R 1爲氫 及R 2和R 9，和他們所連接的苯並環一起形成苯并噻唑環 系。參考流程1 0，式（I I )化合物與三氟乙酸酐反應 以形成對應化合物，其中環氮被三氟乙醯基保護，及所得 氮保護之化合物然後與二當量之三氟甲烷磺酸酐和一當量 之硝酸反應以形成對應之式（X X I V )化合物，其中苯 並環上有單一硝基取代基。與三氟乙酸的反應典型地在吡 啶存在下進行。上述二個反應典型地在反應惰性溶劑例如 氯化烴溶劑，較佳二氯曱烷中，於溫度約〇 °C到約室溫下 ，較佳在約室溫進行。 上述轉變也可使用諳熟該技藝者已知的方法完成。硝 基到胺基的還原作用可如上所述完成以提供一種式（ X X V )化合物。 式（X X V )的化合物然後與羧酸鹵化物或式 R 1 6 C〇X 或（R 1 6 C〇）2 ◦之酸酐反應，其中X 爲鹵基和R16爲氫或（Ci 一 C6)院基’和吼Π疋’ TEA 或另外的三級胺鹼，形成式（X X v I )的化合物，其然 後可藉由反應其與拉微遜試劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L ____. RR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A 7 B7 五、發明説明（53)
H〆0
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 轉化至所要的具有式（X X v I I )之化合物。 與R 1 6 C〇X，"的反應，其中X "，爲鹵基，或 (R 1 6 C〇）2 ◦通常在約〇到約室溫之溫度，較佳在 約室溫下進行。與拉微遜試劑的反應通常在惰性溶劑例如 苯或甲苯，較佳甲苯中，於約室溫到約反應混合物的回流 溫度之溫度，較佳在約回流溫度下進行。 閉環至苯并噻唑環和氮去保護以形成所要之式（I F )化合物可藉由反應式（X X V I I )的化合物與鐵氰化 鉀和氫氧化鈉在水和甲醇的混合物（N a ◦ H / Η 2〇/ C Η 3〇Η )中，於溫度約5 〇。〇到約7 0 °C，較佳在約 6 0 °C經約1 . 5小時而完成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程1 1和1 2說明製備式（I I )化合物之方法， 其中R1爲氫，和R2及R3表示多種不同的取代基，如上 述所定義，但不形成環。 流程1 1說明製備式（I I )化合物之方法，其中： (a) R1 爲氫和 R2 爲 R7R8N〇2S — ; (b)R1 和 R 2皆爲氯；和（c ) R 1爲氫和R 2爲R 1 3 C (=〇）一 。這些化合物分別提及於流程1 1中，爲式I J ，I K和 I L的化合物。 參考流程1 1 ，式（I J )的化合物可藉由反應式（ _ . ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明説明（54) X I I )的化合物與二或以上當量的鹵基磺酸酸，較佳氯 磺酸，在溫度約0 /C到約室溫下而製備。如此所形成之氯 磺酸衍生物與具有式R 7 R 8 Ν Η之胺的反應，其中R 7和 R 8如上述所定義，接著氮保護基之移除，產生所要的具有 式（I J )之化合物。 式（I Κ )的化合物可藉由反應式（X I I )的化合 物與三氯化碘在氯化烴溶劑中，接著氮保護基的移除而製 備。與三氯化碘的反應典型地在溫度約0 °c到約室溫下進 行，和較佳在約室溫下進行。 在相似的方式中’類似的單-或二-溴化或單-或二 -碘化之化合物可藉由反應XII化合物與N-碘丁二醯 亞胺或N -溴丁二醯亞胺在三氟甲烷磺酸溶劑中，接著如 上所述氮保護基的移除而製備。 XI I化合物與式R18C〇C 1的醯基鹵或式 (R 1 8 C 0 ) 2〇酸酐的反應，其中R18爲Η或（Ci — C 6 )烷基，有或沒有反應惰性溶劑例如氯化烴溶劑，較佳 二氯甲烷，在路易斯酸例如氯化鋁存在下，於約〇 °c到約 1 0 0 °C之溫度，接著氮去保護作用，產生式（I L )的 化合物。與醯基_或酸酐的反應可使用該技藝已知的其他 路易斯酸或其他夫里得一夸夫特（Friedel-Craft )醯化方法 進行。 此處所述之反應，其中—N〇2，一 S〇2NR7R8， 一 C〇R18，I ，Br或Cl引進式（XI I)的化合物 上，如流程1 1所述及上述，可在任何類似化合物上進行 ，S7 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） I-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 1· 1244472 A7 B7 五、發明説明（55) ，其中R2爲氫，（Ci — C6)烷基，鹵基，（Ci — c6 )烷氧基或—NHC〇NR7R8，產生式（I I )的化合 物，其中R 2和R 3定義如上述式（I I )的化合物之定義 〇 該等與式（I L )相同之化合物，但其保有氮保護基 ，可使用諳熟該技藝者已知的Baeyer-Villiger方法轉化成對 應◦-醯基取代之化合物，也就是，該等其中式（I L ) 的一C (=〇）R 1 8基以一〇一C (二〇）R 1 8基取代。 所得化合物可部份水解以產生對應羥基取代之化合物，然 後烷基化以形成對應烷氧基-取代的化合物。也，該〇一 醯基取代之化合物可用以製備各種取代之苯並異噁唑類。 流程1 2說明製造式（I I )化合物之方法，其中： (a ) R1爲氯和R2爲氯；（b) R1爲氨和苯並環 被氰基取代；（c ) R 1爲氫和苯並環被胺取代；和（d ) R1爲氫及苯並環被R18C (二〇）N (Η) -取代 。這些化合物分別提及於流程1 2中，爲式（I Μ )，( I Ν ) ，（ I Ρ )和（I Q )的化合物。 式（I Μ )的化合物可從式（X X V )的化合物藉由 例如與鹼金屬亞硝酸鹽和強礦酸物（例如，鹽酸，硫酸， 氫溴酸）在水中產生重氮鹽，接著與鹵化銅鹽的反應，例 如氯化銅（I I )而製備。藉由上述方法之氮去保護作產 生所要的式（I Μ )化合物。也可使用重氮鹽的產生替代 方法，如諳熟該技藝者所已知道及實施者。前述反應通常 約0 °C到約6 0 °C範圍之溫度，較佳約6 〇 °C進行約1 5 .- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ιτ 1· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244472 A7 ______B7 五、發明説明（56 ) 分鐘到一小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 重氣鹽（如上所述製備）與碘化鉀在水介質中的反應 以提供類似之碘化物衍生物。通常這反應在約〇。(3到約室 溫之溫度，較佳在約室溫進行。所得化合物，或其類似的 N -三級一 丁基碳酸酯保護形式，可藉由與用dmF，N ，N —二甲基丙基尿素（DMPU)或DMS ◦中的氰化 銅（I I )和氰化鈉，較佳D M F，於溫度約5 0 °C到約 1 8 0 °C，較佳約1 5 0 °C之反應用以製備對應氰基衍生 物。如上所述之氮去保護作用提供一種所要的式（I Μ ) 化合物。 上述的碘化物衍生物也可用以達到多種其他的取代基 例如方基’乙快和乙細基取代基，以及對應羰基酯和醯胺 ，藉由諳該技藝者已知的鈀和鎳催化方法，例如Heck， Suzuki和Stille偶合和Heck羰基化作用。該等化合物和其他 ，其中R2爲鹵基，院基，院氧基等，可同樣官能化以產生 化合物，其中R 2和R 3如上述所定義。 式（X X V )化合物的氮去保護作用提供一種式（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I P )的化合物。式（X X V )的化合物可使用上述方法 與具有式R18C〇C 1或（R18c〇）2〇之醯基反應， 接著氮去保護作用以提供一種式（I Q )的化合物。在相 似的方式中，經保護之胺以具有式R 1 8 S〇2 X ” ”化合 物處理，當X ” ”爲氯基或溴基時，接著氮去保護作用， 提供對應磺醯胺衍生物。 如上所示，可替代地使用於此整篇文件所述步驟中之 -RQ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（57 ) 適當胺保護包括一 c ◦ C F 3，一 c〇C C 1 3， — C〇〇CH2CC 13 ，一 C〇〇（Ci— C6)烷基和一 C〇〇CH2C2H5。這些基團可藉由各描述於Greene及等 人之有機化學中的保護基（參考上述）之方法移除。例如 其中保護基將在下列反應條件下修正，例如，在硝化作用 期間之一 C〇〇 C H 2 C 2 Η 5基，仍允許該步驟以如該修 正保護基所述操作。若適當的話，也可應用修正保護基合 倂之次序及/或官能基引入及修正之方法。 在上述討論的各反應中，或說明於上述流程5 - 1 2 中，除非指示否則壓力不特別重要。壓力約〇 . 5大氣壓 到約5大氣壓通常是可接受的，與室壓，也就是，約1大 氣壓，爲方便的較佳選擇。 生物化驗 藉由本發明方法製造之活性化合物的效力在抑制菸鹼 結合至特定受體位置係依照修正L i p p i e 11 〇，P. Μ.和F e m a n d e s, K. G. (The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm·，29,448-54,（1986))及 Anderson，D. J.和 Arneric, S. P.(Nicotine Receptor Binding of 3H-Cystisine，3H-Nicotine 和 3H-Methy lcarmbamy lcholine in Rat Brain， European J. Pharm.，25 3,261 -67( 1994))之方法的步驟測定。 根據本發明方法製備之式（I I )化合物和他們藥學 上可接受的鹽（後文”活性化合物”）可經由口服，經皮 _;___ p;n - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 B7____._一 五、發明説明（58 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (例如，藉由膏藥的使用），鼻內，舌下，直腸’非經腸 或局部路徑投藥。經皮和口服投藥爲較佳。這些化合物’ 最希望地，投藥劑量爲每天約〇 · 〇 1毫克高至約 1 5 0 0毫克範圍，較佳每天約0 · 1到約3 〇 〇毫克之 單一或分開的劑量，雖然變化將視欲治療個體重量和倩況1 和所選擇的投藥特別路徑而會必然地發生。然而’最希g 使用之劑量含量爲每天每公斤體重約0 . 0 〇 1毫克到，約 1 0毫克的範圍。然而變化可視欲治療病人之重量和情？兄 及他們對該藥物之個別反應，和所選擇的藥劑調配物Μ _ 型和進行該投藥之時間週期和間隔而發生。在一些例子+ ，上述範圍的低限以下之劑量含量可能更適當，而在其他 例子中仍可使較用大的劑量而沒有引起任何有害的副作’ 條件爲該較大劑量先分成爲用於整天投藥的幾份小劑量° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由本發明方法製造之活性化合物可獨自或與藥學上 可接受的載體或稀釋劑組合以前示任何幾條路徑之一投藥 。更特別地，活性化合物可以廣泛多樣的劑量形式投藥， 例如，他們可與各種藥學上可接受的惰性載體組合而成錠 劑，膠囊，經皮貼片，糖錠，片劑，硬糖果（candies )， 粉劑，噴霧，乳膏，油膏，栓劑，果凍，凝膠，糊劑，乳 液，軟膏，水懸浮液，可注射溶液，酏劑，糖漿，和相似 物之形式。該等載體包括固體稀釋劑或塡充劑，滅菌水性 介質和各種非毒性有機溶劑等。而且，口服醫藥組成物可 合適地甜化及/或矯味。一般，活性化合物以大約5 .〇 %到大約7 0重量％範圍之濃度含量的劑量形式存在。 ^7--------- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（59 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於口服投藥，包含各種賦形劑例如微晶纖維素，檸 檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘胺酸的錠劑可與各種崩散 劑例如澱粉（和較佳玉黍蜀，馬鈴薯或樹薯粉澱粉），藻 酸和某些錯合矽酸鹽，與粒化黏合劑像聚乙烯比咯烷酮， 蔗糖，明膠和金合歡膠一起使用。額外地，潤滑劑例如硬 脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石可使用於製錠目的。相似類 型之固體組成物也可作爲明膠膠囊中的塡充劑使用，較佳 相關物質也包括乳糖或乳糖（milk sugar)以及高分子量聚 乙烯二醇類。當水性懸浮液及/或酏劑爲所要之口服投藥 時，活性成分可與各種甜味劑或矯味劑，著色物質和，如 果需要，乳化劑及/或懸浮劑，與該等稀釋劑例如水，乙 醇，丙二醇，甘油和其各種組合物一起組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於非經腸的投藥，可使用活性化合物在芝麻或花生 油中或在水性丙二醇中的溶液。水溶液如果必需的話應該 合適地緩衝（較佳P Η値大於8 )和液態稀釋劑先賦予等 張性。這些水溶液適合於靜脈內注射目的。該等油溶液適 合於關節內，肌肉內和皮下注射目的。所有這些溶液的製 備在滅菌條件下藉由諳熟該技藝者熟知的標準藥劑技術速 迅地完成。 典型藉由本發明的方法製造之活性化合物也可能局部 投藥，和此可經乳膏，果凍，凝膠，糊劑，片劑，軟膏和 相似物，依照標準藥劑實務進行。 不明確地描述在前述實驗段之本發明其他化合物的製 備可使用上述反應之諳熟該技藝顯而易知的組合完成。上 _____________0^2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（6〇) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 文所提及的本發明中間產物化合物可包含掌性中心，且因 此可存在不同的鏡像異構物和非鏡像異構形式；本發明係 有關該等中間產物化合物的所有該等光學和立體異構物， 以及其混合物。 實例 本發明以下列實例舉例說明。然而，應了解，本發明 不被限制於這些實例之特殊細節中。
實例1 CN
主一（2 —氯某—4 一三氟甲某—苯基）—4 —氰基—T 一 3 —烯酸甲酯 於0 °C經4 5分鐘將3 -甲氧基丙烯酸甲酯（ 2 . 65克，22 _ 8毫莫耳）和（2 -氯基一 4 一三氟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基一本基）一乙臆（5 · 00克’ 22 _ 8笔吴耳）在 四氫呋喃（2 0毫升）中的溶液逐滴加至三級- 丁醇鈉（ 3 · 28克，34 . 2毫莫耳）在四氫呋喃（20毫升） 中的溶液內。紅溶液於0 °C攪拌3小時和然後使溫熱到 1 0 °C經另2小時。反應然後以0 . 2 Μ檸檬酸水溶液（ 5 0毫升）處理和以甲基三級- 丁基醚和己烷（7 5毫升 )的2 ·· 1混合物萃取。有機層以氯化鈉（5 0毫升）的 ----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（61 ) 飽和水溶液洗滌。有機溶液通過矽凝膠短管柱，以額外甲 基三級-丁基醚經過墊片洗滌剩餘物質。在真空下濃縮濾 液產生紅色油狀物的4 一（2 -氯基一 4 一三氟甲基一苯 基）一 4 一氰基一丁一 3 -烯酸甲酯（6 . 74克，97 % )。主要烯烴異構物：P . 4 2 ( 2 )。次要烯烴異構 物：(4〇〇MHz ， CDC 13) 5 7 . 7 1 ( s，1 Η ) ， 7.58(d，lH，J = 8.3)， 7.49(d，lH，J = 8.3)， 6 . 8 9 ( t，1 Η，J = 7 . 1 ) ， 3 . 7 8 ( s ，3H) ，3.69(d，2H，J=7.1)； 1 3 C NMR(l〇〇MHz，CDC13) 5 169.4，145.9，136.1，133.7, 133.0(q，J = 33.5)，131.5， 127.6(q，J = 3.8) ，124.5(q，J = 3.8) ，123.2(q，J = 292) ，115.4 ，114.7，52.7，36.7;IR(ATR，淨 )2957，2224，1740，1438，1395 ，1319，1268，1172，1128，108 〇 ，1010，963，892，831，719，655 c m _ 1。次要烯烴異構物： 1H-NMR (400MHz，CDC 13) 57.76 ( s，lH) ，7.61(d，lH，J=7.8)， 7.43(d，lH，J=7.8) ，7.02(t， 1H，J=7.8) ，3.71(s，3H) ，3 .11 ___- RA -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 B7 五、發明説明（62 ) (d，2 Η，J 二 7 . 8 )。 實例2
CN
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244472 A7 B7五、發明説明（63 ) 58.29 (s，lH) ，7.73(s，lH)， 7.50(d，lH，J=8.3) ，7.12(d， 1H，J = 8.3) ，3.82(s，3H)； 1 3 C NMR(l〇〇MHz ，CD3〇D) δ 169.1，138.7，134.7，132.2， 127.9(q，J = 27〇），123.4， 121.8(q，J = 3〇.5) ，118.5(q，J = 4_3)，118.3，115.7(q，J = 3.8 )，1〇5.2，81.〇，50.9;IR(ATR， 淨）2953，2179，1612，1466， 1325，1 389，1325，1283，1194, 1153，1101，1073，1014，900， 838，814，777，753，708，644 cm — 1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例3 CN
4 一（2 -溴基一苯基）一 4 一氰基一丁 — 3 -烯酸甲酯 在0 °C在氮流下經過1 0分鐘將2 -溴基-苯基乙腈 (6 . 62毫升，51 . 0毫莫耳）和甲基一 3 —曱氧基 丙烯酸酯（5 . 32毫升，49 · 5毫莫耳）在四氫呋喃 (1 0毫升）中的溶液加至三級一 丁醇鈉（5 . 0 5克， ___ - RR -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64 ) 5 1 . 0毫莫耳）在四氫呋喃（7 0毫升）中的懸浮液內 。使反應混合物熱到室溫和在1 5分鐘之後以甲基三級-丁基醚（2 4 0毫升）稀釋。0 . 2 N檸檬酸水溶液加到 混合物中直到水層具有2之P Η ( 8 0毫升）。分開有機 層及以氯化鈉的飽和水溶液（2 X 8 0毫升）洗滌，經過 無水硫酸鈉乾燥，經過過矽藻土和矽石（4 : 1 )的墊片 過濾和在真空中濃縮提供灰黃色油狀物之4 -（ 2 -溴基 一苯基）一 4 一氰基一丁 — 3 -烯酸甲酯（13 . 8克， 96%)。主要異構物1H NMR(400MHz ， CDCl3)57.59(dd，lH，J=7.6， 1.2) ’7.57- 7.19 (m，3H) ，6·71 (t，lH，J=7.1)，3.71(s，3H)， 3.6 1(d，2H，J=7.1);13C N M R ( 100MHz，CDC13) 5169 ·7，144·4， 133. 7，131.4，131.1，128.3， 122.5，118.1，117.3，115.3， 52.7，36.6; IR(ATR，淨）1737， 1434，1319，1199，117 1，1026, 755cm—丄。次要異構物1 H NMR (40〇MHz ’CDCI3) 57.61 (dd，1Η，=7·6， l.〇）’7.57- 7.19(m，3H) ，6.9( t，lH，J = 7.5) ，3.64(s，3H)， 3.06(d，2H，j=7.5)。 ___-R7 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） I--------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 __ _B7 五、發明説明（65 ) 實例4
CN
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (羥基—甲氧基一亞甲基）一3H —茚一 1 一膳，納 鹽
4—(2-溴基一苯基）一4一氰基一丁一3-烯酸 甲酉旨（12 · 4克，44 .4毫莫耳）在乙二醇二甲醚（ 1 0 0毫升）中的溶液以氮沖洗1 0分鐘和進料三環己基 膦（3 1 1毫克，1 · 1 1毫莫耳）和接著乙酸鈀（I I )(19 9晕克，0.890毫莫耳）。混合物在室溫攪 拌直到反應爲均勻溶液和進料三級- 丁醇鈉（1 1 . 〇克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，3毫莫耳）。反應混合物加熱到8 5 t和攪拌5小時， 然後冷卻到室溫及以甲基三級- 丁基醚（3 0 0毫升）稀 釋。霧狀混合物中加入磷酸二氫鉀的0 . 2 5 Μ水溶液（ 3 0 0毫升）且分開水層和以4 . 0 Μ鹽酸水溶液（5〇 毫升）酸化，然後以乙酸乙酯（3 0 0毫升）萃取。分開 有機層及以氯化鈉（2 X 2 0 0毫升）的飽和水溶液洗滌 ，以甲醇（1 5 0毫升）稀釋和經過碳酸鉀（2 · 0 0克
)乾燥。在2小時之後非均勻懸浮液通過矽藻土墊過濾和 在真空中濃縮粗產物提供暗棕色固體之3 -（羥基-甲氧 基一亞甲基）一 3H—Sj5— 1 -膳，納鹽（6 . 80克， 7 7%)。粗固體溶解在無水Me〇Η (30毫升）且以 溶液儲存。1 H NMR ( 400MHz ，d4 — Me〇H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（66 ) )57·82 — 7.3〇（m，5H) ，3.66(s， 3 Η ) ； 1 3 C NMR (100MHz，d4 — Me〇H )6168.3，135. 7，132. 3，131.9 ，123. 2，120. 2，119.3，118. 6, 117.2，1〇2.7，79.4，49.6;IR( ATR，淨）2175，16 08，1453，1385 ，1322，1256，1189，1065，1013 ，751 132cm-1。 實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三環己基膦（21 . 5毫克，0 · 0770毫莫耳） 在乙二醇二甲醚（1 〇毫升）中的溶液在氮氣下與乙酸鈀 (II) (11. 5毫克，0.0510毫莫耳）一起進 料。反應在室溫下攪拌直到溶液爲均勻（約1 5分鐘）， 冷卻至0 °C和進料三級一 丁醇鈉（2 . 5 3克，2 5 . 5 毫莫耳）。在5分鐘之後，經1 0分鐘逐滴加入2 -溴基 一苯基乙腈（1 . 32毫升，10 . 2毫莫耳）和乙基一 3 -乙氧基丙烯酸酯（1 · 47毫升，10 . 2毫莫耳） 在乙二醇二甲醚（1 0毫升）中的溶液。加入完成時，使 ___- AQ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（67) 反應溫熱到室溫然後加熱到8 5 °C經1小時。反應 室溫然後以乙酸乙酯（5 0毫升）稀釋和倒入磷酸 水溶液（0 · 2 5 Μ，5 0毫升）內，P Η = 7。 加入固體氯化鈉飽和及分開有機層和以氯化鈉飽和 (1 X 5 0毫升）洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，過 真空中濃縮提供3 -（乙氧基-羥基-SP — 1 -腈，鈉鹽，暗棕色油狀物（1 .7 4克 冷卻到 二氫鉀 水層以 水溶液 爐和在 3 Η — 8 4 % C 7 6 ( 7 5 ，其靜置時固化。1H NMR(400MHz D3CN)58.04(d，lH，J = 6.0 〇 •2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) q，2H，J=7.2)，1.35(t，3H • 2) ； 1 3 C NMR(100MHz，CD3 166.7，135. 5，132. 3，131 22.8，12 0.5，119.0，118.4 17.7，103. 3，79.2，58.2， 4.6;IR(ATR，#)2 176，159 7
C N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 6 5，1 7 5 4 cm — 1 2 5 7
9 5 ， 1 0 6 8 實例6 COoEt
ONa -7Π - 〇 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 Α7 Β7 五、發明説明（68) ,3 -(乙氫某—羥某—亞甲某）一 3 η — gj^ -」~Ji二鈉 鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 三環己基膦（204毫克，0 _ 720毫莫耳）在乙 二醇二甲醚（1 〇毫升）中的溶液在氮氣下與乙酸钯（ II)(148毫克，0.660毫莫耳）一起進料。反 應在室溫下攪拌直到溶液爲均句（約2 5分鐘）’冷卻至 〇t和進料三級—丁醇鈉（1 · 6 3克，1 6 . 6毫莫耳 )。在1 0分鐘之後，經5分鐘逐滴加入2 -氯苯基乙腈 (1 · 00毫升，6 . 60毫莫耳）和乙基—3 一乙氧基 丙烯酸酯（9 5 3 // 1 ，6 . 6 0毫莫耳）在乙二醇二甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醚（1 0毫升）中的溶液。加入完成時，使反應溫熱到室 溫然後加熱到8 5 °C經2 2小時。反應冷卻到室溫然後以 甲基三級- 丁基醚（3 0毫升）稀釋和倒入磷酸二氫鉀水 溶液（0 . 2 5 Μ，4 0毫升）內，P Η = 7。分開水層 然後以加入固體氯化鈉飽和和以乙酸乙酯（1 X 5 0毫升 )萃取。分開有機層和以氯化鈉飽和水溶液（2 X 3 0毫 升）洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和在真空中濃縮提 供3 —（乙氧基一羥基一亞甲基）一 3Η —茚—1 一腈， 鈉鹽，淡橘色油狀物（1 _ 0 6克，5 . 0毫莫耳，7 5 %)。物理數據參見上述實例5。 實例7
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（69 ) 3 -（乙氯基一羥某—亞甲某）一 5，6 —二甲氣某一 3 Η — 一 1 一 §青，I內鹽 三環己基膦（82 · 0毫克，0 . 293毫莫耳）在 乙二醇二甲醚（1 0毫升）中的溶液在氮氣下與乙酸鈀（ II)(43·7毫克，0.195毫莫耳）一起進料。 反應在室溫下攪拌直到溶液爲均勻（約1 5分鐘），冷谷P 至0 °C之前攪拌額外5分鐘和進料三級- 丁醇鈉（9 9 6 毫克，9·75毫莫耳）。在5分鐘之後，經10分鐘逐 滴加入2 -溴基一 4，5 —二甲氧基苯基乙腈（1 . 00 克，3 . 9 0毫莫耳）和乙基一 3 -乙氧基丙烯酸酯（ 0 · 564毫升，3 . 9毫莫耳）在乙二醇二甲醚（5毫 .升）中的溶液。加入完成時，使反應混合物溫熱到室溫然 後加熱到8 5 °C經1 6小時。反應冷卻到室溫然後以甲基 三級- 丁基醚（5 0毫升）稀釋和倒入磷酸二氫鉀水溶液 (0 · 25M，100毫升）內。分開有機層及加入固體 氯化鈉直到飽和。水層以乙酸乙酯（1 x 1 2 5毫升）萃 取，及此有機層以飽和氯化鈉水溶液（1 2 X 3 5毫升） 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾和在真空中濃縮提供3 一（乙 氧基一羥基一亞甲基）一 5，6 —二甲氧基一 3H —節一 1 一腈，鈉鹽，暗棕色油狀物（906毫克，3 _ 3毫莫 耳，8 5 % )，其靜置時結晶。 1 H NMR ( 400MHz ， d4 — Me〇H) δ 7 · 6 4 ( s，1 Η )，7 · 4 6 ( s，1 Η ) ’ _；__-7.2^-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 B7 五、發明説明（7〇) 6.99(s，lH) ，4.56(q，2H，J =
7.1) ，3.86(s，6H) ，1.38(t，3H ，J = 7.05) ； 1 3 C NMR(l〇〇MHz，d4 —Me〇H)5167.8，145.0，144.5, 13 〇.2，129. 4，126. 4，123. 3， 112.5， 104.0， 102.6， 1〇〇.7， 79.0，58_4，55.6，14.1; IR(ATR，#) 349 9，2164，1629， 148 2，1449，1282，1207，1157, 1124， 1076， 845 3769cm-1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實例8 CN
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244472 A7 B7 五、發明説明（71 ) 毫莫耳）在乙二醇二甲醚（1 0毫升）中的溶液。一旦力D 入完全，反應混合物溫熱到室溫和攪拌4小時。反應然後 加熱到6 0 °C經1 8小時。反應冷卻到室溫和分溶在甲基 三級一 丁基醚（45毫升），己烷（20毫升）和 〇.2 5 Μ的磷酸二氫鉀（6 0毫升）水溶液之間。分開 水層，以氯化鈉飽和和以乙酸乙酯（6 0毫升）萃取。乙 酸乙酯萃取物經過無水硫酸鈉乾燥和在真空中濃縮提供3 一（羥基一乙氧基一亞甲基）—5 —三氟甲基—3Η— 05 一 1 一腈，鈉鹽，泡沬狀紅色固體（1 · 8 6克，6 7 % )° 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) 58.31(s，1H〇，7.70(s，1H)， 7.49(d，lH，J = 7.9)，7.11(d， 1H，J = 7.9)，4,28(q，2H，J = 7.1 )，1.39(t，3H，J = 7.1);13c NMR (10 〇 MHz ，CD3〇D) 5 16 7-6 ’ 137.4 ，133.4，131.0，126.7(Q’j = 2 0 1)，122.1，120. 5(Q’j=22.7 )，1 1 7 · 3 ( q，J = 3 · 3 )，1 1 7 · 1， 114.3(q，J = 2.5)，104. 2，79.6 ，5 8.7，14·0; IR(ATR，淨）2986, 2943，218 0，1606，1465’ 1326’ 1284，1197，1156，ll〇5’ 1076’ 1〇27，900，853，814，了了8，753’ 708 ，645cm-1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（72 ) 實例9
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 — ( 7,氬某一羥某—亞甲^ ) 一 7 —氟基—3H —喆― 1 一腈，鈉鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三環己基膦（248毫克，0 . 880毫莫耳）在乙 二醇二甲醚（5毫升）中的溶液在氮氣下與乙酸鈀（I I )(132毫克，0.590毫莫耳）一起進料。反應在 室溫下攪拌直到溶液爲均勻（約1 5分鐘），冷卻至〇 °C 和進料三級—丁醇鈉（1 . 4 6克，1 4 · 7毫莫耳）。 在5分鐘之後，經5分鐘逐滴加入2 -氯基一 6 -氟基苯 基乙腈（1 . 00克，5 , 90毫莫耳）和乙基一 3 —乙 氧基丙烯酸酯（877//L，5 · 90毫莫耳）在乙二醇 二甲醚（5毫升）中的溶液。加入完成時，反應溫熱到室 溫及然後加熱到6 0 °C經1 7小時。反應冷卻到室溫然後 以甲基三級- 丁基醚（3 0毫升）稀釋和倒入磷酸二氫鉀 水溶液（0 . 2 5 Μ，5 0毫升）內，P Η = 7。分開水 層然後以加入固體氯化鈉飽和及以乙酸乙酯（1 X 4 〇毫 升）萃取。分開有機層和以氯化鈉飽和水溶液（2 X 5 β 毫升）洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和在真空中濃，縮 提供淡橘油狀物之3 -（乙氧基一羥基一亞甲基）-7 _ 氟基一 3Η -茚—1 一腈，鈉鹽（1 . 21克，4 · 8毫 莫耳，81%)，其靜置時固化。在CH2C 12 (ι〇毫 ----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244472 A7 B7五、發明説明（73) 升）中硏磨2小時和過濾提供3 -（乙氧基-羥基-亞甲 基）一7-氟基一3H-茚一1一腈，鈉鹽，呈白色固體 (1. 09 克，4. 4 毫莫耳，74%)。iH N M R ( 4〇0ΜΗζ，CD3CN) 57 . 81 (d，1Η，J = 7.9) ，7.46(s，lH) ，6.82(q，1H ，J=2.5)，6.52(dd，lH，J = 7.5, 11.2) ，4 . 2 0 ( q，2 H，J = 7 · 5 )， 1.32(t，3H，J=7.1);13C N M R ( 100MHz ， d4 — Me〇H) 5167 . 8 ， 15 6.3，135.8，132.8，123.5， 122.3，119.3，116.2，10 4.0， 102.8，75. 5，58. 6，14.0; IR(ATR，淨）2194，1628，1546， 1484，1462，1238，1219，10 95, 1019，925，788，737cm-1。 實例1〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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3 —（乙氧基一羥基一亞甲基）一 5 -氟基一 3H —茚一 1 —臆，納鹽 三環己基膦（248毫克，0 . 880毫莫耳）在乙 二醇二甲醚（5毫升）中的溶液在氮氣下與乙酸鈀（I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（74 ) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) )(132毫克，0.590毫莫耳）一起進料。反應在 室溫下攪拌直到溶液爲均勻（約1 5分鐘）’冷卻至〇 °C 和進料三級一 丁醇鈉（1 · 4 6克，1 4 _ 7毫莫耳）。 在5分鐘之後，經5分鐘逐滴加入2 -氯基一 6 -氟苯基 乙腈（1 . 00克，5 · 90毫莫耳）和乙基—3 -乙氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基丙烯酸酯（8 77//L，5. 9 0毫莫耳）在乙二醇二 甲醚（5毫升）中的溶液。加入完成時，使反應溫熱到室 溫然後加熱到6 0 °C經1 6小時。反應冷卻到室溫然後以 甲基三級- 丁基醚（3 0毫升）稀釋和倒入磷酸二氫鉀水 溶液（0 . 25M，40毫升）內，pH=7。分開水層 然後以加入固體氯化鈉飽和及以乙酸乙酯（1 X 4 0毫升 )萃取。分開有機層和以氯化鈉飽和水溶液（2 X 2 5毫 升）洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和在真空中濃縮提 供淡橘色油狀物之3 -（乙氧基一羥基一亞甲基）一 5-氟基—3H -茚一 1 一腈，鈉鹽（1 · 29克，5 . 1毫 莫耳，86%)，其靜置時固化。在CH2C 12 (1〇毫 升）中硏磨2小時和過濾提供3 -（乙氧基-羥基-亞甲 基）一 5 -氣基一 3H —節—1 一臆，納鹽，呈黃白色固 體（1.21克，4. 8毫莫耳，82%)。 1 H NMR (400MHz ， d4 — Me〇H) δ 7.63(dd，lH，J = 2.5，11.4)， 7.6〇（s，1H) ，7.32(dd，lH，j = 5.2，8.5)，6.67(dt，lH，J = 2.5 ，7 . 1 )，4 · 2 6 ( q，2 H，J = 7 · 1 )， ________=77-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 B7五、發明説明（75) 1.38(t，3H，J = 7.1)； 1 3 C NMR (l〇〇MHz ， d4 — Me〇H) 5 168.1，159.2，132.65，131. 92 ，122.92，117.7，112.5，106.4 ，1〇5.2，102.8，79.8，58.7， 14.1。1尺（八丁尺，淨）2179，16〇2， 1558 ， 1465， 125 0， 1196， 11 〇8, 1061 ^ 1026 ^ 77 5cm~1；mp250- 2 6 0 °C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 1
Η -茚—1 一腈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙酸鈀（II) (79.2毫克，0.353毫莫耳 )和三環己基膦（148毫克，0 . 527毫莫耳）在四 氫呋喃（5毫升）中的溶液於室溫氮氣下攪拌3 0分鐘， 然後加入三級一 丁醇鈉（1 . 6 9克，1 7 · 5毫莫耳） 。反應混合物冷卻到0 °C和逐滴加入2 -溴一 4 一三氟甲 基一苯基）一乙腈（2 . 00克，7 · 04毫莫耳）和3 一乙氧基丙烯酸乙酯（1 . 12克，7 · 77毫莫耳）在 2-四氫呋喃（5毫升）中的溶液。一旦加成入完全，反 _：_- 7只- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（76 ) 應混合物溫熱到室溫和攪拌4 1 / 2小時。反應然後加 熱到6 0 °C經1 8小時。反應冷卻到室溫及加入乙二醇（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0毫升）接著逐滴加入濃硫酸（3毫升）。在攪拌過夜 反應混合物之後產物從溶液沈澱。過濾反應混合物以單離 固體及固體與15毫升的甲苯一起硏製（除去顏色）。獲 得3 -〔1 ，3〕亞二氧戊環一 2 -基—5 —三氟甲基— 3H -自p— 1—腈的灰黃色固體（1 · 22克，62%) 。丄1! NMR ( 400MHz ，CD3CN) 5 8 15 (d，lH，J=0.9)，7.90(s，1H)， 7.75(d，lH，J=8.1)，7.57(dd， 1H，J=8.1，0.9) J 5 . 0 6 - 5 . 〇 〇 ( m ，2H) ，4.94 — 4.88 (m，2H); 1 3 C NMR (100MHz，ds — THF) 169.5，141.4，138.5，134.6， 127.5 (qjJ=271)，127.4(q，j = 3 1.6)，121_6(q，J = 3.8)， 121.3，119. 1(q，J=4.i)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 117·9，1〇〇.8，94_6，72.6， 71 .4; IR(ATR，淨）2205，1605， 13 30，1268，1235，1216，1161， 1 101，1065，1015 ’ 985，914， 859，828，70 4，639，545， 531cm-1。 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公*) 1244472 A7 B7 五、發明説明（77 ) 實例1 2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三環己基膦（536毫克，1 . 91毫莫耳）在四氫 呋喃（2 5毫升）中的溶液在氮氣下與乙酸鈀（I I )( 287毫克，1 · 27毫莫耳）一起進料。1小時之後反 應混合物冷卻到0 °C和進料三級一 丁醇鈉（3 1 _ 6克， 3 1 9毫莫耳）。5分鐘之後，經1 5分鐘逐滴加入2 -溴基一苯基乙腈（25 · 0克，128毫莫耳）和万一乙 氧基丙烯酸乙酯（18· 4毫升，128毫莫耳）在四氫 呋喃（7 5毫升）中的溶液。反應加熱到6 0 t：。在2小 時3 0分鐘之後反應混合物冷卻到室溫和經5分鐘進料乙 二醇（2 0 0毫升）超過然後經1 5分鐘以逐滴加入進料 硫酸（1 8 . 8 Μ，3 6毫升）。1 5小時之後反應以水 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(9 0毫升）稀釋和固體產物通過玻璃粉過S °固體在真 空中乾燥提供3 -〔 1 ，3〕亞二氧戊環—2 一基—3 H 一茚—1 一腈（21 . 6克，102毫莫耳，80%)之 淡棕色固體。粗物質在異丙醇（5 0毫升）成_ 2小時’ 過濾和在真空下乾燥提供3 -〔 1 ，3〕亞=~ 2 —基一 3H —茚一1—腈（2〇.8克，98 · 5毫莫耳 ，7 7%)之淡褐色固體。 1 H NMR (400MHz ， d6 — DMS〇）5 __ SO - --- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（7S) 7.75(s，1H)，7.74(d，lH，J = 7·9)，7.5 0(d，lH，J = 7.1)， 7·22 (m，2H)，4.97(t，2H，J = 7.8)，4.85(t’2H’J = 7.8); 1 3 C NMR (l〇〇MHz ^ de-DMSO) I67.4，136.7，135.7，133.1 124. 7 ,123.9，121.1，119. 4 118.1，97.8 ’92.7，71.1，6 ;m p (分解）2 2 8 °C ° 實例1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
+ EtO^C〇2Et S02Ph
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —苯石黃醯某—3 H —節—1 —羧酸乙酉旨 在氮氣下三環己基膦（46毫克，0 . 164毫莫耳 )在四氫呋喃（2 . 5毫升）中的溶液與乙酸鈀（I I ) (124 · 5毫克，〇 . 1〇9毫莫耳）一起進料。反應 混合物攪拌4 5分鐘，然後冷卻到〇 °C和進料三級-丁醇 鈉（2 7 0毫克，2 _ 7 3毫莫耳）。在5分鐘之後，經 2分鐘逐滴加入/3 -乙氧基丙烯酸乙酯（1 5 8 // L， 1 · 0 9毫莫耳）的溶液和2 -溴苯甲基苯基硕在四氫夫 中之溶液。加入完成時，反應溫熱到室溫然後加熱到6 0 °C經2小時。反應冷卻到室溫，然後以甲基三級-丁基酉迷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244472 A7 ____B7五、發明説明（79) (2 5毫升）稀釋和倒入磷酸二氫鉀水溶液（〇 . 2 5 Μ ，2 5毫升）內’ Ρ Η = 7。分開水層及以加入固體氯化 鈉飽和和以乙酸乙酯（2 X 5 0毫升）萃取。分開有機層 及以飽和氯化鈉水溶液（2 X 3 0毫升）洗滌兩次，經過 硫酸鈉，過濾和在真空中濃縮提供3 -苯磺醯基- 3 Η -茚- 1 一羧酸乙酯之淡橘色油狀物（3 0 4毫克， 〇· 925毫莫耳，85%)。 1 H NMR(400MHz，CDC13) 57. 88 - 7.8 6 (m，lH)，7·75- 7.72(m，lH ) ，7_49 — 7.4 3 (m，3H) ，7.36 — 7.32(m，2H) ，7·27 — 7.2 5 (m，3H )，5.15(d，lH，J=2.1) ，4.27(Q ，2H，J = 7.1) ，1.34(t，3H，J = 7.1) ; IR(ATR，淨）1709，1649, 1463，1444，1314，1271，1247， 1188，1133，1081，1044，773， 752，722，686，575，528° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 4
2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 ，5 — 亞甲基（methano) ~~ 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -«9 - 1244472 A7 _____B7 五、發明説明（80) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —gn—並吖庚因 中3-氰基一iH —茚一丄—羧酸甲酯（6 · 4〇克 ，32 · 2毫莫耳）在Me〇Η (3〇毫升）中的溶液在 壓力反應器以氮沖洗5分鐘和進料5 %把/碳（6 8 4 克’ 1 _ 61笔;旲耳）和濃硫酸（3 . 57毫升， 6 4 . 3毫莫耳）。壓力反應器以氮沖洗和排空三次，然 後在氣進料到瓶中至5 0 p s i ( 3 . 4大氣壓）壓力和 機械搖動之前以氫沖洗和排空三次。5分鐘之後氫壓減少 到1 5 P s i (約1大氣壓）及反應器中進料氫進料以將 壓力增加到5 0 p s 1 ( 3 . 4大氣壓）。1 6小時之後 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應混合物藉由尼龍片過濾之前，將反應器排空及以氮 沖洗二次。以異丙醇取代甲醇及與異丙醇汽提到乾燥三次 以除去水。濃縮溶液溶解在無水甲醇中及於〇 進料二級 一 丁醇鈉（1 5 _ 9克’ 1 6 1毫莫耳）和懸浮液在氮氣 下攪拌同時逐漸溫熱到室溫。在室溫2 4小時之後，在真 空下濃縮反應混合物和所得固體溶解在乙酸乙酯（6 〇毫 升）中並且以0 . 5M之磷酸二氫鉀（]_〇〇毫升）水溶 液停止。有機層以氯化鈉飽和水溶液（2 X 1 2 5毫升） 洗滌和經過無水硫酸鈉乾燥。有機溶液在真空中濃縮以提 供2 ’ 3 ，4 ，5 —四氫—1 ，5 —亞甲基一2 —酮基— 1H— 3 —苯並吖庚因之棕色固體（4 . 02克，72% )。1 H NMR (400MHz ^CDCl 3) : δ 7.33(d，lH，J = 7.6)，7.3l(d， 1H，J=7.6) ，7.22(t，lH，j = 7.6 -的· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（81 ) )，7.18(t，lH，J=7.6) ，5.62(s ，lH)，3.68(dd，lH，J = 11.2， 4.1) ，3.55(d，lH，J = 3.7)， 3.43- 3.37(m，lH)，3.18(d，lH ，J = 11.2) ，2.52 — 2.45(m，lH)， 2.32(d，lH，J = 11.2) ； 1 3 C N M R ( 1〇〇MHz，CDC13) :5173.6 ， 144.7 ，144. 6，128.0，127.7，123. 2, 122.9，49.3，47.9，39.1;38.4 ;IR (淨）3218，2949，2872，1666 ，1485，1 459，1400，132 8，1303 ，1288， 1250， 1215， 1122， 110 4 ，1045， 1004， 946， 910， 756， 730，643 7 613cm — 1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 鹽 內
0 I 基 氰 I 3 醅 乙 酸 羧 茚醇 I 乙 Η在 3 ) I 耳 )莫 基毫 甲 ο 亞 7 I . 基 4 羥， I 克 基 ο 氧 ο 乙 · τ—Η 洗 沖 氮 以 中 器 應 反 力 壓 在 液 溶 的 中 \ly 升 腈毫 % | ο 5 4 料 (進 和 鐘 分 5 碳 \ 鈀 酸 甲 及 \ly 耳 莫 毫 〇 3 2 〇 克 〇 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244472 A7 __B7五、發明説明（82 ) 〇.180毫升，4 · 70毫莫耳），在反應開始PH = 5 °壓力反應器以氮沖洗和排空三次，然後在氫進料到瓶 中至5 0 p s i ( 3 . 4大氣壓）壓力和機械搖動之前以 氫沖洗和排空三次。2小時之後在反應混合物藉由尼龍片 過濾之前，將反應器排空及以氮沖洗三次。在真空中與乙 醇中共沸除去甲酸和在真空中濃縮以提供3 -氰基一茚一 1一羧酸乙酯之淡黃色固體（880毫克，87%)。 1 H NMR (400MHz -CD3CN) 57 · 47 —7.4 5 (m，2H)，7.37- 7.35 (m，2H) ，4.28(t，lH，J=8.〇），4.2〇(m ，2H)，4.l6 (t，lH，j = 3) ，2.8〇( m
NMy H m
H 7 - -—i H 3 7 IX Xu nm/ N c 3 D c
2 IX 2 7
7 1 τ—I c
RM N t z (H7 M 〜 o
4 R’ Μ 3 N τ—1C 2 8 7 2 Xu ， )ο Η · 〇 9 e 2 Μι ο 2 τγΗ 4 4 3 4 4
R τ A /IV R
3 IX ο 7 3 τΗ 7 5 4 γ—I
8 1± IX 3 ο 4 2 4 2 4 7 I________________丁_______ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c 8 4 ， 3 2 z 1 1 H ， ， M 4 4o _ . 淨 4 3 7 1± \ly 6 2 1 7 3 7 4 1
o 2 IX 尺 張 一紙 本 準 標 家 國I悄 用 一適 I釐 公 1244472 A7 Β7 五、發明説明（83) 實例Ί ft
環〔6
0 -氮雜 • 0 碳一 2 7 ) ，3，5二_3希甲苯磺酸酯 A ) 9 一酮某一三環〔6 . • 0 二碳 2 C 7 ) 3 ，5 — 烯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —胺甲基一茚一 1 一羧酸曱酯（假定2 0 . 0毫 耳，1當量）在5 0毫升甲醇中的溶液內加入3 _ 8 4 的三級一 丁醇鈉（40 · 0毫莫耳，2 · 0當量）。反 混合物加熱到回流經2小時。反應冷卻到室溫和在真空 濃縮。殘餘物分溶在0毫升的乙酸乙酯和4 0毫升的碳 氫鈉之5 %水溶液間。水層以5 0毫升乙酸乙酯萃取兩 以上。合倂之有機層經過無水硫酸鈉乾燥和濃縮以提供 體物質。固體從1 〇毫升甲苯再結晶提供標題化合物（ 1 · 78 克，51%)白色結晶。mp = 172 — 17 °C ； 1 H NMR(400MHz，CDC13) ： 5 7.33(d，J=7.6Hz，lH) ，7 . 3 1 ( ，J = 7.6Hz，lH)，7.22(t，J=7. Hz，lH) ，7.18(t，J = 7.6Hz， ，5.62(s，lH) ，3.68(dd，J = 11.2，4.1Hz，lH) ，3.55(d，j 3.7Hz，lH)，3.43 — 3.37(m， _________ -- 克 應 中 酸 次 固 d atmmmmtt i 1 m >111-、 —in am mmammMmMe I·—·— ml (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 _______________ 五、發明説明（84) ，3.18(d，j = ii.2Hz，lH) ，2.52 -2 . 4 5 ( m v 1 H )，2.32(d，J 二 ιΐ·2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ηζ，1Η) ； 1 3 c NMR(10〇MHz， c D c 1 3 ) :5173.6, 144.7，144.6, 128.0，127.7，123.2，122.9， 49.3，47.9，39.1，38.4;IR (淨， cm-1) :3218 ’2 949，2872，1666, 1485，1459 ,140 0 ,1328，1303, 128 8，1250 ’1215，1122，1104, 1 0 45，1〇〇4，946，91〇，756，730 ，643，613 ; ChHIhNO 之分析計算値：C， 76.28;：^，6.4〇；1^，8.〇9;發現値：〇 ，75·94;Η，6_27;Ν，7.99。 _10-氮雜一三環 Γ 6 .3 二丄 0 2 ' Μ + 二碳—2 ( 7 ) ，3，5 r—三烯！苯磺酸酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 38克之9 —酮基—10 -氮雜一三環〔6 . 3 •1.〇2’7〕十二碳一2(7)，3，5—三烯（ 8 _ 00毫莫耳，1當量）在8毫升四氫呋喃中的溶液內 慢慢加入6 0 3毫克的硼氫化鈉（1 6 , 〇毫莫耳， 2 · 0當量）接著2 · 7 7毫升的三氟化硼合乙醚（ 2 1 _ 6毫莫耳，2 . 7當量）。一旦起泡停止，反應混 合物加熱到5 0 °C經5小時。反應冷卻至室溫以加入1 〇 毫升甲醇（先逐滴加入）和然後0 · 1 2 5毫升濃鹽酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（85 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 繼續在回流下加熱1 2小時。反應混合物然後冷卻到室溫 和在真空中濃縮。殘餘物以2 0毫升的2 0 %水溶液氫氧 化鈉接著3 0毫升甲基-三級-丁基醚稀釋。混合物攪拌 3 0分鐘和然後水層以另外3 0毫升的甲基-三級-丁基 醚萃取。合倂之有機層以4 0毫升的飽和氯化鈉水溶液洗 滌和經過無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮之後，加入 1 . 6 7克ρ -甲苯擴酸早水合物（8 · 80笔吴耳’ 1 . 1當量）與2 0毫升的異丙醇。加熱溶液直到均勻然 後逐漸冷卻到室溫並攪拌。形成和藉由過濾收集白色結晶 之標題化合物（2 · 1 7克，8 1 % ) 。m p : 2 0 7 — 2 0 8 °C ； 1 H NMR (400MHz，CD3〇D): 57.69( d，J=7.9Hz，2H) ，7.43- 7.3 2(m，4H)，7,23(d，J = 7.9Hz ，2H)，3.37(d，J = 11.2Hz，4H)， 3_ 3〇（bs，2H) ，3.15(d，J = 12.4
Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.40-2.35(m，lH) ，2.〇8(d，J 二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11·2Ηζ，1H) ； 1 3 C NMR(1〇〇MHz， C D 3 0 D ) :5140. 8，140.5，139.1’ 12 7. 2，127. 2，124. 3，122.3， 45.1，39. 7，37. 3，18. 7; IR(KBr，cm-1): 3438，3021， 2958，2822，2758，2719，2683’ 2611，2424，1925，16 06 ’1 4 97’ .- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 ___ B7_ 五、發明説明（86) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1473，1 428，1339，1302，1259, 1228，12 19，1176，1160，1137, 1122，1〇87，945，914，876，847 ，829，818，8〇1，71〇，492;
Ci8H21N〇3S之分析計算値：c，65 . 23 ;H， 6.39;1^，4_23;發現値：〇，65_〇5;；^ ，6·48;Ν，4.26。 實例1 7 4 —硝基—1 D ：_氮雜三環〔6.3_1_02,7]十二 碳二^17 )_，3，5 —三烯鹽酸鹽 -1 二_(^氮雜—三環〔6.3.1· 〇 2 ’ 7〕十二碳— 3，5 —三烯—ί 0 —基） 一 2，2，2—三氟基—乙酮 10-氮雜—三環〔6.3.1·02,7〕十二碳— 2(7) ’3’ 5 —三烯鹽酸鹽（12.4 克，63. 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫莫耳）在CH2c 12 (2〇〇毫升）中攪拌。將此冷卻 (冰浴）及從加入漏斗經1 〇分鐘以吡啶（1 2 . 6 5克 ，160毫莫耳）接著三氟乙酸酐（16 · 8克， 1 1 . 3毫升，8 〇毫莫耳）處理。在〜3小時之後，溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 液倒入0 . 5 N H C 1水溶液（2 0 0毫升）內及分開 該等層。水層以C H 2 c 1 2 ( 3 X 5 0毫升）萃取及合倂 之有機層以0 · 5 N H C 1水溶液（5 0毫升），Η 2〇 (2 X 5 0毫升）及飽和NaHC〇3水溶液（5 0毫升） __________^89--_- 1244472 A7 五、發明説明（87 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
洗滌。此溶液通過棉花塞乾燥。然後以〜3 %乙酸乙酯稀 釋及通過2吋矽石墊以〜3 %乙酸乙酯/ C Η 2 C 1 2溶離 過濾。濃縮提供澄淸油狀物，其結晶產生白色針狀物（ 15.35 克，60.2 毫莫耳，94%) 。 （TLC 30%乙酸乙酯/己烷Rf 0.53) ΰ1Η N M R ( 400MHz，CDC13) 57. 18 (m，4H)， 4 . 2 9 ( b r d，J = l2.6Hz，lH)， 3 . 8 4 ( b r d，J = l2.6Hz，lH)， 3.5 1(dd，J = 12.6，1.5Hz，lH)， 3-21 ( b r s，lH) ，3.1〇(br s， 1 H ) ，3 _l〇（br d，J = 12. 6Hz，lH )，2.37(m，lH) ，1.92(d，J = 10.8 Hz，1H) °GCMS m / e 2 5 5 ( M + ) °M.p.67 — 68。。。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B ) ~l -（ 4 —硝基—1 0 -氮雜—三環〔6 . ^ ~~~1~：~〇·2，7ι 十二碳—2 ( 7 )，3，F1-三烯—1 η —基）—2，2，2 —三氬基一乙酮 (根據由 Coon，C. L.;Blucher，W.G.;Hill，M. E. J. 〇rg (：1^111.1 973,25,4243所述之方法。）於〇°〇攪拌的三氟甲院 磺酸（2 · 4毫升，1 3 . 7毫莫耳）在c H 2 C 1 2 ( 1 ◦毫升）中的溶液內慢慢地加入硝酸（〇 . 5 8毫升， 2 7 _ 4笔旲耳）以產生白色的沈潑。在1 〇分鐘之後所 得混合物冷卻到一 7 8 °C及從加入漏斗經5分鐘以1 一（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（88) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 10 —氮雜—三環〔6 , 3 . 1 . 〇2’7)十二碳—2 ( 7) ，3，5- 三烯一 10 -基）—2，2，2- 三氟基 一乙酮（3 · 5克，13 . 7毫莫耳）在CH2C12( 1 5毫升）逐滴處理。反應在一 78 t：攪拌3 0分鐘然後 溫熱到0 °C經1小時。反應混合物倒入猛烈地攪拌的冰（ 100克）內。分開該等層及水層以CH2C 12 (3x 30毫升）萃取。合倂有機層及以H2〇（3x30毫升） 洗滌。合倂之有機層以飽和N a H C ◦ 3水溶液（2 0毫升 )和Η 2 Ο ( 2 0毫升）洗滌然後通過棉花塞乾燥和濃縮產 生橘色油狀物（4 · 2克），其靜置時固化。色層分析法 生產結晶固體的純產物（3 · 2克，7 8 % ) 。（ T L c 30%乙酸乙酯/己烷 Rf 0.23) σ1Η N M R (400MHz，CDC13) 58. 12(br d，j = 8.0Hz，lH) ，8.〇8(br s，lH)， 7.37 ( b r d，J=8.〇Hz，lH)， 4 . 3 8 ( b r d，J = 12.6Hz，lH)， 3 . 9 4 ( b r d，J = 12.6Hz，lH)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.59 (br d，J = 12.6Hz，lH)， 3.43- 3.35(m，2H)，3.18(br d ，J = 12_6Hz，lH) ，2.48(m，lH〇， 2.07(d，J = l〇.8Hz，lH) °GCMs m / e 3 0 0 ( M + )。 C )_4 —硝某一1 〇一氮栄隹二王拉〔6」_3_· 1 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（89 碳 2 7 鹽 酸 鹽 烯 環 三 - 雜 氮 I ο ΊΧ I 基 硝 I 4
IX 碳 二 十
7 ./IV 基 I ο IX I 烯 三 基 氟 三 耳醇 莫甲 〇 Η C 及 2 ) a 升 N 毫 與 3 〇 8 ， 中 1克} C 毫升 酮ο毫 乙 6 毫在 1—- XM/ 6 耳 .莫 ο 毫 ? IX 克 2 毫 · 7 於 起 拌 攪 時層 小機 Η 8 有 C 一—I 〇 以 縮 濃 以 Ν 物 C 合 Η 混
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取和以 萃取層 2萃水 IX ) ο 2C升層 Η 毫性 C ο 酸 以 2 得 物 X 所 產 3 滌 及彳洗 ，液} 水溶升 加水毫 ，1 ο 2 X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 C 2 9 Ν
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升 毫 ο 3 X 到 縮 濃 Η和 C 燥 以乾 物塞 產花 和棉 ο 過 1通 I 層 Η 機 Ρ 有 到。 化取 鹼萃
C 處固 \ 1 色醇 C 白甲 Η 供% 提 5 Ν以 1 晶 C 之結 L 中再丁 醇 ο C 2 甲 。 在Et}. 以 /% 且醇 ο 中甲5 醇從， 甲其克 在，毫 解體 3 溶固 7 此到彳 。 縮物 物濃產 狀，的 油理體 c 2 H c
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8 IX d
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Λ—y H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 9 d
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H 3 4 H 2 s Γ b 8 m
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H .—_ He 1 p ， A m 。 p 8 IX II I—5
z H
4 H
o 2 6m\ sM 7 2 I 5 6 Q9
+M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（9〇) 實例1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一硝基一 1 0 -氮雜三環〔6 . 3 . 1 . 0 1 2 3 ’ 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 碳一 2 ( 7 )，3，5 -三烯鹽酸鹽 4 一硝基一 1 0 -氮雜三環〔6 . 3 . 1 . 0 十二碳一 2 (7) ，3 ，5 —三烯（5〇〇毫克， 2 . 08毫莫耳）在1 ，4 —二噁烷（40毫升）中攪拌 且以飽和N a 2 C〇3水溶液（1 5毫升）處理。其中加入 二一三級一丁基碳酸酯（1. 8克，8 . 31毫莫耳）。 在攪拌1 8小時之後反應以Η 2 0 ( 5 0毫升）處理，以 C Η 2 C 1 2 ( 4 X 3 0毫升）萃取，通過棉花塞乾燥和濃 縮以提供油狀物（5 0 0毫克，9 1 % )。 此油狀物（5 0 0毫克，1 . 6 4毫莫耳）溶解在甲 醇（3 0毫升）中，以l〇%Pd/C (- 5 0毫克）處 理和在氫氣壓（4 5 p s i ，或約3大氣壓）下氫化1小 時。混合物通過矽藻土墊過濾和濃縮到澄淸油狀物（ 3 397毫克，88%)。 此油狀物（5 0毫克，0 · 1 8毫莫耳）在乙酸乙酯 中的3 N H C 1 ( 3毫升）內攪拌2小時然後濃縮到白 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A5 6 7規格（210X 297公釐） 5 色固體（25毫克，56%)。 6 1 H NMR ( 400MHz ^ DMSO-de) 5 7.38 — 7.1 〇（3Η)， 3.6 〇（br s， 2H)，3_ 2 5(m，2H)，2.98(m，2H) ，2.18(m，lH) ，1.98(d，J = 11.5 7
Hz，lH)°APCl MS m/e 175.1〔 ___- cn -_ 1244472 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（91 )(M+1)+〕M. p . 189 — 192。。。實例1 9 N1 -〔10 -氮雜三環〔6 . 3 . 1 . 02’7〕十二碳一 2 ( 7 )，3，5 -三烯一 4 一基]一乙醯胺鹽酸鹽 A ) 1 一（ 4 一胺基一 1 0 -氮雜一三環ί 6 . 3 .1.〇2’7]十二碳一2(7) ，3，5 —三烯一1〇 一基）一2，2，2-三氟基一乙酮 1一（4 一硝基—10 —氣雑—二環〔6 . 3 . 1 · 02’7)十二碳一 2 (7) ，3，5 —三烯—10 —基） 一 2 ，2 ，2 —三氟基一乙酮（2 _ ◦克，6 . 6 6毫莫 耳） 在氫氣壓（40ps i ，或約2 . 7大氣壓）和 1〇％ Pd/C (200毫克）下在甲醇中的氫化作用 經1 . 5小時，以矽藻土過濾和濃縮以提供黃色油狀物（ 1·7克）。（TLC 50%乙酸乙酯/己烷 R f 0.27) 〇1H NMR(400MHz， CDCl3)56.99(m，lH) ，6.64(br s，lH) ，6.57(m，lH) ，4.25(m， lH)，3_82(m，lH)，3.5〇（m，lH) ，3.17 — 3.〇7(m，3H)，2,35(m， lH)，1. 9〇（d，J = l〇.8Hz，lH)。 GCMS m/e 270 (M+)。B ) N -（10 -三氟乙醯基一 10 —氮雜一三環 _；_- Q4 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 Α7 Β7 五、發明説明（92 ) 〔6 . 3 . 1 · Π 2 ’ 7 1 + 二碳-2 ( 7 )_，3 ’ 5 Ti 烯—4 —某）一乙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1一 （4 一胺基一 10 —氮雜一三環〔6 · 3 _ 1 · 〇 2，7)十二碳—2 (了） ，3 ，5 —三烯一10 —基） 一 2，2 ，三氟基—乙酮（850毫克，3 . 14毫 莫耳）在CH2C 1 2 ( 5毫升）中擾伴且以二乙肢（ 〇.53毫升，3 . 76毫莫耳）和乙醯氯（〇 · 23毫 升，3 . 2毫莫耳）處理然後攪拌1 8小時。標準 N a H C 0 3處理產生一油狀物，其藉由色層分析法提供澄 淸油狀物（8 5 0毫克，8 7 % ) 。（ 5 0 %乙酸乙酯/ 己烷 R f 0 · 2 8 )。 C ) Ν1— ί1〇 —氮雜一三環〔6.3.1· 0 2，7 ]十二碳—2(7) ，3，5 -三烯—4 —基]乙 醯胺鹽酸鹽 N -（10 —三氟乙醯基—10 —氮雜—三環〔6 . 3 . 1 . 0 2 7)十二碳一 2 (7) ’3’ 5 —二烯—4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一基）一乙醯胺（100毫克，0 . 32毫莫耳）與 Na2C〇3 (70毫克，0 . 64毫莫耳）在甲醇（1〇 毫升）和Η 2 0 ( 2毫升）中一起於7 0 °C攪拌1 8小時。 濃縮混合物，加水，且產物以乙酸乙酯萃取。有機層以 1 N H C 1水溶液（3 X 2 0毫升）萃取和以 C H 2 C 1 2 ( 2 X 2 0毫升）洗滌酸性層。水層以 N a 2 C〇3 ( s )鹼化到ρ η〜1 0和產物以乙酸乙酯( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（93) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 X 2 0毫升）萃取。乾燥有機層（硫酸鈉（N a 2 S〇4 ))及濃縮至油狀物。此物質溶解在甲醇中且以3 N H C 1乙酸乙酯（3毫升）處理，濃縮及從甲醇/ E t 2〇 再結晶以提供固體（4 0毫克，5 0 % ) 。1 Η N M R ( 4〇0MHz ，DMS〇一d6) 59 · 98 (s ， 1Η) ，9.02(br m，NH) ，7.65(s，lH) ^ 7 . 5 5 ( b r s，NH)，7.38(d，J = 8·〇Ηζ，1Η)，7.2〇（ά，】=8.〇Ηζ， lH)，3.33(m，4H)，2.96(m，2H) ，2.13(m，lH)，2.〇0(s，3H)， 1.96(d，J = l〇.5Hz，lH) °APC1 MS m/e 217.2〔（M+l)+〕°M.p. 225-230。。。 實例2 0 6 -甲基一 5 —硫雜一 7，13 -二氮雜四環〔9 . 3 . 1.02’10.04’8]十五碳—2(10)，3，6，8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -四烯鹽酸鹽 A )_N — ( 1 〇一二氨石荒代乙酉盛^一 1 〇一氮栄隹一 三環〔6.3.1.02’7]十二碳—2(7) ，3，5 一三烯一 4 一基）一硫代乙醯胺 N - （10 -三氟乙醯基一 10 —氮雜一三環〔6 . 3.1.0 2，7)十二碳一 2(7) ，3，5— 三烯一 4 一基）一乙醯胺（8 5 0毫克，2 . 7 2毫莫耳）和2， __- QR -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（94) 雙（4 一甲氧苯基）—1 ，3 -二硫雜—2，4 —二 磷烷一 2，4 一二硫化物（拉微遜試劑）（1 . 1克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 7 2毫莫耳）合倂於甲苯（1 0毫升）中且回流 1 · 5小時。冷卻之後反應以乙酸乙酯/飽和N a H C〇3 水溶液處埋。將有機層乾燥（N a 2 S ◦ 4 )，過濾，濃縮 和在矽凝膠上色層分析產生產物（4 1 0毫克，4 4 % ) 。（5 0 %乙酸乙酯/己烷 R f 0 · 3 8 )。 B ) 6 -甲基—5 —硫雜—7，1 3 —二氮雜四環 〔9.3 •l.O2’1。·！]4’8]十五碳—2(1〇)， 3，，8 —四烯鹽酸鹽 上述油狀物，2，2，2 —三氟基—N — (1〇一三 氟硫代乙醯基一 1 0 —氮雜—三環〔6 . 3 . 1 . 〇 2 ’ 7 )十二碳一 2 ( 7 ) ，3，5 -三烯一 4 一基）—硫代乙 醯胺（360毫克，1·05毫莫耳）溶解在甲醇（1〇 毫升）和IN Na〇H (5毫升）中及加入在H2〇（ 1〇毫升）中之鐵氰化鉀（K3Fe (CN) 6)( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1 . 7 2克，5 . 2 3毫莫耳）。此混合物溫熱到6 0 °C 經1 . 5小時，冷卻，濃縮和以乙酸乙酯/ Η 2〇處理。此 物質在二噁烷（2 0毫升）中攪拌且以Η2〇 ( 5 0毫升） 和N a 2 C〇3處理以達成Ρ Η 1 0。其中加入二—三級一 丁基碳酸酯（4 3 6毫克，2 _ 0毫莫耳）且混合物攪拌 1 8小時。濃縮反應，以Η 2 ◦處理和以C Η 2 C 1 2萃取 。產物進行色層分析（砂石3 0 %乙酸乙酯/己焼 R f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1244472 A7 __ _B7__ 五、發明説明（95) 0.41)生產生油狀物（1〇〇毫克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述產物以3 N H C 1 /乙酸乙酯（3毫升）處理 和溫熱到回流〜1 5分鐘然後濃縮到固體，其與 C Η 2 C 1 2共沸（二次）。這些固體溶解在最小量的曱醇 中然後以E t 2〇飽和及攪拌。藉由過濾收集所得白色結晶 粉末（40 毫克，14%) NMR (400MHz ，DMS〇一 d6)59.46(s，NH) ，7·65( s，lH) ，7.82(s，lH)，7.65(br m，NH)，3.36(m，2H)，3.24(m， 2 H ) ，3.02(m，2H) ，2.76(s，3H) ，2.23(m，lH)，2.06(d，J = 10.8 Hz，1H)〇APC1 MS m / e 2 3 1 . 1 [ (M+l)+〕。M. P.183- 184 t：。 實例2 1 _4 ，5 —二硝基一1 0 —氮雜一三環〔6 · 3 _ 1 . ο 2 ’ 7 ]十二碳—2 ( 7 ) ，3，5 —三烯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A ) 1 — ( 4，—5 -二硝基一 1 Ο —氮雜—三璟Γ 6 · 3 . 1 . 0 2 ’ 7〕_十二碳—2 ( 7 ) ，3，5 —二馐 —10 —基）—2，2，2 —三氟某—乙酮 (根據 Coon，C. L·; Blucher，W. G.; Hill，Μ· Ε. J.〇rg. Chem· 1 973,25,4243。二硝基作用的一個額外相關實例係參 見：Tanida，H·; Ishitobi，H，； Irie，T.; Tsushima，T· J. Am.
Chem. Soc. 19 69,91，4512中所述方法） —-=-98--____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 1244472 A7 ____B7 五、發明説明（96) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 三氟甲烷磺酸（79 . 8毫升，9〇2 .丄毫莫耳） 在C Η 2 C 1 2 ( 5 5 0 _升）中於〇它攪拌的溶液中慢慢 加入硝酸（19 · 1毫升，45〇 · 9毫莫耳），產生白 色沈澱。1 0分鐘之後，從加入漏斗經過3 〇分鐘逐滴加 入在CH2C 12 (300毫升）中的(1〇_氮雜一 三環〔6 · 3 · 1 · 0 2，7 )十二碳—2 ( 7 ) ，3，5 —三烯一 1〇一基）一2 ，2 ，2—三氟基—乙酮（5〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克’ 1 9 6毫莫耳）。反應於0 °C攪拌2 . 5小時和然後 在室溫攪拌2 4小時。反應混合物倒進猛烈攪拌的η 2〇（ 5 0 0亳升）和冰（4 0 0克）的混合物內。分開該等層 及水層以C H 2C 1 2 (3 X 3 0 〇毫升）回萃取。合有機 層及以Η 2〇（3 X 3 0 0毫升）洗滌。合倂的水層以 CH2C 12 (2x1 00毫升）再萃取。合倂有機層及以 飽和N a H C〇3水溶液（2 0 0毫升）和Η 2〇（2 〇 〇 毫升）洗滌然後通過棉花塞乾燥和濃縮到固體。與乙酸乙 酯/己烷一起硏磨產生白色固體（52克，151毫莫耳; ，7 7 % )，其被過濾及乾燥。母液進行色層分析法_ & 額外4 . 0克，總數爲5 6 · 0克（8 2 · 8 % )。（ TLC 50%乙酸乙酯/己烷 Rf 0.29) 1 H NMR(4〇0MHz，CDC13) ^7.77( s，lH〇，7. 75(s，lH)，4.39(br d，J = 13.〇Hz，lH)，3.98(br d， J = 13.0Hz，lH) ，3.65(d，；j = 13·〇Ηζ，1H)，3. 49(br s，iH)， -QQ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（97 ) 3 . 4 4 ( b r s，lH) ，3.24(br d，J = 12.6Hz，lH)，2.53(m，lH)， 2.14(d，J = 11.5Hz，lH) °GCMS m / e 3 4 5 ( M + )。 B) 4，5 -二硝基一 10 -氮雜一三環〔6 · 3 .1. 02’7]十二碳一 2(7) ，3，5 -三烯 1 一（ 4，5 -二硝基一 1 0 —氮雜一三環〔6 . 3 _1.〇2’7)十二碳一2(7) ，3，5 —三烯一10 一基）一 2，2，2-三氟基一乙酮（3 . 7克， 10 . 7毫莫耳）和Na2C〇3 (2 . 3克，21 · 4毫 莫耳）合倂於甲醇（5 0毫升）和Η 2〇（2 0毫升）中然 後溫熱到回流經1 8小時。反應冷卻，濃縮，以Η 2〇稀釋 和以CH2C 1 2 ( 3 X 5 0毫升）萃取然後通過棉花塞乾 燥。在濃度之後，殘餘物進行由色層分析提供棕固體。（ 1 .9 克，71%) 。 （TLC 5% 甲醇/ CH2C12 (N Η 3 ) R f 0.36)。 1 H NMR (400MHz ^ CDCls) δ 7 . 69 ( s ^ 2 H ) ^ 3 . 1 7 ( b r s，2H)，3.11( d，J = 12.6Hz，2H) ，2.53(m，lH) ，2.07(d，J = 11.0Hz，lH) °GCMS m / e 2 4 9 ( M + )。 實例2 2 ___ inn 一_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（98) 6 -甲基一 7 -丙基一 5，7，13 -三氮雜四環〔9 . 3.1.0 2’1Q.04’8]十五碳一2(10)，3 ，5 ，8 -四烯鹽酸鹽 A ) 4，5 -二硝基一 10 -氮雜一三環〔6 . 3 .].02’7]十二碳一2(7)，3，5—三烯一1〇 -羧酸三級-丁酯 4，5 -二硝基一 1 0 -氮雜一三環〔6 . 3 . 1 . 〇2’ 7〕十二碳一 2 (7) ，3 ，5 — 三烯，（1 . 9 克 ，7 . 6毫莫耳）在1 ，4 一二噁烷（75毫升）中攪拌 且以飽和N a 2 C〇3水溶液（1 0毫升）處理。其中加入 二一三級一丁基碳酸酯（3 . 3 1克，1 5 . 2毫莫耳） 。在攪拌6小時之後反應以Η 2 ◦( 5 0毫升）處理和與乙 酸乙酯（4 X 2 5毫升）萃取，乾燥（N a 2 S ◦ 4 )，過 濾，濃縮和色層分析提供產物（1 . 9克，7 1 % )。（ TLC 30%乙酸乙酯/己烷（NH3)Rf 0.58 )NMR (400MHz ^ CDCla) 5 7 . 7 7 ( b r s，lH) ，7.72(br s， 1 H ) ，4.〇8(m，lH) ，3.92(m，lH) ，3.39(bi* s，lH)，3.27(br s， lH) ，3.25(m，lH)，3.18(m，lH) ，2.46(m，lH) ，2.02(d，J = ll.〇 H z，1 H )。 B) 4，5 -二胺基—1 0 -氮雜—三環〔6 _ 3 _：__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 B7 五、發明説明（99 ) ,Ί ·η2,7〕+ 二碳—2( 7—)一3，-5 —三烯—
-羧酸三級- XIL 4，5 -二硝基—10 —氮雜—三環〔6 . 3 . 1 · 〇2, 7〕十二碳—2 (7) ，3 ，5 —三烯一 1〇 —羧酸 三級一丁酯（1 · 9克，5 . 44毫莫耳）在H2大氣壓（ 4 5 p s !，或約3大氣壓）下於曱醇中在1 〇 % p d / C ( 1 0 0毫克）上氫化1 · 5小時，然後通過砂藻土 墊過濾和濃縮到白色固體（1 _ 5 7克’ 1 0 0 % ) ° ( TLC 5% 甲醇/ CH2CI2 (NH3) Rf 〇 · 14 )。 C ) 6 —甲基一5 ，7 ，1—3 —三氮雜四環〔9 . 3 . 1 . 0 2，1 0 .〇 4 ’ 8〕十五碳——2 ( 1 0 ) ，2 ，5 I - - I - -- - -1_ - ........ -- - - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 四烯 1 3 -羧酸三級一_丁酯(條件，參見；
Segelstein, B. E.; Chenar d，B. L.;Macor，J· E.;Post，R·
Tetrahedron Lett· 1993,34，1 897 o 4 ， 5 — 1 0 -氮雜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〕十二碳一 2 (7) ，3，5 —三烯一 10 —羧酸 級一丁酯（7 0 0毫克，2 · 4 2毫莫耳）溶解在乙醇 (10毫升）和乙酸（1毫升）中及以1一乙氧基伸乙s 毫克，2 . 4 2毫莫耳）處理。所得混合 〇 丙二腈 2 物溫熱到6 0它和攪拌1 8小時。將反應冷卻，濃縮與 Η 2 〇及飽和N a 2 C 0 3水溶液處理和以乙酸乙酯（3 χ 5 0毫升）萃取，然後乾燥（ν a 2 S〇4 )。在過濾和濃 一=·102-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) Α4規格（210 X撕公釐） 1244472 A7 B7 __ 五、發明説明（10() 縮之後，殘餘物進行色層分析法提供棕固體（2 4 7毫克 ，36%) 。 （TLC 5%甲醇/(：112(：12(1^113 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )R f 0.28)。 D) 6 -甲某—7 —丙基—5，7，1 3-三氮雜 四環〔9.3.1.02’1(：).04’8]十五碳—2(10 )，2，5，8 -四烯—1 3 -羧酸三級一 丁酯· (條件，參見；Pilarski，B. Liebigs Ann. Chem· 1983,1 078。）6 —甲基—5，7，13 —三氮雜四環〔9 •3.1.02’1°.04’8〕十五碳—2(1〇)，3, 5，8 —四烯一 1 3 -羧酸三級一丁酯（8 0毫克， 0 · 267毫莫耳）在50%Na〇H水溶液（3毫升） 和D M S〇（1毫升）中攪拌然後以1 一碘丙烷（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇_ 0 3毫升 0 . 3 2 1毫莫耳）處理。此混合物溫熱 到4 0 經2小時然後冷卻，以Η 2 0處理和以乙酸乙酯萃 取。有機層以Η 2〇洗滌（3次），乾燥（N a 2 S〇4 ) ，然後過濾和濃縮到油狀物（9 0毫克，〇 _ 2 5 3毫莫 耳）。（TLC 5% 曱醇/ CH2C12(NH3) 0.15)。 E )_6 -甲基—7 -丙基一 5，7，1 3 —三氣雜 四環. 3· 1 . 02’10. 04’81+五碳一2 ( l_n^ )，3 ，Fi ，8 —四烯鹽酸鹽 6 -甲基一 7 -丙基—5 ，7，1 3 -三氮雜四環〔 _____- _________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 1244472 A7 ____B7 __ 五、發明説明（1〇| 9 · 3 · 1 · 〇21〇·〇4’8〕十五碳一 2 (10) ，3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，5，8 -四烯一 1 3 -羧酸三級一丁酯（9 〇毫克， 〇.253毫莫耳）溶解在3Ν HC1 乙酸乙酯（5 毫升）中且溫熱到1 〇 〇 t經1 / 2小時。將混合物冷卻 ，濃縮，成漿於乙酸乙酯中，和過濾以提供白色的固體（ 25 毫克，34%) NMR (40〇MHz ， DMS〇一 d6)59.56(s，NH) ，7.91(s ’1H)，7.83(br m，NH)，7.74(s ，lH)，4.38(m，2H)，3.48(m，2H )，3.32(m，2H)，3.i〇(m，2H)， 2.87(s，3H)，2.28(m，lH)， 2. 15(d，J = ll.〇 Hz，1H)，1.85( m，2H)，〇.97(m，3H)〇M.p.l47-1 5 0 °C。 實例？，2 L」7 ’ 1 3 -三氮雜w環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 让4 ’ 8〕十五碳一 2 ( 1 Ο ) ，3，5，8 —四烯鹽酸鹽 AJ-L ’ 7 ’ 1 3 —三氣雜四環「9 . 3 . 1 · Q---：_Q-]_十五碳-2(10)，3，5，8 -四 & — 1 3二羧酸三級一丁酯（條件，參見；Segelstein，B· E.;Chenard?B. L.;Macor,J. E.:Post,R. J. Tetrahedron Lett. 1993,34，1 897。） 4，5 —二胺基—10 -氮雜一三環〔6 _ 3 . 1 . __._______—---—=-104 ~- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（1〇$ 02’7〕十二碳一2(7)，3，5—三烯一1〇一羧酸 三級一丁酯（1 · 0克，3 . 4 5毫莫耳）溶解在乙醇（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0毫升）和H〇A c ( 1毫升）中及以乙氧基亞甲基丙 二腈（4 2 1毫克，3 . 4 5毫莫耳）處理。所得混合物 溫熱到6 0 °C和攪拌1 8小時。將反應冷卻，濃縮，以 Η 2〇及飽和N a 2 C〇3水溶液處理和以乙酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃取，然後乾燥（N a 2 S〇4 )。在過瀘和濃 縮之後，殘餘物進行色層分析法提供棕固體（5 8 0毫克 ，56%) 。 （TLC 5% 甲醇/ CH2C12(NH3 )R f 0.28) B ) 5，7，13 —三氮雜四環「9. 3.1. 〇 2 ’ 1 Q _ 〇 4 ’ 8〕十五碳一2 ( 1 0 ) ，3 ，5 ，8 —四 烯鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以實例2 2 E中所述的方法將5，7，1 3 —三氮雜 四環〔9 · 3 · 1 . Ο2’10· 04’8〕十五碳—2 (10 )，3，5，8 -四烯—1 3 -羧酸三級一 丁酯轉化成標 題化合物。1H NMR(400MHz ，D2〇）5 8.95(s，1H) ，7.67(s，2H)， 3 . 4 5 ( b r s，2H)，3.3l(d，J = 1 2 . .5 Η ζ， 2 Η )， 3 .1 3 (:d ，J = 1 2 , ,5 Η ζ， 2 Η )， 2 • 3 〇 (m ，1 Η ) 7 1 • 9 9 ( d ， J : -1 1 .5 Η ζ ， 1 Η ) 〇 A Ρ C 1 Μ S m / e 2 0 ο . 1 C ( Μ + 1 )+ ] ° Μ . ρ . > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 405- 1244472 A7 B7 五、發明説明（ 2 5 0 °C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 4 7 -甲基—5，7，1 3 -三氮雜四環〔9 . 3 . 1 . 〇2’10.04’8]十五碳一2(10)，3，5，8—四 烯鹽酸鹽 利用實例2 2 D中所述之方法，5 ，7，1 3 —三氮 雜四環〔9 . 3 · 1 ·〇2 ’ 1 ° .〇4 ’ 8〕十五碳一2 ( 10) ，3 ，5 ，8 —四烯一 1 3 -羧酸三級一丁酯藉由 與碘甲烷之反應接著如實例1 2 E所述去保護而轉化成標 題化合物。1H NMR(400MHz ，D2〇）5 8.97(s，lH) ，7.71(s，lH)， 7.67(s，lH)，3.94(s，3H)， 3.48(m，2H) ，3.33(d，J = 12.2Hz，2H) ，3.14(d，J = 12.2Hz，2H) ，2.34(m，lH)， 2 .03(d，J = 11.5Hz，lH) °APC1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS m/e 214.2〔（M+l)+〕。 實例2 5 6 -甲基一 5，7，1 3 —三氮雜四環〔9 . 3 . 1 Ο2’10.〇4’8〕十五碳一2 (1〇），3 ，5 ，8 —四 烯鹽酸鹽 以實例2 2 Ε中所述的方法將6 -甲基一 5，7， ___- 10R -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（1〇4 13 —三氮雜四環〔9 · 3 . 1 · 02’10.〇4’8〕十五 碳一 2 ( 1 0 ) ，3，5 ，8 —四烯一 1 3 -羧酸三級一 丁酯轉化成標題化合物。1 Η N M R ( 4 Ο Ο Μ Η ζ， DMSO-de) 59 . 40 (br m，NH)， 7 . 7 7 ( b r m，NH)，7.70(s，lH)， 3.44(m，2H〇，3.30(m，2H)， 3 . 0 5 ( b r d，J = ll.〇Hz，2H)， 2.79(s，3H)，2v2 3 (m，lH)， 2.10(d，J = 10.8Hz，lH) °GCMS m/e 213.5(M+)。 實例2 6 6，7 —二甲基一 5，7，1 3 —三氮雜四環〔9 . 3 . 1.〇2’10.04’8〕十五碳一2(10)，3，5，8 -四烯鹽酸鹽 利用實例2 2 D中所述之方法，6 —甲基—5 ，7， 13 —三氮雜四環〔9 · 3 . 1 .〇2’10. 04’8〕十五 碳一2 (1〇），3 ，5 ，8 —四烯一 13 —羧酸三級一 丁酯藉由與碘曱烷之反應接著如實例2 2 E所述去保護而 轉化成標題化合物。1 Η N M R ( 4 0 0 Μ Η ζ， DMSO-de) δ 9 . 52 (s ^ΝΗ) ，7.84(s ，1Η) ，7.82(br m，NH) ，7.72(s ，1H) ，3.90(s，3H) ，3.45(m，2H )，3.28(m，2H)，3.04(m，2H) ， _;_^107..,_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 B7 五、發明説明（1〇与 2.82(s，3H) ，2.23(m，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.12(d，J = ll.〇Hz，lH) °APC1 MS m/e 228.2〔（M+l)+〕°M.p. 225 - 23 0 °C。 實例2 7 7 -丙基一 5，7，1 3 -三氮雜四環〔9 . 3 . 1 . 〇2’10. 04’8]十五碳一2 (10) ，3 . 5 . 8 —四 烯鹽酸鹽 利用實例2 2 D中所述之方法，5 ，7，1 3 —三氮 雜四環〔9 . 3 . 1 _ Ο2’1。. 04’8〕十五碳—2 ( 1 0 )，3 ，5 ，8 -四烯一 1 3 -羧酸三級一丁酯藉由 與碘甲烷之反應接著如實例2 2 Ε所述去保護而轉化成標 題化合物。1 H NMR (400MHz ，DMS〇 —d6 )59.52(s，lH)，9.45(br s，NH )，7.97(s，lH)，7.85(s，lH)， 7.83 ( b r m，NH) ，4.43(m，2H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.49 (m，2H) ，3_33(m，2H)， 3.08(m，2H) ，2.28(m，lH)，
2.15(d，J = ll.〇Hz，lH)，1.92( m，2H) ，〇.93(m，3H) °APC1 MS m/e 242.2〔（M+l)+〕。M.p. 17〇一 1 7 1 °C (昇華）。 __- 10R -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 ____B7 五、發明説明（10$ 實例2 8 . 7 — 丁基一 5，7，13 -三氮雜四環〔9 . 3 . 1 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 & ’ 1 0 ._D4，8]十五碳-2 (10)，3，P)，8 -四 烯鹽酸鹽 A」_生一丁胺基一 5 -硝基一 1 0 -氯雜一三環 [ 6 . 3 . 1 ·〇 2 ’ 7〕十二碳一2 ( 7 ) ，3 ，Fi —二懦 一 1 0 -羧酸三級一丁酯（條件，參見；Senskey，M. D.;Bradshaw，J. D.;Tessier，C. A.;Youngs，W. J. Tetrahedron Lett. 1995,36,6217。） 4，5 —二硝基一 10 —氮雜一三環〔6 . 3 . 1 _ 〇2, 7〕十二碳一 2 (7) ，3，5 -三烯—10 —羧酸 三級一丁酯（500毫克，1 . 43毫莫耳）和1 一丁胺 (1 . 4 2毫升，14 . 3毫莫耳）合倂於在THF (5 毫升）中且攪拌4小時。混合物以乙酸乙酯（5 0毫升） 稀釋和以Η 2 0 ( 3 X 3 0毫升）洗然後乾燥（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N a 2 S 0 4 )，過濾和濃縮到油狀物。此油狀物通過矽凝 膠過濾器管柱以3 0 %乙酸乙酯/己烷溶離以除去基線雜 質（510毫克，1 . 41毫莫耳，99%)。 B) 4- 丁胺基-5 —胺某-1 0 -氮灘—三環i 且..3 . 1 · 0 2 ’ 7 ]十二碳 一 2 ( 7 ) ，：^，5 —三烯 二1 0 —羧酸三級—丁酯 4一丁胺基一5-硝基一10-氮雜一三環〔6·3 • 1.0 2 '〕十二碳一2(7) ，3，5 —二烯—1〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 409-=---——- 1244472 A7 B7 五、發明説明（1〇》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜竣酸二級一丁酯（46 0毫克，1 . 27毫莫耳）以甲 酸銨（850毫克，12 . 7毫莫耳）和l〇%Pd ( 〇H)2/c (50毫克）在甲醇（20毫升）中處理且回 流1小時然後通過矽藻土墊過瀘和濃縮。固體以飽和 Na2C〇3水溶液處理，以CH2C 12 (3x3 0毫升） 萃取和藉由通過棉花塞過濾乾燥以產生油狀物（4 4 0毫 克，1 ◦ 0 % )。 ) 7 - 丁基-5，7，13 -三氮雜四環〔9 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244472 A7 B7 五、發明説明（1〇$ 3.1.02’10.04’8〕十五碳一2(1〇），3，5 ，8 —四烯鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以實例2 2 E中所述的方法將7 - 丁基一 5，7， 13 -三氮雜四環〔9 . 3 _ 1 · Ο2’1。. 04’ 8〕十五 碳一 2 ( 1 0 )，3 ，5 ，8 -四烯羧酸三級一丁酯轉化
成標題化合物。1 H NMR (400MHz ，DMS〇 — d6)59.93(brs，NH) ，9.68(s，lH )，7.99(s，lH)，7.92(br m，NH )，7.87(s，lH) ，4.50(m，2H)， 3.49(m，2H)，3.30(m，2H)， 3.08(m，2H)，2.26(m，lH)， 2.15(d，J = ll.〇Hz，lH) ，1.88( m，2H)，1.32(m，2H)，〇.82(t，J = 7,0Hz，3H)〇APCl MS m / e
256.2((M+1)+] °M.p.204 — 2〇8〇C 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 9 7 -異丁基一 5，7，1 3 -三氮雜四環〔9 . 3 . 1 . 〇2’1〇.04’8〕十五碳一2(10)，3，5，8—四 烯鹽酸鹽 利用實例2 8 A - D中所述的方法，將4，5 -二硝 基一 10 -氮雜一三環〔6 . 3 . 1 . 02’ 7〕十二碳一 2(7) ，3 ，5 -三烯一 1 0 -羧酸三級一丁酯和異丁
^UUU 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（今 胺轉化成標題化合物。1 Η N M R ( 4 Ο Ο Μ Η ζ， CDC13)57.74(s，1H)，7.52(s，
\)/ H IX 7 5 7 2 d d Γνο 9 3 NMy Η 7—I s /IV 4 τ—Η Η 2 ζ Η ο m 7 9 2I 4 ο 3 4 2 2 2 8 m [ ， ， 9 ( 2 o ) ) 3 · ) H H 1 9 6 華 , · 5 .昇 ; ο 2 ( 2 2 IX ， II ) J Η ? IX d ， d m .(V· ,/l\- o 2 7 4
，H + d 6 M ， s · ζ Μ p H . 5 1m . c o o p ] 1± + ζ Η Η 1 3 ， .m 2 ( ， ， Qw_ \ly. 8 1η Vο 5 τ—I e I / 7 m 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o 3 例 7 5I 基 丁 異I 7I 基 甲I 6 9 \_f 環 四 k一二 氮 三I 31 3 〇 ο 3 NMy ο IX ./ίν 2 I 碳 五 鹽 酸 鹽 烯 四I 8 5
異I 7I 基 甲I 6 A Μ 三- 3 1± 7 5I 基 3 9 \_ί 環 四 k三 ο ο 2I 碳 五
〇 IX 級I 三 酸 羧- 3 τ—ΗI 烯 四I 8 5 3 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消f 合 社 印 製 得自實例2 9 B之4 一胺基一 5 -異丁胺基一 1 0 — 氮雜一三環〔6 〇 2 ， 7 一碳一2 7 5 -三烯一 1 0 -羧酸三級一丁酯（2 5 0毫克 〇.7 4毫莫耳）溶解在乙醇（1 0毫升）被和Η 0 A c (2毫升）中及以1 一乙氧基伸乙基丙二腈（1 1 8毫克 ，〇.8 7毫莫耳）處理。如實例2 8 C進行反應（1 8 _- 119 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 Α7 Β7 五、發明説明（11〇 小時）和同樣處理提供產物（T L C 3 %甲醇/ C Η 2 C 1 2 ( Ν Η 3 ) R f 0.57)。 Β) 6 -甲基一 7 -異丁基一 5 ，7 ，13 -三氮 雜四環i9 . 3 . 1 .〇2’1Q. 04’8]十五碳一 2 ( 1 0 ) ，3，5，8 -四烯鹽酸鹽 以在實例2 2 E所述之方法將6 -甲基一 7 -異丁基 一 5 ，7，1 3 —三氮雜四環〔9 . 3 · 1 ·〇 2 ’ 1 ° · 04’ 8〕十五碳一 2 (10) 3，5，8 - 四烯一 13—羧 酸三級一丁酯轉化成標題化合物。A P C I MS m / e 270.3〔（M+1)+〕。 Μ·ρ.129- 1 3〇°C (昇華）。 實例3 1 7 -苯基—5，7，1 3 -三氮雜四環〔9 . 3 . 1 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 02’1°.04’8〕十五碳—2(10)，3，5，8—四 烯鹽酸鹽 利用實例2 8 A中所述的方法，於7 5 °C經4小時在 偶合步驟中將4，5 -二硝基一 1 0 -氮雜一三環〔6 · 3·1.〇2’7〕十二碳一2(7) ，3，5 — 三烯一 1 0 -羧酸三級一丁酯和苯胺轉化成4 一苯胺基一 5 -硝 基一 10 -氮雜一三環〔6 . 3 . 1 . 02’ 7〕十二碳一 2(7) ，3，5 -三烯一 1 0 -羧酸三級一丁基。然後 利用實例2 8 Β，C，D中所述之方法將此轉化成標題化 _____ 11 $ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244472 A7 議sMslsfiili B7 亙、發明説明（ 合物。丄11 NMR(4〇〇MHz ，DMS〇一d6) 5 9 . Ο 8 ( 1 Η ) ，7.78 — 7.57(m，7H)， 3.47 — 3.0 〇（m，6H)，2.23 (m，lH )，2.09(d，J = 11.5Hz，lH)。 A P C 1 MS m / e 276.2〔（M+1)+〕。 M. p.210- 213 °C。 實例3 2 6 -甲基一 7 -苯基一 5，7，13 -三氮雜四環〔9 . 3.1.〇2’10.04’8〕十五碳一2(10)，3，5 ，8 -四烯鹽酸鹽 利用實例3 1和實例3 0中所述方法，將4，5 -二 硝基一 10 -氣雑一二環〔6 . 3 . 1 . 02 7〕十—^碳 -2(7) ，3 ，5 -三烯一 1 0 -羧酸三級一丁酯和苯 胺轉化成標題化合物。1 Η N M R ( 4 0 0 Μ Η ζ， DMS〇一d6) 57.79 (s，lH) ，7.73 — 7.56(m，5H) ，7.32(s，lH)， 3.46 — 2.99(m，6H) ，2.66(s，3H )，2.23(m，lH) ，2.〇8(d，J = ll.〇Hz，lH)°APCl MS m / e 29 0.2〔（M+l)+〕°M.p. >250。。。 實例3 3 7 -新戊基一 5，7，13 -三氮雜四環〔9 . 3 . 1 . ___ 114 -_ 桃張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 B7 i、發明説明（叫 止2，1 ◦.〇 4 ’ 8〕十五碳一？，ί 1 0 ) ，3 ，5 ，Η —四 烯鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用實例2 8 Α - D中所述的方法，將4，5 -二硝 基—10 -氮雜一三環〔6 . 3 . 1 . 02，7〕十二碳— 2(7) ，3，5 —三烯—1 〇 -羧酸三級一丁酯和新戊 胺轉化成標題化合物。t 一 B 〇 c先質G C M S m / e 3 6 9 ( Μ + ) 。 （HC1 鹽）M.p.〉250 °C。 實例3 4 益—甲基一 7—新戊基一 5，7，1 3 —三氮雜四環「9 1-3 · 1 . 0 2 二1...。. 〇 4 ’ 8 ] + 石碳一2 ( 1 0 ) ，2， 5 ’ 8 —四烯 鑛酸鹽 利用實例2 1和實例2 0中所述方法，將4，5 -二 硝基一 10 -氮雜一三環〔6 . 3 . 1 · 02, 7〕十二碳 ~ 2 ( 7 ) ，3 ，5 -三烯一 1 〇 —羧酸三級一丁酯和新 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 戊胺轉化成標題化合物。1 Η N M R ( 4 0 0 Μ Η ζ， DMS〇一 d6)57.31(s，lH) ，7.27(s ，1H) ，7.〇2(br s，NH) ，4.41 ( t ，J = 13.〇Hz，2H) ，3.9〇（s，3H)，
3.47- 3.26(m’6H) ，2.20(m，lH )，2.0 0 (d，J = 11.5Hz，lH)， 〇.90(s，9H) 〇t— Boc precursor A P C 1 MS m/e 384·2〔（Μ+1)+〕 °M.p.> 2 5 0 °C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 乂 297公釐） 1244472 A7 _B7 _ 五、發明説明（ 實例3 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6，7 -二甲- 5，8，1 4 -三氮雜四環〔―1 〇 . 3 • 1 · 〇 2，1上· 04，9〕+六碳—2 (11」__，3，5， 7，Q —五烯鹽酸鹽 (根據下列
Syn. 1 963,4,824 . b ) Ehriich,J.,Bobert,M. T. J. Org. Chem. 1947,522。） 4，5 —二胺基—1 〇 —氮雜—二環〔6 . 3·1.〇2,7〕十二碳一2(7) ，3，5 —三烯一 1 0 -羧酸三級一丁酯（1 〇 〇毫克’ 0 · 3 5毫莫耳） 在Η 2〇（5毫升）中溫熱到80°C。在N2下經2小時將 丁烷2，3 —二酮（〇 _ 034毫升’ 0 . 38毫莫耳） 加入其中。反應冷卻到室溫和以乙酸乙酯（3 X 4 0毫升 )萃取。合倂之有機層以Η 2 ◦( 2 X 3 0毫升）洗滌，乾 燥（N a 2 S 0 4 )，過濾，濃縮和在矽凝膠上之色層分析 提供油狀物（1 2 0毫克，1 0 0 % )。油狀物溶解在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 N H C 1甲醇（5毫升）中且溫熱到回流經3 0分鐘 ，然後濃縮。從甲醇/ E t 2 0的再結晶作用提供白色粉末 (50毫克，43%)°(TLC 乙酸乙酯 Rf 〇· 14) °P . 64 (1)二級一Boc 先質 APCI MS m/e 34〇.3〔（M+1)+〕。 1 H NMR(400MHz ，DMS〇一d6) 5 7 . 8 5 ( s，2 H ) ，3 · 5 〇（b r s，2 H )， 3.32(d，j = i2.5Hz，2H) ，3.10( 二11ft- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（114 d，J 二 12.5Hz，2H) ，2.64(s，6H) ，2.24(m，lH) ，2.13(d，J = ll.〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Hz，lH) ot— B〇c precursor A P C 1 MS m/e 34〇.3〔（M+1”〕。 實例3 6 5 ，8 ，1 4 —三氮雜四環 i 1 〇.3 . 1 . 02’ 11 . 0 4 ’ 9〕十六碳一 2 ( 1 1 ) ，：3，5，7，9 —五烯鹽 酸鹽 A ) 1 一（4，5 -二胺基一 10 -氮雜一三環〔 6.3.1.02’7]十二碳—2(7) ，3，5 —三嫌 一 10 -基）—2，2，2 —三氟基一乙酮 1 一（ 4，5 —二硝基一 1 0 -氮雜—三環〔6 . 3 .1.02’7)十二碳—2(7)，3，5—三烯一10 一基）一 2 ’ 2 ’ 2 -二氟/基—乙嗣（3 · 0克’ 8 . 70毫莫耳）在甲醇（30毫升）中於Pd (〇H) 2 (300毫克之20重量％/C，10%重量）上於氫氣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 壓 4 5
P
S 壓 氣 大 3 約 或 之溶 C 時 。 ο 小洗 5 沖% . ) 6 2 升 9 。 毫 ， 化 ο 克 氫 3 2 下 C 4 -醇· 甲 2 以C 和晶 濾結 過其 墊， 土油 藻色 矽棕 過淺 通至 應縮 反濃 後液
c c L p T A
M p Η c \ 醇ml 甲 9 %s 2 ο M 1 e
3 r—I
C 2 6 8 2
OC
\ly 6 5 〇 R +Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^417..- 1244472 A7 ______B7___ 五、發明説明（11今 B) 1— ，8，14 —三氮雜四環〔10. ^ • 1 · 0 2 ’ 1 1 · 0 4 ’ 9 1 + 六碳—2 ( 1 1 ) ，35， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7，9 一五烯）—2，2，？，—三氟基—乙酮 1— (4，5 -二胺基一 10 —氮雜—三環〔6 . 3 .1.02’7)十二碳—2(7)，3，5-三烯一1〇 —基）—2，2，2—三氟基一乙酮（500毫克， 1 . 7 5毫莫耳）在T H F ( 2毫升）中攪拌。此混合物 以Η 2 ◦( 2毫升）和乙二醛亞硫酸氫鈉加成化合物水合物 (9 3 1毫克，3 . 5 0毫莫耳）處理然後在5 5 t：攪拌 2 · 5小時。反應冷卻到室溫和以乙酸乙酯（3 X 4 0毫
升）萃取。合倂之有機層以Η 2 ◦( 2 X 3 0毫升）洗滌， 乾燥（N a 2 S 0 4 )，過濾，濃縮和在矽凝膠上進行色層 分析提供灰白色粉末（329毫克，60%) 。（TLC 25%乙酸乙酯/己烷 Rf 0.40) cM.p. 1 6 4 - 1 6 6 。 C ) 5，8，14 —三氮雜四璟[1〇·3·1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 11,〇 4 9〕十六碳一2(11) ，3，5，7，9 -五烯鹽酸鹽 1— (5，8，14 一三氮雜四環〔10.3.1, 02’11.04’9)十六碳—2(11)，3，5，7，9 一五烯）一 2，2，2 -三氟基一乙酮（320毫克， 1.04毫莫耳）在曱醇（2.0毫升）成漿且以在Η2〇 (2 . 0毫升）中的Na2C〇3 (221毫克，2 . 08 ---__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（1作 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳）處理。混合物溫熱到7 0 °C經2小時，然後濃縮 ，以Η 2〇（2 0毫升）處理和以C Η 2 C 1 2 ( 3 X 1 0 毫升）萃取。有機層通過棉花塞乾燥和濃縮產生淡黃色油 狀物（183毫克，83%)，其靜置固化（Μ.ρ. 1 3 8 - 1 4 0 °C )。此物質溶解在甲醇（1 0毫升）中 ，以3 Μ H C 1 /乙酸乙酯（3毫升）處理，濃縮和與 甲醇（2 X 2 0毫升）共沸以產生固體，其從甲醇/ E t 2 〇再結晶提供白色固體的產物（2 0 8毫克，9 7 % )。（TLC 5% 甲醇/ CH2Cl2(NH3)Rf 0 . 2 6) 〇1H NMR (400MHz ， CD3〇D) 58.9 4(s，2H)，8.12(s，2H)， 3.70(m，2H)，3.54(d，J = 12.5Hz，2H)，3.35(d，J = 12.5H，z，2H)，2.49(m，lH)， 2.〇8(ά，Ι = 11·〇Ηζ，1Η) °GCMS m/e 211 (M+) °M.p_225- 230。。。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 7 14 一甲基—5，8，14 一三氮雜四環〔10 . 3 . 1 .02’11.04’9〕十六碳—2(11)，3，5，7， 9 -五烯鹽酸鹽 5，8，14一 三氮雜四環〔10 . 3 . 1 . 02’11 〇4’9〕十六碳一2(11) ，3，5，7，9 —五烯（ 2〇7毫克，0 . 98毫莫耳）以37%甲苯胺水溶液（ ---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（11》 1毫升）和曱酸（1毫升）處理水然後溫熱到8 0 °C經1 小時。反應倒入水內，使成鹼性（N a〇Η，p Η〜1 1 )及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（N a 2 S〇4 )，濃 縮和在矽凝膠上色層分析提供黃色的固體。此在甲醇（2 毫升）中攪拌及以3 N H C 1乙酸乙酯（2毫升）處理 。在濃縮之後固體從曱醇/ E t 2 ◦再結晶以提供白色固體 的產物（70毫克，27%) 。 （2%甲醇/CH2C12 (N Η 3 ) R f 0.47)。 1 H NMR(400MHz，CDC13) 5 8.71 ( s，2H)，7.80(s，2H)，3.37(bi· s，2H)，3.03(m，2H)，2.47(m， 2 H ) ，2.32(m，lH) ，2.18(br s， 3 H ) ，1 · 8 4 ( d，J = 1 1 . 〇 H z，1 H )。 A P C 1 MS m / e 226.2〔（M+l)+〕。 M . p . > 2 5 0 °C。 實例3 8 5 —氧雜一7，1 3 —二氮雜四環〔9 . 3 · 1 .〇2 ’ 1 Q .04’8〕十五碳一2(10)，3，6，8-四烯鹽酸 鹽 A ) 2，2，2 - 三氟基—1 一（4 —羥基—5 - 硝基一 1 0 -氮雜一三環〔6 . 3 . 1 . 0 2 ’ 7〕十二碳 —2 (7) ，3，5 —三烯一 10 -基）一乙酮 1 一（ 4，5 -二硝基一 1 0 -氮雜三一環〔6 _ 3 __- 190 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 B7 --—---—--- 五、發明説明（坤 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .1.02,7)十二碳一2(7)，3，5—三烯—1〇 一基）—2，2，2 -二氟基一乙酮（9 0 〇毫克， 2.61毫莫耳）和乙酸鉀（仄〇八（：）（2 .6克， 26 . 1毫莫耳）溶解在DMS〇（1〇毫升）中且溫熱 並攪拌到1 0 0 °C經1 6小時。冷卻混合物及以η 2〇（ 5 0毫升）稀釋然後以8 0%乙酸乙酉曰/己院（6 5 毫升）萃取。有機層以Η 2〇（3 X 2 0毫升）洗滌，乾燥 (N a 2 S 0 4 )，過濾和濃縮和以色層分析法純化產生油 狀物（5 7 5毫克，7 〇 % ) 。（ T L C 5 〇 %乙酸乙 酯/己烷（NH3)Rf 0.56) B) 2，2，2 —三氟基—1— (4 —羊[基—5 — 胺某—10 —氮雜—三環〔6 . 3 . 1 · 02二7 1 + —石患 —2 (7) ，3，5 —三烯—10 —基）—乙酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2，2，2 -三氟基一 1 一（4 一羥基—5 —硝基一 10 —氮雜—三環〔6 . 3 . 1 · 02’7)十二碳—2 ( 7) ，3 ，5 —二儲一 10 —基）—乙嗣（5 7 5 毫克， 1 . 82毫莫耳）於甲醇在112氣壓下（45ps i ，或約 3大氣壓）於10% Pd/C(80毫克）上氫化 1 . 5小時然後通過矽藻土墊過濾和濃縮到白色固體（ 450毫克，86%) 。 （TLC 5%甲醇/ CH2C I2 (NH3) Rf 0.6) 〇1H N M R ( 400MHz，CD3〇D) 56 · 67 — 6 . 59 (m， 2 H ) ，4.12(m，lH) ，3.73(m，lH) 1.21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 1244472 A7 _ B7 五、發明説明（， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，3.73(m，lH)，3.5l(m，lH)， 3.〇7(m，2H)，2.24(m，lH)， 1.94(d，J = l〇.5Hz，lH) oGCMS m/e 286 (M+)。 C ) 2，2，2 —三氬基—1 — (Fi —氧雜—7, 13 —二氮雜四環〔9 . 3 . 1 . n2’1Q. 04’8〕十五 碳一2 ( 1 〇），3 ，6 ，8 —四烯一7,酮（Goldstein,S. W.;Dambek，P. J. J. Het Chem. 1990,27,335。） 在氮氣下合倂2，2，2 —三氟基一 1 一（4 一羥基 —5 —胺基一 10 —氮雜一三環〔6 . 3 ,1 . 〇2’7) 十二碳一 2 (7) ，3，5 —三烯一 10 —基）—乙酮（ 150毫克，0.524毫莫耳），原甲酸三甲酯（ 0 · 19毫升，1 . 73毫莫耳），吡啶鐵一 P -甲苯磺 酸（PPTS，18毫克，0 . 07毫莫耳）和二甲苯（ 1 0毫升）且於1 3 5 °C攪拌1 8小時。冷卻混合物，以 Η 2〇稀釋和以乙酸乙酯萃取。將萃取物乾燥（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N a 2 S 0 4 )，過濾，濃縮和藉由色層分析法純化產生油 狀物（110毫克，71%) 。 （TLC 2 0%乙酸乙 酯/己烷 0.40) D ) 5 —氧雜—7，13 —二氮雜四環「9 . 3 . 1.02’10.04’8]十五碳一2(10)，3，8，《 -四烯鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -199 - 1244472 A7 B7 五、發明説明（ 2，2，2 —二氟基—1— (5 -氧雜—7，13 -二氮雜四環〔9 ·3 · 1 · Ο2’1。· 〇4’8)十五碳一2 (1〇），3，6，8 —四烯）一乙酮（11〇毫克， 0 . 37毫莫耳）在甲醇（5毫升）中攪拌且以在Η2〇（ 2毫升）中的Na2C〇3 (7 8_克，0 . 74毫莫耳） 處理。攪拌之混合物溫熱到8 〇 °C經2小時，濃縮到固體 ，以Η 2〇稀釋和以乙酸乙酯（3 X 4 0毫升）萃取。產物 萃取於1 N H C 1水溶液（2 X 4 0毫升）內’其以乙 酸乙酯洗滌然後以飽和N a 2 C 0 3水溶液中和到ρ Η〜 1 0。產物以乙酸乙酯（3 X 4 0毫升）萃取’乾燥（ N a 2 S 0 4 )，濃縮和在矽凝膠上色層分析產生油狀物。 (TLC 5% 甲醇/ CH2CI2 (NH3) RtO . 19 )0 油狀物溶解在甲醇和以3 N H C 1乙酸乙酯（4毫 升）處理然後濃縮，在最小量之C Η 2 C 1 2中攪拌和以己 烷飽和。1 8小時之後，藉由過濾收集產物（5 5毫克’ 6 3%) 〇1H NMR(40〇MHz ，CD3〇D) ^ 8 . 4 7 ( s ^ 1 Η ) ，7.7〇(s，lH)， 7.65(s，lH) ，3.4l(m，2H)， 3.30(m，2H)，3.1〇(d，J = 12.5Hz，2H)，2.47(m，lH0， 2.15(d，J = ll.〇Hz，lH) °APCl MS m/e 201.03 〔（m+1)+〕。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 eMKmtt n_i— aMMmi 1EI- -1- an - * m· Bn mBi emamtt —m elea§ ml nn ml ^ 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 km 4472 A7 B7 發明説明（12) 實例3 Q F苺- -5 - -氧雜一 7 ，1 3 — 一氦雜四摄 (! d _ .3 . 0 2 ，1 0 〇 4 ’ 8〕十五碳—2 r 1 0 ) ， 3 y 6 ， 8 一四烯鹽酴_ A ) 2， 2 . —2 -三氟某— 1 (6 甲 基 一 5 - 氧雜 — 7， 13 一 氮雜四環「Q . 1 . 〇 2 ，1 0 〇4 ，8 )十 五碳 一 2 (10) ，^! ，6 丄 · ，8 四 烯 )一乙 鼠 在 氮氣 下合 倂2 ，2，2 -三 氟基 -1 ( 4 -羥基 '5 — 胺基 -1 0 — 氮雜-三環〔 6 · 3 · 1 • 0 2 ’7) 十二 碳 -( 7 ) ，3 ，5 —三烯—1 〇 - 基） — 乙 酮 ( 15 〇 毫克 ，〇 • 5 2 4毫莫耳）， 原乙 酸三 乙 酯 ( 0 . 3 4毫 升， 1 . 8 3毫莫耳） ，吡 D定鐵 — P — 甲苯磺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸（PPTS，20毫克，〇 · 08毫莫耳）和二甲苯（ 1 〇毫升）且於1 3 5攪拌1 8小時。如實例3 8 C處 理’離析和純化提供標題化合物（9 0毫克，5 5 % )。
B 甲基一 5 —氧雜一 7，1 3—二氮 9 . .0 .0 4 ， 8 m mmm 2 ’ 2 ’ 2 -三氟基—1 一（6 —曱基一 5 —氧雜— 7，1 3 —二氮雜四環〔9 . 3 · 1 . 02，1。. 〇4,8) 十五碳一2 (1〇) ，3 ，6 ，8 —四烯）一乙酮（9〇 毫克’ 0 · 30毫莫耳）在甲醇（5毫升）中攪拌且以在 454 本紙張尺度適用中國國家縣（CNS) A4規格（21〇χ297公董） 1244472 A7 B7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H2〇（2毫升）中的Na2C〇3 (61毫克，0 . 58 毫莫耳）處理。攪拌之混合物溫熱到8 0 °C經2小時，濃 縮到固體，以Η 2 0稀釋和以乙酸乙酯（3 X 4 0毫升）萃 取。將溶液乾燥（N a 2 S 〇 4 ) ’濃縮和在矽凝膠上色層 分析以產生油狀物。（T L C 1 0 %甲醇/ C H 2 C 1 2 (Ν Η 3 ) R f 0.18) °lH NMR (自由鹼）（ 400MHz，CDC13 ) 40 (s，lH)， 7.26(s，1H)，3.〇5-2.98(m，4H )，2.72(d，J = l2.8Hz，2H)， 2,59(s，3H)，2.46(m，lH)， 1.98(d，J = l〇.5Hz，lH)。 油狀物溶解在甲醇和以3 N H C 1乙酸乙酯（4毛 升）處理然後濃縮，在最小量之C Η 2 C 1 2中攪泮和以3 烷飽和。1 8小時之後，藉由過濾收集產物（1 〇毫克’ 13%)°APCI MS m/e 215_2〔（M + 1)+〕°Μ.ρ·>250。。。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例4 CL 2 —氟基一 N -（4 —羥棊—l〇 -氮雜一三環匕S^^-.I.C)2,7] 十二碳— 2(7) ，3，5— 三 某）-苯甲醯胺鹽酸鹽 在氮氣下合倂2，2，2 -二氟基一 1 一（4 一 ^基 一 5 -胺基一 10 —氮雜—三環〔6 . 3 .1 . 〇2 ) 十二碳一 2 (7) ，3，5 —三烯一 10 —基）一乙酿（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 1244472 A7 B7 五、發明説明（12$ 150毫克，0.524毫莫耳），2 -氟苯甲醯氯（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 0 7毫升，0 _ 5 7 6毫莫耳），吡啶鐵—P -甲苯 磺酸（P P T S，2 0毫克，0 · 〇 8毫莫耳），吡啶（ 0 . 046毫升，0 · 576毫莫耳）和二甲苯（5毫升 )且於1 3 5 °C攪拌1 8小時。2 4小時之後，加入額外 P P T S ( 5 0毫克）及該物質於1 3 5 °C攪拌另2 4小 時。如上述之處理提供粗產物（1 4 5毫克，0 . 3 7 5 毫莫耳），其與Na2C〇3(80毫克，0.75毫莫耳 )合倂於甲醇（5毫升）和Η 2〇（2毫升）中和加熱到回 流。3小時之後，冷卻反應及以水稀釋然後以C Η 2 C 1 2 (4 X 4 0毫升）萃取，通過棉花塞乾燥然後色層分析以 除去基線雜質（5 %甲醇/ C H 2 C 1 2 ( Ν Η 3 )。粗物 質以過量3 N H C 1乙酸乙酯處理和濃縮，然後溶解在 最小量之甲醇中和溶液以E t 2 ◦飽和且攪拌。攪拌4小時 之後藉由過濾收集（8 5毫克，6 8 % )產物。 1 H NMR(4〇0MHz ，CD3〇D) 57·99 ( m，2H) ，7.59(m，lH) ，7·36 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.23(m，2H)，6.82(s，1H)， 2.99(m，4H)，2_78(m，2H)， 2.35(m，lH)，1.96(d，J = 10.5Hz，1H) °APC1 MS m/e 313.1〔（M+1)+〕°M. p.125- 130。。 (昇華）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（124 實例4 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1—氯基一10 —氮雜一三環〔6 · 3 · 1 ·〇2’7〕十 二碳一 2 ( 7 )，3，5 -三烯鹽酸鹽 A )_1 — ( 4 一 氯基一 1 0 —氣雜—二環_〔 6 · 3 .].Π2’7]十二碳—2(7) ，3，5 —三烯—10 —基2，2，2-三氟基—乙酮 如下製備氯化銅（I) (CuCl) :CuS〇4( 4 . 3克）和NaCl (1 · 2克）溶解在熱H2〇 (14 毫升）中。亞硫酸氫鈉（NaHS〇3) (1克）和氫氧化 鈉（Na〇H) (690毫克）溶解在H2〇（7毫升）中 和經5分鐘加至熱酸性溶液。過濾沈澱之白色固體及以水 洗滌。 1— ( 4 —胺基一1〇一氮雜一三環〔6 . 3 · 1 . 〇2’7)十二碳—2 (7) ，3，5 —三烯—10 —基） 一 2，2 ，2 —三氟基一乙酮（460毫克，1 · 7毫莫 耳）溶解在Η 2〇（2毫升）和濃H C 1溶液（1毫升）中 ，然後冷卻到0 °C及以亞硝酸鈉（N a Ν ◦ 2 ) ( 2 7 5毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克）在Η 2〇（1毫升）中的溶液逐滴處理。經1 〇分鐘在 濃HC1溶液（2毫升）中之CuCl (202毫克，如 上述製備，2 . 04毫莫耳）加至所得溶液中（觀察氣體 放出）。所得溶液溫熱到6 0 °C經1 5分鐘，然後冷卻到 室溫和以乙酸乙酯（4 X 3 0毫升）萃取。在經過 N a 2 S 0 4乾燥之後，過濾溶液和濃縮到油狀物，其通過 矽石墊過濾以除去基線物質以5 0 %乙酸乙酯/己烷溶離 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（12含 產生油狀物（4 7 0毫克，9 5 % )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B) 4 -氯基一 10 -氮雜三環〔6 . 3 . 1 . 〇2 ’ 7〕十二碳一 2 ( 7 ) ，3，5 —三烯鹽酸鹽 1 一 （4 一氯基一 1〇一氮雜一三環〔6 . 3 . 1 . 02’7)十二碳—2 (7) ，3，5 - 三烯一 10 -基） 一 2 ，2 ，2 -三氟基一乙酮（470毫克，1 . 62毫 莫耳）和Na2C〇3 (344毫克，3 . 24毫莫耳）在 甲醇（3 0毫升）和Η 2 0 ( 1 〇毫升）中加熱到回流。2 小時之後，冷卻反應及以水稀釋然後以乙酸乙酯（4 X 4 ◦毫升）萃取，乾燥（N a 2 S ◦ 4 )，過瀘和濃縮到黃 色油狀物。粗物質以過量3 N H C 1乙酸乙酯處理和濃 縮，然後溶解在最小量的C H 2 C 1 2中和溶液以己烷飽和 及攪拌。在攪拌4小時之後藉由過瀘收集產物（1 5 5毫 克，42%) a1：» NMR (自由鹼）（40〇MHz，
CDCl3)57.15(m，2H) ，7.09(d，J
= 8_〇Ηζ，1Η) ，3.00 — 2.94(m，4H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )，2.68(m，2H) ，2.38(m，lH)，
NMR (H C 1 salt) (400MHz ，DMS〇—d6) 67.30 — 7.20(m，3H) ，3.3〇 — 3.15(m，6H)，2.37(m，lH)， 1.89(d，J = ll.〇Hz，lH)°APCl MS m/e 194.1〔（M+1)+〕。 ---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 _B7___ 五、發明説明（12令 實例41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1〇—氮雜二環〔6 _ 3 . 1」_Q__7〕十一碳-2 (7 )，3，5 —三烯一 4 —基氰化物鹽酸鹽 A ) 1 — (4 —碘基—1一〇 —氮雜—三環2 .1 .〇2 /〕十二碳-2 (7_) ，3，5 - 二傭- ΊΠ 一基）一2，2，？，—三氟基一乙酮 1— (4 —胺基—1〇—氮雜—三環〔6 . 3 · 1 · 02’7)十二碳—2 (7) ，3，5 —三烯一 10 —基） —2，2 ，2 —三氟基—乙酮（5〇0毫克，1 . 85毫 莫耳）溶解在Η 2〇（5毫升）及濃Η 2 S〇4溶液（ 〇_ 5毫升）中和然後冷卻到0 °C及以亞硝酸鈉（ N a N 0 2 ) (140毫克，2.04毫莫耳）在112〇（ 2毫升）的溶液逐滴處理。經1 〇分鐘加入在H 2 S 0 4溶 液（0 · 5毫升）中之碘化鉀（460毫克’ 2 · 78毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
莫耳）（反應變成暗紅）。所得溶液溫熱到室溫和攪拌 1 8小時。反應以N a H S〇3和水（Ρ Η 2 . 5 )停止然 後以乙酸乙酯（4 X 3 0毫升）萃取。乾燥（N a 2 S〇4 )之後，過濾和濃縮溶液到黃色油狀物’在矽凝膠上層析 以提供黃色油狀物。（2 6 0毫克，3 7 % ) 。（ T L C 30%乙酸乙酯/己烷 Rf 0 . 7 〇 ) 。（5 _ 4克規 模如上述產生5克，67%)。 B ) 4 —碘基一1〇一氮雜一 3 ϋ 6 . 3 . 1 · ___-42S--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（12言 I2 ’ 7 Ί 十二碳—（ 7 ) ，3，5 —三烯—Ί 0 —羧酸 三廬—丁酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1— (4 —碘基一 10 —氮雜—三環〔6 · 3 . 1 · 〇2’7)十二碳一2 (7) ，3 ，5 —三烯一10 —基） 一 2，2 ，2 -三氟基—乙酮（5克，13 . 1毫莫耳） 和3 7 %飽和N Η 4 ◦ Η水溶液（5 0毫升）在甲醇（ 2 5 0毫升）中攪拌2小時然後濃縮和與甲醇（2 X 5〇 毫升）共沸。所得產物在1 ，4 一二噁烷（7 5毫升）中 攪拌且以飽和N a 2 C 0 3溶液（1 5毫升）處理。其中加 入二一三級—丁基二碳酸酯（5 · 71克，26 . 2毫莫 耳）。在攪拌1 8小時之後反應以Η 2 ◦( 5 0毫升）處理 和以CH2C 12 (4x3 0毫升）萃取，乾燥（ N a 2 S 0 4 )，過濾，濃縮和在矽凝膠上進行色層分析（ T L C 2 0 %乙酸乙酯/己烷）提供油狀物的產物（ 4 . 9 克，9 8 % )。 C) 4 一氰某一 10 —氮雜三環〔6.3.1 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 2 ’ 7 ]十二碳—？，（ 7 ) ，3，5 —三烯—1 0 —羧酸 三級 -丁酯（利用:House，H·〇·；費雪，W. F. J.〇rg. Chem. 1 969,3626中所述之方法） C u C N ( 1 〇 8毫克，1 . 2 1毫莫耳）和 NaCN (59毫克，1 . 21毫莫耳）合倂在無水 DMF (6毫升）中且在N2下溫熱到1 50°C。溶液在 20分鐘發生。其中加入在DMF (3 ·5毫升）中的4 -----ΐΟΟ-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（12参 碘基- 2(7 i Q -氮雜三環〔6 .0 2 ， 7 5 烯一 1 0 —羧酸三級一丁酯 232毫克，〇 . 6毫莫耳）和混合物在15〇C下攪拌 1 8小時。冷卻反應及以5 0 %飽和N a C丨水溶液稀釋 及以5 〇 %乙酸乙酯/己烷（3 X 3 0毫升）萃取。乾燥 (N a 2 S ◦ 4 ) ’過爐和濃縮之後藉由層析法單離物（ 86毫克，5〇%) 。 （TLC 20%乙酸乙酯/己烷 R f 0.28)° D) 2D-氣雑二运 2 ， 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —氰 ，Fi —二烯—4 —基氰化物鹽酸鹽 一1〇一氮雜一三環〔6·3·1.〇2’7 — 2(7 5 烯—1 0 -竣酸三級— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁酯 流經 甲醇 7 3 )5 ，N (d m ， =1 Μ + ： 以3 Ν 2小時 中且攪 % )。 9 . 6 Η )， ，J = 6 Η ) 1 . 0 〇 Μ H C 1乙酸乙酯（6毫升）處理和溫熱到回 ，然後濃縮，在溶解最小量之以E t 2 ◦飽和之 拌1 8小時。藉由過濾收集產物（4 9毫克， 1 H NMR (40〇MHz，DMS〇 —d6 6 ( b r s，NH) ，7.86(br s 7.74 — 7.70 (m，2H) ，7·49 7.5Hz ，2 . 1 7
Hz
H
H m
H 2 —2 0 1
G C M S m 9 7 d ， 8 4
P 268-273 °C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 Α7 Β7 五、發明説明（12会 實例4 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -（ 1 0 —氯雜三環〔6 . 2 1 · Π 2 ’ 7〕_十二碳— 2(7) ，3，5 —三烯—4 —基）一5 - 甲基一1 _，- 2 ，4 一噁二哗鹽酸鹽 4 —氰基一10 —氮雜一三環〔6 . 3 _ 1 . 〇2’7 〕十二碳一 2 ( 7 )，3，5 -三烯一 1 〇 —羧酸三級一 丁酯（300毫克，1 . 1毫莫耳）在乙醇（1〇毫升） 攪拌。其中加入羥基胺鹽酸鹽（3 8 2毫克’ 5 . 5毫莫 耳）和Na〇Η (242毫克，6 · 05毫莫耳）及混合 物溫熱到回流。4 5分鐘之後，冷卻反應，以Η 2 〇稀釋和 以乙酸乙酯萃取。乾燥（N a 2 S ◦ 4 )有機層和濃縮提供 黃色固體（110毫克，0.35毫莫耳）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此固體溶解在吡啶（1毫升）且以乙醯氯（〇 . 〇 3 毫升，0 _ 415毫莫耳）處理及溫熱到1〇〇 °0經I8 小時。冷卻反應，以Η 2 0處理和以乙酸乙酯萃取。有機萃 取物以水及飽和N a C 1水溶液洗滌，經過（N a 2 S〇4 )乾燥和濃縮。矽凝膠上的色層分析法提供產物（5 0毫 克，0 · 15毫莫耳）。（25%乙酸乙酯/己烷 Ri 0.18)。此產物以2 N H C 1甲醇（1 〇毫升）處 理，加熱到7 0 °C經1小時，冷卻，濃縮和從甲醇/ E t 2 ◦再結晶以提供產物（1 5毫克）。A P C 1 MS m/e 242.2〔（Μ十1)+〕。 實例4 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -—_-——4^3---—
I 244472
五、 發明説明（ (10- ：&雜二璟「ft · 3 .1 . 0 2 ， 7 ] μ - 7 )， 1^ 5 —二焓—ζι - -基） 1 J Z, Μ I_— ΕΒ 一 WJK_ 西每臨 A ) 1 一 （4 —乙醯某— 10 一 丄 -氮 雜 ΓΤΤΤ 環 曰又 ITTL 〔6 . • 0 2 7 14：二碳—2 ( 7 )， m 1 )- 2 ’ 2 ，2 — 二氬某— -z, sta 〇 u_ MU_丄 1 一（1 -—=--— ____ TOv 〇一氮雜一三環〔 6 .〔 3 · 1 _〇 2 . ，7 )十 娱—2(7) ，3，5 —三烯—10 —基）—2，2, 〜二氟基一乙酮（253毫克，1 . 0毫莫耳）和 CC1 (〇 . 68毫升，1〇毫莫耳）溶解在DCE ( 3毫升）中且以氯化鋁（a l c 1 3 ) ( 6 6 7毫克， 5 · 0毫莫耳）處理。所得黃色混合物攪拌3 〇分鐘然後 倒入冰及飽和N a H C ◦ 3水溶液。攪拌2 0分鐘之後混合 物以CH2C 1 2 ( 3 X 3 0毫升）萃取。有機層通過棉花 塞乾燥然後濃縮到橘黃色油狀物（2 5 5毫克，8 6 % )
2 A
B I-------------1Τ-------0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _4 一乙醯基一 1 〇 -氮雜一三環〔6 十 碳 2(7) 3 ，Fi —三烯一1 0 羧 驗三級-丁酯 1— (4 一乙醯基一 1〇 -氮雜—三環〔6 . 3 . 1 .〇2’7)十二碳一2 (7) ，3 ，5 —三烯一 1〇—基 )—2，2，2 —三氟基—乙酮（1 · 3克，4 . 3 7毫 莫耳）和3 7 % N Η 4〇Η水溶液（1 〇毫升）在甲醇（ 3 0毫升）中攪拌3小時，然後濃縮和與甲醇（2 X 5 0 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（13) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升）共沸。（此產物可直接地轉化成H C 1鹽：參見下 一個實例）。所得產物在1 ，4 一二噁烷（2 0毫升）攪 拌且以飽和N a 2 C〇3水溶液（5毫升）處理。其中加入 二一三級一丁基碳酸酯（1 . 91克，8 . 74毫莫耳） 。攪拌2小時之後，反應以Η 2 ◦( 5 0毫升）處理，以 CH2C 12 (4x3 0毫升）萃取，乾燥（Na2S〇4) ，過濾，濃縮和色層分析提供油狀物（1 . 3克，1 〇 〇 %)c(TLC 40%乙酸乙酯/己烷 Rf 0.56 )0 C ) 1 一（ 1 0 —氮雜三環 ί 6 · 3 · 1 · Π 2 ’ 7 〕十二碳一2(7) ，3，5 —三烯—4 —基）—1—乙 酮鹽酸鹽 4 —乙釀基—10 -氮雑—二$拉〔6 · 3 · 1 · 〇2’7〕十二碳—2 (7) ，3，5 —三烯—10 —羧酸
三級一丁酯（190毫克，0 _ 63毫莫耳）以過量3N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H C 1乙酸乙酯處理及溫熱到7 0 °C經1小時然後濃縮和 溶解在最小量之甲醇中。所得溶液以E t 2 ◦飽和及攪拌。 1 8小時之後藉由過濾收集白色結晶產物（8 1毫克， 5 4%) 〇1H NMR (400MHz，DMS〇 —d6 )59.7 5 (br s，NH) ，7.89(s，lH )，7.88(d，J = 8.〇Hz，lH) ，7.74 (b r s，NH) ，7.44(d，J=8.〇Hz， 1 H ) ，3.33(br s，2H) ，3.2 2(br 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244472 A7 五、發明説明（ 13会 s ’ 2 Η ) ，3 _ 〇 0 ( b r s ’ 3 Η ) ，2 . 1 7 ( m =1 1 . 0 Η ζ ， 1 Η ) 〇 G Μ + )。Μ . Ρ . 19 8 — 2 0 m Η 2 Η )，2 . 5 4 ’ 2 . 〇 2 ( d， m / e 2 〇 1 實例4 D -氮雜三環 .0 2^11) 丄三烯—4 —醇鹽酸鹽 ^———三氟乙醯基—]〇 —氣1 0 2一7〕十二碳一 2 ( 7 ) ，^， Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一基酯 1一（4一乙醯基一1〇一氮雜—三環〔6.3 碳—2(7) ，3，5 - 三烯—ι〇 〜三氟基一乙酮（2 _ 5克，8 · 4 旲耳）和3 -氯過氧苯甲酸（m—cPBA) ( 7 ，42毫旲耳）在ch2C I2 (2 0毫升）中攪拌且 到4 0 °C經1 8小時。冷卻混合物到室溫，然後以二 (M e 2 S ) ( 3笔升，4 0 _ 8毫莫耳）處理和攪拌 小日寸。所得混合物倒入冰及飽和N a 2 C〇3水溶液（ 100毫升）中然後以Et2〇 (4x40毫升）萃取 機層然後以飽和N a 2 C〇3水溶液（3 X 4 0毫升） ’乾燥（N a 2 S 0 4 )，過濾和濃縮以提供油狀物（ 1.83克，69%)q(TLC 乙酸乙酯 Rf 0.80) ° —^35-- • 〇 2 )-2 2 ，2 —基 1毫 5克 溫熱 甲硫 2 4 。有 洗滌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（彳3$ B ) 2 ，2 ，2 — 三氟基—1 一 （ 4 一羥基 一 1 0 一氮雜—三環 i6 . 3 . 1 . 02’7〕十二碳一 2 (7) ，3，5 -三烯—10 -基）一乙酮 乙酸10—三氟乙醯基一10-氮雜一三環〔6.3 ,1.〇2’7〕十二碳一2(7)，3，5—三烯一4一 基酯（900毫克，2 . 87毫莫耳）在甲醇（20毫升 )及飽和N a H C〇3水溶液（1 5毫升）中攪拌4 8小時 。濃縮混合物，以Η 2 ◦稀釋和以C H 2 C 1 2 ( 3 X 2〇 毫升）萃取然後通過棉花塞乾燥。矽凝膠上的色層分析法 提供純產物（4 2 0毫克，5 4 % ) 。（ T L C 5 %甲 醇/ CH2C12 R f 0.44) 〇1H N M R ( 400MHz ^ CDCls) 3 7 . 05 (m^ 1H)， 6.70(m，lH) ，6.62(m，lH)， 4.32(m，lH) ，3.84(m，lH)， 3.48(m，lH)，3.21(br s，lH)， 3 . 1 6 ( b r s，lH)，3.09(m，lH)， 2.38(m，lH) ，1.97(d，J = 1 1 ·〇 H z，1 H )。 c ) 1〇一氮雜三環〔6. 3.1.0 2’ 7〕一2 (7 ) ，3，5 -三烯一 4 一醇鹽酸鹽 2，2，2 -三氟基一 1 一（4 一羥基一 10 -氮雜 三環〔6·3. 1·02’7)十二碳一 2(7) ，3，5 --^6- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1244472 Α7 Β7 五、發明説明（13) —三烯一10 —基）一乙酮（5〇毫克，〇.184毫旲 耳）溶解在甲醇/ Η 2〇（3 / 1 ’ 5毫升）’與 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N a 2 C 0 3 t ( s ) (40毫克，〇.369毫莫耳）處 理和溫熱到6 5 t經2小時。 濃縮混合物，以Η 2 ◦稀釋和以C H 2 C 1 2 ( 3 X 2 0毫升）萃取然後通過棉花塞乾燥。藉由砂凝膠塞過濃 提供油狀物（1 0 %甲醇/ C H 2 C 1 2 )，其以3 Ν H C 1乙酸乙酯（3毫升）處理然後濃縮，溶解在最小量 之甲醇中及其以E t 2〇飽和。1 8小時之後藉由過濾、收集 白色結晶產物（1 0毫克，2 6 % ) ° 1 H N M R ( 4〇〇MHz ，CD〇Ds) 57 · 16 (d， J = 8. 0
Hz，lH) ，6.80(d，J=2.0Hz，lH) ，6.7 2(dd，J = 8.〇，2.〇Hz，lH)， 3.32 — 3.28(4H)，3.〇9(dd，J 二 14.5，12·〇Ηζ，2H) ，2·32(ιπ，1Η )，2.03(d，J = ll.〇Hz，lH)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A P C 1 MS m / e 176.2〔（M+l)+〕。 M . p . 3 0 8 (分解）°C。 實例4 6 7-甲基—5 —氣雜，13 —二氮雜四璟fQ . q . 1.02’10.04’81+^-—2，4〔8)，A，c) — 四烯鹽酸鹽 A )_1— (4 一乙西裔基—5 —舞基—Ί 〇一氮雜— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（13令 三環〔6.3.1.02’7]十二碳一2(7) ，3，5 一三烯一 1 0 -某）一 2，2，2 -三氟基一乙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酸10 -三氟乙醯基一 10 -氮雜一三環〔6 . 3 .1.02’7〕十二碳一2(7)，3，5—三烯—4一 基酯（800毫克，2 . 55毫莫耳）與A1C13( 1 . 0克，7 . 6 5毫莫耳）合倂和溫熱到1 7 0 °C經2 小時。冷卻混合物及以1 N H C 1水溶液（2 0毫升） 處理，以乙酸乙酯萃取和乾燥（N a 2 S 0 4 )。色層分析 法提供油狀物（1 9 0毫克，2 4 % ) 。（ T L C 乙酸 乙酯 R f 0.75)°1^^ NMR(4〇〇MHz， CDC13)512.58(s，〇.5H) ，12.52 (s，〇.5H) ，7.53(s，lH) ，6.86( s，lH)，4.33(m，lH)，3.91(m， lH)，3.56(m，lH)，3.28(br s， lH)，3.24(br s，lH)，3.14(m， lH)，2.35(m，lH)，1.97(br d， J = 1 1 . 2 H z，1 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B ) 2，2，2 - 三氟基—l—〔 4 一 羥基一 5 - (1 一羥亞胺某一乙基）一 1 0 -氮雜一三環〔6 . 3 . 1 ·〇2’7〕十二碳一 2 (7) ，3 ，5 — 三烯一 10 — 基〕一乙酮 1 一（4 一乙醯基一 5 -羥基一 10 —氮雜—三環〔 6.3.1.02’7)十二碳—2(7)，3，5-三烯 --4〇§- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 Α7 ____ Β7 五、發明説明（13备 〜1〇 -基）—2，2，2 —三氟基—乙酮（190毫克 ’〇· 6 0 5毫莫耳），羥胺 H C 1 ( 9 9毫克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 1毫莫耳）和乙酸鈉（1 1 8毫克，1 . 2 1毫莫 耳）合倂在甲醇（4毫升）和Η 2 ◦( 1毫升）中及溫熱到 6 5 °c經1 8小時。冷卻混合物，以Η 2 ◦稀釋和以乙酸乙 酯萃取，將其乾燥（N a 2 S 0 4 )，過濾和濃縮以提供黃 色油狀物（1 7 7毫克，9 3 % )。 C )_2 ’ 2 ’2 —二氣基一7 —甲基一5 —氧雑一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244472 A7 B7 —_________ 五、發明説明（13t )萃取。有機層以Η 2 0 ( 3 X 2 0毫升）洗滌，乾燥（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N a 2 S 0 4 )，過濾和濃縮及色層分析法提供油狀物（ 40%乙酸乙酯/己烷 R f 0.56)。 D) 7 —甲基一5—氧雜一6 ，1 3 —二氮雜四環 .〔9.3.1.02’10.04’8]十五碳—2，4(8) 丄6，9 —四烯鹽酸鹽 利用實例1 9 C中所述方法，將2，2，2 —三氟基 —7 —甲基—5 —氧雜一 6 ，13 —二氮雜四環〔9 . 3 •1.02’1°.04’8〕十五碳—2，4(8)，6，9 一四烯轉化成標題化合物。此以3 N H C 1乙酸乙酯（ 3毫升）處理，濃縮和溶解在最小量之以己烷飽和的 C H 2 C 1 2中並攪拌。在1 8小時之後藉由過濾收集白色 結晶產物（1 8毫克，1 3 %全部）。1 Η N M R ( 400MHz，DMS〇 —d6) 57.72 (s，1H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，7.63(s，lH)，3.42 — 2.98(m， 6H)，2.50(s，3H)，2.23(m，lH) ，2.08 (d，J = l〇.5Hz，lH) °APC1 MS m/e 215.2〔（M+l)+〕。 實例4 7 4 — (2 —甲某—2H -吡唑—3 —基）—10 —氮雜— 二環 i . 3 . 1 · 0 2 ’ 7〕十二碳—2 ( 7 ) ，3，5 一三烯鹽酸鹽和4 — ( 1 一甲基一 1 Η —吡唑一 3 -基） 44α 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（13备 -10 -氮雑-二王哀〔6 3 · 1—. Ο] ,〕十二碳 -2 (7 ) ，3，5 -三燏隱酸_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一 （4 —乙醯基一 1〇一氮雜一三環〔6 . 3 . 1 • 〇2,7)十二碳—2 (:7) ，3，5 -三烯 一1〇 - 基 )—2，2，2 —三氟基一乙酮（1·〇克，3·3毫莫 耳）和二曱基甲醯胺二甲基乙縮醛（D M F — D M A )( 4 · 0克，3 3 . 6毫莫耳）溫熱到1 4 0 °C經1 8小時 。在冷卻之後，將結晶沈澱過濾而且以乙酸乙酯沖洗（ 690毫克，58%)。 上述固體，3 -二甲胺基一 1— (10 —三氟乙醯基 一 10 -氮雜—三環〔6 · 3 · 1 · 02’7〕十二碳—2 (7) ，3，5 —三烯—4 一基）—丙烯酮，（200毫
克，0 . 56毫莫耳）溶解在乙醇（2毫升）中且以5N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H C 1乙醇（0 . 1毫升）接著以甲基聯胺（0 . 6毫莫 耳）處理。所得混合物溫熱到7 〇 °C 4小時。冷卻混合物 ，以水稀釋和以乙酸乙酯萃取，乾燥（N a 2 S〇4 )和濃 縮。砂凝膠上的色層分析法提供區域異構（r e g i0 is ◦ m e r i c ) 產物的3 / 1混合物（1 3〇毫克，6 8 % ) 。 （ T L C 50%乙酸乙酯/己烷 Rf 0.40)° 上述油狀物（1 3 0毫克’ 0 · 3 8 8晕;莫耳）和 N a 2 C 0 3 ( s ) (82毫克，0.775毫莫耳）在甲 醇（1 0毫升）和H 2〇（5毫升）中攪拌1 8小時。冷卻 之後反應以水稀釋，以通過棉花塞乾燥之c H 2 C 1 2萃取 和濃縮。產物藉由砂凝膠上的色層分析法純化及濃縮到油 _ __UA-— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 1244472 A7
五、發明説明（I1 2 3 4 5 6令 2 6 物乙， .3 狀酸克 ο 3 匕曰 5 乙毫 f e / 5 醇 8 甲 C 從物 和合 縮混 2 濃 1 1 ，\ C 鹽 3 2 生的H 產唑 e 醇吡/ 甲構醇先 D 1異甲一 + C 域 ％ A1) Η 區 5 F+1 供 c ΤΜ Ν提。 C 2 晶.3 。 ί 用結 ％ } 2 使再 8 5 · c p A 質 8 4 例 Η Ν
R m S Μ 4 5 3 6 Ν-f 環二 1S- ο 7 2 οι 碳 2 7 鹽 酸 鹽 烯 三 I 5 3 基 氯 環 三- ^一二 雜 氮- ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.3.1 .02’7 81+二碳-2(7)_，：3，5 -三 1 442 1 —1〇一基）—2 ， 2 ， 2 —二氟基一乙嗣(根據
Campaigne，E.;Thompson，W. J.〇rg· Chem. 1950,72,629 〇 ) 1— (10 —氮雑一二環〔6· 3. 1 .0 )十 二碳—2(7) ，3，5 —三烯—10 —基）—2’2’ 2 -三氟基一乙酮（539毫克，2 . 1毫莫耳）在 3 C H 2 C 1 2攪拌（5毫升）攪拌和以I C 1 3 ( s )( 4 982毫克，4.21毫莫耳）處理。 5 所得橘色溶液攪拌0 · 5小時，倒入飽和N a H S〇3 6 水溶液（25毫升）內，以CH2C 12 (3x25毫升） 7 萃取，通過棉花塞乾燥和濃縮到油狀物（5 7 0毫克’ 8 4%) ( T L C 50%乙酸乙酯/己烷 Rf 0.62)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 B7 ~' '----— ^ ----------— 五、發明説明（ Β )__4，5 -—> 氯基—10 —氣雜二環〔Fi Ί a -I^ Ο2，7〕十二碳—2 (7)，3，5 -二儲- 1 一（4，5 -二氯基一 10 -氮雜一三環〔6 . 3 .1 .〇2’7)十二碳一2 (7) ，3 ，5 —三烯—ι〇 —基）—2，2，2 —三氟基一乙酮（5 70毫克， 1 . 7 5毫莫耳）在甲醇（2 5毫升）攪拌及以Η 2 〇 ( 5 _升）中的Na2C〇3(s) (5克，47毫莫耳）處理 。攪拌的混合物溫熱到7 〇 °C經4小時’濃縮到固體，以 H 2〇稀釋和以乙酸乙酯（3 X 4 0毫升）萃取。產物萃取 於1 N H C 1水溶液（2 X 4 0毫升）內，其以乙酸乙 酯洗滌然後以飽和N a 2 c〇3水溶液中和到ρ Η〜1 〇。 產物以CH2C 12 (3x40毫升）萃取，通過棉花塞過 濾和濃縮到油狀物（4 0 0毫克，1 0 0 % )。 油狀物溶解在甲醇中且以3 N H C 1乙酸乙酯（4 毫升）處理和濃縮，然後溶解在最小量的甲醇中和其以 E t 2 ◦飽和且攪拌1 8小時。藉由過瀘收集產物（2 1 0 毫克，45%) 。（TLC 5 0%乙酸乙酯/己烷（ N Η 3 ) R f 0.08) 〇1H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 57.58 (s ，2H) ， 3.33 — 2.97(m，6H) ，2.18(m，lH)， 1.99( d，J = l〇.5Hz，lH)。 1 3 C NMR (l〇〇MHz ， DMS〇一d6) 5 141.02， 13 〇.6 〇，126.58， 45.54，40.55，38.30°GCMS m / 443-- I---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（Μ)
e 227，229 (M+) 〇M.p.283-291 °C ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 9 Ν4，Ν4 —二甲基—10 -氮雜三環〔6 . 3 · 1 . 〇2 ’ 7〕十二碳一 2 ( 7 ) ，3，5 —三烯—4 一磺醯胺 鹽酸鹽 A) 10-三氟乙醯基）一10-氯雜一三環〔6 .3.1.02’7〕十二碳—2(7) ，3，5-三烯— 4 —擴酉盡氯
1 — ( 1 0 —氮雜—三環〔6 . 3 . 1 . 0 2 ’ 7 )十 二碳—2 (7) ，3，5 —三烯—1 0 —基）一2，2， 2 -三氟基一乙酮（5 3 0毫克，2 . 1毫莫耳）加至氯 磺酸（2毫升，3 0毫莫耳）且攪拌5分鐘。混合物以冰 停止，以乙酸乙酯萃取，乾燥（N a 2 S〇4 )，過濾和濃 縮以提供油狀物（6 4 0毫克，8 7 % ) 。（ T L C 30%乙酸乙酯/己烷 Rf 0.15)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B ) N4，N4 —二甲基一1〇 -氮雜三環〔6 . 3 1.〇2’7]十二碳一2(7)，3，5—三烯一4一 磺醯胺鹽酸鹽 10 —三氟乙醯基—10 —氮雜—三環〔6 . 3 . 1 .〇2,7〕十二碳一 2 (7) ，3 ，5 —三烯一 4 —磺醯 氯（320毫克，0 . 9毫莫耳）在THF (10毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 _____B7 五、發明説明（Μ》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 攪拌及以40% Me2NH/H2〇（1 . 5毫升）處理 ° 1 0分鐘之後濃縮混合物及在矽凝膠上之色層分析（ TLC 30%乙酸乙酯/己烷 0.31)提供油 狀物（2 5 6毫克，7 8 % )。此物質溶解在甲醇（6毫 升）和N Η 4〇Η ( 2毫升）和攪拌1 8小時。濃縮混合 物和從甲醇共沸（3次）。所得油狀物溶解在甲醇中a以 3 N H C 1乙酸乙酯（4毫升）處理，濃縮，溶解在最 小量的甲醇中和其以E t 2〇.飽和且攪拌1 8小時。藉由過 濾收集白色粉末的產物（1 6 3毫克，5 9 % )。（ TLC 10% 甲醇/CH2C 12 (NH3) Rf 〇_54) NMR (數據，自由鹼）（ 400MHz ^CDCls) δ 7 . 64 (m^ 2H)， 7.41(d，J=8.〇Hz，lH)，3.3〇(m ’ 2H) ，3.2〇（d，J = 12.5Hz，2H)， 3.07 (dd，J = 12.5，2.2Hz，2H)， 2.69(s，6H) ，2.45(m，lH)， 2.00(d，J = ll.〇Hz，lH)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 C NMR(l〇〇MHz，CDC13) 5 128.43，124. 16，122.75， 46.67，46_55，42. 11，39.44， 37 . 81 -GCMS m/e 266 (M+)。（數據 HC1 鹽）iH NMR (4〇〇MHz ，DMS〇 —h ^ 6 )57.68- 7. 52(3H)，3.38(m，2H )，3.24(m，2H)，3.04(m，2H)， ----—44S--_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 724 44 12
A
Β7 4 /IV 1 ，,6 5 s d 6 ， ( ( 2 C ο 8 4 :値 9 5 0 e 値現 G ..\ 算發· 2 2ΙΏ計。 9
C 2 1 )Η I J 6 Μ
C
2 Η Η 3 2 ο L m Η 5 5 6 Η 6 6 3 Η 〇 5 Μ ζ 6 Ν 3 T—i 2 Η 〇 2 9ο
HNN S 析 5 M分 2 C 之 · G 1 9 > C ， 基 醯 磺 啶 咯 Dth 3 環 三 ^一二 1 氮 β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） L _ ο 2 ’ 7〕十二碳—2 ( 7 ) ，3，5 —三烯鹽醅 _ 吡咯啶類似物係在實例4 9 B中所述之偶合步驟中從 10 —三氟乙醯基—10 —氮雜一三環〔6 _ 3 · 1 · 〇2’7〕十二碳—2 (7)，3，5 —三烯—4-磺醯氯 (3 2 0毫克，0 · 9毫莫耳）作爲經取代之吡咯啉製備 。T F A產物以油狀物（3 1 4毫克，8 9 % )單離。如 在實例4 9 B中去保護和轉化成鹽以提供白色粉末（ 189 毫克，63%) 。（TLC 10% 甲醇/ CH2C 12 (NH3) Rf 0.60) 。（TLC 5〇 %乙酸乙酯/己院 R f 0_65) σ1Η N M R ( 4 0 0 Μ Η ζ 5 C D C 1 3 ) 5 7-66 (d， j = g . 0 Hz，1H) ，7.64(s，1H) ，7.37(d， J=8.〇Hz’lH) ’3.30 — 3.15 (m， 8 H ) ，3.00(m，2H) ，2.39(m，lH) ，1.98(d，J = 11.5Hz，lH) ，1.72 446----- 1244472 A7 B7 五、發明説明（ι4 (m，4H) °13C NMR(l〇〇MHz， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CDC13)5146.91，14 4.08， 136.65，127.9 0，124. 18， 122. 36 ， 5 〇.43， 47. 87， 46.8 〇， 46. 63，42. 11，39.63，25.10。
A P C 1 MS m/e 2 9 3〔（M+1)+〕。（數 據 HC1 鹽）iH NMR (400MHz ，DMS〇一 d 6 ) 5 9 . 7 8 ( b r s，NH)，8.1(br s ，NH) ，7.73(d，J = 1.5Hz，lH)， 7.66(dd，J = 8.0，1.5Hz，lH)， 7.53(d，J = 8.〇Hz，lH)，3.39 — 3.〇l(10H)，2.21(m，lH)，2.04 (d，J = ll.〇Hz，lH) ，1.66(m，4H )°GCMS m/e 292(M+)。 Ci3Hi8N2〇2HC 1 · 1/2甲醇之分析計算値：C ，54.07;11，6.47;1^，8.51。發現値： C，53.98;H，6.72;N，8.12。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例5 1 5，1 3 —二氮雜四環 ί 9 , 3 · 1 . 02’ 1Q . Ο4’8] 十五碳一 2，4 ( 8 ) ，9 一三烯一 6 -酮鹽酸鹽 (標題化合物依照 Quallich，G. J.; Morrissey，P. M.合成 1993，5 1 — 5 3所述步驟製備，處理4，5 -二硝基— 1〇一氮雜一三環〔6 . 3 . 1 .〇2’7)十二碳一 2 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44^ 1244472 Α7 Β7 五 、發明説明（14参 7 3 ，5 —三烯一 1 ◦一羧酸
苯_部分之同等物）。1Η N M R 級-丁酯，如鄰氟基4 0 0 MHz， 8 8 9)5 ， Η ) ) 1 Η Η ， 1 Ns» ， s s Γ ( ( b 9 2(7 4 2 · . 5 6 o _ ， 17} 5 ， H ))1 CD H ， d N s 一 ， ( o s 5 00 ΊΧ Mr . D b 7 3 3 2 1
5 3 ， . ) 3 Η II ， 2 _—5 \)y J > Hmd 2(( ， 3 5 z 9 9 H . nw 00 t—_ L〇 \»/ NMy II Η H _~- 4_ IX dmm /' rv rv 1± oo CXI 4* 7-- IX z H 5
H
c p A
sM m 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ Γν \_t 2 5 ία 2 2 5例實 7- ^二 刺氧- 5 I基 酉 61 3 9 \__環四氮 二 I 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丄· η 2 ’ 1 ◦ · Ο 4 ’ 8 ]十五碳一2 ( 1 0 ) ，3，R ，8 -四烯鹽酸鹽 (爲 了參考，參見：化(：1111^11，11.[41.1^1(：1^111· 1982，1545·) 2，2，2 —二氟基—1一（4 —羥基—5 — 胺基一 10 —氮雜三環〔6 . 3 . 1 · 02’7)十二碳— 2(7) ，3，5 —三烯一1〇一基）乙酮（317毫克 ，1 .11毫莫耳）在THF (10毫升）中攪拌’以羰 基二咪唑（26 9毫克，1 . 66毫莫耳）處理和溫熱到 6 0 °C經1 8小時。濃縮混合物，以c Η 2 c 1 2 ( 5 ◦毫 升）稀釋和以1 N H C 1水溶液（3 X 1 〇毫升）洗滌 。有機層通過棉花塞乾燥，濃縮和在矽凝膠上色層分析（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 44& 1244472 A7 B7 五、發明説明（14 5 0 %乙酸乙酯/己烷）提供油狀物（1 3 0毫克）。此 材料藉由實例1 9 C中所述之方法轉化成標題化合物。1 Η
d I 〇 sΜ D z HM o o 4 ./IV RM N 8 7 τ-Η δ H N s N s Γ b s
\ly- H 9 H 3 Γ b /l\ 6 5 4 2 7 s s
H N H 1± H 2 s Γ b yc 6 2 7 7 3 3 6 7 〇 6 t H IX Γ ， b s 9 5
H z
H H 1± m rv 8 t—H 2 Γ I—5 b ， ( d 3 ( 9 7 . 9 2 _
IX z H o
H
c p A
sM m 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M /IV \_I 2 7 IX 2 3 5 例 7 I "二二 i 氧 I 5 I 基 曱 苯 I 6 3 9 \_I 環 四 k三 氮 1 I 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .1.02’1Q.04’ 8]十五碳—2(10) ，3.6, 8 -四烯鹽酸鹽 2，2，2 —三氟基一 1— (4 一羥基一 5 —胺基一 10 —氮雜一三環〔6 · 3 · 1 . 02’7)十二碳 一2 ( 7) ，3 ，5 —三烯一 10 -基）—乙酮和苯基—乙醯氯 依照實例5 4所述步驟轉化成標題化合物。1 Η N M R ( 4〇〇MHz ，CD3〇D) 57.63 (s ， 1Η)， 7.58(s，lH) ，7.36 — 7.24(5H)， 4.29(s，2H)，3.46(d，J = 2.5Hz ，2H)，3.39(d，J = 12.0Hz，2H)， 3 . 1 8 ( 2 H ) ，2.42(m，lH) ，2_15( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44& 1244472 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（14 d，J 二 11.5Hz，1H)°APC1 MS m / e 291.2〔（M+1)+〕。 實例5 4 — 7,某一 5 —氧雜—7，1 3 —二氣難四環I 9 . 3 . 1 . 0 2 ’ 1 0 · Ο 4 ’ 8 ] + 石碳—（ 1 0 )一，-3.....，6，8 一四燏鹽酸鹽 2，2，2 -三氟基一 1— (4 —經基一 5 —胺基一 10 —氮雜—三環〔6 · 3 . 1 . 02’7)十二碳—2 ( 7 ) ，3 ，5 -三烯一 1 〇 -基）一乙酮和丙醯氯依照實 例 4 ◦和 Goldstein’S. W.;Dambek，P· J· J· Het. Chem
• 1 990,27,335 牛 丨所述 ;步驟轉 化 成標 題 化 合 物 0 1 H N M R ( 4 0 0 Μ Η ζ 5 C D 3〇 D )5 7 • 6 4 ( S 1 H ) y 7 • 6 2 ( S 1 Η ) 3 .4 8 ( d J 二 2 • 5 H z 2 Η ) 3 3 • 4 1 ( d ， J = 1 2 • 〇 H z 2 H ) 3 • 2 〇 ( 2 Η ) 3 .〇 1 (Q J - 7 • 5 H z 2 Η ) 2 • 4 5 (: m ，1 Η )， 2 • 1 7 ( d 5 J = 1 1 • 5 Η ζ 1 Η ) 1 • 4 2 ( t J 二 7 • 5 H z 3 Η ) ο A Ρ C 1 Μ S m / e 2 2 9 2 [ ( M ： 訂 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 A7 B7 五、發明説明（14έ 8 -四烯鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2，2，2 -三氟基—1 一（ 4 一羥基一 5 -胺基一 1 ◦一氮雜一三環〔6 _ 3 . 1 · 02’7)十二碳一 2 ( 7 ) ，3 ，5 -三烯一 1 0 -基）一乙酮和異丁醯氯依照 實例5 4所述步驟轉化成標題化合物。（T L C 2 5 % 乙酸乙酯/己烷 Rf 0·14)σ1Η N M R ( 400MHz ， CD3〇D) 57 . 65 (2Η)， 3 . 4 9 ( b r s，2H) ，3.41(d，J = 12.0Hz，2H)，3.33 — 3.19(3H)， 2.45(m，lH) ，2.18(d，J =
11.5Hz，lH)，1.45(d，J = 7.〇Hz ，6H)°APC1 MS m / e 243.2〔（M + 1)+〕。（HC1 鹽）M. p.249- 151 °C。 實例5 6 5 ，14 —二氮雜四環〔1〇.3 . 1 . 02’ 11 . 04’ 9 ]十六碳一 2 ( 1 1 ) ，3，5，7，9 一五烯鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A ) 1一（5，14 —二氮雜四環〔1〇.3.1 .〇2’11.04’9〕十六碳一2(11)，3，5，7, 9 一五烯一 10 -基）一2，2，2 -三氟基一乙酮(根 據坎貝耳，N. ; Schaffner，I. J. J. Am. Chem. Soc. 1945,67,86的方法。） 1一（4一胺基一10-氮雑一二環〔6 ·3.1. 〇2’7)十二碳一 2 (7) ，3 ，5 — 三烯一 1Q —基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 _B7____ 五、發明説明（14令 —2 ，2 ，2—三氟基—乙酮（607毫克，1 . 98毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫耳）溶解在9 5%乙醇/H2〇 ( 5毫升）中且以 FeCl3.6H2〇（800毫克，2·97毫莫耳）’ ZnC 12 (27毫克，0 · 20毫莫耳）在乙醇（2毫升 )中處理。混合物溫熱到6 5 °C經1 5分鐘’以丙烯醛（ 0 . 2毫升，2 · 9 7毫莫耳）處理和溫熱到回流經 2 . 5小時。混合物以T L C判斷爲完全，冷卻和倒入飽 和N a H C〇3水溶液（4 0毫升）內停止。混合物（P Η 8 . 5)以CH2C12(8x30毫升）萃取。有機層以 Η 2 ◦及飽和N a C 1水溶液洗滌然後通過棉花塞乾燥。濃 縮提供暗油狀物’其在矽凝膠上色層分析提供黃色油狀物 (105毫克，17%) 。 （TLC 50%乙酸乙酯/ 己烷 R f 0 . 0 8 )。 B ) 5，14 —二氮雜四環〔10. 3.1. -五烯鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1— ( 5，14 —二氮雜四環〔10 . 3 . 1 . 〇2’11.〇4’9)十六碳一2(11)，3，5，7，9 一五烯一 10 -基）一 2，2，2 -三氟基一乙酮（ 94 . 7毫克，0 . 3 1毫莫耳）使用實例1 7中所述之 方法中轉化成標題化合物以提供結晶固體（3 6 . 9毫克 )c1!! NMR(400MHz ，CD3〇D) 5 9.19(m，2H)，8.33(s，lH)， _____442___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（1喊 8.27(s，lH) ，8.1〇（dd，J=8.3, 5.6Ηζ，1Η) ^ 3 . 7 8 ( b r s，lH)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.74 (br s，lH) ，3.58(br d，J = 11.4Hz，2H) ，3·4〇（Μ，2Η)， 2.50(m，lH) ，2.34(d，J = 11.6Hz，1H)°APC1 MS m/e 210.9 C(M+1)+] 。^1.0.26〇°(：(分解） ;C14H14N2 . 2HC 1之分析計算値：C， 59.38;：^1，5.69;1^，9.89。發現値： C，59_69;H，5.82;N，9.79。 實例5 7 6 —甲基一 5，14 一二氮雜四環〔10 . 3 · 1 . Ο2 ’h.O4’9]十六碳—2(11) ，3，5，7，9 -五烯鹽酸鹽 A ) 1 一 （（6 -甲基—5 ，14 —二氮雜四環〔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 〇04’ 9〕十六碳一2(11)， 3，5，7，9一五烯一1〇一基）一2，2，2—三氟 基-乙酮 依照實例5 6 A中所述方法，1 一（ 4 一胺基一 1 0 一氮雜一三環〔6 . 3 . 1 · 02’7)十二碳一 2 (7) ，3 ，5 —三儲—1〇—基）—2 ，2 ，2 —三氟基-乙 酮（686毫克，2 . 00毫莫耳）與（E) - 2 -丁醛 (0 . 2毫升，2 · 9 7毫莫耳）反應以提供黃色油狀物 ___4^3-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（15) 。（335.6毫克，52%) 。 （TLC 75%乙酸 乙酯/己烷 RfO.25)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B ) 6 —甲基一 5 ，14 一二氮雜四環〔1〇.3 .1.〇2’11.〇4’9]十六碳一2(11)，3，5, 7，9 一五烯鹽酸鹽 使用實例1 7中所述之方法將1 一 （ 6 —甲基一 5 ， 14 —二氮雜四環〔1〇· 3 . 1 . 02，11·〇4’9)十 六碳一 2 (11) ，3 ，5 ，7 ，9 一五烯一1〇一基） —2 ，2 ，2 —三氟基一乙酮（308毫克，0 . 96毫 莫耳）轉化成標題化合物以提供結晶固體（1 8 6毫克） 。丄！！ NMR(4〇0MHz ， CD3〇D) 59 . 00 (d，J=8.5Hz，lH)，8.25(s，lH) ，8 . 1 7 ( s，1 Η ) ，7 . 9 4 ( d，J =
8.5Hz，lH)，3.76(br s，lH)， 3.71 ( b r s，lH)，3.57(br d，J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 = 11.8Hz，2H)，3.38(M，2H)， 3.〇l(s，3H)，2.49(m，lH)， 2.32(d，J = 11.6Hz，lH)°APCl MS m/e 225.2〔（M+l)+〕；M.p.> 300°C (分解）；C15H16N2. 2HC1 . 1/2 H2〇之分析計算値：C，58 . 83 ; H，6 . 25 ; N ，9.15。發現値：C，58.49 ;H，6. 22; N，9 .〇 2。 ---^§4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（ 實例5 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 -甲基一 5，14 一二氮雜四環ilO . 3 . 1 . 〇2’11.04’9〕十六碳一2(11)，3，5，7，9 -五烯鹽酸鹽 A ) 7 —甲基一5 ，14 —二氮雜四環〔1〇.3 ,1.02’11.04’9]十六碳—2(11)，3，5， 7，9 一五烯一 1 0 —基）一 2，2，2 —三氟基一乙酮 依照實例5 6 A中所述方法，1 一 （ 4 一胺基一 1〇 —氮雜—三環〔6 · 3 · 1 · 0 2 ’ 7 )十二碳—2 ( 7 ) ，3，5 —三烯—1 0 —基）—2，2，2 —三氟基—乙 酮（ 686毫克，2 . 00毫莫耳）與2 -甲基丙醛（ 0 . 2 5毫升，3 . 0 0毫莫耳）反應以提供黃色油狀物 。（94毫克，15%) 。 （TLC 10%甲醇/ C Η 2 C 1 2 R f 0.16)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B) 7 —甲基—5 ，14 一二氮雜四環〔10 . 3 .1.02’11.04’9]十六碳—2(11)，3，5, 7，9 一五烯鹽酸鹽 使用實例1 7中所述之方法將1 一 （ 7 —甲基一 5 ， 1 4 一二氮雜四環〔1〇.3 . 1 .〇2 ’ 1 1 · 0 4 ’ 9 )十 六碳一2(11) ，3，5，7，9一五烯一1〇一基） 一 2，2，2 -三氟基一乙酮（86毫克，0 . 27毫莫 耳）轉化成標題化合物以提供結晶固體（1 2 . 6毫克） __„455 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（1 2 3 4的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。2 H NMR(400MHz ，CD3〇D) 59 . 10 (s，1 Η ) ，9 . 0 〇（s，1 Η ) ，8 · 2 2 ( s， lH)，8.20(s，lH)，3.76(br s， 1 H ) ^ 3 . 7 2 ( b r s，lH) ，3.57(br d，J = 11.5Hz，2H) ，3.39(M，2H) ，2.71(s，3H) ，2.48(m，lH)， 2.32(d，J = 11.6Hz，lH) °APC1 MS m / e 225.〇〔（M+1)+〕。 實例5 9 7 —乙基一 5，14 一二氮雜四環〔1 0 . 3 . 1 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 -五烯鹽酸鹽 A) 1— (7 —乙基—5，14 一二氮雜四環〔 2 〇.3.1.0 ^η.Ο4’ 9〕十六碳一2(11)， 3，5，7，9一五烯一10—基）—2，2，2—三氟 基-乙酮 依照實例5 6 A中所述方法，1 一（ 4 一胺基一 1 0 一氮雜一三環〔6. 3.1. 02’7)十二碳一2 (7) 3 ，3 ，5 —三烯一 1〇一基）一 2 ，2 ，2 —三氟基一乙 酮（686毫克，2 . 00毫莫耳）與2 -乙基丙醛（ 4 〇.3 5毫升，3 . 6 0毫莫耳）反應以提供黃色油狀物 (110毫克，15%) 。 （TLC 75%乙酸乙酯/ 1244472 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ B ) 7 —乙基一 5 ，14 一二氮雜四環〔10 . 3 .1.02’11.〇4’9〕十六碳一2(11)，3，5, 7，9 一五烯鹽酸鹽 使用實例1 7中所述之方法將1 一 （ 7 -乙基一 5 ， 1 4 —二氮雜四環〔1〇_ 3 . 1 . 0 2 ’ 1 1 .〇4 ’ 9 )十 六碳—2(11) ，3，5，7，9 —五烯—10 -基） 一 2，2 ，2 -三氟基一乙酮（94毫克，0 . 28毫莫 耳）轉化成標題化合物以提供結晶固體（3 3毫克）。 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) 59 . 12 ( s，1 Η ) ，9 . 0 0 ( s，1 Η ) ，8 · 2 3 ( s， lH)，8.18(s，lH)，3.76(br s， 1 H )，3 · 7 2 ( b r s，1 H )，3 . 5 6 ( b r d，J = 11.5Hz，2H) ，3·37(Μ，2Η) ，3.〇5(q，J = 7.5Hz，2H) ，2.48( m，lH) ，2.32(d，J = 11.6Hz，lH) ，：ί·44(ΐ，Ι = 7.5Ηζ，3Η)°ΑΡ(：1 MS m/e 239.1 〔（M+l)+〕°M.p. 288 — 291°C (分解）；C16H18N2.2HC1 . H2〇之分析計算値：C，58 . 36 ; H，6 . 73 ; N ，1118.5 1。發現値：（：，57.98;11，5.99 ;N，8 . 4 1 o 實例6〇 --- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244472 Α7 ___ _ Β7 _______ 五、發明説明（15參 8 —甲基—5，1 4 —二氯雜四環〔1 0 . 3 . 1二一 0 2 ’ 1 1 · 0 4 ’ 9〕十六碳—（ 1 1 ) ，3R，7 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -五烯鹽酸鹽
A ) 1 一（8 —甲某—5，1 4一二氮雜四環L 10.2.1.〇211.门4’91+六碳一？，（11^_·!· 3，R，7，9 —五烯—1 Π —某）—2，2 ，2 基—乙酮 依照實例5 6 A中所述方法，1 — ( 4 —胺基一 1 〇 —氮雜—三環〔6 · 3 · 1 _ 02’7)十二碳一 2 (7) ，3，5 —三烯—10 -基）—2，2，2 —三氟基一乙 酮（775毫克，2 · 52毫莫耳）與1 一 丁基一 3酮（ 〇.32毫升，3 . 79毫莫耳）反應以提供黃色油狀物 。（4 2 4毫克，52%) 。 （TLC 5〇%乙酸乙酯 /己烷 R f 0 .〇8 )。 B ) 8 —甲基一5，14 —二氮雜〔一1—0 · 3 (jlj ? 3 ? 5 ? 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7，9 一五烯鹽酸鹽 使用實例1 7中所述之方法將1 一（ 8 —甲基_ 5 ’ 14 —二氮雜四環〔10 . 3 . 1 . Ο2’11· 〇4 9)_ί 六碳—2(11) ，3，5，7，9 一 五烯一 10 一基） —2，2，2 —三氟基—乙酮（403毫克，1 . 26· 莫耳）轉化成標題化合物以提供結晶固體（2 6 6毫克） σ1Η NMR (400MHz ，CDs〇D) δ 9 . 0 1 ________________^^- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（ 醯胺 Π -氮雜 環ί 6 0 一2(7) ，3 5 烯 1 0 —基） 2 ，2 2 -三氟基一乙酮 3 (8 4 0毫克 莫耳）在THF (15毫升）中以三氟乙酸酐（ 毫升，6 . 0毫莫耳）逐滴處理和攪拌1 5分鐘 色溶液逐滴加到激烈攪拌之1 (4 一胺基 6.0 〇 _ 8 。所得 0 -氮 黃 雜 三環〔6 . .0 . 2 ， 7 十二碳一 2 ( 7 ，5 —三烯—1 〇 -基）一2 ，2，2 —三氟基—乙酮 5 4 0毫克，2毫莫耳）在THF ( 5毫升）及 N a H C〇3飽和水溶液（2毫升）的混合物中。3小時 後反應混合物以Η 2 ◦稀釋和以乙酸乙酯萃取（3次）° 機層以鹽水洗滌，經過N a 2 S〇4乾燥，過濾和濃縮到 狀物，其藉由矽凝膠上的色層分析法純化提供白色固體 477毫克，62%) 。 （TLC 50%乙酸乙酯/ 烷 R f 0.37)。 之 有 油 ( 己 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 〇
C 1一（5，14 —二氮雜四環〔10· .0 + 六碳一 2 ( 1 ]) 3 7一，9 四少希一6 —酉同一 10 —基）一2 ，2 ，2 —二氯基一乙酮 1 一（4 一 （N - 3’ ，3’ 一二甲氧基—丙醯胺） 1 0 -氮雜一三環 6 〇 2 ， 7 十二碳 2(7) ，3，5 —三烯—10 —基）—2，2，2 —三 氟基一乙酮（460毫克，1·19毫莫耳）以三氟乙酸 —^0---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） [244472 A7 B7 五、發明説明（1轉 (4毫升）處理和攪拌1 8小時，濃縮，以C Η 2 C 1 2和 Η 2〇稀釋。水層以C H 2 C 1 2萃取（4次）及有機層以 飽和N a H C〇3水溶液（4 0毫升）及飽和N a C 1水溶 液洗滌然後經過棉花塞乾燥。濃縮提供黃色固體（3 2〇 毫克，8 3 % )。 D ) 5 1 4 一 雜 _0 烯 0 4 ， 9 2(11) 7 9 一四 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 6 -酮鹽酸鹽 使用實例1 7中所述之方法將1 一（ 5 ，1 4 一二氮 四環〔1〇· 3 . 1 . Ο2’11. 04’9)十六碳一2 ( 11) ，3，7，9 —四烯一6 —酮一1〇一基）一2, 2，2 -三氟基一乙酮（540毫克，2毫莫耳）轉化成 標題化合物以提供粉紅的結晶固體之標題化合物（7 2毫 克，71%) 〇1H NMR(40〇MHz ，CD3〇D )58.42((1，】 = 8.8Ηζ，1Η) ，7.9〇 (s，lH) ，7.66(s，lH) ，6.98(d， J = 8.8Hz，lH) ，3.59(br s，lH) ，3.56(bi* s，lH) ，3.49(dd，J = 3 . 2 9 ( m，2 H ) 3 ( d，J = 1 1 . 6 m / e 2 2 7〔（ M 解）； 値：C ， 5 6 . 2 〇； 雜 1 2 .4 ，5 . 8 H z ， 2 H ) 5 2 .4 2 ( m 1 H ) 2 • 2 Η Ζ ，1 Η )。 A P C 1 M s + 1 )+〕 1 ; Μ . P • 3 〇 〇 °C ( 分 C 1 4 Η 1 4 N 2 0 2 H c 1 之 分 析 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244472 A7 B7 五、發明説明（1缽 d Γν 5 3 7 Η IX ζΗ 5 8 m Γν 3 4 4
m Γ\- 1± 〇 4Η IX Η 1± Γη /IV 2 6 3οΗ ，-Iτη m J ( ， S 3 d Μ 2 ( . 〇 1 3 1 C Ο， . ρ I\1/. 2 A + Η ， 。 } 2 Λ—y Λ—y 1， Η Η +m 1 1 Μ ( ( 9 m ζ C2 ( Η 1 . 5 6 . 3 4 1 ， . 1± 4- \)/ 2 τ—13 Η 6 星四 士二氮 二 I 4 IX 5 -基氯 I 6 Λ—y Β ο 3 ο 4ο 碳 2 3 7 9 -五烯鹽酸鹽 使用實例1 7中所述之方法將1 一（ 6 -氯基—5， 14 —二氮雜四環〔1〇.3 · 1 . Ο2’11. 04’9)十 六碳—2(11) ，3，7，9一 五烯—10 —基）一2 ，2，2 -三氟基一乙酮（26毫克，0 . 076毫莫耳 )轉化成標題化合物以提供標題化合物固體（5 . 8毫克 ，24%) σ1Η NMR (自由鹼），400MHz ， 2 H C C la) 5 8 . 0 1 (d， J 二 8.5Hz ， 1 Η ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S ./ίν 7 7 7
Jd ί ο 3 7 Γb 3 2 2 1 S 2
x)y'Η IX Γb Γb Γν· 6 9 mζ (Η IX CO 4 . d d Η Η Η 8 3 S Γν 7 5 7 ζΗ 5
H 8 2 3Η S Γb Γν 4 2 \ι/Η νμ/Η 2 ζΗ 5 2 1-1
Η 2 ζΗ 5 2 IX e \m •—5 ， S d Μ Γν 2 1 〇 C . ρ2 A ， ο Ν)/ \1/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1244472 A7 B7__ 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 8小時。將混合物冷卻，濃縮，以Η 2 ◦處理和以 C Η 2 C 1 2萃取。有機層以飽和Ν a c 1溶液洗滌和以棉 花塞過瀘然後濃縮到油狀物（1 6 5毫克）。（T L· C : 5%甲醇/CH2Cl2 Rf 〇·55)。 C) 6 —甲氧基—Fi ，14 —二氮雜四環〔10_^_ 3.1 .Ο2’11·。4, 9 ]十六碳—2 (11)3，5 丄 7，Q —四烯鹽酸鹽 6 —甲氧基—5 ，14 —二氮雜四環〔10 . 3 · 1 •〇2’11.04’9〕十六碳—2(11)，3，5，7, 9 一五烯—1 0 -羧酸三級-丁酯（1 3 8毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇.4 1毫莫耳）溶解在三氟乙酸（4毫升），回流4小 時。冷卻混合物和濃縮到油狀物，其溶解在乙酸乙酯中及 以3 N H C 1 /乙酸乙酯（1毫升）處理。在濃縮之後 殘餘物從甲醇/二乙醚中再結晶以提供淺褐色固體（5 1 毫克，26%) σ1Η NMR (400MHz， CD3〇D)58.77(d，J=9.5Hz，lH)， 8.01(s，1H)，7.9〇（s，1H)， 7.54(d，J=9.5Hz，lH) ，4.30(s ，3H) ，3.65(br s，lH) ，3.61( b r s，lH) ，3.50(dd，J = 12.4， 3.8Hz，2H) ，3.29(m，2H) ，2.44 (m，lH) ，2.24(d，J = 11.6Hz，lH )°APC1 MS m/e 241.2 〔（M+l) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公慶） 1244472 A7 B7 五、發明説明（1够 一 6 -酮鹽酸鹽 使用實例1 7 C中所述之方法將1 一（ 5 ，8 ，1 4 —三氮雜四環〔1〇.3 . 1 . 02’11.〇4’9)十六碳 —2(11) ，3，7，9 —四烯—6 —酮—10 -基） 一 2，2 ，2 —三氟基—乙酮（145毫克，0 _ 45毫 莫耳）轉化成標題化合物以提供棕固體（2 6毫克，4 6 % ) clH NMR(40 0 MHz，D2 0)57.94 (s，lH) ，7.58(s，lH) ，7.18(s， 1 H ) ^ 3 . 3 9 ( b r s，2H)，3.28(br d，J = 12.5Hz，lH) ，3.12(br d， J = 12.5Hz，lH)，2.29(m，lH)， 1.99(d，J = 12.0Hz，lH)°APCl MS m/e 228,2〔（M+ 1) +〕；M.p. 2 9 6，（變黑），3 1 〇 °C (分解）；（T L C : 1 〇 % CH2C12 / 甲醇（NH3) ，Rf 0.10)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Am- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 丨公告本4
    A8一.—.— Η .满《;. >、申請專利範圍 附件： 4Α 第9 1 1 0763 2號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 種製備式
    院基 C C 民國94年3月9曰修正 (I b )和（I c )化合
    C )烷氧基，一S〇2NR 中R及R11爲氫，（CVC6)烷基，或Rl。及Rn 一起與其所連接的 氮形成吡略·啶環或哌陡環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 C 6 其 R 或R 2和R d 一起和他們所連接的碳形成可爲飽和或不 i包和之四到七員單環，其中該單環的一到三個非稠合碳原 子可进擇性和獨立被氮或氧取代，和其中該單環可選擇性 被1至3個取代基取代，該等取代基獨立選自可選擇性被1至 7個氟原子取代之（Cl— C6)烷基，（Cl — Ce)烷氧基 一 ’酮基，氟基，氯基，（（Ci 一 C6)烷基）2胺基一 ’苯基，或苯基（c]-c6)烷基； R 5爲c ! — c 6烷基； R爲選自氰基和芳基磺醯基之拉電子基； 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS)八4见格（210><297公釐）-1 一 1244472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4各自獨立爲H ’（Ci— C6)烷基，Na +，K+， L厂，或C s + ;或二個R4基一起形成C2 - C3烷撐橋； 包括在鈀催化劑和鹼存在下反應式（III)化合物
    (Hi) co2r5 其中R1，R2，R3和R5爲如上述所定義者；和X’ 爲碘基，溴基，氯基或〇S〇2R13，其中R13爲（Ci 一 C 6 )烷基之步驟。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包括在 鹼存在下使式（Iv r化合物： r>1
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IV 其中R 1，R2，R3及X5爲如申請專利範圍第丨項中所定 義者，與式（V )化合物 (V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 5爲如申請專利範圍第1項中所定義者，反應形 成式（III)化合物之先前步驟。 3· —種製備式（la) 、 （lb)和（ic)化合 物中任一者或其混合物之方法， 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 1244472 ABCD 六、申請專利範圍
    其中R2和R3獨立選自氫，氟基，氯基，（Ci — C6 )烷基，（Ci—C6)烷氧.基，—sOsNRHR11，其 中R]°及R11爲氫，（Cl_C6)烷基，或r1(^rm 一起與其所連接的 氮形成吡咯啶環或哌啶環； 或R 2和R 3 —起和他們所連接的碳形成可爲飽和或不 飽和之四到七員單環，其中該單環的一到三個非稠合碳原 子可選擇性和獨立被氮或氧取代，和其中該單環可選擇性 被1至3個取代基取代’該等取代基獨立選自可選擇性被1至 7個氟原子取代之（c! — C6)院基，（Ci 一 C6)院氧基 一，酮基’氟基，氯基，（（（^一（：6)烷基）2胺基一 ’苯基，或苯基（C^Cd烷基； c6 烷基； R1爲選自氰基和芳基磺醯基之拉電子基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4各自獨立爲Η，（(^― C6)烷基，Na +，κ+， L 1 +，或C s '·或二個R 4基一起形成C 2 - C 3烷撐橋； 包括在鹼和鈀催化劑存在下使式（I V )化合物
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -3 - 1244472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R1，R2，R3及X’爲如上述所定義者，與式（V) A 物 r5o，^C〇2r5 (V) 化合物 . 其中R 5爲如上述所定義者，反應的單一步驟。 4 ·如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中r】 爲氰基及R2和R 3兩者皆爲Η。 5 ·如申§靑專利範圍第1、2或3項之方法，其中r 1 爲氰基及R2和R3之一者或二者爲（Ci — C〇院氧基， CF3’氟基或C2F5。 6 _ —種式（I a ) 、（ I b )和（I c )中任何一 者之化合物， 請 先 閲 讀 背 1¾ 之 注 意 事 項 再
    OR4
    (ib)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其混合物； 其中R2和R3獨立選自氫，氟基，氯基，（（：i — c6 )烷基，C6)烷氧基，—s〇2NR10rii，其 中R及R爲氫，（Ci-Cd烷基，或及一起與其所連接的 氮形成吡咯啶環或哌卩定環； 2 R和R 起和他們所連接的碳形成可爲飽和或不 苣包和之四到七貝單環，其中該單環的一到三個非稠合碳原 子^擇丨生和獨1被氮或氧取代，和其中該單環可選擇性 被1至3彳〇取代基取代，該等取代基獨立選自可選擇性被1至 ϋ尺度中 --一 1244472 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7個氟原子取代之（C】—C 6 )烷基，（C ! — C 6 )烷氧基 一，酮基，氟基，氯基，（（Ci— C6)烷基）2胺基一 ，苯基，或苯基（Ci-C6)烷基； R 5爲C i — C 6烷基； R1爲選自氰基和芳基磺醯基之拉電子基； R4各自獨立爲H qCi—Ce)烷基，Na +，K+， L i+，或Cs+;或二個R4基一起形成C2 - C3烷撐橋。 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 1爲C N ο 8 .如申請專利範圍第6項之化合物，其選自： 3 — （羥基—甲氧基一亞甲基）一 5 -三氟甲基一 3 Η -茚一 1 一腈，鈉鹽； 3 —(羥基—甲氧基一亞甲基）一 3Η —茚一 1 一腈 ，鈉鹽； 3 - （乙氧基一羥基—亞甲基）一 3Η -茚一 1 一腈 ，鈉鹽； 3 —(乙氧基一羥基一亞甲基）一 5 ，6 —二甲氧基 一 3 Η —茚—1 —腈，鈉鹽； 3 - （羥基—乙氧基一亞甲基）—5 —三氟甲基一 3 Ι-Ι —節—1 —膳’納鹽； 3 - （乙氧基一羥基一亞甲基）一 7 —氟基一 3Η -茚一 1 一腈，鈉鹽； 3 - （乙氧基一經基一亞甲基）一 5 —氯基一 3 Η — — 1 一膳，納鹽； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - 1244472 A8 B8 C8 _；_____D8 Γ、申請專利範圍 基一5—三氟甲基一 3Η — Ep — 1 3 — 〔1 ，3〕亞二噁烷—2 3 Η —節—1 —腈； 3- 〔1 ， 3〕亞二噁烷〜2 腈；和 3 —苯磺醯基〜3 Η -茚一 1 —羧酸乙酯 9 . 一種製備式（V I I )化合物之方法
    ^基，氯基，（Ci— C6 )院基（Ci— C6)烷氧基，—sOsNRUr11，其中 R0及R11爲氫，（CVC6)烷基，或;r “及一起與其所連接的氮 形成吡咯啶環或哌啶環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或R 2和R 3 一起和他們所連接的碳形成可爲飽和或不 飽和之四到七員單環，其中該單環的一至三個非稠合碳原 子可選擇性和獨立被氮或氧取代，和其中該單環可選擇性 被1至3個取代基取代，該等取代基獨立選自可選擇性被1至 7個氟原子取代之（Ci— C6)烷基，（Ci—CO院氧基 一，酮基，氟基，氯基，（（Ci 一 C6)烷基）2胺基〜 ，苯基，或苯基（Ci-C6)院基；及 R 5爲C 1 一 C 6院基， 包括步驟： 在酸、溶劑及至多爲7大氣壓之氫氣存在下，及在溫度 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（21〇X：297公釐） 1244472 A8 B8 C8 __ _ D8 六、申請專利範圍 介於0及60°C間，對根據申請專利範圍第1項之方法（其中 R爲氰基）所製得之式（ia)， 、（ib)，和 )’化合物中任一者或其混合物：
    {lci) (iby (icy 其中R2’ R3及R5爲如上述所定義者，及各自獨立爲η ，（c!-c6)烷基，Ma+，K+，Li+，或 Cs+ ;或二個 R4—起形成 Ca-Cd完撐橋’使用氫化催化劑進行氫化條件持續1至24小時 ’其中該氫化催化劑係選自鈀/碳，氫氧化鈀/碳，鉑/碳， 氧化鉑，及氧化鉑/碳，酸係選自硫酸，鹽酸，甲磺酸，甲 苯擴酸，三氟乙酸，乙酸，甲酸，磷酸，過氯酸及其混合 物’及溶劑係選自甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，丙醇，乙 酸乙酯，乙酸異丙酯，四氫呋喃，甲苯，乙二醇及其混合 物。 1 0 · —種式（I X )之化合物，
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 2和R 3獨立選自氫，氟基，氯基，（C i 一 c 6 )烷基，（C1一C6)烷氧基，一S〇2NR10R11，其 中R1C)及R1]爲氫，（CVCO烷基，或R1。及R11—起與其所連接的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7 - 1244472 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X、申請專利教》圍 氮形成吡咯啶環或哌啶環； 或R 2和R 3 —起和他們所連接的碳形成可爲飽和或不 飽和之四到七員單環，其中該單環的一至三個非稠合碳原 子可選擇性和獨立被氮或氧取代，和其中該單環可選擇性 被1至3個取代基取代，該等取代基獨立選自可選擇性被}至 7個氟原子取代之（C! 一 Ce)院基，（Ci-Ce)院氧基 一，酮基，氟基，氯基，（（Ci— C6)烷基）2胺基一 ，苯基，或苯基（Ci-C6)殘基；及 尺5爲（31 — C6烷基。 1 1 ·如申請專利範圍第6或1 〇項之化合物，其中 R 2和R 3皆爲爲Η。 1 2 .如申請專利範圍第6或1 0項之化合物，其中 R2和R3之一者或二者爲（Ci — C6)烷氧基，cfs， 氟基或C 2 F 5。 1 3 ·如申請專利範圍第1 0項之化合物，其選自： 3 -氰基一茚—1 —羧酸，乙酯； 6 -二戴甲基—3 -氰基一茚一 1 一錢酸，乙酯； 5 ，6 —二甲氧基—3 —氰基—茚—1 一羧酸，乙酯 ? 4 一氟基一 3 -氰基—節—1 一羧酸，乙酯； 6 -氟基—3 -氰基—gp — 1 -殘酸，乙醋和 3 —苯磺醯基一 3 —氰基一節一 1 一殘酸，乙酯。 1 4 · 一種製備式（V I I I )化合物之方法， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 8 - ---—__ (請先閱讀背面之注意事項# -- 本貰 ,t1
    1244472 A8 B8 C8 D8
    R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    申請專利範圍 (VIII) 其中R2和R3獨立選自氫，氟基，氯基，（Ci— C6 )院基，（Ci— Ce)院氧基，—S〇2NRi〇Rii，宜 中R]°及R11爲氫，（CVC6)烷基，或yiR11 一起與其所連接的 氮形成吡略啶環或哌啶環； 或R 2和R 3 —起和他們所連接的碳形成可爲飽和或不 飽和之四到七員單環，其中該單環的一至三個非稠合碳原 子可選擇性和獨立被氮或氧取代，和其中該單環可選擇性 被1至3個取代基取代’ g亥等取代基獨立選自可選擇性被1至 7個氟原子取代之（C! 一 C6)院基，（Ci— c6)院氧基 一，酮基，氟基，氯基，（（（^-(:^烷基彡“安基一 ，苯基，或苯基（C!-C6)烷基； 包括根據申請專利範圍第9項之方法及進一步在溶劑 中及溫度介於0及120°C間以鹼處理 式（V I I )化合物 (VII) 其中R2和R3爲如上述所定義者及1^5爲〇c 6院 基，持續30分鐘至72小時之一段時間以產生醯胺環化作用 之步驟，其中該鹼係選自三級丁醇鈉，甲醇鈉，乙醇納， 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    1244472 申請專利範圍 B8 C8 D8 氣與化納’二級丁醇绅，甲酸细 7 K古 〒^鉀，乙醇鉀，氫氧化鉀，碳 酸鈉，碳酸鉀，碳酸鉋，氫化鈉，三乙胺，甲基味哩，二 甲基批卩定’ 口比陡，甲基嗎福琳，或二異丙基乙月安，溶劑例 如爲甲醇’乙酉享’異丙醇，乙酸乙酯，乙腈，甲苯，水， 或其混合物。 I 種製備
    N-RD 化合物之方法 (II) 其中R 6爲氫； R2和R 3獨立選自氫，氟基，氯基 ：一 C )烷 基，（C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —C 6)烷氧基，〜s〇2NRi〇Ril，其中 及R爲氫，（ChC6)烷基，或R1。及RU—起與其所連接的氮形 成吼咯D定環或哌D定環； 或R 2和；R 3 一起和他們所連接的碳形成可爲飽和或不 飽和之四到七員單環，其中該單環的一至三個非稠合碳原 子可選擇性和獨立被氮或氧取代，和其中該單環可選擇性 被1至3個取代基取代，該等取代基獨立選自可選擇性被 7個氟原子取代之（CpCO烷基，（Ci—Ce)院氧基 —，酮基，氟基，氯基，（（〇2-（：6)烷基）2胺基一 ，苯基，或苯基（CVC6)院基； 包括根據申請專利範圍第i 4項之方法及進一步在溶 劑及溫度介於0及80°C間， 以還原劑還原式（V I I I )化合物 ----------------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1〇- 1244472 A8 B8 C8 D8
    >、申請專利範圍 (VIII) 的羰基，持續一段介於1及24小時之時間之步驟，其中 §亥還原劑係選自硼烷四氫呋喃錯合物，二硼烷，硼烷二甲 ^錯合物，氫化鋁鋰，或硼氫化鈉及三氟化硼之組合物， 及該溶劑係選自四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1,2-二乙氧 基乙院’ 2-甲基四氫呋喃，1，4-二噁烷，或甲基-三級丁基 II 〇 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 訂
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