KR20030092087A - 1,3-치환 인덴 및 아릴-융합 아자폴리시클릭 화합물의제조 방법 - Google Patents

1,3-치환 인덴 및 아릴-융합 아자폴리시클릭 화합물의제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20030092087A
KR20030092087A KR10-2003-7013659A KR20037013659A KR20030092087A KR 20030092087 A KR20030092087 A KR 20030092087A KR 20037013659 A KR20037013659 A KR 20037013659A KR 20030092087 A KR20030092087 A KR 20030092087A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
carbon atoms
aryl
formula
Prior art date
Application number
KR10-2003-7013659A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100551183B1 (ko
Inventor
로버트 알랜 싱어
제이슨 다니엘 맥킨리
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인크. filed Critical 화이자 프로덕츠 인크.
Publication of KR20030092087A publication Critical patent/KR20030092087A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100551183B1 publication Critical patent/KR100551183B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 1,3-치환된 인덴인 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 중간체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물 (여기서, R1, R2, R3, R4및 R5는 본원에서 정의됨)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물 또는 그의 혼합물은 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R2, R3및 R6은 본원에서 정의됨)을 제조하는 데 유용하다.

Description

1,3-치환 인덴 및 아릴-융합 아자폴리시클릭 화합물의 제조 방법 {Process for the Preparation of 1,3-Substituted Indenes and Aryl-Fused Azapolycyclic Compounds}
본 발명은 중간체 1,3-치환 인덴인 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic), 또는 그의 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 하기에 정의된다.
화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물 및 그의 혼합물은 화학식 (II)의 화합물 제조에 유용하다.
상기 식에서, R2, R3및 R6도 또한 하기에 정의된다. 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법은 1999년 9월 28일에 출원된 미국 일련 번호 09/402,010 및 2000년 2월 5일에 출원된 미국 일련 번호 09/514,002에 상응하는 WO 99/35131에 개시되어 있고, 상기 두 문헌은 본원에 참고로 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 중간체 화합물을 제조한 다음 이들을 추후에 화학식 (II)의 화합물로 전환시키기 위한 팔라듐-촉매화된 고리화 방법을 이용하는 것을 통한 화학식 (II)의 화합물로의 더욱 유효한 별도 경로를 제공한다.
화학식 (II)의 화합물은 신경 니코틴성 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하고 콜린성 기능을 조정하는데 유용하다. 이러한 화합물은 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 괴저농피증 및 크론병을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 과민성 대장 증후군, 경직 근긴장이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대성 스프루, 맹낭염, 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 인지 기능장애, 고혈압, 대식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존 및 중독 (예를 들어, 니코틴 (및(또는) 담배 제품), 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 의존 또는 중독), 두통, 편두통, 졸중, 외상성 두뇌 손상 (TBI), 강박성 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서장애, 정신분열증, 다발 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작 결신 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머형 (AD)의 노인성 치매, 파킨슨병 (PD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 AD, PD, 졸중, 헌팅톤 무도병 또는 외상성 두뇌 손상 (TBI)에 연관된 인지 저하 및 우울증 모두를 치료하기 위해 항우울제, 예를 들어 트리시클릭 항우울제 또는 세로토닌 재흡수를 억제하는 항우울제 (SRI)와 함께 사용될 수 있거나; 예를 들어 ALS, 인지 기능장애, 연령 관련 인지 저하, AD, PD, 졸중, 헌팅톤 무도병 및 TBI의 치료를 위해 중추신경 무스카린 및 니코틴 수용체 모두를 자극하기 위하여 무스카린 아고니스트와 함께 사용될 수 있거나; 예를 들어 ALS, 인지 기능장애, 연령 관련 인지 저하, AD, PD, 졸중, 헌팅톤 무도병 및 TBI의 치료를 위해 콜린성 증진을 극대화하기 위하여 NGF와 같은 향신경 인자와 함께 사용될 수 있거나; 인지 증진제, 아밀로이드 응집 억제제, 세크레타제 억제제, 타우 키나제 억제제, 신경 항염증제 및 에스트로겐 유사체 요법과 같이 AD를 지연시키거나 제지시키는 약물과 함께 사용될 수 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물을 팔라듐(0) 촉매 및 염기 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, 중간체 1,3-치환 인덴인 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 중 어느 하나 또는 그의 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R2및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9, -SO2NR10R11, 아릴-(C0-C3)알킬- 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 헤테로아릴-(C0-C3)알킬- 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 고리로부터 선택됨); X2(C0-C6)알킬- 및 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노- 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노-임)로부터 선택되는데, 여기서 상기 X2(C0-C6)알킬- 또는 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-의 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있되, 단 이러한 헤테로원자 중 임의의 2개는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 기의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬- 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-의 각각의 알킬 잔기에서 하나의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 클로로, 플루오로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
R2및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원의 모노시클릭, 또는 10 내지 14 원의 비시클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 모노시클릭 고리에서의 1 내지 3개의 비-융합 탄소 원자, 및 화학식 (II)에 나타낸 벤조 고리의 일부가 아닌 상기 비시클릭 고리에서의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 모노시클릭 고리의 경우에 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리의 경우에 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는데, 이 치환기는 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, 탄소 원자의 총 갯수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음), 옥소, 플루오로, 클로로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
각각의 R7, R8, R9, R10및 R11은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R8및 R9, 또는 R10및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이고;
R5는 C1-C6알킬 또는 Si(R12)3이고,
R1은 시아노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴, 니트로, 트리플루오로메틸 및 술포닐로부터 선택되는 전자 흡인기이고;
각 R4는 독립적으로 H, C1-C6, H(L)3N+또는 Na, K, Li 또는 Cs의 알칼리 금속 양이온을 비롯한 금속 양이온이거나; 2개의 R11기는 함께 C2-C3알킬렌 브릿지를 형성하고;
각 L은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이고;
각 R12는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 페닐이다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R5는 상기 개시한 바와 같고, X'은 요오도, 브로모, 클로로 또는 OSO2R13인데, 여기서 R13은 (C1-C6)알킬, Si((C1-C6)알킬)3또는 Si(페닐)3이다.
인덴을 제조하는 상기 방법에 대한 바람직한 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스-아세토니트릴 팔라듐(II) 클로라이드, 비스-벤조니트릴 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 팔라듐(II) 아세테이트로부터 선택되는 팔라듐 화합물 및 디시클로헥실페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리-이소프로필포스핀, 트리-n-프로필포스핀, 트리-이소부틸포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리페닐포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)-비페닐 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 트리시클로헥실포스핀 또는 트리-t-부틸포스핀로부터 선택되는 포스핀리간드의 조합물로부터 형성된다. 추가 바람직한 실시양태에서, 상기 단계는 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨 tert-펜톡시드, 나트륨 에톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화리튬 및 수소화칼륨으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 나트륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-펜톡시드로부터 선택되는 염기의 존재하에 수행된다. 추가로, 본 발명의 바람직한 측면에서, 상기 방법이 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디에톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N-메틸-피롤리디논, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄 및 테트라히드로푸란으로부터 선택되는 용매 중에 수행된다. 추가로, 바람직하게는 상기 방법 단계가 실온 내지 120℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 40 내지 90℃의 온도에서 1 내지 48시간의 시간 기간 동안, 더욱 바람직하게는 8시간 동안 수행되었다.
화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 중 어느 하나의 중간체 및 이들의 혼합물을 제조하기 위한 방법의 다른 실시양태에는 바로 위의 방법에 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 염기 존재하에 반응시키는 이전 단계가 추가로 포함된다.
상기 식에서, X'는 요오도, 브로모, 클로로 또는 OSO2R13(여기서, R13은 (C1-C6)알킬, Si((C1-C6)알킬)3또는 Si(페닐)3임)이다.
상기 식에서, R5는 상기 정의된 바와 같다.
이 축합 단계에 대한 바람직한 실시양태에서, 상기 단계는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 1,4-디옥산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 프로판올로부터 선택되는 용매 중에 수행되며; 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄으로부터 선택되는 용매가 더욱 바람직하다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 단계에서의 염기는 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-펜톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨 및 수소화리튬으로부터 선택되며; 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 및 나트륨 메톡시드로부터 선택되는 염기가 더욱 바람직하다. 추가로, 바람직한 방법에서, 상기 단계는 -78℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 바람직하게는 1 내지 24 시간의 시간 기간동안, 더욱 바람직하게는 6 시간동안 수행된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 중간체 중 어느하나 및 그의 혼합물의 제조 방법에는 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 염기 및 팔라듐(0) 촉매하에 반응시키는 단독 단계를 포함하는, 연계 축합 및 팔라듐-촉매화된 고리화가 있다.
상기 식에서, X'는 요오도, 브로모, 클로로 또는 OSO2R13(여기서, R13은 (C1-C6)알킬, Si((C1-C6)알킬)3또는 Si(페닐)3임)이다.
상기 식에서, R5는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는 단독 단계에서의 연계 축합 및 팔라듐-촉매화된 고리화는 우선 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물을 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 1,4-디옥산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로메탄, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄 중에 용해시키고, 이어서 또한 상기 언급된 용매 중 1종 중에 염기 및 팔라듐(0) 촉매 모두를 함유하는 혼합물에 상기 용액을 가함으로써 수행된다. 바람직하게는 상기 염기는 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-펜톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨 및 수소화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 및 나트륨 메톡시드로부터 선택되는 염기가 더욱 바람직하다. 바람직하게는, 팔라듐 촉매가 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스-아세토니트릴 팔라듐(II) 클로라이드, 비스-벤조니트릴 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); 더욱 바람직하게는 팔라듐(II) 아세테이트로부터 선택되는 팔라듐 화합물; 및 포스핀 리간드, 예를 들어 디시클로헥실페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리-이소프로필포스핀, 트리-n-프로필포스핀, 트리-이소부틸포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리페닐포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐; 더욱 바람직하게는 트리시클로헥실포스핀 또는 트리-t-부틸포스핀의 조합물에 의해 제조된다. 바람직하게는, 인덴의 이러한 단독 단계 형성이 -78℃ 내지 50℃; 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서, 1 내지 24 시간의 시간 기간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 시간동안 수행되고, 이어서 25℃ 내지 120℃; 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 90℃에서 1 내지 24 시간의 시간 기간, 바람직하게는 8 시간동안 가열된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 중 어느 하나의화합물 및 그의 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것인데, 여기서 R2및 R3중 하나 또는 둘다는 H, (C1-C6)알콕시, CF3, 플루오로 또는 C2F5이고, R1은 CN이다. 더욱 바람직한 실시양태에서는, R2및 R3이 H이고, R1은 CN이고, X'는 Br이다. 바람직하게는, 화학식 (V)의 화합물에서의 R5는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명은 또한 1,3-치환된 인덴 화합물인 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 인덴 화합물에는 하기 화합물이 포함된다:
3-(히드록시-메톡시-메틸렌)-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
3-(히드록시-메톡시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-5,6-디메톡시-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
3-(히드록시-에톡시-메틸렌)-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-7-플루오로-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-5-플루오로-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴;
3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-3H-인덴-1-카르보니트릴; 및
3-벤젠술포닐-3H-인덴-1-카르복실산 에틸 에스테르.
본 발명은 또한 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 중 어느 한 화합물 (여기서, R1은 CN임), 및 그의 혼합물을 제조하기 위한 상기 나타낸 바와 같은 방법을 포함하고, 추가로 하기 화학식 (Ia)', (Ib)' 및 (Ic)' 중 어느 한 화합물 또는 그의 혼합물을 가수소분해 조건에 적용시키는 단계 (A)를 포함하는, 하기 화학식 (VII)의 화합물의 제조에 관한 것이다:
상기 식에서, R2, R3, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 단계 (A)의 수소화 조건은 바람직하게는 목적하는 환원을 달성하기에 적합한 것인데, 여기서 수소화 촉매 및 조건은, 예를 들어 참고 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 8, "Reduction," Eds.in-Chief, B. M. Trost and tan Fleming (Pergamon Press NY 1991)]에 나타낸 바와 같이 당업자들에게 공지되어 있을 것이다. 추가로, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 단계 (A)의 가수소분해는 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 수산화팔라듐, 탄소 상 백금, 백금 옥시드 및 탄소 상 백금 옥시드, 더욱 바람직하게는 탄소 상 5％ 팔라듐, 탄소 상 10％ 팔라듐 및 탄소 상 5％ 백금으로부터 선택되는 수소화 촉매를 사용하여 황산, 염산, 메탄 술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산, 인산 및 과염소산, 더욱 바람직하게는 황산, 메탄 술폰산, 및 상기 열거된 임의의 산의 혼합물로부터 선택되는 산의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 가수소분해를 위한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸렌 글리콜 및 임의의 이들 용매의 혼합물로부터 선택되며; 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 및 프로판올로부터 선택되는 용매가 더욱 바람직하다. 가수소분해 단계 (A)는 바람직하게는 7 기압 이하 (대략 100 psi), 더욱 바람직하게는 3 내지 4 기압 (대략 50 psi)의 수소 분위기 하에 바람직하게는 1 내지 24 시간의 시간 기간, 더욱 바람직하게는 6 시간동안 수행된다. 추가로, 단계 (iii)은 바람직하게는 0 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물의 제조 방법에 관한 것인데, 여기서 단계 (A)는 하기 (a), (b) 2개의 분리된 단계로 대체된다.
(a) 화학식 (Ia)', (Ib)' 및 (Ic)' 중 어느 한 화합물 또는 그의 혼합물을가수분해 조건에 적용시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 얻고,
(상기 식에서, R2, R3및 R9는 상기 정의된 바와 같음)
(b) 이어서 화학식 (IX)의 화합물을 환원 조건에 적용시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 얻었다.
(상기 식에서, R2, R3및 R9는 상기 정의된 바와 같음)
단계 (a) 또는 (b)에서의 수소화 조건은 바람직하게는 목적하는 환원을 실시하는데 적합한 것인데, 여기서 수소화 촉매 및 조건은, 예를 들어 참고 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 8,"Reduction,"Eds.-in-Chief, B. M. Trost and tan Fleming (Pergamon Press NY 1991)]에 나타난 바와 같이 당업자들에게 공지되어 있을 것이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia)', (Ib)' 및 (Ic)' 중 임의의 화합물 또는 그의 혼합물을 화학식 (IX)의 화합물로 환원시키기 위한 단계 (a)에서의 가수소분해 조건으로는 임의로는 산, 예를 들어 아세트산, 포름산, 벤조산 또는 살리실산, 더욱 바람직하게는 포름산 또는 아세트산의 존재하에 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 이들 용매의 임의의 혼합물, 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에서 7 기압 (대략 100 psi) 이하, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 기압 (대략 50 psi)의 수소 분위기 하에 1 내지 48 시간의 시간 기간, 바람직하게는 12 시간 동안의 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 수산화팔라듐, 탄소 상 백금, 백금 옥시드, 탄소 상 백금 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 탄소 상 5％ 팔라듐, 탄소 상 10％ 팔라듐 및 탄소 상 5％ 백금으로부터 선택되는 수소화 촉매로의 처리가 포함된다. 추가로, 이 단계는 바람직하게는 0 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 추가 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IX)의 니트릴 화합물을 화학식 (VII)의 니트릴 화합물로 환원시키기 위한 단계 (b)의 환원 조건으로는 산, 예를 들어 황산, 염산, 메탄 술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산, 인산 또는 과염소산, 바람직하게는 황산, 메탄 술폰산 또는 상기 열거된 산들의 임의의 배합물의 존재하에 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 이들 용매의 임의의 혼합물, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에서 7 기압 (대략 100 psi) 이하, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 기압 (대략 50 psi)의 수소 분위기 하에 1 내지 48 시간의 시간 기간, 바람직하게는 6 시간동안의 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 수산화팔라듐, 탄소 상 백금, 백금 옥시드, 탄소 상 백금옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 탄소 상 5％ 팔라듐, 탄소 상 10％ 팔라듐 및 탄소 상 5％ 백금으로부터 선택되는 수소화 촉매로의 처리가 포함된다. 추가로, 이 단계는 바람직하게는 0 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (IX)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R2, R3및 R9는 상기 기재된 바와 같다. 특히 바람직한 화학식 (IX)의 화합물에는
3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르;
6-트리플루오로메틸-3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르;
5,6-디메톡시-3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르;
4-플루오로-3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르;
6-플루오로-3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르; 및
3-벤젠술포닐-3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르가 있다.
본 발명은 또한 바로 위의 화학식 (VII)의 화합물의 제조에 관하여 상술된 단계를 포함하고; 이후에
(B) 화학식 (VII)의 화합물을 염기성 조건에 적용시켜 아미드 고리화를 이루는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 단계 (B)의 염기성 조건은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 물 및 이들 용매 중 임의의 것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올의 임의의 혼합물인 용매 중의 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 메틸이미다졸, 루티딘, 피리딘, 메틸모르폴린, 에틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기, 더욱 바람직하게는 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 메톡시드인 염기로의 처리로 이루어진다. 바람직하게는, 단계 (iv)가 0 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 실온의 온도에서, 바람직하게는 30 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 6 내지 12 시간의 시간 기간동안 수행된다.
본 발명은 또한 화학식 (VIII)의 화합물 제조에 관하여 상술된 단계를 포함하고, 이후에
(C) 화학식 (VIII)의 화합물의 카르보닐기를 환원제로 환원시켜 화학식 (II)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물의 제법에 관한 것이다.
상기 식에서, R6은 수소이고, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 환원 단계 (C)는 보란 테트라히드로푸란 착체, 디보란, 보란 디메틸술피드 착체, 리튬 알루미늄 수소화물, 및 나트륨 붕소수소화물과 삼플루오르화붕소 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 환원제, 더욱 바람직하게는 보란 테트라히드로푸란 착체, 또는 나트륨 붕소수소화물과 삼플루오르화붕소의 조합물인 환원제로 수행된다. 바람직하게는, 환원 단계가 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 메틸-tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매; 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란인 용매 중에 수행된다. 바람직하게는, 환원이 0 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 50℃의 온도에서 1 내지 24 시간의 시간 기간, 바람직하게는 5 시간동안 수행된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 생성물을 이어서 용매를 제거함으로써 단리할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 생성물을 용매, 예를 들어 이소프로판올, 헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤 또는 톨루엔, 더욱 바람직하게는 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트 중에서 염으로서, 가장 바람직하게는 산, 예를 들어 토스산, 메탄 술폰산, 염산, 옥살산, 시트르산 또는 아세트산,더욱 바람직하게는 토스산의 염으로서 결정화하여 단리할 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R6은 H임)의 제조를 위해 상기 나타낸 단계를 포함하고, 추가로 단계 (v)의 생성물을 화학식 R6'-Y의 화합물 (여기서, Y는 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실산염과 같은 이탈기임)과 반응시키는 단계 (D)를 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 (여기서 R6은 R6'이고, R6'은 (C1-C6)알킬, 비컨쥬게이션 (C3-C6)알케닐, 벤질, -(C1-C6)알킬-CHO, -(C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬 또는 -CH2CH2-0-(C1-C4)알킬임)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환원성 아민화 조건하에 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R6은 H임)을 화학식 R6"-CHO의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R6은 (CH2)-R6"이고, R6"은 (C1-C5)알킬, 비컨쥬게이션 (C3-C5)알케닐, 페닐, -(C1-C5)알킬-CHO, -(C1-C5)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬 또는 -CH2-O-(C1-C4)알킬임)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 이 방법의 환원성 아민화 조건에는 촉매 수소화 또는 반응-불활성 용매 중 여러 수소화물 시약으로의 처리가 있다. 더욱 바람직하게는, 촉매 수소화가 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 또는 라니 니켈의 존재하에 수행된다. 가장 바람직하게는, 환원성 아민화 조건에는 극성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 및 에틸 아세테이트로부터 선택되는 적합한 용매 중의 붕소수소화물, 예를 들어 나트륨 붕소수소화물 (NaBH4), 나트륨 시아노붕소수소화물 (NaBH3CN) 및 나트륨 트리아세톡시붕소수소화물 (NaB(OAc)3H), 보란, 알루미늄-기재 시약 및 트리알킬실란으로부터 선택되는 수소화물 시약으로의 처리가 있다. 바람직하게는, 상기 환원성 아민화가 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 25℃에서 5분 내지 48 시간, 가장 바람직하게는 0.5 내지 12 시간동안 수행된다.
R2및 R3의 정의 내에서 바람직한 헤테로아릴기의 예에는 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴 및 하기된 기가 있다.
상기 식에서, R14및 R15중 하나는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 다른 하나는 화학식 (II)의 벤조 고리에 결합된다.
R2및 R3이 화학식 (II)의 벤조 고리와 함께 비시클릭 고리계를 형성하는 예는 하기로부터 선택될 수 있다.
상기 식에서, R16및 R17은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C0- C6)알킬- (여기서, 총 탄소 원자 수는 6개를 초과하지 않고, 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음), 옥소, 플루오로, 클로로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R4, -CONR5R6및 -SO2NR7R8로부터 선택되는데, 여기서 R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 (II)의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것인데, 여기서 R2및 R3이 화학식 (II)의 벤조 고리와 함께, 하기로부터 선택되는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 형성한다.
상기 식에서, R16및 R17은 상기 정의된 바와 같고, m은 0, 1 또는 2이며, 상기 식에서 고리 A의 탄소 원자 중 하나는 산소 또는 N(C1-C6)알킬로 임의로 대체된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 (II)의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것인데, 여기서 R2및 R3이 화학식 (II)의 벤조 고리와 함께 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 형성하지 않는다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것인데, 여기서 R2및 R3중 하나 또는 모두가 (C1-C6)알콕시, -CF3, 플루오로 또는 C2F5이다.
이미 기 R2및 R3이 적절한 화학식 (II)의 화합물이 제조될 수 있으나, 별법으로 R2및 R3이 모두 본 발명의 방법에 따라 제조된 H인 화학식 (II)의 화합물로부터 R2, R3및 R6이 모두 H인 화학식 (II)의 화합물을 하기와 같은 방법에 추가로 적용시켜 화학식 (II)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 추가 단계 (i) 내지 (iii)를 포함하는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
(i) 상기 기술된 방법에 따라 제조된 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R2, R3및 R6은 H임)의 질소 상에 보호기 Q를 위치시키고,
(ii) 단계 (i)로부터의 Q-기로 보호된 화합물을 트리플루오로메탄술폰산 (CF3SO2OH) 및 동량의 질산과 반응시켜 하기 화학식 (XIII-Q)의 화합물을 얻고,
(iii) 화합물 (XIII-Q)의 니트로기를 환원시켜 화학식 (XIV-Q)의 화합물을얻는다.
질소 보호기 Q는 COCF3,-COCCl3,-COOCH2CCl3, -COO(C1-C6)알킬 및 -COOCH2C6H5를 비롯한 당업자들에게 공지된 적합한 기로부터 선택될 수 있다. 이러한 기들은 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991)]에 각각 기재된 방법으로 추가 또는 제거될 수 있다. 바람직하게는, 질소 보호기 Q는 트리플루오로아세틸 또는 t-부톡시카르보닐기이다.
바람직하게는, 단계 (ii)가 4 당량 이상의 트리플루오로메탄술폰산 (CF3SO20H)과 2 내지 3 당량의 질산의 혼합물 중에서, 염화 탄화수소 용매, 예를 들어 클로로포름, 디클로로에탄 (DCE) 또는 메틸렌 클로라이드 중에 수행된다. 바람직하게는, 생성된 혼합물을 약 5 내지 24 시간동안, 더욱 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도 범위에서 약 2 시간동안 반응시키고, 이후에 잔여 시간 동안 실온으로 가온되도록 한다. 바람직하게는, 단계 (iii)이 수소 기체 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 수산화팔라듐, 탄소 상 5％ 팔라듐 또는 탄소 상 10％ 팔라듐을 사용하여 달성된다.
본 발명은 또한 상기 나타낸 방법에 따라 제조된 하기 화학식 (XIV-Q)의 화합물을 하기 화학식 (XXVIII)의 화합물과 반응시키는 단계 및
(상기 식에서, Q는 질소 보호기임)
(상기 식에서, R20및 R21은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, R16은 상기 정의된 바와 같음)
(ii) 보호기 Q를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IA)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다
(상기 식에서, R16은 상기 정의된 바와 같음).
질소 보호기 Q는 -COCF3, -COCCl3, -COOCH2CCl3, -COO(C1-C6)알킬 및 -COOCH2C6H5를 비롯한 당업자들에게 공지된 적합한 기로부터 선택될 수 있다. 이러한 기들은 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991)]에 각각에 대해 기재된 방법으로추가 또는 제거될 수 있다. 바람직하게는, 질소 보호기 Q가 트리플루오로아세틸 또는 t-부톡시카르보닐기이다.
본 발명은 또한
(i) 상기 나타낸 방법에 따라 제조된 하기 화학식 (XIV-Q)의 화합물을 화학식 (XXVIII)의 화합물와 반응시키고
(상기 식에서, Q는 질소 보호기임)
(상기 식에서, R20및 R21은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, R16은 상기 정의된 바와 같음);
(ii) 단계 (i)의 생성물을 화학식 R17Z의 화합물 (여기서, R17은 상기 정의되고, Z는 이탈기임)과 염기 존재하에 반응시키고;
(iii) 보호기 Q를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IB)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다
(상기 식에서, R16및 R17은 상기 정의된 바와 같음).
바람직하게는, (IB)를 제조하는 상기 방법에서 이탈기는 할로, 할로술폰산염, 메실산염 및 토실산염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 염기는 알칼리 금속 수소화물, 수산화물 또는 탄산염이다. 바람직하게는, 보호기 Q가 트리플루오로아세틸 또는 t-부톡시카르보닐기이다.
본 발명은 또한
(i) 상기 기제된 절차에 따라 제조된 화학식 (XIV-Q)의 화합물을 1 당량의 화학식 R17Z의 화합물 (여기서, R17은 상기 정의되고, Z는 이탈기임)과 염기 존재하에 반응시켜 하기 화학식(XX-Q)의 화합물을 형성하게 하고
(상기 식에서, Q는 질소 보호기임);
(ii) 상기 화학식 XX-Q의 화합물을 화학식 (XXVIII)의 화합물과 반응시키고
(상기 식에서, R20및 R21은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, R16은 상기 정의됨);
(iii) 보호기 Q를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IB)의 화합물을제조하는 또다른 방법에 관한 것이다
(상기 식에서, R16및 R17은 상기 기재됨).
바람직하게는, (IB)를 제조하기 위한 상기 방법에서, 보호기 Q는 트리플루오로아세틸 또는 t-부톡시카르보닐기이다.
본 발명은 또한
(i) 상기 기재된 절차에 따라 제조된 화학식 (XIV-Q)의 화합물을
(상기 식에서, Q는 질소 보호기임)
하기 화학식의 화합물
(상기 식에서, Y는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온임)
또는 하기 화학식의 화합물과 반응시키고
(상기 식에서, R16및 R17은 상기 정의된 바와 같음);
(ii) 보호기 Q를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IC)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다
(상기 식에서, R16및 R17은 상기 정의된 바와 같음).
보호기 Q는 바람직하게는 트리플루오로아세테이트기 또는 t-부톡시카르보닐기이다. 본 발명의 바람직한 방법에서, 단계 (i)은 R16및 R17이 둘다 H인 하기 화학식의 화합물과 함께 수행된다.
바람직하게는, 단계 (i)이 극성 용매 중에, 더욱 바람직하게는, 물, THF, DMF, DMSO, 물과 THF, DMF 또는 DMSO 중 어느 하나와의 혼합물 중에 수행된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 탄소 원자 수를 충족시키는 직쇄 잔기, 및 분지쇄 및 시클릭 잔기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 "-O-알킬" 또는 "알킬-O-"을 나타내며, 여기서 "알킬"은 상기와 같이 정의된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2개의 이용가능한 결합 부위를 갖는 알킬 라디칼 (즉, -알킬-)을 의미하며, 여기서 "알킬"은 상기와 같이 정의된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "하나 이상의 치환기"는 이용가능한 결합 부위 수에 근거하여 1개 내지 가능한 최대수의 치환기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 하나 이상의 이러한 증상 또는 장애의 징후의 진행 역전, 완화, 억제 또는 예방을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 치료하는 작용을 나타내고, "치료하는"은 상기에 바로 정의된 바와 같다.
본 발명에 따라 제조된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물은 광학적 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 배치를 발생시킬 수 있다. 본 발명에는 상기 화학식 (II)의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 뿐만 아니라 그의 라세미체 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 (II)의 화합물의 모든 방사선표지된 형태에 관한 것이다. 바람직한 방사선표지된 화학식 (II)의 화합물에서, 방사성표지는3H,11C,14C,18F,123I 및125I로부터 선택된다. 상기 방사선표지된 화합물은 약동학 연구 등과 같은 대사 연구에서, 및 동물 및 인간 모두에서의 결합 검사에서 조사 및 진단 도구로서 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법을 이용하여 화학식 (II)의 화합물의 제약상허용되는 산 부가염을 발생시키는 방법에 관한 것이다. 화학식 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염의 예에는 염산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 옥살산, 브롬화수소산, 인산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 디-p-톨루오일 타르타르산 및 만델산의 염 뿐 아니라, 제약상 허용되는 산 부가염을 염기성 화합물로 형성하는 것으로 당업자들에게 공지된 다른 산으로부터 형성된 염이 있다. 다른 가능한 산 부가염에는, 예를 들어 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 요오드화수소, 질산염, 황산염 또는 황산수소염, 인산염 또는 산 인산염, 아세테이트, 락트산염, 글루콘산염, 사크르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 파모산염 (즉, 1.1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트) 염)이 있다.
본 발명은 또한 일반적으로 천연적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된다는 것을 제외하고는 화학식 (II) 또는 그의 제약상 허용되는 염에서 기술한 것과 일치하는 동위원소표지된 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl가 포함된다.
본 발명은 또한 상술된 동위원소 및(또는) 본 발명의 범주 내에 있는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 프로드럭, 및 상기 화합물 또는 상기 프로드럭의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 동위원소-표지된 특정 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예를 들어3H 및14C를 혼입시킨 화합물은, 예를 들어 약물 및(또는) 기질 조직 분포 검사에 유용하다. 삼중수소, 즉3H, 및 탄소-14, 즉14C 동위원소는 이들의 제조 및 검출 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인하여 특정 치료 이익을 제공할 수 있는데, 예를 들어 생체내 반감기를 증가시키거나 투여 요구량을 감소시키므로, 따라서 일부 환경에 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그것의 프로드럭은 일반적으로 본원에서 설명된 절차를 수행함으로써 동위원소 비표지된 시약을 용이하게 사용할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물 또는 그의 혼합물을 반응식 1에 나타낸 신규 방법에 따라서 제조할 수 있다. 반응식 2는 추가 별도 경로를 제공하여 이들 화합물을 얻게한다. 화학식 (VII), (VIII), (II), (II') 및 (II")의 화합물은 반응식 3 및 4에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R6", R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R20, X, X', L, Q 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 아릴 유도체를 알콕시아크릴산염과 축합시켜 연계 또는 개별 단계에서 고리화를 위한 중간체를 제공하는 것을 통하여 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물의 골격 구조를 얻기 위한 신규 방식을 제공한다. 팔라듐 촉매는 상응하는 인덴 유도체인 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 또는 그의 혼합물로의 고리화를 달성한다. 반응식 1은 인덴 제조를 위한 본 발명의 일반 방법을 도시하고 있다.
반응식 1의 단계 1은 축합 반응이다. 화학식 (IV)의 아릴 유도체를 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 1,4-디옥산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 프로판올, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 1,2-디메톡시에탄 중의 화학식 (V)의 알콕시아크릴산염과 합하고, 상기 언급된 용매 중의 염기, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-펜톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨, 또는 수소화리튬, 바람직하게는 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 메톡시드에 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 온도에서, 1 내지 24 시간의 기간, 바람직하게는 6 시간동안 가하여, 올레핀 이성질체의 혼합물일 수 있는 화학식 (III)의 화합물을 수득하였다.
반응식 1의 단계 2는 팔라듐-촉매화된 고리화 반응이다. 화학식 (III)의 화합물을 팔라듐 공급원, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스-아세토니트릴 팔라듐(II) 클로라이드, 비스-벤조니트릴 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 바람직하게는 팔라듐(II) 아세테이트, 및 포스핀 리간드, 예를 들어 디시클로헥실페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리-이소프로필포스핀, 트리-n-프로필포스핀, 트리-이소부틸포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리페닐포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 트리시클로헥실포스핀 또는 트리-t-부틸포스핀, 및 염기, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-펜톡시드, 나트륨 에톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화리튬, 또는 수소화칼륨, 바람직하게는 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 tert-펜톡시드로 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디에톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N-메틸피롤리디논, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란 중에 실온 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 90℃의 온도에서 1 내지 48 시간의 시간 기간, 바람직하게는 8 시간동안 처리하여, 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 (또는 모두의 혼합물)을 수득하는데, (Ib) 및 (Ic)의 올레핀 레지오이성질체의 혼합물일 수 있다. 팔라듐 촉매화되는 카르보닐 화합물의 알파-아릴화는 다수의 문헌에서 논의되었다 (문헌[Kawatsura, M.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999,121,1473-1478; U. S. Patent No. 6,057,456; Hamann, B.℃; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382-12383; Fox, J. M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000,122,1360-1370; Palucki, M.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1997,119,11108-11109; WO 00/02887]).
반응식 1에서의 단계 1 및 2에 대한 별법으로서, 반응식 2의 단독 단계를 적절하게 수행할 수 있다. 반응식 2의 단독 단계는 연계 축합 및 팔라듐-촉매화된고리화이다. 화학식 (IV)의 아렌 유도체를 화학식 (V)의 알콕시아크릴산염과 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 1,4-디옥산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로메탄, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 1,2-디메톡시에탄 중에 합하고, 상기 언급한 용매 중 하나 중의 염기, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-펜톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨 또는 수소화리튬, 바람직하게는 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 메톡시드, 팔라듐 공급원 (여기에 팔라듐 촉매 비등물 플레이트를 삽입할 수 있음), 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스-아세토니트릴 팔라듐(II) 클로라이드, 비스-벤조니트릴 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 바람직하게는 팔라듐(II) 아세테이트, 및 포스핀 리간드, 예를 들어 디시클로헥실페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리-이소프로필포스핀, 트리-n-프로필포스핀, 트리-이소부틸포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리페닐포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 트리시클로헥실포스핀 또는 트리-t-부틸포스핀을 함유하는 반응 혼합물에 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 1 내지 24 시간의 기간, 바람직하게는 1 내지 5 시간동안 가하고, 이어서 25℃ 내지 120℃, 바람직하게는 50℃ 내지 90℃로 1 내지 24 시간의 시간 기간, 바람직하게는 8 시간동안 가열하여, 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 중 임의의 하나 (또는 이들 모두의 혼합물)를 수득하며, 또한 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 올레핀 레지오이성질체의 혼합물 만이 될 수도 있다.
본 발명은 또한 반응식 1 및 2에서 나타낸 바와 같이 화학식 (Ia)', (Ib)' 및(또는)(Ic)'의 인덴 유도체 또는 그의 혼합물 (화학식 (Ia), (Ib) 및(또는)(Ic)의 화합물을 통함, 여기서 R'은 CN임)을 사용하여 화학식 (II)의 화합물의 골격 구조를 얻기 위한 신규 방식을 제공한다. 반응식 3은 팔라듐-촉매화된 고리화 방법을 이용한 화학식 (II)의 화합물로의 신규 경로를 제공한다. 반응식 2의 1용기 내 고리화는 반응식 3의 단계 1 및 2에 사용될 수 있다. 인덴 중간체(들)로의 팔라듐-촉매화된 고리화 후에, 가수소분해 (반응식 4에서 별도의 2-단계 환원을 제공함) 및 염기 처리는 비시클릭 코어의 형성을 효율적이게 한다. 시클릭 아미드 중간체의 환원이 화학식 (II)의 화합물의 코어 구조를 유도한다.
반응식 3의 단계 1은 축합 반응이다. 화학식 (IV)의 아릴아세토니트릴 유도체를 화학식 (V)의 알콕시아크릴산염과 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 1,4-디옥산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 프로판올, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄 중에 합하고, 상기 기재된 용매 중 하나 중의 염기, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-펜톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨 또는 수소화리튬, 바람직하게는 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 메톡시드에 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 1 내지 24 시간의 기간, 바람직하게는 6 시간동안 가하여, 올레핀 이성질체의 혼합물일 수 있는 화학식 (III)의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 2는 팔라듐-촉매화된 고리화 반응이다. 화학식 (III)의 화합물을 팔라듐 공급원, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스-아세토니트릴 팔라듐(II) 클로라이드, 비스-벤조니트릴 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 바람직하게는 팔라듐(II) 아세테이트, 및 포스핀 리간드, 예를 들어 디시클로헥실페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리-이소프로필포스핀, 트리-n-프로필포스핀, 트리-이소부틸포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리페닐포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 트리시클로헥실포스핀 또는 트리-t-부틸포스핀, 및 염기, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-펜톡시드, 나트륨 에톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 수소화칼륨, 바람직하게는 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 tert-펜톡시드로 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디에톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N-메틸피롤리디논, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란 중에 실온 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 90℃의 온도에서 1 내지 48 시간의 시간 기간, 바람직하게는 8 시간동안 처리하여, 화학식 (Ia)', (Ib)' 및(또는)(Ic)'의 화합물 (또는 어느 것의 혼합물)을 수득하는데, (Ib)' 및 (Ic)'의 올레핀 레지오이성질체의 혼합물일 수 있다. 팔라듐 촉매화된 카르보닐 화합물의 알파-아릴화는 다수의 문헌에서 논의 되었다 (문헌[Kawatsura, M.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999,121,1473-1478; U. S. Patent No. 6,057,456; Hamann, B.℃; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382-12383; Fox, J. M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000,122,1360-1370; Palucki, M.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1997,119,11108-11109; WO 00/02887]). 반응식 3에서의 단계 1 및 2의 별법으로서, 반응식 2의 단독 단계 (예를 들어, R1이 CN인 경우)가 적절하게 수행될 수 있다.
반응식 3의 단계 3은 니트릴 및 올레핀의 가수소분해 반응이다. 화학식 (Ia)', (Ib)' 또는 (Ic)'의 인덴 유도체 (또는 3종 중 어떠한 것의 혼합물)를 적합한 수소화 촉매로 처리하여 목적하는 환원을 달성한다. 상기 촉매 및 조건은 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 8,"Reduction," Eds.-in-Chief, B. M. Trost and tan Fleming (Pergamon Press NY 1991)]와 같은 참고 문헌에 반영된 바와 같이 당업자들에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 촉매가 탄소 상 팔라듐,탄소 상 수산화팔라듐, 탄소 상 백금, 백금 옥시드, 탄소 상 백금 옥시드이고, 더욱 바람직하게는 탄소 상 5％ 팔라듐, 탄소 상 10％ 팔라듐 및 탄소 상 5％ 백금으로부터 선택된 것을 산, 예를 들어 황산, 염산, 메탄 술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산, 인산 또는 과염소산, 바람직하게는 황산, 메탄 술폰산 또는 열거된 임의의 2종 산의 혼합물과 함께 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 이들 용매의 임의의 혼합물, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에 7 기압 (대략 100 psi) 이하, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 기압 (대략 50 psi)의 수소 분위기 하에 1 내지 24 시간의 시간 기간, 바람직하게는 6 시간동안의 수소화 조건으로 하여, 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있는 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다.
반응식 3에서 단계 3에 대한 별법으로서, 반응식 4의 단계 1 및 2가 적절하게 수행될 수 있다. 반응식 4의 단계 1은 올레핀의 가수소분해 반응이다. 화학식 (Ia)', (Ib)' 또는 (Ic)'의 인덴 유도체 (또는 3종 중 임의의 것의 혼합물)를 적합한 수소화 촉매로 처리하여 목적하는 환원을 달성한다. 상기 촉매 및 조건은 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 8,"Reduction," Eds.-in-Chief, B. M. Trost and tan Fleming (Pergamon Press NY 1991)]와 같은 참고 문헌에 반영된 바와 같이 당업자들에게 공지되어 있다. 이 예에서 바람직하게는, 촉매가 예를 들어 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 수산화팔라듐, 탄소 상 백금, 백금 옥시드, 탄소 상 백금 옥시드이고, 더욱 바람직하게는 탄소 상 5％ 팔라듐, 탄소 상 10％ 팔라듐 및탄소 상 5％ 백금으로부터 선택된 것을 산, 예를 들어 아세트산, 포름산, 벤조산 또는 살리실산, 바람직하게는 포름산 또는 아세트산과 함께 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 상기 용매의 임의의 혼합물, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에 7 기압 이하 (대략 100 psi), 더욱 바람직하게는 3 내지 4 기압 (대략 50 psi)의 수소 분위기 하에 1 내지 48 시간의 시간 기간, 바람직하게는 12 시간동안의 수소화 조건으로 하여, 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있는 화학식 (IX)의 화합물을 수득한다. 반응식 4의 단계 1의 수소화에 대한 조건 (즉, 산의 선택)은 일반적으로 보다 온건하고 하기와 같이 단계 2보다 더욱 선택적이다.
반응식 4의 단계 2는 니트릴의 가수소분해 반응이다. 화학식 (VIII)의 인덴 유도체를 적합한 수소화 촉매로 처리하여 목적하는 환원을 달성한다. 상기 촉매 및 조건은 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 8,"Reduction," Eds.-in-Chief, B. M. Trost and tan Fleming (Pergamon Press NY 1991)]와 같은 참고 문헌에 반영된 바와 같이 당업자들에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 촉매가 예를 들어 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 수산화팔라듐, 탄소 상 백금, 백금 옥시드, 탄소 상 백금 옥시드이고, 더욱 바람직하게는 탄소 상 5％ 팔라듐, 탄소 상 10％ 팔라듐 및 탄소 상 5％ 백금으로부터 선택된 것을 산, 예를 들어 황산, 염산, 메탄 술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산, 인산 또는 과염소산, 바람직하게는 황산, 메탄 술폰산 또는 상기 열거된 산의 조합물과 함께 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 이들 용매의 임의의 혼합물, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에 7 기압 이하 (대략 100 psi), 더욱 바람직하게는 3 내지 4 기압 (대략 50 psi)의 수소 분위기 하에 1 내지 48 시간의 시간 기간, 바람직하게는 6 시간동안의 수소화 조건으로 하여, 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있는 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 4는 아미드 형성이다. 화학식 (VII)의 아민을 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 물 또는 상기 언급된 용매 중 임의의 것의 혼합물, 바람직하게는 메탄올 또는 메탄올과 에틸 아세테이트 혼합물 중의 염기, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 메틸이미다졸, 루티딘, 피리딘, 메틸모르폴린, 에틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 메톡시드로 0 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 30 분 내지 72 시간의 시간 기간, 바람직하게는 6 시간동안 처리하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 5는 아미드의 환원이다. 화학식 (VIII)의 아미드를 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 메틸-tert-부틸 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중의 환원제, 예를 들어 보란 테트라히드로푸란 착체, 디보란, 보란 디메틸술피드 착체, 리튬 알루미늄 수소화물 또는 나트륨 붕소수소화물와 삼플루오르화붕소의 조합물, 바람직하게는 나트륨 붕소수소화물과 삼플루오르화붕소의 조합물로 0 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 50℃에서 1 내지 24 시간의 시간 기간, 바람직하게는 5 시간동안 처리한다. 생성물을 용매, 예를 들어 이소프로판올, 헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤 또는 톨루엔, 바람직하게는 이소프로판올 중에서 산, 예를 들어 토스산, 메탄 술폰산, 염산, 옥살산, 시트르산 또는 아세트산, 바람직하게는 토스산의 염으로서 결정화시켜 단리하여, 화학식 (II) 화합물의 염을 수득한다.
또한 반응식 3에 도시된 바와 같이, 화학식 (II)의 생성물 (여기서, R6은 H임)은 이어서 용매를 제거함으로써 단리되거나, 용매, 예를 들어 이소프로판올, 헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 또는 톨루엔 중의 염으로서, 바람직하게는 산, 예를 들어 토스산, 메탄 술폰산, 염산, 옥살산, 시트르산 또는 아세트산의 염으로서 결정화로 단리된다. 토스산을 이소프로판올과 사용하는 것으로 매우 바람직한 결과를 얻는다.
추가로 반응식 3에서, R6이 R6'이고, R6'이 (C1-C6)알킬, 언컨쥬게이션 (C3-C6)알케닐, 벤질, -(C1-C6)알킬-CHO, -(C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬 또는 -CH2CH2-O-(C1-C4)알킬인 화학식 (II)(또는 화학식 (II'))의 생성물을 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R6은 H임)을 화학식 R6'-Y의 화합물 (여기서, Y는 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실산염임)과 반응시켜 수거할 수 있다.
추가로, R6이 (CH2)-R6"이고, R6"이 (C1-C5)알킬, 언컨쥬게이션 (C3-C5)알케닐, 페닐, -(C1-C5)알킬-CHO, -(C1-C5)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬 또는 -CH2-O-(C1-C4)알킬인 화학식 (II)(또는 화학식 (II"))의 생성물을 환원성 아민화 조건하에 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R6은 H임)을 화학식 R6-CHO의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다. 바람직하게는, 상기 환원성 아민화를 반응-불활성 용매 중의 촉매적 수소화에 의해서 또는 여러 수소화물 시약으로 수행할 수 있다. 촉매적 수소화를 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 또는 라니 니켈의 존재하에 수행할 수 있다. 적합한 수소화물 시약에는 붕소수소화물, 예를 들어 나트륨 붕소수소화물 (NaBH4), 나트륨 시아노붕소수소화물 (NaBH3CN) 및 나트륨 트리아세톡시붕소수소화물 (NaB(OAc)3H), 보란, 알루미늄-기재 시약 및 트리알킬실란이 포함된다. 적합한 용매에는 극성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 및 에틸 아세테이트가 포함된다. 이 반응은 전형적으로 온도 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃의 온도에서 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 0.5 내지 12 시간동안 수행된다.
본 발명의 방법은 상기 정의된 바와 같은 R2및 R3기가 이미 부착된 화학식 (II)의 화합물로 수행될 수 있다. 별법으로, 화학식 (II)의 화합물의 제조는 우선 R2및 R3중 하나 또는 모두가 수소인 화학식 (II)의 화합물을 제조한 다음, 반응식3 (여기서, R2및 R3기 중 하나 또는 둘다가 수소임)에 따른 절차를 수행한 후에 추가 시클릭 구조를 더하여 (즉, R2및 R3이 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원의 모노시클릭 또는 10 내지 14 원의 비시클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 모노시클릭 고리의 비-융합 탄소 원자 1 내지 3개 및 화학식 (II)에서 나타난 벤조 고리의 부분이 아닌 상기 비시클릭 고리의 탄소 원자 1 내지 5 개는 임의로 및 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로 치환됨) 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 일반 화합물은 1999년 9월 28일에 출원된 미국 일련 번호 09/402,010 및 2000년 2월 5일에 출원된 미국 일련 번호 09/514,002에 상응하는 WO 99/35131에 기재된 절차를 통하여 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R2및 R3은 둘다 H임)로부터 제조될 수 있고, 상기 두 문헌은 본원에 참고로 포함되는 것으로 한다.
정의된 바와 같은 전체 R2및 R3의 범주 내에서 화학식 (II)의 화합물은 하기된 반응식 5 내지 12에 따라서 또는 유사하게 제조될 수 있다.
반응식 5에 따라서, 화학식 (XI)의 출발 물질을 피리딘의 존재하에 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 화학식 (XII)의 화합물을 형성한다. 이 반응은 전형적으로 메틸렌 클로라이드 중 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 수행된다. 트리플루오로아세테이트 보호기를 발생시키는 이용될 수 있는 다른 방법이 당업자들에게 인식되어 있다.
화학식 (XII)의 화합물을 이어서 하기 방법에 따라 화학식 (XIII)의 디니트로 유도체로 전환시킨다. 화학식 (XII)의 화합물을 염화 탄화수소 용매, 예를 들어 클로로포름, 디클로로에탄 (DCE) 또는 메틸렌 클로라이드 중 4 당량 이상의 트리플루오로메탄술폰산 (CF3SO20H)과 2 내지 3 당량의 질산의 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 약 5 내지 24 시간동안 반응시켰다. 상술한 반응 둘다를 일반적으로 약 -78℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 약 2 시간동안 수행한 다음, 잔류 시간동안 실온으로 가온시킨다.
당업자들에게 잘 공지된 방법을 이용하여 화학식 (XIII)의 화합물을 환원시켜 화학식 (XIV)의 화합물을 수득한다. 이 환원은 예를 들어, 수소 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 수산화팔라듐 또는 탄소 상 팔라듐을 사용하여 약 실온에서 메탄올 중 반응을 수행하여 달성될 수 있다. 반응식 5의 단계들은 또한 트리플루오로아세틸기 외에도 당업자들이 적합하다고 생각해 온 질소-보호기를 사용하여 수행될 수도 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐 기재된 절차에서 사용될 수 있는 다른 적합한 질소 보호기에는 -COCF3, -COCCl3, -COOCH2CCl3, -COO(C1-C6)알킬 및 -COOCH2C6H5가 포함된다. 이러한 기들은 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991)]에서 각각에 대해 기재된 방법에 의해 첨가되거나 제거될 수 있다.
반응식 6에 따라, 화학식 (XIII)의 화합물은 우선 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 (또는 암모늄)히드록시드 또는 탄산염과 반응시킨 다음, 상기 반응으로부터 단리된 생성물을 디-t-부틸디카르보네이트와 반응시켜 트리플루오로아세틸 보호기를 t-Boc 보호기로 대체한 상응하는 화합물 (화학식 (XV))로 전환된다. 이 예에서는 t-Boc가 사용되었으나, 당업자들에게 공지된 다른 적절한 질소-보호기를 사용할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 (또는 암모늄) 히드록시드 또는 탄산염과의 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간동안 수성 알콜, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 수행된다. 상기 반응으로부터 단리된 비보호된 아민 또는 이들 아민의 산 부가염과 디-t-부틸디카르보네이트의 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들어 THF, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드 중에 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 수행된다. 이 반응은 염기 존재하에 수행되거나 그렇지 않을 수 있다. 반응물이 아민의 염인 경우, 염기의 사용이 바람직하다. 화학식 (XIII)의 디니트로 화합물을 상응하는 화학식 (XIV)의 디아미노 화합물로 전환시키는 상기 기재된 절차 또는 당업자들에게 공지된 일반적으로 인정된 다른 니트로기 환원 방법 (예를 들어, 아연-, 주석-, 또는 철-매개 환원, 등)을 이용하여, 생성된 화학식 (XV)의 화합물을 화학식 (XVI)의 디아미노 유도체로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XVI)의 화합물을 목적하는 화학식 (XVII)의 화합물로 전환시키는 것은 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (XXVIII)의 화합물과 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
상기 식에서, R16은 수소, 임의로 1 내지 7개 불소 원자로 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴-(C0-C3)알킬 (여기서, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택됨) 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬 (여기서, 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원의 방향족 고리로부터 선택됨)인데, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴기가 임의로는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에탄올/아세트산의 10:1 혼합물이다. 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 100℃ 범위일 수 있다. 약 60℃가 바람직하다. 다른 적절한 용매에는 아세트산, 에탄올 및 이소프로판올이 포함된다.
화학식 (XVII) 및 화학식 (XVI)의 화합물을 제조하는 별도의 방법은 세겔스테인 등 (Segelstein et al.)에 의한 문헌[Tetrahedron Lett., 1993,34,1897]에 기재되어 있다.
화학식 (XVII)의 화합물로부터 t-Boc 보호기를 제거하여 상응하는 화학식 (IA)의 화합물을 수득한다. 보호기는 당업자들에게 잘 공지된 방법을 이용하여 제거할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (XVII)의 화합물은 무수산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중의 염산으로 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 24 시간동안 처리할 수 있다.
화학식 (XVII)의 화합물은 화학식 R17Z의 화합물 {여기서, R17은 상기 정의된R16과 같이 정의되고, Z는 이탈기, 예를 들어 할로 또는 술폰산염 (예를 들어, 클로로, 브로모, 메실산염 또는 토실산염)임}과 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수소화물, 수산화물 또는 탄산염, 바람직하게는 수산화칼륨 존재하에 극성 용매, 예를 들어 물, 디메틸술폭시드 (DMSO), THF 또는 DMF, 바람직하게는 DMSO와 물 혼합물 중에 반응시킨 다음, 상기 기재된 보호기를 제거하여 상응하는 화학식 (IB)의 화합물로 전환시킬 수 있다. R17Z와의 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 약 5 시간동안 수행된다.
반응식 7은 화학식 (XV)의 화합물로부터 화학식 (IB)의 화합물을 제조하는 또다른 방법을 설명하고 있다. 이 방법은 R17이 부피가 큰 기, 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 함유기이거나 R17이 반응식 6에 설명된 바와 같은 알킬화 또는 아릴 치환 방법으로 부착될 수 없는 화학식 (IB)의 화합물을 제조하는 방법으로 바람직하다. 반응식 7에 따라, 화학식 (XV)의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 THF, DMF 또는 DMSO, 바람직하게는 THF 중의 적절한 화학식 R17NH2의 화합물과 약 실온 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 약 4 내지 18 시간동안 반응시킨다. 생성된 화학식 (XIX)의 화합물을 이어서 당업자들에게 잘 공지된 방법을 이용하여 니트로기를 아미노기로 환원시켜 상응하는 화학식 (XX)의 화합물로 전환시킨다. 이러한 방법은 반응식 1에서 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물로 전환시키기 위해 상기에 나타낸 바와 같고, 하기의 실험 실시예 22B 및 28B에 예시되어 있다. 이어서 이미다졸 고리를 폐환하여 상응하는 화학식 (XXI)의 화합물을 형성하는 것은 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (XVII)의 화합물로 전환시키기 위해 상기 기재된 바에 따라 상기 반응으로부터의 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XXVIII)의 화합물과 반응시켜 달성될 수 있다:
상기 식에서, R16은 상기와 같이 정의된다.
화학식 (XXI)의 화합물로부터 보호기를 제거하여 상응하는 화학식 (IB)의 화합물을 수득한다. 이것은 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이 상응하는 화학식 (XVII)의 화합물로부터 화학식 (IA)의 화합물을 형성하는 데 있어서 당업자들에게 잘 공지된 방법으로 달성될 수 있다.
반응식 8은 화학식 (IC)의 화합물 (여기서, R16및 R17은 상기 정의된 바와 같음)을 제조하는 방법을 설명하고 있다. 반응식 8에 따라서, 화학식 (XVI)의 화합물 또는 반응식 5에서 유사한 화학식 (XIV)을 하기 화학식의 화합물
(아황산 나트륨 에탄 디온 부가 부가물)과 물 또는 다른 극성 용매, 예를 들어 THF, DMF 또는 DMSO, 바람직하게는 물 혼화성 용매, 예를 들어 THF와 물의 혼합물 중에 약 1 내지 4 시간동안 반응시킨다. 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 100℃일 수 있고, 약 환류 온도에서 바람직하다.
별법으로, 화학식 (XVI)의 화합물을 하기 화학식의 화합물 (2중 축합 반응물)과
극성 용매, 예를 들어 THF, 물, 또는 아세트산, 바람직하게는 물과 THF의 혼합물 중에 반응시킬 수 있다. 이 반응은 전형적으로 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 약 2 내지 4 시간동안 수행된다. 이어서 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (IA)의 화합물로 전환시키는 데 있어서 상기 기재된 방법을 이용하여 상기 반응 중 하나에서 형성된 화합물을 탈보호시켜 목적하는 화학식 (IC)의 퀴녹솔린이 형성될 수 있다. 별법으로, 반응식 8에서 화합물 (XVI) 대신, 반응식 5에서의 화합물 (XIV)을 반응식 6에 요약된 바와 같이 탈보호/재보호의 절차 (즉, (XIII)에서 (XV)로의 변환 방법)에서 유사하게 사용되어 결국 화합물 (IC)를 얻을 수 있다. 일반적으로, 대체 질소 보호기가 반응식 8의 절차에서 동등하게 적합하다.
반응식 9는 R2및 R3이 이들이 부착된 벤조 고리와 함께 벤즈옥사졸 고리계를 형성하는 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법을 설명하고 있다. 상기 화합물 (여기서, R1은 수소임)은 화학물질 화학식 (IE)로서 반응식 9에 도시된다. 반응식 9에 따라서, 화학식 (XXII)의 화합물 (여기서, Y'은 니트로, 할로, 트리플루오로메탄술폰산염 또는 디아조늄 염임)을 칼륨 아세테이트, 또는 다른 알칼리 또는 알칼리 토금속 카르복실산염과 용매, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO), DMF 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 DMSO 중에 반응시킨다. 이 반응은 일반적으로 약 12 내지 24 시간동안 수행된다. 적합한 반응 온도는 약 70℃ 내지 약 140℃의 범위이다. 대략 100℃가 바람직하다.
상기 반응으로 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득하여, 이어서 이것을 하기 절차에 따라서 화학식 (IE)의 목적하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 우선, 화학식 (XXIII)의 화합물을 수소 및 팔라듐 또는 백금 촉매, 예를 들어 메탄올 중의 수산화팔라듐과 약 0℃ 내지 약 70℃의 온도, 바람직하게는 약 실온에서의 반응으로 환원시켜 상응하는 아미노 유도체를 형성한다. 이 반응의 생성물을 이어서 화학식 R16COCl의 산 염화물 또는 화학식 (R16CO)20 (여기서, R16은 (C1-C6)알킬임)의 산 무수물, 또는 화학식 R16C(OC2H5)3의 화합물과 적절한 불활성 용매, 예를 들어 데칼린, 클로로벤젠 또는 크실렌 중에 반응시킨다. 크실렌의 혼합물이 바람직하다. 이 반응은 전형적으로 약 120 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 약 140℃에서 수행된다. R16COCl이 반응물로서 사용되는 경우, 화학양론적 양의 트리에틸아민 (TEA) 또는 다른 유기 3급 아민 염기 및 피리디늄 p-톨루엔술폰산 또는 피리디늄 p-톨루엔술폰산염 (PPT)의 촉매량을 반응 혼합물에 가하는 것이 바람직하다. R16C(OC2H5)3이 반응물로서 사용되는 경우, PPT의 촉매량을 반응 혼합물에 가하는 것이 바람직하다.
트리플루오로아세틸 질소 보호기를 제거하여 목적하는 화학식 (IE)의 화합물을 수득한다. 이는 예를 들어, 보호된 화합물을 저급 알칸올 및 수성 알칼리 또는 알칼리 토금속 (또는 암모늄) 히드록시드 또는 탄산염, 수성 탄산나트륨과 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 70℃에서 약 2 내지 6 시간동안 반응시키는, 당업자들에게 잘 공지된 방법을 이용하여 달성될 수 있다.
반응식 10에서는 R1이 수소이고, R2및 R3이 이들이 부착된 벤조 고리와 함께 벤조티아졸 고리계를 형성하는 화학식 (II)의 화합물의 제조법을 설명하고 있다. 반응식 10에 따라, 화학식 (XI)의 화합물을 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 고리 질소가 트리플루오로아세틸기로 보호된 상응하는 화합물을 형성하고, 이어서 생성된 질소 보호된 화합물을 2 당량 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 1 당량 질산과 반응시켜 상응하는 화학식 (XXIV)의 화합물 (벤조 고리 상에 단독 니트로 치환기가 있음)을 형성한다. 트리플루오로아세트산과의 반응은 전형적으로 피리딘 존재하에 수행된다. 상기 반응의 두가지 모두는 전형적으로 반응 불활성 용매, 예를 들어 염화 탄화수소 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중에 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온의 온도에서 수행된다.
상기 변형은 또한 당업자들에게 공지된 다른 니트로화 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 니트로기에서 아민기로의 환원은 상기 기재된 바와 같이 달성되어 화학식 (XXV)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XXV)의 화합물을 이어서 카르복실산 할로겐화물 또는 화학식 R16COX"' 또는 (R16CO)20의 무수물 (여기서, X"'은 할로이고, R16은 수소 또는 (C1- C6)알킬임), 및 피리딘, TEA 또는 다른 3급 아민 염기와 반응시켜, 화학식 (XXVI)의 화합물을 형성하고, 이어서 이것을 하기 라우슨 (Lawesson) 시약과 반응시켜 화학식 (XXVII)의 목적하는 화합물로 전환시킬 수 있다:
R16COX"' (여기서, X"'는 할로임) 또는 (R16CO)20와의 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 수행된다. 라우슨 시약과의 반응은 일반적으로 반응 불활성 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔 중에 약 실온 내지 약 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 약 환류 온도에서 수행된다.
벤조티아졸 고리로의 폐환 및 질소 탈보호로 목적하는 화학식 (IF)의 화합물을 형성하는 것은 화학식 (XXVII)의 화합물을 페리시안화칼륨 및 물과 메탄올 혼합물 중의 수산화나트륨 (NaOH/H2O/CH3OH)과 약 50℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 60℃에서 약 1.5 시간동안 반응시켜 달성될 수 있다.
반응식 11 및 12에서는 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R1은 수소이고, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같은 각종 상이한 치환기를 나타내나 고리를 형성하지는 않음)을 제조하는 방법을 설명한다.
반응식 11에서는 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법을 설명하는데, 여기서: (a) R1은 수소이고, R2는 R7R8NO2S-이고; (b) R1및 R2는 둘다 클로로이고; (c) R1은 수소이고, R2는 R13C(=O)-이다. 이들 화합물은 화학식 (IJ), (IK) 및 (IL)의 화합물로서 반응식 11에서 각각 나타나 있다.
반응식 11에 따라서, 화학식 (IJ)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물을 2 당량 이상의 할로술폰산, 바람직하게는 클로로술폰산과 약 0℃ 내지 약 실온에서 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 R7R8NH (R7및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 함께 형성된 클로로술폰산 유도체의 반응 후에, 질소 보호기를 제거하여 화학식 (IJ)의 목적하는 화합물을 수득한다.
화학식 (IK)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물을 삼염화요오드와 염화 탄화수소 용매 중에 반응시킨 다음, 질소 보호기를 제거하여 제조될 수 있다. 삼염화요오드와의 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 실온에 수행되고, 바람직하게는 약 실온에서 수행된다. 유사한 방식으로, 유사한 모노-브롬화 또는 디-브롬화 또는 모도-요오드화 또는 디-요오드화 화합물은 화합물 (XII)를 N-요오도숙신아미드 또는 N-브로모숙신이미드와 트리플루오로메탄술폰산 용매 중에 반응시킨 다음, 질소보호기를 상기 기재된 바와 같이 제거하여 제조될 수 있다.
화합물 (XII)을 화학식 R18COCl의 산 할로겐화물 또는 화학식 (R18CO)20의 산 무수물 (여기서, R18은 H 또는 (C1-C6)알킬임)과 반응 불활성 용매, 예를 들어 염화 탄화수소 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드와 함께 또는 없이, 루이스산, 예를 들어 염화알루미늄의 존재하에 약 0℃ 내지 약 100℃에서 반응시킨 다음, 질소 탈보호하여 화학식 (IL)의 화합물을 수득한다. 산 할로겐화물 또는 무수물과의 반응은 다른 공지된 루이스 산 또는 당업계에 공지된 다른 프리델-크래프트 (Friedel-Craft) 아실화 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 11에 도시되고 상기 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 -NO2, -SO2NR7R8, -COR18, I, Br 또는 Cl을 화학식 (XII)의 화합물 상에 도입하는 반응은 임의의 유사한 화합물 (여기서, R2는 수소, (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C6)알콕시 또는 -NHCONR7R8임) 상에서 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R2및 R3은 상기 화학식 (II)의 화합물의 정의에서 정의된 바와 같음)을 제조함으로써 수행될 수 있다.
화학식 (IL)의 화합물과 일치하지만 질소 보호기를 보유하는 화합물은 상응하는 O-아실 치환된 화합물로 전환되는데, 즉 당업자들에게 잘 공지된 베이에르-빌리거 (Baeyer-Villiger) 방법을 이용하여 화학식 (IL)의 -C(=O)R18기를 -O-C(=O)R18기로 대체하는 것이다. 생성된 화합물을 부분적으로 가수분해하여 상응하는 히드록시 치환된 화합물을 수득하고, 이어서 알킬화시켜 상응하는 알콕시-치환된 화합물을 형성할 수 있다. 또한, 상기 O-아실 치환된 화합물을 사용하여 각종 치환된 벤즈이소옥사졸을 제조할 수 있다.
반응식 12에서는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 설명하는데, 여기서: (a) R1은 수소이고, R2는 클로로이고; (b) R1은 수소이고, 벤조 고리는 시아노로 치환되고; (c) R1은 수소이고, 벤조 고리는 아미노로 치환되고; (d) R1은 수소이고, 벤조 고리는 R18C(=O)N(H)-로 치환된다. 이들 화합물은 화학식 (IM), (IN), (IP) 및 (IQ)의 화합물로서 반응식 12에 각각 나타나 있다.
화학식 (IM)의 화합물은 예를 들어, 물 중의 알칼리 금속 아질산염 및 강한 무기산 (예를 들어, 염산, 황산, 브롬화수소산)으로 디아조늄 염을 발생시킨 다음, 구리 할로겐화물 염, 예를 들어 염화구리(II)와 반응시켜 화학식 (XXV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 기재된 방법으로 질소 탈보호시켜 목적하는 화학식 (IM)의 화합물을 수득한다. 당업자들에 의해 공지되고 수행된 바와 같은 디아조늄 염을 발생시키기 위한 별도의 방법이 또한 이용될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위, 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 약 15 분 내지 1 시간동안 수행된다.
상기 기재된 바와 같이 제조된 디아조듐 염과 요오드화 칼륨을 수성 매질 중 반응시킴으로써 유사 요오드 유도체가 제공된다. 이 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온의 온도에서 수행된다. 생성된 화합물, 또는 그의 유사 N-tert-부틸탄산염 보호된 형태는 시안화구리(II)와 시안화나트륨을 DMF, N,N-디메틸프로필우레아 (DMPU) 또는 DMSO, 바람직하게는 DMF 중에 약 50℃ 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 150℃의 온도에서 반응시켜 상응하는 시아노 유도체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 질소 탈보호로 목적하는 화학식 (IM)의 화합물을 얻는다.
또한, 상기 기재된 요오드 유도체는 당업자들에게 공지된 팔라듐 및 니켈 촉매화 방법, 예를 들어, 헥 (Heck), 스즈끼 (Suzuki) 및 스틸 (Stille) 커플링 및 헥 카르보닐화에 의해 각종 다른 치환기, 예를 들어 아릴, 아세틸렌 및 비닐 치환기 뿐만 아니라 상응하는 카르보닐 에스테르 및 아미드를 얻는데 이용될 수 있다. 이들 화합물 및 다른 것들 (여기서, R2는 할로, 알킬, 알콕시 등)을 유사하게 관능화시켜 R2및 R3이 상기 기재된 바와 같은 화합물을 발생시킬 수 있다.
화학식 (XXV)의 화합물의 질소 탈보호는 화학식 (IP)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XXV)의 화합물을 상기 기재된 방법을 이용하여 화학식 R18COCl 또는 (R18CO)2O의 아실기와 반응시킨 다음, 질소 탈보호로 화학식 (IQ)의 화합물을 얻을 수 있다. 유사한 방식으로, 보호된 아민을 화학식 R18SO2X""의 화합물 (여기서, X""은 클로로 또는 브로모임)로 처리하고, 이어서 질소 탈보호로 상응하는 술폰아미드 유도체를 제공한다.
상기로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 명세서의 전반에 걸쳐 기재된 절차에서 별법으로 사용될 수 있는 적합한 아민 보호기에는 -COCF3, -COCCl3, -COOCH2CCl3, -COO(C1-C6)알킬 및 -COOCH2C6H5가 포함된다. 이 기들은 상기 나타낸 문헌[Greene et al.'s Protective Groups in Organic Chemistry]에 각각 기재된 방법으로 제거될 수 있다. 보호기가 반응 조건 하에 변형되는 예 (예를 들어, 니트로화동안의 -COOCH2C6H5기)도 여전히 상기 절차를 허용하여 상기 변형된 보호기로 기재된 바와 같이 작용한다. 보호기 혼입 및(또는) 관능기 도입 또는 변형 방법의 순서로 변형하는 것이 또한 적절하게 응용될 수 있다.
상기 논의되거나 상기 반응식 5 내지 12에 설명된 각각의 반응에서, 압력은 달리 나타내지 않는 한 그리 중요하지 않다. 약 0.5 기압 내지 약 5 기압의 압력이 일반적으로 허용되며, 주위 압력, 즉 약 1 기압이 편의상 바람직하다.
생물학적 검사법
특이적 수용체 부위에 결합하는 니코틴을 억제하는 본 발명의 방법으로 만들어지는 활성 화합물의 유효성은 문헌[Lippiello, P. M. and Fernandes, K. G. (in The Binding of L-H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29,448-54, (1986))] 및 문헌[Anderson, D. J. and Arneric, S. P. (in Nicotine Receptor Binding of3H-Cystisine,3H-Nicotine and3H-Metylcarmbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253,261-67 (1994))]의 방법을 변형한 하기 절차에 따라 측정된다.
본 발명의 방법으로 제조된 화학식 (II)의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염 (이후에는 "활성 화합물")은 경구, 경피 (예를 들어, 패치를 사용하는 것을 통함), 비강내, 설하, 직장, 비경구 또는 국부 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 및 경구 투여가 바람직하다. 가장 바람직하게는, 이들 화합물이 하루에 약 0.01 mg 내지 약 1500 mg 이하, 바람직하게는 하루에 약 0.1 내지 약 300 mg 범위의 투여량으로 단일 또는 분할 투여로 투여되지만, 치료받는 대상체의 중량 및 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 반드시 변형되어야 한다. 그러나, 하루에 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg 범위 내의 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료받는 사람의 체중 및 상태 및 상기 약제에 대한 이들 개인의 반응 뿐만 아니라 선택된 제약 제형의 유형 및 이러한 투여를 수행하는 동안의 시간 기간 및 간격에 따라 변형될 수 있다. 일부 예에서, 상기 언급된 범위의 최저 한계 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 여전히 보다 많은 투여량이 어떠한 해로운 부작용을 일으키지 않으면서 사용될 수 있는데, 단 보다 많은 투여량은 하루에 걸쳐 먼저 여러 작은 투여량으로 분할되어 투여된다.
본 발명의 방법으로 제조된 활성 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 상기 나타낸 임의의 여러 경로로 투여될 수 있다. 더욱구체적으로, 활성 화합물은 널리 각종 상이한 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐제, 경피 패치, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디, 산제, 분무제, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 관주 용액, 엘리시르, 시럽 등의 형태로 각종 제약상 허용되는 불활성 담체와 함께 합하여 투여될 수 있다. 상기 담체에는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 각종 비-독성 유기 용매가 포함된다. 또한, 경구 제약 조성물은 적합하게 감미 및(또는) 향미될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％ 범위의 농도 수준으로 상기 투여 형태 내에 존재한다.
경구 투여를 위하여, 각종 부형제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신을 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께 각종 붕해제, 예를 들어 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 규산염 복합체와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석은 정제화 목적을 위하여 사용될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물도 또한 젤라틴 캡슐제에서 충진제로서 사용될 수 있는데, 이와 관련하여 바람직한 물질에는 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜도 또한 포함된다. 수성 현탁액 및(또는) 엘리시르가 경구 투여에 적합한 경우, 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 각종 조합물과 같은 희석제와 함께 각종 감미제 또는 향미제, 착색 물질 및, 목적한다면, 에멀젼화제 및(또는) 현탁제와 합해질 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 참깨유 또는 땅콩유 중 또는 수성 프로필렌 글리콜 중 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 수용액은 적합하게 완충되어야 하고 (바람직하게는 pH 8 초과), 필요하다면, 액체 희석제는 우선 등장성이 되게 한다. 이 수용액은 정맥 주사용으로 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사용으로 적합하다. 멸균 조건 하에 상기 모든 용액을 제조하는 것은 당업자들에게 잘 공지된 표준 제약 기술로 용이하게 달성될 수 있다.
본 발명의 방법으로 제조된 활성 화합물이 국부적으로 투여되는 것이 가능하며, 이것은 표준 제약 실행에 따라 크림, 패치, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등으로 이루어질 수 있다.
상기 실험 부분에서 특이적으로 기재하지 않은 본 발명의 다른 화합물의 제조는 당업자들에게 명확해질 상기 기재된 반응의 조합을 이용하여 달성될 수 있다. 상기 나타낸 본 발명의 중간체 화합물은 키랄 중심을 함유하고, 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 상기 중간체 화합물의 모든 상기 광학이성질체 및 입체이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예로 설명될 수 있다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 특이적 세부사항에만 제한되지 않음을 이해할 것이다.
실시예 1
4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-부트-3-에노산
메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 나트륨 tert-부톡시드 (3.28 g, 34.2 mmol) 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 메틸 3-메톡시아크릴산염 (2.65 g, 22.8 mmol)과 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 (5.00 g, 22.8 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐 적가하였다. 적색 용액을 0℃에서 3 시간동안 교반한 다음, 추가 2 시간에 걸쳐 10℃로 가온하였다. 반응물을 이어서 0.2 M 수성 시트르산 (50 mL)으로 처리하고, 메틸 tert-부틸 에테르와 헥산 (75 mL)의 2:1 혼합물로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 수성 포화 용액 (50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 실리카겔 단컬럼을 통하여 통과시키고, 잔류 물질을 패드를 통하여 추가 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-부트-3-에노산 메틸 에스테르를 적색 오일로서 수득하였다 (6.74 g, 97％).
실시예 2
3-(히드록시-메톡시-메틸렌)-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (8.0 mL) 중의 4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-부트-3-에노산 메틸 에스테르 (1.00 g, 3.29 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (37.0 mg, 0.165 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (55 mg, 0.197 mmol) 용액을 10 분동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반한 다음, 나트륨 tert-부톡시드 (791 mg, 8.23 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 메틸 tert-부틸 에테르 (25 mL)와 0.25 M 수성 인산이수소칼륨 (25 mL)에 분배하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 4.0 M 수성 염산 (3 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 메탄올 (10 mL)로 희석하고, 탄산칼륨 (25 mg, 0.181 mmol)과 1 시간동안 교반하였다. 유기 용액을 진공하에 농축하여 3-(히드록시-메톡시-메틸렌)-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염을발포성 적색 고체로서 수득하였다 (727 mg, 83％).
실시예 3
4-(2-브로모-페닐)-4-시아노-부트-3-에노산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 2-브로모-페닐아세토니트릴 (6.62 mL, 51.0 mmol)과 메틸-3-메톡시아크릴산염 (5.32 mL, 49.5 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (70 mL) 중의 나트륨 tert-부톡시드 (5.05 g, 51.0 mmol) 현탁액에 0℃에서 10 분에 걸쳐 질소 스트림하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15 분 후에 메틸 tert-부틸 에테르 (240 mL)로 희석하였다. 수성층이 pH 2가 될 때까지 혼합물에 0.2 N 수성 시트르산염 (80 mL)을 가하였다. 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액 (2 X 80 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트와 실리카 (4:1)의 패드를 통하여 여과하고, 진공하에 농축하여 4-(2-브로모-페닐)-4-시아노-부트-3-에노산 메틸 에스테르를 담황색 오일로서 얻었다 (13.8g, 96％).
실시예 4
3-(히드록시-메톡시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (100 mL) 중의 4-(2-브로모-페닐)-4-시아노-부트-3-에노산 메틸 에스테르 (12.4 g, 44.4 mmol)의 용액을 질소로 10 분동안 퍼징하고, 트리시클로헥실포스핀 (311 mg, 1.11 mmol) 다음 팔라듐(II) 아세테이트 (199 mg, 0.890 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 반응물이 균질 용액이 될 때까지 실온에서 교반하고, 나트륨 tert-부톡시드 (11.0 g, 111 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고 5 시간동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 메틸 tert-부틸 에테르 (300 mL)로 희석하였다. 혼탁한 혼합물에 인산이수소칼륨 (300 mL)의 0.25 M 수용액을 가하고, 수성층을 분리하고 4.0 M 수성 염산 (50 mL)으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액 (2 X 200 mL)로 세척하고, 메탄올 (150 mL)로 희석하고, 탄산칼륨 (2.00 g) 상에서 건조시켰다. 2 시간 후에, 비균질 현탁액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 조질 생성물을 진공하에 농축하여 3-(히드록시메톡시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염을 흑갈색 고체로서 수득하였다 (6.80 g, 77％). 조질 고체를 무수 MeOH (30 mL) 중에 용해시켜 용액으로서 저장하였다.
실시예 5
3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 mL) 중의 트리시클로헥실포스핀 (21.5 mg, 0.0770 mmol) 용액을 질소하에 팔라듐(II) 아세테이트 (11.5 mg, 0.0510 mmol)로 충전시켰다. 반응물을 용액이 균질해질 때까지 (대략 15 분) 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 tert-부톡시드 (2.53 g, 25.5 mmol)로 충전하였다. 5 분후에, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 ml) 중의 2-브로모-페닐아세토니트릴 (1.32 mL, 10.2 mmol)과 에틸-3-에톡시아크릴산염 (1.47 mL, 10.2 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음 85℃로 1 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 (50 mL)으로 희석하고, pH = 7인 수성 인산이수소칼륨 (0.25 M, 50 mL)에 부었다. 수성층을 고체로서의 염화나트륨을 첨가하여 포화시키고, 유기층을 분리하고 수성포화 염화나트륨 (1 x 50 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염을 방치하면 고체화되는 흑갈색 오일로서 수득하였다 (1.74 g, 84％).
실시예 6
3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 mL) 중의 트리시클로헥실포스핀 (204 mg, 0.720 mmol) 용액을 질소하에 팔라듐(II) 아세테이트 (148 mg, 0.660 mmol)로 충전시켰다. 반응물을 용액이 균질해질 때까지 (대략 25 분) 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고 나트륨 tert-부톡시드 (1.63 g, 16.6 mmol)로 충전시켰다. 10 분 후에, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 ml) 중의 2-클로로페닐아세토니트릴 (1.00 g, 6.60 mmol)과 에틸-3-트랜스에톡시아크릴산염 (953 ㎕, 6.60 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료하고, 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 85℃로 22 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 메틸 tert-부틸 에테르 (30 mL)로 희석하고 pH = 7인 수성 인산이수소칼륨 (0.25 M, 40 mL)에 부었다. 수성층을 분리한 다음 고체 염화나트륨을 가하여 포화시키고 에틸 아세테이트(1 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 수성 포화 염화나트륨 (2 x 30 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염을 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.06 g, 5.0 mmol, 75％). 물리적 데이타는 상기 실시예 5에 나타나 있다.
실시예 7
3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-5,6-디메톡시-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 mL) 중의 트리시클로헥실포스핀 (82.0 mg, 0.293 mmol) 용액을 질소하에 팔라듐(II) 아세테이트 (43.7 mg, 0.195 mmol)로 충전시켰다. 반응물을 용액이 균질해질 때까지 (대략 15 분) 실온에서 교반하고, 추가 5 분을 교반한 후에 0℃로 냉각시키고, 나트륨 tert-부톡시드 (996 mg, 9.75 mmol)로 충전하였다. 5 분 후에, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 ml) 중의 2-브로모-4,5-디메톡시페닐아세토니트릴 (1.00 g, 3.90 mmol)과 에틸-3-에톡시아크릴산염 (0.564 ml, 3.90 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 85℃로 16 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL)로 희석하고 수성 인산이수소칼륨 (0.25 M, 100 mL)에 부었다. 수성층을 분리하고, 수성층이 포화될 때까지 고체 염화나트륨을 가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (1 x 125 mL)로 추출하고, 이 유기층을 수성 포화 염화나트륨 (12 x 35 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 3-(에톡시-히드록시메틸렌)-5,6-디메톡시-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염을 방치하면 결정화되는 흑갈색 오일로서 수득하였다 (906 mg, 3.3 mmol, 85％).
실시예 8
3-(히드록시-에톡시-메틸렌)-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 mL) 중의 팔라듐(II) 아세테이트 (102 mg, 0.454 mmol)와 트리시클로헥실포스핀 (153 mg, 0.546 mmol)의 용액을 15 분동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반한 다음 나트륨 tert-부톡시드 (2.19 g, 22.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 mL) 중의 2-클로로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 (2.00 g, 9.11 mmol)과 에틸 3-에톡시아크릴산염 (1.45 mL, 10.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 이어서 60℃로 18 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 메틸 tert-부틸 에테르 (45 mL), 헥산 (20 mL) 및 0.25 M 수성 인산이수소칼륨 (60 mL)에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 3-(히드록시-에톡시-메틸렌)-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염을 발포성 적색 고체로서 수득하였다 (1.86 g, 67％).
실시예 9
3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-7-플루오로-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 mL) 중의 트리시클로헥실포스핀 (248 mg, 0.880 mmol) 용액을 질소하에 팔라듐(II) 아세테이트 (132 mg, 0.590 mmol)로 충전시켰다. 반응물을 용액이 균질해질 때까지 (대략 15 분) 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 tert-부톡시드 (1.46 g, 14.7 mmol)로 충전시켰다. 5 분후에, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 ml) 중의 2-클로로-6-플루오로페닐아세토니트릴 (1.00 g, 5.90 mmol)과 에틸-3-에톡시아크릴산염 (877 ㎕, 5.90 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음 60℃로 17 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 메틸 tert-부틸 에테르 (30 mL)로 희석하고 pH = 7인 수성 인산이수소칼륨 (0.25 M, 40 mL)에 부었다. 수성층을 분리한 다음 고체 염화나트륨을 첨가하여 포화시키고 에틸 아세테이트 (1 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 수성 포화 염화나트륨 (2 x 25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-7-플루오로-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염을 방치하면 고체화되는 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.21 g, 4.8 mmol, 81％). CH2Cl2(10 ml)로 2 시간동안 처리 및 여과하여 3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-7-플루오로-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염을 백색 고체로서 수득하였다 (1.09 g, 4.4 mmol, 74％).
실시예 10
3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-5-플루오로-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 mL) 중의 트리시클로헥실포스핀 (248 mg, 0.880 mmol) 용액을 질소하에 팔라듐(II) 아세테이트 (132 mg, 0.590 mmol)로 충전시켰다. 반응물을 용액이 균질해질 때까지 (대략 15 분) 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 tert-부톡시드 (1.46 g, 14.7 mmol)로 충전시켰다. 5 분 후에, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 ml) 중의 2-클로로-6-플루오로페닐아세토니트릴 (1.00 g, 5.90 mmol)과 에틸-3-에톡시아크릴산염 (877 ㎕, 5.90 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음 60℃로 16 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 메틸 tert-부틸 에테르 (30 mL)로 희석하고 pH = 7인 수성 인산이수소칼륨 (0.25 M, 40 mL)에 부었다. 수성층을 분리한 다음 고체 염화나트륨을 첨가하여 포화시키고 에틸 아세테이트 (1 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 수성 포화 염화나트륨 (2 x 25 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-5-플루오로-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염을 방치하면 고체화되는 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.29 g, 5.1 mmol, 86％). CH2Cl2(10 ml)로 3 시간동안 처리 및 여과하여 3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-5-플루오로-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염을 황백색 고체로서 수득하였다 (1.21 g,4.8 mmol, 82％).
실시예 11
3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴
테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 팔라듐(II) 아세테이트 (79.2 mg, 0.353 mmol)와 트리시클로헥실포스핀 (148 mg, 0.527 mmol)의 용액을 30 분동안 실온의 질소 분위기 하에 교반한 다음, 나트륨 tert-부톡시드 (1.69 g, 17.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 2-브로모-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 (2.00 g, 7.04 mmol)과 에틸 3-에톡시아크릴산염 (1.12 g, 7.77 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4 시간 30 분동안 교반하였다. 반응물을 이어서 60℃로 18 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸렌 글리콜 (20 mL)을 가한 후에 진환 황산 (3 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에, 생성물을 용액으로부터 침전시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 단리하고, 고체를 (색을 제거하기 위해) 톨루엔 15 mL로 처리하였다. 3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴을 담황색 고체로서 얻었다 (1.22 g, 62％).
실시예 12
3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-3H-인덴-1-카르보니트릴
테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 트리시클로헥실포스핀 (536 mg, 1.91 mmol) 용액을 팔라듐(II) 아세테이트 (287 mg, 1.27 mmol)로 질소하에 충전시켰다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 tert-부톡시드 (31.6 g, 319 mmol)로 충전시켰다. 5 분 후에, 테트라히드로푸란 (75 mL) 중의 2-브로모-페닐아세토니트릴 (25.0 g, 128 mmol)과 β-에톡시아크릴산 에틸 에스테르 (18.4 mL, 128 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 60℃로 가열하였다. 2 시간 30 분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸렌 글리콜 (200 mL)로 5 분에 걸쳐 충전시킨 다음 15 분에 걸쳐 적가된 황산 (18.8 M, 36 mL)으로 충전시켰다. 15 시간 후에, 반응물을 물 (90 ml)로 희석시키고, 고체 생성물을 유리 프릿 (frit)을 통하여 여과하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-3H-인덴-1-카르보니트릴 (21.6 g, 102 mmol, 80％)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 이소프로판올 (50 mL) 중에 2 시간동안 슬러리화하고 여과하고, 진공하에 건조시켜 3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-3H-인덴-1-카르보니트릴 (20.8 g, 98.5 mmol, 77％)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 13
3-벤젠술포닐-3H-인덴-1-카르복실산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중의 트리시클로헥실포스핀 (46 mg, 0.164 mmol) 용액을 질소하에 팔라듐(II) 아세테이트 (24.5mg, 0.109 mmol)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 45 분동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고 나트륨 tert-부톡시드 (270 mg, 2.73mmol)로 충전시켰다. 5 분 후에, 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중의 β-에톡시아크릴산 에틸 에스테르 (158 ㎕, 1.09 mmol)와 2-브로모벤질 페닐 술폰 (340 mg, 1.09 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음 60℃로 2 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 메틸 tert-부틸 에테르 (25mL)로 희석하고, pH = 7인 수성 인산이수소칼륨 (0.25 M, 25 mL)에 부었다. 수성층을 분리하고, 고체 염화나트륨을 첨가하여 포화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성 포화 염화나트륨 (2 x 30 mL)으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 3-벤젠술포닐-3H-인덴-1-카르복실산 에틸 에스테르를 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다 (304 mg, 0.925 mmol, 85％).
실시예 14
2,3,4,5-테트라히드로-1,5-메타노-2-옥소-1H-3-벤즈아제핀
MeOH (30 mL) 중의 3-시아노-1H-인덴-1-카르복실산 메틸 에스테르 (6.40 g, 32.2 mmol) 용액을 압력 반응기에서 질소로 5 분동안 퍼징하고, 탄소 상 5％ 팔라듐 (6.84 g, 1.61 mmol) 및 진한 황산 (3.57 mL, 64.3 mmol)으로 충전시켰다. 압력 반응기를 질소로 퍼징하고 3회 배기시킨 다음, 수소로 퍼징하고 3회 배기시키고, 그후에 봄 (bomb)을 수소로 50 psi 압력 (3.4 기압)으로 충전시키고 기계적으로 진탕하였다. 5 분 후에, 수소 압력을 15 psi (대략 1 기압)로 감소시키고, 반응 용기를 수소로 충전시켜 압력을 50 psi (3.4 기압)로 증가시켰다. 16 시간 후에, 반응기를 배기시키고 질소로 3회 퍼징한 후에, 반응 혼합물을 나일론 디스크를통하여 여과하였다. 메탄올을 이소프로판올로 치환하고 건조시키기 위해 이소프로판올로 3회 스트리핑하여 물을 제거하였다. 농축된 용액을 무수 메탄올 중 용해시키고 나트륨 tert-부톡시드 (15.9 g, 161 mmol)로 0℃에서 충전시키고, 현탁액을 질소하에 교반하여 점차적으로 실온으로 가온하였다. 실온에서 24 시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (60 mL) 중에 용해시키고 0.5 M 수성 인산이수소칼륨 (100 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 (2 x 125 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 진공하에 농축하여 2,3,4,5-테트라히드로-1,5-메타노-2-옥소-1H-3-벤즈아제핀을 갈색 고체로서 수득하였다 (4.02 g, 72％).
실시예 15
3-시아노-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (40 mL) 중의 3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염 (1.00 g, 4.70 mmol)의 용액을 압력 반응기에서 질소로 5 분동안 퍼징하고, 반응 개시에서 탄소 상 5％ 팔라듐 (1.00 g, 0.230 mmol) 및 포름산 (0.180mL, 4.70 mmol)을 사용하여 pH = 5로 충전시켰다. 압력 반응기를 질소로 퍼징하고 3회 배기시킨 다음, 수소로 퍼징하고 3회 배기시키고, 그후에 봄을 50 psi 압력 (3.4 기압)의 수소로 충전시키고 기계적으로 진탕하였다. 2 시간 후에, 반응기를 배기시키고 질소로 3회 퍼징한 후에, 반응 혼합물을 나일론 디스크를 통해 여과하였다. 포름산을 진공하에서 에탄올로 공비 제거하고 진공하에 농축하여 3-시아노-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르를 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (880 mg, 87％).
실시예 16
10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 토실산염
A) 9-옥소-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔
메탄올 50 mL 중의 3-아미노메틸-인단-1-카르복실산 메틸 에스테르 (약 20.0 mmol, 1 당량) 용액에 나트륨 tert-부톡시드 3.84 g (40.0 mmol, 2.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 60 mL와 5％ 중탄산나트륨 수용액 40 mL에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 고체 물질을 얻었다. 톨루엔 10 mL로부터 고체를 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물을 수득하였다 (1.78 g, 51％). mp = 172-173℃;
B) 10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 토실산염
테트라히드로푸란 8 mL 중의 9-옥소-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔 1.38 g (8.00 mmol, 1 당량) 용액에 나트륨 붕소수소화물 603 mg (16.0 mmol, 2.0 당량)을 가한 다음 삼플루오르화붕소 디에틸 에테르산염 2.77 mL (21.6 mmol, 2.7 당량)를 서서히 가하였다. 일단 비등이 가라앉으면, 반응 혼합물을 50℃로 5 시간동안 가열하였다. 반응물을 이어서 메탄올 10 mL (먼저 적가함) 및 진한 염산 0.125 mL를 첨가하기 위하여 실온으로 냉각시켰다. 다시 12 시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔사를 20％ 수성 수산화나트륨 20 mL 다음 메틸-tert-부틸 에테르 30 mL로 희석하였다. 혼합물을 30 분동안 교반한 다음, 수성층을 메틸-tert-부틸 에테르의추가 30 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨 용액 40 mL로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축한 후에, p-톨루엔술폰산 일수화물 1.67 g (8.80 mmol, 1.1 당량)을 이소프로판올 20 mL와 함께 가하였다. 용액을 균질해질 때까지 가열한 다음 교반하면서 점차적으로 실온으로 냉각시켰다. 백색 결정의 표제 화합물이 형성되고 여과로 수집하였다 (2.17 g, 81％).
실시예 17
4-니트로-10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 히드로클로라이드
A) 1-(10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔 염산 염 (12.4 g, 63.9 mmol)을 CH2Cl2(200 mL) 중에서 교반하였다. 이것을 냉각시키고 (빙욕) 피리딘 (12.65 g, 160 mmol) 다음 10 분에 걸쳐 첨가 깔대기로부터의 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA)(16.8 g, 11.3 mL, 80 mmol)로 처리하였다. 약 3 시간 후에,용액을 0.5 N 수성 HCl (200 mL)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 0.5N 수성 HCl (50 mL), H20 (2 x 50 mL) 및 포화 수성 NaHC03용액 (50 mL)으로 세척하였다. 이 용액을 면 플러그를 통해 건조시킨 다음, 약 3％ 에틸 아세테이트로 희석하고 2 인치 실리카 패드를 통해 약 3％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용리시키며 여과하였다. 농축하여 백색 침상 결정체로 결정화되는 투명 오일을 수득하였다 (15.35 g, 60.2 mmol, 94％). (TLC 30％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.53).
B) 1-(4-니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
(문헌[Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973,25,4243.]에 기재된 방법에 기초함) 0℃에서 교반된 CH2Cl2(10 ml) 중의 트리플루오로메탄술폰산 (2.4 ml, 13.7 mmol) 용액에 서서히 질산 (0.58 ml, 27.4 mmol)을 가하여 백색 침전물을 발생시켰다. 10 분 후에, 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 CH2Cl2(15 ml) 중의 1-(10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (3.5 g, 13.7 mmol)을 첨가 깔대기로부터 5 분에 걸쳐 적하 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분동안 교반한 다음 0℃로 1 시간동안 가온하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반된 얼음 (100 g)에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고 H2O (3 x 30 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHC03용액 (20 mL) 및 H20 (20 mL)로 세척한 다음 면 플러그를 통해 건조시키고 농축하여 방치하면 고체화되는 오렌지색 오일을 수득하였다 (4.2 g). 크로마토그래피로 순수한 생성물을 결정질 고체로서 수득하였다 (3.2 g, 78％). (TLC 30％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.23).
C) 4-니트로-10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 히드로클로라이드
1-(4-니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (182 mg, 0.61 mmol)을 메탄올 (3 mL)과 H20 (1 mL) 중의 Na2CO3(160 mg, 1.21 mmol)와 함께 70℃에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물을 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 1N 수성 HCl (3x 20 mL)로 추출하고, 산성층을 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 세척하였다. 수성층을 Na2CO3(고체)를 사용하여 약 pH 10으로 염기화시키고, 생성물을 CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 면 플러그를 통해 건조시키고 오일로 농축시켰다. 이것을 메탄올 중 용해시키고 메탄올 중 1 N HCl로 처리하고, 고체로 농축하여 메탄올/Et20로부터 재결정화시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (73 mg, 50％). (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.38).
실시예 18
4-아미노-10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 히드로클로라이드
4-니트로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔 (500 mg, 2.08 mmol)을 1,4-디옥산 (40 mL) 중에 교반하고 포화 수성 Na2CO3용액 (15 mL)으로 처리하였다. 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 (1.8 g, 8.31 mmol)를 가하였다. 18 시간 교반한 후에, 반응물을 H20 (50 mL)로 처리하고, CH2Cl2(4 x 30 mL)로 추출하고, 면 플러그를 통해 건조시키고, 농축하여 오일을 수득하였다 (500 mg, 91％).
이 오일 (500 mg, 1.64 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 10％ Pd/C(약 50 mg)로 처리하고, 수소 분위기 (45 psi, 또는 대략 3 기압)하에 1 시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 농축하여 투명 오일을 얻었다 (397 mg, 88％).
상기 오일 (50 mg, 0.18 mmol)을 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 3 N HCl에서 2 시간동안 교반한 다음 백색 고체로 농축시켰다 (25 mg, 56％).
실시예 19
N 1 -[10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일]-아세트아미드 히드로클로라이드
A) 1-(4-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
수소 분위기 (40 psi, 또는 대략 2.7 기압) 및 메탄올 중 10％ Pd/C (200 mg) 하에 1.5 시간에 걸친 1-(4-니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (2.0 g, 6.66 mmol)의 수소화, 셀라이트를 통한 여과 및 농축으로 황색 오일을 수득하였다 (1.7 g). (TLC 50％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.27).
B) N-(10-트리플루오로아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-아세트아미드
1-(4-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (850 mg, 3.14 mmol)을 CH2Cl2(5 mL) 중에 교반하고 트리에틸 아민 (0.53 mL, 3.76 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.23 mL, 3.2 mmol)로 처리한 다음 18 시간동안 교반하였다. 표준 NaHC03후처리로 수득한 오일을 크로마토그래피하여 투명 오일을 얻었다 (850 mg, 87％). (50％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.28).
C) N 1 -[10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일]아세트아미드 히드로클로라이드
N-(10-트리플루오로아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-아세트아미드 (100 mg, 0.32 mmol)를 메탄올 (10 mL)과 H20 (2 mL) 중 Na2CO3(70 mg, 0.64 mmol)와 함께 0℃에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 수성 HCl (3 x 20 mL)로 추출하고, 산성층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 수성층을 Na2CO3(고체)를 사용하여 약 pH 10으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산나트륨 (Na2SO4)) 오일로 농축시켰다. 이 물질을 메탄올 중 용해시키고 3 N HCl 에틸 아세테이트 (3 mL)로 처리하고 농축하고 메탄올/Et2O로부터 재결정하여 고체를 얻었다 (40 mg, 50％).
실시예 20
6-메틸-5-티아-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔 히드로클로라이드
A) N-(10-트리플루오로티오아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-티오아세트아미드
N-(10-트리플루오로아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-아세트아미드 (850 mg, 2.72 mmol)과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (라우슨 시약)(1.1 g, 2.72 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중에 합하고, 1.5 시간동안 환류하였다. 냉각 후에, 반응물을 에틸 아세테이트/포화 수성 NaHC03용액으로 후처리하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 생성물을 제조하였다 (410 mg, 44％). (50％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.38)
B) 6-메틸-5-티아-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2 (10),3,6,8-테트라엔 히드로클로라이드
상기 오일 2,2,2-트리플루오로-N-(10-트리플루오로티오아세틸-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-티오아세트아미드 (360 mg, 1.05 mmol)를 메탄올 (10 mL)과 1 N NaOH (5 mL) 중에 용해시키고, H2O (10 mL) 중 페리시안화칼륨 (K3Fe(CN)6)(1.72 g, 5.23 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 60℃로 1.5 시간동안 가온하고 냉각시키고 농축하고 에틸 아세테이트/H2O로 후처리하였다. 이 물질을 디옥산 (20 mL) 중에 교반하고 H20 (50 mL) 및 Na2CO3로 처리하여 pH 10을 달성하였다. 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 (436 mg, 2.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 H20로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 생성물을 크로마토그래피하여 (실리카 30％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.41) 오일을 수득하였다 (100 mg).
상기 생성물을 3 N HCl/에틸 아세테이트 (3 mL)로 처리하고 약 15 분동안 환류 가온한 다음 고체로 농축하여 CH2Cl2(2 회)와 공비혼합하였다. 이들 고체를 최소량의 메탄올 중에 용해시킨 다음 Et2O로 포화시키고 교반하였다. 생성된 백색 결정질 분말을 여과로 수집하였다 (40 mg, 14％).
실시예 21
4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔
A) 1-(4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
(문헌[Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973,25,4243.]에 기재된 방법에 기초함. 디니트로화에 관련된 추가 실시예는 문헌[Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T. J. Am. Chem. Soc. 1969,91,4512.] 참고)
0℃에서 교반된 CH2Cl2(550 ml) 중의 트리플루오로메탄술폰산 (79.8 ml, 902.1 mmol) 용액에 질산 (19.1 ml, 450.9 mmol)을 서서히 가하여 백색 침전물을 발생시켰다. 10 분 후에, CH2Cl2(300 ml) 중의 1-(10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (50 g, 196 mmol)을 첨가 깔대기로부터 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2.5 시간동안 교반한 다음 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20 (500 ml)과 얼음(400 g)의 격렬하게 교반된 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 다시 CH2Cl2(3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고 H2O (3 x 300 ml)로 세척하였다. 합한 수성층을 CH2Cl2(2 x 100 ml)로 재추출하였다. 유기층을 합하고 포화 수성 NaHC03용액 (200 mL) 및 H2O (200 mL)로 세척한 다음 면 플러그를 통해 건조시키고 고체로 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 처리하여 여과하고 건조시킨 백색 고체를 제조하였다 (52 g, 151 mmol, 77％). 모액을 크로마토그래피하여 총 56.0 g에 대해 추가 4.0 g을 얻었다 (82.8％)(TLC 50％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.29).
B) 4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔
1-(4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (3.7 g, 10.7 mmol)과 Na2CO3(2.3 g, 21.4 mmol)를 메탄올 (50 mL)과 H2O (20 mL) 중에 합한 다음 18 시간동안 환류 가온하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하고 H20로 처리하고 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출한 다음, 면 플러그를 통해 건조시켰다. 농축 후에, 잔사를 크로마토그래피하여 갈색 고체를 얻었다 (1.9 g, 71％). (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.36)
실시예 22
6-메틸-7-프로필-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2 (10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
A) 4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔 (1.9 g, 7.6 mmol)을 1,4-디옥산 (75 mL) 중에 교반하고 포화 수성 Na2CO3용액 (10 mL)으로 처리하였다. 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 (3.31 g, 15.2 mmol)를 가하였다. 6 시간 교반 후에, 반응물을 H20 (50 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (4 x 25 mL)로 추출하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하고 크로마토그래피하여 생성물을 얻었다 (1.9 g, 71％). (TLC 30％ 에틸 아세테이트/헥산 (NH3) Rf0.58).
B) 4,5-디아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 5.44 mmol)를 메탄올 중 H2분위기 (45 psi, 또는 대략 3 기압) 하에 10％ Pd/C (100 mg) 상에서 1.5 시간동안 수소화시킨 다음 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 백색 고체로 농축시켰다 (1.57 g, 100％). (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.14).
C) 6-메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르(조건을 위하여 문헌[Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34,1897.] 참고)
4,5-디아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (700 mg, 2.42 mmol)를 에탄올 (10 mL)과 아세트산 (HOAc)(1 mL) 중에 용해시키고 1-에톡시에틸렌말로노니트릴 (329 mg, 2.42 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온하고 18 시간 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하고 H2O 및 포화 수성 Na2CO3용액으로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출한 다음 건조시켰다 (Na2SO4). 여과 및 농축 후에, 잔사를 크로마토그래피하여 갈색 고체를 얻었다 (247 mg, 36％). (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.28).
D) 6-메틸-7-프로필-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(조건을 위해 문헌[Pilarski, B. Liebigs Ann. Chem. 1983,1078.] 참고) 6-메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.267 mmol)를 50％ 수성 NaOH 용액 (3 mL)과 DMSO (1 mL) 중에 교반한 다음 1-요오도프로판 (0.03 mL, 0.321 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 40℃로 2 시간동안 가온한 다음 냉각시키고 H2O로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고 (3 회) 이어서 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 오일로 농축하였다 (90 mg, 0. 253 mmol). (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.15).
E) 6-메틸-7-프로필-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
6-메틸-7-프로필-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.2,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.253 mmol)를 3 N HCl 에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 용해시키고 100℃로 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축하고 에틸 아세테이트 중에 슬러리화시키고 여과하여 백색 고체를 얻었다 (25 mg, 34％).
실시예 23
5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
A) 5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르(조건을 위해 문헌[Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993,34,1897.] 참고)
4,5-디아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 3.45 mmol)를 에탄올 (10 mL)과 HOAc (1 mL) 중에 용해시키고 에톡시메틸렌말로노니트릴 (421 mg, 3.45 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온하고 18 시간 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하고 H2O 및 포화 수성 Na2CO3용액으로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출한 다음 건조시켰다 (Na2SO4). 여과 및 농축 후에, 잔사를 크로마토그래피하여 갈색 고체를 얻었다 (580 mg, 56％). (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.28)
B) 5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 22E에 기재된 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 24
7-메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5, 8-테트라엔 히드로클로라이드
실시예 22D에 기재된 방법을 이용하여, 5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 요오도메탄과 반응시키고 그후에 실시예 12E에 기재된 바와 같이 탈보호시켜 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 25
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2-(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 22E에 기재된 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 26
6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
실시예 22D에 기재된 방법을 이용하여, 6-메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 요오도메탄과 반응시키고 그후에 실시예 12E에 기재된 바와 같이 탈보호시켜 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 27
7-프로필-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
실시예 22D에 기재된 방법을 이용하여, 5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 요오도프로판과 반응시키고 그후에 실시예 22E에 기재된 바와 같이 탈보호시켜 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 28
7-부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
A) 4-부틸아미노-5-니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르(조건을 위하여 문헌[Senskey, M. D.; Bradshaw, J. D.; Tessier,℃ A.; Youngs, W. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36,6217.] 참고)
4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.43 mmol)와 1-부틸아민 (1.42 mL, 14.3 mmol)을 THF (5 mL) 중에 합하고 4 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 H20 (3 x 30 mL)로 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 오일로 농축하였다. 이 오일을 실리카겔 필터 컬럼을 통과시켜 기저 불순물을 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 제거하였다 (510 mg, 1.41 mmol, 99％).
B) 4-부틸아미노-5-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-부틸아미노-5-니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (460 mg, 1.27 mmol)를 암모늄 포름산염 (850 mg, 12.7 mmol) 및 메탄올 (20 mL) 중의 10％ Pd (OH)2/C (50 mg)로 처리하고 1 시간동안 환류한 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 고체를 포화 수성 Na2CO3용액으로 처리하고 CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하고 면 플러그를 통한 여과로 건조시켜 오일을 얻었다 (440 mg, 100％).
C) 7-부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-부틸아미노-5-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (440 mg, 1.27 mmol)를 에탄올 (20 mL)과 HOAc (2 mL) 중에 용해시키고 에톡시메틸렌말로노니트릴 (186 mg, 1.52 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온하고 18 시간 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하고 H20 및 포화 수성 Na2CO3용액으로 처리한 다음 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고 건조시켰다 (Na2SO4). 여과 및 농축 후에, 잔사를 크로마토그래피하여 황색 오일을 얻었다. (400 mg, 89％). (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.70).
D) 7-부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
7-부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 22E에 기재된 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 29
7-이소부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 이소부틸아민을 실시예 28A 내지 D에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 30
6-메틸-7-이소부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
A) 6-메틸-7-이소부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 29B로부터의 4-아미노-5-이소부틸아미노-10-아자-트리시클로 [6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.74 mmol)를 에탄올 (10 mL)과 HOAc (2 mL) 중에 용해시키고 1-에톡시에틸렌말로노니트릴 (118 mg, 0.87 mmol)로 처리하였다. 실시예 28C (18h)에서와 같이 반응을 진행하고 유사하게 후처리하여 생성물 얻었다 (TLC 3％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.57).
B) 6-메틸-7-이소부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
6-메틸-7-이소부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔-13-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 22E에 기재된 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다.
APCI MS m/e 270.3 [(M + 1)+]. M.p. 129-130℃ (승화).
실시예 31
7-페닐-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
실시예 28A에 기재된 방법을 이용하여, 4,5-디니트로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 아닐린을 커플링 단계에서 4-페닐아미노-5-니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸로 75℃에 4 시간동안 전환시켰다. 이것을 이어서 실시예 28B, C, D에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 32
6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2 (10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
실시예 31 및 실시예 30에 기재된 방법을 이용하여, 4,5-디니트로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및아닐린을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 33
7-네오펜틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,5, 8-테트라엔 히드로클로라이드
실시예 28A 내지 D에 기재된 방법을 이용하여, 4,5-디니트로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 네오펜틸아민을 표제 화합물로 전환시켰다. t-Boc 전구체 GCMS m/e 369 (M+). (HCl 염) M.p. > 250℃.
실시예 34
6-메틸-7-네오펜틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔 히드로클로라이드
실시예 21 및 20에 기재된 방법을 이용하여, 4,5-디니트로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 네오펜틸아민을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 35
6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
(문헌[Jones, R. G.; McLaughlin, K. C. Org. Syn. 1963, 4,824. b) Ehrlich, J., Bobert, M. T. J. Org. Chem. 1947,522.]에 따른 절차에 기초함) 4,5-디아미노-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.35 mmol)를 80℃로 H20 (5 mL) 중에서 가온하였다. 여기에 부탄 2,3-디온 (0.034 mL, 0.38 mmol)을 N2하에 2 시간동안 가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (2 x 30 ml)로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 얻었다 (120 mg, 100％). 오일을 2 N HCl 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고 30 분동안 환류 가온한 다음 농축하였다. 메탄올/Et20으로부터의 재결정으로 백색 분말을 얻었다 (50 mg, 43％). (TLC 에틸 아세테이트 Rf0.14).
실시예 36
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
A) 1-(4,5-디아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
1-(4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (3.0 g, 8.70 mmol)을 메탄올 (30 ml) 중의 수소 분위기 (45 psi, 또는 대략 3 기압) 하에 Pd(OH)2(300 mg의 20 중량％/C, 10 중량％) 상에서 수소화시켰다. 2.5 시간 후에, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올 (30 ml)로 헹구었다. 용액을 농축하여 갈색 오일로 결정화시켰다 (2.42 g, 96％). (TLC 10％ 메탄올/CH2Cl2Rf0.56).
B) 1-(5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11), 3,5,7,9-펜타엔)-2,2,2-트리플루오로-에타논
1-(4,5-디아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (500 mg, 1.75 mmol)을 THF (2 ml) 중에 교반하였다. 이 혼합물을 H20 (2 mL) 및 글리옥살 나트륨 아황산수소염 부가 화합물 수화물 (931 mg, 3.50 mmol)로 처리한 다음 55℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응물을실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 H20 (2 x 30 ml)로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 회백색 분말을 얻었다 (329 mg, 60％). (TLC 25％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0. 40). M.p. 164-166℃.
C) 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
1-(5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (320 mg, 1.04 mmol)을 메탄올 (2.0 ml) 중에 슬러리화하고 H20 (2.0 ml) 중의 Na2CO3(221 mg, 2.08 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃로 2 시간동안 가온한 다음 농축하고 H20 (20 mL)로 처리하고 CH2Cl2(3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기층을 면 플러그를 통해 건조시키고 농축하여, 방치하면 고체화되는 밝은 황색 오일을 얻었다 (183 mg, 83％)(M.p. 138-140℃). 이 물질을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고 3M HCl/에틸 아세테이트 (3 ml)로 처리하고 농축하고 메탄올 (2 x 20 mL)과 공비혼합하여 고체를 얻어서, 이를 메탄올/Et20로부터 재결정화하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (208 mg, 97％). (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.26).
실시예 37
14-메틸-5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 (207 mg, 0.98 mmol)을 37％ 수성 포르말린 용액 (1 mL) 및 포름산 (1 mL)으로 처리한 다음 80℃로 1 시간동안 가온하였다. 반응물을 물에 부어 염기성으로 만들고 (NaOH, 약 pH 11) 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하고 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 황색 고체를 수득하였다. 이것을 메탄올 (2 mL) 중에 교반하고 3 N HCl 에틸 아세테이트 (2 mL)로 처리하였다. 농축한 후에, 고체를 메탄올/Et20로부터 재결정하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 27％). (2％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.47).
실시예 38
5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔 히드로클로라이드
A) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-5-니트로-10-아자-트리시클로 [6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-에타논
1-(4,5-디니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (900 mg, 2.61 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (KOAc)(2.6 g, 26.1 mmol)를 DMSO (10 mL) 중에 용해시키고 100℃로 16 시간동안 교반하면서 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고 H20 (50 mL)로 희석한 다음 80％ 에틸 아세테이트/헥산 (6 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 H2O (3 x 20 mL)로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하여 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었다 (575 mg, 70％). (TLC 50％ 에틸 아세테이트/헥산 (NH3) Rf0.56)
B) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-5-아미노-10-아자-트리시클로 [6.3.1. 2,7 ]도데카-2-(7),3,5-트리엔-10-일)-에타논
2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-5-니트로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-에타논 (575 mg, 1.82 mmol)을 메탄올 중의 H2분위기 (45 psi, 또는 대략 3 기압) 하에 10％ Pd/C (80 mg) 상에서 1.5 시간동안 수소화시킨 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하고 백색 고체로 농축시켰다 (450 mg, 86％). (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.6).
C) 2,2,2-트리플루오로-1-(5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔)-에타논(문헌[Goldstein, S. W.; Dambek, P. J. J. Het. Chem. 1990,27,335.])
2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-5-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-에타논 (150 mg, 0.524 mmol), 트리메틸 오르토포름산염 (0.19 mL, 1.73 mmol), 피리디늄-p-톨루엔술폰산 (PPTS, 18 mg, 0.07 mmol) 및 크실렌 (10 mL)을 질소하에 합하고 135℃에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 H2O로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었다 (110 mg, 71％). (TLC 20％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.40)
D) 5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔 히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로-1-(5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔)-에타논 (110 mg, 0.37 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중에 교반하고 H20 (2 mL) 중의 Na2CO3(78 mg, 0.74 mmol)로 처리하였다. 교반된 혼합물을 80℃에서 2 시간동안 가온하고 고체로 농축하고 H20로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 생성물을 수성 1 N HCl 용액 (2 x 40 mL)으로 추출하여 에틸 아세테이트로 세척한 다음 포화 수성 Na2CO3용액을 사용하여 약 pH 10으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)으로 추출하고 건조시키고 (Na2SO4) 농축하고 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 오일을 제조하였다. (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.19).
오일을 메탄올 중에 용해시키고 3 N HCl 에틸 아세테이트 (4 mL)로 처리한 다음 농축하고 최소량의 CH2Cl2중에 교반하고 헥산으로 포화시켰다. 18 시간 후에, 생성물을 여과로 수집하였다 (55 mg, 63％).
실시예 39
6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔 히드로클로라이드
A) 2,2,2-트리플루오로-1-(6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔)-에타논
2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-5-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-에타논 (150 mg, 0.524 mmol), 트리에틸 오르토아세테이트 (0.34 mL, 1.83 mmol), 피리디늄-p-톨루엔술폰산 (PPTS, 20 mg, 0.08 mmol) 및 크실렌 (10 mL)을 질소하에 합하고 135℃에서 18 시간동안 교반하였다. 실시예 38C에서와 같이 후처리, 단리 및 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (90 mg, 55％).
B) 6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔 히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로-1-(6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔)-에타논 (90 mg, 0.30 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중에 교반하고 H20 (2 mL) 중의 Na2CO3(61 mg, 0.58 mmol)로 처리하였다. 교반된 혼합물을 80℃로 2 시간동안 교반하고 고체로 농축하여 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하고 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 오일을 제조하였다 (TLC 10％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.18).
오일을 메탄올 중에 용해시키고 3 N HCl 에틸 아세테이트 (4 mL)로 처리한 다음 농축하고, 최소량의 CH2Cl2중에 교반하고 헥산으로 포화시켰다. 18 시간 후에, 생성물을 여과로 수집하였다 (10 mg, 13％). APCI MS m/e 215.2 [(M + 1)+]. M.p. > 250℃.
실시예 40
2-플루오로-N-(4-히드록시-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]-도데카-2(7),3,5-트리엔-5-일)-벤즈아미드 히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-5-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-에타논 (150 mg, 0.524 mmol), 2-플루오로벤조일 클로라이드 (0.07 mL, 0.576 mmol), 피리디늄-p-톨루엔술폰산 (PPTS, 20 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (0.046 mL, 0.576 mmol) 및 크실렌 (5 mL)을 질소하에 합하고 135℃에서 18 시간동안 교반하였다. 24 시간 후에, 추가 PPTS (50 mg)를 가하고, 물질을 135℃에서 추가 24 시간동안 가열하였다. 상기와 같이 후처리하여 제조된 조질 생성물 (145 mg, 0.375 mmol)을 메탄올 (5 mL)과 H2O (2 mL) 중의 Na2CO3(고체)(80 mg, 0.75 mmol)와 합하고 환류 가열하였다. 3 시간 후에, 반응물을 냉각시키고 물로 희석한 다음, CH2Cl2(4 x 40 mL)로 추출하고 면 플러그를 통해 건조시킨 다음, 크로마토그래피하여 (5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3)) 기저 불순물을 제거하였다. 조질 물질을 과량 3 N HCl 에틸 아세테이트로 처리하고 농축한 다음 최소량의 메탄올 중에 용해시키고, 용액을 Et2O로 포화시키고 교반하였다. 4 시간 교반 후에, 생성물을 여과로 수집하였다 (85 mg, 68％).
실시예 41
4-클로로-10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 히드로클로라이드
A) 1-(4-클로로-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
염화구리(I)(CuCl)를 하기와 같이 제조하였다: CuSO4(4.3 g) 및 NaCl (1.2 g)을 고온 H2O (14 mL) 중에 용해시켰다. 아황산수소 나트륨 (NaHSO3)(1 g) 및 수산화나트륨 (NaOH)(690 mg)을 H20 (7 mL) 중에 용해시키고 고온 산성 용액에 5 분에 걸쳐 가하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고 물로 세척하였다.
1-(4-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (460 mg, 1.7 mmol)을 H20 (2 mL) 및 진한 HCl 용액 (1 mL) 중 용해시킨 다음 0℃로 냉각시키고 H20 (1 mL) 중의 아질산나트륨 (NaN02)(275 mg) 용액으로 적하 처리하였다. 생성된 용액에 진한 HCl 용액 (2 mL) 중의 CuCl (202 mg, 상기 기재된 바와 같이 제조됨, 2.04 mmol)을 10 분에 걸쳐 가하였다 (기체 방출이 관찰됨). 생성된 용액을 60℃로 15 분동안 가온한 다음, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (4 x 30 mL)로 추출하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후에, 용액을 여과하고 오일로 농축하여 실리카 패드를 통해 여과하여 기저 물질을 50％ 에틸 아세테이트/헥산을 용리하여 제거함으로써 오일을 얻었다 (470 mg, 95％).
B) 4-클로로-10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 히드로클로라이드
메탄올 (30 mL)과 H2O (10 mL) 중의 1-(4-클로로-10-아자-트리시클로 [6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (470 mg, 1.62 mmol) 및 Na2CO3(344 mg, 3.24 mmol)를 환류 가열하였다. 2 시간 후에, 반응물을 냉각시키고 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 (4 x 40 mL)로 추출하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 황색 오일로 농축하였다. 조질 물질을 과량 3 N HCl 에틸 아세테이트로 처리하고 농축한 다음 최소량의 CH2Cl2중에 용해시키고, 용액을 헥산으로 포화시키고 교반하였다. 4 시간 교반 후에, 생성물을 여과로 수집하였다(155 mg, 42％).
실시예 42
10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일
시아니드 히드로클로라이드
A) 1-(4-요오도-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
1-(4-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (500 mg, 1.85 mmol)을 H20 (5 mL) 및 진한 H2SO4용액 (0.5 mL) 중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시키고 H20 (2 mL) 중의 아질산나트륨 (NaN02)(140 mg, 2.04 mmol) 용액으로 적하 처리하였다. 1N H2SO4용액 (0.5 mL) 중의 요오드화칼륨 (460 mg, 2.78 mmol)을 10 분에 걸쳐 가하였다 (반응물은 흑적색이 됨). 생성된 용액을 실온으로 가온하고 18 시간 교반하였다. 반응물을 NaHS03및 물 (pH 2.5)로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트 (4 x 30 mL)로 추출하였다. 건조시킨 후에 (Na2SO4), 용액을 여과하고 황색 오일로 농축하고 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 황색 오일을 얻었다. (260 mg, 37％). (TLC 30％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.70). (상기와 같이 5.4 g 규모로 수행하여 5 g을 수득함, 67％).
B) 4-요오도-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-(4-요오도-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (5 g, 13.1 mmol) 및 37％ 포화 수성 NH40H 용액 (50 mL)을 메탄올 (250 ml) 중에 2 시간동안 교반한 다음 메탄올 (2 x 50 mL)과 농축하고 공비혼합하였다. 생성된 생성물을 1,4-디옥산 (75 mL) 중에 교반하고 포화 Na2CO3용액 (15 mL)으로 처리하였다. 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 (5.71 g, 26.2 mmol)를 가하였다. 18 시간 교반한 후에, 반응물을 H20 (50 mL)로 처리하고 CH2Cl2(4 x 30 mL)로 추출하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 (TLC 20％ 에틸 아세테이트/헥산) 생성물을 오일로서 얻었다 (4.9 g, 98％).
C) 4-시아노-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르(문헌[House, H. O.; Fischer, W. F. J. Org. Chem. 1969, 3626.]에 기재된 방법을 이용함)
CuCN (108 mg, 1.21 mmol) 및 NaCN (59 mg, 1.21 mmol)을 건조 DMF (6 mL) 중에 합하고 150℃로 N2하에 가온하였다. 20 분동안 용액을 제조하였다. 여기에DMF (3.5 mL) 중의 4-요오도-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔 -10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (232 mg, 0.6 mmol)를 가하고, 혼합물을 18 시간동안 150℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 50％ 포화 수성 NaCl 용액으로 희석하고 50％ 에틸 아세테이트/헥산 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축 후에, 생성물을 크로마토그래피로 단리하였다 (86 mg, 50％). (TLC 20％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.28).
D) 10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아니드 히드로클로라이드
4-시아노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 3N HCl 에틸 아세테이트 (6 mL)로 처리하고 2 시간동안 환류 가열한 다음 농축하고 최소량의 메탄올 중에 용해시켜 Et2O로 포화시키고 18 시간 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하였다 (49 mg, 73％).
실시예 43
3-(10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드
4-시아노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 1.1 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 교반하였다. 여기에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (382 mg, 5.5 mmol) 및 NaOH (242 mg, 6.05 mmol)를 가하고, 혼합물을 환류 가온하였다. 45 분 후에, 반응물을 냉각시키고 H20로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 황색 고체를 수득하였다 (110 mg, 0.35 mmol). 상기 고체를 피리딘 (1 mL) 중에 용해시키고 아세틸 클로라이드 (0.03 mL, 0.415 mmol)로 처리하고 100℃로 18 시간동안 가온하였다. 반응물을 냉각시키고 H2O로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피로 생성물을 수득하였다 (50 mg, 0.15 mmol). (25％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.18). 이 생성물을 2 N HCl 메탄올 (10 mL)로 처리하고 70℃로 1 시간동안 가열하고 냉각시키고 농축하고 메탄올/Et20로부터 재결정화하여 생성물을 얻었다 (15 mg). APCI MS m/e 242.2[(M + 1)+].
실시예 44
1-(10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논 히드로클로라이드
A) 1-(4-아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
1-(10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (253 mg, 1.0 mmol) 및 AcCl (0.68 mL, 10 mmol)을 DCE (3 mL) 중에 용해시키고 염화알루미늄 (AlCl3)(667 mg, 5.0 mmol)으로 처리하였다. 생성된 황색 혼합물을 30 분동안 교반한 다음 얼음 및 포화 수성 NaHCO3용액 상에 부었다. 20 분 교반 후에, 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 면 플러그를 통해 건조시킨 다음 오랜지-황색 오일로 농축하였다 (255 mg, 86％).
B) 4-아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-(4-아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (1.3 g, 4.37 mmol) 및 37％ 수성 NH40H 용액 (10 mL)을 메탄올 (30 ml) 중에 3 시간동안 교반한 다음, 농축하고 메탄올 (2 x 50 mL)과 공비혼합하였다. (이 생성물을 직접 HCl 염으로 전환할 수 있음: 다음 실시예 참고) 생성된 생성물을 1,4-디옥산 (20 mL) 중에서 교반하고 포화 수성 Na2CO3용액 (5 mL)으로 처리하였다. 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 (1.91 g, 8.74 mmol)를 가하였다. 2 시간 교반 후에, 반응물을 H2O (50 mL)로 처리하고 CH2Cl2(4 x 30 mL)로추출하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하고 크로마토그래피하여 오일을 얻었다 (1.3 g, 100％). (TLC 40％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.56).
C) 1-(10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논 히드로클로라이드
4-아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (190 mg, 0.63 mmol)를 과량의 3 N HCl 에틸 아세테이트로 처리하고 70℃로 1 시간동안 가온한 다음 농축하고 최소량의 메탄올 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 Et2O로 포화시키고 교반하였다. 18 시간 후에, 백색 결정질 생성물을 여과로 수집하였다 (81 mg, 54％).
실시예 45
10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올 히드로클로라이드
A) 아세트산 10-트리플루오로아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 에스테르
1-(4-아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (2.5 g, 8.41 mmol) 및 3-클로로퍼록시벤조산 (m-CPBA)(7.5 g, 42 mmol)을 CH2Cl2(20 mL) 중에 교반하고 40℃로 18 시간동안 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 디메틸술피드 (Me2S)(3 mL, 40.8 mmol)로 처리하고 24 시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음 및 포화 수성 Na2CO3용액 (100 mL) 중에 부은 다음 Et2O (4 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 Na2CO3용액 (3 x 40 mL)으로 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다 (1.83 g, 69％). (TLC 에틸 아세테이트 Rf0.80).
B) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카 -2(7),3,5-트리엔-10-일)에타논
아세트산 10-트리플루오로아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 에스테르 (900 mg, 2.87 mmol)를 메탄올 (20 mL) 및 포화 수성 NaHC03용액 (15 mL) 중에 48 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 H2O로 희석하고 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출한 다음 면 플러그를 통해 건조시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피로 순수 생성물을 얻었다 (420 mg, 54％). (TLC 5％ 메탄올/CH2Cl2Rf0.44).
C) 10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올 히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)에타논 (50 mg, 0.184 mmol)을 메탄올/H2O (3/1, 5 mL) 중에 용해시키고 Na2CO3(고체)(40 mg, 0.369 mmol)로 처리하고 65℃로 2 시간동안 가온하였다. 혼합물을 농축하고 H2O로 희석하고 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출한 다음 면 플러그를 통해 건조시켰다. 실리카겔 플러그를 통한 여과로 (10％ 메탄올/CH2Cl2) 오일을 얻어 3 N HCl 에틸 아세테이트 (3 mL)로 처리한 다음 농축하고 최소량의 메탄올 중에 용해시키고 Et2O로 포화시켜 교반하였다. 18 시간 후에, 백색 결정질 생성물을 여과로 수집하였다 (10 mg, 26％).
실시예 46
7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔 히드로클로라이드
A) 1-(4-아세틸-5-히드록시-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
아세트산 10-트리플루오로아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 에스테르 (800 mg, 2.55 mmol)를 AlCl3(1.0 g, 7.65 mmol)와 합하고 170℃로 2 시간동안 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고 1 N 수성 HCl 용액 (20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (Na2SO4). 크로마토그래피로 오일을 수득하였다 (190 mg, 24％). (TLC 에틸 아세테이트 Rf0.75).
B) 2,2,2-트리플루오로-1-[4-히드록시-5-(1-히드록시이미노-에틸)-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]-도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일]-에타논
1-(4-아세틸-5-히드록시-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (190 mg, 0.605 mmol), 히드록실아민 HCl (99 mg, 1.21 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (118 mg, 1.21 mmol)를 메탄올 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 합하고 65℃로 18 시간동안 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (177 mg, 93％).
C) 2,2,2-트리플루오로-7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라시클로 [9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔-에타논
상기 오일 2,2,2-트리플루오로-1-[4-히드록시-5-(1-히드록시이미노-에틸)-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일]-에타논 (177 mg, 0.54 mmol)을 DCE (3 mL) 중에 교반하고 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.8 mmol) 및 아세트산 무수물 (Ac2O)(0.3 mL, 2.8 mmol)로 처리한 다음 18 시간 교반하였다. 반응물을 H20로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 황색 오일로 농축하여 무수 DMF (3 mL) 중에 용해시키고 오일 중 60％ NaH (32 mg, 1.08 mmol)로 처리하였다. 18 시간 교반 후에, 오일 중의 추가 60％ NaH (33 mg)를 도입하고, 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응물을 H20 (5 mL)로 켄칭하고 80％ 에틸 아세테이트/헥산 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 H20 (3 x 20 mL)로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하고 크로마토그래피하여 오일을 얻었다 (40％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.56).
D) 7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔 히드로클로라이드
실시예 19C에 기재된 방법을 이용하여, 2,2,2-트리플루오로-7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔-에타논을 표제 화합물로 전환시켰다. 이것을 3 N HCl 에틸 아세테이트 (3 mL)로 처리하고 농축하고 최소량의 CH2Cl2중에 용해시켜, 헥산으로 포화시키고 교반하였다. 18 시간 후에, 백색 결정질 생성물을 여과로 수집하였다 (18 mg, 총 13％).
실시예 47
4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 히드로클로라이드 및 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-10-아자-트리시클로 [6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 히드로클로라이드
1-(4-아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (1.0 g, 3.3 mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA)(4.0 g, 33.6 mmol)을 140℃로 18 시간동안 가온하였다. 냉각 후에, 결정질 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다 (690 mg, 58％).
상기 고체 3-디메틸아미노-1-(10-트리플루오로아세틸-10-아자-트리시클로 [6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-프로페논 (200 mg, 0.56 mmol)을 에탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 5 N HCl 에탄올 (0.1 mL) 다음 메틸 히드라진 (0.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 4 시간동안 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피로 레지오이성질체성 생성물의 3/1 혼합물을 얻었다 (130 mg, 68％). (TLC 50％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.40).
상기 오일 (130 mg, 0.388 mmol) 및 Na2CO3(고체)(82 mg, 0.775 mmol)를 메탄올 (10 mL) 및 H2O (5 mL) 중에 18 시간동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출하고 면 플러그를 통해 건조시키고 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하고 오일로 농축하였다. 염을 2 N HCl 메탄올로 발생시키고 농축하고 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 레지오이성질체성 피라졸의 3/1 혼합물을 얻었다 (85 mg, 58％). (5％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.25). TFA-전구체 APCI MS m/e 336.2 [(M + 1)+]
실시예 48
4,5-디클로로-10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 히드로클로라이드
A) 1-(4,5-디클로로-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논(문헌[Campaigne, E.; Thompson, W. J. Org. Chem. 1950,72,629.]에 기초함)
1-(10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (539 mg, 2.1 mmol)을 CH2Cl2(5 mL) 중에 교반하고 ICl3(고체)(982 mg, 4.21 mmol)로 처리하였다. 생성된 오렌지색 용액을 0.5 시간동안교반하고 포화 수성 NaHS03용액 (25 mL) 내로 붓고 CH2Cl2(3 x 25 mL)로 추출하고 면 플러그를 통해 건조시키고 오일로 농축시켰다 (570 mg, 84％)(TLC 50％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.62).
B) 4,5-디클로로-10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔 히드로클로라이드
1-(4,5-디클로로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (570 mg, 1.75 mmol)을 메탄올 (25mL) 중에 교반하고 H20 (5 mL) 중의 Na2CO3(고체)(5 g, 47 mmol)로 처리하였다. 교반된 혼합물을 70℃로 4 시간동안 가온하고 고체로 농축하고 H20로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 생성물을 1 N 수성 HCl 용액 (2 x 40 mL)로 추출하여 에틸 아세테이트로 세척한 다음 포화 수성 Na2CO3용액을 사용하여 약 pH 10으로 중화시켰다. 생성물을 CH2Cl2(3 x 40 mL)로 추출하고 면 플러그를 통해 여과하고 오일로 농축하였다 (400 mg, 100％).
오일을 메탄올 중에 용해시키고 3 N HCl 에틸 아세테이트 (4 mL)로 처리하고 농축한 다음 최소량의 메탄올 중에 용해시켜 Et2O로 포화시키고 18 시간동안 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하였다 (210 mg, 45％). (TLC 50％ 에틸 아세테이트/헥산 (NH3) Rf0.08).
실시예 49
N 4 ,N 4 -디메틸-10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]-도데카-2(7),3,5-트리엔-4-술폰아미드 히드로클로라이드
A) 10-트리플루오로아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-술포닐 클로라이드
1-(10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (530 mg, 2.1 mmol)을 클로로술폰산 (2 mL, 30 mmol)에 가하고 5 분동안 교반하였다. 혼합물을 얼음으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 (Na2S04) 여과하고 농축하여 오일을 얻었다 (640 mg, 87％). (TLC 30％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.15).
B) N 4 ,N 4 -디메틸-10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-술폰아미드 히드로클로라이드
10-트리플루오로아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-술포닐 클로라이드 (320 mg, 0.9 mmol)를 THF (10 mL) 중에 교반하고 40％Me2NH/H2O (1.5 mL)로 처리하였다. 10 분 후에, 혼합물을 농축하고 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 (TLC 30％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.31) 오일을 얻었다 (256 mg, 78％). 이 물질을 메탄올 (6 mL) 및 NH40H (2 mL) 중에 용해시키고 18 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 메탄올 (3 회)과 공비혼합하였다. 생성된 오일을 메탄올 중에 용해시키고 3 N HCl 에틸 아세테이트 (4 mL)로 처리하고 농축하고 최소량의 메탄올 중에 용해시켜 Et20로 포화시키고 18 시간 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하여 백색 분말을 얻었다 (163 mg, 59％). (TLC 10％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.54).
실시예 50
4-(1-피롤리디닐술포닐)-10-아자트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]-도데카-2(7),3,5-트리엔 히드로클로라이드
실시예 49B에 기재된 커플링 단계에서 피롤린을 치환함으로써 피롤리딘 동족체를 10-트리플루오로아세틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-술포닐 클로라이드 (320 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. TFA 생성물을 오일로서 단리하였다 (314 mg, 89％). 실시예 49B에서와 같이 염으로 탈보호 및 전환시켜 백색 분말을 수득하였다 (189 mg, 63％). (TLC 10％ 메탄올/CH2Cl2(NH3) Rf0.60). (TLC 50％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.65).
실시예 51
5,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2,4(8),9-트리엔-6-온 히드로클로라이드
(표제 화합물을 문헌[Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993,51-53]에 기재된 절차에 따라 오르토 플루오로 페닐 잔기에 대한 등가물로서 4,5-디니트로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 처리하여 제조함)
실시예 52
6-옥소-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔 히드로클로라이드
(문헌[Nachman, R. J. J. Het. Chem. 1982,1545.] 참고) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-5-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-에타논 (317 mg, 1.11 mmol)을 THF (10 mL) 중에 교반하고 카르보닐디이미다졸 (269 mg, 1.66 mmol)로 처리하고 60℃로 18 시간동안 가온하였다. 혼합물을 농축하고 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 1 N 수성 HCl 용액 (3 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 면 플러그를 통해 건조시키고 농축하고 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 (50％ 에틸 아세테이트/헥산) 오일을 수득하였다 (130 mg). 이 물질을 실시예 19C에 기재된 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 53
6-벤질-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔 히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-5-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-에타논 및 페닐-아세틸 클로라이드를 실시예 54에기재된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 54
6-에틸-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔 히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-5-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-에타논 및 염화프로피오닐을 실시예 40 및 문헌[Goldstein, S. W.; Dambek, P. J. J. Het. Chem. 1990, 27,335]에 기재된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 55
6-이소프로필-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.0 2,10 .0 4,8 ]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔 히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드록시-5-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-에타논 및 염화이소부티릴을 실시예 54에 기재된절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다 (TLC 25％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.14).
실시예 56
5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
A) 1-(5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논(문헌[Campbell, K. N.; Schaffner, I. J. J. Am. Chem. Soc. 1945,67,86.]의 방법에 기초함)
1-(4-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (607 mg, 1.98 mmol)을 95％ 에탄올/H20 (5 mL) 중에 용해시키고 FeCl3.6H20 (800 mg, 2.97 mmol), 에탄올 (2 mL) 중의 ZnCl2(27 mg, 0.20 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 65℃로 15분동안 가온하고 아크롤레인 (0.2 mL, 2.97 mmol)으로 처리하고 2.5 시간동안 환류 가온하였다. 혼합물이 완성된 것을 TLC로 확인하고 냉각시키고 포화 수성 NaHC03용액 (40 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물 (pH 8.5)을 CH2Cl2(8 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 H20로 세척하고 수성 NaCl 용액으로 포화시킨 다음 면 플러그로 건조시켰다. 농축하여 얻은 흑색 오일을 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 황색 오일을 얻었다 (105 mg, 17％). (TLC 50％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.08).
B) 5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
1-(5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (94.7 mg, 0.31 mmol)을 실시예 17에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환시켜 결정질 고체를 얻었다 (36.9 mg).
실시예 57
6-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
A) 1-((6-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
실시예 56A에 기재된 방법에 따라서, 1-(4-아미노-10-아자- 트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (686 mg, 2.00 mmol)을 (E)-2-부테날 (0.2 mL, 2.97 mmol)과 반응시켜 황색 오일을얻었다 (335.6 mg, 52％). (TLC 75％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.25).
B) 6-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11), 3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
1-(6-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (308 mg, 0.96 mmol)을 실시예 17에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환시켜 결정질 고체를 얻었다 (186 mg).
실시예 58
7-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
A) 1-(7-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11), 3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
실시예 56A에 기재된 방법에 따라서, 1-(4-아미노-10-아자- 트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (686 mg, 2.00 mmol)을 2-메틸프로페날 (0.25 mL, 3.00 mmol)과 반응시켜 황색 오일을 얻었다 (94 mg, 15％). (TLC 10％ 메탄올/CH2Cl2Rf0.16).
B) 7-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
1-(7-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (86 mg, 0.27 mmol)을 실시예 17에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환시켜 결정질 고체를 수득하였다 (12.6 mg).
실시예 59
7-에틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
A) 1-(7-에틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
실시예 56A에 기재된 방법에 따라서, 1-(4-아미노-10-아자-트리시클로[6. 3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (686 mg, 2.00 mmol)을 2-에틸프로페날 (0.35 mL, 3.60 mmol)과 반응시켜 황색 오일을 얻었다(110 mg, 16％). (TLC 75％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.32).
B) 7-에틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
1-(7-에틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (94 mg, 0.28 mmol)을 실시예 17에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환시켜 결정질 고체를 얻었다 (33 mg).
실시예 60
8-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
A) 1-(8-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,8 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
실시예 56A에 기재된 방법에 따라서, 1-(4-아미노-10-아자- 트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논(775 mg, 2.52 mmol)을 1-부텐-3-온 (0.32 mL, 3.79 mmol)과 반응시켜 황색 오일을 수득하였다 (424 mg, 52％). (TLC 50％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.08).
B) 8-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
1-(8-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (403 mg, 1.26 mmol)을 실시예 17에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환시켜 결정질 고체를 얻었다 (266 mg).
실시예 60
5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온 히드로클로라이드
A) 3,3-디메톡시프로파논산 리튬 염
(문헌[Alabaster, C T. et. a/., J. Med. Chem. 1988,31, 2048-2056.]에 기재된 방법에 관련됨) THF (100 mL) 중의 3,3-디메톡시프로파논산 메틸 에스테르 (14.25 g, 96.2 mmol)를 LiOH·H2O (2.5 g, 106 mmol) 및 H2O (2 mL)로 처리하였다.혼합물을 4 시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 THF로부터 공비적으로 건조시켜 (4 회) 백색 고체를 얻었다 (13.3 g).
B) 1-(4-(N-3',3'-디메톡시-프로피온아미드)-10-아자-트리시클로[6.3.1.0 2,7 ]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
THF (15 mL) 중의 3,3-디메톡시프로파논산 리튬 염 (840 mg, 6.0 mmol)을 트리플루오로아세트산 무수물 (0.85 mL, 6.0 mmol)로 적하 처리하고 15 분동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 격렬하게 교반된 THF (5 mL) 중의 1-(4-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (540 mg, 2 mmol)과 포화 수성 NaHC03용액 (2 mL)의 혼합물에 처리하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 에틸 아세테이트로 (3 회) 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 오일로 농축하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로 백색 고체를 얻었다 (477 mg, 62％). (TLC 50％ 에틸 아세테이트/헥산 Rf0.37).
C) 1-(5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
1-(4-(N-3',3'-디메톡시-프로피온아미드)-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (460 mg, 1.19 mmol)을트리플루오로아세트산 (4 mL)으로 처리하고 18 시간 교반하고 농축하고 CH2Cl2및 H2O로 희석하였다. 수성층을 CH2Cl2(4 회)로 추출하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3용액 (40 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척한 다음 면 플러그를 통해 건조시켰다. 농축으로 황색 고체를 얻었다 (320 mg, 83％).
D) 5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온 히드로클로라이드
1-(5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (540 mg, 2 mmol)을 실시예 17에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환하여 표제 화합물을 핑크색 결정질 고체로 얻었다 (72 mg, 71％).
실시예 61
6-클로로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
A) 1-(6-클로로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.10 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
1-(5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (156 mg, 0.49 mmol)을 POCl3(5 mL)로 처리하고 100℃로 3 시간동안 교반하면서 가온하였다. 진공하에 농축한 후에, 잔사를 CH2Cl2(15 mL)로 희석하고, 교반하면서 주의하여 포화 NaHC03용액 (10 mL)으로 처리하였다. 일단 CO2발생이 나타나면, 혼합물을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(3 회)로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고 면으로 여과하고 갈색 오일로 농축하였다 (217 mg, 93％). (TLC 에틸 아세테이트, Rf0.3)
B) 6-클로로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11)3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
1-(6-클로로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (26 mg, 0.076 mmol)을 실시예 17에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환시켜 표제 화합물의 고체를 얻었다 (5.8 mg, 24％).
실시예 62
6-메톡시-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
A) 6-클로로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-클로로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 (2.82 g, 11.53 mmol)을 실시예 22A에 기재된 바에 따라 표제 화합물로 전환시켜 갈색 오일을 얻었다 (3.55 g, 89％). (TLC: 5％ 메탄올/CH2Cl2, Rf0.37).
B) 6-메톡시-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르
나트륨 금속 (약 12 mg)을 질소하에 교반하면서 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 (3 mL) 중의 6-클로로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (118 mg, 0.33 mmol) 용액으로 처리하고 18 시간동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축하고 H2O로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 면 플러그를 통해 여과한 다음 오일로 농축하였다 (165 mg). (TLC: 5％ 메탄올/CH2Cl2Rf0.55).
C) 6-메톡시-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 히드로클로라이드
6-메톡시-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔-10-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (138 mg, 0.41 mmol)를 트리플루오로아세트산 (4 mL) 중에 용해시키고 4 시간동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 오일로 농축하여 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 3 N HCl/에틸 아세테이트 (1 mL)로 처리하였다. 농축 후에, 잔사를 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정하여 베이지색 고체를 얻었다 (51 mg, 26％).
실시예 63
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온 히드로클로라이드
A) 1-(5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
1-(4,5-디아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-10-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (536 mg, 1.88 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 교반하였다. 이 혼합물을 메틸-2-히드록실-2-메톡시 아세테이트 (0.203 mL, 2.07 mmol)로 처리하고 70℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 메탄올로의 처리 및 여과로 밝은 황색 고체를 얻었다 (337 mg, 55％). (TLC 10％ 메탄올/CH2Cl2Rf0.57).
B) 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온 히드로클로라이드
1-(5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온-10-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (145 mg, 0.45 mmol)을 실시예 17C에 기재된 방법에 따라 표제 화합물로 전환시켜 갈색 고체를 얻었다 (26 mg, 46％).

Claims (15)

  1. 팔라듐 촉매 및 염기 존재하에 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 혼합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R2및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9, -SO2NR10R11, 아릴-(C0-C3)알킬- 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 헤테로아릴-(C0-C3)알킬- 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 고리로부터 선택됨); X2(C0-C6)알킬- 및 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노- 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노-임)로부터 선택되는데, 여기서 상기 X2(C0-C6)알킬- 또는 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-의 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있되, 단 이러한 헤테로원자 중 임의의 2개는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 기의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬- 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-의 각각의 알킬 잔기에서 하나의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 클로로, 플루오로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
    R2및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원의 모노시클릭, 또는 10 내지 14 원의 비시클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 모노시클릭 고리에서의 1 내지 3개의 비-융합 탄소 원자, 및 화학식 (II)에 나타낸 벤조 고리의 일부가 아닌 상기 비시클릭 고리에서의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 모노시클릭 고리의 경우에 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리의 경우에 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는데, 이 치환기는 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, 탄소 원자의 총 갯수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음), 옥소, 플루오로, 클로로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
    각각의 R7, R8, R9, R10및 R11은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R8및 R9, 또는 R10및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이고;
    R5는 C1-C6알킬 또는 Si(R12)3이고,
    R1은 시아노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴, 니트로, 트리플루오로메틸 및 술포닐로부터 선택되는 전자 흡인기이고;
    각 R4는 독립적으로 H, C1-C6, H(L)3N+또는 Na, K, Li 또는 Cs의 알칼리 금속 양이온을 비롯한 금속 양이온이거나; 2개의 R11기는 함께 C2-C3알킬렌 브릿지를 형성하고;
    각 L은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    각 R12는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 페닐이며,
    X'은 요오도, 브로모, 클로로 또는 OSO2R13인데, 여기서 R13은 (C1-C6)알킬, Si((C1-C6)알킬)3또는 Si(페닐)3이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과염기 존재하에 반응시키는 전단계를 추가로 포함하는 방법.
    상기 식에서, R1은 시아노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴, 니트로, 트리플루오로메틸 및 술포닐로부터 선택되는 전자 흡인기이고; X'는 요오도, 브로모, 클로로 또는 OSO2R13(여기서, R13은 (C1-C6)알킬, Si((C1-C6)알킬)3또는 Si(페닐)3임)이다.
  3. 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 염기 및 팔라듐 촉매하에 반응시키는 단독 단계를 포함하는, 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 혼합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R2및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9, -SO2NR10R11, 아릴-(C0-C3)알킬- 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 헤테로아릴-(C0-C3)알킬- 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 고리로부터 선택됨); X2(C0-C6)알킬- 및 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노- 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노-임)로부터 선택되는데, 여기서 상기 X2(C0-C6)알킬- 또는 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-의 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있되, 단 이러한 헤테로원자 중 임의의 2개는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 기의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬- 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-의 각각의 알킬 잔기에서 하나의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 클로로, 플루오로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
    R2및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원의 모노시클릭, 또는 10 내지 14 원의 비시클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 모노시클릭 고리에서의 1 내지 3개의 비-융합 탄소 원자, 및 화학식 (II)에 나타낸 벤조 고리의 일부가 아닌 상기 비시클릭 고리에서의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 모노시클릭 고리의 경우에 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리의 경우에 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는데, 이 치환기는 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, 탄소 원자의 총 갯수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음), 옥소, 플루오로, 클로로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
    각각의 R7, R8, R9, R10및 R11은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R8및 R9, 또는 R10및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이고;
    R5는 C1-C6알킬 또는 Si(R12)3이고,
    R1은 시아노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴, 니트로, 트리플루오로메틸 및 술포닐로부터 선택되는 전자 흡인기이고;
    각 R4는 독립적으로 H, C1-C6, H(L)3N+또는 Na, K, Li 또는 Cs의 알칼리 금속양이온을 비롯한 금속 양이온이거나; 2개의 R11기는 함께 C2-C3알킬렌 브릿지를 형성하고;
    각 L은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    각 R12는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 페닐이며,
    X'는 요오도, 브로모, 클로로 또는 OSO2R13(여기서, R13은 (C1-C6)알킬, Si((C1-C6)알킬)3또는 Si(페닐)3임)이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노이고, R2및 R3모두가 H인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노이고, R2및 R3중 하나 또는 모두가 (C1-C6)알콕시, CF3, 플루오로 또는 C2F5인 방법.
  6. 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 혼합물.
    상기 식에서, R2및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9, -SO2NR10R11, 아릴-(C0-C3)알킬- 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 헤테로아릴-(C0-C3)알킬- 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 고리로부터 선택됨); X2(C0-C6)알킬- 및 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노- 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노-임)로부터 선택되는데, 여기서 상기 X2(C0-C6)알킬- 또는 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-의 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있되, 단 이러한 헤테로원자 중 임의의 2개는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 기의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬- 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-의 각각의 알킬 잔기에서 하나의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 클로로, 플루오로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
    R2및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원의 모노시클릭, 또는 10 내지 14 원의 비시클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 모노시클릭 고리에서의 1 내지 3개의 비-융합 탄소 원자, 및 화학식 (II)에 나타낸 벤조 고리의 일부가 아닌 상기 비시클릭 고리에서의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 모노시클릭 고리의 경우에 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리의 경우에 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는데, 이 치환기는 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, 탄소 원자의 총 갯수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음), 옥소, 플루오로, 클로로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
    각각의 R7, R8, R9, R10및 R11은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R8및 R9, 또는 R10및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이고;
    R5는 C1-C6알킬 또는 Si(R12)3이고,
    R1은 시아노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴, 니트로, 트리플루오로메틸 및 술포닐로부터 선택되는 전자 흡인기이고;
    각 R4는 독립적으로 H, C1-C6, H(L)3N+또는 Na, K, Li 또는 Cs의 알칼리 금속양이온을 비롯한 금속 양이온이거나; 2개의 R11기는 함께 C2-C3알킬렌 브릿지를 형성하고;
    각 L은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    각 R12는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 페닐이다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 CN인 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    3-(히드록시-메톡시-메틸렌)-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
    3-(히드록시-메톡시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
    3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
    3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-5,6-디메톡시-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
    3-(히드록시-에톡시-메틸렌)-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
    3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-7-플루오로-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
    3-(에톡시-히드록시-메틸렌)-5-플루오로-3H-인덴-1-카르보니트릴, 나트륨 염;
    3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-5-트리플루오로메틸-3H-인덴-1-카르보니트릴;
    3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-3H-인덴-1-카르보니트릴; 및
    3-벤젠술포닐-3H-인덴-1-카르복실산 에틸 에스테르로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항의 방법에 따라 제조된 화학식 (Ia)', (Ib)' 및 (Ic)' 중 어느 하나의 화합물 (여기서, R1은 시아노임), 또는 그의 혼합물을 가수소분해 조건에 적용시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R2및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9, -SO2NR10R11, 아릴-(C0-C3)알킬- 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 헤테로아릴-(C0-C3)알킬- 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 고리로부터 선택됨); X2(C0-C6)알킬- 및 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노- 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노-임)로부터 선택되는데, 여기서 상기 X2(C0-C6)알킬- 또는 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-의 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있되, 단 이러한 헤테로원자 중 임의의 2개는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 기의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬- 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-의 각각의 알킬 잔기에서 하나의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된(C1-C6)알킬, 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 클로로, 플루오로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
    R2및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원의 모노시클릭, 또는 10 내지 14 원의 비시클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 모노시클릭 고리에서의 1 내지 3개의 비-융합 탄소 원자, 및 화학식 (II)에 나타낸 벤조 고리의 일부가 아닌 상기 비시클릭 고리에서의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 모노시클릭 고리의 경우에 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리의 경우에 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는데, 이 치환기는 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, 탄소 원자의 총 갯수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음) 옥소, 플루오로, 클로로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
    각각의 R7, R8, R9, R10및 R11은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R8및 R9, 또는 R10및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이고;
    R5는 C1-C6알킬 또는 Si(R12)3이다.
  10. 화학식 (IX)의 화합물.
    상기 식에서, R2및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9, -SO2NR10R11, 아릴-(C0-C3)알킬- 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 헤테로아릴-(C0-C3)알킬- 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 고리로부터 선택됨); X2(C0-C6)알킬- 및 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노- 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노-임)로부터 선택되는데, 여기서 상기 X2(C0-C6)알킬- 또는 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-의 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있되, 단 이러한 헤테로원자 중 임의의 2개는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 기의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬- 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-의 각각의 알킬 잔기에서 하나의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 클로로, 플루오로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
    R2및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원의 모노시클릭, 또는 10 내지 14 원의 비시클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 모노시클릭 고리에서의 1 내지 3개의 비-융합 탄소 원자, 및 화학식 (II)에 나타낸 벤조 고리의 일부가 아닌 상기 비시클릭 고리에서의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 모노시클릭 고리의 경우에 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리의 경우에 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는데, 이 치환기는 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, 탄소 원자의 총 갯수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음), 옥소, 플루오로, 클로로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
    각각의 R7, R8, R9, R10및 R11은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R8및 R9, 또는 R10및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이고;
    R5는 C1-C6알킬 또는 Si(R12)3이고;
    R12는 C1-C6알킬 또는 페닐이다.
  11. 제6항 또는 제10항에 있어서, R2및 R3둘다가 H인 화합물.
  12. 제6항 또는 제10항에 있어서, R2및 R3중 하나 또는 둘다가 (C1-C6)알콕시, CF3, 플루오로 또는 C2F5인 화합물.
  13. 제10항에 있어서,
    3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르;
    6-트리플루오로메틸-3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르;
    5,6-디메톡시-3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르;
    4-플루오로-3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르;
    6-플루오로-3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르; 및
    3-벤젠술포닐-3-시아노-인단-1-카르복실산, 에틸 에스테르로부터 선택되는 화합물.
  14. 제9항에 따른 방법을 포함하고, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 염기 조건에 적용시켜 아미드 고리화를 달성하는 단계를 포함하는, 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R2및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9, -SO2NR10R11, 아릴-(C0-C3)알킬- 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 헤테로아릴-(C0-C3)알킬- 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 고리로부터 선택됨); X2(C0-C6)알킬- 및X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노- 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노-임)로부터 선택되는데, 여기서 상기 X2(C0-C6)알킬- 또는 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-의 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있되, 단 이러한 헤테로원자 중 임의의 2개는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 기의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬- 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-의 각각의 알킬 잔기에서 하나의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 클로로, 플루오로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
    R2및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원의 모노시클릭, 또는 10 내지 14 원의 비시클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 모노시클릭 고리에서의 1 내지 3개의 비-융합 탄소 원자, 및 화학식 (II)에 나타낸 벤조 고리의 일부가 아닌 상기 비시클릭 고리에서의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 모노시클릭 고리의 경우에 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리의 경우에 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는데, 이 치환기는 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, 탄소 원자의 총 갯수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음), 옥소, 플루오로, 클로로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
    각각의 R7, R8, R9, R10및 R11은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R8및 R9, 또는 R10및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이며;
    R5는 C1-C6알킬 또는 Si(R12)3이다.
  15. 제14항에 따른 방법을 포함하고, 추가로 화학식 (VIII)의 화합물의 카르보닐기를 환원제로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R6은 수소이고; R2및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9, -SO2NR10R11, 아릴-(C0-C3)알킬- 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 헤테로아릴-(C0-C3)알킬- 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-O-(여기서, 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 고리로부터 선택됨); X2(C0-C6)알킬- 및 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노- 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노-임)로부터 선택되는데, 여기서 상기 X2(C0-C6)알킬- 또는 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-의 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있되, 단 이러한 헤테로원자 중 임의의 2개는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 기의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬- 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-의 각각의 알킬 잔기에서 하나의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 클로로, 플루오로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
    R2및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원의 모노시클릭, 또는 10 내지 14 원의 비시클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 모노시클릭 고리에서의 1 내지 3개의 비-융합 탄소 원자, 및 화학식 (II)에 나타낸 벤조 고리의 일부가 아닌 상기 비시클릭 고리에서의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 모노시클릭 고리의 경우에 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리의 경우에 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는데, 이 치환기는 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- (여기서, 탄소 원자의 총 갯수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음), 옥소, 플루오로, 클로로, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R7, -CONR8R9및 -SO2NR10R11로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
    각각의 R7, R8, R9, R10및 R11은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R8및 R9, 또는 R10및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이다.
KR1020037013659A 2001-04-20 2002-03-04 1,3-치환 인덴 및 아릴-융합 아자폴리시클릭 화합물의제조 방법 KR100551183B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28513101P 2001-04-20 2001-04-20
US60/285,131 2001-04-20
PCT/IB2002/000660 WO2002085843A2 (en) 2001-04-20 2002-03-04 Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030092087A true KR20030092087A (ko) 2003-12-03
KR100551183B1 KR100551183B1 (ko) 2006-02-13

Family

ID=23092860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037013659A KR100551183B1 (ko) 2001-04-20 2002-03-04 1,3-치환 인덴 및 아릴-융합 아자폴리시클릭 화합물의제조 방법

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7091372B2 (ko)
EP (1) EP1383733B1 (ko)
JP (1) JP2004527545A (ko)
KR (1) KR100551183B1 (ko)
CN (1) CN1321107C (ko)
AR (2) AR035957A1 (ko)
AT (1) ATE388135T1 (ko)
AU (1) AU2002234836B2 (ko)
BR (1) BR0208992A (ko)
CA (1) CA2443946A1 (ko)
CZ (1) CZ20032814A3 (ko)
DE (1) DE60225433T2 (ko)
DK (1) DK1383733T3 (ko)
ES (1) ES2300430T3 (ko)
HK (1) HK1062170A1 (ko)
HU (1) HUP0303811A3 (ko)
IL (1) IL157881A0 (ko)
MX (1) MXPA03009527A (ko)
PL (1) PL366657A1 (ko)
PT (1) PT1383733E (ko)
RU (1) RU2282619C9 (ko)
TW (1) TWI244472B (ko)
WO (1) WO2002085843A2 (ko)
YU (1) YU78303A (ko)
ZA (1) ZA200307205B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003044877A2 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Cdt Oxford Limited Light emitting device and compounds for use therein
CN1714075A (zh) * 2002-11-25 2005-12-28 辉瑞产品公司 1,3－取代的茚类的改进制备方法
KR20070087258A (ko) * 2003-01-15 2007-08-27 화이자 프로덕츠 인크. 아릴 융합된 폴리시클릭 락탐의 제조 방법
EP1638971B1 (en) * 2003-06-04 2008-08-20 Pfizer Products Inc. Preparation of substituted quinoxalines from the dianiline with 2,3-dihydroxy-1,4-dioxane
WO2005007630A2 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
ES2343141T3 (es) * 2005-11-16 2010-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo procedimiento para la preparacion de thoc.
DE102006024903A1 (de) * 2006-05-24 2007-11-29 Basf Ag Verfahren zur Vermeidung von Fumarsäureablagerungen bei der Herstellung von Maleinsäureanhydrid
ES2374337T3 (es) 2007-05-16 2012-02-15 Nycomed Gmbh Derivados de pirazolona como inhibidores de pde4.
EP2019107A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Dynamit Nobel GmbH Explosivstoff- und Systemtechnik Use of phosphonium salts in coupling reactions and process for their manufacture
WO2009065872A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Medichem, S.A. Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate
WO2009101185A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Medichem, S.A. A NEW POLYMORPHIC FORM OF A PYRAZINO[2,3-h][3] BENZAZEPINE DERIVATIVE
US8039620B2 (en) 2008-05-22 2011-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline L-tartrate
US20090318695A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-24 Vinod Kumar Kansal Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
WO2010005643A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
WO2010151524A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
US20120004239A1 (en) 2010-06-11 2012-01-05 Medichem, S.A. Process for Preparing Quinoxaline Derivatives
KR101603427B1 (ko) * 2014-08-14 2016-03-15 영남대학교 산학협력단 케스케이드 반응을 통한 인덴 유도체의 효율적 합성방법
CN104478803A (zh) * 2014-12-19 2015-04-01 连云港恒运医药科技有限公司 伐尼克兰中间体及其硝基还原杂质的制备方法
EP3334703A4 (en) * 2015-08-14 2019-07-03 Boulos & Cooper Pharmaceuticals PTY Ltd SYNTHESIS OF ARYLIC COMPOUNDS
CA3030147A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Howard Hughes Medical Institute Modified ligand-gated ion channels and methods of use
US10961296B2 (en) * 2017-11-10 2021-03-30 Howard Hughes Medical Institute Modified ligand-gated ion channels and methods of use
CN111995519B (zh) * 2020-09-26 2022-08-26 安徽金禾实业股份有限公司 一种3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5479598A (en) * 1992-10-23 1995-12-26 International Business Machines Corporation Compact graphical parallel program user output interface controlled directly by the parallel computer program
DE69409445D1 (de) * 1993-07-27 1998-05-14 Ibm Prozessüberwachung in einem Mehrfachverarbeitungsanbieter
US6289368B1 (en) * 1995-12-27 2001-09-11 First Data Corporation Method and apparatus for indicating the status of one or more computer processes
US5928323A (en) * 1996-05-30 1999-07-27 Sun Microsystems, Inc. Apparatus and method for dynamically generating information with server-side software objects
FR2751448B1 (fr) * 1996-07-17 1999-01-15 Bull Sa Procede de surveillance en temps reel d'un systeme informatique pour son administration et l'aide a sa maintenance en phase d'exploitation
US6112194A (en) * 1997-07-21 2000-08-29 International Business Machines Corporation Method, apparatus and computer program product for data mining having user feedback mechanism for monitoring performance of mining tasks
US6119165A (en) * 1997-11-17 2000-09-12 Trend Micro, Inc. Controlled distribution of application programs in a computer network
US6100887A (en) * 1997-12-05 2000-08-08 At&T Corporation Reusable reversible progress indicator software component for a graphical user interface
DK1044189T4 (en) * 1997-12-31 2015-03-30 Pfizer Prod Inc Aryl-fused fused azapolycyclic connections
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US6151357A (en) * 1998-01-16 2000-11-21 Aspect Communications Corporation Method and apparatus for displaying a visual indication of a transmission status
US6108003A (en) * 1998-03-18 2000-08-22 International Business Machines Corporation Maintaining visibility and status indication of docked applications and application bars
CN1144787C (zh) * 1998-04-29 2004-04-07 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多元环化合物
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
AU5667100A (en) * 1999-07-02 2001-01-22 Prescient Neuropharma Inc. Novel aminoindanes
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20010036943A1 (en) * 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
US20010036949A1 (en) * 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US20020010192A1 (en) * 2000-06-02 2002-01-24 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)

Also Published As

Publication number Publication date
EP1383733A2 (en) 2004-01-28
YU78303A (sh) 2006-05-25
IL157881A0 (en) 2004-03-28
HUP0303811A2 (hu) 2004-03-01
TWI244472B (en) 2005-12-01
US20060079707A1 (en) 2006-04-13
ATE388135T1 (de) 2008-03-15
JP2004527545A (ja) 2004-09-09
CA2443946A1 (en) 2002-10-31
US20030060624A1 (en) 2003-03-27
HUP0303811A3 (en) 2008-05-28
CZ20032814A3 (cs) 2004-08-18
US7186870B2 (en) 2007-03-06
EP1383733B1 (en) 2008-03-05
WO2002085843A3 (en) 2003-06-05
US7091372B2 (en) 2006-08-15
AU2002234836B2 (en) 2007-08-23
AR043636A2 (es) 2005-08-03
PL366657A1 (en) 2005-02-07
ES2300430T3 (es) 2008-06-16
KR100551183B1 (ko) 2006-02-13
DE60225433T2 (de) 2008-06-12
AR035957A1 (es) 2004-07-28
ZA200307205B (en) 2004-09-15
DE60225433D1 (de) 2008-04-17
CN1503781A (zh) 2004-06-09
RU2003130751A (ru) 2005-03-27
HK1062170A1 (en) 2004-10-21
MXPA03009527A (es) 2004-02-12
WO2002085843A2 (en) 2002-10-31
PT1383733E (pt) 2008-04-15
RU2282619C9 (ru) 2006-12-20
BR0208992A (pt) 2004-04-27
DK1383733T3 (da) 2008-06-09
CN1321107C (zh) 2007-06-13
RU2282619C2 (ru) 2006-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100551183B1 (ko) 1,3-치환 인덴 및 아릴-융합 아자폴리시클릭 화합물의제조 방법
KR100408138B1 (ko) 아릴 융합된 아자폴리사이클릭 화합물
KR100537976B1 (ko) 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물
AU2002234836A1 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
US7122534B2 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
JP2006528170A (ja) アリール縮合型アザ多環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee