TWI243178B - Novel somatostatin analogs - Google Patents

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1243178 玖、發明說明： 本申請為1999年8月27曰申請的暫時申請案系列編號 6〇/151，〇〇1的部分延續申請案。 【發明所屬之技術領域】 本申咕係關於利用新穎生長抑制素類似物作癌造影及醫療 的領域。 【先前技術】 在已發展國家中，癌症仍是患病率和死亡率的最大因 素。例如，在美國，據報告1996年有一百四十萬新癌症病 例，五十萬人以上死於癌症。1995年美國花在癌症上的直 接及間接總支出有960多億。是以極需有一種改良的診斷及 治療工具以便早期對癌作安全而有效的診斷及治療。 許多腫瘤表現肽激素生長抑制素的受體。特定而言，神 經内分泌腫瘤如垂體腺瘤，嗜鉻細胞瘤，副神經節瘤，某 些驗甲狀腺癌’及某些小細胞肺癌表現生長抑制素受體 (SSTRs)。此外’神經系統瘤細胞如星形細胞瘤及腦膜瘤於 其表面展現SSTRs。SSTR表現也見於人類乳腺腫瘤，惡性 淋巴瘤，及滲細胞癌，某些前列腺腫瘤也有SSTr表現的特 經放射標記或碘化的生長抑制素及其同類物所作的結合 研究註實有五種SSTR次型（SSTU。根據多數作者的研 究，上述帶有SSTR的腫瘤最常見是表現SSTR2及SSTR5,而 表現SSTR3及SSTR4的則較少。有一組作者認為幾乎所有人 的腫瘤都表現SSTR3(Virg〇lini (1997) Eur· J· Clin. Invest.

O:\65\65741-940329.DOC 1243178 27,793-800)。一般的共識是，多數腫瘤都表現一種以上的ι SSTR次型，特定腫瘤内的細胞可能表現不同密度的 SSTRs。克隆出的SSTR次型基因可利用其結合SSTRN5的性 質定出生長抑制素同類物的特點，此類研究已發現生長抑 制素同類物具有許多SSTR次型特異性，如Raynor et al (1993)於 Molecular Pharmacol. 43，838_844 及 Patel et al (1997)於 TEM 8, 398_404所逃。 最近已可由商業上購得三種生長抑制素同類物。八特肽 (〇Ctre〇tide)(Sand〇Statin@)結合於 SSTR2，SSTR3，&SSTR5 上’於美國及歐洲都可購得以治療肢端肥大症及控制因胰 腺瘤及轉移癌所引起的症狀。蘭羅肽（Lanre〇tide) (SomatulinJM)之SSTR次型特色與八特肽相似，於數個歐洲 國家也已批準使用於上述適應症。放射標記形式的八特 肽，^Pen^reohdeOV-DTPA-D-PheLoctreotide 或

Ulln-〇Ctre〇SaCn@)在美國及歐洲已獲得批準供神經内分泌 腫瘤造影。 最近’ λ國藥物*品管理局又批準一新穎&射藥物，

Ne〇TectTM，99mTc-標記的新I員生長抑制素同類物得普肽 (deprotide) (P829)，作為造影劑出售。等⑽9)於chest 115，224-232’ 5兒明使用he.得普肽評估肺内單—的肺結 節。也有人研究以99mTc-標記的得普肽作其他帶有生長抑制 素受體的腫瘤的造影劑。例如，Η-t —即於】 NucL Med. 39, 315頁說明％Tc_得普肽及991_邮旧在 診斷乳癌上的比較。得普肽見於下述專利申請的附件：

O:\65\65741-940329.DOC 1243178 USSN 08/592,323 ； USSN 08/253,973 ； W095/00553 及 W095/33497 ° 有大量關於未標記的八特肽及蘭羅肽的臨床應用文獻。 例如，如 Lamberts 等（1996)於 New England J. of Med. 334, 246-254所歸納，已有人研究八特肽在治療促甲狀腺素分泌 垂體腺瘤，非分泌性垂體腺瘤，及促皮質素分泌垂體腺瘤 如氣管及胸腺類癌，髓質甲狀腺癌及胰島細胞腫瘤上的研 究，但未涉及因柯興比（Cushing’s)疾病引起的腫瘤。 Lamberts等人揭示，一般而言，八特肽治療只有暫時性地 產生對腫瘤生長的抑制效果。Lamberts等人並進一步揭 示，也曾研究八特肽在胃腸及胰臟疾病上的應用，其結果 不一：例如，八特肽在治療胃潰瘍出血無效，但對控制食 道靜脈曲張出血有效。Lamberts等人說明八特肽在治療急 性胰臟炎上無效，但減少胰臟漏管及假囊腫的液體產生上 有效。Lamberts等人也說明了八特肽在治療愛滋病人的水 性腹瀉上的臨床試驗。如Woltering等人（1997)於 Investigational New Drugs 15，77-86所歸納者，也曾以八特 肽作過抗血管生成劑研究。Bogden等人（1997)於Brit· J· Cancer 75，1021· 1027說明以蘭羅肽用於腫瘤移植鼠所致的 外科傷口，研究其對腫瘤生長中傷口癒合的影響，及作為 細胞減少癌治療所用的内分泌抗分泌劑的研究。 儘管市場上已有八特肽，蘭羅肽及五特肽(pentetreotide)，仍 有許多生長素抑制劑同類物被推薦用作造影及/或治療劑 以測定及/或治療癌及其他對生長抑制素有反應的疾病。

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Patel等人（同前）揭示需要一種第二代的生長抑制素同類 物，其能更選擇性地，即更富親合性地，結合於一般SSTRs 上及SSTR次型，特別是SSTR!，SSTR3，及SSTR4上。也需 要對結合SSTR及SSTR有較高的親合性，以便於以較低劑量 的生長抑制素同類物獲得臨床反應。 第二代生長抑制素見於，例如，美國專利5,620,675號； 5,716,596 號；5,783，170 號；5,814,298 號；5,820,845 號； 5,833,942號；5,843,401 號；5,871，711 號；5,932，189號；已 獲準的 USSN 08/592,323 號；08/586,670 號；08/776,160 號； 08/931,095號；09/039,062號；09/039,116號；09/042,224號； 及09/042,315號；及申請中的11881^ 08/092,3 55號。美國專 利5,597,894號揭示含另外的N-端胺基酸的生長素抑制劑。 美國專利4,310,518號及4,486,415號及歐洲專利143 307號 及2 2 2 5 7 8號揭示環形六肤生長抑制劑同類物，其是經由肤 鏈環化的。美國專利5,708，135號揭示經由N-端殘基及C-端 殘基間的二硫化物環化的生長抑制素同類物。美國專利 5,776,894號揭示有螯合基團共價聯於1^_端胺基的生長抑制 素肽。美國專利5,770,687號揭示構形骨架環化的生長抑制 素同類物。美國專利5,830,43 1號揭示羧酸形式的有羧基終 端的放射標記的生長抑制素同類物。歐洲專利714 911號揭 示DOTA-共軛的八特肽同類物。WO 96/37239揭示188Re-標 記的伐普肽（vapreotide)。WO 97/01579揭示環形六肽生長 抑制素同類物，其有一螯合基團聯於指定胺基酸的側鏈胺 基上。即使已有這許多第二代生長抑制素同類物，現仍在 O:\65\6574I-940329.DOC -9- 1243178 尋求有較佳結合性質的生長抑制素同類物。 曾有人用放射標記的八特肽及蘭羅肽作為放射治療劑用 於臨床前及臨床研究。例如，Anders on等人（1996)於J· Nucl.

Med· 37，128P-129P揭示於帶腫瘤的鼠模形所作的以64Cu-標記的TETA-八特肽作為放射治療劑的研究。stolz等人 (1996)於 Digestion 57 (suppl. 1) 17-21 揭示 9。丫-0丁？八-苄基-

乙酿胺基-D-Phe1，Tyr3-八特肽以帶腫瘤的鼠模形所作的研 究。Otte 等人（1997)於 Eun J· Nucl· Med· 24, 792-795，揭示 用Y-標$己的DOTA-D-Phe1，Tyr3-八特肤治療一個人病人轉 移的神經内分泌疾病。Krenning等人（1994)於Annals of Ν·Υ· Acad. Sci· 733，頁 496-506說明以治療劑量的 niIn-DTPA-D -Phe-八特肽給治療神經内分泌腫瘤病人作放射治療。

DeJong等人（1998)於 Int· J· Cancer 75, 406-411 說明{DTPA}· 八特肽，{DTPA，Tyr3}-八特肽，及以luIn及90Y標記的 {DOTA，Tyr3}·八特肽作臨床前比較。Breeman等人（1998) 於 Eur· J. Nucl. Med· 25，182-186，說明 niIn-DTPA-RC-160 (伐普肽）及luIn-DTPA_八特肽對人生長素抑制劑受體的閃 爍掃描比較。WO 98/41540揭示以 luIn，90Y，86Y，67/68Ga， Tb，及 153Sm標記 DOTA-蘭羅肽。Leimer 等人（1998)於 J. Nucl· Med· 39, 2090-2094，說明以90Y-DOTA·蘭羅肽治療人 的轉移性癌。初步數據顯示當以有充分的能放射的放射性 核素標記時，八特肽及蘭羅肽可能是對帶有生長抑制素受 體的腫瘤的有效抗腫瘤劑。 放射標記的肽最常見的現象是於非目標器官如腎、肝或 O:\65\6574I-940329.DOC -10- 1243178 脾的蓄積。在使用短壽命相對較低能的同位素，如99心，. 夺、腎内的蓄積-般無臨床問題。但是，使用經高能及/或_ 長半衰期的同位素（如放射治療所用者）標記的肽時，可能會 子非目‘器g構成不能接受的高放射。確是如此，Breeman 等人（同刚）的結論是luin_DTPA-伐普肽的腎、肝、脾、及 肺的呵蓄積背景使此化合物不適於作閃爍掃描。放射標記 的肤於非目標器官内的蓄積限制了可給予的放射活性的 量0

Bernard等人（1997)於 J. Nucl· Med· 38，1929-1933，揭示 春 給予正常鼠luIn-DTPA-八特肽及9gY_d〇TA-八特肽時，有明 *員的1畜積於腎實質内。Bass等人（1998)於Bio conjugate Chem· 9，192-200,揭示U1ln-DTPA"\特肽蓄積於正長及帶 有腫瘤的鼠的肝和腎内。Virgolini等人（同前）揭示於注射24 小時後，luIn-DOTA-蘭羅肽蓄積於人肝内的程度與 - luIn-DTPA_D-Phel-八特肽大致相同（約為注射劑量的 3·2%);蓄積於脾内的程度較小（mIn-DOTA-蘭羅肽為注射 量的約1.2%，min-DOTA-D-Phe1-八特肽為注射量的約 馨 3°/〇);蓄積於腎内的量較小（mIn-DOTA-蘭羅肽為注射量的 約2.5%，min-DTPA-D-Phe1-八特肽為注射量的約3.7%)。

Leimer等人（同前）報告以9GY-DOTA-蘭羅肽給病人治療四循 環後，9GY在腎内的劑量為1.98-2.43mGy/MBq，而在脾内的劑 量為 1.68-3.35mGy/MBq。 現在已有數種減少放射標$己的肤畜積於非目標Is官内的 建議。美國專利5,380,5 13號，5,648,059號及5,843,894號揭 O:\65\65741-940329.DOC -11- 1243178 示使用右旋-或左旋-離胺酸以減少腎臟對抗體及/或肽的吸 收。8匕12等人（1998)於£111：.】。1^11。1.]^(1.25,668-674揭示使 用可專為腎可裂解的接頭（linkers)以增進放射標記的肽的 排出，但建議先注射左旋離胺酸以降低由於給予 ^Y-DOTA-D-Phe1，Tyr3-八特肽所導致的腎放射劑量。 Bernard等人（同前）教導高劑量的左旋離胺酸可能導致中 毒，而建議使用右旋離胺酸以降低niIn_DTPA-八特肽及 Y-DOTA -八特肤在腎中的蓄積。Hammond等人（1993)於 Brit. Cancer J· 67，143 7-1439，教導使用離胺酸及精胺酸混 合輸液以預防病人的腎吸收U1ln-五特肽。 雖則胺基酸輸液會降低腎臟對放射標記的生長抑制素同 類物的吸收，但該輸入的胺基酸本身仍會導致中毒。此外， 現在市場上的胺基酸輸液也不含高濃度的離胺酸以有效地 降低腎臟對放射標記的生長抑制素同類物的吸收。可以期 望’在腎内經放射標記的生長抑制素同類物之蓄積的降低 會容許較高放射劑量，因之可更有效地消滅腫瘤。 疋以需要新穎的對SSTRs有較好的親合性的及較好藥物動 力學性質的生長抑制素同類物。 【發明内容】 發明人等已設計出一種新穎的SSTR藥效基團，其在構造 上不同於前此己知的生長抑制素同類物。本發明新穎藥效 基團展現高SSTRs親合性，因之有高腫瘤吸收性。發明人等 也發現新穎金屬離子螯合劑，其共價鍵合於本發明藥效基 團時，降低在腎，脾，胃腸道，及/或肝内的蓄積，是以增

O:\65\65741-940329.DOC -12- 1243178 進藥效基團與細胞毒性放射性同位素的使用性。此外，本 發明新穎螯合劑與此處所揭示的新穎藥效基團之合併使用 導致腫瘤對藥效基團的高吸收。本發明生長抑制素同類物 可用以治療對生長抑制素有反應的疾病，並且可以放射性 同位素標記用作診斷或治療劑。 於一具體實施例中，本發明提供一種化合物，其含有下 式的生長抑制素受體結合肽 其中B1是Phe，Tyr，Nal，Ain，或其經取代的衍生物； Β2是Trp或其經取代的衍生物； B 是 Lys，Hly，Achxa，Amf，Aec，Apc，Aes， APs或其經取代的衍生物； B4是 Thr，Ser，Val，Phe，lie，Abu, Nle，

Leu，Nva，或 Aib ; c是L-a ·胺基酸； A是N-院基-α -胺基酸或义經取代的烷基-胺基 酸’其中Α包括含硫原子的侧鏈； 其中B1及A經由Βι的胺基終端與a的羧基終端共價鍵合 成％形肽。根據本發明，A殘基可經由側鏈氮、碳、硫、或 虱原子鍵合於金屬螯合劑上。本發明化合物的特點是其分 子量小於約1〇,〇〇〇道爾頓。 於另一具體實施例中，本發明提供一種化合物，其含有 下式的生長抑制素受體結合肽

O:\65\6574I-940329.DOC 1243178 其中B1是Phe，Tyr，Nal，Ain或其經取代的衍生物； B2是Trp或其經取代的衍生物； B 疋 Lys，Hly，Achxa，Amf，Aec，Apc，Aes，

Aps或其經取代的衍生物； B4是 Thr，Ser，Val，Phe，lie，Abu，Nle，

Leu，Nva，或 Aib ; C是L- a -胺基酸； X是H或金屬螯合劑； 其中Β1及（N-CHJHcy經由Β1的胺基終端與（N-CH3)Hcy的羧 基終端共價鍵合成環形肽。根據本發明，X是經由Hey側鏈 硫原子鍵合於（N-CH3)Hcy殘基上。 於另一具體實施例中，本發明提供一種下式的新穎肽螯 合劑： -β -Dap.Xaa.Cys.Zaa 其中Xaa是L- α -胺基酸，及

Zaa是α -胺基酸，α -胺基酸醯胺，胺基乙基醚， 沒-胺醇（aminol)，或含二至十個α _胺基酸的肽，該 肽具羧基端的α-胺基酸，α-胺基酸醯胺，胺基乙基 醚，或沒-胺醇。 於另一具體實施例中，本發明提供一種放射性藥劑，其 含有本發明化合物及放射性同位素，其可能是造影用的γ -發射體或治療用的α -發射體或沒-發射體。 於另一具體實施例中，本發明提供一種套件，其包括一 密封的小瓶，内含預定量的本發明化合物。此密封的小瓶 O:\65\65741-940329.DOC -14- 1243178 可視需要含足量的還原劑，使此化合物經99_，186Re或· 188Re予以標記。 _ 於又具體實她例中，本發明提供一種於哺乳動物體内 的-位置進行造影的方法，其包括的步驟是：以適宜的厂 發射放射性同位素使本發明化合物予以放射性標記，將有 效診斷量的放射標記的化合物投藥至體内，及偵測在該位 置上所蓄積的放射性同位素。 本發明也提供一種治療患有對生長抑制素有反應的疾病 的動物的方法，其包括的步驟是：以發射或沒發射放射籲 性同位素使本發明化合物予以放射性標記，以及將有效治 療里的放射標記的化合物投藥至動物。 本發明診斷及治療方法可合併使用以治療哺乳動物帶有 SSTR的腫瘤，其中本發明第一整數份的化合物以γ _發射放 . 射性同位素予以標記，用於診斷造影，如果發現有了 _發射 - 放射性同位素蓄積，則使第二整數份的相同化合物或藥理 上類似的化合物以細胞毒性放射性同位素予以標記，並將 之投藥至哺乳動物以消滅腫瘤。 _ 【實施方法】 此處所參考的專利及科學文獻給精於此技藝者建立了需 要的知識。今一併附上已頒發的美國專利及允許的申請案 供參考。 本發明新穎藥效基團對SSTRs具高親合性，在以共價鍵合 於本發明新穎金屬螯合劑時，顯示高腫瘤吸收性，此外， 較已知的生長抑制素同類物蓄積於肝、脾、及/或腎内的程

O:\65\65741-940329.DOC -15- 1243178 度較低。本發明較佳化合物顯示有改良的性質，如對SSTRs 有亞t微莫耳（subnanomolar)親合性，高腫瘤吸收性，及/ 或當作放射標記後有最低腎及/或胃腸道蓄積。 本發明新穎化合物可以其未標記的或標記的形式使用以 治療任何對生長抑制素有反應的疾病。一般而言，對生長 抑制素有反應的疾病的特徵是SSTRs表現或過度表現。對生 長抑制素有反應的疾病的例包括，但不限於，内分泌腫瘤 如前述者，胃腸道腫瘤，乳癌，肺小細胞癌，淋巴瘤，神 經母細胞瘤，胃腸胰軸功能性内分泌腫瘤肽分泌過多，肢 端肥大症生長激素分泌過多，糖尿病性視網膜病變，傾倒 綜合症（dumping syndrome)之腸分泌過多或運動增加，胰及 胃腸道漏管，胰手術後的合併症，因食道靜脈曲張引起的 門壓（portal pressure)增加及靜脈曲張性出血，等等。 如前所述，本發明新穎藥效基團為如下式的化合物 其中B1是Phe，Tyr，Nal，Ain，或其經取代的衍生物； B2是Trp或其經取代的衍生物； B3 是 Lys，Hly，Achxa，Amf，Aec，Apc，Aes，

Aps或其經取代的衍生物； B4是 Thr，Ser，Val，Phe，lie，Abu，Nle，

Leu，Nva，或 Aib ; C是L-α -胺基酸； A是N-烷基-α _胺基酸4N_經取代的烷基-α -胺基 酸，其中Α包括含硫原子的側鏈； O:\65\65741-940329.DOC -16- 1243178 其中B及A經由B1的胺基終端與A的緩基終端共價鍵合成 環形肽。於上式中，”經取代的，，一詞包括如下的取代：h， 胺基，羥基，N-烷基，其中烷基代表^至匕烷基，队仏二 院基’其中烷基代表CjC：4烷基，N·芳基，N_醯基，烧 基，其中烷基代表(^至山烷基，0-芳基，〇-醯基，s_烧基， 其中烷基代表C^C：4烷基，S-芳基等。根據本發明，上述胺 基酸可以是D-或L-構形。此處所謂，，含硫原子，，意為a殘基的 側鏈含有如-SH，-S-，-S-CH2C00H，-S-CHyCOO-， -S-CH2-CH(CO-)(NH-)之類的基團。 較佳是，B、L_Phe或 L-Tyr ; B2為 D_Trp ; B3為 L-Lys ;及 B為L_Thr或L-Val ’ A為N·甲基-flj -胺基酸。更佳是，a是 選自包括（N-CH3)Cys，（N-CH3)Hcy，（N-H3)Tyr，（N-CH3)Tty， 及（N-CH3)Tyr(CH2CH2SH)。最佳是，A 為（N-CH3)Tyr， (N-CH3)Cys，或（N-CH3)Hcy。當 A 是（N-CH3)Tyr，(N-CH3) Cys，或（N-CHOHcy時，C較佳是L-曱硫胺酸，L-苯丙胺酸， 或L-苯丙胺酸的經取代的衍生物。最佳是，a為（N-CH3)Cys 或（N-CHOHcy而C為L-苯丙胺酸。於最佳具體實施例中，本 發明藥效基團為下： 環-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-iN-CHyHcv 〇 此處’’環” 一詞及胺基酸下的畫線表示，肽是藉第一個未 晝線的胺基酸的經取代的或未經取代的胺基與最後一個畫 線的胺基酸的羧基間形成醯胺鍵合環化。較小字體表示原 子的化學符號而非一個字母的胺基酸編碼。 所有天然的胺基酸此處都可能以標準的一個字母或三個 O:\65\65741-940329.DOC -17- 1243178 字母編碼縮寫形式表示（此種縮寫方式見G. Zubay， Biochemistry (2d. ed.)? 1988 (MacMillen Publi-shing ： New York)33頁）。此外，如此處所用者，下列胺基酸及胺基酸同 類物以如下縮寫代表：Hey為高半胱胺酸；Hhc為高高半胱 胺酸（3 -氫硫基丙基甘胺酸），Pen為青徽胺（penicillamine); Aib為胺基異丁酸；Nal為2-莕基丙胺酸；Aca為6-胺基己 酸；Ain為2-胺基茚-2-竣酸；Hly為高離胺酸；Achxa為4-胺基-環己基丙胺酸；Amf為4-胺基甲基-苯丙胺酸；Aec為 S-(2-胺基乙基）半胱胺酸；Ape為S(3-胺基丙基）半胱胺酸； Aes為0-(2-胺基乙基）絲胺酸；Aps為0-(3-胺基丙基）絲胺 酸；Abu為2-胺基丁酸；Nva為正纈胺酸；FD為D-苯丙胺酸； WD為D-色胺酸；丫0為〇-酪胺酸；Cpa為L-(4·氣苯基）丙胺 酸；Thp為4-胺基-四氫硫吡喃-4-羧酸；D-Nal為D-2-莕基丙 胺酸；Dpg為二丙基甘胺酸；Nle為正亮胺酸；（N-CH3)Cys 為N-甲基半胱胺酸；（N-CH3)Hcy為N-甲基-高半胱胺酸； (N-CH3)Tyr為N-曱基-酪胺酸；（N-CH3)Tty為N-甲基-硫酪胺 酸（即N-曱基-4-氫硫基苯丙胺酸）；（N-CH3)Tyr(CH2CH2SH) 為N-甲基-0-2-氫硫基乙基酪胺酸；Thr(OH)為蘇胺酸醇殘 基（其中胺基酸的竣基還原成初級醇，用Neugebauer等人 (1990)於 Peptides : Proceedings of the 11th American Peptide Symposium，1020-21 頁，所述方法加於肽内）；Ser(ol) 為絲胺酸醇；Asp(ol)為天冬胺酸醇；Glu(ol)為穀胺酸醇； Gln(ol)為縠胺醯醇；Asn(ol)為天冬醯胺醇；Phe(4-F)為4-氟-苯丙胺酸；Phe(4-NH2)為4-胺基苯丙胺酸；ε -Lys代表 O:\65\65741-940329.DOC -18- 1243178 經由離胺酸側鏈的-胺基形成的共價鍵合；5 _0〇1代表鳥胺 &L殘基’其中5·胺基係共價鍵合於相鄰胺基酸的緩基上形 成肽鍵；T-Dab代表2,4-二胺基丁酸殘基，其中τ _胺基係 共價鍵合於相鄰胺基酸的羧基上形成肽鍵；泠_Dap代表2,3-二胺基丙酸殘基，其中/5 -胺基係共價鍵合於相鄰胺基酸的 羧基上形成肽鍵。當一個字母編碼與上述縮寫合併使用 時，縮寫有時以句點（.）分開。 根據本發明，胺基酸的”經取代的衍生物”包括如下的取 代：胺基，羥基，N-烷基，其中烷基代表(^至山烷基，N-芳基，N-醯基，〇-烷基，其中烷基代表(^至(：4烷基，〇-芳 基’ 0-醯基，S-烷基，其中烷基代表（^至山烷基，S-芳基。 當用於含側鏈芳香環的胺基酸時，此詞也包括〇-，m-，及p-取代，包括，但不限於，〇-胺基，m-胺基，p-胺基，胺基， 〇-經基，m·羥基，p-羥基，等。 本發明也以下式化合物作具體實施·· 其中B1是Phe，Tyr，Nal，Ain或其經取代的衍生物； B2是Trp或其經取代的衍生物； B3 是 Lys，Hly，Achxa，Amf，Aec，Apc，Aes，

Aps或其經取代的衍生物； B4是 Thr，Ser，Val，Phe，lie，Abu，Nle，

Leu，Nva，或 Aib ; C是L-甲硫胺酸，L-苯丙胺酸，或L-苯丙胺酸的經取 代的衍生物； O:\65\65741 -940329. D0C -19- 1243178 X是Η或金屬螯合劑； 其中Β1及（N-CH3)Hey經由Β1的胺基終端與（ν媽)吻的叛 基終端共價鍵合成環形肽。根據本發明，χ是經由吻側鍵 硫原子鍵合於（N.CH3)Hey殘基上。上式中的胺基酸可以是 右旋（D·)或左旋（L_)構形。於此具體實施例中，βΐ較佳是 L-Phe或L-Tyr; ¥較佳是D.Trp; β3較佳是L Lys;及“較佳 是L-Thr或L-Va卜 根據本發明，任何金屬螯合劑都可用作取代基X。例如， 本發明化合物可含下式之金屬離子螯合劑： C(pgp)S-(aa)-C(pgp)s 其中（PgP)是氫或硫醇保護基，（aa)是任何不含硫醇基的α _ 或/3 -胺基酸。於較佳的具體實施例中，胺基酸是甘胺酸。 製備此等金屬離子螯合劑的方法見美國專利5,654,272號； 5,681，541 號；5,788,960號；及 5,811，394號。 或者是，本發明化合物可含能與金屬離子形成電子中性 的複合物的金屬離子螯合劑，如美國專利5,720,934號； 5,776,428號；5,780,007號；及5,922,303號以及已允許的 USSN 08/467,791 號；08/170,299號；及 07/871,282 號所述 者。此類螯合劑包括，但不限於：

C〇_(amino acid) 一 cysteine-C〇一一

SX 其中X’=H或保護基； O:\6S\65741 -940329.DOC -20- 1243178 (胺基酸）=任何胺基酸；

一HN~cysteine-.(amino acid)—NH —CH2 SXr 其中X’ = H或保護基； (胺基酸）=任何胺基酸； N-A-CO-peptide I (CR^)P s-(pgp)s (CR2)iNSSs^^ NH 、 (CR丄 S-(pgp)s 其中每一R獨立是H，CH3或C^5;每一（pgp)s獨立是硫醇基 保護基或Η ; m，n及p獨立是2或3 ; A是線性CrCs烷基，經取 代的線性Ci-Cs烧基，環形CrCs烧基，經取代的環形c3-c8 烷基，芳基，經取代的芳基，或其合併物；及 (CR2

NH I (CR2)m S-(pgp)s N-A-CO-peptide

I (CR2)p S-(pgp)s 其中母一 R獨立疋H，CH3或C2H5 ; m，n及p獨立是2或3 ; a 是線性CrC8烷基，經取代的線性(^-(：8烷基，環形c3_C8烧 O:\65\65741-940329.DOC • 21 - 1243178 基，經取代的環形c3-c8烷基，芳基，經取代的芳基，或其 合併物；V是Η或C0-肽；R’是Η或肽；先決條件是當V是Η 時，R1是肽，及當R’是Η時，V是CO-藥效基團。根據本發 明，雙胺、雙硫醇式的經取代的衍生物之定義如前所述。 或者是，本發明化合物可含金屬離子螯合劑，其有選自 包括如下的式： 二伸乙基三胺五醋酸（DTPA); 下式之DTPA衍生物 (HOOCCH2)2N(CR2)(CR2)N(CH2COOH)(CR2)(CR2)N(CH2 cooh)2 ; 其中R獨立是Η，^至匕烷基，或芳基，及一個R是共價鍵 合於二價接頭； 伸乙基二胺四醋酸（EDTA); 下式之EDTA衍生物 (HOOCCH2) 2N(CR2)(CR2)N(CH2COOH) 2 ; 其中R獨立是Η，（^至匕烷基，或芳基，及一個R是共價 鍵合於二價接頭； 1，4,7,10-四氮環十二碳烷四醋酸及其衍生物如美國專利 4,923,985 號；5,053,503 號；5,428，154 號；W094/27977， EP512661 ;内所述者；等； 下式的金屬離子螯合劑： O:\65\65741-940329.DOC -22- 1243178

其中η是2或3的整數，每一 R獨立是Η，山至（：4烷基，或芳 基，及一個R是以共價鍵合於肽上； 及去鐵敏（desferrioxamine) 〇 除前述螯合劑外，本發明生長抑制素受體結合肽可共價 鍵合於放射金屬結合配位體（如肼基菸醯胺基）上，並用適宜 的共配位體（co-ligand)作放射標記。此等配位體及共配位體 揭示於，例如，美國專利5,300,278號；5,350,837號； 5,5 89,576號；5,679,778號；及 5,879,659號；以及揭示於8?168, et al. Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Muclear Medicine, Nicolini，et al·，eds” SGEditoriali (Padua, 1999)101-108及687㈣690頁。 更佳是，本發明化合物含有含金屬離子螯合劑的單胺， 二醯胺，單一硫醇，如同時申請中的USSN 08/253,973號内 所述者。此類金屬離子螯合劑的例是下式的螯合劑： 及

R R

O:\65\65741-940329.DOC -23- 1243178

其中n，m及p各是獨立選自〇或i的整數；每一 R，獨立是η， 低烷基，Cz-C4羥基烷基或CrC4烷氧基烷基，每_R獨立是 Η或R ，其中Rn是不包括硫醇基在内的經取代的〇广&烧 基，未取代的C^C：8烷基，未取代的苯基，或不包括硫醇基 的經取代的苯基，及一個R或R，是L2,其中l2是聯結金屬螯 合劑於肽上的二價接頭基，且其中一個Rt是L2，nr，2是胺。 於此具體實施例中，L2可以是Cl_C0線性烷基，支鏈的烷 基，環形烷基，羧基酯，羧醯胺，磺醯胺，醚，硫鱗，胺， 烯屬’炔屬，1，2-聯結的視需要經取代的苯環，丨，3_聯結的 視需要取代的苯環，1，4-聯結的視需要取代的苯環，或胺基 酉文’或其混合型。於此具體實施例中，R"可以是C i_C6線性 院基，分支的院基’ ％形烧基，-Cq〇Cr-，-CqNHCr-或-CqSCr-基團，其中q及r各獨立是1至5的整數，而q+r的和不大於6 ·, (CVC6)烧基-X，其中X是羥基，經取代的胺，胍，脒，經 取代的硫醇基，或羧酸，酯，磷酸酯或硫酸酯基團；笨基 或以鹵素取代的苯基，羥基，經取代的胺，胍基，脒基， 經取代的硫醇；醚，磷酸酯或硫酸酯；4哚基；含丨至3個 氮、氧或硫原子的C「C6雜環基，或其混合型。根據本發明， 單胺、二醯胺、含螯合劑的硫醇之經取代的衍生物定義已 如上述。 O:\65\65741-940329.DOC -24- 1243178 最佳是，本發明化合物含有下式含單一硫醇基的金屬離 子螯合劑：

A-CZ(B)-{C(RaRb)}n-X 其中 A是 H，HOOC·，H2NOC-，-NHOC-，-OOC-，Re2NOC·， 或 Rd ; B 是 Η，SH，-NHRe，-N(RC)-或 Rd ; Z是 Η或 Rd ; X是 SH，-NHRe，-N(Re)-或 Rd ; Ra，Rb，Re 及 Rd獨立是Η，直鏈 CVCs烷基，支鏈CVCs烷基，或環形C3-C8烷基；n是Ο，1 或2; ^是匕-山烷基，胺基酸，或含2至約10個胺基酸的肽； 及；（1)其中B是-NHRe或-N(Re)-，X是SH及η是1或2 ; (2)其 中X是·NHRe或-N(Re)-，Β是SH及η是1或2 ; (3)其中Β是Η或 Rd，Α是 HOOC-，H2NOC-，-NHOC-，或-00C-，X是 SH及 η 是0或1 ; (4)其中Α是Η或Rd，則Β是SH，X是-NHRe或-N(Re)-及X是SH，B是_NHRC或-N(Re)-及是η是1或2 ; (5)其中X是Η 或 Rd，Α是 HOOC-，H2NOC-，-NHOC-，或-00C-及 Β 是 SH ; (6)其中Z是甲基，X是曱基，A是HOOC-，H2NOC-，-NHOC-或-OOC_&B是SH，及η是0 ;及（7)其中B是SH，X不是SH， 而X是SH，B不是SH。 根據本發明，含單一硫醇基的金屬離子螯合劑可如下式： Ri-CCK胺基酸）1^胺基酸尸-Z1 其中（胺基酸）1及（胺基酸）2獨立是任何不含硫醇基的初級 α-或万-胺基酸，Z1是選自包括半胱胺酸，高光胱胺酸，異 半胱胺酸，青黴胺，2-氫硫基乙基胺，2-氫硫基丙基胺，2-氫硫基-2-甲基丙基胺，及3-氫硫基丙基胺，R1是低（C^C4) 烷基，或R^CO是胺基酸，肽或（aa)-肽；其中當Z1是半胱胺 O:\65\65741-940329.DOC -25 - 1243178 酸，高半胱胺酸，異半胱胺酸，或青黴胺時，^含有以共 價鍵合於羥基的羰基，NR3R4基團，其中每個以3及汉4獨立是 Η，鍵，低（C^-C4)烷基，胺基酸或含2至1〇個胺基酸的肽。 或者是，含單一硫醇基的金屬離子螯合劑可如下式： Y-(胺基酸）2-(胺基酸y—NHR2 其中（胺基酸）1及（胺基酸）2各獨立是任何不含硫醇基的初 級或/5-胺基酸，Y是選自包括半胱胺酸，高半胱胺酸， 異半胱胺酸，青黴胺，2-氫硫基醋酸酯，2-氫硫基丙酸酯， 2-氫硫基-2-甲基丙酸酯，3-氫硫基丙酸酯，及r2是η，鍵， 低（C^-C4)烧基，及NHR2胺基酸，肽或（抑)_肽； 其中當Y是半胱胺酸，高半胱胺酸，異半胱胺酸，或青黴 胺時，Y含有以共價鍵合於-H的胺基，胺基酸或（aa)_肽。 例如，適宜的金屬離子螯合劑可如下式： (胺基酸）匕（胺基酸）2-半胱胺酸-， (胺基酸V_(胺基酸）2-異半胱胺酸·， (胺基酸）、（胺基酸）2-高半胱胺酸-， (胺基酸胺基酸）2-青黴胺-， (胺基酸/-(胺基酸）2-2-氫硫基乙基胺·， (胺基酸y_(胺基酸）2-2-氫硫基丙基胺·， (胺基酸）1^胺基酸）2-2-氫硫基_2_甲基丙基胺-, (胺基酸）L(胺基酸）2-3-氫硫基丙基胺-， 其中螯合劑是經由共價以螯合劑的羧基端或一個胺基酸 的側鏈聯於肽上或接頭基團上。 其他適宜的螯合劑包括選自下式的螯合劑： O:\65\65741-940329.DOC -26- 1243178 -半胱胺酸-(胺基酸）-(α，/3 ·或召，7 -二胺基酸）； -異半胱胺酸-(胺基酸）-(α，/5 -或/5，r -二胺基酸）； -南半脱胺酸·（胺基酸）-(d，点-或点，γ -二胺基酸）； -青黴胺-(胺基酸）-(α，/5 -或/3，r ·二胺基酸）； 2-氫硫基醋酸-(胺基酸）-(α，/3 -或/3，γ -二胺基酸）； 2 -或3 -氫硫基丙酸-(胺基酸）-(〇：，冷-或冷-二胺基酸）； 2_氣硫基-2-甲基丙酸-(胺基酸）-(q，点-或占，y -二胺基 酸）； 其中金屬離子螯合劑是以螯合劑的胺基端或一個胺基酸 的侧鏈以共價聯於肽上或接頭基團上。 任何天然的、修改的、經取代的、或改變的不含硫醇基 的α -或沒-胺基酸都可用於本發明單一硫醇螯合劑。此處所 謂”修改的、經取代的、或改變的α -或冷_胺基酸"一詞包 括’但不限於，任何上述的胺基酸。較佳是，α _或^ -胺基 酸不含有十六個以上的碳原子。 本發明最佳新穎螯合劑為下式的： β -Dap.Xaa.Cys.Zaa 其中Xaa是L_ α -胺基酸

Zaa是α -胺基酸，α _胺基酸醯胺，胺基乙基醚， 沒-胺醇，或含二至十個α -胺基酸的月太，該肤有叛基 終端α -胺基酸 -胺醇。 胺基酸醯胺，胺基乙基醚，或/3 /5 -Dap同系物也可用於本發明新穎螯合劑。 本發明 新顆螯合劑内用作Xaa取代的 適宜的L-α -胺基酸 O:\65\65741-940329.DOC -27- 1243178 包括天然的胺基酸，如天冬胺酸，穀胺酸，蘇胺酸，絲胺 酸，精胺酸，組胺酸，離胺酸，鳥胺酸，苯丙胺酸，酪胺 酸，以及含親水取代基的合成胺基酸。合成胺基酸的例包 括，但不限於，二胺基丙酸；二胺基丁酸；經取代的酪胺 酸如齒素酪胺酸，羥基酪胺酸；胺基酪胺酸；經取代的苯 丙胺酸如0-，m-或p_鹵素苯丙胺酸，其中胺基取代基可以 是初級、二級或三級胺；〇_，m-或p-羥基苯丙胺酸；〇-， m-或p-0-烷基苯丙胺酸，其中烷基代表(^至c4烷基；〇-， m-或ρ·〇-醯基苯丙胺酸；〇-，烷基苯丙胺酸，其中 烷基代表〇^至(：4烷基；等等。 於較佳具體實施例中，Xaa是L- α -胺基酸如絲胺酸，二 胺基丁酸，精胺酸，組胺酸，酪胺酸，或經取代的苯丙胺 酸。更佳是，Xaa為芳香族L- α -胺基酸如酪胺酸，經取代 的酪胺酸殘基如碘酪胺酸，溴酪胺酸，氣酪胺酸，〇-烷基_ 酪胺酸，其中烷基代表（^至(：4烷基，羥基酪胺酸，胺基酪 胺酸，等等，或是經取代的笨丙胺酸殘基。最佳是，Xaa 為經取代的苯丙胺酸殘基，其中此等取代包括鹵素，胺基， 羥基，NH-烷基，其中烷基代表（^至山烷基，nh_醯基，0-烷基，其中烷基代表(^至匕烷基，〇-醯基，S-烷基，其中 烧基代表CiSC4烧基，S0-烧基及S02-烧基，其中烧基代表 (^至^烷基，S03H，C02H，C02-烷基，其中烷基代表（^ 至CU烷基，C0NH-烷基，其中烷基代表（^至^烷基。此種 經取代的苯丙胺酸的特定具體實施例包括4-氟苯丙胺酸， 4-氣苯丙胺酸，4-溴苯丙胺酸，4-碘苯丙胺酸，4-硝基苯丙 O:\65\65741-940329.DOC -28- 1243178 胺酸，4-胺基苯丙胺酸，N4-R-4-胺基苯丙胺酸，N4-R， N4-Rf-4-胺基苯丙胺酸，或3-ΚΛ4-胺基苯丙胺酸，其中R是 (^至(：4烷基，而R’是選自Η，^至山烷基胺基，羥基，NH-烷基，其中烷基代表(^至山烷基，ΝΗ-醯基，0-烷基其中烷 基代表(^至^烷基，0-醯基，S-烷基其中烷基代表(^至山 烷基，S0-烷基及S02-烷基其中烷基代表（^至匕烷基， S03H，C02H，C02烷基其中烷基代表(^至^烷基，C0NH-烷基其中烷基代表（^至山烷基。用於本發明螯合劑的最佳 經取代的苯丙胺酸的構造如下：

其中R及R’各獨立是H，直鏈(^至山烷基，分支的(^至匕 烷基，或芳基。根據本發明，本發明螯合劑羧基端胺基酸 可以是羧酸形式或者是醯胺化的形式，也或者是胺醇的 形式。 本發明螯合劑有增加腫瘤吸收SSTRs所需藥效基團及增 強腎臟清除放射標記的肽的性質。因之，本發明螯合劑能 減少非目標組織内的放射標記的肽至最低的程度。 本發明化合物的特定具體實施例包括下列的肽。 cycfo-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe 彳 N-CHOHcyfCP^CO-P-Dap-Tyr-Cys-Tiirfol》 cydo-Tyr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-fN-CHpHcviCHXO-p-Dap-PheQ-FVCys-Thriol、） cyc/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-f N-CH1)HcyfCH7C0-fi-Dap-Phe(4>NH,)-Cys>Thr>Ser) cyc/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thi-Phe-fN-CH^HcyiCH^CO-p-Dap-Dab-Cys-Thr、 • cyc/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-f N-CH1>)HcyrCH7C0-P-Dap-Pher4-NH,)-Cys>Thr^ cyc/o-Tyr-D-Tn>Lvs-Thr-Phe-( N-CHi)Hcv(CH，C〇-P-Dap-Phef4-NH，VC!ys-Thr(ol)) O:\65\65741-940329.DOC -29- 1243178 cvc/o-Tyr-D-Trp-Lvs-丁 hr-Phe-( N-CH2)Hcy(CH7C〇e-Dap-His-Cys-Thr(ol)) cvc/o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-i N-CHpHcviCH^COB-Dap-Arg-Cys-Thxfor)) cvc/Q-Tyr-D-TrD-Lvs-Thr-Phe-i N-CH^HcvfCH^CO-B-Dap-Glv-Cys-Lys-NH?) cvc/oTyr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-i N-CH^)Hcy(CH，CO-B-Dap-Ser-Cys-Thr(〇D) cvc/o-Tvr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH^)HcvfCH，C〇e-Dap-Dab-Cys，Thr(〇D) cvc/o-Tvr-D-Tn>Lys-Thr-Phe-( N-CH!)HcyfCH，C〇e-Dap-Gly-Cys-Thr(ol)) cvc/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-f N-CH〇HcvrCH7CO-B"Dap-Dab-Cvs-Ser(o〇) cvc/o-Tvr-D-Trp-Lys-Thx-Phe-Γ N-CH^HcvrcHiCO-Gly-Gly-Cvs-Lvs-NH?) cvclo-T yr-D-T rp-Lvs-Thr-Phe-Γ N-CH〇HcvrcH?CO-Gly-Gly-C vs-Arg-NH?) cvc/Q-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe^ N-CHOHcvfCH^CQ-Ser-Ser-Cvs-Lys-NH?) cvc/Q-Tvr-D^Trp-Lvs-Thr-Phe-Γ N-CHOHcvrCH^CQ-Ser-Ser-Cvs-Arg-NH?) cvc/Q-Tyr-D^Trp-Lvs-Thr-Phe-Γ N-CH^HcvrCH^CO^Ser-Ser-Cvs-Lys-Thrfon) cvc/oTyr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-fN-CH〇HcvfCH，C〇Sei>Se]>Cvs-Dap-NH?) cvc/o-Tvr-D-Tn>Lvs-Thr-Phe 斗 N-CH?)Hcv(CH，CO-Sei>Sei>Cvs-NH(CH，CH，0)，CH?CH,NH，） cvclo-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-f N-CHi)Hcv (CH2C0-p-Dap-Ser-Cys-Thr-NH(CH2CH20)2CH2CH2NH2) cvc/o-Tyr-P-Trp-Lvs-Thr-Phe-( N-CH^HcvrCHXO-Glv-Lvs-Cvs-NH^ cycr/o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe 彳 N-CH^HcyfCH^CO-Ser-Lys-Qs-NH，） ci/c/o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe 彳 N-CH^Hc WcHXO-Lys-Giy-Cys-NH，） cvc/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-f N-CHI)HcvfCH->CO-Ser-Dab-Cvs-Serf〇n>) cvc/o-Tyr-D-Tn>Lys-Thr-Phe-( N-CH^HcvfCI^CO-Ser-Dap-C vs-NH，） cvc/<9-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-( N»CHI)Hcv(：CH7C0-Glv-Glv-Cvs-His-NH^) cvc/c^Tyr-D-Tn>Lys-Thr-Phe-( N-CH^HcyfCH^CO-Glv-Gly-Cvs-Phek-NH^VNH，） cvc/o-Tvr-D-Trp-Lys-Thi>Phe-(N-CH1>)Hcy(CH，C〇-P-Dap-〇m-Cys-Thrf〇rn cvc/o-Tyr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-i N-CH1)Hcy(CH?CO-P-Dap-Dap-CvS"Thrf〇n>) cvc/oTyr-D-Tn>Lys-Thr-Phe-( N-CHpHcyiCH^CO-p-Dap-Lys-Cvs-Thifon) cvc/Q-Tvr-D-TrD-Lvs-Thr-Phe>( N-C^^HcvfCH^CQ-Ser^Ser-Cvs-NHCH.CH.QCH.CH^NH^ cvc/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-f N-CH^^HcyfCH^CO-p-Dap-Lvs-Cvs-NH^ cvcr/oTvr-D-Tn>Lvs-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-5-〇m-Gly-Cys-NH2) cvclo-Ύ vr-D-T γρ-L vs-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Thr-Gly-Gly-Cys-NH2) 本發明較佳化合物展現對SSTRs的高親合性，如於實例5 所示。根據本發明，對SSTRs的高親和性之定義是，如實例 5所述的SSTR結合性鑑定中測出對SSTRs的親和性少於約 25毫微莫耳。本發明更佳化合物的特徵是，如實例5所示， 對SSTRs有高親和性，並如實例6所示，有高腫瘤吸收性。 如此處所界定，高腫瘤吸受性意為，於實例6所述以裸鼠/ O:\65\65741-940329.DOC -30- 1243178 小鼠AR42J異種移植模形作的實驗中，99mTc每克腫瘤（％ID/ 克）注射量的百分數（％ID)大於約4。本發明化合物的最佳具 體實施例之腫瘤吸收率大於約15%ID/克，腎臟吸收小於約 7%ID/克至約9%ID/克；或者是腫瘤吸收性大於約10%ID/ 克，腎臟吸收性小於約7%ID/克至約9%ID/克，胃腸道吸收 性小於約5%ID/克至約7%ID/克。本發明最佳化合物的例包 括： cyc/o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH:)HcvrcH，co-p-Dap~Tyr-ryq-Thr(ni)) cyc/o-TYr-D-Trp-Lys-Thr-Phe 彳 N-CH!)HcWcH，C〇-p-Dap-Phe^uF)-「yQ-丁 V>r(nl)) cych-Tyr，D-Tn>Lys-Thr-Phe 彳 N-CHpHcvfCHro-p-Dap-Phfiy.NHj-ryq-ThrJpr) cyc/o-Tyr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-( N-CHI)HcvrcH,CQ-p>Dap-Phft(d-MH:),ry^,Thr) cyc/o-lYr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-iN-CHpHcviCl^CO-p-Dap-Phey-w^-ryq-TlirM)) cyc/o-Iyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe 彳 N-CHpHcvfCHAO-p-Dap-Dah-ryq-Tl^nl)) 本發明化合物的製造方法，特別是最佳具體實施例之包 括金屬離子螯合劑的化合物的製法，見於美國專利 5,443,815號；5,807,537號；5,814,297號；及 5,866,097號； 已許可的 USSN 08/253,678 !^ ；及 USSN 08/236,402 號； 08/253,973號；及08/582,134號。如此處所揭示，本發明化 合物可用商業上可購得的肽合成器製造。實例1說明製造本 發明藥效基團的舉例性方法。此等新穎藥效基團的其他具 體實施例也可以類似方法製造。實例2說明本發明新穎螯合 劑具體實施例的製法。 根據本發明，A殘基可通過A殘基的側鏈氮、硫、或氧原 子鍵合於金屬螯合劑上。此鍵合可以是直接的，或者是通 過仲界原子（intervening atoms)或胺基酸殘基。於較佳具體 實施例中，此鍵合是通過-CH2CO-。此種鍵合可通過此類原 O:\65\65741-940329.DOC -31 - 1243178 子與含易反應的親電子基團如烷基鹵素化物行烷基化完 成。此等原子也可與含異氰酸酯、異硫代氰酸酯，或活化 的竣酸醋的螯合劑反應。適宜的已保護的A殘基也可通過側 鏈的兔藉於側鏈上形成Wittig或Emmons-Horner試劑並以 此試劑與駿官能度在適宜的經保護的螯合劑上反應鍵合於 金屬螯合劑上。所生成的雙鍵鍵合可以其原樣保留，或於 之後行還原生成飽和的烴屬鍵合。實例3說明經由藥效基團 (N-CHJHcy殘基的側鏈硫原子聯於螯合劑上的方法的舉 例0 精於此技藝者會了解，大多數金屬離子可螯合於上述金 屬離子螯合劑及配位體/共配位體放射金屬結合部分上。能 產生信號的任何金屬離子可螯合於本發明藥效基團上，與 本發明化合物形成金屬離子複合物。適宜的金屬離子包括 放射活性金屬離子，螢光金屬離子，順磁金屬離子，重金 屬，供用於電腦化層析的稀土離子，等等。較佳是放射活 性金屬離子或放射性核素。更佳是r -發射放射核素，如67Cu 67Ga，ηιΙη，及 99mTc ; /3 -發射放射性核素，如，186Re , 或166Ho ;冷/ γ發射放射性核素，如67Cu，47Sc，153§瓜或 188Re ;正電子發射放射性核素如68Ga，94mTc，64Cu，或汉一 發射放射性核素如213Bi，212Bi，225AC，223Ra都可用於本發明 方法。本發明方法最佳是用99mTc，188Re及/或i^Re。 精於此技藝者會了解，本發明藥效基團及化合物可用函 素的放射性同位素如1251’ 1311，123：[，1咋，及2uAt通過加於 藥效基團或化合物的酪胺酸殘基以已知方法作標記，也可 O:\65\65741-940329.DOC -32- 1243178 使用其他已知方法，如Bolton_Hunter試劑，氣胺τ，及其類 似物。 本發明化合物也可用類似前述方法以非放射活性金屬， (如鍊）複合化。表4顯示本發明化合物在與銖複合後有效地 抑制125I-Tyrn-生長抑制素-14的結合。 本發明複合物可用已知方法製成。例如，可用高鍀 酸鹽，高銖酸鹽，或⑻Re高銖酸鹽與化合物在有還原 劑如連二亞硫酸鹽離子，亞錫離子或亞鐵離子反應。於此 法中’最佳還原劑是氣化亞錫。或者是，複合物及螯合物 也可藉配位體交換製備’其中是以本發明化合物與預先製 成的惰性，c，〜’或，e及其他已知的轉移配她匕 合物反應。於此法中，彳用任何轉移配位體，例如酒石酸 ^払檬k鹽’葡糖酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘露糖醇等。以 "mTC及〜標記本發明化合物的方法的例見實例4說明。 -般而言，是將適量的本發明試劑引入含還原劑如氯化亞 錫的小瓶内，其量足以使"mTc，…以或⑻以標記試劑。一 般而σ以Re或Re作標記所用還原劑的量較以99mTc 作標記所需的量為多。 本毛月化口物可以無熱原的、可非經腸給予的醫藥組合 物的形式供應’其可以是水性溶液或可供重建的束晶物。 具所需PH的、等張的、安定的此類醫藥組合物的製備是屬 於此技藝範圍内的。本發明醫藥組合物可包括醫藥上可接 受的稀釋劑’如氣化鈉注射液及林格氏注射液。供給予人 類時’此組合物可以自身血清或血製給予。根據本發明，

O:\65\65741-940329.DOC -33 - 1243178 補充性活性化合物也可與生長抑制素同類物一起給予。 _ 本發明醫藥組合物可視需要含安定劑如美國專利 4,232,000號；4,233,284號；4,497,744號；5,384，113號所說 明的二經基苯甲酸及/或抗壞血酸，如美國專利5,393,5 12號 及 5,011，676 號，W0 97/28181 及 W0 98/33531 號所述者。或 者，本發明複合物内也可加氫g昆安定劑，如美國專利 4,229,427號所述者。其他化合物如還原酸，eryth〇rbic acid，對胺基笨甲酸，4_羥基苯曱酸，菸鹼酸，菸鹼醯胺， 2,5-二羥基-1，4_笨二續酸，酒石酸，肌醇等也可加入以安定 _ 本發明複合物。 本發明另一具體實施例是製備放射金屬標記的試劑套卡 以用作放射性藥劑。本發明套件包括一密封的含預定量4 發明化合物的小瓶，及當放射金屬是"mTc， 視需要用的還原劑。此套件在使用…以或⑻以放射標言 時’也可包括安定劑如二羥基苯甲酸及/或抗壞血酸或任个 上述的女疋劑。此套件内也可含適量的上述轉移配位體（士

酒石g文鹽，柃棣酸鹽，葡糖酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘露糖酉 等此套件也可含習用的醫藥佐劑，如，例如，醫藥上3 接文的鹽以調節滲透壓，緩衝劑，防腐劑，另外的小瓶1 牛也ΊΓ包括放射標記說明書。套件的内容物可1 疋液體凍日日的或乾形式。於較佳具體實施例中，套件p 的成分是凍晶的形式。 本發明套件也可是適於診斷造影的形式，或是用函素名 放射性同位素，如18p 211 1 25 131 如F，UAt，1251，及1311作為治療劑，肩

O:\65\65741-940329.DOC -34- 1243178 佳疋1。於此具體實施例中，此套件包括含有預定量的本 發明化合物的密封的小瓶，丨内的化合物可用前述方法修 改成能以碘同位素作標記的形式。劑量、給予位置及途徑， 調配物及以此具體實施例套件所給予的特定放射活性，見 於此處以鍀及銖標記的試劑供閃爍掃描及治療的說明。 本發明化合物可以放射標記的或未放射標記的形式用於 診斷或治療任何對生長抑制素有反應的疾病。本發明化合 物在診斷及/或治療腫瘤如神經内分泌腫瘤，例如，垂體腺 瘤，嗜鉻細胞瘤，副神經節瘤，髓質甲狀腺癌，小細胞及 非小細胞肺癌，星形細胞瘤，黑色素瘤，腦膜瘤、乳痛， 惡性淋巴痛’腎細胞癌，前列腺瘤等上有用。本發明化合 物也可用於診斷或治療這樣的情況，其中有企管生成及伴 隨SSTRs的升高，如前引Woltering等所述。如已獲允許的 USSN 08/976,995所述，本發明化合物在心血管系統的高細 胞增殖疾病的造影與治療上有用。此等疾病包括，例如， 動脈粥樣硬化及出現於血管手術後的動脈内的細胞增生。 較佳是，本發明放射標記的複合物是用於此類診斷與治 療。本發明化合物放射標記的具體實施例可用於放射性同 位素導引的外科，如W0 93/18797及Woltering等人（1994) 於Surgery 116，1139-1147内所述。於較佳具體實施例中， T -發射放射性核素（如99mTc)與本發明化合物的複合物，用 於診斷表現SSTR的腫瘤，然後用發射放射性核素（188Re 或186Re)與本發明化合物的複合物，治療此腫瘤。 用於診斷目的時，給予有效診斷量的本發明診斷或放射 O:\65\65741 -940329.DOC -35- 1243178 診斷劑，較佳是靜脈内給予。有效診斷量的定義是，以習 用方法’如磁共振’電腦斷層，加瑪射線閃爍掃描，SpEcT， PET等’所需活體内有效地定位及測定標記的量。 用閃爍掃描造影診斷時，較佳是給予單一單位注射劑量 的Tc標記的本發明化合物。本發明提供的”⑺丁以票記的化 合物可用任何習用的靜脈内注射培養液如鹽水培養液，或 血水k養液，作靜脈内給予。一般而言，給予的單位劑量 之放射/舌性為約〇. 0 1毫居里至約i 毫居里，較佳是i毫居 里至約50毫居里。以單位劑量注射的溶液是約〇〇1毫升至 10毫升。靜脈内給予後，可於數分鐘内產生活體内造影。 但如有需要，也可於給病人注射放射標記的化合物數小時 後造影。多數情形下，尿内會蓄積足夠的給予過的劑量以 備於0.1小時内作閃燦造影。根據本發明，任何習用的閃爍 造衫方法都可用於診斷。 當本發明放射標記的化合物用於治療目的時，其是以治 療有效量的細胞毒性放射性同位素，較佳是u8Re，作放射 標記。根據本發明，治療有效量的細胞毒性放射性同位素 意為醫藥組合物或方法的每一活性成分總量足以顯示對病 人有益，即因對生長抑制素有反應的疾病的發生率或症狀 嚴重性與未接受本發明放射治療劑的病人相比有減輕。在 用於單獨給予的個別活性成分時，此詞意為該單一活性成 分。在用於混合物時，此詞意為各活性成分的總量，此等 活性成分不論是混合給予或相繼給予或同時給予，都產生 治療效果。就本發明目的言，放射治療包括任何由痛解除 O:\65\65741-940329.DOC -36- 1243178 至腫瘤消退或由對生長抑制素有反應的疾病所引起的症狀 消失的治療效果。 當用於放射治療時，是將本發明化合物及細胞毒性放射 性同位素的複合物給予需要治療對生長抑制素有反應的疾 病的哺乳動物，包括病人。於本發明放射治療方法中，可 經由任何適宜的臨床途徑給予約5毫居里至約200毫居里的 細胞毒性放射性同位素，較佳是以靜脈内注射或腫瘤内注 射給予。本發明放射治療複合物可視需要與化學治療藥 物，如太莫西芬（tamoxifen)，順鉑，太韙（taxol)，抗血管生 成化合物等混合給予。 當未經標記的化合物用於治療對生長抑制素有反應的疾 病時，化合物的給予較佳是非經腸給予，更佳是靜脈内給 予。治療對生長抑制素有反應的疾病時，未標記的化合物 的給予量取決於治療的疾病的性質及嚴重程度，也取決於 前此病人作治療的性質。最終由醫生決定治療個別病人所 用的化合物的量。開始時，主治醫生可給予低劑量的化合 物觀察病人的反應。直到觀察到適宜的治療效果時再用較 大劑量的化合物，此後即不再增加劑量。相信本發明治療 方法所用未標記的化合物的劑量應在約〇 ·丨微克至約i 毫 克/公斤體重之間。更佳是，本發明治療方法所用未標記的 化合物的劑量是在約^丨微克至約1〇〇微克/公斤體重之間。 本發明未標記的化合物也可視需要與化學治療藥物一起給 予。 治療時間的長短視所用含本發明化合物的放射性藥劑或

OA65\65741-940329.DOC -37- 1243178 本發明未標記的化合物而定，取決於治療的疾病的嚴重性 及個別病人的特定反應。每次給予本發明放射性藥劑的時 間長度一般是約一至約120分鐘聯續靜脈内給予。每次給予 本發明未標記化合物的時間長度一般是約一至約12〇 =鐘 連續靜脈內給最終是由主㈣生決定用本發明標^的里 或未標記的化合治療所作靜脈内給予的時間長短，不論是 單獨給予或與其他藥物合併給予。 下述實例用以說明本發明並非是對本發明的限制。 實例1 經保護的藥效基團的固態相合成 步驟 1 •Fmoc-LyKBoO-ThrGBiO-Cltrt 樹脂 將2-氣二苯甲基樹脂支撐的丁基_蘇胺酸（2·5克，I」 毫莫耳/克，2·75毫莫耳）置於肽合成反應器内，用3〇毫升Ν_ 甲練各啶酮_Ρ)洗二次，每次5分鐘，同時用氬氣輕輕 振盪。取出少量整數份樹脂作茚三酮分析（作 -Fmoc-Ν-ε _B0C-離胺酸（3·22 克，6·88 毫莫耳）及 2_{〇_(7氮 笨并一坐1基卜1，1，3,3-四甲基六氟磷酸鹽（ΗΑτυ試 劑）(2.56克’ 6.74毫莫耳）溶於30毫升ΝΜρ内。於此保護的離 胺酸溶液内加Ν，Ν_二異丙基乙基胺（DIEA: 2·4〇毫升，13·76 宅莫耳）將此燒瓶搖盪1分鐘，將其内容物加於含樹脂支 撐的胺基酸的肽合成反應器内。此樹脂用氬氣流輕輕振盪 2·0小時。吸出溶液，樹脂相繼用ΝΜΡ(3Χ3ϋ毫升χ1分鐘）及 DCM(3x30毫升X1分鐘）洗。用少部分作茚三_分析，顯示

O:\65\6574l-940329.DOC -38- 1243178 反應已完全。 步驟 2· Fmoc_D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-ClTrt樹脂 將步驟1所製樹脂支撐的肽用1 : 1 NMP/DCM(30毫升）内 的5%的六氫吡啶處理1〇分鐘，再用NMP(30毫升）内的20% 六氫吡啶處理15分鐘。此樹脂相繼用NMP(3x30毫升χΐ分鐘） 及DCM(3x30毫升xl分鐘）洗。取出少量整數份樹脂作雖三 酮分析（作為對照），此樹脂用NMP洗（30毫升）。於另一燒觀 内，將义〇;-卩111〇〇>^11-：8〇〇-0-色胺酸（3.62克，6.88毫莫耳） 及HATU試劑（2.56克，6.74毫莫耳）溶於30毫升NMP内。於 此保護的色胺酸溶液内加〇1£八(2.40毫升，13.76毫莫耳）。 將此燒瓶搖盪1分鐘，將其内容物加於含樹脂支撐的胺基酸 的肽合成反應器内。此樹脂用氬氣流輕輕振盪2.0小時。吸 出溶液，樹脂相繼用ΝΜΡ(3χ30毫升X1分鐘）及DCM(3x30毫 升xl分鐘）洗。用少部分作茚三酮分析，顯示反應已完全。 步驟 3. Fmoc-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-ClTrt 樹脂 將步驟1所製樹脂支撐的肽用1 : 1 NMP/DCM(30毫升）内 的5%的六氫吡啶處理1〇分鐘，再用NMP(30毫升）内的20% 六氫吡啶處理15分鐘。此樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl分鐘） 及DCM(3x30毫升xl分鐘）洗。取出少量整數份樹脂作茚三 嗣分析（作為對照）’此樹脂用NMP洗（30¾升）。於另一燒瓶 内，將>1-〇4111〇(：-〇4-丁基-酪胺酸（3.16克，6.88毫莫耳）及 HATU試劑（2.56克，6.74毫莫耳）溶於30毫升NMP内。於此 保護的酪胺酸溶液内加DIEA(2.40毫升，13·76毫莫耳）。將 O:\65\65741-940329.DOC -39- 1243178 此燒瓶搖蘯1分鐘，將其内容物加於含樹脂支撐的胺基酸的 肽合成反應器内。此樹脂用氬氣流輕輕振盈2 · 〇小時。吸出 溶液’樹脂相繼用NMP(3x30毫升χΐ分鐘）及DCM(3x30毫升 X1分鐘）洗。用少部分作雖三酮分析，顯示反應已完全。 步驟 4. H-Hcy(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Thr (tBu) -CITrt樹脂 將樹脂支撐的肽用1 : 1 NMP/DCM(30毫升）内的5%的六 氫吡啶處理10分鐘，再用NMP(30分鐘）内的20%六氫吡啶處 理15分鐘。此樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl分鐘）及DCM(3x 30毫升xl分鐘）洗。取出少量整數份樹脂作茚三酮分析（作為 對照），此樹脂用NMP(30毫升）。於另一燒瓶内，將N- α -Fmoc-S_三苯甲基_高半胱胺酸（3·16克，6·88毫莫耳）及 HATU試劑（2.56克，6.74毫莫耳）溶於30毫升ΝΜΡ内。於此 保護的高半胱胺酸溶液内加DIEA(2.40毫升，13.76毫莫 耳）。將此燒瓶搖盪1分鐘，將其内容物加於含樹脂支撐的 胺基酸的肽合成反應器内。此樹脂用氫^氣流輕輕振盡2 · 0小 時。吸出溶液，樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl分鐘）及DCM(3 X30毫升xl分鐘）洗。用少部分作茚三酮分析，顯示反應已 完全。此樹脂用1 : 1 NMP/DCM(30毫升）内的5%六氫吡唆 處理10分鐘，再用NMP(30毫升）内的20%六氫吡啶處理15 分鐘。此樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl分鐘）及DCM(3x30毫 升X 1分鐘）洗。取出少量樹脂作HPLC分析，此分析係如下 完成：樹脂部分（約1-3毫克）用250微升1 : 4 1，1，1，3,3,3，-六 氤-2-丙酵（HFIPA)/DCM處理5分鐘。將此整數份（15微升）裂 O:\65\65741-940329.DOC -40 - 1243178 解混合物用150微升9 : 1(容積/容積）乙腈/水内的〇1%(容積 /容積）TFA稀釋。此溶液以C18反相HpLC分析，其方法如 HPLC方法1所述。 HPLC方法1 : 柱： Vydac C18, 4.6 毫米 χ150 毫米

溶劑A ·· 水内的〇·1%(容積/容積）TFA 溶劑B: 9 ··丨（容積/容積）乙腈/水内的0.1%(容積/容

積）TFA 梯度： MHOO% B/A 20分鐘以上，100% B 5分鐘以 上 流速： 1.2毫升/分鐘 注射容積：10微升 測定：UV(220毫微米） 此裂解的經保護的肽的HPLC分析結果所得色層分析圖顯 示只有一峰，停留時為18.7分鐘。 步驟 5 · 2-N02-PhS02-Hcy(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys (Boc)-Thr(tBu)-ClTrt 樹脂 將步驟4所製樹脂支撐的肽用無水DCM(30毫升X 1分鐘） 洗’懸浮於無水DCM(30^升χΐ分鐘）内’用2,4,6-可力丁 (1.82毫升，13.8毫莫耳）處理。加20毫升DCM内的2-硝基苯 石黃醯氣（1.52克，6.9毫莫耳），此反應物以氬氣輕輕振盪14 小時。吸出反應溶液，樹脂用DCM(2x30毫升χ1分鐘）， NMP(2x30毫升xl分鐘）及DCM(3x30毫升xl分鐘）洗。取出少 量樣品，用HFIPA處理，如前法作HPLC分析（HPLC方法1)。 O:\65\65741-940329.DOC •41 · 1243178 於18.7为鐘無肽的N-端胺峰，代之以2 1 ·6分鐘的峰，代表磺 化的肽。 步驟 6. HKN-CHOHcyCrrO-Tyi^tBiO-D-Tr^Boc^Lys (Boc)-Thr(tBu)_ClTrt 樹脂 將樹月曰支撐的肽用NMP(2x30毫升χΐ分鐘），無水DMF(1 X 30¾升χΐ分鐘）’洗’藉4〇毫升無水dmF之助轉移至1〇〇毫 升裝有授拌棒的圓底燒瓶内。加1，3,4,6,7,8 -六氫-1-甲基 -2H-嘴啶并{丨义吣嘧啶（MTBD，〇·79毫升，5_5毫莫耳），此 樹月曰懸浮液在氬氣下攪拌15分鐘（綠色）。此樹脂用峨甲烧 (0.26毫升，4· 13毫莫耳）處理，在氬氣下攪拌5小時。再將 此懸浮液轉移回肽合成器内，吸出反應溶液。樹脂用νμρ(3 x30^升χΐ分鐘），DCM(3x30毫升X 1分鐘）洗。取出少量樣 品，用1 : 4 HFIPA/DCM處理，此反應進程以HPLC如前述 鑑測（HPLC方法1)。以此HPLC分析所得色層分析圖顯示此 反應完成>90%完全，N-甲基化的肽之停留時為22.1分鐘。 此樹脂用含2-氫硫基乙醇（BME，0.58毫升，8·25毫莫耳）及 1，8-一 氮雙環{5·4·0} Ί 浠（DBU，1.23 毫升，8.25 毫莫耳） 的NMP(30耄升）處理15分鐘。吸出反應溶液，樹脂用Nmp(3 X30毫升χΐ分鐘），DCM(3x30毫升，1分鐘）洗。取出少量樣 品，用1 ·· 4 HFIPA/DCM處理，此反應進程以HPLC如前述 鑑測（HPLC方法1)。以此HPLC分析所得色層分析圖顯示石黃 醯基之除去已完成>90%，去磺化的肽展現停留時為18.5分 鐘。 步驟 7.H_Phe_(N-CH3)Hcy(Trt)-Tyr(tBu)_D-Trp(Boc)_ O:\65\65741-940329.DOC -42- 1243178

Lys(Boc)-Thr(tBu)-OH 將义？111〇〇苯丙胺酸（3.2〇克，8.25毫莫耳）及11八1；1[試劑 (3.14克，8·25毫莫耳）溶於3〇毫升NMP内。加DIEA(2.40毫 升’ 13.76毫莫耳）以保護苯丙胺酸溶液。將此燒瓶搖盪1分 鐘’將其内容物加於含樹脂支撐的肽的肽合成反應器内。 將此樹脂用氬氣流輕輕振盪5小時。吸出溶液，樹脂相繼用 NMP(3x30毫升χ1分鐘），DCM(3/30毫升xl分鐘）洗。取出少 量樣品，用1 : 4 HFIPA/DCM處理，此反應進程以HPLC鑑 測（HPLC方法1)。以此HPLC分析所得色層分析圖顯示苯丙 胺酸的偶合已完成>90%，偶合的肽展現停留時為25.1分 鐘。樹脂用1 : 1 NMP/DCM (30毫升）内的5%六氫吡啶處理 10分鐘，再用NMP(30毫升）内的20%六氫峨咬處理15分鐘。 此樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl分鐘），DCM(3x30毫升xl分 鐘）洗。此樹脂支撐的肽用1 : 4六氟異丙醇/DCM(2x50毫升X 10分鐘）處理以便由樹脂裂解出經保護的肽。此樹脂用CM(4 X30毫升χ5分鐘）洗，合併裂解溶液及DCM洗液，於回旋蒸 發器上真空除去溶劑。所得泡沫於高真空下乾燥過夜，得 4.23克粗製產物，為橘色泡沫。此粗製線性經保護的六肽 產物作HPLC分析（HPLC方法1)。此分析所得色層分析圖顯 示一主峰，停留時為19.8分鐘。 步驟 8·環-{Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH3)Hcy} 將粗製線性經保護的六肽（4.23克；2.99毫莫耳，2.75毫 莫耳推算的）溶於100毫升無水DMF内。加DIEA(0.48毫升， 2.75毫莫耳），再加HATU試劑（1.05克，2.75毫莫耳）。取出 O:\65\65741 -940329.DOC -43- 1243178 整數份（15微升）反應混合物，用150微升9: 1(容積/容積）乙 腈/水内的0.1%(容積/容積）丁？八稀釋。以（：18反相分析 HPLC(HPLC方法1)分析此溶液。繼續於室溫攪拌，同時以 HPLC追蹤反應的進行。2小時後，起始物質已不見（停留時 間=19.9分鐘），出現產物（停留時間=23.8分鐘）判斷已環化 完全。加三氟醋酸（TFA : 212微升，2.75微莫耳）於水（20毫 升）内的溶液，將反應混合物在迴旋蒸發器上真空蒸發除去 溶劑。此粗製環化產物用DCM(30毫升）處理，生成的懸浮 液靜置30分鐘。過濾去固體，用DCM(10毫升）洗。合併之 濾過物用三異丙基石夕烧（1毫升），乙烧二硫醇（1毫升）及1: 20 H2〇/TFA(40毫升）溶液處理。一小時後，將去保護的混 合物真空濃縮，並溶於〇.1%(容積/容積）丁？八於9:1(容積/ 容積）乙腈/水（B緩衝液，40毫升）内。此溶液以水内的 0.1%(容積/容積）TFA(A緩衝液，1〇〇毫升）稀釋。所得懸浮 液用矽藻土過濾，再用2〇%B/A洗。將合併之濾過物分成四 份40毫升部分，每一個分分別用於製備用HPLC柱，此柱以 15% B/A平衡過，此柱用15%至28% B/A洗離5分鐘，28%至 3 3% B/A洗離25分鐘。合併各部分，以HPLC方法2分析。 HPLC方法2 : 柱： Vydac C18, 4.6毫米 χ250毫米

溶劑A : 水内的〇·1%(容積/容積）TFA 溶劑B : 9 : 1(容積/容積）乙腈/水内的〇·ι%(容積/容

積）TFA 梯度： 30%-35% Β/Α 20分鐘以上，1〇〇% β 5分鐘 O:\65\6S741 -940329.DOC -44- 1243178 流速： 1.2毫升/分鐘 注射容積： 50微升 測定： UV(220毫微米） 合併以峰整合測出純度>95%的產物的部分，於迴旋蒸發器 上除去乙腈。將所得水溶液凍乾，製得環 -Tyr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-rN-CH^Hcy，為白色粉末。此產物 以電喷質譜（ESMS)分析，証明為預期產物。此環 -Tyr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-fN-CHj^HcWCuH^OgSi、之預期準 確分子量為856.4道爾頓。實測ESMSMH+峰為857道爾頓。 此新穎藥效基團之構造如下。

實例2 氯乙醯化的肽基螯合劑前體之合成 今將代表性氯乙醯化的肽基螯合劑前體{C1CH2C0- /5 -Dap(Boc)-Dab(Boc)-Cys(Trt)-Thr(tBu)(ol)}之合成說明如 下0 O:\65\65741-940329.DOC -45 - 1243178 步驟 1· H-Cys(Trt)-Thr(tBu)(〇l)-ClTrt 將2_氣三苯甲基樹脂支撐的〇+丁基-蘇胺醇（4·6克，〇·6 毫莫耳/克，2.76毫莫耳）置於肽合成反應器内，用νΜΡ(30 毫升）在以氬氣輕輕振盪下洗二次各5分鐘。取出少許樹脂 作印三酮分析（作為對照），此樹脂用ΝΜΡ洗（30毫升xl分 鐘）。於另一燒瓶内，將N-Fmoc-S-三苯甲基半胱胺酸（4·03 克，6·88毫莫耳）及HATU試劑（2·56克，6.74毫莫耳）溶於30 毫升ΝΜΡ内。於此保護的半胱胺酸溶液内加2,4,6-可力丁 (182毫升，13.76毫莫耳），再立即將活化的半胱胺酸溶液 鲁 加於含樹脂支撐的胺基酸的肽合成反應器内。此樹脂用氬 氣流輕輕振盪2.0小時。吸出溶液，樹脂相繼用ΝΜΡ(3χ30 毫升xl分鐘）及DCM(3x30毫升χΐ分鐘）洗。用少部分作茚三 嗣分析，顯示反應已完全。此樹脂用5%於1 : 1NMP/DCM 内的六氫吡啶（30毫升）洗10分鐘，再用20%於NMP内的六氫 吡啶處理15分鐘。此樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl分鐘）及 DCM(3x30毫升xl分鐘）洗。取出少許樹脂作茚三酮分析（作 為對照），此樹脂用NMP(3〇毫升）洗。 修 步驟 2. H-Dab(Boc)-Cys(Trt)-Thr-(tBu)(ol)-ClTrt 將>^〇：4111〇〇：^-7 4〇(：_2,4-(8)_二胺基丁酸（3.03克，6.8 8 毫莫耳）及HATU試劑（2.56克，6.74毫莫耳）溶於30毫升NMP 内。於此經保護的二胺基丁酸溶液内加DIEA(2.40毫升， 13.76毫莫耳）。將燒瓶搖盪1分鐘，將内容物加於含步驟1 所製樹脂支撐的肽的肽合成反應器内。此樹脂用氬氣流輕 輕振盪2.0小時。吸出溶液，樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl O:\65\6574l-940329.DOC -46- 1243178 分鐘）及DCM(3x30毫升xl分鐘）洗。用少部分樹脂作茚三酮 分析，顯示反應已完全。此樹脂用5%於1 : 1 NMP/DCM内 的六氫吡啶（30毫升）洗10分鐘，再用20%於NMP内的六氫吡 啶處理15分鐘。此樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl分鐘）及 DCM(3x30毫升xl分鐘）洗。取出少許樹脂作茚三酮分析（作 為對照），此樹脂用NMP(30毫升）洗。 步驟 3· H-/3 -Dap(Boc)-Dab(Boc)-Cys(Trt)-Thr(tBu) (ol)- CITrt 將 -Boc-N-沒 -Frnoc-2,3-(S) -二胺基丙酸（2·93 克 ’ 6·88 毫莫耳）及HATU試劑（2.56克，6.74毫莫耳）溶於30毫升NMP 内。於此經保護的酪胺酸溶液内加DIEA(2.40毫升，13.76 毫莫耳）。將燒瓶搖盪1分鐘，將内容物加於含步驟2所製樹 脂支撐的肽的肽合成反應器内。此樹脂用氫氣液輕輕振盪 2.0小時。吸出溶液，樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl分鐘）及 DCM(3x30毫升xl分鐘）洗。用少部分樹脂作茚三酮分析， 顯示反應已完全。此樹脂支撐的肽用5%於1 : 1 NMP/DCM 内的六氫吡啶（30毫升）處理10分鐘，再用20%於NMP内的六 氫吡啶處理15分鐘。此樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl分鐘） 及DCM(3x30毫升xl分鐘）洗。取出少許樹脂作茚三酮分析 (作為對照），此樹脂用NMP(30毫升）洗。 步驟 4· C1CH2C0- /5 -Dap(Boc)-Dab(Boc)-Cys(Trt)-Thr(tBu)(ol) 將氯醋酸（0.65毫克，6.88毫莫耳）溶於20毫升NMP内，加 1: 1 HBTU 試劑/HOBt 於 DMF 内的溶液（0.45Μ)(15·0毫升， O:\65\65741-940329.DOC -47- 1243178 6·74毫莫耳），再加DIEA(2.40毫升，13·76毫莫耳）。將燒瓶 搖盈1分鐘’將内容物加於含步驟3所製樹脂支撐的胺基酸 的肽合成反應器内。此樹脂用氬氣流輕輕振盪1 ·〇小時。吸 出溶液，樹脂相繼用NMP(3x30毫升xl分鐘）及DCM(3x30毫 升X1分鐘）洗。用少部分樹脂作茚三酮分析，顯示反應已完 全。此樹脂支撐的肽用1% TFA(容積/容積）於DCM内的溶液 (60毫升，7.79毫莫耳TFA)處理15分鐘。過濾裂解溶液，於 此裂解溶液内加DIEA(2.7毫升，15.6毫莫耳）。此樹脂用 E>CM(3x60毫升χ3分鐘）洗，將洗液加於裂解的肽的溶液 内。於迴旋蒸發器上真空除去揮發物。將粗製經保護的肽 溶於0.1 %(容積/容積）於9 : 1(容積/容積）乙腈/水内的溶液 (60毫升）中。將此溶液分成二等份，分別用於以〇.1〇/〇(容積/ 容積）於1 ·· 1(容積/容積）乙腈/水内的溶液平衡過的製備用 HPLC柱上。此柱用50%至1〇〇% Β/Α洗離25分鐘，以峰螯合 合併含純度大於90%的產物（停留時= 16.4分鐘，用HPLC方 法1)。於迴旋蒸發器上除去大部分乙腈，將所得水性懸浮 液凍乾，製得產物，為白色固體（970毫克）。以ESMS分析， 言正實產物為期望產物。C1CH2C0- /5 _Dap(Boc)-Dab(Boc)-CysCTrO-ThrGBuKolXCoHwNsOiGSiCu)之預期準備分子量 為968·5道爾頓。ESMS MH+峰實測為969道爾頓。 實例3 藥效基團-螯合劑共軛物之合成 下面說明以結合於生長抑制素受體的藥效基團環 ^Tyr-D-Trp-LYS-Thr-Phe-fN-CHQHcy 斑肽基螯合劑 ClCH2CO- /5 _Dap(Boc)-Dab(Boc)-Cys(Trt)-Thr(tBu)(ol)反 O:\65\65741-940329.DOC • 48 - 1243178 應生產本發明藥效基團-螯合共軛物。 步驟1 ^f -Tyr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-(N-CHv)Hcv(CH,CQ- β -Dap(Boc)_Dab(Boc)_Cys(Trt)-Thr(tBu)(ol)) 將環-Iyr-D_Trr)-Lvs-Thr-Phe-(N-CH^)Hcv 三氟醋酸 S旨（30 毫克，30.9 微莫耳）及 CH2CO-/5-Dap(Boc)-Dab(Boc) -Cys(Trt)-Thr(tBu)(〇l)(36毫克，37微莫耳）在氬氣下溶於 DMF(3.0毫升）内。於此溶液中加碳酸鹽緩衝液（〇15m， ρΗ=1〇β〇，2.0毫升）。此反應混合物於氬氣下攪拌過夜。加 水内的0.1%(容積/容積）1^八（緩衝液八，20毫升），於迴旋蒸 發器上真空除去揮發物，製得粗製經保護的共輛物，為固 體。 步驟 2·環Tyr-D-Trp-Ivs-Thr-Phe-rN-CH1^H£^(rT-r：pn_ β . Dap_Dab_Cys-Thr(ol)) 將步驟1所製經保護的共軛物以55 ·· 4〇 : 2 5 : Κ5 : 1 TFA/DCM/水/二異丙基石夕烧/乙烧二硫醇（iq毫升）處理1.5小 時。此去保護混合物以冷醚（200毫升）稀釋。將所得沉澱物 過遽入燒結的玻璃漏斗内，用冷醚（2χ2〇毫升）洗，得粗製產 物，為灰白色固體。將此粗製產物溶於i : i的9 :丨（容積/ 容積）乙腈/水（緩衝液B)/緩衝液A的混合物（5毫升）内，用緩 衝液A(20毫升）稀釋。將所得溶液用於製備用^[1^(：柱，此 柱已用還衝液A平衡。此柱用梯度2〇〇/0至35% B/A洗離25分 鐘。以HPLC方法3將各部分作HPLC分析。 HPLC方法3 : 柱： Vydac C18, 4.6 毫米 χ250 毫米 溶劑A : 水内的0.1%(容積/容積）Tfa O:\65\65741-940329.DOC -49- 1243178 溶劑B : 9: 1(容積/容積）乙腈/水内的0.1%(容積/容 積）TFA 梯度： 20%-50% B/A 20 分鐘，100% B 5 分鐘 流速· 1.2毫升/分鐘 注射容積： 50微升 測定： UV(220毫微米） 合併以峰整合測定出之純度大於95%的純產物的各部分（停 留時間：10分鐘），於迴旋蒸發器上除去乙腈。將所得水溶 液凍乾，得白色粉末（32毫克）。以ESMS分析產物証明為預 期產物 。 預期 環-Tvr-D-Trp_Lvs-Thr-Phe-(N-CHOHcvfCH.CO- β -Dap-Dab-Cys-Thr(ol))}(C60H86N14O14 S2)之準確分子量為1290.6道爾頓。以ESMS MH+峰實測之分 子量為1292道爾頓。 O:\65\6574l-940329.DOC -50- 1243178 表1 化合物 MW ESMS (avg.) M+hf cvc/o-YWnKTFiN-CH,)Hcv(CH2CO.p-Dap.YC.T(ol) 1354.6 1355 cvc/o-YWnKTF.fN-CH,)Hcv(CH2CO.p-Dap.F(4-NH2).CT 1367.6 1368 cvc/o-YWnKTFiN.CH〇Hcv(CH2CO.p-Dap.F(4-NH2).CTS 1454.6 1455 cvc/o-YWnKTF.fN-CH7)HcvfCH2CO.p-Dap.F(4-F).C.T(〇l)) 1356.6 1357 cvc/oYWnKTF‘iN-CHU)HcviCH，CO.p-Dap.F(4-NH2).C.T(ol)) 1343.6 1354 cvc/o-YW〇KTF.iN-CH^HcvfCH,CO.p-Dap.HC.T(ol)) 1328.5 1329 cvc/o-YWnKTF.iN-CH^HcviCH2C〇.p-Dap.RC.T(ol)) 1346.6 1348 cyc/o-YWnKTF.rN-CH,)HcviCH,CO.p-Dap.GCK. & m) 1288.5 1289 cyc/oYWnKTF.iN-CH3)Hcv(CH2CO.p-Dap.SC.T(ol)) 1278.6 1279 cyc/o-YW〇KTF.fN-CH^Hcv(CH2CO.p-Dap.Dab.C.T(ol)) 1291.6 1292 cyc/o-YWnKTF.iN-CH3)HcviCH2CO.p-Dap.Dab.C.S(ol〉） 1277.5 1278 c/c/oYWnKTF.iN-CH^HcV(CH,C0.SSC.NH(CH2CH20)2CH2CH2NH2) 1322.6 1323 wc/o-YWnKTF iN-CHdHcviCH，CO.GKC·醯胺） 1202.5 1203 cyc/oYWnKTF iN-CHdHcviCl^CO.p-Dap.Orn.C.Tiol)) 1305.6 1306 CV^C/O-YWnKTF fN-CHOHcviCH^CO.SKC.醯胺） 1232.5 1233 cyc/o-YWnKTF iN-CHn)Hcv(CH2CO.p-Dap.KC.T(ol)) 1319.6 1320 cyc/o-YWnKTF iN-CHn)Hcv(CH2CO.SSCK.醯胺） 1319.6 1320 CV^C/O-YWnKTF iN-CH^)HcvfCH,CO.SSC.NHCH2CH2OCH2CH2NH2) 1278.5 1279 Cyc/o-YWnKTF iN-CHi)HcviCH2CO.SSCR·醯胺） 1346.6 1348 cvc/o-YWDKTF iN-CHdHcv(CH2CO.KGC.醯胺） 1202.5 1203 cyc/o-YWnKTF iN-CH^HcvfCH2CO.p-Dap.KC.醯胺） 1230.6 1231 cw/oYWnKTF (N-CHdHcv(CH,CO.GGCR·醯胺） 1286.6 1288 cyc/o-YWnKTF iN-CH^HcvfCH2CO^-Dap.GC.T(ol)) 1248.6 1249 c/c/o-YWnKTF fN-CH^HcviCH2CO.S.Dab.C.S(ol)) 1278.5 1279 cyc/o-YW〇KTF fN-CH^Hcv(CH2C〇.p-Dap.Dap.C.T(ol)) 1277.5 1278 cvc/o-YWnKTF fN-CH^Hcv(CH,CO.S.Dap.C. ni *胺） 1190.5 1191 c/c/o-YWnKTF iN-CH，)Hcv(CH2CO.SSC.Dap· si 胺） 1277.5 1278 cvc/o-YWnKTF iN-CH^HcvfCH?CO.SSCKT(〇l)) 1407.7 1408 WC/oYWnKTF (N-CHdHcv(CH2CO.TGGC. ϋέ 胺） 1232.5 12551 cyc/ο-ίN-CH^- FWnKTF fN-CH^Hcv(CH2CO.p-Dap.KC.T(ol)) 1318.6 1320 cyc/o-YWDkTF iN-CH3)HcviCH2C〇.5-0rn.GC·酼胺)j 1188.5 12111 cw/o-YWnKTF (N-CHdHcviCH2CO.GGCH.醯胺） 1268.5 1269 WC/oYWnKTF (N-CH3)Hcv(CH2CO.GGC.F(4-NH2)·醯胺） 1293.5 1294 cyc/oYWr>KTF iN-CH3)Hcv(CH2CO.p-Dap.Dap.CT·;醯胺） 1305.6 1306 c/c/o-YWnKTF(N-CH^Hcv(CH2CO.SSCT.NH(CH2CH20)2CH2CH2NH2) 1422.6 1423 XM+Na") -51 -

O:\65\65741.940329.DOC 1243178 實例4 本發明化合物之放射標記 A_以99mTc作放射標記之安慰劑小瓶法 將以100微升1毫克/毫升之溶於〇·9%鹽水内的TFA鹽溶液 之10 0微克各化合物加於”安慰劑小瓶”内，小瓶内含束乾的 5毫克二水合葡糖庚酸鈉，50微克二水合氣化亞錫，及ι〇〇 微克二水合乙二胺四乙酸二鈉。然後將小瓶以高鍀酸鈉以 99mTc(15至25毫居里）及鹽水重建，使其總容積為1]L毫升。 重建後，將小瓶於水浴内於100°C培養10-12分中。 以下述條件將以99mTc·標記的化合物作反相分析HPLC : 於Zorbax 300SB C18, 4//，4·6毫米χ250毫米分析柱上載每 一放射標記的化合物，此化合物以溶劑流速等於1 ·2毫升/ 分鐘洗離。以20-50%溶劑Β/溶劑Α(溶劑Α為水内的〇. 1%(容 積/容積）三氟醋酸（TFA)，溶劑B為90/10(容積/容積）乙腈/ 水内的0.1%(容積/容積）TFA)作線性梯度洗離20分鐘；再以 50-100%溶劑B/溶劑A作線性洗離四分鐘，以1〇〇%溶劑B/ 溶劑A作線性洗離三分鐘（方法1)。 用聯於電腦化數據收集及分析系統（Waters Millenium)的 放射測定器以HPLC法測定放射活性成分。在此條件下洗離 99mTc-葡庚糖酸鹽，99mTc_乙二胺四乙酸鹽，及99mTc-高鍀酸 鹽一至四分鐘，而99mTc標記的化合物於很久後洗離。放射 化學純度（以平均99mTc產物峰之％面積測定）>80%。 99mTc-標記的化合物純度也以TLC品質控制分析測定。於 二條Gelman ITLC-SG條之每一條之開始處標出放射標記的 O:\65\65741 -9403 29.DOC -52- 1243178 肽樣品。將每一條於飽和鹽水（SAS)及1 :丨（容積/容積）曱醇 1: 1M醋酸錄（MAM)内發展，並任其乾燥。於Rf〇e75處切SAS 條，於Rf 0.40處切MAM條。於劑量校準器内計數條各部分 的放射活性，並算出每一條頂部及底部的百分比活性。每 一樣品的放射化學純度以下式計算： 99mTLC測定純度底（SAS)-%底（MAM) 以TLC測定的放射化學純度為>90% ° 表2 — :99πΐτη ' -------- 放射性化學純度數據—Tc 化合物 RCP RCP HPLC TLC cyc/o-YW〇KTF.fN-CH〇Hcv(CH2CO.p-Dap.YC.T(ol) 87 98 cyc/o-YW〇KTF.iN-CH^Hcv(CH2CO.p-Dap.F(4-NH2).CT 83 97 cyc/o-YWnKTF.fN-CH3)HcviCH2CO.p-Dap.F(4-NH2).CTS 88 93 cyc/o-YWnKTF.fN-CH^Hcv(CH2CO.p-Dap.F(4-F).C.T(oi)) 86 99 cyc/o-YWnKTF.fN-CH^Hcv(CH2CO.p-Dap.F(4-NH2).C.T(ol)) 88 98 cyc/o-YWnKTF.iN.CH^Hcv(CH2CO.p-Dap.HC.T(ol)) 92 96 cyc/o-YWnKTF.iN-CH^Hcv(CH2CO.p-Dap.RC.T(ol)) 90 96 cyc/o-YWnKTF,iN-CH，)Hcv(CH2CO.p-Dap.GCK·酿胺） 82 92 cyc/o-YWDKTF.fN<CH^Hcv(CH2CO.p-Dap.SCT(ol)) 92 96 cyc/o-YWDKTF.(N-CH^Hcv(CH2CO.p-Dap.Dab.C.T(ol)) 90 94 cyc/o-YWDKTF.iN-CH，)Hcv(CH2C〇:p-Dap.Dab.C.S(ol)) 88 98 cyc/o-YWDKTF.fN.CH^Hcv(CH2CO.SSC.NH(CH2CH20)2CH2CH2NH2) 83 95 cyc/o-YWDKTF (Ν-α^ΗσνρΗΑΟΌΚΟ·;醯胺） 93 97 cyc/o- YW〇KTF fN.CH^Hcv(CH2CO.p-DapOm.C.T(ol)) 96 97 c/c/o-YWdKTF (n-CH，、Hcv(CH2CO.SKC·;醯胺!） - 92 cyclo- YWpKTF fN-CH^Hcv(CH2CO.p-Dap.KC.T(ol)) 82 97 cyc/o-YWdKTF (N-ChU)Hcv(CH2C0.SSCK.醯胺） 94 98 cyclo^ YWdKTF iN-CH3)HcviCH2CO.SSC.NHCH2CH2OCH2CH2NH2) 761 92 cyc/o-YWdKTF (N-ChU)Hcv(CH2CO.SSCR.‘醯胺） 87 95 cyc/o- YWdKTF (n-ch^Hcv(ch2c〇.KGC·醯胺） 87 98 cyc/o- YWdKTF (N-CHi)Hcv(CH2CO.p-Dap.KC·醯胺） 88 96 cyc/o- YWdKTF iN-ChUHc\/(CH2CO.GGCR.醯腌） 88 97 cyclo- YWpKTF (N^CH^Hcv(CH,CO.p-Dap.GC.T(Ql^ 92 95 cyclo- YWnKTF (N-CH^Hcv(CH2CO.S.Dab.C.S(ol)) - 96 cyc/o- YWdKTF (N-CH，)HcY(CH，c〇.p-Dap.Dap.C.T(ol)) - 98 ckc/o- YWdKTF (N-ChMHcv(CH2CO.S.Dap.C·醯胺·> - 96 cyc/o YWDKT—F (N-Chk)Hcv(CH2CO.SSC.Dap.醯胺） - 92 O:\65\65741-940329.DOC -53- 1243178 cyc/o-YWdKTF fN-CH,)Hcv(CH2CO.SSCK.T(ol))~ 91 95 cyc/o- YWdKTF iN-CH，)HcviCH，CO.TGGC.醯騰） 95 96 cyc/oI(N：CH3)- FWnKTF fN-CH,)HcvfCH2C〇.p-Dap.KC.T(ol)) 90 95 cj/do- ：^D_KTF (N-ChU)Hcv(CH2CO.S-〇m.GC·醯胺）j 75 90 c/c/o- YWdKTF (n-CH，)Hcv(CACO.GGCH·醯胺） 88 99 c/c/o- YWdKTF (N-CH,)Hcv(CH2CO.GGC.F(4-NH2〉.醯胺!） 82^ 92 B.以188Re作放射標記的方法 以下述方法用188Re將如下構造的本發明化合物作放射標 記0

於此說明書及申請專利範圍内，此化合物以環 -Tvr-D-Trn-Lys-Thr_ Phe-(N-CHOHcy(CH^CO- β -Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr-Ser)代表，而於實例中的表内以環 .VWpKTF.rN-CH,)Hcv(CH,CO. β -Dap.F(4-NH2).(CTS)代 表。 在反應器與操作標記的人員間須置防護罩以免曝露於/3 -放射，7 -放射，及X-射線之下。以25毫克二水合a -D-葡 庚糖酸鈉，850微克二水合氯化錫（II)ACS，100微克美國藥 典乙二胺四乙酸二鈉，及美國藥典注射用水加至1毫升製成 O:\65\65741-940329.DOC -54- 1243178 肽的三氟醋酸鹽（70微克），以氫氧化鈉及/或鹽酸調整至pH 7·4±0·1，東乾。此凍乾的調配物以1毫升188Re洗脫液重建， 而此洗脫液是以188W/188Re-產生器於美國藥典0.9%氣化鈉 注射液内生成。將此重建的調配物於沸水浴内培養1 5分 鐘。加含2 0毫克二羥基苯甲酸（其鈉鹽的形式，二水合物） 及1 〇毫克抗壞血酸的四毫升生理鹽水溶液並將此溶液於室 溫冷卻15分鐘。用〇·22微米的過濾器過濾此溶液至滅菌 的、較佳是抽成真空的、裝有氮氣的小瓶内。 此188Re-標記的肽於製備後，當儲於室溫時，至少維持安 籲 定（^90%放射化學純度，以tlC測定；以HPLC測定，放射 化學純度^ 85%)3小時。 實例5 本發明化合物對SSTR之親和性 由Amersham取得生長抑制素 -14([125I]SST-14)。未標記的生長抑制素-14係由 BACHEM(Torrance? CA)^ * Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO)購得。蛋白酶抑制劑，亮抑酶肽（leupeptin)，抑蛋白酶鲁 肽（aprotinin)，桿菌肽，及苄脒與其他試劑係購自sigma。 蛋白酶抑制劑是於二甲基亞砜（DMS〇)内製備，其濃度較最 終鑑定濃度高500倍。將製好的蛋白酶溶液儲於-抓，於 使用前以緩衝液稀釋。 匕4研九所用膜製備係由商業上可購得的二種腫瘤細胞 系製知·人小細胞肺癌細胞系nci_H69，及鼠胰臟腫瘤細胞 系AR42J係由美國典型培養物保藏中心（ATCC) (Manassas，

O:\65\65741.940329.DOC -55- 1243178 VA)取得。NCI-H69細胞係於有110%胎牛血清的RPMI 1640 内藉系列細胞傳代維持。AR42J細胞係維持於含20%胎牛血 清的F-112K培養液内。培養燒瓶内的細胞於37°C在有 5%C02的大氣内培養，培養法如ATCC的說明書所述。 先用以磷酸鹽緩衝的生理鹽水，pH 7.4，含2 mM EGTA， 由碟上分離出培養過的細胞，以l，500xg離心10分鐘。然後 將細胞於冰上再懸浮於5-10毫升勻漿緩衝液（1 mM碳酸氫 鈉，pH 7·4, 1 mM EDTA，1 mM EGTA，2·5 mM DTT，5微克 / 毫升亮抑酶肽，5微克/毫升抑蛋白酶酞，100微克/毫升桿菌 肽，100微克/毫升苄脒）10分鐘。將細胞於polytron内設定於 5位裂解30秒二次。裂解物於4°C以l，〇〇〇xg離心10分鐘。上 清液於4°C以40,000xg離心20分鐘。此步驟在無蛋白酶抑制 劑下以勻漿緩衝液重複二次。然後再將小丸以1-5毫克膜蛋 白質/毫升懸浮於25 mM THs，pH 7.4,内，不加蛋白酶抑制 劑，將膜儲存於-80°C備用。用bicinchonicacid(BCA)蛋白 質鑑定套件（Pierce Chemical Inc. Rockford，IL)作光譜測定 求出蛋白質濃度。 所有[125I]SST-14結合鑑定都是於0.5毫升結合緩衝液内 於3 7°C培養45分鐘完成，此結合緩衝液含50 mM HEPES，pH 7·5, 10 mM MgCl2, 0.25% BSA(重量/容積），内含蛋白酶抑 制劑（同前）。培養後，將樣品維持於4°C，在真空下用有12-槽收獲器的Whatman GF/B玻璃纖維過濾器（Skatron Instruments Inc·，Sterling，VA)快速過濾。過濾器用冷的 50 mM HEPES，pH 7.5，10 mM MgCl2，0.25% BSA(重量/容 O:\65\65741-940329.DOC -56- 1243178 積）’洗9秒鐘。每一管都使用35 pmole由Amersham賭得的 [125I]SST_14。將肽溶於DMSO内，以DMSO作系列稀釋。用 五微升DMSO内的肽製成終濃度。於管内加DMS0(5微升）， 不加任何肽或未標記的SST-14，這樣每管含1%的DMSO。 非特異結合的定義是，不能以過量未標記的濃度為1 x 1 〇-6M 的SST-14取代的對[125l]SST-14的結合。有或無過量未標記 的88丁_14[1父1〇_6]^)的結合[1251]88丁-14之定義分別是總結 合及非特異結合。總及非特異結合之差即界定為特異結 合。肽的抑制百分比（％Inh)以下式表示： %Inh==(總結合-有肽時的總結合）/特異結合χ1〇〇0/〇 使蛋白酶抑制劑内含於勻均培養液及緩衝液，對於維持 12 5 [USST-M及生長抑制素同類物的受體結合分析及獲得最 適且的特異結合而言是必需的。在有MgCl2( 10 mM)時可觀 察到最高特異結合。最後將膜重新懸浮於無鈉的培養液 内’在無鈉離子下作受體結合鑑定。 本發明化合物抑制[125I]SST-14結合於分離的膜上的效力 以ICm表示，即抑制50%特異結合的化合物的濃度。結合等 溫線（binding isotherms)顯示，許多化合物結合於二類受體 上。ICw值是藉電腦化的非線性的設定二類受體結合位的最 J平方曲線程式所付數據計算（Graphpad Prism，GraphPad

Software，Inc.，San Diego, CA)。 O:\65\65741-940329.DOC -57- 1243178 1 1¾ te η κ ο π: 羞_ 公 2： X η Η οο 〇- 多 η χ fe 3： Ο. Ο τζ> ρ 公 2： 3C η g η χ Κ ο X έ3 ? 1 h Η ^1 1 ό ρ X & 工 ο 6 召 b ο d 〇- Ο I k X 8 ϊη 1 Ο 00 /^s k % X _ te X Ο § i ο 00 /^S ό ,!? |ί X 1。 屋 i κ ο Η I κ； η χ κ β 3； 羞 έ5 & ο 〇_ 〇- 1 ο s te 3： o o TZ> b 召 /¾ z K> b H 〇ί 1 ο w IS ο k X ο s § ?0 Ο Η τ 2 ό IS < X ο έ3 •ο ο η χ fe 工 ΙΟ £ Ό b 各 ο 1 η ,χ 1 w IS !| 3： Ο TZ> D 召 b 召 ο •Η dx y η |κ 15 X ο ο i〇 〇〇 Ο 2： X ο 3： Ο X 3 ο 3： 3： t>j^ Π： δ- "TJ 2 η rr |W 12 X Κί^ ο ip 1 Ο δ- 丨^ 2» η χ, ί & 3： Ο <>? 6 •ο ρ 黟 丨^ 1 X 〇 k 工 Ο Η Ο Ο ρ 轂 3 丨灸 < 1 •ffi ο S*"* 丨灸 Η pd ή .5- jbc |5 化合物 \ 3.88 χ 10*4υ 2.01 χ 10*,υ 6.41 χ 10,υ 1.25 χ 10*ν 1.08 χ 1(Τ 8.61 χ 10·,υ 1.57 χ 10^ 5.01 χ 1〇·,υ 4.13 χ 10·,υ 5.05 χ 10"υ 6.42χ10·,υ 4.49 χ 10*,υ 6.45 χ 1〇-υ 3.46 χ 10*,ϋ 2.92 χ 10 " ! 1.63 χ 10^ 2.10 χ 1〇·,υ 2.10 χ 10*,υ NCI-H69 3.88 χ 10',ϋ 8.91 χ 10 ν 6.41 χ 10*,υ 1.25 χ 10*ν Λ ρ κ Λ q κ Λ Ο Ν 7·44χ 10" > 10° 4.68 χ 10 ° > 10° 2.34 χ 10" 2.43 χ ΙΟ'3 ϊ >粦命SAb命棼炒IC511

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O:\65\65741 -940329.DOC -59- 1243178 1 1 ισ η fX Ε Ο I hJ 羞· "D S 3： Ο Η Ο I κ： t X κ 3： hJ 屋 6 召 b ο d O 1 ια 6 •5= X R X -S έ5 β b g i O * < 1¾ η X ϊ X Ο ΧΡ 6 /^Ν 2 α: Ο Η bo 〇 ¥ Ο I < 丨灸 ό •5= i χ ο ο in g Ο Ο Κ： i re 羞 & g Ο b〇 /^S i O 1- κ： yi n ,= i •P 羞 "O b o o^ δ 1 k： 丨灸 η •ί £ 1<^ χ ο S "D X Ο Η 玄 i ο δ- 6 |ί ο X «ο 屋 1 00 η Η % δ ε- * -< ζ ό •5= |ί b 3： •S Χ5 S X η Η 1 Π) Ο t —ί 丨灸 h .? |ί β χ ο § έ5 σ §* ο Η π> Ο 丨灸 η 1 χ Κ) 羞 Ό Ο Ο Η i π> ο ο- 1 y 会 ό f 3： Ο Ο GO GO Ο X re tw^ X Ο rr X n> 〇 一化合物· \ 輿 8、 命 S 命 參 ΚΗ Ό ΙΛ 〇 > 4.45 χ 10',ϋ 7.75χ10·ιυ 2.27χ10·ιυ 6.02 χ 10*ιυ 11.55 χ 1〇·^ 2.00 χ 10MU 2.22x 10_IU 2.23 χ 10*|ΰ 5.13χ1〇·ιυ 1.22χ 1〇·,ϋ 1.43 χ 10 ιυ I 4.75χ 10',υ I I 4.89x 1〇·ιυ | NCI-H69 1 1.47x 10δ I 1 4.13 χ 10',ζ 1 X 2.67 χΚΤδ 1 3.29 xHT | 6.03 χ ΙΟ-8 2.63 χ 10Μ" 1 4.30 χ ΙΟ"7 1.02 χ 10'7 1 1.41 χ 10ΜΖ 1 [2.17χ1〇·ίΖ 1

ιί 穴 Η yi η .5- i X I κ>^ ο τ=> ό 召丨 2； Ο ϊ ο S'" I κ； 丨系 ή . I 3： Ο ίρ f · Ζ 3C Ο Η /^S 1 Ο I < £ π X S 3： Κ)_^ ο ic 00 Ο 2： 3： re ξ 3： X 2： X CD Ο ? κ：1 •^3 ? η χ 1 I ο ο •C/D οο ρ 1 X X ο 3： X Ίζ χ ο Ο 丨灸 •与 ή 1? ί i Ρ· "D b & ο 1 2 η χ 12 ο X Ο TD 1 jrj $ X b g 化合物 ' 4.96 χ 10*,υ 9.00 χ 10 Μ 1·67χ 10·ιυ 1 2.17χ 1〇·,υ ； 1.81 χ 10^ 4.33 χ 1〇·,υ I 3.74 ΧΙΟ-12 > 10° 8.99 χ 10" 6.17 χ 10° 5.08 χ 10” Kj X p K AR42Jrs·舞~IC50& O:\65\65741-940329.DOC -60- 1243178 實例6 本發明化合物的生物分布 將鼠胰臟 AR42J 細胞（ATCC，Rockville，MD，USA)在無菌 條件下於95%濕度及5% C02下種於Modified Ham’s F12K培 養液（目錄編號 N-3520, Sigma，St· Louis，M0_ USA)中，此 培養液含20%胎牛血清（FCS)(目錄編號1224，Lot No· 9702058，Sigma，St· Louis，MO. USA)。於密度為 ΙΟχΙΟ6細 胞/ΤΙ 50燒瓶時，以胰蛋白酶收穫細胞，並以小型離心機 (IEC Centra-8 tabletop centrifuge, International Equipment Company, Needham, MA, US A)以 2400轉/分鐘（800xg)離心 15分鐘收取細胞。再將細胞懸浮於含20% FCS的培養液中 供植入。 將 20% matrigel (Collaborative Biomedical Products, Chicago，II，USA)内的種瘤細胞（2xl07/100微升）皮下注射 入六隻雌性裸鼠（CrILNU/NU-nuBR，6·8週大）的右脅下。接 種14天後，所有動物都看出有腫瘤。接種三星期後無菌分 離腫瘤，剁碎，以套管植入於60支裸鼠内。取第二細胞傳 代的腫瘤異種移植作生物分布研究。 以約50-100微居里劑量的99mTc-標記的化合物/鼠給鼠作 靜脈内注射，注射總容積100微升。注射90分鐘後將鼠去頭 殺死，收取其軀幹血液。收取其腫瘤（每鼠1至3個），肝，胃 腸道，腎，及兩腿肌肉（股四頭肌）樣品，稱重，並計算放射 活性。表6為本發明幾種99mTc-標記的化合物的生物分布數 據0 O:\65\65741 -940329. DOC -61 - 1243178

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1 < ξ 6 i X ro^ 〇 Q 〇 p ^T] 1 漭 0 « 1 H 2 ό |x Jo 〇 b o o X 爵 o* 1 < li -Π 6 Ii o C) X o 6 彐 b p 靜. .漭 [X 1 1 •P i 工 PO^ 0 ? 1 o' | 6 tw^ ? 8 H 〇 〇 p 靜 % 1 O' < % 〇_ 6 o K： X 〇 0) 05 o H II Ti ? i X o ώ 05 o p 爵 & g Ό $ "Π . ? i ro^ Ο ω σ ρ 爵 1 o' )i IO^ H -Π 6 i O ίρ 6 03 T3 T3 p Ή 命. 生物分布數據一99mTC as I i ο •-Nl 〇 bo bo 3.58 3·81 CJ cn 払 0□ ⑦ %1d/g m Γ^τ CO CJ cn 43.4 13.6 12.6 CO Ca> -sj <D %id/g 1 0.07] I 0.0091 0.023 I 0.041 0.04 0.002 0.07 0.07 0.04 %ID CO CO -si cn 00 hO cn -si | %ID I 丨i腸道」 -sj : cn CJJ INJ CD O) cn CD cn 00 cn | %ID | I床液I CO 00 ro CO cn GO 00 CD Ol cn ro GJ M cn o T:M ro 00 00 ro ζ〇 g hO 00 CO 5 T:B -63 -

O:\65\65741-940329.DOC 1243178 應了解到，前述揭示只是強調本發明某些特定的具體實 施例，有關其所有的修改或相等物都在如所附申請範圍所 述的本發明精神及範圍内。

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Claims (1)

1243178 λ ; 拾、申請專利耗園· 1. 一種具有選自以下所組成之群之式之化合物： trve/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-f N-CH2、HcY(CH：?C0-B-Dap-Tyr-r!y<g-Thr(nl)): rvr/^«Tvr-D«TrP-Lvs-Thr-Phe~( N-CH^Hcy(CH2C0-S«Dap-Phe(^F)-r.y<：.Thr(nn); rv^o-Tvr-D-TfP-Lvs-Thr-Phe-f N-CH2)Hc_Y(CH2CO-S-Dap，Phe(4-NH:)-「yq·丁hr-Ser); cve/o-Tvr-D-Trp-Lys-丁hr-P_he-( N-CHpHcv^CH’CO.P-Dap-Dab-Cyq-Thr): cvc/o-T vr-P-T rp-Lvs-Thr-Phe-( N-CH2)Hcy(CH7CO>fi-Dap-Phe(4.NH2)-r!y^-Thr)； ^/n，Tvr-n-Tm-Lvs-Thr-Phe-(N-CH!>>Hcy(CH2C0^>Dap-Phe(4-NH,>Cy^Thr(Ql)V. ^vr/n-Tvr-n-Tro-Lvs-Thr-Phe^ N>CHj)Hcy(CH,CO>Glv>Glv>Cys-Lys^Thr(Ql)^; cvr/o-Tyr-D-Trp-Lvs-Thr-Phg-( N-CHpHcvfCH’CO-P-Dap-His-ryq·丁hr(〇l)): cvc/o-Tvr-D-Tn>Lvs-Thr-Phe 彳 N-CHpHcvfCH^CO-p.nap.Arg-ryc-T^pi)): cvc/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-( N-CH:)Hcv(CH，C〇-p-Dap-rTly-ry〜LyS-NH2): cvc/o-Tvr-D-Tn>Lvs-Thr-P_iie-( N-CH^HcviCH.CO-p-Dap-Se·广yiThj^i)); ,cvc/o>Tvr-D>Trp-Lvs>Thr-Phe-( N-CH2)Hcv(CH?CQ-p^Dap.nah>ryQ，Thr(o〇); oc/o-Tvr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CHpHcvfCH^yCO-P-Dap-r^ly-r^yc-TVij^Qi)): cvc/o-T vr-D-T rp-Lvs*Thj-Phc-( N-»CH2)Hcv(CH->CO-p~Dap»r)ah»P.y^..5fiT(ol))] crvc/o-Tvr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH》Hcv?CH，C〇Gly-niy-ryq-T ”·Νίΐ4··):， cvc/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-(N-CH：i>)Hcy(CH，C〇-Gly-rrly-ryq-Arg->w:): cvc/o-Tvr-D-Tn>Lvs-Thr-P_be-( N-CH2)Hcy(CH，C〇-Ser'Ser-f：ys-r.y%>w:): eveh-Tvr-D-TrP-Lvs-Thr-Phe-fN-CHpHcvrCHnCO-Ser'Ser-flyq-Arg-NH:)· cyc/〇Tvr-D-Tn>LyS-Thr-Phe-( N-CHdHcviCHUCO-Ser-Ser-flyq-T yq“Thr(nl)): cvc/o-Tyr-D-丁rp-Lvs-Thr-P—he-( N-CHi)Hcy(CH，CO-Ser-Ser-r；y<；-Dap->w:): CVc/〇Tvr-D-Tn>Lvs-Thr-Phe-( N-CH:)HcvfCH，C0'Ser-5；pr-r；yq· • NH(CH2CH20)2CH2CH2NH2)； cyclo-Tyr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-( N-CH，)Hcv • (CH2C0-p-Dap-Ser-Cys-Thr-NH(CH2CH20)2CH2CH2NH2); crvc/o-Tyr-D-Tn>Lvs-Thr-Pb_e-( N-CH:、Hcv("CH，C〇-Gl_v-rykCys-~NiH，、： cvc/o-Tvr-D-Tn>Lvs-Thr-Pbe-( N-CH:)HcvfCH，C〇-Ser-Lys-Cvs，NH，)： cvcr/o-Tvr-D-Tn>Lvs-Thr-Phe-( N-CH^HcviCHiCO-Lvs-Glv-Cvs-NH，)： cvcr/oTvr-D-Tn>Lvs-Thr-Phe-( N-CH^HcvfCH/O'Ser-Dab-Cvs-Seifol)): cvc/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr^Phe-f N-CH^HcvfCH^CO-Ser-Dap-Cvs-NHQ; cvc/oTvr-D-Tn>Lvs-Thr-Phe-( N-CH，)HcvfCH，C〇-Glv-Glv-Cvs-His-NH，)： cvc/o-Tvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-( N-CH，)Hcv〔CH，C〇Glv-Glv-Cys-Phe(4-NH，VNH7); cvclo-Ύ vr-D-T rp-L v$-Thr-Phe-( N-C^lHcvfCH.CQ-B-Dap-Om-Cys-Thrfon); cvc/Q-Tvr~D-TrO-Lvs-Thr-Phe-( N-CHOHcviCH-.CO-B-Dap-Dap-Cys-Thrfol)); cvc/o-Tvr-D-Trp-Lys-Thr-Phe/ N-CH，）HcvfCH，CO-P-Dap-Lys-Cys-Thr(olV): cvc/o-T vr-D-Tn>L vs-Thr-Phe-( N-CH:)Hcv(CH，CO-Ser-Ser-0y s-NHCH，CH，OCH，CH，NH，): cvc/o-Tvr-D-Tn>Lvs-Thr-Phe-( N-CH〇HcvfCH，C〇-p-Dap-Lys-Cys-NH〇: cvclo-Ίvr-D-Trp-Lvs-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2C〇-5-Om-Gly-Cys-NH2);以及 cvc/o-Tvr-D~Tπρ-Lvs«Thr-Phe-f N-CH3)Hcy(CH2CO-Thr-Gly-Gly-Cys-NH2) ° O:\65\65741-940329.DOC 1243178 2. 一種放射性藥劑，其包括根據申請專利範圍第!項之化合 物及選自以下所組成之群之放射性同位素：α·發射放射 才义素S發射放射核素，石發射放射核素，及 發射放射核素。 3. 其中放射性同位 67Cu, 47Sc, lllIn, Cu，153Sm，94mTc， 根據申請專利範圍第2項之放射性藥劑 素是選自以下所組成之群·· 68Ga 67Ga 99mTc，l“Re，mRe，212則，213出，Ί 166Ho, 223Ra及 U5Ac。 ，， 4. 根射請專利範圍第2項之放射性藥劑，其中放射性同位 素是選自以下所組成之群·· 18F，125][，13q，123!，及211^。 5. 根據中請專利範圍第2項之放射性藥劑，其中放射性同位 素是選自以下所組成之群：99mTc，186；^ , 188以，212則， 及 213Bi。 6.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係具有下式 cydoI^p-Trp-Lvs-Thr-PhWN-a^HcvKhCOlDap-PheG.NH+Cys-Thr-Seryo 7·根據申請專利範圍第2項之放射性藥劑，其包括申請專利 範圍第6項之化合物及99mTc的放射性藥劑。 8 ·根據申請專利範圍第2項之放射性藥劑，其包括申請專利 範圍第6項之化合物及mRe的放射性藥劑。 9· 一種"mTc及下式化合物的複合物： 9咖·Ιη.:Ρ-Τφ心 10. —種186Re或188Re及下式化合物的複合物： O:\65\65741-940329.DOC -2 · 1243178 qv‘lM-Trp-LvS-Thr-Phe-(N-CH!]M£X(CH2CO+Dap-Phe(4-NH2)-CyS-Thr-Ser).。 11 · 一種製備放射性藥劑的套件，該套件包括含預定量的根據 申請專利範圍第1項的化合物及使此化合物經99mTc， 或 Re標記的足量還原劑的密封小瓶。 12 ·根據申請專利範圍第丨丨項的套件，該套件包括含預定量的 根據申請專利範圍第6項的化合物及使此化合物經 "mTc，186Re或mRe標記之足量還原劑之密封小瓶。 13· —種套件，其包括含預定量的根據申請專利範圍第1項的 化合物的密封小瓶。 14.根據申請專利範圍第13項之套件，其包括含預定量的根據 申請專利範圍第6項的化合物的密封小瓶。 15·根據申請專利範圍第1項的化合物，其係以"π。標記，供 於哺乳動物體内的位置造影。 16.根據申請專利範圍第7項的放射性藥劑，其係供於哺乳動 物體内的位置造影。 17.根據申請專利範圍第2項之放射性藥劑，其係供治療患對 生長抑制素有反應的疾病的動物，其包括以i86Re , i88Re 2、，wSm，弋e，、，94%，166:， 223Ra，225Ac，18f，1251，1311，1231 或211m作放射標記的根據 申請專利範圍第1項的化合物。 18.根據申請專利範圍第2項之放射性藥劑，其係供治療患對 生長抑制素有反應的疾病的動物，其包括以，U8Re 2 1 2· 213η J Bi作放射標記的根據申請專利範圍第1項的化合 O:\65\65741-940329.DOC 1243178 物0 二生再1範圍第2項之放射性_，其係供治療患有 長:制素受體之向上調節為特徵的疾病，其包括以 或⑴师放射標記的根據巾請專利範 圍第1項的化合物。 據申叫專利圍第2項之放射性藥劑，其係供,療患對 生長抑制素有反應的疾病的動物，其包括治療有效量的根 據申請專利範圍第8項的放射性藥劑。 21. 根據申凊專利範圍第2項之放射性藥冑，其係供治療患對 生長抑制素有反應的疾病的動物，其包括治療有效量的根 據申請專利範圍第1項的化合物。 22. 根據申請專利範圍第2項之放射性藥劑，其係供治療患對 生長抑制素有反應的疾病的動物，其包括治療有效量的根 據申請專利範圍第6項的化合物。 23·根據申請專利範圍第2項之放射性藥劑，其係供治療哺乳 動物腫瘤，其包括由第一整數份的根據申請專利範圍第1 項的化合物與99mTc所生成的診斷劑及由第二整數份的該 化合物及細胞毒性放射性同位素所生成的放射治療劑。 24.根據申請專利範圍第2項之放射性藥劑，其係供治療哺乳 動物腫瘤，其包括由第一整數份的下式化合物： O^-I^P-Trp-Lvs-Thr-Phe-fN-CHjHWCHKO-P-Dap-PheANH+Cys-Thr-Ser)， 與"mTc生成的診斷劑及由第二整數份的該化合物及細胞 毒性放射性同位素所生成的放射治療劑。 O:\65\65741 -940329.DOC 1243178 發明專利說明書 中文說明書替換本(94年3月） (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：列丨以外〇 ※申請日期：※IPC分類：的/|r：戌殊>·為/户 Η 匕 壹、 發明名稱：（中文/英文） 新穎生長抑制素類似物 NOVEL SOMATOSTATIN ANALOGS 貳、 申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 美商迪爾泰公司 DIATIDE, INC. 代表人：（中文/英文） 理察T.迪恩 RICHARD T. DEAN 住居所或營業所地址：（中文/英文） 美國新罕布夏州倫敦德立市得它卓路9號 國籍：（中文/英文） 美國 U.S.A. O:\65\65741-940329.DOC