JP2003517037A - 新規ソマトスタチン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、高い親和性でソマトスタチン受容体を結合し、そして既知のソマトスタチン類似体よりも改良された医薬性質を示す新規ペプチド基材の薬物体及び化合物を提供する。本発明の薬物体及び化合物は、ソマトスタチン応答性疾病を診断し、そして／又は処理するためにラベルされた形又はラベルされていない形で使用され得る。本発明はまた、それらの化合物を含んで成る医薬及びキット、並びにソマトスタチン受容体介在性疾病を診断し、そして／又は処理するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、新規ソマトスタチン類似体を用いての癌の画像化及び治療の分野に
関する。

【０００２】 発明の背景： 癌は先進国において罹病率及び死亡率の主な原因である。例えば、140万人の
新規癌患者及び50万人以上の癌死亡が1996年アメリカ合衆国において報告されて
いる。1995年、直接的な及び間接的な費用を包含する、アメリカ合衆国における
癌介護の合計の毎年の費用は、960億ドル以上であることが推定されている。癌
の早い検出及び安全で費用効果的な処理を可能にするために改良された診断及び
治療用具についての高い必要性がある。

【０００３】 多くの腫瘍は、ペプチドホルモンソマトスタチンのための受容体を発現する。
特に、神経内分泌腫瘍、例えば下垂体腺癌、褐色細胞腫、パラガングリオーマ、
いくつかの骨髄性甲状腺癌及びいくつかの小細胞肺癌は、ソマトスタチン受容体
（SSTR）を発現する。さらに、神経系腫瘍、例えば星状細胞腫及び骨髄膜腫の細
胞は、それらの表面上にSSTRを示す。SSTR発現はまた、ヒト乳癌、悪性リンパ腫
、及び腎細胞癌においても見出されており、そして前立腺癌は、SSTR発現により
特徴づけられ得る。

【０００４】 放射性ラベルされているか又はヨウ素化されているソマトスタチン及びその類
似体により行われる結合研究は、５種のSSTRサブタイプ（SSTR_1-5）を同定して
いる。上記SSTR−担持の腫瘍は、ほとんどの著者によれば、最も頻繁には、SSTR ₂ 及びSSTR₅、及び頻繁には、SSTR₃及びSSTR₄を発現する。１つのグループは、SS
TR₃がほとんどすべてのヒト腫瘍において非常に高いレベルで発現されることを
報告している（Virgoline (1997) Eur. J. Clin. Invest. 27, 793-800）。

【０００５】 ほとんどの腫瘍が典型的には、１つよりも多くのSSTRサブタイプを発現し、そ
して種々の密度のSSTRが特定の腫瘍内に含まれる細胞において発現され得る一般
的な意見の一致がある。クローン化されたSSTRサブタイプ遺伝子の利用性は、SS
TR_1-5についてのそれらの親和性によるソマトスタチン類似体の特徴化を可能し
に、そしてそれらの研究は、ソマトスタチン類似体間でのSSTRサブタイプ特異性
において相当の変動性を示した（Raynor, など. (1993) Molecular Pharmacol.
43. 838-844及びPatelなど. (1997) TEM8, 398-404）。

【０００６】 最近まで、それらのソマトスタチン類似体は市販されて来た。オクトレオチド
（Octreotide）（Sandostatin（商標））は、SSTR₂, SSTR₃及びSSTR₅に結合し、
末端肥大症の処理及びビポーマ及び転移性類癌腫に関連する徴候の制御のために
アメリカ合衆国及びヨーロッパにおいて市販されている。Lanreotide (Somatuli
ne^TM) は、オクトレオチドのプロフィールに類似するSSTRサブタイププロフィー
ルを有し、そしてオクトレオチドと同じ指標のためにいくつかのヨーロッパの国
々で許可されている。オクトレオチドの放射性ラベルされた形、すなわち¹¹¹In
−ペントレオチド（¹¹¹In−DTPA−D−Phe¹−オクトレオチド又は¹¹¹In−OctreoS
can（商標））は、神経内分泌腫瘍を画像化するためにアメリカ合衆国及びヨー
ロッパにおいて認められている。

【０００７】 最近、アメリカ合衆国Food and Drug Administration は、イメージング剤と
しての市販のための新規放射性医薬、すなわち新規ソマトスタチン類似体デプレ
オチド（P829）の^99mTc−ラベルされた形を認めた。Blumなど., (1999) Chest 1
15, 224-232は、肺の単独の肺結節の評価のためへの^99mTc−デプレオチドの使用
を記載する。^99mTc−ラベルされたデプレオチドはまた、他のソマトスタチン−
受容体担持腫瘍のためのイメージング剤として研究されて来た。例えば、Handma
ker (1998) J．Nucl. Med. 39, 315Pは、乳癌の診断のための^99mTc−デプレオチ
ド及び^99mTc−セスタミビの比較を記載する。デプレオチドは、通常に譲渡され
た同時係属の許可されたUSSN08/592,323号；USSN08/253,973号；及びWO95/00553
号及びWO95/33497号に記載されている。

【０００８】 文献の主要部は、ラベルされていないオクトレオチド及びラントレオチドの臨
床学的使用を記載する。例えば、Lambertsなど. (1996) New England J. of Med
. 334, 246-254に要約されるような、オクトレオチドは、チロトロピン−分泌下
垂体腺癌、非分泌性下垂体腺、及びコルチコトロピン−分泌性下垂体腺癌、例え
ば気管支及び胸腺カルシノイド、骨髄性甲状腺癌及びリンゲルハンス島腫瘍の処
理への使用のために研究されてきたが、しかしCushing病に関連しては研究され
ていない。

【０００９】 Lambertsなどは、一般的に、オクトレオチド処理が腫瘍増殖の一時的阻害を単
に時々もたらしたことを開示する。Lambertsなどは、オクトレオチドがまた、種
々の結果を伴なって、胃腸及び膵臓患者への使用についても研究されており、例
えばオクトレオチドは消化性潰瘍からの出血の処理においては効果的でないが、
しかし食道静脈瘤からの出血の制御においては効果的であったことをさらに開示
する。Lambertsなどは、オクトレオチドが急性膵炎の処理においては無効果であ
るが、しかし膵臓フィステル及び偽嚢胞による流体生成の低下においては効果的
であることを記載する。

【００１０】 AIDS患者における水のような下痢の処理のためへのオクトレオチドの臨床学的
試験がまた、Lambertsなどにより記載されている。オクトレオチドはまた、Wolt
eringなど. (1997) Investigational. New Drugs 15, 77-86に要約されるように
、抗−脈管形成剤としても研究されている。ラントレオチドは、腫瘍増殖の創傷
−誘発性促進に対するその効果を研究するために、腫瘍移植されたマウスにおい
て誘発される手術される手術創傷に適用され、そしてその使用は、Bogdenなど.
(1997) Brtt. J. Cancer 75. 1021-1027においては、細胞低下性癌処理における
内分泌性抗分泌促進薬として提案されている。

【００１１】 オクトレオチド、ラントレオチド及びペンテトレオチドの商業的入手性にもか
かわらず、多数のソマトスタチン類似体が、癌及び他のソマトスタチン応答性疾
病状態を検出し、そして/又は処理するためのイメージング剤及び/又は治療剤と
しての使用のために提案されて来た。Patelなど. (前記) は、より選択的に、す
なわちより高い親和性を伴なって、一般的にSSTR、及びSSTRサブタイプ、特にSS
TR₁, SSTR₃及びSSTR₄に結合する第２群のソマトスタチン類似体の必要性を開示
する。SSTR₂及びSSTR₅についてのより高い親和性の類似体がまた所望され、その
結果、より低い用量のソマトスタチン類似体が、臨床学的応答を得るために投与
され得る。

【００１２】 第２群のソマトスタチン類似体は、通常に譲渡されたアメリカ特許第5,620,67
5号；第5,716,595号；第5,783,170号；第5,814,298号；第5,820,845号；第5,833
,942号；第5,843,401号；第5,971,711号；第5,932,189号；第6,051,206号；第5,
955,426号；第6,017,512号；第5,965,108号；第5,981,477号；第5,972,308号；
第5,985,241号；及び第6,017,509号；及び許可したUSSN08/586,670号に記載され
ている。アメリカ特許第5,597,894号は、追加のN−末端アミノ酸を含むソマトス
タチン類似体を開示する。

【００１３】 アメリカ特許第4,310,518号及び第4,486,415号、及びヨーロッパ特許第143307
号及び第222578号は、ペプチド結合を通して環化される環状ヘキサペプチドソマ
トスタチン類似体を開示する。アメリカ特許第5,708,135号は、N−末端残基とC
−末端残基との間でのジスルフィド結合を通して環化されるソマトスタチン類似
体を開示する。アメリカ特許第5,770,687号は、配座的に制限された主鎖環化さ
れたソマトスタチン類似体を開示する。

【００１４】 アメリカ特許第5,830,431号は、カルボン酸形でカルボキシル末端を有する、
放射性レベルされたソマトスタチン類似体を開示する。ヨーロッパ特許第714911
号は、DOTA−接合されたオクトレオチド類似体を開示する。WO96/37239号は、^{18 8} Re−ラベルされたバプトレオチドを開示する。WO97/01579号は、企画されたア
ミノ酸の側鎖アミノ基に結合されるキレート基を有する環状ヘキサペプチドソマ
トスタチン類似体を開示する。提案されて来た多数の第２群のソマトスタチン類
似体を考慮して、改良された結合性質を有するソマトスタチン類似体についての
研究が続いている。

【００１５】 オクトレオチド及びラントレオチドの放射性ラベルされた形が、前臨床及び臨
床研究への放射性治療剤としての使用のために研究されて来た。例えば、Anders
oなど. (1996) J. Nucl. Med. 37, 1289-129Pは、腫瘍−担持のラットモデルに
おける放射性治療剤としての⁶⁴Cu−ラベルされたTETA−オクトレオチドの研究を
開示する。Stolzなど. (1996) Digestion 57 (suppl. 1) 17-21は、腫瘍−担持
のマウスモデルにおける⁹⁰Y−DTPA−ベンジル−アセトアミド−D−Phe¹, Tyr³−
オクトレオチド開示する。Otte, など. (1997) Eur. J. Nucl. Med. 24, 792-79
5は、１人のヒト患者における転移性神経内分泌患者を処理するためへの⁹⁰Y−ラ
ベルされたDOTA−D−Phe¹, Tyr³−オクトレオチドの使用を開示する。

【００１６】 Krenningなど. (1994) Annals of N. Y. Acad. Sci. 733, pp. 496-506は、治
療的用量の¹¹¹In−DTPA−D−Phe−オクトレオチドを用いての神経内分泌腫瘍を
有する患者の放射性治療法を記載する。DeJongなど. (1998) Int. J. Cancer 75
, 406-411は、{DTPA}−オクトレオチド、{DTPA，Tyr³}−オクトレオチド及び¹¹¹ In及び⁹⁰Yによりラベルされた{DOTA，Tyr³}−オクトレオチドの前臨床比較を開
示する。Breemanなど. (1998) Eur. J. Nucl. Med. 25, 182−186は、ヒトにお
けるソマトスタチン受容体シンチグラフィーについての¹¹¹In−DTPA−RC−160（
バプトレオチド）及び¹¹¹In−DTPA−オクトレオチドの比較を記載する。

【００１７】 WO98/41540号は、¹¹¹In, ⁹⁰Y, ⁸⁶Y, ^67/68Ga, ¹⁶¹Tb及び¹⁵³Smによるラベリン
グするためのDOTA−ラントレオチドを開示する。Virgolineなど. (1998) J. Nuc
l. Med. 39, 1928-1936は、ヒトにおける¹¹¹In−DOTA−ラントレオチドの生分布
を記載する。Leimerなど. (1998) J. Nucl. Med. 39, 2090-2094は、⁹⁰Y−DTA−
ラントレオチドを用いてのヒト患者における転移性癌の処理を記載する。予備デ
ータは、十分に活性的な放出性を有する放射性核種によりラベルされる場合、オ
クトレオチド及びラントレオチドが、ソマトスタチン受容体−担持腫瘍のための
効果的な抗腫瘍剤であることを示す。

【００１８】 放射性ラベルされたペプチドに関しての時おり観察される現象は、非標的器官
、例えば腎臓、肝臓又は脾臓における残留である。短い生存性の比較的低いエネ
ルギーの同位体、例えば^99mTcが使用される場合、腎臓残留は一般的に、臨床学
的問題を提供しない。しかしながら、高いエネルギー及び/又は長い半減期を有
する同位体によりラベルされたペプチド、例えば放射性治療への使用のために提
案されたそれらのペプチドの使用は、非標的器官への許容できない高い放射線用
量をもたらす。実際、Breemanなど., (前記)は、¹¹¹In−DTPA−バプトレオチド
の腎臓、肝臓、脾臓及び肺バックグラウンドがシンチグラフィーのために化合物
を不適切にすることを結論づけている。非標的器官における放射性ラベルされた
ペプチドの残留は、投与され得る放射能の量を制限する。

【００１９】 Bernardなど. (1997) J. Nucl. Med. 38, 1929-1933は、有意な量の¹¹¹In−DT
PA−オクトレオチド及び⁹⁰Y−DOTA−オクトレオチドが、正常なラットに投与さ
れる場合、腎実質に蓄積することを開示する。Bassなど. (1998) Bioconjugate
Chem. 9, 192-200は、¹¹¹In−DTPA−オクトレオチドが正常及び腫瘍−担持ラッ
トの肝臓及び腎臓に保持されることを開示する。

【００２０】 ¹¹¹In−DOTA−ラントレオチドは、ヒト肝臓において、¹¹¹In−DTPA−D−Phe¹
−オクトレオチドとほぼ同じ程度（注入された用量の約3.2％）；脾臓において
、より低い程度（¹¹¹In−DTPA−D−Phe¹−オクトレオチドについて注入された用
量の約３％に比較して、¹¹¹In−DOTA−ラントレオチドについて注入された用量
の約1.2％）；及び腎臓のおいて、より低い程度（¹¹¹In−DTPA−D−Phe¹−オク
トレオチドについて注入された用量の約3.7％に比較して、¹¹¹In−DOTA−ラント
レオチドについて注入された用量の約2.5％）、保持される。Leimerなど., (前
記)は、４サイクルの⁹⁰Y−DOTA−ラントレオチド処理により処理された患者にお
ける、1.98〜2.43mGy/MBqの⁹⁰Y腎臓用量及び1.68〜3.35mGy/MBqの⁹⁰Y腎臓用量を
報告する。

【００２１】 いくつかのアプローチが、非標的器官における放射性ラベルされたペプチドの
蓄積を最小にするために提供される。抗体及び/又はペプチドの腎摂取を低める
ためへのD−及びL−リシンの使用は、アメリカ特許第5,380,513号；第5,648,059
号及び第5,843,894号に開示される。Stolzなど. (1998) Eur. J. Nucl. Med. 25
, 668-674は、放射性ラベルされたペプチドの排泄を高めるためへの腎臓−特異
的分解可能リンカーの使用を論じており、そして⁹⁰Y−DOTA−D−Phe1, Tyr³−オ
クトレオチドの投与に起因する腎臓放射線用量を低めるために従来のL−リシン
の注入を用いることを提案している。

【００２２】 Bernardなど., (前記)は、高い用量のL−リシンが毒性をもたらすことを教授
し、そして腎臓における¹¹¹In−DTPA−オクトレオチド及び⁹⁰Y−DOTA−オクトレ
オチドの蓄積を低めるためへのD−リシンの使用を提案している。Hammondなど.
(1993) Brit. Cancer J. 67, 1437-1439は、ヒト患者における¹¹¹In−ペンタト
レオチドの腎臓摂取を妨げるためにリシン及びアルギニンの混合物の注入を教授
する。

【００２３】 アミノ酸残基注入が放射性ラベルされたソマトスタチン類似体の腎臓摂取を低
めるが、注入されたアミノ酸自体が毒性をもたらす可能性がある。さらに、放射
性ラベルされたソマトスタチン類似体の腎臓摂取を効果的に低めるのに十分に高
い濃度のリシンに関する市販のアミノ酸注入物は、現在存在しない。放射性ラベ
ルされたソマトスタチン類似体の腎蓄積の低下は、より高い放射線用量の投与を
可能にし、そして従って、より効果的な腫瘍解離が予測される。 従って、SSTRのための改良された親和性及び改良された薬物学力的性質を有す
る新規ソマトスタチン類似体についての必要性が存続する。

【００２４】 発明の要約： 本発明者は、これまで知られているすべてのソマトスタチン類似体とは構造的
に異なる新規SSTR薬物体を企画した。本発明の新規薬物体は、SSTRのための高い
親和性及び結果的に高い腫瘍摂取を示す。本発明者はまた、本発明の薬物体に共
有結合される場合、腎臓、脾臓、胃腸管及び/又は肝臓保持の低下をもたらし、
従って、細胞毒性放射性同位体との使用のための薬物体の利用性を高める新規金
属イオンキレート化剤を発見した。さらに、本明細書に開示される新規薬物体と
本発明の新規キレート化剤との組み合わせは、薬物体の高い腫瘍摂取をもたらす
。本発明のソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン−応答性疾病状態を処理す
るために投与され得、そしてさらに、診断剤又は治療剤としての使用のために放
射性同位体によりラベルされ得る。

【００２５】 1つの態様においては、本発明は、下記式： cyclo−B¹−B²−B³−B⁴−C−A ［式中、B¹は、Phe, Tyr, Nal, Ain又はその置換された誘導体であり； B²は、Trp又はその置換された誘導体であり； B³は、Lys, Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes, Aps又はその置換された誘導体
であり； B⁴は、Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva又はAibであり； Cは、L−α−アミノ酸であり；

【００２６】 Aは、N−アルキル−α−アミノ酸又はN−置換されたアルキル−α−アミノ酸
であり、そしてAは硫黄原子を含む側鎖を含んでなり；ここでB¹及びAは、環状ペ
プチドを形成するために、B¹のアミノ末端及びAのカルボキシル末端を通して共
有結合される］で表されるソマトスタチン受容体−結合ペプチドを含んで成る化
合物を提供する。本発明によれば、A残基は、側鎖窒素、炭素、硫黄又は酸素原
子を通して金属キレート化剤に結合され得る。本発明の化合物は、約10,000ドル
トン以下の分子量により特徴づけられる。

【００２７】 もう１つの態様においては、本発明は、下記式： cyclo−B¹−B²−B³−B⁴−C−（N−CH₃）Hcy（X） ［式中、B¹は、Phe, Tyr, Nal, Ain又はその置換された誘導体であり； B²は、Trp又はその置換された誘導体であり； B³は、Lys, Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes, Aps又はその置換された誘導体
であり； B⁴は、Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva又はAibであり； Cは、L−α−アミノ酸であり；

【００２８】 Xは、H又は 金属キレート化剤であり；ここでB¹及び（N−CH₃）Hcyは、環状ペ
プチドを形成するために、B¹のアミノ末端及び（N−CH₃）Hcyのカルボキシル末
端を通して共有結合され、そしてXは、Hcy側鎖硫黄原子を通して（N−CH₃）Hcy
残基に結合される］で表されるソマトスタチン受容体−結合ペプチドを含んで成
る化合物を提供する。

【００２９】 もう１つの態様においては、本発明は、下記式： β−Dap. Xaa. Cys. Zaa ［式中、Xaaは、L−α−アミノ酸であり、そして Zaaは、α−アミノ酸、α−アミノ酸アミド、アミノエチルエーテル、β−ア
ミノール、又は２〜10個のα−アミノ酸を含むペプチドであり、前記ペプチドが
カルボキシル末端α−アミノ酸、α−アミノ酸アミド、アミノエチルエーテル又
はβ−アミノールを有する］で表されるを新規ペプチドキレート化剤を提供する
。

【００３０】 もう１つの態様においては、本発明は、本発明の化合物、及び画像化目的のた
めにγ−エミッターであるか、又は治療目的のためにα−エミッター又はβ―エ
ミッターであり得る放射性同位体を含んで成る放射性医薬を提供する。 もう１つの態様においては、本発明は、予定された量の本発明の化合物を含む
密封されたバイアルを含んで成るキットを提供する。前記密封されたバイアルは
任意には、^99mTc, ¹⁸⁶Re又は¹⁸⁸Rcにより化合物をラベルするための十分な量の
還元剤を含むことができる。

【００３１】 さらにもう１つの態様においては、本発明は、適切なγ−放出放射性同位体に
より本発明の化合物を放射性ラベルし；効果的診断量の前記放射性ラベルされた
化合物を前記身体に投与し；そして前記部位で蓄積される放出放射性同位体を検
出する段階を含んで成る、哺乳類身体内の部位を画像化するための方法を提供す
る。 本発明はまた、本発明の化合物を、α−放出放射性及びβ−放出放射性同位体
により放射性ラベルし；そして治療的有効量の前記放射性ラベルされた化合物を
、動物に投与する段階を含んで成る、ソマトスタチン−応答性疾病を有する動物
の処理方法を提供する。

【００３２】 本発明の診断及び治療方法は、哺乳類におけるSSTR−担持の腫瘍を処理するた
めに組み合わされ得、ここで前記本発明の化合物の第１アリコートが、γ−放出
性放射性同位体によりラベルされ、そして診断画像化のために使用され、そして
γ−放出性放射性同位体の蓄積が観察される場合、同じ化合物又は類似する化合
物の第２アリコートが細胞毒性放射性同位体によりラベルされ、そして腫瘍の除
去をもたらすために哺乳類に投与される。

【００３３】 発明の特定の記載： 本明細書に言及される特許及び科学文献は、当業者に利用できる知識を確立す
る。 本発明の新規薬物体は、SSTRに対して高い親和性で結合し、そして新規金属キ
レート化剤に共有結合される場合、高い腫瘍摂取性を示し、そしてさらに、既知
のソマトスタチン類似体よりも低い程度、肝臓、脾臓及び/又は腎臓において蓄
積する。本発明の好ましい化合物は、改良された性質、例えばSSTRに対するナノ
モル以下の親和性、高い腫瘍摂取、及び/又は放射性ラベルされる場合、最少の
腎臓及び/又は胃腸管蓄積を示す。

【００３４】 本発明の新規化合物は、いずれかのソマトスタチン−応答性疾病状態を処理す
るためにラベルされていない形又はラベルされた形で使用され得る。一般的に、
ソマトスタチン−応答性疾病状態は、SSTRの発現又は過剰発現により特徴づけら
れる。典型的なソマトスタチン−応答性疾病状態は、次のものを包含するが、但
しそれらだけには限定されない：内分泌腫瘍、例えば前記に記載されるそれらの
もの、胃腸管腫瘍、乳癌、肺の小細胞癌、リンパ腫、神経芽腫、胃腸膵臓軸の機
能的内分泌腫瘍からのペプチド過分泌、末端肥大症における成長ホルモン過分泌
、糖尿病性網膜症、ダンピング症候群にける腸過分泌及び高められた運動性、膵
臓及び胃腸管フィステル、膵臓手術の後の合併症、食道静脈瘤に関連する高めら
れた門脈圧及び静脈瘤出血、及び同様のもの。

【００３５】 上記で示されたように、本発明の新規薬物体は、下記式： cyclo−B¹−B²−B³−B⁴−C−A ［式中、B¹は、Phe, Tyr, Nal, Ain又はその置換された誘導体であり； B²は、Trp又はその置換された誘導体であり； B³は、Lys, Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes, Aps又はその置換された誘導体
であり； B⁴は、Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva又はAibであり；

【００３６】 Cは、L−α−アミノ酸であり； Aは、N−アルキル−α−アミノ酸又はN−置換されたアルキル−α−アミノ酸
であり、そしてAは硫黄原子を含む側鎖を含んでなり；ここでB¹及びAは、環状ペ
プチドを形成するために、B¹のアミノ末端及びAのカルボキシル末端を通して共
有結合される］で表される化合物として具体化される。

【００３７】 上記に示される式において、“置換された”とは、H、ヒドロキシル、N−アル
キル（ここで、アルキルはC₁-C₄アルキルを表す）、N, N−ジアルキル（ここで
、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、N−アリール、N−アシル、O−アルキル
（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、O−アリール、O−アシル、S−
アルキル（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、S−アリール及び同様
のもののような置換を包含することを意図される。本発明によれば、上記に示さ
れるアミノ酸は、D−又はL−配置で存在することができる。本明細書において定
義される場合、“硫黄原子を含む”とは、A残基の側鎖が-SH, -S-, -S-CH₂COOH,
-S-CH₂COO-, -S-CH₂-CH(CO-)(NH-) 及び同様のもののような基を含んで成るこ
とを意味する。

【００３８】 好ましくは、B¹はL−Phe又はL−Tyrであり；B²はD−Trpであり；B³はL−Lysで
あり；そしてB⁴はL−Thr又はL−Valであり、そしてAはN−メチル−α−アミノ酸
である。より好ましくは、Aは、（N−CH₃）Cys、（N−CH₃）Hcy、 (N−CH₃)Tyr
、 (N−CH₃)Tty及び (N−CH₃)Tyr（CH₂CH₂SH）から成る群から選択される。最も
好ましくは、Aは、（N−CH₃）Cys、（N−CH₃）Hcy及び（N−CH₃）Tyrである。

【００３９】 Aが、（N−CH₃）Cys、（N−CH₃）Hcy及び（N−CH₃）Tyrである場合、Cは、好
ましくはL−メチオニン、L−フェニルアラニン又はL−フェニルアラニンの置換
された誘導体である。より好ましくは、Aは（N−CH₃）Cys又は（N−CH₃）Hcyで
あり、そしてCは、L−フェニルアラニン及びL−フェニルアラニンの置換された
誘導体である。最も好ましくはAは、（N−CH₃）Hcyであり、そしてCはL−フェニ
ルアラニンである。最も好ましくは態様においては、本発明の薬物は、下記式を
有する：

【００４０】 cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcy。 用語“cyclo”及びアミノ酸の下線の使用は、ペプチドが最初の下線のアミノ
酸の置換された又は置換されていないアミン基と最後の下線のアミノ酸のカルボ
キシル基との間でのアミド結合の形成により環化されることを示すことを意図す
る。小さなフォントの使用は、原子についての科学記号が１文字のアミノ酸コー
ドよりも意図されることを示す。

【００４１】 すべての天然に存在するアミノ酸は、標準の１文字又は３文字コード（G. Zub
ay, Biochemistry (2d. ed.), 1988 (MacMillen Publishing: New York) p.33に
見出され得る）を用いて、略語形で本明細書において言及され得る。さらに、本
明細書において使用される場合、次のアミノ酸及びアミノ酸類似体が、次の略語
により表される：Hcyはホモシステインであり；Hhcはホモシステイン（３−メル
カプトプロピルグリシン）であり；Penはペニシルアミンであり；Aibはアミノイ
ソ酪酸であり；Nalは２−ナフチルアラニンであり；Acaは６−アミノカプロン酸
であり；Ainは２−アミノインダン−２−カルボン酸であり；Hlyはホモリシンで
あり；Achxaは４−アミノ−シクロヘキシルアラニンであり；Amfは４−アミノメ
チル−フェニルアラニンであり；

【００４２】 AecはS−（２−アミノエチル）システインであり；ApcはS−（３−アミノプロ
ピル）システインであり；AesはO−（２−アミノエチル）セリンであり；ApsはO
−（３−アミノプロピル）セリンであり；Abuは２−アミノ酪酸であり；Nvaはノ
ルバリンであり；F_DはD−フェニルアラニンであり；W_DはD−トリプトファンであ
り；Y_DはD−チロシンであり；CpaはL−（４−クロロフェニル）アラニンであり
；Thpは４−アミノ−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸であり；D−NalはD−
２−ナフチルアラニンであり；Dpgはジプロピルグリシンであり；Nleはノルロイ
シンであり；（N−CH₃）CysはN−メチルーシステインであり；（N−CH₃）HcyはN
−メチル−ホモシステインであり；

【００４３】 （N−CH₃）TyrはN−メチル−チロシンであり；（N−CH₃）TtyはN−メチル−チ
オチロシン（すなわち、N−メチル−４−メルカプトフェニルアラニン）であり
；（N−CH₃）Tyr（CH₂CH₂SH）はN−メチル−O−２−メルカプトエチルチロシン
であり；Thr（OH）はトレオニノール残基であり（ここで、アミノ酸カルボキシ
ル基は、Neugebauerなど. (1990, Peptides: Proceedings of the 11^th America
n Peptide Symposium, pp. 1020-21) の方法を用いて、ペプチド中に導入される
、第一アルコールに還元される）；Ser（ol）はセリノールであり；Asp（ol）は
アスパルチノールであり；Glu（ol）はグルタリノールであり；Gln（ol）はグル
タミノールであり；Asn（ol）はアスパラギノールであり；

【００４４】 Phe（４−F）は４−フルオロ−フェニルアラニンであり；Phe（４−NH₂）は４
−アミノ−フェニルアラニンであり；ε−Lysはリシン残基の側鎖上のε−アミ
ノ基を通しての共有結合を表し；δ−Omは、ペプチド結合を形成するために、隣
接するアミノ酸のカルボキシル基に共有結合され；γ−Dabは、２，４−ジアミ
ノ酪酸残基を表し、ここでγ−アミノ基は、ペプチド結合を形成するために隣接
するアミノ酸のカルボキシル基に共有結合され；β−Dapは、２，３−ジアミノ
プロピオン酸残基を表し、ここでβアミノ酸はペプチド結合を形成するために、
隣接するアミノ酸のカルボキシル基に共有結合される。１文字コードの組み合わ
せが上記に示される略語と共に使用される場合、その略語は、ピリオドにより区
切られる。

【００４５】 本発明によれば、アミノ酸の“置換された誘導体”とは、アミノ、ヒドロキシ
、N−アルキル（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、N−アリール、N
−アシル、D−アルキル（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、O−アリ
ール、O−アシル、S−アルキル（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、
S−アリールのような置換を包含する。側鎖芳香族環を含むアミノ酸に適用され
る場合、その用語はまた、o−、m−及びp−置換、例えばo−アミノ、m−アミノ
、p−アミノ、アミノ、o−ヒドロキシ、m-ヒドロキシ、p−ヒドロキシ及び同様
のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。

【００４６】 本発明はまた、下記式： cyclo−B¹−B²−B³−B⁴−C−（N−CH₃）Hcy−X ［式中、B¹は、Phe, Tyr, Nal, Ain又はその置換された誘導体であり； B²は、Trp又はその置換された誘導体であり； B³は、Lys, Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes, Aps又はその置換された誘導体
であり； B⁴は、Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva又はAibであり； Cは、L−メチオニン、L−フェニルアラニン又はL−フェニルアラニンの置換さ
れた誘導体であり；

【００４７】 Xは、H又は金属キレート化剤であり；ここでB¹及び（N−CH₃）Hcyは、環状ペ
プチドを形成するために、B¹のアミノ末端及び（N−CH₃）Hcyのカルボキシル末
端を通して共有結合され、そしてXは、Hcy側鎖硫黄原子を通して（N−CH₃）Hcy
残基に結合される］で表される化合物として具体化される。上記に示される式に
おけるアミノ酸は、D−又はL−配置で存在することができる。この態様において
は、B¹は好ましくは、L−Phe又はL−Tyrであり；B²は好ましくはD−Trpであり；
B³は好ましくはL−Lysであり；そしてB⁴は好ましくはL−Thr又はL−Valである。

【００４８】 本発明によれば、いずれの金属キレート化剤でも、置換基Xとして使用得る。
例えば、本発明の化合物は、下記式： C(pgp)⁵-(aa)-C(pgp)⁵ [式中、(pgp)⁵は水素又はチオール保護基であり、そして（aa）は、チオール基
を含まないいずれかのα−又はβ−アミノ酸である]で表される金属イオンキレ
ート化剤を含むことができる。好ましい態様においては、アミノ酸はグリシンで
ある。そのような金属イオンキレート化剤を製造するための方法は、アメリカ特
許第5,654,272号；第5,681,541号；第5,788,960号；及び第5,811,394号に示され
る。

【００４９】 他方では、本発明の化合物は、アメリカ特許第5,720,934号；第5,776,428号；
第5,780,007号；第5,922,203号；第6,093,383号；第6,086,849号；及び第5,965,
107号に示されるように、金属イオンと共に電気的に中性の錯体を形成すること
ができる金属イオンキレート化剤を含んで成ることができる。そのようなキレー
ト化剤は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：

【００５０】

【化２】 ここで、X'はH又は保護基であり；（アミノ酸）はいずれかのアミノ酸であり；

【００５１】

【化３】 ここで、X'はH又は保護基であり；（アミノ酸）はいずれかのアミノ酸であり；

【００５２】

【化４】

【００５３】 ここで、個々のRは独立して、H, CH₃又はC₂H₅であり；個々の(pgp)⁵は独立して
、チオール保護基又はHであり；m, n及びpは独立して、２又は３であり；Aは線
状C₁−C₄アルキル、置換された線状C₁−C₄アルキル、置換された環状C₃−C₈アル
キル、アリール、置換されたアリール又はそれらの組み合わせであり；及び

【００５４】

【化５】

【００５５】 ここで、個々のRは独立して、H, CH₃又はC₂H₅であり；m, n及びpは独立して、２
又は３であり；Aは線状C₁−C₈アルキル、置換された線状C₁−C₈アルキル、環状C ₃ −C₈アルキル、置換された環状C₃−C₈アルキル、アリール、置換されたアリー
ル又はそれらの組み合わせであり；VはH又はCO−ペプチドであり；R'はH又はペ
プチドであり；但し、VがHである場合、R’はペプチドであり、そしてR’がHで
ある場合、VはCO−薬物体である。本発明によれば、ビスアミン、ブスチオール
式における置換された誘導体は、上記に示されるように定義される。

【００５６】 他方では、本発明の化合物は、下記から成る群から選択された式を有する金属
イオンキレート化剤を含んで成ることができる： ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）； 下記式： (HOOCCH₂)₂N(CR₂)(CR₂)N(CH₂COOH)(CR₂)(CR₂)N(CH₂COOH)₂ [式中、個々のRは独立して、H、C₁−C₄アルキル又はアリールであり、そして１
つのRは二価リンカーに共有結合される]で表されるDTPAの誘導体； エチレンジアミン四酢酸（EDTA）；

【００５７】 下記式： (HOOCCH₂)₂N(CR₂)(CR₂)N(CH₂COOH)₂ [式中、個々のRは独立して、H、C₁−C₄アルキル又はアリールであり、そして１
つの又は二価リンカーに共有結合される]で表されるEDTAの誘導体； １，４，７，10−テトラアザシクロドデカン四酢酸及びその誘導体、例えばア
メリカ特許第4,923,985号；第5,053,503号；第5,428,154号；WO94/27977号；ヨ
ーロッパ特許第512661号及び同様のものに示されるそれらのもの；

【００５８】 下記式：

【化６】

【００５９】 [式中、ｎは２又は３の整数であり、そして個々のRは独立して、H、C₁−C₄アル
キル又はアリールであり、そして１つのRはペプチドに共有結合される]で表され
る金属イオンキレート化剤；及び デスフェロキサミン。

【００６０】 上記に示されるキレート化剤の他に、本発明のソマトスタチン受容体−結合ペ
プチドは、放射性金属結合リガンド、例えばヒドラジノニコチンアミド成分に共
有結合され、そして適切な補助リガンドを用いて放射性ラベルされ得る。そのよ
うなリガンド及び補助リガンドは、例えばアメリカ特許第5,300,278号；第5,350
,837号；第5,589,576号；第5,679,778号；及び第5,879,659号、及びSpies、など
。Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine
, Nicolini, など., eds., SGEditoriali (Padua, 1999) pp. 101-108及び687−
690に開示されている。

【００６１】 より好ましくは、本発明の化合物は、モノアミン、ジアミド、単一のチオール
を含む金属イオンキレート化剤、例えば通常に譲渡されたWO95/33497号に示され
るそれらのものを含んで成る。そのような金属イオンキレート化剤の例は、下記
式：

【００６２】

【化７】

【００６３】 [式中、n, m及びpはそれぞれ独立して、０又は１の整数であり；個々のR'は独立
して、H、低級アルキル、C₂−C₄ヒドロキシアルキル、又はC₂−C₄アルコキシア
ルキルであり、そして個々のRは独立して、H又はR''であり、ここでR''はチオー
ル基を含まない置換されたC₁−C₈アルキル、置換されていないC₁−C₈アルキル、
置換されていないフェニル又はチオール基を含まない置換されたフェニルであり
、そしてR又はR'はL²であり、ここでL²はペプチドに金属キレート化剤を結合す
る二価リンカー成分であり、そして１つのR'はL²であり、NR'₂はアミンである]
で表されるキレート化剤である。

【００６４】 この態様においては、L²は、C₁−C₆線状アルキル基、枝分かれ鎖のアルキル基
、環状アルキル基、カルボキシルエステル、カルボキサミド、スルホンアミド、
エーテル、チオエーテル、アミン、アルケン、アルキン、１，２−結合された、
任意には置換されたベンゼン環、１，３−結合された、任意には置換されたベン
ゼン環、１，４−結合された、任意には置換されたベンゼン環、又はアミノ酸、
又はそれらの組み合わせであり得る。この態様においては、R''は、C₁−C₆線状
アルキル基；枝分かれ鎖のアルキル基；環状アルキル基；-C_qOC_r-, -C_qNHC_r-又
は-C_qSC_r-基（ここで、q及びrはそれぞれ独立して、１〜５の整数であり、そし
てq＋rの合計が６よりも大きい）；

【００６５】 （C₁−C₆）アルキル−X（ここで、Xはヒドロキシル基、置換されたアミン、グ
アニシン、アミジン、置換されたチオール基、カルボン酸、エステル、ホスフェ
ート、又はスルフェート基である）；フェニル基、又はハロゲン、ヒドロキシル
基、置換されたアミン、グアニジン基、アミジン基、置換されたチオール、エー
テル、ホスフェート、スルフェート、インドール基により置換されたフェニル；
１〜３個の窒素、酸素又は硫黄原子を含むC₁−C₆複素環式基、又はそれらの組み
合わせであり得る。本発明によれば、モノアミン、ジアミン、チオール−含有キ
レート化剤式における置換された誘導体は、上記に示されたようにして定義され
る。

【００６６】 最も好ましくは、本発明の化合物は、下記式： A−CZ(B)−{C(R^aR^b)}_n−X [式中、AはH, HOOC-, H₂NOC-, -NHOC-, -OOC-, R^c ₂NOC-, 又はR^dであり；BはH,
SH, -NHR^c, -N(R^c)-又はR^dであり；ZはH又はR^dであり；XはSH, -NHR^c, -N(R^c)-
又はR^dであり；R^a, R^b, R^c及びR^dは独立して、H、直鎖C₁−C₈アルキル、枝分か
れ鎖のC₁−C₈アルキル又は環状C₁−C₈アルキルであり；ｎは０，１又は２であり
；R^eはC₁−C₈アルキル、アミノ酸、又は２〜約10個のアミノ酸を含むペプチドで
あり；そして（１）Bが-NHR^cは又は-N(R^c)-である場合、XはSHであり、そしてｎ
は１又は２であり；（２）Xが-NHR^c又はN(R^c)-である場合、BはSHであり、そし
てｎは１又は２であり；

【００６７】 （３）BがH又はR^dである場合、AはHOOC-, H₂NOC-, 又は-OOC-であり、XはSHで
あり、そしてｎがO又は１であり；（４）AがH又はR^dである場合、Xは-NHR^c又は-
N(R^c)-であり、そしてXがSHである場合、Bは-NHR^c又は-N(R^c)-であり、そしてｎ
は１又は２であり；（５）XがH又はR^dである場合、AはHOOC-, H₂NOC-, NHOC-又
は-OOC-であり、そしてBはSHであり；（６）Zがメチルである場合、Xはメチルで
あり、AはHOOC-, H₂NOC-, -NHOC-又は-OOC-であり、そしてBはSHであり、そして
ｎはOであり；そして（７）BがSHである場合、XはSHではなく、そしてXがSHであ
る場合、BはSHではない]で表される、単一のチオール含有基を含んで成る金属イ
オンキレート化剤を含んで成る。

【００６８】 本発明によれば、単一のチオール含有基を含んで成る金属イオンキレート化剤
は、下記式： R¹−CO−(アミノ酸)¹−(アミノ酸)²−Z¹ [式中、(アミノ酸)¹及び(アミノ酸)²はそれぞれ独立して、チオール基を含まな
いいずれかの第一α−又はβ−アミノ酸であり、Z¹はシステイン、ホモシステイ
ン、イソシステイン、ペニシルアミン、２−メルカプトエチルアミン、２−メル
カプトプロピルアミン、２−メルカプト−２−メチルプロピルアミン及び３−メ
ルカプトプロピルアミンから成る群から選択され、

【００６９】 そしてR¹は低級（C₁-C₄）アルキルであり、又はR¹-COはアミノ酸、ペプチド又
は（aa）−ペプチドであり；ここでZ¹がシステイン、ホモシステイン、イソシス
テイン又はペニシルアミンである場合、Z¹はヒドロキシル基に共有結合されるカ
ルボニル基、NR³R⁴基（ここで、個々のR³及びR⁴は独立して、H、結合、低級（C₁ -C₄）アルキル、アミノ酸、又は２〜10個のアミノ酸を含んで成るペプチドであ
る）である]を有する。

【００７０】 他方では、単一のチオール含有基を含んで成る金属イオンキレート化剤は、下
記式： Y−(アミノ酸)²−(アミノ酸)¹−NHR² [式中、(アミノ酸)¹及び(アミノ酸)²はそれぞれ独立して、チオール基を含まな
いいずれかの一次α−又はβ−アミノ酸であり、Yはシステイン、ホモシステイ
ン、イソシステイン、ペニシルアミン、２−メルカプトアセテート、２−メルカ
プトプロピオネート、２−メルカプト−２−メチルプロピオネート、３−メルカ
プトプロピオネートから成る群から選択され、そしてR²はH、結合、低級（C₁−C ₄ ）アルキルであり、そしてNHR²はアミノ酸、ペプチド又は（aa）−ペプチドで
あり；ここでYがシステイン、ホモシステイン、イソシステイン又はペニシルア
ミンである場合、Yは−Hに共有結合されるアミノ基、アミノ酸、ペプチド又は（
aa）−ペプチドを含んで成る]を有する。

【００７１】 例えば、適切な金属イオンキレート化剤は、次の式のいずれかを有することが
できる： (アミノ酸)¹−(アミノ酸)²−システイン−、 (アミノ酸)¹−(アミノ酸)²−イソシステイン、 (アミノ酸)¹−(アミノ酸)²−ホモシステイン−、 (アミノ酸)¹−(アミノ酸)²−ペニシルアミン−、 (アミノ酸)¹−(アミノ酸)²−２−メルカプトエチルアミン−、 (アミノ酸)¹−(アミノ酸)²−２−メルカプトプロピルアミン、 (アミノ酸)¹−(アミノ酸)²−２−メルカプト−２−メチルプロピルアミン−、 (アミノ酸)¹−(アミノ酸)²−３−メルカプトプロピルアミン−、 ここで、前記キレート化剤は、キレート化剤のカルボキシル末端又は１つのアミ
ノ酸基の側鎖との共有結合を通してペプチド又はリンカー基に結合される。

【００７２】 他の適切な金属イオンキレート化剤は、下記基から選択されたそれらの基を包
含する： −システイン−（アミノ酸）−（α、β−又はβ、γ−ジアミノ酸）； −イソシステイン−（アミノ酸）−（α、β−又はβ、γ−ジアミノ酸）； −ホモシステイン−（アミノ酸）−（α、β−又はβ、γ−ジアミノ酸）； −ペニシルアミン−（アミノ酸）−（α、β−又はβ、γ−ジアミノ酸）； −２−メルカプト酢酸−（アミノ酸）−（α、β−又はβ、γ−ジアミノ酸）
； ２−又は３−メルカプトプロピオン酸−（アミノ酸）−（α、β−又はβ、γ
−ジアミノ酸）； ２−メルカプト−２−メチルプロピオン酸−（アミノ酸）−（α、β−又はβ
、γ−ジアミノ酸）；

【００７３】 ここで前記キレート化剤は、キレート化剤のアミノ末端又は１つのアミノ酸基の
側鎖との共有結合を通してペプチド又はリンカー基に結合される。 チオール基を含まない、いずれか天然に存在する、修飾され、置換され、又は
変更されているα−又はβ−アミノ酸は、本発明の単一チオールキレート化剤に
使用され得る。本明細書において使用される場合、用語、“修飾され、置換され
、又は変更されているα−又はβ−アミノ酸”とは、上記で定義されたいずれか
のアミノ酸を包含する。好ましくは、α−又はβ−アミノ酸は、16個以上の炭素
原子を含まない。

【００７４】 本発明の最も好ましい新規キレート化剤は、下記式： β−Dap. Xaa. Cys. Zaa ［式中、Xaaは、L−α−アミノ酸であり、そして Zaaは、αアミノ酸、α−アミノ酸アミド、アミノエチルエーテル、β−アミ
ノール、又は２〜10個のα−アミノ酸を含むペプチドであり、前記ペプチドがカ
ルボキシル末端α−アミノ酸、α−アミノ酸アミド、アミノエチルエーテル又は
β−アミノールを有する］を有する。β−Dapの相同体はまた、本発明の新規キ
レート化剤に使用され得る。

【００７５】 本発明の新規キレート化剤におけるXaaとしての置換のための適切なL−α−ア
ミノ酸は、天然に存在するアミノ酸、例えばアスパラギン、グルタミン、トレオ
ニン、セリン、アルギニン、ヒスチジン、リシン、オルニチン、フェニルアラニ
ン、チロシン、及びさらに、親水性置換基を含む合成アミノ酸を包含する。典型
的な合成アミノ酸は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない
：ジアミノチロシン；ジアミノ酪酸；置換されたチロシン、例えばハロチロシン
；ヒドロキシチロシン；アミノチロシン；置換されたフェニルアラニン、例えば
o-, m-又はp-ハロフェニルアラニン；

【００７６】 o-, m-又はp-アミノフェニルアラニン（ここでアミノ置換基は第一、第二又は
第三アミンであり得る）；o-, m-又はp-ヒドロキシルフェニルアラニン；o-, m-
又はp-o-アルキルフェニルアラニン（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す
）；o-, m-又はp-o-アシルフェニルアラニン；o-, m-又はp-S-アルキルフェニル
アラニン（ここで、アルキルはC₁−C₄を表す）；及び同様のもの。

【００７７】 好ましい態様においては、Xaaは、L−α−アミノ酸、例えばセリン、ジアミノ
酪酸、アルギニン、ヒスチジン、チロシン又は置換されたフェニルアラニンであ
る。より好ましくは、Xaaは、芳香族化合物、L−α−アミノ酸、チロシン、置換
されたチロシン残基、例えばヨードチロシン、ブロモチロシン、クロロチロシン
、O−アルキル−チロシン（ここで、アルキルはC₁−C₈アルキルを表す）、ヒド
ロキシチロシン、アミノチロシン及び同様のもの、又は置換されたフェニルアラ
ニン残基である。

【００７８】 最も好ましくは、Xaaは、置換されたフェニルアラニン残基であり、ここで前
記置換は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、NH−アルキル（ここで、アルキル
C₁−C₄アルキルを表す）、NH−アシル、O−アルキル（ここで、アルキルはC₁−C ₄ アルキルを表す）、O−アシル、S−アルキル（ここで、アルキルはC₁−C₄アル
キルを表す）、SO−アルキル及びSO₂−アルキル（ここで、アルキルは、C₁−C₄
アルキルを表す）、SO₃H、CO₂H、CO₂−アルキル（ここで、アルキルはC₁−C₄ア
ルキルを表す）、CONH−アルキル（ここで、アルキルは、C₁−C₄アルキルを表す
）を包含する。

【００７９】 そのような置換されたフェニルアラニン残基の特定の態様は、４−フルオロフ
ェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、
４−ヨードフェニルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、４−アミノフェニ
ルアラニン、N⁴−R−４−アミノフェニルアラニン、N⁴−R、N⁴−R'−４−アミノ
フェニルアラニン、又は３−R'−４−アミノフェニルアラニンから成る群から選
択され、ここでRはC₁−C₄アルキルであり、そして

【００８０】 R'は、H、C₁−C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ、NH−アルキル（ここで、アル
キルはC₁−C₄アルキルを表す）、NH−アシル、O−アルキル（ここで、アルキル
はC₁−C₄アルキルを表す）、O−アシル、S−アルキル（ここで、アルキルはC₁−
C₄アルキルを表す）、SO−アルキル及びSO₂−アルキル（ここで、アルキルはC₁
−C₄アルキルを表す）、SO₃H、CO₂H、CO₂−アルキル（ここで、アルキルはC₁−C ₄ アルキルを表す）、及びCONH−アルキル（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキル
を表す）を包含する。本発明のキレート化剤への使用のための典型的な最も好ま
しい置換されたフェニルアラニン残基の構造は、下記式：

【００８１】

【化８】

【００８２】 [式中、R及びR'はそれぞれ独立して、H、直鎖C₁−C₄アルキル基、枝分かれ鎖C₁
−C₄アルキル又はアリール基である]により示される。本発明によれば、本発明
のキレート化剤のカルボキシル末端アミノ酸は、カルボン酸形又はアミド化され
た形、又は他方では、β−アミノールの形で存在することができる。

【００８３】 本発明の新規キレート化剤は、SSTRに対する薬物体の腫瘍摂取を高める性質、
及び放射性ラベルされたペプチドの腎臓クリアランスを増強する性質を有する。
結果的に、本発明の新規キレート化剤は、非標的組織における放射性ラベルされ
たペプチドの残留を最少にする。

【００８４】 本発明の化合物の特定の態様は、次のペプチドを包含する：

【化９】

【００８５】 本発明の好ましい化合物は、例５に示されるように、SSTRに対する高い親和性
を示す。本発明によれば、SSTRに対する高い親和性は、SSTR結合アッセイ、例え
ば例５に示されるアッセイにより測定される場合、SSTRに対しての約2.5nm以下
の親和性として定義される。本発明のより好ましい化合物は、例５に示されるよ
うに、SSTRに対する親和性により、及び例６に示される、高い腫瘍摂取性により
特徴づけられる。

【００８６】 本明細書において定義される場合、高い腫瘍摂取とは、例６に記載されるヌー
ドマウス/ラットAR42J異種移植モデルにおいて、約４％以上の注入された用量（
％ID）の^99mTc/g腫瘍（％ID/g）を意味する。本発明の化合物の最も好ましい態
様は、約15％以上のID/gの腫瘍摂取性及び約7％〜約９％のID/gの腎臓摂取性；
又は他方では、約10％以上のID/g腫瘍の摂取性、約７％〜約９％のID/gの腎臓摂
取性、及び約５％〜約７％のID/gの胃腸官摂取性を有する。本発明の最も好まし
い典型的な化合物は、次のものを包含する：

【００８７】

【化１０】

【００８８】 本発明の化合物及び特に、最も好ましい態様の金属イオンキレート化剤を含ん
で成るそれらの化合物の製造方法は、アメリカ特許第5,443,815号；第5,807,537
号；第5,814,297号；第5,866,097号；第5,997,844号；及び第6,074,627号；及び
WO95/31221号及びWO95/33497号に示される。本明細書に開示されるように、本発
明の化合物は、市販のペプチド合成機を用いて製造され得る。例１は、本発明の
薬物体の１つの態様を製造するための典型的な方法を示す。新規薬物体の他の態
様は、類似する方法を用いて製造される。例２は、本発明の新規キレート化剤の
１つの態様を製造するための典型的な方法を示す。

【００８９】 本発明によれば、A残基は、そのA残基の側鎖窒素、硫黄又は酸素原子を通して
金属キレート化剤に結合され得る。連鎖は直接的であるか、又は介在性原子又は
アミノ酸残基を通してであり得る。好ましい態様においては、連鎖は、-CH₂CO-
を通してである。そのような連鎖は、反応性求電子体、例えばアルキルハロゲン
化物を含む成分によるそれらの原子のアルキル化を通して達成され得る。それら
の原子はまた、イソシアネート、イソチオイソシアネート、又は活性化されたカ
ルボキシルエステルを含むキレート化剤と反応せしめられ得る。

【００９０】 適切に保護されたA残基はまた、側鎖上にWitting又はEmmons-Horner試薬を形
成し、そしてこれと、適切に保護されたキレート化剤上のアルデヒド官能基とを
反応せしめることによって、側鎖炭素を通して金属キレート化剤に連結される。
その得られる二重結合は、放置され、又は飽和された炭化水素結合を生成するた
めに還元される。例３は、薬物体の（N−CH₃）Hcy残基の側鎖硫黄原子を通して
キレート化剤を結合するための典型的な方法を示す。

【００９１】 当業者は、ほとんどの金属イオンが上記金属イオンキレート剤及びリガンド/
補助リガンド、放射性金属結合成分にキレート化され得る。シグナルを生成でき
るいずれかの金属イオンが、本発明の薬物体にキレート化され、従って、本発明
の化合物と共に金属イオン複合体が形成される。適切な金属イオンは、コンピュ
ーター処理される断層撮影法への使用のために適切な、放射性金属イオン、蛍光
金属イオン、常磁性金属イオン、重金属、希土類金属イオン、及び同様のものを
包含する。放射性金属イオン又は放射性核種が好ましい。

【００９２】 より好ましくは、γ−放出性放射性、例えば⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ¹¹¹In,及び^99mTc；
β−放出性放射性核種、例えば⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re又は¹⁶⁶Ho；β/γ−放出性放射性核種
、例えば⁶⁷Cu, ⁴⁷Sc, ¹⁵³Sm又は¹⁸⁸Re；ポシトロン−放出性放射性核種、例えば ⁶⁸ Ga, ^99mTc, ⁶⁷Cu又はα−放出性放射性核種、例えば²¹³Bi, ²¹³Bi, ²²⁵Ac，^{22 3} Raが、本発明の方法に使用される。最も好ましくは、^99mTc、¹⁸⁸Re及び/又は^{18 6} Reが本発明の方法に使用される。 当業者は、本発明の薬物体及び化合物が、既知の方法を用いて、又は他の既知
の方法、例えばBolton-Hunter試薬、クロラミンT、及び同様のものを用いて、薬
物体又は化合物に付加され得るチロシン残基を通して、ハロゲン、例えば¹²⁵I, ¹³¹ I, ¹²³I, ¹⁸F及び²¹¹Atの放射性同位体によりラベルされ得ることを理解する
であろう。

【００９３】 本発明の化合物はまた、下記に示される方法に類似する方法を用いて、非放射
性金属、例えばレニウムにより錯体化され得る。表４は、本発明の化合物が、レ
ニウムにより複合体化される場合、¹²⁵I-Tyr¹¹−ソマトスタチン−14の結合を効
果的に阻害することを示す。

【００９４】 本発明の複合体は既知の方法を用いて形成され得る。例えば、^99mTcペルテコ
ネテート、¹⁸⁸Reペルレニテート又は¹⁸⁸Reペルレニテートの塩が、還元剤、例え
ば亜ジチオン酸塩イオン、第一錫イオン又は第一鉄イオンの存在下で化合物と反
応せしめられ得る。この方法においては、最も好ましい還元剤は塩化第一錫であ
る。他方では、錯体及びキレートは、リガンド交換により形成され得、ここで本
発明の化合物が^99mTc、¹⁸⁸Re又は¹⁸⁶Reの予備形成された不安定錯体及びトラン
スファーリガンドとして知られているもう１つの化合物により反応せしめられる
。

【００９５】 この工程においては、いずれかのトランスファーリガンド、例えばタルトレー
ト、シトレート、グルコネート、グルコヘプトネート、マンニトール及び同様の
ものが使用され得る。^99mTc及び¹⁶⁸Reにより本発明の化合物をラベリングするた
めの典型的な方法は、例４に示される。一般的に、適切な量の本発明の化合物が
、^99mTc、¹⁸⁸Re又は¹⁸⁶Reにより試薬をラベルするのに十分な量、還元剤、例え
ば塩化第一錫を含むバイアル中に導入される。一般的に、¹⁸⁸Re又は¹⁸⁶Reによる
ラベリングをもたらすためには、^99mTcによるラベリングをもたらすために必要
とされるよりもより多くの還元剤が必要とされる。

【００９６】 本発明の化合物は、再構成のために水溶液又は凍結乾燥物であり得る、発熱物
質を含まない、非経口的に許容できる医薬組成物の形で供給され得る。pHに関し
て、等張性、安定性及び同様のものを有するそのような医薬組成物の調製は、当
業者の範囲内である。本発明の医薬組成物は、医薬的に許容できる希釈剤、例え
ば塩化ナトリウム注射用溶液及びリンガー注射用溶液を含むことができる。ヒト
への投与に関しては、組成物は、自己由来の血清又は血漿において投与され得る
。補助活性化合物もまた、本発明に従って、ソマトスタチン類似体と共に同時投
与され得る。

【００９７】 本発明の医薬組成物は任意には、安定剤、例えばアメリカ特許第4,232,000号
；第4,233,284号；第4,497,744号；第5,384,113号に示されるようなゲンチジン
酸、及び/又はアメリカ特許第5,393,512号及び第5,011,676号、及びWO97/28181
号及びWO98/33531号に開示されるようなアスコルビン酸を含むことができる。他
方では、ヒドロキノン安定剤、例えばアメリカ特許第4,299,427号に開示される
それらのものが、本発明の錯体に添加され得る。他の化合物、例えば還元酸、エ
リスロビン酸、p−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、ニ
コチンアミド、２，５−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジスルホン酸、酒石酸
、イノシトール及び同様のものがまた、本発明の錯体を安定化するために添加さ
れ得る。

【００９８】 本発明はまた、放射性医薬としての使用のための放射金属−ラベルされた試薬
の調製のためのキットにより具体化される。本発明のキットは、予定された量の
本発明の化合物、及び任意には、放射性金属が^99mTc, ¹⁸⁸Re又は¹⁸⁶Reである場
合、還元剤を含む密封されたバイアルを含んで成る。安定剤、例えばゲンチジン
酸及び/又はアスコルビン酸、又は上記に記載される安定剤のいずれかがまた、^{1 88} Re又は¹⁸⁶Re放射ラベリングのために意図されたキットに包含され得る。適切
な量の上記トランスファーリガンド（例えば、タルトレート、シトレート、グル
コネート、グルコヘプタネート又はマンニトール）がまた、キットに包含され得
る。

【００９９】 キットはまた、従来の医薬添加剤材料、例えば浸透圧を調節するための医薬的
に許容できる塩、緩衝液、保存剤、追加のバイアル、及び同様のものも含むこと
ができる。キットはまた、放射性ラベリングのための説明書も含むことができる
。キットの成分は、液体、凍結又は乾燥形で存在することができる。好ましい態
様においては、キット成分は凍結乾燥された形で提供される。

【０１００】 本発明のキットはまた、ハロゲンの放射性同位体、例えば¹⁸F, ²¹¹At, ¹²⁵I及
び¹³¹I、及び好ましくは¹³³Iを用いて、診断イメージングのために適切な形で、
又は治療材として具体化され得る。この態様においては、キットは、上記のよう
な既知の方法を用いて、ヨウ素同位体により放射性ラベルされ得る形に変性され
得る、予定された量の本発明の化合物を含む密封されたバイアルを含んで成る。
投与の用量、部位及び経路、この態様のキットを用いての配合及び投与される皮
活性は、シンチグラフィー及び治療用途に関してのテクネチウム及びレニウム−
ラベルされた試薬について本明細書に記載される通りである。

【０１０１】 本発明の化合物は、いずれかのソマトスタチン応答性疾病状態を診断し又は処
理するために放射性ラベルされた又はラベルされていない形で使用され得る。本
発明の化合物は、腫瘍、例えば神経内分泌腫瘍、例えば下垂体腺癌、褐色細胞腫
、パラガングリオーマ、骨髄性甲状腺癌、小細胞及び非小細胞肺癌、星状細胞腫
、メラノーマ、髄膜腫、乳癌、悪性リンパ腫、腎臓細胞癌、前立腺腫瘍及び同様
のものの診断及び/又は処理のために特に有用である。

【０１０２】 本発明の化合物はまた、Wolteringなど., 前記に記載されるように、脈管形成
及びSSTRの同時アップレギュレーションが生じる状態を診断し、又は処理するた
めにも使用され得る。通常の譲渡されたアメリカ特許第5,976,496号に示される
ように、本発明の化合物は、心血管系における高い細胞増殖の状態を、画像化し
、そして処理することにおいて有用である。そのような状態は、侵襲性過程、例
えば血管形成の後、動脈において生じるアテローム硬化症及び細胞増殖を包含す
る。

【０１０３】 好ましくは、本発明の化合物の放射性ラベルされた複合体は、そのような診断
及び処理のために使用される。本発明の化合物の放射性ラベルされた状態は、WO
93/18797号及びWoltering、など. (1994) Surgery 116, 1139-1147に記載される
ように、放射性同位体ガイドの手術に使用され得る。好ましい態様においては、
γ−放出性放射性核種、例えば^99mTc及び本発明の化合物の複合体は、SSTR−発
現腫瘍を診断するために使用され、そして従って、β−放出性放射性核種、例え
ば¹⁸⁸Re又は¹⁸⁶Re及び化合物の複合体は、腫瘍を処理するために使用される。

【０１０４】 診断目的に関しては、効果的診断量の本発明の診断又は放射性診断剤が、好ま
しくは静脈内投与される。効果的診断量は、従来の方法、例えば磁気共鳴、コン
ピューター処理された断層投影法、ガンマシンチグラフィー、SPECT、PET及び同
様のものを用いて、インビボでのラベルの局在化及び検出をもたらすのに必要な
診断又は放射性診断剤の量として定義される。

【０１０５】 シンチグラフィーイメージングを用いての診断に関しては、好ましくは、本発
明の^99mTc−ラベルされた化合物が一回の単位注射用量で投与される。本発明に
より提供される^99mTc−ラベルされた化合物は、静脈内注射のためのいずれかの
従来の媒体、例えば水性塩溶液媒体又は血漿媒体において静脈内投与され得る。
一般的に、投与されるべき単位用量は、約0.01mCi〜約100mCi、好ましくは1mCi
〜50mCiの放射能を有する。

【０１０６】 単位用量で注入されるべき溶液は、約0.01ml〜約10mlである。静脈内投与の後
、画像化は数分で生じ得る。しかしながら、画像化は、所望には、放射性ラベル
された化合物が患者に注入された後、数時間で又はそれよりも長時間後で起こる
ことができる。ほとんどの場合、投与された用量の十分な量が、シンチフォトグ
ラフを取るために、約0.1〜１時間内で画像化されるべき領域において蓄積する
であろう。診断目的のためのシンチフォトグラフ画像化のいずれかの従来の方法
が、本発明に従って利用され得る。

【０１０７】 本発明の放射性ラベルされた化合物が治療目的のために使用される場合、それ
らは治療的有効量の細胞毒性放射性同位体、好ましくは¹⁸⁸Reにより放射性ラベ
ルされる。本発明によれば、治療的有効量の細胞毒性放射性同位体は、有意な患
者の有益性、すなわち本発明の放射性治療剤を受けていない患者の比較グループ
に関して予測される徴候に比較して、ソマトスタチン応答性疾病状態に寄与され
る徴候の発生率又は重症度の低下を示すのに十分である医薬組成物又は方法の個
々の活性成分の合計量を意味する。

【０１０８】 単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、その用語は、その成分の
みを言及する。組み合わせにより適用される場合、その用語は、組み合わせで、
連続的に、又は同時に投与されても、治療効果をもたらす活性成分の組合された
量を言及する。本発明のためには、放射性療法は、処理される特定のソマトスタ
チン応答性疾病に関連する徴候の苦痛軽減〜腫瘍除去又は緩解の範囲のいずれか
の治療効果を包含する。

【０１０９】 放射性治療のために使用される場合、本発明の化合物及び細胞毒性放射性同位
体の複合体は、ソマトスタチン応答性疾病の処理の必要な哺乳類、例えばヒト患
者に投与される。本発明の放射性治療法においては、約5mCi〜約200mCiの量の細
胞毒性放射性同位体が、適切な臨床学的経路を通して、好ましくは、静脈内注射
又は腫瘍内注射により投与され得る。本発明の放射性治療複合体は、任意には、
化学治療薬剤、例えばタモキセフェン、シスプラチン、タキソール、抗−脈管形
成化合物及び同様のものと組合して投与され得る。

【０１１０】 ラベルされていない化合物がソマトスタチン応答性疾病状態の治療のために使
用される場合、化合物の投与は好ましくは、非経口及びより好ましくは、静脈内
である。ソマトスタチン応答性疾病の治療のために投与されるラベルされていな
い化合物の量は、処理される病状の性質及び重症度、及び患者が受けたこれまで
の処理の性質に依存するであろう。究極的には、担当する医者が、それぞれ個々
の患者を処理する化合物の量を決定するであろう。最初に、医者は、低用量の化
合物を投与し、そして患者の応答を観察するであろう。

【０１１１】 より多くの用量の化合物が、最適な治療効果が患者のために得られるまで投与
され得、そしてこの点で、用量はさらに高められない。本発明の治療方法で投与
される、ラベルされていない化合物の用量は、約0.1μg〜約100mgの化合物/kg体
重の範囲であるべきである。より好ましくは、本発明の治療方法に投与される、
ラベルされていない化合物の用量は、約0.1μg〜約100μg/kg体重の範囲である
べきである。本発明のラベルされていない化合物はまた、任意には、化学療法薬
物と組合して投与され得る。

【０１１２】 治療期間は、放射性薬剤が本発明の化合物を含んで成る放射性医薬又は本発明
のラベルされていない化合物に関しては、処理される疾病の重症度及び個々の個
人患者の状態及び個人的特質に依存して、変化するであろう。本発明の放射性医
薬の個々の投与の期間は、連続静脈投与に関して、約１〜120分の範囲であろう
ことが企画される。本発明のラベルされていない化合物の個々の投与の期間は、
連続静脈投与に関して、約１〜約120分の範囲であることが企画される。究極的
には、担当する医者は、単独で又は他の薬剤と組合して投与されたとしても、本
発明のラベルされた又はラベルされていない化合物を用いての静脈内治療の適切
な期間を決定するであろう。 次の例は例示のために示されており、本発明を制限するものではない。

【０１１３】実施例 例１．保護された薬物体の固相合成 段階１：Fmoc-Lys（Boc）-Thr (rBu)-ClTrt樹脂。２−クロロトリチル樹脂−
支持のO−ｔ−ブチルトレオニン（2.5g、1.1mモル/g、2.75mモル）を、ペプチド
合成容器に配置し、そして30mlのN−メチルピロリジノン（NMP）により、２度５
分間、アルゴンガスにより樹脂を軽く撹拌しながら洗浄した。小アリコートの樹
脂を、ニンヒドリン分析のために除去し（対照として）、そして樹脂をNMPによ
り洗浄した（30分×１分）。

【０１１４】 別のフラスコにおいて、N−α−Fmoc−N−ε−Boc−リシン（3.22g, 6.88mモ
ル）及び２−{０−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル}−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU試験）（2.56g, 6.7
4mモル）を、30mlのNMPに溶解した。N, N−ジイソプロピルエチルアミン（DIEA
：2.40ml、13.76mモル）を、保護されたリシン溶液に添加した。フラスコを１分
間、撹拌し、そしてその内容物を、樹脂支持されたアミノ酸を含むペプチド合成
容器に添加した。樹脂を2.0時間、アルゴンの軽い流れを伴なって撹拌した。溶
液を排水し、そしてNMP（３×30ml×１分）及びジクロロメタン（DCM：３×30ml
×１分）により連続的に洗浄した。少量の樹脂に対して行われたニンヒドリン分
析は、反応が完結したことを示した。

【０１１５】 段階２：Fmoc−D−Trp（Boc）−Lys（Boc）−Thr（tBu）−ClTrt樹脂。段階１
からの樹脂−支持されたペプチドを、NMP/DCM（１：１）（30ml）中、５％ピペ
リジンにより10分間、処理し、続いて、NMP（30ml）中、20％ピペリジンにより1
5分間、処理した。樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１分）
により連続的に洗浄した。小アリコートの樹脂を、ニンヒドリン分析のために除
去し（対照として）、そして樹脂をNMPにより洗浄した（30分×１分）。別のフ
ラスコにおいて、N−α−Fmoc−N−in−Boc−D−トリプトファン（3.62g, 6.88m
モル）及びHATU試験（2.56g, 6.74mモル）を、30mlのNMPに溶解した。

【０１１６】 N, N−ジイソプロピルエチルアミン（DIEA：2.40ml、13.76mモル）を、保護さ
れたリシン溶液に添加した。フラスコを１分間、撹拌し、そしてその内容物を、
樹脂支持されたペプチドを含むペプチド合成容器に添加した。樹脂を2.0時間、
アルゴンの軽い流れを伴なって撹拌した。溶液を排水し、そしてNMP（３×30ml
×１分）及びジクロロメタン（DCM：３×30ml×１分）により連続的に洗浄した
。少量の樹脂に対して行われたニンヒドリン分析は、反応が完結したことを示し
た。

【０１１７】 段階３：Fmoc−Tyr（tBu）−D−Trp（Boc）−Lys（Boc）−Thr（tBu）−ClTrt
樹脂。段階２からの樹脂−支持されたペプチドを、NMP/DCM（１：１）（30ml）
中、５％ピペリジンにより10分間、処理し、続いて、NMP（30ml）中、20％ピペ
リジンにより15分間、処理した。樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×
30ml×１分）により連続的に洗浄した。小アリコートの樹脂を、ニンヒドリン分
析のために除去し（対照として）、そして樹脂をNMPにより洗浄した（30分×１
分）。別のフラスコにおいて、N−α−Fmoc−O−t−ブチル−チロシン（3.16g,
6.88mモル）及びHATU試験（2.56g, 6.74mモル）を、30mlのNMPに溶解した。

【０１１８】 N, N−ジイソプロピルエチルアミン（DIEA：2.40ml、13.76mモル）を、保護さ
れたリシン溶液に添加した。フラスコを１分間、撹拌し、そしてその内容物を、
樹脂支持されたペプチドを含むペプチド合成容器に添加した。樹脂を2.0時間、
アルゴンの軽い流れを伴なって撹拌した。溶液を排水し、そしてNMP（３×30ml
×１分）及びジクロロメタン（DCM：３×30ml×１分）により連続的に洗浄した
。少量の樹脂に対して行われたニンヒドリン分析は、反応が完結したことを示し
た。

【０１１９】 段階４：H−Hcy（Trt）−Tyr（tBu）−D−Trp（Boc）−Lys（Buc）−Thr（tBu
）−ClTr樹脂。樹脂−支持されたペプチドを、NMP/DCM（１：１）（30ml）中、
５％ピペリジンにより10分間、処理し、続いて、NMP（30ml）中、20％ピペリジ
ンにより15分間、処理した。樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml
×１分）により連続的に洗浄した。小アリコートの樹脂を、ニンヒドリン分析の
ために除去し（対照として）、そして樹脂をNMPにより洗浄した（30分×１分）
。別のフラスコにおいて、N−α−Fmoc−S−トリチル−ホモシステイン（3.16g,
6.88mモル）及びHATU試験（2.56g, 6.74mモル）を、30mlのNMPに溶解した。

【０１２０】 N, N−ジイソプロピルエチルアミン（DIEA：2.40ml、13.76mモル）を、保護さ
れたリシン溶液に添加した。フラスコを１分間、撹拌し、そしてその内容物を、
樹脂支持されたペプチドを含むペプチド合成容器に添加した。樹脂を2.0時間、
アルゴンの軽い流れを伴なって撹拌した。溶液を排水し、そしてNMP（３×30ml
×１分）及びジクロロメタン（DCM：３×30ml×１分）により連続的に洗浄した
。少量の樹脂に対して行われたニンヒドリン分析は、反応が完結したことを示し
た。樹脂を、NMP/DCM（１：１）（30ml）中、5％ピペリジンにより10分間、処理
し、続いて、NMP（30ml）中、20％ピペリジンにより15分間、処理した。

【０１２１】 樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１分）により連続的に洗
浄した。小アリコートの樹脂を、ニンヒドリン分析のために除去した（対照とし
て）。樹脂の小部分をまた、HPLC分析のために除去し、次の通りに分析を行った
：樹脂部分（約１〜３mg）を、250μlの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオ
ロ−２−プロパノール（HFIPA）/DCM（１：１）により５分間、処理した。分解
混合物のアリコート（15μl）を、９：１（v/v）のアセトニトリル/水中、0.1％
（v/v）のTFA150μlにより希釈した。その溶液を、HPLC方法１に概略されるよう
にして、C18逆相分析HPLCにより分析した。

【０１２２】 HPLC方法１： カラム: Vydac C18, 4.6mm×150mm； 溶媒A: 水中、0.1％（v/v）のTFA； 溶媒B: ９：１（v/v）のアセトニトリル/水中、0.1％（v/v）のTFA； グラジエント:20分間にわたっての50％-100％B/A、５分間にわたっての100％B;
流速: 1.2ml/分； 注入体積: 10μl； 検出: UV（220nm）。

【０１２３】 分解され、保護されたペプチドのHPLC分析に起因するクロマトグラムは、18.7
分の保留時間を有する１つのピークのみを示した。 段階５：２−NO₂−PhSO₂−Hcy（Trt）−Tyr（tBu）−D−Trp（Boc）−Lys（Bo
c）−Thr（tBu）−Cltrt樹脂。段階４からの樹脂−支持されたペプチドを、無水
DCM（30ml×１分）により洗浄し、無水DCM（30ml×１分）に懸濁し、そして２，
４，６−コリジン（1.82ml、13.8mモル）により処理した。DCM20ml中、２−ニト
ロベンゼンスルホニル塩化物（1.52g, 6.9mモル）を、添加し、そしてその反応
を、アルゴンガスと共に14時間、軽く撹拌した。

【０１２４】 反応溶液を排水し、そして樹脂を、DCM（２×30ml×１分）、NMP（２×30ml×
１分）及びDCM（３×30ml×１分）により洗浄した。樹脂の小サンプルを除去し
、HFIPAにより処理し、そして前のようにして（HPLC方法１）、HPLCにより分析
した。18.7分でのペプチドフリーN−末端アミンのピークは不在であり、そして
スルホン化されたペプチドを表す、21.6分でのピークにより置換した。

【０１２５】 段階６：H−（N−CH₃）Hcy（Trt）−Tyr（tBu）−D−Trp（Boc）−Lys（Boc）
−Thr（tBu）−ClTrt樹脂。樹脂−支持されたペプチドを、NMP（２×30ml×１分
）、無水DMF（１×30ml×１分）により洗浄し、そして無水DMF40mlの助けにより
、撹拌棒を備えられた100mlの丸底フラスコに移した。１，３，４，６，７，８
−ヘキサヒドロ−１−メチル−２H−ピリミド{１，２−a}ピリミジン（MTBD、0.
79ml、5.5mlモル）を添加し、そして樹脂検濁液を、アルゴンの雰囲気下で15分
間、撹拌した。樹脂をヨードメタン（0.26ml、4.13mモル）により処理し、そし
てアルゴン雰囲気下で５時間、撹拌した。

【０１２６】 その検濁液を、ペプチド合成容器に移し、そして反応溶液を排水した。樹脂を
、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１分）により洗浄した。樹脂の小
サンプルを除去し、１：４のHFPA/DCMにより処理し、そして反応の進行を、前の
ようにして（HPLC方法１）、HPLCによりモニターした。このHPLC分析に起因する
クロマトグラムは、反応が90％以上完結したことを示し、そしてN−メチル化さ
れたペプチドは、22.1分の保持時間を示した。樹脂を、２−メルカプトエタノー
ル（BME、0.58ml, 8.25mモル）及び１，８−ジアザビシクロ{5.4.0}ウンデク−
７−エン（DBU，1.23ml, 8.25mモル）を含むNMP（30ml）により15分間、処理し
た。

【０１２７】 溶液を排水し、そして樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１
分）により洗浄した。樹脂の小サンプルを除去し、１：４のHFIPA/DCMにより処
理し、そして反応の進行を、前のようにして（HPLC方法１）、HPLCによりモニタ
ーした。HPLC分析に起因するクロマトグラムは、スルホニル基の除去が90％以上
完結したことを示し、そして脱スルホン化されたペプチドが18.5分の保持時間を
示した。

【０１２８】 段階７：H−Phe−（N−CH₃）Hcy（Trt）−Tyr（tBu）−D−Trp（Boc）−Lys（
Boc）−Thr（tBu）−OH。N−Fmoc−フェニルアラニン（3.20g, 8.25mモル）及び
HATU試薬（3.14g, 8.25mモル）を、30mlのNMPに溶解した。EIEA（2.40ml, 13.76
mモル）を、保護されたフェニルアラニン溶液に添加した。フラスコを１分間、
かきまぜ、そしてその内容物を、樹脂−支持されたペプチドを含むペプチド合成
容器に添加した。樹脂を、アルゴンの軽い流れを伴なって、５時間、撹拌した。
溶液を排水し、そして樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１分
）により連続的に洗浄した。

【０１２９】 樹脂の小サンプルを除去し、１：４のHFIPA/DCMにより処理し、そして反応の
進行を、HPLC（HPLC方法１）によりモニターした。このHPLC分析に起因するクロ
マトグラムは、フェニルアラニンのカップリングが90％以上、完結したことを示
し、そしてカップリングされたペプチドは25.1分の保持時間を示した。樹脂を、
１：１のNMP/DCM（30ml）中、５％ピペリジンにより10分間、処理し、続いてNMP
（30ml）中、20％ピペリジンにより15分間、処理した。樹脂を、NMP（３×30ml
×１分）及びDCM（３×30ml×１分）により連続的に洗浄した。

【０１３０】 保護されたペプチドを、１：４のヘキサフルオロイソプロパノール/DCM（２×
50ml×10分）により樹脂−支持されたペプチドを処理することにより、樹脂から
分離した。樹脂をDCM（４×30ml×５分）により洗浄した。分解溶液及びDCM洗浄
を組合し、そして溶媒を回転蒸発器上で真空下で除去した。得られる発泡体を、
高い真空下で一晩、乾燥し、粗生成物4.23gをオレンジ色の発泡体として得た。
その粗線状の保護されたヘキサペプチド生成物を、HPLC（HPLC方法１）により分
析した。この分析に起因するクロマトグラムは、19.8分の保持時間を伴って、１
つのピークを優先的に示した。

【０１３１】 段階８：cyclo−{Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcy}。粗線状の保
護されたヘキサペプチド（4.23g, 2.99mモル, 2.75mモル）を、無水DMF100mlに
溶解した。DIEA（0.48ml, 2.75mモル）を添加し、続いてHATU試薬（1.05g, 2.75
mモル）を添加した。反応混合物のアリコート（15μl）を除去し、そして９：１
（v/v）のアセトニトリル/水中、0.1％（v/v）TFA150μlにより希釈した。その
溶液を、C18逆相分析HPLC（HPLC方法）により分析した。撹拌を、HPLCによる反
応を進行せしめながら、室温で続けた。２時間後、環化が、出発材料の消出（保
持期間＝19.9分）及び生成物の出現（保持時間＝23.8分）により、完全であると
判断された。

【０１３２】 水（20ml）中、トリフルオロ酢酸（TFA：212μl、2.75μモル）の溶液を添加
し、そして溶媒を、高い真空下で回転蒸発器上で反応混合物を濃縮することによ
り除去した。保護された粗環状生成物を、DCM（30ml）により処理し、そして得
られる懸濁液を30分間、静置した。固形物を濾過し、そしてDCM（10ml）により
洗浄した。組合された濾液を、トリイソプロピルシラン（1ml）、エタンジチオ
ール（1ml）及び１：20の水/TFAの溶液（40ml）により処理した。

【０１３３】 １時間後、保護解除混合物を真空下で濃縮し、そして９：１（v/v）のアセト
ニトリル/水中、0.1％（v/v）のTFA（B緩衝液、40ml）に溶解した。この溶液を
、水中、0.1％（v/v）TFA（A緩衝液、100ml）により希釈した。その得られる懸
濁液を、珪藻土のパッドを通して濾過し、続いて、20％B/Aにより洗浄した。組
合された濾液を、４個の40ml部分に分け、そして個々の部分を、15％B/Aにより
平衡化された分離用HPLCカラムに適用した。カラムを、15％〜28％のB/Aにより
５分間にわたって、及び28％〜33％のB/Aにより24分間にわたって溶離した。画
分を集め、そしてHPLC方法２により分析した。

【０１３４】 HPLC方法２： カラム: Vydac C18, 4.6mm×150mm； 溶媒A: 水中、0.1％（v/v）のTFA； 溶媒B: ９：１（v/v）のアセトニトリル/水中、0.1％（v/v）のTFA； グラジエント:20分間にわたっての30％-35％B/A、５分間にわたっての100％B; 流速: 1.2ml/分； 注入体積: 50μl； 検出: UV（220nm）。

【０１３５】 ピーク結合による95％以上の純度を有する生成物を含む画分を組合し、そして
アセトニトリルを、回転蒸発器上で除去した。その得られる水溶液を凍結し、そ
して凍結乾燥し、cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcyを白色粉
末（510mg）として得た。エレクトロスプレー質量分光法（ESMS）による生成物
の分析は、予測される生成物を確かめた。cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe
−（N−CH₃）Hcy（C₄₄H₅₆N₆O₆S₁）についての予測される正確な分子量は、856.4
ドルトンであった。観察されたESMS MH⁺ピークは、857ドルトンであった。

【０１３６】 新規薬物体の構造は下記に示される。

【化１１】

【０１３７】 例２．クロロアセチル化されたペプチジルキート化剤前駆体の合成 代表的なクロロアセチル化されたペプチジルキレート化剤前駆体{CCH₃CO−β
−Dap（Boc）−Dab（Boc）−Cys（Trt）−Thr（tBu）（ol）} の合成が下記に記
載される。 段階１：H−Cys（Trt）−Thr（tBu）（ol）−ClTrt。２−クロロトリチル樹脂
−支持のO−ｔ−ブチルトレオニン（4.6g、0.6mモル/g、2.76mモル）を、ペプチ
ド合成容器に配置し、そして30mlのN−メチルピロリジノン（NMP）により、２度
５分間、アルゴンガスにより樹脂を軽く撹拌しながら洗浄した。

【０１３８】 小アリコートの樹脂を、ニンヒドリン分析のために除去し（対照として）、そ
して樹脂をNMPにより洗浄した（30分×１分）。別のフラスコにおいて、N−Fmoc
−S−トリチルシステイン（4.03g, 6.88mモル）及びHATU試薬（2.56g, 6.74mモ
ル）を、30mlのNMPに溶解した。２，４，６−コリジン（1.82ml, 13,76mモル）
を、保護されたシステイン溶液に添加し、続いてすぐに、樹脂支持されたアミノ
酸を含むペプチド合成容器に活性化されたシステイン溶液を添加した。

【０１３９】 樹脂を、アルゴンの軽い流れ下で2.0時間、撹拌した。溶液を排水し、そして
樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１分）により連続的に洗浄
した。樹脂の小部分に対して行われたニンヒドリン分析は、反応が完結したこと
を示した。樹脂を、１：１のNMP/DCM（30ml）中、５％ピペリジンにより10分間
、処理し、続いて、NMP（30ml）中、20％ピペリジンにより15分間、処理した。
樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１分）により連続的に洗浄
した。樹脂の小アリコートを、ニンヒドリン分析のために除去し（対照として）
、そして樹脂をNMP（30ml）により洗浄した。

【０１４０】 段階２：H−Dab（Boc）−Cys（Trt）−Thr（tBu）(ol)−ClTrt。N−α−Fmoc
−N−γ−Boc−２，４−（S）−ジアミノ酪酸（3.03g、6.88mモル）及びHATU試
薬（2.56g, 6.74mモル）を、30mlのNMPに溶解した。DIEA（2.40ml, 13.76mモル
）を、保護されたジアミノ酪酸溶液に添加した。フラスコを１分間、かきまぜ、
そしてその内容物を、段階１からの樹脂−支持されたペプチドを含むペプチド合
成容器に添加した。樹脂を、アルゴンの軽い流れ下で2.0時間、撹拌した。

【０１４１】 溶液を排水し、そして樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１
分）により連続的に洗浄した。小部分の樹脂に対して行われたニンヒドリン分析
は、反応完結したことを示した。樹脂を、１：１のNMP/DCM（30ｍｌ）中、５％
ピペリジンにより処理し、続いて、NMP（30ml）中、20％ピペリジンにより15分
間、処理した。樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１分）によ
連続的に洗浄した。樹脂の小アリコートを、ニンヒドリン分析のために除去し（
対照として）、そして樹脂をNMP（30ml）により洗浄した。

【０１４２】 段階３：H−β−Dap（Boc)−Dab（Boc）−Cys（Trt）−Thr（tBu）（ol）−Cl
Trt。N−α−Boc−N−β−Fmoc−２，３−（S）−ジアミノプロピオン酸（2.93g
、6.88mモル）及びHATU試薬（2.56g, 6.74mモル）を、30mlのNMPに溶解した。DI
EA（2.40ml, 13.76mモル）を、保護されたチロシン溶液に添加した。フラスコを
１分間、かきまぜ、そしてその内容物を、段階２からの樹脂−支持されたペプチ
ドを含むペプチド合成容器に添加した。樹脂を、アルゴンの軽い流れ下で2.0時
間、撹拌した。

【０１４３】 溶液を排水し、そして樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１
分）により連続的に洗浄した。小部分の樹脂に対して行われたニンヒドリン分析
は、反応完結したことを示した。樹脂を、１：１のNMP/DCM（30ｍｌ）中、５％
ピペリジンにより処理し、続いて、NMP（30ml）中、20％ピペリジンにより15分
間、処理した。樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１分）によ
連続的に洗浄した。樹脂の小アリコートを、ニンヒドリン分析のために除去し（
対照として）、そして樹脂をNMP（30ml）により洗浄した。

【０１４４】 段階４：ClCH₂CO−β−Dap（Boc）−Dab（Boc）−Cys（Trt）−Thr（tBu）（o
l）。クロロ酢酸（0.65mg, 6.88mモル）を、NMP20mlに溶解し、そしてDMF中、１
：１のHBTU試薬/HOBtの溶液（0.45M）（15.0ml, 6.74mモル）を添加し、続いて
、DIEA（2.40ml, 13.76mモル）を添加した。フラスコを１分間、かきまぜ、そし
てその内容物を、段階３からの樹脂−支持されたペプチドを含むペプチド合成容
器に添加した。樹脂を、アルゴンの軽い流れ下で1.0時間、撹拌した。溶液を排
水し、そして樹脂を、NMP（３×30ml×１分）及びDCM（３×30ml×１分）により
連続的に洗浄した。

【０１４５】 小部分の樹脂に対して行われたニンヒドリン分析は、反応完結したことを示し
た。樹脂−支持されたペプチドを、DCM中、１％（v/v）のDCM（60ml, 7.79mモル
のTFA）により15分間、処理した。その分解溶液を濾過し、そしてDIEA（2.7ml,
15,6mモル）を、分解溶液に添加した。樹脂をDCM（３×60ml×３分）により洗浄
し、そして洗浄液を分解されたペプチドの溶液に添加した。揮発物を回転蒸発器
上で真空下で除去した。保護された粗ペプチドを９：１（v/v）のアセトニトリ
ル/水中、0.1％（v/v）のTFA溶液（60ml）に溶解した。その溶液を２つの等しい
画分に分け、これらをそれぞれ、１：１（v/v）のアセトニトリル/水中、0.1％
（v/v）のTFAにより平衡化された分離用HPLCカラムに適用した。

【０１４６】 カラムを、50％〜100％のB/Aにより25分間にわたって溶離し、そしてピーク統
合により90％以上の純度を有する生成物を含む画分（HPLC方法を用いての保持時
間＝16.4分）を組合した。大部分のアセトニトリルを、回転蒸発器上で除去し、
そしてその得られる懸濁液を凍結し、そして凍結乾燥し、白色固形物（970mg）
として生成物を得た。ESMSによる生成物の分析は、予測される生成物を確かにし
た。ClCH₂CO−β−Dap（Boc）−Dab（Boc）−Cys（Trt）−Thr（tBu）（ol）（C ₄₉ H₆₉N₆O₁₀S₁Cl₁）についての予測される正確な分子量は、968.5ドルトンであっ
た。観察されるESMS MH⁺ピークは、969ドルトンであった。

【０１４７】 例３．薬物体−キレート化剤接合体の合成 本発明の薬物体−キレート化剤接合体を生成するためのソマトスタチン受容体
−結合薬物体cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcyとペプチジル
キレート化剤前駆体ClCH₃CO−β−Dap（Boc）−Dab（Boc）−Cys（Trt）−Thr（
tBu）(ol)との間の反応が下記に記載される。

【０１４８】 段階１：cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcy（CH₃CO−β−D
ap（Boc）−Dab（Boc）Cys（Trt）−Thr（tBu）（ol）。cyclo−Tyr−D−Trp−L ys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcy トリフルオロアセテート（30mg、30.9μモル）及
びCH₃CO−β−Dap（Boc）−Dab（Boc）−Cys（Trt）−Thr（tBu）(ol)（36mg, 3
7μモル）を、アルゴンンの雰囲気下でDMF（3.0ml）に溶解した。この溶液に、
炭酸緩衝溶液（0.15M, pH=10.0, 2.0ml）を添加した。この反応混合物を、アル
ゴンの雰囲気下で一晩、撹拌した。水中、0.1％（v/v）TFA（緩衝液A、20ml）を
添加し、そして揮発物を、回転蒸発器上で真空下で除去し、保護された粗接合体
を固形物として得た。

【０１４９】 段階２：cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe（N−CH₃）Hcy（CH₃CO−β−Dap
−Dab−Cys−Thr（ol））。段階１で生成された保護された粗接合体を、55:40:2
.5:1.5:1のTFA/DCM/水/トリイソプロピルシラン/エタンジチオールの混合物（10
ml）により1.5時間、処理した。その保護解除混合物を、冷エーテル（200ml）に
より希釈した。この得られる沈殿物を、焼結されたガラス漏斗により濾過し、冷
エーテル（２×20ml）により洗浄し、組生成物をオフホワイト固形物として得た
。粗生成物を、９：１（v/v）のアセトニトリル/水中、0.1％（v/v）のTFAの１
：１混合物（B緩衝液/A緩衝液）（５ml）に溶解し、そしてA緩衝液（20ml）によ
り希釈した。その得られる溶液を、A緩衝液により平衡化された分離用HPLCカラ
ムに適用した。カラムを、20％〜35％B/Aのグラジエントにより25分間にわたっ
て溶離した。画分を、HPLC方法３を用いて、HPLCにより分析した。

【０１５０】 HPLC方法３： カラム: Vydac C18, 4.6mm×150mm； 溶媒A: 水中、0.1％（v/v）のTFA； 溶媒B: ９：１（v/v）のアセトニトリル/水中、0.1％（v/v）のTFA； グラジエント:20分間にわたっての20％-50％B/A、５分間にわたっての100％B; 流速: 1.2ml/分； 注入体積: 50μl；

【０１５１】 検出: UV（220nm）。 ピーク統合により95％以上の純度を有する純粋な生成物（保持時間＝10.0分）を
含む画分を組合し、そしてアセトニトリルを回転蒸発器上で除去した。得られる
水溶液を凍結し、そして凍結乾燥し、白色粉末（32mg）を得た。ESMSによる生成
物の分析は、予測される生成物を確かめた。cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Ph e（N−CH₃）Hcy （CH₃CO−β−Dap−Dab−Cys−Thr（ol））（C₆₀H₈₆N₁₄O₁₄S₂）
についての予測される正確な分子量は、1290.6ドルトンであった。観察されるES
MS MH⁺ピークは、1292ドルトンであった。

【０１５２】

【表１】

【０１５３】 例４．本発明の化合物の放射性の放射性ラベリング A.^99mTcによる放射性ラベリングのためのプラシーボバイアル方法： 0.9％の塩溶液に溶解された1mg/mlのTFA塩溶液100μlとしての個々の化合物約
100μgを、凍結乾燥されたナトリウムグルコヘプトネート・2H₂O(5mg)、５μg
の塩化第一錫・2H₂O及び100μgのエデト酸二ナトリウム・2H₂Oを含む“プラシー
ボバイアル”に添加した。次に、バイアルを、合計体積が1.1mlになるよう、ナ
トリウムペルテクネテート^99mTc（15〜25mCi）及び塩溶液により再構成した。再
構成に続いて、バイアルを、水浴において100℃で10〜12分間インキュベートし
た。

【０１５４】 ^99mTc−ラベルされた化学物の純度を、次の条件を用いて、逆相分析HPLCによ
り決定した：Zorbax 300SB C18, 4μ、4.6mm×250mmの分析カラムを、個々の放
射性ラベルされた化合物により充填し、そして化合物を、1.2ml/分の溶媒流速で
溶出した。グラジエント溶離を、20〜50％の溶媒B/溶媒Aの線状グラジエント（
溶媒Aは、水中、0.1％（v/v）のトリフルオロ酢酸（TFA）であり、そして溶媒B
は90/10（v/v）のアセトニトリル/水中、0.1％（v/v）のTFAである）を用いて、
20分間にわたって；続いて、50〜100％の溶媒B/溶媒Aの線状グラジエントにより
４分間にわたって、及び100％の溶媒B/溶媒Aにより３分間にわたって行った（方
法１）。

【０１５５】 放射性成分を、コンピューター処理されるデータ収集及び分析システム（Wate
rs Millenium）に連結されるイン−ライン放射計検出器を用いて、HPLC方法によ
り検出した。^99mTc−グルコヘプトネート、^99mTc−エデテート及び^99mTc−ペル
テクネテートは、それらの条件下で１〜４分で溶出し、そして^99mTc−ラベルさ
れた化合物は、より長い時間の後に溶出した。放射化学純度（主要^99mTc生成物
ピークの％領域により決定される場合）は、80％以上であった。

【０１５６】 ^99mTc−ラベルされた化合物の純度を、TLC品質制御分析により決定した。放射
性ラベルされたペプチドサンプルを、２つのGelman ITLC-SGストップの個々の起
点でスポットした。１つのストリップを、それぞれ、飽和塩溶液（SAS）及び１
：１（v/v）のメタノール：１Mの酢酸アンモニウム（MAM）において進行せしめ
、そして乾燥した。SASストリップを、R_f0.75で切断し、そしてMANストリップを
R_f0.40で切断した。それらのストリップの一部を、用量カリブレーターにより放
射能を計数し、そして個々のストリップの上部及び下部の部分の％活性を計算し
た。個々のサンプルの放射化学純度を通の通りにして計算した： TLCによる純度＝％底部（SAS）−％底部（MAM）。 TLCによる放射化学純度は、90％以上であった。

【０１５７】

【表２】

【０１５８】 B．¹⁸⁸Reによる放射性ラベリングの方法： 下記に示される構造を有する本発明の化合物を、次の方法を用いて、¹⁸⁸Reに
より放射性ラベルした：

【０１５９】

【化１２】

【０１６０】 本明細書及び特許請求の範囲においては、この化合物は、cyclo−Tyr−D−Trp −Lys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcy （CH₂CO−β−Dap−Phe（４−NH₂）−Cys−Thr
−Serとして表され、そして例の表においては、化合物は、cyclo−YW_D−KTF−（ N−CH₃）Hcy （CH₂CO）−β−Dap−F（４−NH₂）−CTS）として表される。

【０１６１】 β−放射線、γ−放射線、及びX−線暴露に対する保護のための適切なシール
ディングは、反応容器とラベリングを行う個人との間に配置されるべきである。
ペプチドのトリフルオロ酢酸塩を、25mgのナトリウムα−D−グルコヘプトネー1
00μgのエデテート二ナトリウムUSP、及び1.0mlまでの注射用USPのための水と共
に配合し、水酸化ナトリウム及び/又は塩酸によりpH7.4±0.1に調節し、そして
凍結乾燥した。凍結乾燥された配合物を、0.9％塩化ナトリウム注射溶液USP中、 ¹⁸⁸ W/¹⁸⁸Re−発生器からの¹⁸⁸Re溶出液1mlにより再構成した。

【０１６２】 その再構成された配合物を、煮沸水浴において15分間インキュベートした。20
mgのゲンチジン酸（ナトリウム塩、一水和物として）及び10mgのアスコルビン酸
を含む塩溶液4mlを添加し、そしてその溶液を15分間、室温で冷却した。冷却さ
れた溶液を、0.22μフィルターを通して、滅菌された、好ましくは排気された窒
素−充填バイアル中に濾過した。 ¹⁸⁸Re−ベルされたペプチドは、室温で貯蔵される場合、調製の後、少なくと
も３時間、安定している（TLCによる放射化学純度、90％以上及びHPLCによる放
射化学純度、85％以上）。

【０１６３】 例５．本発明の化学物のSSTR親和性 [¹²⁵I−Tyr¹¹]ソマトスタチン−14（[¹²⁵I] SST-14）を、Amershamから入手し
た。ラベルされていないソマトスタチン−14を、BACHEM（Torrance, CA）又はSi
gma Chemical Co. (St. Louis, MO) のいずれか購入した。プロテアーゼインヒ
ビター、ロイペプチン、アプロチニン、バシトラシン及びベンズアミジン、並び
に他の試薬を、Sigmaから入手した。プロテアーゼインヒビターを、最終濃度よ
りも500倍高い濃度で、ジメチルスルホキシド（DMSO）において調製した。調製
されたプロテアーゼ溶液は、−20℃で貯蔵され、そして使用の前、緩衝液により
希釈された。

【０１６４】 この研究に使用される膜調製物は、市販の２種の腫瘍細胞系、すなわちAmeric
an Type Culture Collection (ATCC) (Manassas, VA)から得られた、ヒト小細胞
肺癌細胞系（NCI−H69）及びラット膵臓腫瘍細胞（AR421）から調製された。NCI
−H69細胞を、10％ウシ胎児血清を含むRPMI 1640における一連の継代により維持
した。AR241を、20％ウシ胎児血清を含むF−12K培地において維持した。培養フ
ラスコにおける細胞を、ATCCからの“生成物シート”の推薦に従って、空気雰囲
気下で５％CO₂と共に37℃でインキュベートした。

【０１６５】 培養された細胞をまず、2mMのEDTAを含むリン酸緩衝溶液（pH7.4）によりプレ
ートから分離し、そして1,500×gで10分間、遠心分離した。次に、細胞を、均質
化緩衝液（1mMの炭酸水素ナトリウム、pH7.4、1mMのEDTA、1mMのEGTA、2.5mMのD
TT、５μg/mlのロイペプチン、５μg/mlのアプロチニン、100μg/mlのバシトラ
シン、100μg/mlのベンズアミジン）５〜10mlに、氷上で10分間、再懸濁した。
細胞を、５での設定を用いて、ポリトロンにより30秒間、２度、溶解した。溶解
物を、1,000×gで10分間、４℃で遠心分離した。上清液を、40,000×gで20分間
、４℃で遠心分離した。

【０１６６】 この段階を、プロテアーゼインヒビターの不在下で、均質化緩衝液により２度
、反復した。次に、ペレットを、プロテアーゼインヒビターの添加を伴なって、
25mMのトリス（pH7.4）に、１〜５mgの膜タンパク質/mlで再懸濁し、そして膜を
、使用の前、−80℃で貯蔵した。膜タンパク質濃度を、ビシンコン酸（BCA）タ
ンパク質アッセイキット（Pierce Chhemical Inc., Rockford, IL）を用いて、
分光学的に決定した。

【０１６７】 すべての[¹²⁵I] SST-14結合アッセイを、プロテアーゼインヒビターを含む、5
0mMのHEPES（pH7.5）、10mMのMgCl₂、0.25％のBSA（w/v）を含む結合緩衝液0.5m
lにおいて行い、そして37℃で45分間インキュベートした。インキュベーション
の後、サンプルを、４℃で維持し、そして12−ウェルハーベスターを備えたWhat
man GF/Bガラス繊維フィルター（Skatron Instruments Inc., Sterling, VA）
を通して、急速に濾過した。フィルターを、50mMの冷HEPES（pH7.5）、10mMのMg
Cl₂、0.25％のBSA（w/v）により２度、洗浄した。Amershamからの[¹²⁵I] SST-14
（35pモル）を、個々の管に使用した。ペプチドをDMSOに溶解し、そしてDMSOに
より連続的に希釈した。

【０１６８】 DMSO中、ペプチド５μlを使用し、最終濃度を得た。DMSO（５μl）を、ペプチ
ド又はラベルされていないSST−14のいずれも含まない管に添加し、その結果、
個々の管は１％のDMSOを含んだ。非特異的結合を、１×10^-6Mの濃度での過剰の
ラベルされていないSST−14により置換できない[¹²⁵I] SST-14の結合として定義
した。過剰のラベルされていないSST−14（１×10^-6M）を伴なわないで又はそれ
を伴っての結合された[¹²⁵I] SST-14は、それぞれ、合計の結合及び非特異的結
合として定義される。合計及び非特異的結合間の差異が、特異的結合として定義
された。ペプチドによる％阻害率（％Inh）は、％Inh＝（合計結合−ペプチドの
存在下での合計の結合）/特異的結合×100％として表された。

【０１６９】 均質化媒体及びアッセイ緩衝液におけるプロテアーゼインヒビターの包含は、
受容体結合アッセイのために[¹²⁵I] SST-14及びソマトスタチン類似体の両者の
結合性を維持するために、及び最適な特異的結合を得るために必須である。最高
の特異的結合は、MgCl₂（10mM）が含まれる場合に観察された。膜を、最終的に
、ナトリウム−フリーの媒体に再懸濁し、そして受容体結合アッセイを、ナトリ
ウムイオンの不在下で行った。

【０１７０】 単離された膜への[¹²⁵I] SST-14の結合を阻害することにおける本発明の化合
物の有効性は、特異的結合を50％、阻害する化合物の濃度として定義されるIC₅₀ として表された。結合等温性は、多くの化合物が２種の受容体に結合したことを
示した。IC₅₀値を、２種の受容体結合部位を仮定して、コンピューター処理され
た非線状最小二乗曲線−適合プログラムによりデータから計算した（GraphPad P
rism, GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）。

【０１７１】

【表３】

【０１７２】

【表４】

【０１７３】

【表５】

【０１７４】

【表６】

【０１７５】 例６．本発明の化合物の生分布 ラット膵臓AR42J細胞（ATCC、Rockville，MD, USA）を、95％の湿度及び５％
のCO₂における滅菌条件下で、20％ウシ胎児血清（FCS）（Cat. No. 1224, Lot N
o. 9702058, Sigma, St. Louis, Mo, USA）を含むModified Ham's F12K培地（Ca
t. No. N-3520, Sigma, St. Louis, MO, USA）において増殖した。T150フラスコ
当たり約10×10⁶個の細胞の密度で、細胞をトリプシンにより収穫し、そしてben
chtop遠心分離機（IEC Centra-8 taketop centrifuge, International Equipmen
t Company, Needham, MA, USA）においての2400rpm（800×g）での15分間の遠心
分離により集めた。細胞を、移植のために、20％FCSを含む培地に再懸濁した。

【０１７６】 ６匹の雌のヌードマウス（CrILNU/NU−nuBR, 生後６〜８週）の右側腹部中に
、20％マトリゲル（matrigel）（Collaborative Biomedical Products, Chicago
, IL, USA）中、腫瘍細胞（２×10⁷/100μl）を、皮下注射した。接種の14日後
、腫瘍はすべての動物において見出された。接種の３週間後、腫瘍を無菌的に切
除し、細かく切り刻み、そしてトロカールを用いて、60匹のヌードマウス中に移
植した。第２継代からの腫瘍異種移植片を、生分布研究のために使用した。

【０１７７】 約50〜100μCiの^99mTc−ラベルされた化合物/マウスの用量を、合計100μlの
体積で静脈内注射した。マウスを、注射後90分で、断頭により殺し、そして身体
中の血液を集めた。腫瘍（１〜３個/マウス）、肝臓、胃腸管、腎臓及び両脚か
らの筋肉（四頭大腿筋）のサンプルを集め、計量し、そして放射能について計数
した。本発明の多くの^99mTc−ラベルされた化合物についての生分布を表６に示
す。

【０１７８】

【表７】

【０１７９】

【表８】 前述の開示は本発明の特定の態様を強調し、そしてそれに対するすべての修飾
又は同等物は本発明の範囲内であることが理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 11/00 Ａ６１Ｋ 37/02 49/02 Ｂ Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，Ｅ Ｅ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ペアーソン，ダニエル エー． アメリカ合衆国，ニューハンプシャー 03110，ベッドフォード，ビールズ ロー ド 149 (72)発明者 ウィルソン，デビッド エム． アメリカ合衆国，ニューハンプシャー 03304，ボウ，アローヘッド ロード ９ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 AA12 BA01 BA09 BA17 BA23 BA31 MA01 NA13 NA14 ZB262 ZC422 4C085 HH03 JJ02 KA29 KB07 KB09 KB11 KB82 LL18 4H045 AA10 AA20 AA30 BA01 BA14 BA15 BA30 DA35 EA20 FA10

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式： cyclo−B¹−B²−B³−B⁴−C−A ［式中、B¹は、Phe, Tyr, Nal, Ain又はその置換された誘導体であり； B²は、Trp又はその置換された誘導体であり； B³は、Lys, Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes, Aps又はその置換された誘導体
   であり； B⁴は、Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva又はAibであり； Cは、L−α−アミノ酸であり； Aは、N−アルキル−α−アミノ酸又はN−置換されたアルキル−α−アミノ酸
   であり、そしてAは硫黄原子を含む側鎖を含んでなり；ここでA及びCは、環状ペ
   プチドを形成するために、Aのアミノ末端及びCのカルボキシル末端を通して共有
   結合される］で表されるソマトスタチン受容体−結合ペプチドを含んで成る化合
   物。
2. 【請求項２】 Aが、N−メチル−α−アミノ酸である請求項１記載の化合物
   。
3. 【請求項３】 Aが、（N−CH₃）Cys、（N−CH₃）Hcy、 (N−CH₃)Tyr、 (N−
   CH₃)Tty及び (N−CH₃)Tyr（CH₂CH₂SH）から成る群から選択される請求項２記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Aが、（N−CH₃）Cys、（N−CH₃）Hcy及び（N−CH₃）Tyrから
   成る群から選択され、そしてCが、L−メチオニン、L−フェニルアラニン及びL−
   フェニルアラニンの置換された誘導体から成る群から選択される請求項３記載の
   化合物。
5. 【請求項５】 Aが、（N−CH₃）Cys及び（N−CH₃）Hcyから成る群から選択
   され、そしてCが、L−メチオニン、L−フェニルアラニン及びL−フェニルアラニ
   ンの置換された誘導体から成る群から選択される請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Aが（N−CH₃）Hcyであり、そしてCがL−フェニルアラニンで
   ある請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 下記式： cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcy で表される請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 キレート化剤又は放射性金属リガンドが、Aの側鎖に共有結
   合される請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記キレート化剤が、下記式： β−Dap. Xaa. Cys. Zaa ［式中、Xaaは、L−α−アミノ酸であり、そして Zaaは、αアミノ酸、α−アミノ酸アミド、アミノエチルエーテル、β−アミ
   ノール、又は２〜10個のα−アミノ酸を含むペプチドであり、前記ペプチドがカ
   ルボキシル末端α−アミノ酸、α−アミノ酸アミド、アミノエチルエーテル又は
   β−アミノールを有する］で表される請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 前記キレート化剤が、１，４，７，10−テトラアザシクロ
    ドデカン−１，４，７−三酢酸、１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−
    １，４，７，10−四酢酸、１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４
    ，７−三酢酸の置換された誘導体及び１，４，７，10−テトラアザシクロドデカ
    ン−１，４，７，10−四酢酸の置換された誘導体から成る群から選択される請求
    項８記載の化合物。
11. 【請求項１１】 前記リガンドが、ヒドラジノニコチンアミド成分である請
    求項８記載の化合物。
12. 【請求項１２】 下記式： cyclo−B¹−B²−B³−B⁴−C−（N−CH₃）Hcy−X ［式中、B¹は、Phe, Tyr, Nal, Ain又はその置換された誘導体であり； B²は、Trp又はその置換された誘導体であり； B³は、Lys, Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes, Aps又はその置換された誘導体
    であり； B⁴は、Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva又はAibであり； Cは、L−メチオニン、L−フェニルアラニン又はL−フェニルアラニンの置換さ
    れた誘導体であり； Xは、H,キレート化剤又は放射性金属リガンドであり；ここでB¹及び（N−CH₃
    ）Hcyは、環状ペプチドを形成するために、B¹のアミノ末端及び（N−CH₃）Hcyの
    カルボキシル末端を通して共有結合され、そしてXは、側鎖硫黄原子を通して（N
    −CH₃）Hcy残基に結合される］で表される化合物。
13. 【請求項１３】 Xが、下記式： β−Dap. Xaa. Cys. Zaa ［式中、Xaaは、L−α−アミノ酸であり、そして Zaaは、アミノ酸、アミノ酸アミド、アミノエチルエーテル、β−アミノール
    、又は２〜10個のアミノ酸を含むペプチドであり、前記ペプチドがカルボキシル
    末端アミノ酸、アミノ酸アミド、アミノエチルエーテル又はβ−アミノールを有
    する］で表される請求項12記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Xaaが、セリン、ジアミノ酪酸、ヒスチジン、アルギニン
    、チロシン、ヨードチロシン、ブロモチロシン、クロロチロシン、O−アルキル
    −チロシン（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルである）、ヒドロキシルチロシ
    ン、アミノチロシン、フェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−
    クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルア
    ラニン、４−ニトロフェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、N⁴−R−
    ４−アミノフェニルアラニン、N⁴−R、N⁴−R'−４−アミノフェニルアラニン、
    又は３−R'−４−アミノフェニルアラニンから成る群から選択され、ここでRはC ₁ −C₄アルキルであり、そしてR'は、H、C₁−C₄アルキル、アミノ、ヒドロキシ、
    NH−アルキル（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、NH−アシル、O−
    アルキル（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、O−アシル、S−アルキ
    ル（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、SO−アルキル及びSO₂−アル
    キル（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、SO₃H、CO₂H、CO₂−アルキ
    ル（ここで、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）、及びCONH−アルキル（ここで
    、アルキルはC₁−C₄アルキルを表す）から成る群から選択される請求項13記載の
    化合物。
15. 【請求項１５】 Xが、ヒドラジノニコチンアミド成分である請求項12記載
    の化合物。
16. 【請求項１６】 Xが、１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，
    ４，７−三酢酸、１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，10
    −四酢酸、１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸の
    置換された誘導体及び１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７
    ，10−四酢酸の置換された誘導体から成る群から選択されたキレート化剤である
    請求項12記載の化合物。
17. 【請求項１７】 請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物、及びα−放出
    放射性核種、β−放出放射性核種、β−/γ−放出放射性核種、ポジトロン放出
    放射性核種及びγ−放出放射性核種から成る群から選択された放射性同位体を含
    んで成る放射性医薬。
18. 【請求項１８】 前記放射性同位体が、⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁷Cu, ⁴⁷Sc, ¹¹¹In, ^{9 9m} Tc, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹²Bi, ²¹³Bi, ⁹⁰Y, ⁶⁴Cu, ¹⁵³Sm, ^94mTc, ¹⁶⁶Ho, ²²³Ra
    及び²²⁵Acから成る群から選択される請求項17記載の放射性医薬。
19. 【請求項１９】 前記放射性同位体が、¹⁸F, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹²³I及び²¹¹Atか
    ら成る群から選択される請求項１７記載の放射性医薬。
20. 【請求項２０】 下記式： 【化１】 から成る群から選択された式を有する化合物。
21. 【請求項２１】 請求項20記載の化合物、及び^99mTc, ¹⁸⁶Rc, ¹⁸⁸Re, ²¹²Bi
    及び²¹³Biから成る群から選択された放射性同位体を含んで成る放射性医薬。
22. 【請求項２２】 下記式： cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcy（CH₂CO−β−Dap−Phe
    （４−NH₂）−Cys−Thr−Ser）で表される化合物。
23. 【請求項２３】 請求項22記載の化合物、及び^99mTcを含んで成る放射性医
    薬。
24. 【請求項２４】 請求項22記載の化合物、及び¹⁸⁸Reを含んで成る放射性医
    薬。
25. 【請求項２５】 ^99mTcと下記式： cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcy（CH₂CO−β−Dap−Phe
    （４−NH₂）−Cys−Thr−Ser） で表される化合物との錯体。
26. 【請求項２６】 ¹⁸⁶Re又は¹⁸⁸Reと下記式： cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe−（N−CH₃）Hcy（CH₂CO−β−Dap−Phe
    （４−NH₂）−Cys−Thr−Ser） で表される化合物との錯体。
27. 【請求項２７】 予定された量の請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物
    、及び^99mTc, ¹⁸⁵Re又は¹⁸⁸Reにより前記化合物をラベルするための十分な量の
    還元剤を含む密封されたバイアルを含んで成る、放射性医薬製剤を調製するため
    のキット。
28. 【請求項２８】 予定された量の請求項20記載の化合物、及び^99mTc, ¹⁸⁵Re
    又は¹⁸⁸Reにより前記化合物をラベルするための十分な量の還元剤を含む密封さ
    れたバイアルを含んで成る。放射性医薬製剤を調製するためのキット。
29. 【請求項２９】 予定された量の請求項22記載の化合物、及び^99mTc, ¹⁸⁵Re
    又は¹⁸⁸Reにより前記化合物をラベルするための十分な量の還元剤を含む密封さ
    れたバイアルを含んで成る。放射性医薬製剤を調製するためのキット。
30. 【請求項３０】 予定された量の請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物
    を含む密封されたバイアルを含んで成るキット。
31. 【請求項３１】 予定された量の請求項20記載の化合物を含む密封されたバ
    イアルを含んで成るキット。
32. 【請求項３２】 予定された量の請求項22記載の化合物を含む密封されたバ
    イアルを含んで成るキット。
33. 【請求項３３】 哺乳類身体内の部位を画像化するための方法であって、 ａ）^99mTcにより請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物を放射性ラベルし
    ； ｂ）効果的診断量の前記放射性ラベルされた化合物を前記身体に投与し；そし
    て ｃ）前記部位で蓄積される^99mTcを検出する段階を含んで成る方法。
34. 【請求項３４】 哺乳類身体内の部位を画像化するための方法であって、 ａ）^99mTcにより請求項20記載の化合物を放射性ラベルし； ｂ）効果的診断量の前記放射性ラベルされた化合物を前記身体に投与し；そし
    て ｃ）前記部位で蓄積される^99mTcを検出する段階を含んで成る方法。
35. 【請求項３５】 哺乳類身体内の部位を画像化するための方法であって、 ａ）効果的診断量の請求項23記載の放射性医薬を前記身体に投与し；そして ｂ）前記部位で蓄積される^99mTcを検出する段階を含んで成る方法。
36. 【請求項３６】 ソマトスタチン−応答性疾病を有する動物の処理方法であ
    って、 ａ）請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物を、¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹²Bi, ²¹³ Bi, ⁹⁰Y, ¹⁵³Sm, ⁴⁷Se, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ⁶⁷Cu, ¹⁶⁶Ho, ²²³Ra, ²²⁵Ac, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹²³I又は²¹¹Atにより放射性ラベルし；そして ｂ）治療的有効量の前記放射性ラベルされた化合物を、前記動物に投与する段
    階を含んで成る方法。
37. 【請求項３７】 ソマトスタチン−応答性疾病を有する動物の処理方法であ
    って、 ａ）請求項20記載の化合物を、¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹²Bi又は ²¹³Biにより放射性
    ラベルし；そして ｂ）治療的有効量の前記放射性ラベルされた化合物を、前記動物に投与する段
    階を含んで成る方法。
38. 【請求項３８】 ソマトスタチン受容体のアップ−レギュレーションにより
    特徴づけられる疾病を有する動物の処理方法であって、 ａ）請求項20記載の化合物を、¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹²Bi又は ²¹³Biにより放射性
    ラベルし；そして ｂ）治療的有効量の前記放射性ラベルされた化合物を、前記動物に投与する段
    階を含んで成る方法。
39. 【請求項３９】 ソマトスタチン−応答性疾病を有する動物の処理方法であ
    って、 治療的有効量の請求項24記載の放射性医薬を前記動物に投与する段階を含んで
    成る方法。
40. 【請求項４０】 ソマトスタチン−応答性疾病を有する動物の処理方法であ
    って、治療的有効量の請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物を前記動物に投
    与する段階を含んで成る方法。
41. 【請求項４１】 ソマトスタチン−応答性疾病を有する動物の処理方法であ
    って、治療的有効量の請求項20記載の化合物を前記動物に投与する段階を含んで
    成る方法。
42. 【請求項４２】 ソマトスタチン−応答性疾病を有する動物の処理方法であ
    って、治療的有効量の請求項22記載の化合物を前記動物に投与する段階を含んで
    成る方法。
43. 【請求項４３】 哺乳類における腫瘍の処理方法であって、 ａ）診断剤を形成するために、請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物の第
    １アリコートと^99mTcとを組合し； ｂ）効果的診断量の前記診断剤を前記哺乳類に投与し； ｃ）前記哺乳類において蓄積される^99mTcを検出し、それによりSSTR−発現性
    腫瘍の存在を決定し； ｄ）放射性治療剤を形成するために、前記化合物の第２アリコートと細胞毒性
    放射性同位体とを組合し；そして ｅ）治療的有効量の前記放射性治療剤を前記哺乳類に投与する段階を含んで成
    る方法。
44. 【請求項４４】 哺乳類における腫瘍の処理方法であって、 ａ）診断剤を形成するために、請求項20記載の化合物の第１アリコートと^99mT
    cとを組合し； ｂ）効果的診断量の前記診断剤を前記哺乳類に投与し； ｃ）前記哺乳類において蓄積される^99mTcを検出し、それによりSSTR−発現性
    腫瘍の存在を決定し； ｄ）放射性治療剤を形成するために、前記化合物の第２アリコートと細胞毒性
    放射性同位体とを組合し；そして ｅ）治療的有効量の前記放射性治療剤を前記哺乳類に投与する段階を含んで成
    る方法。
45. 【請求項４５】 哺乳類における腫瘍の処理方法であって、 ａ）診断剤を形成するために、式：cyclo−Tyr−D−Trp−Lys−Thr−Phe−（N −CH₃）Hcy （CH₂CO−β−Dap−Phe（４−NH₂）−Cys−Thr−Ser）で表される化
    合物の第１アリコートと^99mTcとを組合し； ｂ）効果的診断量の前記診断剤を前記哺乳類に投与し； ｃ）前記哺乳類において蓄積される^99mTcを検出し、それによりSSTR−発現性
    腫瘍の存在を決定し； ｄ）放射性治療剤を形成するために、前記化合物の第２アリコートと細胞毒性
    放射性同位体とを組合し；そして ｅ）治療的有効量の前記放射性治療剤を前記哺乳類に投与する段階を含んで成
    る方法。