TWI241192B - Topical formulations for delivery of interleukin-11 - Google Patents
Topical formulations for delivery of interleukin-11 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI241192B TWI241192B TW090123102A TW90123102A TWI241192B TW I241192 B TWI241192 B TW I241192B TW 090123102 A TW090123102 A TW 090123102A TW 90123102 A TW90123102 A TW 90123102A TW I241192 B TWI241192 B TW I241192B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- mucositis
- rhil
- composition
- ministry
- oral
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2073—IL-11
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1241192 A7 B7 五、發明説明(1) 互相參照的相關申請案 本案爲美國專利申請案序號09/179,026(申請曰期 1 998年10月26日)的部份接續申請案,該09/179,026案 是美國專利申請案序號08/892,407(申請日期1 997年7月 15日)(現爲專利第5,948,402號)的部份接續申請案,該 08/892,407案是美國專利申請案序號08/495,724(申請曰期 1 995年6月27日)(現爲專利第5,679,3 39號,頒佈於1997 年1 0月2 1日)的部份接續申請案。 發明領域 本發明一般而言係關於新穎的傳送間白素-1 1 (IL-1 1) 之局部用組成物及方法。在較佳的具體實施例中,病人可 .使用局部傳送的重組人類IL-1 1治療發炎性腸道疾病(例 如:局部性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、不確定性結腸炎、及 感染性結腸炎)、黏膜炎(例如:口腔黏膜炎、胃腸黏膜炎 、鼻腔黏膜炎、及直腸炎)、壞死性腸結腸炎、發炎性皮 膚病(例如:牛皮癬、局部性皮膚炎、以及接觸過敏症)、 口蹄潰瘍、咽頭炎、食道炎、胃潰瘍、齒齦炎、牙週發炎 、以及眼部的疾病(例如:結膜炎、視網膜炎、及葡萄膜 炎)。 發明背景 發炎反應包括的範圍極廣,從宿主到各種損傷,例如 ••損傷、感染、或排斥。彼可產生過量之調控物,據信與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - 1241192 A7 B7 五、發明説明(2) 許多病症相關,其中包括:愛滋病、關節炎(風濕性關節 炎、骨關節炎、脊椎關節病)、抗生素—誘發的腹瀉疾病、 多發性硬化、骨質疏鬆症、齒齦炎、胃潰瘍、食道炎、糖 尿症、視網膜炎、葡萄膜炎、再灌流損傷後的心肌梗塞、 大腦血管病變、口蹄潰瘍(口腔)、動脈粥瘤硬化、腫瘤移 轉、氣喘、前驚厥、胰腺炎、牛皮癬、不孕症以及過敏性 病症,例如:鼻炎、結膜炎、以及蓴麻疹。 現在將某些此類病症及其症狀簡短的總結於下。依據 本發明方法,局部投用IL-11可以調控宿主對損傷位點之 反應’從而治療下列病症。 發炎性腸道疾病:本文中發炎性腸道疾病一般而言係 指四種腸道疾病,其係包括局部性迴腸炎、潰瘍性結腸炎 、不確定性結腸炎、及感染性結腸炎。 潰瘍性結腸炎:潰瘍性結腸炎是一種原因不明但卻能 損傷大腸的慢性發炎性疾病。疾病的過程可分爲連續或復 發性、輕微或嚴重。最早的損害是發炎性的浸潤並在腸腺 的底部形成膿瘡。此類膨脹及膿瘡會使其被覆之黏膜與其 血液供應分離,導致潰瘍。此類疾病之症候及症狀包括: 痙孿、下腹部疼痛、直腸出血、及頻繁、鬆散的排放出主 要是由血液、膿、及黏液組成之小顆粒糞便。嚴重的急性 或慢性的、不間斷的潰瘍性結腸炎則可能導致須要切除整 個結腸。 局部性迴腸炎:局部性迴腸炎(亦爲習知的局部性腸 炎或潰瘍性迴腸炎)亦爲原因不明的慢性發炎疾病’其與 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ΙΓ m fri m m ϋ· n n m - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1241192 A7 B7 五、發明説明(3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 潰瘍性結腸炎不同,彼可影響腸道之任何部分。此疾病最 顯著的特徵是腸道壁產生顆粒狀、紅紫色水腫性增厚。隨 著發炎的發展’此類肉芽腫經常喪失其界線並倂入周圍的 組織。腹瀉以及腸道阻塞是主要的臨床特色。在潰瘍性結 腸炎中,疾病的過程可爲連續或復發性、輕微或嚴重,但 與潰瘍性結腸炎不同處,切除腸道涉病的斷片並無法將彼 治癒。大部分局部性迴腸炎病人需要在一些位點進行外科 手術,但常見後續的復發,通常要持續性的醫學治療。 黏膜炎:黏膜炎包含潰瘍性的黏膜上皮組織分解,其 定義爲黏膜發炎。黏膜炎的病理學相當複雜,其係起因於 黏膜對化學治療或電離輻射等有毒損傷的反應,其係包含 在細胞中交互作用之串聯反應、細胞激動素以及口腔之微 生物群落。口咽及胃腸道黏膜對化學治療或輻射線損害具 有敏感性的原因可能與上皮幹細胞快速的轉換有關。黏膜 炎之特徵如下: 1. 早期發炎期,其特徵在於細胞毒素劑引起局部組織 的損害後釋放出發炎性的細胞激動素; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 上皮期,其特徵在於基底細胞死亡,影響上皮再生 。無法再生會導致萎縮及後續的潰瘍。潰瘍產生後在解剖 學上會對失去對局部微生物菌落的重要保護; 3 ·感染期,其特徵在於微生物群落的局部侵入導致局 部感染性的發炎反應。發炎可導致其它局部組織損害以及 可能產生腐鈾性潰瘍;以及 4·癒合期,其特徵在於解決感染以及上皮再生。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1241192 A7 B7 五、發明説明(4 ) □腔黏膜炎造成細胞損害後會產生下列的臨床症狀以 及症候:1)乾燥感;2)無症狀的發紅及紅斑;3)增加非群 聚性的白色剝落性斑點,在接觸壓力下會產生疼痛的感覺 ;以及4)大的、疼痛的、鄰近的僞膜性損害會造成呑嚥 困難及食慾不振。此類在組織病理學上自發性疼痛的損害 顯示出基底膜流失上皮細胞,其可造成結締組織基質及其 內部之神經外露。 □腔黏膜、胃腸黏膜的損害結果會造成細胞有絲分裂 的擾亂,導致腸小囊的基底細胞轉換速率降低。胃腸黏膜 炎的症狀及症候包括裡急後重(排便時絞痛)、疼痛、出血 、腹瀉、毛細管擴張(新血管的形成)、及進展成潰瘍。腹 瀉之早期症候包括:排便頻繁、鬆軟的或水狀的糞便、厭 食、增加腸道聲音、腹部疼痛、以及流失一些腫脹皮膚的 脫水作用。當腹瀉嚴重時會產生黏膜的潰瘍、出血、腸穿 孔以及直腸炎。在糞便檢驗中可發現潛血及糞便白血球。 壞死性腸結腸炎:壞死性腸結腸炎是未知病因的發炎 性疾病,有1 - 5 %的嬰兒因此病症而送入新生兒加護病房 ,其中大部分是早產兒。其症候及症狀包括:腹部發漲、 胃腸出血、及進食無耐受性。疾病大都涉及迴腸以及大腸 ,其特徵在於上皮流失及次黏膜水腫、潰瘍、且嚴重時會 發生透壁性壞.死。 牛皮癖··牛皮癬是慢性發炎性的皮膚病,包含表皮過 度增生以及表皮與真皮發炎。在真皮及表皮中可發現巨噬 細胞、T -細胞以及嗜中性白血球浸潤,並從此類活化的細 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^ 卜—"·----AW丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241192 A7 B7 五、發明説明(5 ) · 胞中釋出前發炎性的調控物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 口蹄潰瘍(口腔):雖然引起口蹄潰瘍的原因不明,但 許多醫生相信彼爲自體免疫現象所引起,造成口腔黏膜不 連接區域的破壞,導致口腔之潰瘍。在此類潰瘍區域之中 存在的細胞激動素TNF- α顯然扮演一個主要的角色。 齒齦炎:成年人牙週發炎與齒齦炎噗瑗菌感染極爲相 關。此疾病的重要病理指標是此細菌大量製造蛋白質分解 酵素。增加齒齦裂縫流體(GCF)之產生及其流動性是牙周 感染期間齒齦組織發生的重要變化,並與齒齦發炎的臨床 指標相關。更確切地說,在牙週發炎病患中唾液蛋白質及 白蛋白濃度(其爲血管滲透增強(VPE)造成血漿漏出的適應 症)顯著高於健康的人。GCF之產生明顯的取決於牙週發 炎位點所誘發的VPE,彼可能涉及齒齦巴斯德氏菌所產生 的蛋白酶。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 食道炎:一般引起食道炎的原因是因爲胃部括約肌的 功效不佳而使鹽酸從胃部長期回流。在食道下方長期出現 胃酸可導致食道黏膜的損害。於大部分嚴重的形式中,此 症狀被稱爲Barrett's食道症候群,並往往會導致食道癌 。其它導致食道炎的因素包括··非經腸的化學治療及電離 輻射、相關於胸腔癌症治療之輻射線。 視網膜炎.:光敏感性視網膜發炎(視網膜炎)的病因起 因於各種病毒 '細菌或自體免疫,最終的結果會破壞視網 膜及失明。 葡萄膜炎:彼係相關於眼睛前端構造之發炎,在自體 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ' 一 1241192 Α7 Β7 五、發明説明(6) 免疫病症之病人中發生在虹膜及角膜的頻率很高。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胃潰瘍:用H2-受體拮抗劑抑制胃酸分泌,以及最近 用H +,K + -ATP水解酵素(亦爲習知的質子啷筒)阻斷劑是治 療胃潰瘍的主要的藥品。胃潰瘍的病理學仍不淸楚。胃黏 膜在生理上的複雜性導致吾人假設侵入性(酸、胃蛋白酶) 以及保護性(黏液、重碳酸鹽、血液流動、前列腺素等)因 子的失調現象會造成胃潰瘍。一般接受在人類胃竇黏膜感 染幽門螺旋菌時會引起慢性的、活性的、B型胃炎。進一 步的硏究結果指出,撲殺幽門螺桿菌可逆轉此胃炎並可防 止十二指腸潰瘍復發,顯示此胃炎形式直接與胃潰瘍相關 聯。因爲細胞激動素是免疫/發炎性的細胞與其他細胞相 互聯絡的主要調控物,因此此類小肽可能涉及慢性活性的 B型胃炎以及產生胃潰瘍的發病原理。 一些細胞激動素(IL-1、表皮的增長因子、轉形增長 因子-α、酸性及鹼性的纖維母細胞生長因子)會促進胃潰 瘍癒合;但其它細胞激動素(腫瘤壞死因子-α )則無效應 ;有些其它細胞激動素(IL-4)甚至可引起胃腸的損害。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 多種類型發炎性細胞的浸潤及活化可導致影響區域血 管分佈一系列的退化改變,並激起周圍實質組織的損害。 發明之簡短摘要 本發明提供局部投用新穎的IL-11組成物以治療許多 病症,該種投藥方法優於全身性投藥。局部投藥較佳的原 因是因爲投用局部的組合物比皮下注射製劑投藥容易。在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ29?公釐) -9- 1241192 A7 B7 五、發明説明(7) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 某些病患中,以不經腸道的方法投用IL -11化學治療劑會 產生不適的毒性症狀。在其它病人中非經腸的投用1L_11 會產生不良的副作用症狀。 依據本發明,對病患經由下述之數種局部投藥形式中 的一種形式投用IL_丨丨、其類似物、及衍生物可預防或避 免相關於上述病症症狀的開始作用。IL -1 1可與適當的醫 藥學上可接受的載體單獨投用或結合其它可緩和相關於上 述病症症狀的習見藥劑共同投用。 具體實施例之一中,本發明包含適用於口服傳送至口 部的IL-1 1製劑。適當的口服製劑可製備成水溶性溶液, 例如··碳酸氫鈉(例如·· Bdoschi®),或凝膠以及懸浮液, 經由口部局部投藥。口服製劑亦可爲貼片之形式,經延釋 的方式將IL-1 1傳送至□。其它的口服製劑可包含IL-1 1 的錠劑形式或未包覆的藥片,其可含在口中。口服製劑尤 其適用於治療黏膜、頭、頸及/或口部之病症以及發炎反 應。該症狀包括··口腔黏膜炎、咽頭炎、食道炎、齒齦炎 、牙週發炎、及口蹄潰瘍(口腔)。該症狀可導因於,例如 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :化學治療或放射性治療頭及頸部癌症、食道頸癌或肺癌 〇 其它具體實施例中’包含IL-1 1之本發明製劑可適用 於對黏膜及/或真皮進行局部的傳送。該局部用組合物製 劑的形式可爲:水溶液、凝膠、藥膏或乳膏以進行局部投 藥,可爲凝膠及懸浮液以進行子宮頸的投藥,可爲藥九、 藥片、膠囊或栓劑以進行立即或延釋投藥至胃腸道,或可 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公慶) -10- 1241192 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(8) 爲溶液的形式以進行灌腸。該局部用組合物尤其是適於治 療局部區域性的病症,例如:牛皮癬、發炎性腸道疾病、 食道炎、以及胃腸的黏膜炎。某些此類症狀可導因於例如 ••結腸癌、前列腺癌、食道頸癌或肺癌之化學治療及/或 放射性治療。 IL-11的適當劑量一般而言介於約1至約250微克/公 斤體重之間,可每週投用一次至每日投用約六次。視其治 療病症的本質而定,治療上述病症的治療期間介於一天至 六個月,或者在有必要及安全情況許可下即可進行持續的 治療,彼可由醫師進行標準測試加以確定。 圖形簡述 圖1是中性白血球減少的動物經口胃輸送局部投用 rhIL-11至其小腸進行治療,其倖存百分比之Kaplan-Meier圖,彼將詳細描述於以下之實施例6 。 發明之詳細描述 本發明提供局部投用IL-1 1的方法及組成物以治療各 種病症,例如:發炎性腸道疾病(例如:局部性迴腸炎、 潰瘍性結腸炎、不確定性結腸炎、及感染性結腸炎)、黏 膜炎(例如··口腔黏膜炎、胃腸的黏膜炎、鼻腔的黏膜炎 、及直腸炎)、壞死性腸結腸炎、口蹄潰瘍、牛皮癬、咽 頭炎、食道炎、胃潰瘍、齒齦炎、牙週發炎、及眼部的疾 病(例如:結膜炎、視網膜炎、及葡萄膜炎)。 本紙張尺度適用中國ϋ標準(CNS ) Μ規格(210、/ 297公釐1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-11 - 1241192 A7 _____B7 五、發明説明(9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除非另行定義’本文所使用之技藝及科學術語與熟悉 此技藝的專業人士所瞭解者均相同。本發明雖然可用组本 文描述之任何相似或相當的方法及材料實施,但其較佳的 方法及材料將描述如下。本發明中之術語定義如下。 本文之"局部"意指施用於發炎位點(即非全身的投藥) 上,包括例如:口服、鼻腔內、支氣管內、局部、及直腸 路徑投藥。本文之"局部組合物"意指適用於局部投藥的有 效成份之藥學組合物。 本文之M醫樂學上可接受的”意指載體介質,彼不會干 擾有效成份生物活性的療效且對投用的宿主不具毒性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文之〃有效治療量"以及"治療上有效劑量”用在有效 成份上意指組合物中成分的用量或投用於宿主後可提高宿 主之治療指數。"治療指數”之定義爲其功效,即降低或抑 制發炎之程度。適當的有效成份劑量可使用已知的方法測 定,各種已知的及醫藥學上立即可得到的測定方法包括例 如:測量與病症相關之標識(例如:TNF-α、IL-l^S、IL-6 、及/或 IL-12 p40傳訊RNA)、TNF - α的生物效應、及症 候的減輕。 間白素ll(IL-ll)是親多組織的細胞激動素,其可刺 激原始的淋巴造血先驅細胞以及與其它造血生長因子(協 同作用)以刺激巨核細胞之增生、及成熟。IL-11已詳細描 述於國際申請案PCT/US 90/06 803,發表日期1991年5月 30日,美國專利第5,215,895號;頒佈日期1993年6月1 曰。選殖的人類IL-11已於1 990年3月30日儲存於 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐) 1241192 Μ Β7 五、發明説明(10) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ATCC,1 2301 Parklawn Drive,Rockville,Maryland,編號爲 ATCC第6 82 84號。此外,描述於美國專利第5,270,181號 ,頒佈日期1 993年12月14日,以及美國專利第 5,29 2,646號,頒佈日期1994年3月8日,IL-1 1亦可與 另一蛋白質製作成重組融合型蛋白。IL-11可用各種宿主 細胞以目前習見的遺傳工程技藝製作。此外,IL -1 1可得 自各種細胞株,例如:人類肺臟纖維母細胞細胞株、 MRC-5(ATCC寄存編號CCL 171)、及Paul et al之人類滋 養層的細胞株,TPA30-1(ATCC寄存編號CRL 1 5 8 3)。人 類IL-11之互補DNA編碼,與推演之胺基酸序列(胺基酸 1 至 199)已描述於 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:75 1 2( 1 990)。美國專利第5,292,64 6號描述去除脯胺酸 形式之IL-11,其中成熟形式IL-11(胺基酸22- 1 99)的N-端 脯胺酸已被移除(胺基酸23- 1 99)。熟悉此技藝的專業人士 均認知,保留IL-1 1活性的任何形式IL-1 1,例如經由取 代或刪除胺基酸之IL-1 1變型、類似物以及衍生物,均可 適用於本發明。上述文獻之揭示及內其容全文在此并入參 考文獻。 除了重組技藝之外,IL-11亦可用習知的化學合成製 作。合成本發明多胜肽使用之合成方法爲熟悉此技藝的 專業人士習知的方法。合成的細胞激動素多肽序列,因爲 具有天然細胞激動素多胜肽的一級、二級、或三級構造以 及構像的特徵,所以應具有相同的生物活性。該重複或局 部重複功能性之合成的細胞激動素多肽序列或其片段,亦 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS ) A4規格(21GX297公釐) " -13- 1241192 A7 B7 五、發明説明(11) 可用於本發明之方法。因此,彼可作爲天然的、純化的細 胞激動素之生物活性的或免疫的取代物並用於本發明。 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 修飾過的蛋白質、肽或此類細胞激動素之DNA序列 或其活性片段亦可產生蛋白質,其可用於本發明之方法。 熟知此技藝的專業人士可使用已知的技藝製作該修飾的細 胞激動素。修飾重要的細胞激動素序列,例如·· IL-11序 列,可包括代替、插入或刪除編碼序列中一個或更多個選 擇的胺基酸殘基。該代替、插入或刪除致突變的技藝爲熟 悉此技藝的專業人士所熟知。(參閱例如:美國專利第 4,5 1 8,5 84 號)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其它可適用於本文治療之細胞激動素多胜肽序列特定 的突變包含例如:插入一個或更多個糖基化作用位點。在 肽序列中刪除、取代或加入胺基酸或在D N A序列中刪除 、取代或加入核苷酸,可在序列中插入天門冬醯胺酸-聯 結的糖基化作用識別位點。該改變可在分子上任何位點進 行,且可加入0 -聯結的碳水化合物進行修飾。該改變核 苷酸或肽序列表現產生的變型可在那些改變後的位點上進 行糖基化。 預期可用於本發明方法之其他預期將可保有其全部或 部分地活性之選擇性的細胞激動素序列的類似物及衍生物 ’亦可由熟悉此技藝的專業人士容易地加以製作。其中一 種該修改可使聚乙二醇(PEG)附著至細胞激動素序列中存 在的離胺酸殘基或插入的一個或更多個離胺酸殘基或其它 胺基酸殘基,其係用習見的技藝將PEG或PEG衍生物與 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -14 - 1241192 Α7 Β7 五、發明説明(12) 序列反應使其附著至可附著PEG之部分。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此類其他的選擇性細胞激動素類似物,亦可爲彼編碼 DNA序列對偶基因的變型、或彼編碼DNA序列誘發的變 型。預期所有揭示於上述參考文獻之類似物,其中包括那 些其特徵在於在迫切的或非迫切的雜交條件下(Sambrook et a 1., Molecular Cloning. A Laboratory Manual, 2d edit., Cold Spring Harbor Laboratory,New York(1989))能雜交至 揭示於細胞激動素序列之DNA序列,同樣地亦可用於本 發明。 用於此類方法之衍生物亦可爲使用一個細胞激動素之 序列或生物活性的斷片序列融合至另一細胞激動素或蛋白 質治療劑所製備的融合分子,例如:IL-11融合至IL6(參 閱例如:描述於PCT/US9 1/06 1 86(W092/04455),發表日期 1 9 9 2年3月1 9日之方法融合)。此外,細胞激動素結合物 亦可依據本方法共同投用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此,在描述本發明方法時所提及的IL-1 1,熟悉此 技藝的專業人士應可瞭解IL-1 1其中應包含目前揭示於 本技藝中序列製作之蛋白質、與經上述修飾後仍保有實質 上相似活性的蛋白質。利用標準實驗室測試可監視治療之 進展。追蹤患有各種此類疾病之病人血淸中TNF- α之含 量或TNF- α的生物效應。熟悉此技藝的醫生亦熟知在治 療該病症時,症候之減輕可用以監視治療之療效。較佳之 治療爲預防性治療,但亦可在上述病症的症狀開始作用時 進行治療。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -15- 1241192 A7 B7_ 五、發明説明(13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明特色之一中,可用IL-11的治療組合物緩和或 預防相關於發炎性病症症狀的開始作用。雖然可單獨使用 IL-1 1,據相信較佳者係與藥學組合物共同使用。在依據 本發明之此一特色中,醫藥組合物可包含治療上有效劑量 之IL-11與一種或多種醫藥學上可接受的載體以及視需要 加入的其它治療成分。各種醫藥學上可接受的載體爲熟悉 此技藝的專業人士所習知。參閱例如:Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 17th ed.( 1 985),全文在此并入參考文獻。較佳的載體包括 :惰性、非有毒的固體(例如:葡萄糖、糊精、纖維素、 果膠質、澱粉、乳糖、蔗糖、及磷酸鈣)、半固體(例如·· 硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、硬脂酸、瓊脂、明膠、及丙二 醇)以及液體(例如:緩衝的生理食鹽水、水、有機溶劑、 及醫藥學上可接受的油或脂肪)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熟悉此技藝的專業人士將認知,IL-1 1醫藥組成物的 較佳形式將取決於預期的投藥模式,其係取決於待治療的 發炎性病症所在之位置及本質。例如:傳送至口腔(例如 :治療口腔黏膜炎、口蹄潰瘍、齒齦炎、牙週發炎)、頭 及/或頸(例如:治療咽頭炎、食道炎)的形式可爲水溶性 之口服溶液、懸浮液、乳狀液、糖漿、醜劑、凝膠、貼片 、錠劑、藥片、或膠囊。傳送至胃腸道(例如:治療胃腸 的黏膜炎、胃潰瘍及發炎性腸道疾病,例如:局部性迴腸 炎、潰瘍性結腸炎、不確定性結腸炎、及感染性結腸炎) 的形式可爲口服溶液、凝膠、懸浮液、藥片、膠囊等。醫 本^氏張尺度適用+國國家標準(〇^)六4規格(210/297公釐) '一 -- -16- 1241192 A7 B7 五、發明説明(14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藥組合物中之IL-1 1可單獨使用或結合其它組成物,其可 添加至嬰兒奶粉以傳送至患有或易感壞死性腸結腸炎的嬰 兒之胃腸道。IL-1 1亦可調製成直腸投藥的調製品(例如: 治療直腸炎),例如:灌腸劑的形式、栓劑、直腸泡沫劑 等。傳送至眼睛(例如:治療眼部的疾病,例如:結膜炎 、視網膜炎、及葡萄膜炎)的形式可爲溶液、凝膠、或懸 浮液。傳送至鼻子(例如:治療鼻腔的黏膜炎)的形式可爲 溶液、凝膠、或懸浮液。亦可調製成鼻腔內的製劑,例如 :調製成水溶性或局部地水溶液,然後可製作成鼻腔的滴 液或氣溶膠的形式。傳送至皮膚(例如··治療牛皮癖)的形 式可爲水溶液、凝膠、懸浮液、塗劑、乳膏、藥膏、貼片 等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液體載體可用於製備溶液、懸浮液、乳狀液、糖漿、 酏劑以及加壓的組成物。有效成份可溶解或懸浮於醫藥學 上可接受的液體載體,例如:水、有機溶劑、或醫藥學上 可接受的油或脂肪混合物。液體載體中可含有其它適當的 醫藥學添加劑,例如:溶解劑、乳化劑、緩衝溶液、防腐 劑 '甜劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、黏度調控劑 、穩定劑或滲透壓調控劑。口服之投藥時,適當的液體載 體實施例包括:水(部份地內含上述之添加劑)、醇類(其 中包括單羥醇.類及多元醇,例如··乙二醇類)及其衍生物 、油(例如:花生油、芝麻油、橄欖油、及椰子油)、以及 上述之組合物。包含該載體及佐劑之組成物可使用熟知的 材料及方法調製。該材料以及方法描述於例如上述之: 本紙張尺度顧巾關家縣(CNS ) M規格(2歐297公董) -17- 1241192 A7 B7 五、發明説明(15) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Remington’s Pharmaceutical Sciences。嬰兒奶粉亦爲適當 的液體載體,尤其是當醫藥組成物係用於治療或預防壞死 性腸結腸炎時。 固體載體可包括一種或多種物質,其亦可爲調味劑、 潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、塡 充劑、滑動劑、壓縮愛滋病、結合劑或藥片崩解劑;彼 亦可爲封膠材料。在粉末中,載體爲細分的固體,其可與 細分的有效成份預混合。在藥片中,有效成份可與具有壓 縮性質之載體以適當的比例混合並壓製成所欲求之形狀及 大小。較佳之粉末以及藥片中含有多至99%之有效成份, 且有效成份可調製成立即及/或延釋型式。適當的固體載 體包括例如:磷酸鈣或鈉、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、甘胺 酸、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、纖維素衍生物( 例如:甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、及羧曱基纖維 素鈉)、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔點蠟、及上述之組合物 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可使用各種已知的方法製備口服藥片並製成各種習見 的形式。舉列的形式包括:乾燥粉末壓製藥片、微粒系 統(例如:其中有效成份係乾燥噴灑至支持粒子)、及硬或 軟膠膠囊。藥片可視需要地覆蓋上腸內的塗層,其可在胃 部保持完整,.但在藥片到達小腸時溶解及釋放出內含物。 大部分目前用於腸內的包覆劑可在胃的低酸鹼度環境下保 持不溶解,但酸鹼度上升至約4或5時立即溶解。取決於 腸道的目標(即病患腸道發炎的位點),可使用許多市售之 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -18- 1241192 A7 B7 五、發明説明(16) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 腸內包覆劑。該包覆劑包括,例如:異丁烯酸-異丁烯酸 酯性的共聚物,商品名爲MEudragitn ;陰離子性水溶性聚 合物纖維素醚,商品名爲n Aqua 1 οηπ ;乙酸纖維素酞酸酯 ;聚醋酸乙烯酯酞酸酯;羥基丙基甲基纖維素酞酸酯等。 使用熟知的習見材料以及方法可調製包含該載體及佐劑之 組成物,並以該組成物製備藥片。該材料以及方法描述於 例如上述之:R e m i n g t ο η ’ s P h a r m a c e u t i c a 1 S c i e n c e s 〇 本發明具體實施例之一中,醫藥組成物可包含一種或 多種長效或控制釋放賦形劑以緩慢或長效,較佳者固定 釋放有效成份。各種適當的賦形劑均爲熟知的技藝,所以 並非本發明的一部分。該長效/控制釋放的賦形劑及系統 描述於例如:美國專利第5,6 1 2,0 5 3號(B a i c h w a 1 e t a 1.)、 美國專利第5,554,3 87號(Baichwal)、美國專利第· 5,5 1 2,297 號(Baichwal)、美國專利第 5,478,574 號 (Baichwal et al.)、及美國專利第 5,472,711 號(Baichwal et 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 al ·),全文在此并入參考文獻。視需要,醫藥組成物可調 製成提供有效成份之脈衝劑量。各種脈衝劑量系統,其$ 提供低或高脈衝劑量,因爲彼係屬於已知的技藝上所以+ 是本發明的一部分。該脈衝劑量之製劑描述於例如:Y.t Bae,"Stimuli-Sensitive Drug Delivery,’’ Controlled Drug Delivery(ed. K. Park)ACS Press, Washington, D.C.( 1 997); Drugs( 1 9 82)23 :207-226; Fertil. S teril. ( 1 9 83) 39 : 695 - 699, 1983; Brit. J. Cancer ( 1 982)45:86-94; In t. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.( 1 9 82) 8:9 1 5 -9 1 9; J. Clin. Endocrinol. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -19- 1241192 A7 B7_ 五、發明説明(17)
Metab.(1981)53:184-91; and Diabetes(1977)26:571-581 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一本發明具體實施例中,醫藥組成物可調製成將有 效成份直接地及/或標定的傳送至胃腸道上(例如:十二指 腸、空腸、迴腸、盲腸及/或大腸)據信含有IL-1 1受體的 特定解剖位點。標定傳送大分子(其中包括蛋白質及多胜 肽)至哺乳動物宿主之特定組織或器官的方法爲已知的技 藝,所以不是本發明的一部分。該目標的傳送系統描述於 例如:R.J. Mrsny,"Site-Specific Drug Delivery in the Gastrointestinal Tract," Controlled Drug Delivery, supra; M. Mezei and D. Meisner,丨丨Liposomes and Nanoparticles as Ocular Drug Delivery Systems," Biopharmaceutics of Ocular Drug Delivery, Ch. 6(ed. P. Edman)CRC Press, Boca Raton, FL(1992); T. L. Bower sock and H. Hogenesch, "Oral Immunization Using Microparticles." Controlled Drug Delivery, supra; M. Mezei, "Liposomes in Topical Application of Drugs," Liposomes as Drug Carriers: Trends and Progress(ed. G. Gregoriadis) 5 J. Wiley & Sons Publ. USA(1988), pp. 663-677; and J.J. Berti and J.J. Lipsky, "Transcutaneous Drug Delivery: A Practical Review,"Mayo CLW Proc.( 1 995)70:5 8 1 - 5 8 6。 單獨之IL-11或結合其它治療劑之IL-Il亦可以真皮 的貼片或經皮傳送系統的形式局部投用。該貼片及系統尤 其是適於治療發炎性的皮膚病例如:牛皮癬,及包括頭、 頸及/或口黏膜之發炎性病症,例如:口腔黏膜炎、咽頭 本紙張尺度適用中國^家標準(CNS ) A4規格(210X297公董) '' -20- 1241192 Α7 Β7 五、發明説明(18) 炎、食道炎、齒齦炎、牙周炎、及口蹄潰瘍。本發明此具 體實施例中’醫藥組成物可經由使用內含有效成份及對有 效成份爲惰性、不具毒性的載體的貼片投用至皮膚或黏膜 上皮,以及允許藥劑傳送至真皮及/或上皮。利用主動或 被動的方法經皮傳送包含IL-1 1載體的真皮貼片以及傳送 系統可用已知的方法以及材料製備,其中包括例如:微多 孔的細胞膜、矽聚合物以及擴散基質。該材料以及方法描 述於例如上述之:R e m i n g t ο η ’ s P h a r m a c e u t i c a 1 S c i e n c e s。 另一本發明具體實施例中治療發炎性疾病的治療組合 物中至少一個蛋白酶抑制劑可與IL-1 1合倂。依據本發明 此一特色,醫藥組成物中可包含IL-1 1及一種或多種蛋白 酶抑制劑,其可穩定IL-1 1分子對抗蛋白質水解。較佳者 (其是用在直腸的製劑)可在醫藥組成物中包括一種蛋白酶 抑制劑以保護IL_ 1 1對抗胃腸道中之蛋白質分解酵素。各 種適當的蛋白酶抑制劑均爲已知的技藝所以不是本發明的 一部分。適當的蛋白酶抑制劑包括,例如:抗蛋白酞酶、 血管舒緩素-胰蛋白酶抑制劑、及蛋白質絲胺酸蛋白酶抑 制劑,例如:α -巨球蛋白、大豆胰蛋白酶抑制劑、及卵 擬黏蛋白。 對病人進行治療(其中包括例如:預防的治療)時,適 當的治療療程可由醫師根據病人的年齡、性別、重量、及 一般的健康狀況因素加以測定。一般而言,適當的IL-1 1 劑量範圍,較佳者介於約1至約250微克/公斤接受治療 者體重之間。另一適當的劑量可介於約1至約1 〇〇微克/ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) L"""i e Aw-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241192 A7 B7 五、發明説明(19) 公斤體重,及更佳者介於約10至約50微克/公斤體重。 _須要此類劑量可調製成單位製劑。單位製劑一般的描述 是在適當的測定中可導致最大的刺激作用一半之多肽濃度 ,例如:IL-1 1可用描述於 PCT/US90/06803之T1 165測 定。劑量可在一天至六個月之間每日投用,或在必要時及 由醫師視治療病症之本質進行標準測試確定爲安全情況之 下投用。劑量可適當的上下調整,例如:服藥療程須要投 用之IL-1 1劑量爲25微克/公斤/每日,爲期一週,其可依 指示減少或增加天數。治療進展可適當地予以監測,其係 測量相關於治療病症之標識,以決定該劑量是否可導致例 如:降低TNF- α之數量(或對應的標識),若無改進時則’ 可增加二倍劑量以及增加治療時間後再測量標識之含量直 到達成有效的服藥療程。 下列實施例可說明本發明方法,該方法尤其是使用局 部的IL-11製劑治療局部性迴腸炎、化學治療-誘發的潰 瘍性的黏膜炎、結腸炎(結腸潰瘍)、牛皮癣、及發炎性腸 道疾病。然而熟悉此技藝之專業人士將從本揭示中認知, 彼可作出許多修飾及變異且全屬於本發明之範疇。實施例 並非全然代表本發明,且並非用以限制本發明之範圍。 實施例1 :治療發炎性腸道疾病 在二種已爲大家接受的模式中顯示皮下的dUL-11能 顯著的降低胃腸發炎的臨床症候及組織損害:乙酸-誘發 的結腸炎爲急性損傷的模式;以及人類白血球抗原-B27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) — IL--.------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 1241192 A7 B7 五、發明説明(20) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 導入外來基因的老鼠爲慢性發炎的模式。進一步硏究進行 rhIL-11作用機制時可使倉鼠口服5_FU以誘發口腔黏膜炎 之模式,rhIL-1 1對黏膜的活性可參見有關活體外/體外硏 究腸運輸的文件。因而此類模式可用於證實局部及口服投 用rhIL-11之療效。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本案申請者首先以灌腸法檢查局部傳送rhIL-11至大 腸。爲了測定rhIL-1 1在腸內腔之穩定性,將rhIL-11與 PiLA-B27老鼠的腸食糜合并,在蛋白酶抑制劑存在或不存 在、37°C下反應數小時。定期用SDS-PAGE分析流體樣品 。加入蛋白酶抑制劑、鳥類的卵抑制劑,可在老鼠食糜中 觀察到rhIL-Ι 1可對抗蛋白質水解。接著將二十三隻HLA-B27老鼠(22-23週大)隨意分成六組:rhIL-11載劑;50微 克/毫升卵抑制劑;rhIL- 1 1 200微克/毫升;或50、200或 800微克/毫升之rhIL-11合倂50微克/毫升之抑制劑。分 別用各個製劑在週一、週三及週五對動物進行結腸沖洗(1 毫升),爲期三週。每日評估糞便特性。實驗終束後,採 得最終的血液樣品,然後將動物用超大劑量的麻醉劑安樂 死。計數血小板,用先前描述的方法定量及分析結腸的黏 膜損害。血小板計數在任何組別中並無不同。在載劑處理 組的動物中,出現正常的、柔軟或腹瀉糞便分別佔動物觀 測總天數的16.5、33、或50%。在50微克/毫升+ 50微克/ 毫升卵抑制劑的動物組中,出現正常的、柔軟或腹瀉糞便 分別佔動物觀測總天數之65.9、25、或9.1%。在載劑及 卵抑制劑組中組織損害的分數分別爲7.25± 1.4及7.8± 1.4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) — -23- 1241192 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(21) 。以ANOVA測試顯示所有rhIL-l 1組中其損害分數均低 於載劑或卵抑制劑組(p<〇.〇5),50微克rhIL-li + 50微克 卵抑制劑組之最低損害分數是2 · 1 ± 0 · 4。在慢性發炎性腸 道疾病ί吴式中,局部投用1· h IL -1 1與蛋白酶抑制劑是有利 的。但此硏究之劑量爲200微克/毫升,且沒有包括50微 克/毫升而不含蛋白酶抑制劑之服藥組。 接著,在急性結腸炎乙酸模式中評估灌腸法對於含或 不含抗較低劑量的蛋白酞酶(經FDA核准上市的蛋白酶抑 制劑)重組人類介白素ll(rhlL-ll)運送的效應。於硏究的 第0天在8 0隻麻醉的S p r a g u e - D a w 1 e y老鼠降結腸的管腔 內滴注10%乙酸爲期10秒以誘發結腸炎。將老鼠隨意分 成8組進行下述之不同治療: 表1 ri L , ^---1T------Aw— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 組 動物 劑量 流程 數目 1 載劑 10 1毫升緩衝溶 3天/週/2週 液 2 抗蛋白酞酶 10 50微克/毫升 3天/週/2週 3 & 4 rhIL-11土 抗蛋 20 10微克/微克/ 3天/週/2週 白酞酶 毫升 5 & 6 r h IL -1 1 土 抗蛋 20 25微克/克/毫 3天/週/2週 白酞酶 升 7 & 8 rhIL-ΙΙ土 白酞酶 抗蛋 20 50微克/毫升 3天/週/ 2週 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 1241192 A7 B7_______ 五、發明説明(22) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 評估周邊血液學的參數。在第1 5天將動物安樂死, 移除大腸進行大體檢驗及組織評價測定損害分數。所有組 別之血小板計數均在正常範圍。所有乙酸處理的動物均有 擴散性結腸損害,其特徵爲潰瘍、出血、水腫、高腳枉狀 細胞數降低、以及白血球浸潤。在第1 5天所有dilL-11 處理的動物其大體檢驗及組織的損害均顯著的低於載劑控 制組。此結腸黏膜的損傷模式中投用rhIL-11 1 0微克及 50微克抗蛋白酞酶(3天/週/爲期2週)或50微克/毫升 rhIL-1 1(3天/週/2週)的結果顯示大部分的治療均爲有效。 實施例2 :治療口腔黏膜炎 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將95隻雄性敘利亞金黃倉鼠等分成五組。組1 [控制 組]在第3-14天局部接受磷酸鹽緩衝的生理食鹽水以及 0.5 %倉鼠血淸(載劑)。組2及4分別在第0-14以及3-14 天每日接受兩次由皮下注射50微克IL -11。組3及5分別 在第3-14以及0-14天每日局部接受四次100微克IL-1 1 。在第0及2天投用60毫克/公斤體重之5-氟尿嘧啶以誘 發潰瘍性的黏膜炎。在第4天於左口頰囊的表面進行刺激 。在第6天由不知實驗內情的人將照片標準化並進行計分 ,以評估潰瘍性的黏膜炎。計分等第分成0-10,10代表 最嚴重。將動物每日稱重。在第6、10及14天對每組中 的三隻動物進行抽血。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格1 210>< 297公釐) -25- 1241192 A7 B7 五、發明説明(23) 在全部的實驗中,所有組別之平均潰瘍性黏膜炎的分 數均顯著的[P < 0 · 0 5 ]低於控制組。[G1 = 5 · 0 ; G 2 =: 3.8 ; G 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) = 4.1; G4 = 3.3; G5 = 4.0]。在弟14天’組1至5之存活率 分別爲23%、69%、38%、1〇〇%及46%。因此,相較於控 制組,局部投用IL-1 1可改進化學治療誘發的潰瘍性黏膜 炎。 本硏究顯示重組人類IL-1 l(rhlL-ll)的局部組合物對 化學治療所誘發的黏膜炎之誘發、進展及治療具有有利效 應。 材料以及方法 將雄性LVG敘利亞金黃倉鼠(Charles River Labatories, Wilmington, MA) j 5-6週大,分成小組關入籠中,用標 準倉鼠飼料饌食並使之任意飮水。所有之方法係依據 Harvard Medical Area Standing Committee on Animals 之指 導方針進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 引發黏膜炎及評估 所有程序係在使用乙醚誘發之麻醉下進行。在第0及 4天,於腹腔內注射投用5-氟尿嘧啶(60毫克/公斤)以誘 發黏膜炎。在第4天,於左口頰囊的黏膜表面進行刺激引 發模擬之功能性創傷。將動物稱重並每日觀察直到第14 天。在第6至14天評估黏膜炎。爲了評估黏膜炎,將動 物麻醉並將臉頰囊外翻。固定並使用標準技藝拍照。硏究 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -26 —— 1241192 A7 B7 五、發明説明(24) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結束後將所有的底片同時顯影。淸點照片,隨機由三個不 同的人在不知實驗內情的情況下進行評等,使用10分等 第制,其中輕微的黏膜炎之分數爲丨至3,中度者爲4至 6,嚴重者大於6。輕微黏膜炎的定義是具有血管舒張的 黏膜紅斑。中度黏膜炎之定義爲假膜形成、紅斑以及血管 舒張潰瘍,嚴重的黏膜炎爲廣泛區域的壞死、假膜、紅斑 以及血管舒張之擴散潰瘍。 測試組及實驗方法 將95隻動物隨機分成5組。各動物個別用耳洞標記 。進行下列各組之硏究: 第1組 載劑處理控制組,於第3至14天進行局 部處理,每日四次(第0天=化學治療注射的第一天)。 第2組 每天注射100微克IL-11,於第0-14天進 行皮下注射,分成每日兩次之分劑量。 第3組 每天注射400微克IL-11,於第3-14天進 行局部處理,分成每日四次之分劑量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第4組 每天注射100微克IL-11,於第3-14天進 行皮下注射,分成每日兩次之分劑量。 第5組 每天注射400微克IL-11,於第0-14天進 行局部處理,分成每日四次之分劑量。 第1組動物係以內含0.5%倉鼠血淸之PBS局部處理 。測試動物組係用內含0.5 %倉鼠血淸之PBS製作的rhIL- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -27 - 1241192 A7 B7 五、發明説明(25) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 處理。動物於 9 a · ill.、1 1 ·· 3 0 a · m ·、2 p · m ·以及 4: 3 0 P.m接受局部治療。動物在9 a.m•以及4 P.i接受1L-11 注射。於6及1 4天採得全血評估血小板之數目。 結果 第2(3.0)及第4(2.7)組的平均黏膜炎分數顯著地少於 控制組(4.7)。局部的使用rhIL_1 1是有益的(第3組=3.3 ;第5組=3.4),雖然效果比皮下路徑運送rhIL-ΙΙ稍差 。有趣的是各路徑運送rhIL-1 1之功效在第10天則相似 。皮下路徑運送rhIL-Π治療動物’明顯的在第6天至14 天較有利。第6、7、及8天’第2組動物(從第0天開始 運送IL-11)的黏膜炎比第4組動物(從第3天開始運送IL-11)輕微。在第9天此趨勢會逆轉。在其後的硏究期間並 無不同。 rhIL-1 1的投藥流程中沒有觀察到局部功效的效應, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第3及5組動物之間的分數無顯著差別。局部施用rhIL-1 1之動物在整個實驗期間則呈現較少的黏膜炎。局部治 療組之間黏膜炎分數的降低在本質上是相同的。有趣的是 ,從第11天至實驗結束,局部施用rhIL-ΙΙ與皮下投用 肽的效應相同。 評估rhIL-1 1對中度至嚴重黏膜炎的效應,結果顯示 有相似的趨勢。從第6至9天,對照組動物(第1組)產生 中度至嚴重黏膜炎的之百分比顯著高於以rhIL-Ι 1處理的 動物組。一般而言,皮下處理的動物反應更佳。例如:在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -28- 1241192 A7 B7 五、發明説明(26) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第8天’ 67 %的對照組動物其黏膜炎分數等於或大於5, 相較之下第2組的動物爲1 3 %而第4組的動物則爲3 1 %。 局部處理組的動物爲42%(第3組)及39%(第5組)。此趨 勢在第1 〇至1 1天發生變化,局部處理的動物組比注射 rhIL-1 1的動物組較佳。存活的動物尤其是如此,因此評 估倖存者之數據在解釋此明顯的趨勢時尤其重要。 上述結果顯示活體中局部投用rhIL-1 1治療口腔黏膜 炎甚爲有利。 實施例3 :治療結腸炎(結腸潰瘍) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在Sprague-Dawley老鼠的硏究中使用三種不同劑量之 重組人類間白素-ll(rhILll)(其係於在結腸內投用三硝基 苯磺酸(TNB)之前或之後以皮下(SC)投用)。TNB或控制組 係給予40%之乙醇溶液,將312隻麻醉成年雄性老鼠分成 26組(11=12)。控制組爲:皮下組(SC);單獨生理食鹽水組 ;直腸內組(IR);單獨40%乙醇組;單獨TNB組;單獨 40%乙醇組,及單獨最高劑量之SC、rhIL-ΙΙ組及合并 TNB與rhIL-ΙΙ之治療組,在TNB誘發結腸炎之前或之後 測試三種劑量(100、300、及1,000微克/公斤)。監測體重 之變化。將老鼠在TNB.投藥之後第3天、7天、或14天 安樂死。屍體.檢驗,收集樣品評估糞便中隱發性血液、黏 膜的脊髓過氧化酶活性以及潰瘍的黏膜總指數。進行結腸 黏膜的組織病理學的及超構造分析。單獨用TNB可引發 經處理動物長期的、嚴重的結腸炎,乙醇控制組顯示短暫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -29- 1241192 A7 B7 五、發明説明(27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 持續、較不嚴重的結腸發炎反應。不論是否在TNB處理 之前或之後給予介白素,結腸潰瘍指數均顯示經rhIL-11 處理的老鼠可一致性的、劑量-相關的降低TNB所誘發的 結腸炎之嚴重性。在投用中間物(300 /微克/公斤)以及最 高rhIL-ΙΙ劑量(1,000微克/公斤)(於TNB之後7天給予 rhIL-11)之後可顯著的降低(P<0.05)。於TNB誘發的結腸 炎期間脊髓過氧化酶活性提高,在投用rhIL-1 1後則降低 (P<0.01)。結腸炎時,糞便隱發性血液流失增加並與其嚴 重性成正比。rhIL-ΙΙ可增強黏液產生以及減低TNB所誘 發的結腸炎之嚴重性。 實施例4 :治療黏膜炎 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以輻射線治療頭部及頸部癌症時,限制劑量毒性因素 之一是會引發口腔黏膜炎。檢查局部投用IL-1 1對此毒性 效應之效用,係將其倂入至少一個頭及頸部癌症治療的療 程。特定的療程變化多端,可包括以外部的光束標準份化 照射、過度的份化照射、或加速的份化照射。各種化學治 療試劑亦可連續地或同時的與放射性治療一起使用。一般 使用的化學治療試劑包括:5-氟尿嘧啶(5-FU)、二氯二胺 鉑、咔二氯二胺鉑、羥基尿素、紫杉醇、及多波提肯 (topotecan),其可爲單獨的化合物或各種結合物。 玆摘錄其中一種療程予以說明。此療程包含過度份化 的外部光束照射以及同時用5-FU和二氯二胺鉑進行化學 治療。此療程在治療頭及頸部局部的進階鱗狀細胞癌的病 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(ηΟΧ2”公釐) " -30- 1241192 A7 B7 五、發明説明(28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 人中已行之有年,病人每天接受125厘戈雷(cG)的外部光 束照射兩次,每週5天。總計劃劑量爲7 0 0 0 c G。於放射 性治療的第1及第6週期間,對病人進行5-FU以及二氯 二胺鉑治療。5-FU之投用爲連續5天灌入600毫克/m/天 ,而二氯二胺鉑之投用爲大量注射12毫克/m/天(爲期5 天)。照射4000 cG之後休息7天以允許黏膜炎消退。完 成照射及同時化學治療之療程全部的計劃時間爲7週。 病人隨機地(比例爲2 : 1)指定進行局部的IL-11或安 慰劑處理。接受IL-11的病人將會給予50微克/升或150 微克/毫升,15至30毫升之Bdoschi (碳酸氫鈉)。先將5 毫克小玻璃瓶之IL-1 1或單獨賦形劑[安慰劑]再懸浮於1 毫升水以便進行注射(WFI)。當使用30毫升Brioschi時, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自小玻璃瓶中移除內含IL-11或單獨賦形劑之300微升(50 微克/毫升劑量)或950微升(150微克/毫升劑量)液體並添 加30毫升Brioschi。此最終調製品內含IL-11或爲僅含安 慰賦形劑,在放射性治療開始之前,每日分兩次吞嚥,爲 期6至8週。測定IL-11局部調製品對接受頭及頸部癌症 化學治療及/或放射性治療之病人的效應,評估所有病人 。測試終點之結果總結如下: •依據修飾的 N a t i ο n a 1 C a n c e r I n s t i t u t e C 〇 m m ο η Toxicity Criteria測定,口腔黏膜炎之發病率的等級爲3 或更尚 » •口腔黏膜炎持續期間的等級爲3或更高。持續期間 之測量如(1 ),時間爲從等級3或更高開始直到少於等級3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -31 - 1241192 A7 B7 五、發明説明(29) 之期間;以及如(2),口腔黏膜炎等級3或更高之天數; •任何等級口腔黏膜炎之總持續期間; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •於硏究期間經歷口腔黏膜炎之最大嚴重性; •由於口腔黏膜炎之住院治療之發生率;以及 •由於攝食不良導致脫水作用[次發性黏膜炎]造成之 IV流體復甦之發病率。 病人接受IL-1 1後可顯著的改進一種或多種以上之 指標。 實施例5 :治療牛皮癬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活體外評估IL-1 1調控角質細胞(許多皮膚的發炎性 皮膚病,其中包括:牛皮癬標的細胞類型)生長以及基因 表現之效應。當添加rhIL-ΙΙ(重組人類IL-11)於基本培養 基後(濃度爲100毫微克/毫升),其可刺激角質細胞增生。 以RT-PCR分析顯示在基本培養基與強化的培養基中生長 的角質細胞可表現IL-11受體α -鏈傳訊RNA(IL-11R α )。 當角質細胞於基本培養基生長時,rhlL-11能刺激ST AT-3 的磷酸化作用。爲了評估rhIL-11是否能影響干擾素以 及TNF- α誘發的表面細胞間的黏著分子- l(ICAM-l)之含 量,在加入rhIL-ΙΙ之前1小時,將角質細胞與干擾素-τ 及TNF- α接觸。加入rhIL-ΙΙ可顯著的降低表面ICAM-1 之含量。此類結果顯示IL-11可對角質細胞直接作用,從 而向下調控皮膚的免疫反應。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -32- 1241192 Μ _Β7___ 五、發明説明(3〇) 實施例6 :對老鼠投用IL-1 1之多重微粒口服組合物 製備rhIL-11之多重微粒製劑,其中rhIL-ΙΙ係噴灑 在蔗糖圓珠上並以密封劑及腸溶衣包覆(1毫克有效成份/ 1〇0毫克多重微粒),並在中性白血球減少的老鼠模式中 進行測試。此實驗模式係用以模仿發燒性中性白血球減少 的癌症病患的病理病症。〇P a 1," R e c 〇 m b i n a η t H u ill a η Interleukin-1 1 in Experimental Pseudomonas aeruginosa Sepsis in Immuηocompromised Animals", Journa 11nf. Dis.l78:1205-8(1998)及 Opal,"Additive Effects of Human Recombinant IIterleukin -11 and Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Experimental Gram Negative Sepsis’·, Blood 93:3467-7 2( 1 999)。此實驗的模式中,用帶有劇毒的 、抗性品系銅綠假單胞菌(品系12.4.4,分離自人類血液 ;Fisher-Devlin-Gnabasik免疫類型VI,來自敗毒病死亡 之病患)感染 16 隻 Sprague-Dawley 老鼠(Charles River B r e e d i n g L a b o r a t ο ι· i e s, W i 1 m i n g t ο η,M A)引發中性白血球減 少的敗毒病,產生內生性調節的細菌感染。在第-4、-2 、-1、1、3、5、7以及9天,於肌肉內投予100毫克/公 斤的西分那多(Cefamandole)(Eli Lilly,Indianapolis,IN)以 破壞大腸的抗性。在第0天經由腹腔內投用環磷醯胺 (Sigma, St· Lo.ius,M〇)(1 50毫克/公斤)使動物的中性白血 球減少並再一次的於第3天投用環磷醯胺(50毫克/公斤) 誘發嗜中性血球進一步減少(絕對嗜中性血球計數< 50/mm2)(爲期5-7天)。用數位化非接觸性紅外線溫度計監 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) " — 一 -33- -;----费-I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241192 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(31) 測體溫(Η 〇 r i b a ; M a r k s ο n S c i e n c e,P h 〇 e n i X,A Z) ° 開始化學 治療以及細菌刺激的前一天(即-1天),每天對各老鼠經胃 部輸送投用微粒形式rhIL-11(0.5毫克/公斤)之檸檬酸鈉緩 衝溶液pH5,爲期12天。控制組老鼠(n= 16)則在第-4、5 以及6天經胃部輸送投用未包覆的、多重微粒蔗糖圓珠之 檸檬酸鈉緩衝溶液PH5。抽血及測試血液循環中內毒素之 含量。 每日檢查動物,並進行溼至乾燥測定肺臟組織屍體檢 驗及使用假單胞菌分離瓊脂(Difco, Detroit,MI)定量的計 數肺臟組織以及血液中之細菌。測定10公分片斷的空腸 黏膜塊,該方法描述於F ο X,π E f f e c t 〇 f a g 1 u t a m i n e -supplemented enteral diet on methotrexate-induced enterocolitis",J Pa renter Enteral Nut l· 12: 325-31(1988) o 分離迴腸端、盲腸、及近端大腸,徐徐滴入福馬林、保存 及切開。由不知治療組別的病理學者評估各動物黏膜損傷 的組織病理證據。使用病理的分數0-4(正常爲0 ;輕微爲 1 ;中度爲2 :嚴重的病灶爲3 ;嚴重的擴散爲4)定量黏 膜薄化的程度以及壞死。數字數據用Kruskal-Wallis單向 方差分析測試分析。用Kaplan-Meiei·圖之倖存百分比分析 各治療組之結果,以及用K1· u s k a 1 - W a 11 i s測試測定倖存時 間之差異。P < 0.05代表具有顯著性,參閱圖1。 隨機控制組的動物在銅綠假單胞菌感染下均因多發性 全身感染以及多發性器官衰竭致死。在第1 2天,所有控 制組老鼠均會死亡。投用r h IL -11可顯著的改良倖存率(大 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-34 - 1241192 A7 B7 五、發明説明(32) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於80% ; P <0.0001)。參閱圖1。給予rhIL -11之老鼠其平 均倖存時間爲1 0.2天,而控制組老鼠之平均倖存時間爲 7.9天(p<0.01)。rhIL-ΙΙ處理的老鼠中,小腸黏膜的質量 可維持接近正常的含量(中間數=1 3 8毫克/1 0公分),在控 制組中則顯著降低(中間數=75毫克/10公分)。用鱟變形 細胞溶解液之濁度定量測定(Associates of Cape,Cod, Woods,Hole,MA)測定內毒素之含量。相較於控制組處理 的老鼠(4.04毫微克/毫升),在rhIL-1 1處理的老鼠血液循 環中內毒素之含量顯著的降低(0.4毫微克/毫升),相較於 控制組老鼠(log1()4.14 CFU/克),在rhIL-ΙΙ處理的老鼠中 ,肝臟及脾臟組織內定量的銅綠假單孢菌微生物會顯著的 降低(log!。0.1CFU/克)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此類硏究發現意指在實驗的動物模式中口服投用 rhIL-1 1可提供黏膜的保護作用以對抗化學治療誘發的黏 膜損傷及維持腸道之障蔽功能。在實驗的動物模式中口服 之rhIL-1 1可限制體量流失、保存腸細胞、限制腸黏膜的 損害、減低微生物從腸道入侵及從胃-腸的黏膜釋放內毒 素、以及於化學治療誘發的嗜中性血球減少期間可改良其 存活率。此方法在化學治療誘發的嗜中性血球減少期間可 提供保護胃腸的新臨床策略。 本發明的特定方法及組成經上述說明後,熟悉此技藝 的專業人士可在參考本發明後予以變化及修飾。 熟悉此技藝的專業人士可對本發明上述說明的實施例 作出許多修飾及改變,因此應對該類之修飾及改變加以限 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -35- 1241192 A7 B7 五、發明説明(33) 制。據此,以下申請專利範圍中應涵蓋所有該類改變,且 該類改變應屬於本發明申請專利範圍之範圍。 所有本文引述之文獻,其揭示全文在此并入參考文獻 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -36-
Claims (1)
1241192 8 8 8 8 ABCD V Γ. r〆 /1- 1貌是 tci!x;t>;?frt^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 附件4A 第90 1 23 1 02號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 2年7肖、i :日等正 一,....,ι 1 · 一種用以治療發炎性腸道疾病的組合物,該組合 物包含由醫藥學上有效量之IL-11與適當的固體載體組成 的局部用調合物。 2·如申請專利範圍第1項之組合物,其中該載體是 立即釋放型載體。 3 ·如申請專利範圍第2項之組合物,其中該立即釋 放型載體包含多重微粒顆粒之集合。 4·如申請專利範圍第3項之組合物,其中該多重微 粒顆粒包含糖圓珠。 5. 如申請專利範圍第1項之組合物,其中該調合物 另外包含腸溶衣。 6. —種用以治療發炎性腸道疾病的組合物,其包含. 由多重微粒型腸溶衣包覆的顆粒(其內含醫藥學上有效量 之IL-11)所構成之局部用調合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/662,994 US6540993B1 (en) | 1995-06-27 | 2000-09-15 | Method of treating inflammatory bowel disease using a topical formulation of IL-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TWI241192B true TWI241192B (en) | 2005-10-11 |
Family
ID=24660067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW090123102A TWI241192B (en) | 2000-09-15 | 2001-09-19 | Topical formulations for delivery of interleukin-11 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6540993B1 (zh) |
EP (1) | EP1320358A2 (zh) |
AR (1) | AR031610A1 (zh) |
AU (1) | AU2001289102A1 (zh) |
TW (1) | TWI241192B (zh) |
WO (1) | WO2002022156A2 (zh) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6540993B1 (en) * | 1995-06-27 | 2003-04-01 | Wyeth | Method of treating inflammatory bowel disease using a topical formulation of IL-11 |
DE60237363D1 (de) * | 2001-03-15 | 2010-09-30 | Soligenix Inc | Verfahren zur behandlung von entzündlichen erkrankungen des verdauungstrakts mit topisch wirksamen kortikosteroiden |
WO2003049693A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Wyeth | Method and composition for inducing weight loss |
US20030194421A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-10-16 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of uveitis |
US6982080B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-01-03 | Wyeth | Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions |
WO2004024125A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Wyeth | Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same |
US8034048B2 (en) | 2003-05-05 | 2011-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue patches and related delivery systems and methods |
US7416546B2 (en) * | 2003-05-05 | 2008-08-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue patches and related delivery systems and methods |
CA2565173A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Delta Biotechnology Limited | Interleukin-11 fusion proteins |
US20080069796A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-03-20 | Kim Jong-Mook | Low Dose Treatment with an Interleukin-11 Analog |
EP2077116A1 (en) * | 2006-10-27 | 2009-07-08 | The New Industry Research Organization | Use of interleukin-11 as therapeutic agent for heart disease |
US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
US8182814B2 (en) * | 2007-10-26 | 2012-05-22 | Csl Limited | Methods of treating inflammatory airway conditions by inhibition of IL-11 activity |
WO2010093873A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Incept, Llc | Drug delivery through hydrogel plugs |
JP2013524275A (ja) | 2010-04-03 | 2013-06-17 | ドシ,プラフル | 薬剤を含む医療機器、その製造方法とその使用方法 |
US10413506B2 (en) | 2010-04-03 | 2019-09-17 | Praful Doshi | Medical devices including medicaments and methods of making and using same including enhancing comfort, enhancing drug penetration, and treatment of myopia |
US8961501B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-02-24 | Incept, Llc | Method for applying flowable hydrogels to a cornea |
US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
US9636381B2 (en) | 2012-01-18 | 2017-05-02 | Neumedicines, Inc. | Methods for radiation protection by administering IL-12 |
GB201522186D0 (en) | 2015-12-16 | 2016-01-27 | Singapore Health Services Pte Ltd And Nat University Of Singapore The | Treatment of fibrosis |
GB201621439D0 (en) | 2016-12-16 | 2017-02-01 | Singapore Health Services Pte Ltd And Nat Univ Of Singapore | IL-11Ra Antibodies |
JP7181870B2 (ja) | 2016-12-16 | 2022-12-01 | シンガポール・ヘルス・サービシーズ・ピーティーイー・リミテッド | Il-11抗体 |
KR20210138579A (ko) | 2019-01-21 | 2021-11-19 | 싱가포르 헬스 서비시즈 피티이 엘티디 | 간독성의 치료 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3262575D1 (en) | 1981-12-23 | 1985-04-18 | Schering Corp | Stabilised interferon formulations and their preparation |
DE3583880D1 (de) | 1984-04-09 | 1991-10-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabile interleukin-2-zusammensetzung. |
JPS60243028A (ja) | 1984-04-28 | 1985-12-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | インタ−フエロンの可溶化方法 |
DE68907066T2 (de) | 1988-01-29 | 1993-12-16 | Koken Kk | Verbesserte Formulierungen mit kontrollierter Abgabe. |
US5215743A (en) | 1988-04-13 | 1993-06-01 | Maninder Singh | Tumor necrosis factor formulations |
US5215895A (en) | 1989-11-22 | 1993-06-01 | Genetics Institute, Inc. | Dna encoding a mammalian cytokine, interleukin-11 |
US5371193A (en) | 1990-05-21 | 1994-12-06 | Genetics Institute, Inc. - Legal Affairs | Mammalian cytokine, IL-11 |
WO1992004455A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genetics Institute, Inc. | Multidomain hematopoiesis stimulators |
US5270181A (en) | 1991-02-06 | 1993-12-14 | Genetics Institute, Inc. | Peptide and protein fusions to thioredoxin and thioredoxin-like molecules |
US5292646A (en) | 1991-02-06 | 1994-03-08 | Genetics Institute, Inc. | Peptide and protein fusions to thioredoxin and thioredoxin-like molecules |
DE69232374T2 (de) | 1991-04-08 | 2002-08-29 | Koken Co. Ltd., Tokyo | Poröse feste zubereitung, die eine physiologische aktive proteinverbindung enthält |
US5472711A (en) | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
US5460810A (en) | 1992-09-02 | 1995-10-24 | Genetics Institute, Inc. | Method for maintaining gut epithelial cells by treatment with a cytokine such as interleukin 11 |
US5358708A (en) | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
US5455046A (en) | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5543138A (en) | 1994-03-10 | 1996-08-06 | Genetics Institute, Inc. | Methods of diagnosing and treating preeclampsia |
ATE187770T1 (de) * | 1994-05-27 | 2000-01-15 | Agrano Ag | Verfahren zur gewinnung einer biomasse, verwendung von der erhaltenen biomasse und brottreibmittel |
US5612053A (en) | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
US5679339A (en) | 1995-06-27 | 1997-10-21 | Keith; James | Method of using IL-11 for treating spondyloarthropies |
US6126933A (en) * | 1995-06-27 | 2000-10-03 | Genetics Institute | Methods of treating inflammatory bowel diseases by administering IL-11 |
US6540993B1 (en) * | 1995-06-27 | 2003-04-01 | Wyeth | Method of treating inflammatory bowel disease using a topical formulation of IL-11 |
IL147599A0 (en) | 1999-07-15 | 2002-08-14 | Genetics Inst | Formulations for il-11 |
-
2000
- 2000-09-15 US US09/662,994 patent/US6540993B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-14 AR ARP010104380A patent/AR031610A1/es unknown
- 2001-09-17 EP EP01968894A patent/EP1320358A2/en not_active Withdrawn
- 2001-09-17 AU AU2001289102A patent/AU2001289102A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-17 WO PCT/US2001/028886 patent/WO2002022156A2/en active Application Filing
- 2001-09-19 TW TW090123102A patent/TWI241192B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-07 US US10/360,906 patent/US20030147849A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR031610A1 (es) | 2003-09-24 |
WO2002022156A2 (en) | 2002-03-21 |
US20030147849A1 (en) | 2003-08-07 |
WO2002022156A3 (en) | 2002-06-13 |
WO2002022156A8 (en) | 2003-02-20 |
US6540993B1 (en) | 2003-04-01 |
AU2001289102A1 (en) | 2002-03-26 |
EP1320358A2 (en) | 2003-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI241192B (en) | Topical formulations for delivery of interleukin-11 | |
US6126933A (en) | Methods of treating inflammatory bowel diseases by administering IL-11 | |
JP7526143B2 (ja) | 好酸球性食道炎を処置する方法 | |
ES2894936T3 (es) | Métodos de tratamiento para la inflamación del esófago | |
EP1898876B1 (en) | Mucoadhesive xyloglucan-containing formulations useful in medical devices and in pharmaceutical presentations | |
JP2004521955A (ja) | 新規置換ベンズイミダゾール製剤およびその使用方法 | |
AU2005300727A1 (en) | Use of Pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of T-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis | |
US20020103219A1 (en) | Stable viscous liquid formulations of amlexanox for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders | |
JP2013544244A (ja) | 抗炎症組成物 | |
KR20220074915A (ko) | 호산구성 식도염을 치료하고 칸디다증을 감소시키는 방법 | |
JP4394686B2 (ja) | 唾液分泌促進用医薬組成物およびその使用 | |
US20050129658A1 (en) | Topical formulation for delivery of interleukin-11 | |
JPH06506939A (ja) | 血小板由来の成長因子に依る消化管潰瘍の治療方法 | |
EA001325B1 (ru) | Способы лечения и профилактики интерстициального цистита | |
CN116036241A (zh) | 表皮生长因子在制备用于治疗胃溃疡的药物上的应用 | |
TW201938167A (zh) | 含有賽度替尼之外用皮膚醫藥組成物及其用途 | |
TW202247844A (zh) | 吡咯并嘧啶類化合物的用途 | |
ES2554332T3 (es) | Utilización de la bencidamina en el tratamiento de las enfermedades dependientes de p40 | |
CN101810861A (zh) | 预防和治疗粘膜和皮肤炎症的液体制剂 | |
JP4203170B2 (ja) | 医薬組成物 | |
TW202122086A (zh) | 嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑在肺部疾病中之使用 | |
KR20060123329A (ko) | 월경 곤란증의 예방 및/또는 치료제 | |
UA81305C2 (en) | Formulation of cladribine (variants), cladribine-cyclodextrin complex, use of cladribine-cyclodextrin complex, mixture |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |