CN101810861A - 预防和治疗粘膜和皮肤炎症的液体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种预防和治疗粘膜和皮肤炎症的液体制剂，该制剂含有一定量的粘膜附着剂，可以覆盖治疗区域，具有稳定的粘性、生物附着性和粘膜附着性水性，可用于预防和治疗皮肤和粘膜的炎性机能障碍。

Description

预防和治疗粘膜和皮肤炎症的液体制剂

技术领域

本发明涉及一种稳定的、粘性的、生物附着性的和粘膜附着性的液体制剂组合物及其制备方法，所述组合物用于包被皮肤或粘膜皮肤表面，用于预防和治疗炎性疾病，以及红斑。可以治疗的粘膜表面包括口腔、鼻腔、胃肠道、呼吸道、阴道和膀胱等粘膜。液体制剂具有充分的流动性，可以包被大的区域的粘膜表面或皮肤，同时还具有生物附着性、粘膜附着性，制剂本身具有粘性，可以更长时间地保持在干燥后的粘膜或皮肤表面，提供平和的保护层。该液体组合物可以包含或不包括一种或多种具有药物活性的化合物，能为炎症局部的治疗提供特别的益处。

背景技术

粘膜可以为几种机体腔隙表面提供保护层，例如口腔、鼻腔、胃肠道和呼吸道、阴道和膀胱。位于或接近这些粘膜的细胞或腺体可以分泌粘液，后者是一种主要由水、脂类、无机盐和粘蛋白组成的液体或胶体，可以形成保护屏障，抑制有害物质向下层组织传递。有些粘膜表面的疾病和机能紊乱会导致严重的疼痛、刺激、红斑，并可能导致溃疡形成。口腔中该类疾病包括口疮性溃疡、大疱性类天疱疮、口腔扁平苔癣和口腔粘膜接触性皮炎；鼻粘膜的该类疾病包括鼻窦炎和鼻炎；膀胱疾病为间质性膀胱炎。一些特定疾病，如白塞综合征，可以影响机体几个区域的表皮粘膜。粘膜红斑也可以因创伤引起，例如假牙和牙齿矫正支架产生的压力。还有很多已知的其他溃疡性表皮粘膜疾病。有些粘膜表面的疼痛性机能紊乱也可能是某些特定治疗的不良副作用，例如化学治疗和放射治疗。这种引起红斑和最终溃疡形成的副作用包括粘膜炎、食管炎和放射性直肠炎。皮肤红斑或炎症也可以由其他因素引起，包括细菌性、病毒性、真菌性或原生动物感染、烧伤(包括日光灼伤)、过敏(接触性或系统性)以及昆虫咬伤。皮肤红斑包括结节性红斑。

以下对这些病症作简要描述

口疮性溃疡

口疮性溃疡(也即溃疡性口炎和马蹄疮)是一种良性的开放性口腔溃疡，可以表现为疼痛的白色或黄色疮面(溃疡)，周围包绕着明亮红色组织。口疮性溃疡可以分类为以下三组：

小口疮性溃疡，是最常见的类型，在1-5个疮口反复发作，每个创面直径均小于1cm，一般累及嘴唇、颊粘膜、颊粘膜和唇粘膜沟以及舌部；大口疮性溃疡的直径大于2cm，以孤立小结发病，随后破坏深层组织，形成瘢痕，会影响可移动的口腔粘膜和后部粘膜表面；以及疱疹样溃疡，该疾病为复发性、多个(10-100)浅表的突出样疮口，直径为1-2mm，可以影响粘膜的任何部分。三种溃疡类型任一种的发病原因均末知，白身免疫机制可能参与其中。

疾病发病的原因未明，可能有形成这些疾病的遗传易感性，同时也可能有免疫系统关联。溃疡可能产生于口腔损伤之后，例如牙科操作或过度的牙齿清洁。舌部或颊部被咬时，这些疾病可能会发生在咬伤部位。疾病也可能由应激、饮食缺陷(尤其是铁、叶酸或维生素B12缺乏)、月经期、激素改变、食物过敏以及类似状况引起。疾病发生时，可能没有可识别的原因。马蹄疮一般出现在非角质化的口腔组织，包括面颊和嘴唇、舌部、软腭和牙龈基底的内表面。疾病一般以麻刺感或烧灼感开始，随后形成红点或肿块，之后产生溃疡。疼痛一般在7-10天时间内减轻，1-3周完全恢复。一些情况下，有些严重的复发情况可能伴随着疾病的非典型性症状，例如发热或不适。疾病复发常见，可能会持续数年(资料来源：WebMD，Rakel：Conn′s Current Therapy 2000，52nd ed)。

口疮性溃疡偶尔与大红细胞性贫血或谷蛋白敏感性肠病相关联，如果与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关，则溃疡发作可能更加频繁和严重(资料来源：Goldman：Cecil Textbookof Medicine，21st Ed.)。

白塞综合征

白塞综合征是一种慢性的累及多系统的疾病，以口腔和生殖器小溃疡、关节炎、皮肤损伤，以及眼部、胃肠道和神经病学等的表现为特点。疾病首先由土耳其皮肤病学家Hulusi Behcet于1937年描述为“复发性口腔口疮性溃疡、生殖器溃疡和‘前房积脓性葡萄膜炎’”。白塞综合征应根据由O′Duffy和Goldstein以及国际研究组确立的临床标准进行诊断。复杂的H疮病包括几乎持久存在的多发性口腔或口腔以及生殖器小溃疡，但是患者没有系统性症状。这些患者必须与患有白塞综合征的患者相鉴别。

白塞综合征的发病率在中东和日本较高，大约为1/1000。该疾病在东欧、美国和英国较少见。根据几个系列研究的结果，该病的发病平均年龄从20几岁或近30岁到40岁，男性比女性发病率稍高。该病在儿童和老人中较罕见。白塞综合征不常发生于黑非洲人种，但后者发病时，患者倾向于产生较多的皮肤粘膜症状。尽管还没有确定疾病的遗传模式，但已纤有家族性发病的报道。患有复杂性口疮病的患者可能是一亚组复发性口疮性口炎患者，可定义为一个或多个疼痛性口腔溃疡复发，发作间隔从数天到数月。复发性口疮病的发病率从5％到66％不等。疾病可能发作在儿童或青少年，一些大龄患者发病的频率降低。(来源：J.V Ghate and J.L.Jorizzo，″Behcet′s disease and complex aphthosis″，Journal of theAmerican Academy of Dermatology，1999，40(1)，1-18.)

大疱性类天疱疮

大疱性类天疱疮(BP)是一种自身免疫性的真皮下发疱疾病。抗原靶是半桥粒的组成部分；230-kD的大疱性类天疱疮抗原1和180kD的大疱性类天疱疮抗原2。疾病一般发作于七十几岁的患者。大约40％的患者在疾病发作期间会累及口腔。

BP治疗的主要方法是系统性应用皮质激素。一般情况下，大疱性类天疱疮对这些药物非常敏感，但是老年患者中有显著的不良作用，限制了药物以治疗剂量长期应用。激素助减剂如氨苯砜、甲氨喋呤和巯唑嘌呤，也均获得成功应用。此外，四环素和维生素PP也具有作用，一般首先联用两种药物可以避免其他药物产生的毒性(来源：J.L.Popovsky and C.Camisa，″New and emerging therapies for diseases of the oral cavity″，Dermatologic Clinics，2000，18(1)，113-125.)。

化学性膀胱炎和放射性膀胱炎

“膀胱炎”这个术语涵盖了一系列已知为“疼痛性膀胱”的机能紊乱，患病过程中患者会产生膀胱和/或骨盆痛以及刺激性排空症状(尿急、尿频、夜尿症和排尿困难)。疾病有很多已知的病因，包括放疗对下腹部的破坏性副作用、肾脏清除后通过膀胱排出的一些细胞毒性药物和/或其代谢产物的刺激。

环磷酰胺(Cytoxan)是最常应用的氧氮磷环类药物，是于1957年首先在欧洲用于治疗恶性肿瘤的烷化剂。环磷酰胺还具有治疗实体瘤和淋巴瘤的作用，同时可以治疗良性炎症状态、韦格纳肉芽肿病以及类风湿性关节炎，后者是最常应用的适应症。其他氧氮磷环类药物，包括异环磷酰胺、氯乙环磷酰胺和磺环磷酰胺，均从二十世纪70年代开始用于治疗实体恶性肿瘤和淋巴瘤。这些化合物的剂量限制性毒性一般为尿道毒性。

使用这些化合物进行治疗，例如口腔应用环磷酰胺后，多达24％的患者产生了尿路症状，包括尿频、尿急、排尿困难和夜尿症。

膀胱对这些化合物产生毒性代谢物也发挥了一定作用。环磷酰胺在肝脏微粒体细胞内分解为羟基环磷酰胺，之后在靶细胞分解为醛磷酰胺，然后分解为磷酰胺氮芥，后者是有活性的抗瘤代谢物，同时还产生没有显著抗瘤活性的丙烯醛。异磷酰胺也以相似的过程代谢为磷酰胺氮芥和丙烯醛。丙烯醛的尿路分泌被认为是泌尿道上皮毒性的主要来源。大多数正常的细胞都可以降解毒性代谢物并减弱其作用。谷胱苷肽是自然生成的巯基化合物，可以在大多数细胞中产生这种保护作用，但是在尿液中的存在水平较低。

系统应用到几种动物模型和直接将其正常代谢产物滴注到膀胱后，结果证实氧氮磷环类药物对膀胱的毒性。将给药动物产生的尿液放置到其他动物膀胱中之后，也会再次产生同样的结果，而滴注环磷酰胺却不会产生。电子显微镜技术提示药物的初始毒性作用是破坏血浆膜和细胞质基质。

这些化合物引起的膀胱破坏具有可积累性，并且一般与剂量相关。“环磷酰胺膀胱炎”在静脉内(IV)治疗后早期频繁发生，用药方案为剂量加强型时更为显著。患者口服治疗后需要数周时间才会形成膀胱炎，而只用一剂药物则很少见到。在25％的接受高剂量环磷酰胺的儿童中观察到纤维化发生。同时，严重的血尿症和毛细血管扩张在这些患者中更为常见。之前进行的骨盆放射治疗可能会引起氧氮磷环类药物膀胱炎。

膀胱镜检查可能会提示肿瘤或与环磷酰胺膀胱炎一致的改变，可见急性弥漫性炎症。慢性改变包括苍白的膀胱粘膜，粘膜有毛细血管扩张症状。水肿区域可以存在，同时伴有片状出血区，可以使用业甲蓝染色证明粘膜的损伤。活检可揭示膀胱上皮充血、出血、水肿、粘膜变薄和溃疡。粘膜、肌肉和小动脉坏死以及毛细血管扩张可能存在。大多症状可能不明显，大量细胞发生有丝分裂。这些发现与放射治疗后观察到的结果相似。(数据来源：DeVita：Cancer：Principles and Practice of Oncology，5th ed.，Copyright

1997Lippincott-Raven Publishers)

多形性红斑

多形性红斑经常发作于口腔，并频繁复发。典型的表皮发现是靶样病灶，对称性分布于躯干和四肢。研究显示，多达70％的患者形成了口腔病灶，引起严重的疼痛和虚弱。超过60％的患者中，疾病发作于单纯疱疹病毒(HSV)感染。阿昔洛韦或任何较新的抗病毒药物可以用来抑制复发的HSV爆发，并预防复发性多形性红斑。当前用于每日抑制HSV的推荐药物为阿昔洛韦(400mg，每日两次)、泛西洛韦(250mg，每日两次)或万乃洛韦(500mg，每日一次)。在每年经历超过6次HSV或HSV诱发的多形性红斑的患者中，可以应用抑制剂量。

巯唑嘌呤(Imuran)也可以用来治疗多形性红斑。对于粘膜累及严重或HSV抑制治疗后病灶持续存在的患者应使用巯唑嘌呤。一个研究中，11例患严重疾病的患者对阿昔洛韦、氨苯砜或抗疟药没有产生反应，但是所有患者均于每日100-150mg巯唑嘌呤治疗后，病情获得缓解。药物应答为剂量依赖性，治疗间断时，疾病又重新复发。研究显示，沙立度胺电对复发性多形性红斑有作用(资料来源：J.L.Popovsky and C.Camisa，″New and emergingtherapies for diseases of the oral cavity″，Dermatologic Clinics，2000，18(1)，113-125.)。

食管炎

食管炎是胸部放射治疗时，食管接受不可避免的显著放射剂量后所产生的不良反应。放射治疗过程中发生的急性不良作用具有器官特异性，并且与分级方案、总剂量和使用的连续或伴随化学治疗或放射增敏剂相关。这些不良作用一般在治疗的第2周到第3周表现出来。联合疗法最需要关注的是增加的毒性，后者的不良作用可能会超过两种方案所带来的益处。

大多数患者直到治疗末期才会产生与肺部放射相关的症状。一些患者主诉药物对器官或支气管产生的放射作用，继而发生干燥感和无痰咳嗽。完成治疗后，该反应可延续数周。放射治疗也可以在治疗期间诱导急性食管炎，后者一般在治疗后第2周到第4周发生，也可能在完成治疗后的很短时间内发生。化学治疗和放射增敏剂可以加速症状发作，并加重症状的程度。一些药物，如5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂和丝裂霉素都可以增加放射治疗对食管的作用。总之，完成化学治疗后很短时间内，急性食管炎就会痊愈，只有很少病例会进展到慢性食管炎。食管炎表现为轻微到严重的吞咽困难，需要对食谱进行调整，根据疾病的严重程度可能需要非麻醉性或麻醉性镇痛药。(资料来源：DeVita：Cancer：Principles andPractice of Oncology，5th ed)

间质性膀胱炎

最近，间质性膀胱炎(IC)才被认定为一种主要的健康问题。疾病涵盖大部分“疼痛性膀胱”疾病综合征，包括一大组患有膀胱和/或骨盆痛、刺激性排空症状(尿急、尿频、夜尿、排尿困难)和阴性尿液培养的泌尿外科患者。已知原因的疼痛性膀胱疾病包括放射性膀胱炎、环磷酰胺膀胱炎，以及由使用常规培养方法不能检测到的微生物引起的膀胱炎，以及累及膀胱的系统性疾病。

确定IC的一个问题是，IC的症状其实是夸大的正常感觉。尿频形式可与液体摄入和年龄有关，排尿的信号或急切性被大多数人认为是一种不愉快的或疼痛的感觉。如果在病理学检查中没有特异病征的发现，IC诊断就可以完全排除。IC可能有多个原因，表现为最终的膀胱对各类刺激的一般性反应。因此，对疾病的确定诊断非常关键。为了解当前IC的确定和形成过程，回顾病史是非常有帮助的。

1987年，美国诊断为IC的病例为43500例(可能到90000例)，大约是12年前Oravisto在芬兰统计的发病率的两倍。更加有趣的是，经泌尿科医师诊断并确实患有IC的妇女只占表现出提示该种疾病症状(慢性疼痛性膀胱、无菌尿)患者的20％。根据这些数据和以上假设推定，1987年美国可能患有IC的病例数为250000到500000例。

疾病发作的中位年龄为40岁。

最高50％的患者可以在1-80个月的时期内未经治疗即刻获得自发缓解(平均8个月)。

IC患者报告儿童时代膀胱问题的几率是对照患者的10-12倍。

最新诊断为间质性膀胱炎的患者从临床症状发作到做出诊断的时间为24个月，间质性膀胱炎协会成员则为51个月。

美国发病人数为44000，1987年IC相关的累积医疗费用为116.6百万美元，IC相关的经济损失为311.7百万美元。

使用一种制剂进行膀胱内灌注仍旧是标准的治疗方法。治疗IC的主要方法是膀胱内灌注DMSO。DMSO是一种木质纸浆工业产品和木质素的衍生物。它具有特殊的溶质特性，可自由混溶于水，但本身是一种有机物质。其药理学特点包括膜穿透、增强药物吸收、抗炎症特性、镇痛特性、胶原溶解、肌肉放松以及促肥大细胞组胺释放。该药物对膀胱功能的体外作用与其体内阳性作用并不一致。(资料来源：Walsh：Campbell′s Urology，7th ed.，Copyright

1998 W.B.Saunders Company)。

粘膜炎

口腔粘膜炎是接受化学治疗或放射治疗患者的一个显著问题。据估计，接受癌症治疗患者发生口腔粘膜炎的比率为，40％接受标准化学治疗患者和76％接受骨髓移植的患者都会发生口腔粘膜炎。基本上，所有在头部和颈部区域接受放射性治疗的患者都会形成口腔并发症。粘膜炎不仅疼痛，同样会限制充足的营养摄入，降低患者继续治疗的自愿性。发生的伴有广泛溃疡的更严重的粘膜炎可能需要花费较高的住院治疗，进行肠道外营养支持和镇痛药物治疗。粘膜炎会降低患者的生活质量，导致严重的临床并发症。健康的口腔粘膜可以清除口腔微生物，提供化学屏障，限制多种化合物穿透到上皮组织。破坏的粘膜表面会增加继发性感染的风险，并成为系统感染的病灶。粘膜炎可能会导致后续化学治疗循环的用药剂量降低，或者延迟放射治疗，最终影响患者对治疗的反应。

正常而言，口腔细胞在7-14天的周期内会快速更新。化学治疗和放射治疗会干扰细胞有丝分裂，降低口腔粘膜的再生能力。能够产生直接口腔毒性的癌症化学治疗药物包括烷化剂、抗代谢物、自然产生的和其他合成的药物，例如羟基脲和盐酸甲基苄肼。应用这些细胞毒性药物的典型后遗症包括上皮细胞增生、胶原和腺体退化以及上皮异常增生。粘膜炎是放射治疗后的一种不可避免的副作用。粘膜炎的严重程度依赖于电离放射治疗的种类、放射组织的体积、每日药物剂量和累积剂量。当粘膜炎更严重时，就会产生伪膜和溃疡。不良的营养状态会通过减少细胞移行和更新，进一步干扰粘膜再生。

一般化学治疗或放射治疗后5-7天就可以观察到直接的口腔毒性。在非骨髓抑制患者中，口腔病灶在2-3周时间内愈合。一般受影响的均为非角质化粘膜，最常影响部位包括唇部、颊部和软腭的粘膜，以及口腔上腭和舌部的腹侧面。临床上，粘膜炎可以表现为多种复杂症状。开始可以表现为非对称性发红和红斑，然后产生单侧白色抬高的脱屑斑，施加触觉压力后有轻微疼痛。这之后，会产生急性疼痛的伪膜病灶，并导致吞咽困难和口腔摄食减少。从组织病理学方面，可以观察到钉突水肿以及血管改变，表现为内膜增厚，血管腔同步缩窄，血管壁的弹性纤维和肌肉纤维被破坏。基底膜内皮细胞损失后暴露出下层结缔组织间质及其支配神经，当粘膜病灶扩大时，会产生持续疼痛。可能由细菌、病毒或真菌微生物引起的口腔感染可以进一步加重粘膜炎，并导致对称性感染。如果患者产生严重的粘膜炎和血小板减少症，则可能会发生非常难以治疗的口腔出血。

粘膜炎分级系统让医师可以从疼痛和患者维持充足营养方面对粘膜炎的严重程度进行评估，这样可以制定适当的治疗计划。分级系统有很多种，大多数都是基于两个或多个临床参数，包括红斑、疼痛和进食问题。一个常用的分级系统是国立癌症研究所制定的系统，使用0-4的数字对疾病进行分级。0级即没有粘膜炎；1级是患者有无痛性溃疡、红斑或轻微的炎症；2级是患者有疼痛性红斑、水肿或溃疡，但可以进食；3级是患者有疼痛性红斑、水肿或溃疡，但不可以进食；4级是患者需要肠道外营养或肠内营养支持。

预防化学治疗和放射治疗可能引起的粘膜炎的标准化方法是治疗的关键；然而不幸的是，大多数治疗方案的有效性和安全性至今仍没有确立。一般用于预防粘膜炎的方法包括葡萄糖酸洗必泰(Peridex)、盐水冲洗、碳酸氢钠冲洗、阿昔洛韦、两性霉素和冰块。一般用于治疗粘膜炎和相关疼痛的方法包括局部应用麻醉剂，如利多卡因或盐酸达克罗宁、美乐事或碳酸钙制剂、苯海拉明(Benadryl)、制霉素或硫糖铝。这些药物可以单独使用，或者与以上口腔洗剂联合应用。其他不常应用的药物包括白陶土和果胶制剂、别嘌醇、维生素E、β-胡萝卜素、Kamillosan液、阿司匹林、抗前列腺素、前列腺素、MGI 209(市场销售为Oratect Gel)、硝酸银和抗生素。为了缓解疼痛，可以应用口腔镇痛剂，有时也使用胃肠外镇痛剂。当前人们正在研究使用辣椒辣素的新方法，以帮助缓解疼痛。(资料来源：DeVita：Cancer：Principles and Practice of Oncology，5th ed.，Copyright

1997Lippincott-Raven Publishers)。

口腔扁平苔癣

扁平苔癣(LP)是一种常见的特发性皮肤疾病，大约发生于2％的美国成年人。尽管该疾病在皮肤上的行为表现可以局部应用皮质类固醇进行预测和控制，但口腔扁平苔癣(OLP)具有更多变的临床过程，对局部皮质类固醇疗法的反应较弱。OLP有各种临床表现，这些临床形式的紊乱与很多其他类型的口腔病灶类似。而且，一些作者认为特定临床类型的OLP具有癌前病变的性质。有很多种药物，包括局部和系统性用药，都可以通过抗原机制诱导产生苔癣样病灶。

还有一些证据表明，汞合金和牙菌斑可以作为抗原在一些患者诱导OLP。斑片形式的OLP更多见于吸烟者。比起男性，妇女更容易受累。并不是所有形成OLP的患者都会同时产生皮肤病灶，反过来亦然。那些形成皮肤病灶的患者一般在18个月的时间里摆脱LP的困扰；然而，OLP患者可能携带疮面多达20年。因此，与皮肤表面有病灶的患者比较，OLP患者的管理策略显著不同。

LP最常见的口腔表现症状是网状型。病灶表现为抬高的白色线状条纹，一般与威克姆纹交织分布。这些条纹几乎就是该疾病的特异性病征。应注意到这些线状病征一般伴随糜烂型OLP，在侵蚀区域的周围发生。评估糜烂型OLP时，这是一条显著的诊断线索。网状型一般发生在颊粘膜，并且常常是双侧的。一些作者发现，很多病例中，这些病灶与金或银汞合金重建结构接近。病灶一般为非对称性。

大疱型OLP比较少见，可能是因为口腔是一个非常活跃的区域。咀嚼、吞咽和说活的功能可能不会让大疱长时间完整存在。这些病灶的大小不定，可能从几毫米到几个厘米。斑片型OLP表现为一种难以形容的粘膜白斑病，如果不能做出其他诊断，则需要对病灶进行活检。这些病灶表现为多发性弥散的抬高白色斑块，一般位于颊粘膜和舌部。Silverman等经过调查发现，患有该型LP的患者一般为吸烟者。这种类型的LP患者有转化为发育异常或癌变的风险。

萎缩性OLP可以与糜烂型或网状型同时存在。在患者牙龈发生的OLP常常是这种类型，一般被称为剥脱性牙龈炎。这些病灶为非对称性，患者可能主诉刷牙时感受到的烧灼感和疼痛。因为牙斑可能作为抗原牵涉其中，所有患者进行初步皮质类固醇治疗后还需要看牙医，以进行专业的牙齿防护。

糜烂型LP是疼痛最烈的OLP。正如之前描述的，这些糜烂常与网状型病灶共存于发病区域附近。萎缩型或斑块型可能略少见。糜烂型LP可能与口腔癌、多形性红斑、红斑狼疮和念珠菌病相似。很多药物都可以产生临床上看似糜烂型LP的病灶。(资料来源：D.A.Milesand M.M.Howard，″Disorders affecting the oral cavity：Diagnosis and management of orallichen planus″，Dermatologic Clinics，1996，14(2)，281-290.)

天疱疮

天疱疮是一种少见的自身免疫性发疱疾病。各种天疱疮类型中，寻常天疱疮和副肿瘤性天疱疮一般发生于口腔粘膜。天疱疮的抗原靶是桥粒的组成部分。将自身抗体结合到这些抗原蛋白、桥粒核心糖蛋白和桥粒蛋白后会导致细胞间发疱结构的溶解。疾病的活动度与天疱疮抗体的滴度相关，可以使用间接免疫荧光法在患者的血清中检测到。

使用皮质激素进行系统性治疗之前，天疱疮是一种致命的疾病。该疾病为慢性疾病，不断的发疱使对疾病的控制越来越困难。治疗的基础是免疫抑制，可以减少抗体合成。当免疫抑制药物逐渐减量时，疾病可能复发。副肿瘤性天疱疮是非常难治疗的疾病，病死率非常高。

历史上，天疱疮治疗首先以高剂量泼尼松开始。一个早期研究表明，初始高剂量的不良作用太多，8％的患者死于由治疗引发的并发症(主要为感染)，而不是天疱疮本身。学者们推荐首先使用泼尼松治疗天疱疮，每日60-80mg，一般每日剂量不超过100mg。研究显示该剂量与较高剂量比较，具有同样的效果。如果患者对治疗没有反应，但患者病情稳定，则专家推荐增加第二种免疫抑制剂，而不是增加皮质醇的剂量。尽管没有很好的对照研究支持这种治疗实践，但器官移植排斥治疗后，一般都会加用第二种免疫抑制剂，以降低因皮质激素引起的死亡。在必须尽快控制病情的患者中，可能需要应用较高剂量的泼尼松以稳定患者的病情。

使用泼尼松联合巯唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺、氨苯砜和硫代苹果酸金钠可以成功治疗天疱疮。

Fleischli等报道使用静脉注射冲击量环磷酰胺成功治疗寻常天疱疮。治疗的9例患者中，6例对该治疗方法有反应，2例患者的皮肤病灶缓解。一例患者可以完全停止应用泼尼松。虽然两例患者的皮肤症状得以改善，但却死于心脏并发症。一例患者发生脓毒症，后成功使用静脉内抗生素治疗。研究者总结出，冲击量应用环磷酰胺可能是难治性疾病的有效辅助疗法。与经口服用药物比较，静脉用药的长期副作用如继发恶性肿瘤可能性很少发生，因为药物累计剂量较低。患有严重顽固疾病的患者应该可以应用环磷酰胺，以应对治疗期间可能发生的严重并发症。(资料来源：J.L.Popovsky and C.Camisa，″New and emergingtherapies for diseases ofthe oral cavity″，Dermatologic Clinics，2000，18(1)，113-125.)

放射性直肠炎

骨盆放射后的急性综合征具有独特的临床过程和病理表现。骨盆放射最常发生的严重并发症是小肠损伤，包括血小板减少症、白细胞减少、排尿困难和对小肠(腹泻、腹部痉挛和排便增加)以及大肠(急性直肠炎、里急后血便和/或粘液便)的作用。治疗期间进行乙状结肠镜检查一般可以揭示炎症的、水肿性和脆性直肠粘液，与急性放射性直肠炎的症状相似。这些症状一般均短暂存在，完成放射性治疗后数周内就会结束。这些症状与剂量率和剂量大小有关，而与总剂量无关。其机制主要是活性分裂细胞的排除，即稳定的细胞更新系统。小肠中，粘液细胞的损失可引起各种物质的吸收不良，包括脂肪、碳水化合物、蛋白质和胆盐。肠道相关并发症的管理一般可以应用地芬诺酯和/或麻醉药。肠道粘液一般在完成放射后1-3个月恢复(资料来源：DeVita：Cancer：Principles and Practice ofOncology，5thed.，Copyright

1997 Lippincott-Raven Publishers)。

溃疡性结肠炎

炎性肠疾病(IBD)，包括溃疡性结肠炎和克隆病，是胃肠道的慢性炎性疾病。这些疾病可以通过一组临床、内窥镜检查和组织学特征进行诊断，但一个单独的临床发现不能完全诊断两种疾病中的任一种。而且，一些患者的症状处于两种疾病的诊断症状之间，这类患者则被认为患有不定型结肠炎。

溃疡性结肠炎的炎性反应主要局限于粘膜和粘膜下层，而在克隆病中，炎症从肠壁的粘膜层扩展到浆膜层。溃疡性结肠炎局限于结肠，因此结肠切除术是一种治愈性程序。相反，克隆病可以累及胃肠道的任何部分，但远端小肠和结肠是最常受到累及的部位。炎性肠段的切除不能治愈克隆病，手术后炎症很可能会复发。

溃疡性结肠炎中，炎症开始于直肠，然后就近扩展一段距离，并突然停止，在累及和未累及粘膜之间形成清晰的界限。病情缓和的病例中，病灶为浅表糜烂，而在较重的病例中，溃疡大而浅表，只有非常严重的病例才会穿透肌粘膜。疾病可能会形成炎性息肉或假息肉。溃疡性结肠炎的多数病理学检查发现都局限于粘膜和粘膜下层；只有爆发病例才会累及固有肌层。活动性溃疡性结肠炎的特征是粘膜和粘膜下层中聚集的白细胞，以及隐窝腔(隐窝脓肿)内的白细胞簇。病灶处有粘液缺失、粘膜水肿和血管充血，以及局部出血。除了急性活动的体征，患者还有慢性体征，包括固有膜中的集合淋巴结、浆细胞、肥大细胞和嗜酸性细胞。

溃疡性结肠炎的主要症状是腹泻，粪便中常常带血。由于炎性直肠的刺激，患者排便频繁，但排便量小。排便急切感和大便失禁可能会限制患者的社会交往。其他症状包括发热和疼痛，可能发作于肠道下部或直肠中。当全部或大部分结肠受累时，系统性特征较常见，如发热、不适和体重减轻，甚至对患者的影响比腹泻还要大。一些患者，尤其是老年人，其主诉为便秘而非腹泻，因为直肠痉挛使粪便不能排出。溃疡性结肠炎的初始症状可能是爆发性血性腹泻，但是疾病的发病一般没有疼痛，可以从非血性腹泻逐渐进展到血性腹泻。溃疡性结肠炎开始时可以表现为任何程度的肠道受累，疾病可能局限于直肠到整个结肠。更常见的是，溃疡性结肠炎发作后便开始慢性间断性发作，间有长期静止期和急性发作，持续几周到数月；然而，很大比例的患者为慢性持续发病。(资料来源：Goldman：CecilTextbook of Medicine，21st Ed)

唇炎

口腔唇部的疾病一般指唇炎，表现为影响唇红部分的炎症疾病。传染性口角炎是一种反应性疾病，可能由几种原因引起，包括感染、机械性原因、营养缺乏和各种皮肤病。接触性唇炎可能由一种主要的刺激因子引起，或者由对接触性过敏原的迟发型超敏反应或过敏反应引起。浆细胞唇炎是一种反应性口周粘膜炎。唇风也是一种反应性疾病，可能继发于患者本身的反应。腺性唇炎是一种唇唾液腺及其管道的慢性炎症性疾病。腺性唇炎是一种癌前病变。光化性唇炎是另一种癌前病变形式的唇炎。(资料来源：Rogers RS III and Bekic M，Diseases ofthe Lips.Semin Cutan Med Surg 16(4)：328-36，1997.)

义齿性口炎

义齿诱导的口腔炎(义齿性口腔痛)是一种常见疾病，据估计发生于超过60％的全义齿佩戴者。口腔粘膜显示红斑反应，常常延伸至义齿承托区的上限。我们可以描述的义齿诱导的口腔炎有三种类型。1型病变局限，常表现为点状红斑；2型表现为弥漫性纤斑；3型表现为弥漫性炎症和乳头状增生。(资料来源：Martin MV and Lamb DJ，Frequency ofCandidaAlbicans serotypes in patients with denture-induced stomatitis and in normal denture wearers.JClin Pathol 35：888-91，1982.)

结节性红斑

结节性红斑表现为红色、疼痛性或疼痛肿块，发生于皮肤的脂肪层。结节性红斑一般出现在腿前侧，膝盖以下区域。该疾病一般持续存在3-6周。治疗后，疾病一般只遗留暂时的青肿外观，或者在皮肤脂肪层受损的部位遗留慢性凹痕。

在以上列出的疾病和功能性紊乱中，或者没有适当的治疗选择方案，或者当治疗方法表现成功时，可能会形成显著的不良副反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种粘性、生物附着性和粘膜附着性的液体制剂，用于预防和治疗皮肤或粘膜表面的炎性疾病。制剂中可包括一种或多种活性药物成份，也可不包括。当各种疾病引发的大面积粘膜表面需要进行处理时，这些制剂尤其具有益处，该制剂也可用于处理小面积的皮肤或粘膜表面。

为了成功治疗粘膜和皮肤的机能紊乱，可能发生炎症的区域或炎症发作的主要部分最好与本发明的液体制剂接触一段时间，以获得益处。为了获得这些益处，本发明描述了生物附着性和粘膜附着性的粘性液体制剂，该制剂中可包括一种或多种活性药物成份，也可不包括。根据本发明的方法，该液体制剂可立即应用到皮肤或粘膜的受损区域，而其高粘度和生物附着性以及粘膜附着性将使液体与处理区域保持长期接触。本发明的制剂可以用于处理任何身体部分的各种皮肤区域或粘膜区域，包括但不限于口腔、鼻腔、食道、直肠、膀胱和阴道。

而且，本发明的粘性、生物附着性和粘膜附着性液体制剂可以用来向皮肤或粘膜表面释放一种或多种药物活性化合物，以预防和治疗炎性疾病。

发明的详细描述

本发明描述的制剂可用于预防和治疗人类与动物的表面炎症性疾病。本发明的液体或其他制剂可以理想地治疗发生于大面积粘膜表面的炎症性疾病和机能障碍，也可以用于治疗单独和局部区域发作的病灶，病灶可以位于口腔、阴道或皮肤。本专利中描述的制剂可处理的粘膜包括但不限于口腔、鼻腔、胃肠道和呼吸道、阴道以及膀胱粘膜。本专利中描述制剂局部应用后可处理的炎症和炎症前期包括口疮性溃疡、白塞综合征、大疱性类天疱疮、化学治疗或放射治疗诱导的膀胱炎、多形性红斑、食管炎、间质性膀胱炎、粘膜炎、口腔扁平苔癣、天疱疮、放射性直肠炎、唇炎、义齿性口炎。在某些疾病中，如口疮性溃疡、化学治疗或放射治疗诱导的膀胱炎、粘膜炎和放射性直肠炎时，炎症疾病的发作可能可以预测(例如，口疮性溃疡前驱感觉，治疗癌症的化学疗法和/或放射疗法的启动)，本发明的制剂可以在炎症发作前应用，或者在治疗开始时应用以预防或延迟炎症疾病的发作。如果粘膜防护性药物只是一种粘膜附着剂，当药剂可以选择性地被传递到粘膜靶目标时，则最好应用粘性粘膜附着溶液。

正如在实例部分中描述的，本发明的粘性、生物附着性和粘膜附着性溶液全部由制药用辅料组成，对各类皮肤或粘膜炎性疾病患者具有良好效果。有10例患有口腔、嘴唇和阴道炎性疾病的个体使用了本发明的粘性、生物附着性和粘膜附着性制剂，制剂中不含任何药物活性成份。我们对每一受试者发病区域的不适程度进行评分，作为处理局部炎症和疼痛的总评分。重复局部应用该制剂后数天内，所有受试者报告的分值均减小。

之前，临床研究显示，应用本发明的粘性、粘膜附着性溶液后，可以在头颈部癌症进行放射治疗的患者预防粘膜炎溃疡期的发作，并减轻溃疡性结肠炎的程度。放射治疗期间，对应用或不应用联合化疗的患者使用本发明中的一种粘性、粘膜附着性溶液每日冲洗6次，患者的平均和中位粘膜炎得分显著低于未使用该制剂冲刷患者的得分。(美国专利7544348和7547433)

现在还没有完全的解释可以说明，为什么本发明中不添加已知药物活性成份的粘性、生物附着性和粘膜附着性溶液可以为患者提供益处。以下是推测的可能原因，但本发明不应被限定于这些可能性中的任何一项。

粘性、粘膜附着性溶液可以在粘膜(干燥后)或皮肤上长期产生一层薄膜，可能会产生有益作用，例如保湿或屏障作用，以此保护粘膜下的区域。因此，有人认为，任何使用非毒性和非刺激性辅料配制并提供粘性、生物附着性和粘膜附着性的水溶液，都可能会对患有表面炎性疾病或机能障碍的患者产生益处。

人们已知聚阴离子碳水化合物共聚物和寡聚物可以对粘膜疾病的治疗产生有益作用。例如，戊聚糖多硫化物和透明质酸就可以为患有间质性膀胱炎的患者提供益处(Morales A，et al，Treatment of refractory interstitial cystitis，Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct1996；7(4)：215-20)。其他聚阴离子和聚阳离子化合物，无论是否为碳水化合物，或大然生成或合成，都有可能为预防和治疗粘膜疾病提供益处。在实例中描述的患者研究中，表现出益处的产品中应用的制剂就含有线性和部分交联聚阴离子共聚物。

用于临床研究的制剂的其他成份，例如苯甲醇、枸橼酸、丙三醇、聚山梨醇酯60和糖精，当单独或彼此联合或与制剂的其他成份联合应用时，可能具有有益的作用。当配制成一种粘性、粘膜附着性溶液时，液体药物产品制剂中所含的其他已知防腐剂、湿润剂、乳化剂、抗氧化剂、抗微生物剂、增溶剂和其他辅料可能单独或联合发挥作用，可以产生、增强粘膜表面的有益特点。

预防和治疗炎性疾病和机能障碍的粘性、生物附着性和粘膜附着性制剂可以额外与一种或多种具有药物活性的化合物配制。额外加入药物活性化合物可以为患者提供更多的优点。可以合并到本发明中的粘性、生物附着性和粘膜附着性溶液的药物活性化合物的实例如以下内容所示。

局部处理粘膜时，药物活性化合物水性溶液提供了比其他药物制剂更多的优点，大面积的粘膜可以被溶液覆盖，如果处理区域不是单一分离的区域，则具有益处。同样，不能处理的粘膜可以使用药物活性化合物的水性溶液以单一方法处理。然而，非粘膜附着性和非粘性制剂不是向粘膜表面投递药物的理想载体。这样的溶液将快速从处理部位移除，例如，液体因重力的影响从应用部位流失，和/或粘膜表面自然分泌将溶液带离应用部位。

本发明的首选制剂是粘性但不能自由流动的制剂(即非胶体)。制剂需要自由流动的能力，以包被选择区域或受影响粘膜的广大区域，并包被简单应用不能到达的粘膜。本发明溶液的粘度范围为100-600cps。

一方面，发明提供了一种治疗方案，其中的制剂每天应用1-6次，或者每天应用2-4次，或者再多应用2次，或者应用3次，或者应用4次，或者应用5次，或者每天应用6次。

另一方面，制剂可以与治疗性或预防性药物一同应用，而不必采用治疗性或预防性药物。预防性药物或治疗药物可以合并到本发明的成份中，但并不是必须的。该制剂也可以与其他治疗方法联用，例如放射疗法，以治疗某种疾病，如癌症，例如喉癌。

本发明同样提供使用该发明成份用于制造药剂，以治疗或预防某种炎症性疾病，例如粘膜炎、白塞综合征、阿弗他溃疡、大疱性类天疱疮、化学性膀恍炎、放射性膀胱炎、多形性纤斑、食管炎、间质性膀胱炎、口腔扁平苔癣、天疱疮、放射性直肠炎、溃疡性结肠炎、唇炎、义齿性口炎或结节性红斑中的一种或多种疾病。

本发明稳定的粘性、生物附着性和粘膜附着性液体制剂可以应用到皮肤或粘膜，在该类表面投递药物活性化合物，以预防和/或治疗这些表面的炎症。液体可以应用到以下粘膜表面：口腔、鼻腔、胃肠道和呼吸道、阴道和/或膀胱。本发明的制剂也可以应用到其他粘膜，以预防和治疗这些粘膜表面的炎症。也可以使用很多已知的将液体投递到身体各部的方法。治疗口腔的炎性机能障碍和疾病时，可以通过口腔首选本发明稳定的粘性、粘膜附着性液体制剂，并通过在口腔中喷洒，或患者缓慢转动头部分布药物。多出的药物可以吞咽或吐出。

治疗食道的炎性机能障碍和疾病时，应尽可能避免与口腔接触，将本发明中稳定的粘性、粘膜附着性液体制剂吞咽，或者灌服应用，或者将液体喷洒到喉部。

治疗鼻腔的炎性机能障碍和疾病时，可以以滴液形式，或将液体喷洒到鼻内，以应用本发明的稳定的粘性、粘膜附着性液体制剂。

治疗膀胱的炎性机能障碍和疾病时，可以在膀胱内应用本发明的稳定的粘性、粘膜附着性液体制剂。

治疗直肠和下胃肠道的炎性机能障碍和疾病时，可以通过导管或灌肠剂应用本发明的稳定的粘性、粘膜附着性液体制剂。

治疗皮肤的炎性机能障碍和疾病时，可以在受损区域轻柔擦涂本发明的稳定的粘性、粘膜附着性液体制剂，并使其干燥。

在皮肤和粘膜组织上应用本发明稳定的粘性、粘膜附着性液体制剂的其他方法是所属领域已知的方法。

可与本发明的粘性、生物附着性和粘膜附着性液体制剂一同配制，并可以用于局部处理皮肤或粘膜表面的单一或合用药物活性化合物包括一种或多种以下类别的药物：抗过敏药物、消炎镇痛剂、甾体和非甾体抗炎药、镇痛药、抗组胺药、局麻药、杀菌剂和消毒剂、血管收缩剂、止血药、化疗药物、抗生素、角质层分离剂、烧伤药和抗病毒药物。其他类别的药物活性试剂也可以与本发明的粘性、生物附着性和粘膜附着性液体制剂一同配制。

抗炎性镇痛剂的实例包括对乙酰氨基酚、水杨酸甲酯、水杨酸羟乙酯、阿司匹林、甲灭酸、氟芬那酸、消炎痛、双氯芬酸、阿氯芬酸、双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非诺洛芬、舒林酸、二氯苯氧苯乙酸、环氯茚酸、氟比洛芬、双苯噻酸、丁苯羟酸、吡罗昔康、保泰松、羟基保泰松、氯非宗、喷他佐辛、甲嘧啶唑、盐酸羟哌苯酮等。

甾体类抗炎药物的实例包括氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、曲安奈德、氟轻松安奈德、醋酸氢化可的松、醋酸泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、二氟美松、氟米龙、丙酸倍氯米松等。

抗组织胺类药物的实例包括盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氯苯那敏、马来酸氯苯那敏盐酸、盐酸异西喷地、盐酸苄吡二胺、盐酸异丙嗪、盐酸甲地拉嗪等。局部麻醉药的实例包括盐酸奴白卡因、狄布卡因、盐酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、对-丁基氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯盐酸盐、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、羟基普鲁卡因、甲哌卡因、盐酸可卡因、盐酸哌罗卡因、达克罗宁、盐酸达克罗宁等。

抗菌剂和消毒剂的实例包括硫柳汞、苯酚、百里香酚、苯扎氯、氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、氯己定、聚乙烯吡咯酮、氯化十六烷基嘧啶、丁香酚，三甲基溴化铵等。

由血管收缩剂的实例包括硝酸萘甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸脱羟肾上腺素、盐酸曲马唑啉等。

止血剂的实例包括凝血酵素、维生素K1、硫酸鱼精蛋白、氨已酸、氨甲环酸、肾上腺色腙、卡络磺钠、芸香甙、橙皮苷等。

化疗药物的实例包括氨苯磺胺、磺胺塞唑、磺胺嘧啶、甲磺灭脓、磺胺异恶唑、磺胺二甲异嘧啶、磺胺甲噻二唑、呋喃西林、紫杉烷类、铂化合物、拓扑异构酶I阻滞剂和蒽环类抗生素。

抗生素的实例包括青霉素、甲氧苯青霉素、苯唑西林、头孢噻吩、头孢噻啶、红霉素、林可霉素、四环素、氯四环素、地霉素、甲烯土霉素、氯霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、杆菌肽、环丝氨酸和克林霉素。

角质层分离剂的实例包括邻位羟基苯甲酸、鬼臼树脂、普达非洛和斑蝥素。烧伤药的实例包括氯醋酸和硝酸银。

抗病毒药物的实例包括蛋白酶抑制剂、胸苷激酶抑制剂、糖或糖蛋白合成抑制剂、结构蛋白合成抑制剂、附着和吸收抑制剂，以及核苷类似物，如阿昔洛韦、喷西洛韦、伐昔洛韦和更昔洛韦。

抗过敏化合物的实例包括奥洛他定、阿司咪唑、色甘酸钠、二苯丙哌啶、瑞吡司特、利喘贝、曲撤诺等。

使用的药物活性化合物的数量取决于所需的治疗强度，药物组成成份最好组成0.001％-30％的制剂重量，达到0.005％到20％的重量范围则更好。

除了以上描述的生物附着性、粘膜附着性和粘性的要求，使用制剂用于预防和治疗表面炎性疾病和机能障碍时，有一点非常重要，即制剂可以储存到室温下达数月或数年，有时甚至短期储存到升高或降低的温度条件下，制剂也没有发生物理或化学降解。一般要求配制产品不使用任何有机溶剂，如果存在有机溶剂则可能会刺激所处理的皮肤或粘膜。而且，只有被所有主要的制药管理机构认定为安全的辅料才能被用于配制粘性、粘膜附着性溶液。

以下列表提供了当前发明的稳定、粘性、粘膜附着性制剂的组成成分实例。

本发明优选的用于治疗和预防皮肤和粘膜炎症的组合物，该组合物含有以下重量百分比的组成成分：

粘膜附着剂                1-50％

粘性两导剂                5-50％

具有治疗或预防活性的药物  0-5％

其余为药物可接受的辅助成分。

辅助成分可以从以下物质中选择使用：溶剂，PH调节剂，缓冲溶液，防腐剂，湿润剂，乳化剂，抗氧化剂，着色剂，矫味剂，抗微生物剂等。

可以应用已知或未知的可以提供粘膜粘附性的线性或交联的聚阴离子或聚阳离子聚合物。这些聚合物包括(但不限于)聚丙烯酸、以丙烯酸为基础交联的同聚物、以丙烯酸为基础交联的共聚物、羧甲基纤维素、羟基烷基纤维素、硫酸葡聚糖、硫酸皮肤素和透明质酸。其他粘膜附着性聚合物是专业领域中熟知的。本发明中的粘性、粘膜附着性制剂含有单一粘膜粘着剂成份或其混合物。首选的粘膜附着性聚合物是以丙烯酸为基础的交联同聚物和共聚物，尤其是B.F.Goodrich提供的卡波姆和Noveon聚合物；最适用的为卡波姆971P。

一种或多种以上提及的粘膜附着性聚合物，或与琼脂、丙三醇、聚乙烯吡咯酮、高岭土和/或西黄蓍胶联合应用后，可对粘度进行强化。最适用的方案为卡波姆971P与丙三醇联合应用。

使用制药可接受的酸或碱将溶液的pH值调整到需要的最终pH值。最适用的为氢氧化钠或氢氧化钾、磷酸或枸橼酸。最适当的终末pH值为6.5-8.5。

为了预防制剂在储存期间的微生物生长，制剂需要含有一种防腐剂。专业领域已知的防腐剂包括苯甲醇、苯甲酸盐、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯和。苯甲醇是最适用的防腐剂。

制剂需要湿润剂，可以在口服时提供令人愉悦的口感。专业领域内已知的湿润剂包括胆固醇、脂肪酸、丙三醇、月桂酸、硬脂酸镁、季戊四醇和丙二醇。丙三醇为首选。

乳化剂可能是必须的，可以确保所有辅料的完全溶解，尤其是疏水性成份，如苯甲醇。很多乳化剂都是专业领域内应用的产品。首选的乳化剂为聚山梨醇酯60。

口服使用时，可能需要加入一种制药可用的调味剂和/或甜味剂。甜味剂中，可以选用糖精、丙三醇、单糖浆和山梨醇。糖精是首选甜味剂。

制剂还可能需要添加其他成份：例如制药适用的有机溶剂、缓冲物质、抗氧化剂、抗微生物剂、和/或着色剂。以上成份的确切配制以及生产方法与专业领域内应用的相同。一些资料提供了制药剂型设计和生产的信息，包括Remington′s Pharmaceutical Sciences、MackPublishing Company Co.和Easton，PA，制药剂型和药物投递，Ansel等，1995年，Williamsand Wilkins，Malvem，PA。

具体实施方式

实施例1：粘性、粘膜附着性水性制剂的配制

使用适当的混合工具(Master Servodyne混合器，配有高位升降刀片，转速200-300rpm)将卡波姆

971P NF添加到水中制备粘性、粘膜附着性水性溶液，以生成透明溶液。搅拌时加入氢氧化钾水溶液，以形成透明胶体。继续搅拌，加入氢氧化钾、枸橼酸、糖精钠、正磷酸和丙三醇的水性溶液，以配制透明溶液。继续搅拌，加入苯甲醇和聚山梨醇酯60溶液，以配制透明溶液。使用磷酸水溶液将pH值调整到7.0-7.8。将产生的产品进一步混合30分钟。

产品配制展示如表1所示：

表1

成份            重量百分比

纯净水          90.68

10％氢氧化钾    c.a.4.6

苯甲醇          1.50

聚山梨醇酯60    0.05

卡波姆

971P     0.35

0.5％磷酸       c.a.5.7

枸橼酸          0.05

糖精钠          0.40

丙三醇          5.00

实施例2：稳定性研究

我们对实施例1的组成成份进行了稳定性研究。透明溶液包装在透明玻璃瓶中，后者使用带有聚四氟乙烯树脂衬垫的白色螺旋盖密封。瓶子被分为两组。一组储存在普通房间，设置为25℃/60％相对湿度，而第二组则储存到40℃/75％相对湿度下。在第0，1，2，3和第6个月检查瓶子的物理外观(溶液的澄明度)、包装完整性和苯甲醇含量、pH值和粘滞性。任何时间和任何条件下，均不得观察到产品的物理和化学性质改变。

实施例3：患者研究

在10例炎性口腔疾病的患者中进行了一次研究。要求患者只使用实施例1中的制剂任意漱口，为期3天，然后报告应用漱口方案的效果。要求每一受试者从0-10分评分，从检测开始到每日漱口终末，以口腔不适的严重程度作为处理区域炎症和疼痛的综合评分。

以下是对该次检测内包括的各种类型口腔疾病的总结。所有受试者均声称，由于口腔粘膜和/或嘴唇的炎症，患者均有显著的不适和疼痛。表格包括了每位受试者每天漱口的次数以及每一炎性疾病的受试者数量。

表2

条件	受试者编号	冲洗次数/天
			伴有炎症粘膜的口腔干燥症	3	4-7
唇炎	2	2-4
			内唇炎症	2	2-4
萎缩性口腔炎	1	3
			义齿性口炎	1	2
舌痛/舌灼痛	1	3

按如下所示，测定每一受试者每日的视觉模拟评分量表(VAS)得分的中位数和范围，并制作结果点图。

使用实施例1的制剂开始治疗后，24小时内患者不适平均减少为20.3％，48小时内为29.7％，72小时内为50％。其他观察结果如下：

-3例口干症患者中的1例也摄入了可观数量的酒精，报道其口臭在3天治疗时间内显著改善。

-2例患者患有唇炎，均使用实例1的制剂治疗开裂的和发生炎症的嘴角。他们报道制剂具有即刻舒缓作用，3天时间后，嘴唇和嘴角皮肤的炎症总体减少。

-1例萎缩性口炎的女性患者也患有由加香料的月经垫引起的外阴红斑/糜烂。她在炎症外阴粘膜上应用了实例1中的制剂，报告制剂对炎症区域具有显著舒缓的作用。

Claims (33)

1.一种用于治疗和预防皮肤和粘膜炎症的组合物，该组合物含有一定量的粘膜附着剂，可以覆盖治疗区域。

2.一种用于治疗和预防皮肤和粘膜炎症的组合物，该组合物含有粘膜附着剂和粘性诱导剂。

3.一种用于治疗和预防皮肤和粘膜炎症的组合物，该组合物含有可以覆盖治疗区域的一定量的粘膜附着剂和具有治疗或预防活性的药物。

4.一种用于治疗和预防皮肤和粘膜炎症的组合物，该组合物使用粘性试剂诱导浓度的粘膜附着剂配制。

5.一种用于治疗和预防皮肤和粘膜炎症的药物载体，含有可以覆盖治疗区域的一定量的粘膜附着剂和具有治疗或预防活性的药物。

6.一种用于治疗和预防皮肤和粘膜炎症的组合物，含有一种粘膜附着剂和一种粘性诱导剂，其中的粘膜附着剂和粘性诱导剂可以相同或不同。

7.权利要求1，2，3，4，5或6所述的任一组合物，其中所述的粘膜附着剂是一种线性或交联聚合物。

8.权利要求1，2，3，4，5或6所述的任一组合物，其中所述的粘膜附着剂是一种线性或交联的聚丙烯酸、羧甲基纤维素、羟烷基纤维素、硫酸葡聚糖、硫酸皮肤素、水溶性烯类聚合物或壳聚糖。

9.权利要求1，2，3，4，5或6所述的任一组合物，其中所述的粘膜附着剂的浓度为0.10w/w％到大约3.0w/w％。

10.权利要求1，2，3，4，5或6所述的任一组合物，其中所述的粘膜粘着剂是卡波姆。

11.权利要求1，2，3，4，5或6所述的任一组合物，其中所述的粘膜粘着剂是卡波姆971P。

12.权利要求2所述的组合物，其中所述的粘性诱导剂是琼脂、膨润土、丙三醇、异丙嗪、高岭土或西黄蓍胶。

13.权利要求1，2，3，4，5或6所述的任一组合物，为水性溶液，pH值大约为6.5-8.5。

14.权利要求1，2，3，4，5或6所述的任一组合物，含有可以缓解和预防粘膜皮肤机能障碍的药物。

15.权利要求1，2，3，4，5或6所述的任一组合物，其中所述的皮肤和粘膜炎症包括粘膜炎症、白塞综合征、阿弗他溃疡、大疱性类天疱疮、化学性膀恍炎、放射性膀胱炎、多形性红斑、食管炎、间质性膀胱炎、口腔扁平苔癣、天疱疮、放射性直肠炎、溃疡性结肠炎、唇炎、义齿性口炎或结节性红斑。

16.权利要求1-15所述的任一组合物在制备治疗或预防炎性机能障碍的药物中的应用。

17.权利要求16所述的应用，包括将含有粘膜附着性试剂的制剂施加到需要的受试者，其剂量足以预防或治疗机能障碍，用于治疗或预防炎性机能障碍。

18.权利要求16或17的任一应用，其中所述组合物中含有粘性诱导剂。

19.权利要求16或17的任一应用，其中所述组合物中含有一种粘性增强浓度的粘膜附着剂。

20.权利要求16或17的任一应用，其中所述组合物中含有治疗性或预防性药物。

21.权利要求16-20的任一应用，其中所述组合物每天应用1-6次。

22.权利要求16-20的任一应用，其中所述组合物每天应用2-4次。

23.权利要求16-22的任一应用，其中所述组合物含有或不含有治疗性或预防性药物。

24.权利要求23的应用，其中所述治疗性或预防性药物为权利要求3提及的组合物。

25.权利要求1-15中任一组合物用于生产药物制剂的应用，以治疗或预防炎性疾病。

26.权利要求25的应用，其中所述的炎性疾病是粘膜炎症、白塞综合征、阿弗他溃疡、大疱性类天疱疮、化学性膀恍炎、放射性膀胱炎、多形性红斑、食管炎、间质性膀胱炎、口腔扁平苔癣、天疱疮、放射性直肠炎、溃疡性结肠炎、唇炎、义齿性口炎或结节性红斑中的一种或多种。

27.一种治疗或预防皮肤或粘膜机能障碍的方法，包括向需要的受试者应用有效剂量的一种或多种权利要求1-15所述的任一组合物，用来治疗或预防机能障碍。

28.权利要求27中的方法，其中组合物每天应用1-6次。

29.权利要求27中的方法，其中组合物每天应用2-4次。

30.权利要求28或29的任一方法，其中组合物可以联合或不联合治疗性或预防性药物。

31.权利要求28或29的任一方法，其中治疗性或预防性组合物为权利要求3所述。

32.权利要求1-15中的任何组合物用于生产药物制剂，以治疗或预防皮肤或粘膜机能障碍。

33.权利要求32的药物制剂，其中皮肤或粘膜机能障碍是粘膜炎症、白塞综合征、阿弗他溃疡、大疱性类天疱疮、化学性膀恍炎、放射性膀胱炎、多形性红斑、食管炎、间质性膀胱炎、口腔扁平苔癣、天疱疮、放射性直肠炎或溃疡性结肠炎中的一种或多种。