TWI237564B - Controlled release pharmaceutical composition - Google Patents

Description

1237564 五、發明說明（1) 發明領域 本發明係有關於可控制地溶解一複合材料 發明背景 π τ /舌體内（in viv〇)藥劑的控制釋放是許多研究的主 題。各種的方法以及釋放劑已被建議、測試及銷售。硫酸 釣已被利用作為骨質空洞的填充劑，纟可為骨質所自然地 吸附以及取代。由半水合物所形成的硫酸鈣，已被單獨使 用作為可控制的釋放劑，用於骨質空洞的填充，並且與添 加知丨7" a例如藥劑及殺昆蟲劑。作為藥劑的載體，硫酸 鈣在活體内疋有效用的，因為它是生物可相容的，並且可 為身體所進一步地吸收，藉此消除二次手術的需要。 一種硫酸鈣控制釋放劑的應用，是在活體内藥劑的局 部輸送。局部的藥劑輸送系統之理想特性是具有：（丨）生 物可分解性；（2)生物可相容性；（3)延長的藥學釋放（例 如，至少4到6週的期間）；（4)再現性；（5)可預測的藥物 動力學；以及（6 )可控制性。 對於一些藥劑而言，使用硫酸鈣作為載體的一種缺點 是，藥劑以過快的速率從硫酸鈣基質中被沖提（elute)出 來。 發明摘述 般而a，本發明的特徵是一種具有可控制溶解速率 的複合材料。此複合材料包括至少2個區域，其每一個都 包括一種包括硫酸約的複合材料。此複合材料的第一區域 顯示不同於此複合材料的第二區域之溶解速率。這些複合

第4頁 1237564 五、發明說明（2) " 材料是有效用於壤#吾；k ^ +、工辦 具兄月貝的空隙，並且是有效用於在活體 内，以二段可維持的時間輸送鈣以及藥劑。在一具體實施 例中，這些區域是以數層的形式存在。在另一具體實施例 中，第一區域是環繞著第二區域。 一較佳的，酸鈣是擇自α —硫酸鈣半水合物、硫酸鈣 半水合物、從α -硫酸鈣半水合物中製備的硫酸鈣二水合 物、從/5 -硫酸鈣半水合物中製備的硫酸鈣二水合物及其 組合物所組成的族群中。 —在一具體實施例中，第一複合材料更包括一藥劑，此 藥劑較佳地係擇自四環黴素氫氯化物、萬古黴素 (vancomycin)、托普黴素（t〇bramycin)、健大黴素 (gentamycin)、頭孢子菌素（cephai〇Sp〇rin)、順式_ 白金 (cis-platinum)、埃福斯醯胺（if〇sfamide)、胺甲碟呤 (methotrexate)、亞德里亞黴素（d〇x〇rubicin)氫氣化 物、轉形生長因子万（TGF—万）、骨質構成蛋白、去無機鹽 化的骨質基質（” DBM”）、鹼性纖維母細胞生長因子、血小 板知生的生長因子、多胜肽生長因子、利多卡因 (docaine)氫氣化物、二琵華卡因（dipivacaine)氫氣化 明基卓甲胺（ketorolac tromethamine)及其組合物所 組成的族群中。在另一具體實施例中，第二複合材料也包 括一藥劑。 在一具體實施例中，第一組合物包括從α —硫酸鈣半 h a物中製備的硫酸約二水合物，以及較佳地，第二組合 物包括從点—硫酸鈣半水合物中製備的硫酸鈣二水合物。

1237564 五、發明說明（3) 較佳的組合物是藉由與一具有平均粒徑從大約⑴ 到大約23· 5微米之水溶液α -硫酸鈣半水合物接觸而製 備。在-具體實施例中，至少8()%的^硫酸料水合物 具有從大約12微米到大約22微米之粒徑，更錢，從大約 1 6微米到大約2 2微米。在較佳的複合材料中，從大約〇 1 %到大約2· 0 % @ α-硫酸約半水合物具有小於大約2微米 之粒徑。在一具體實施例中，α —硫酸鈣半水合物具有從 大約2· 6到大約2· 9公克/立方公分的密度。在另一具體實 施例中，α-硫酸鈣半水合物具有純度大於98对％的碗貝酸 鈣半水合物。對於α-硫酸鈣半水合物的βΕΤ表面積，較 的棘圍是從大約0 · 2平方公尺/公克到大約丨· 〇平方公尺/ 克。 較佳地，硫酸鈣是從具有純度大於98 wt %(重量百分 比）的硫酸鈣半水合物，βΕΤ表面積是介於從大約〇 · 3 5平方 公尺/公克到大約〇 · 9平方公尺/公克的範圍内，密度是介 =彳文大約2· 73到大約2· 80公克/立方公分的範圍内，以及 從大約1 6微米到大約2 2微米之平均粒徑。較佳地，從大約 9〇 %到大約95 wt %的α -硫酸鈣半水合物具有從大約1微 米到大約4 5微米之粒徑分布。 斤在一具體實施例中，第一組合物是藉由與一具有平均 粒徑從大約1 〇微米到大約丨5微米之水溶液硫酸鈣（其本質 上，/3 -硫酸約半水合物所組成）接觸而製備。在其他的具 $實施例中，/3 -硫酸鈣半水合物具有純度大於98 wt %的 硫酸詞半水合物。/5 -硫酸鈣半水合物也可具有從大約4. 5 1237564 五、發明說明（4) 平方公尺/公克到大約7· 5平方公尺/公克的BET表面積，更 佳地’從大約5平方公尺/公克到大約6平方公尺/公克，以 及從大約2· 5到大約2·6公克/立方公分的密度。在另一具 體實施例中’第一組合物是藉由與一具有純度大於98 %的硫酸鈣半水合物之水溶液硫酸鈣（其本質上由0 —硫酸 約半水合物所組成）接觸而製備，bet表面積是介於從大約 4· 5曰平方公尺/公克到大約7· 5平方公尺/公克的範圍内，密 ，是=於從大約2 · 5公克/立方公分到大約2 · 6公克/立方公 刀的祀圍内，以及平均粒徑是介於從大約丨3微米到大約工4 微米的範圍内。 制^在另一形態中，本發明的特徵是一種在活體内傳遞藥 二φ方法。此方法包括將上述之複合材料植入到-哺乳動 可提供區域之控制的溶解性 可控制釋放的添加物，例如 其包 藥劑 本發明之複合材料 括一硫酸鈣組合物以及 及殺昆蟲劑。 =祝明以及從申請專利範 較佳具體實施例之說明 ，從以下的較佳具體實施例 ，將變得顯而易見。 此複合材料包；^ ^ 1 速率。此複合材料的μ! 土或’其彼此間顯示不同的溶解 複合材料中，例如的£域疋巨觀的，並以各種形式存在於 存在。此區域可以i以t層或幾何形狀（例如球形）的形式 區域可存在於另一^連續的或間斷的，並且一種或多種的 區域内。

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加物!ί區”由包括硫酸_，以及可視需要地，包括一添 、嗎、、、且口勿所組成。適合用於製備此組合物之硫酸鈣來 二舲Γ子，包括α—硫酸鈣半水合物粉末、々-硫酸鈣半水 粉末、由硫酸鈣半水合物粉末製得的硫酸鈣二水合物 =(硫酸料水合物粉末包括α—石荒酸辦半水合物及万一 硫酸鈣半水合物），及其組合物。 又佳的α硫酸鈣半水合物粉末具有純度大於9 8 w t % 車=S欠鈣半水合物，從大約〇 · 2平方公尺/公克到大約丨· 〇 “ Α尺/公克的ΒΕΤ表面積（較佳地，從大約〇· 35平方公 公克到大約〇· g平方公尺/公克，更佳地，從大約〇· 35 =方公尺/公克到大約〇 · 7平方公尺/公克），從大約2 · 6公 /立方公分到大約2 · 9公克/立方公分的密度（更佳地，從 大f2· 73公克/立方公分到大約2· 80公克/立方公分），以 及從大約12微米到大約23· 5微米之平均粒徑。較佳地，從 大約〇· 1 %到大約2.0%的α-硫酸鈣半水合物具有小於大 約2微米之粒徑。較佳地，至少8〇%的α—硫酸鈣半水合物 具有從大約12微米到大約22微米之粒徑，更佳地，從大 1 6微米到大約2 2微米。 較佳的万-硫酸鈣半水合物粉末具有純度大於9 8 w t ^ 的硫酸鈣半水合物，從大約4· 5平方公尺/公克到大約尺& 0 平方公尺/公克的BET表面積（更佳地，從大約5平方公尺/ 公克到大約6平方公尺/公克），從大約2· 5公克/立方公分 到大約2· 6公克/立方公分的密度，以及從大約丨〇微米^到77 約1 5微米之平均粒徑（更佳地，從大約丨3微米到大約14微

第8頁 1237564 五、發明說明（6) 米）。 可選擇每個區域之硫酸鈣組合物、區域之組合物以及 此複合材料，以使存在於複合材料中之一種或多種的添加 物’ f到所需要的沖提速率，以及使包括其區域及其組合 物之藥丸’達到所需要的溶解速率。此複合材料可包括硫 酸1弓的區域’其是由單一形式的硫酸鈣（例如，α -硫酸韩 半水a物或点〜硫酸鈣半水合物粉末），或多種形式的硫酸 多丐（丨 種或多種的α -硫酸約半水合物、0 _硫酸爹丐 半水:物，以及從^ -硫酸鈣半水合物及/3〜硫酸鈣半水合 $中製備的二水合物之組合物）而製備。一種有效用之複 口材料=例子包括，從石—硫酸鈣半水合物中製備的硫酸 ^ Β物之内部區域，以及圍繞此内部區域的一外部區 或中此外部區域包括，從J -硫酸轉半水A物中製借 的峨二水合物。另一種有效用之複：心 ^内σ卩區域，其包括從α -硫酸鈣半水合物中製備的硫 H弓二水合物，以及圍繞此内部區域的一外部區域，其中 此夕卜部區域包括，從石-硫酸鈣半水合物中製得#的硫酸鈣 j合物。其他的複合材料之例子包括，一種或多種從“ 及点-&酸鈣半水合物中製備的硫酸鈣二水合物區域。 :種有效用之琉酸與組合物的例子，包括石-硫酸鈣 =水a物粉末以及α-硫酸鈣半水合物粉末的混合物，包 =〇到大約3之間的/3-硫酸射水合物粉末對α_碰酸 物粉末之重量比。也可以考慮此比例之較 例如，〇到大約0.11，〇到大約0.05以及0到大約〇 02。合

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使用於攜帶生長因子 酸料水合物•末編弓半水合物粉末ff α-硫 組合物、複合材料=i多可達大約3 : 1的範圍。 句括如n r 材科的區域或其本身的複合材料，★ 7 a祐如同區谈沒紐从 ,τ 也可 / 的可控制釋放之添加物。適合的禾*仏 的例子包括藥劑及将曰* + 、口扪添加物 洗去 儿技 八轴劑。有效用的藥劑的例子包衽扞 生素、化學治療劑、斗e ^ 4 丁匕括抗 4r ^ ^ ^ X 生長因子以及止痛劑。有效用的抗哇 素，以及氨基糖苷浐^萬磁素、頭孢子菌 化學治療劑的例子包括 祀八徵素。 吟以及亞徒里亞徵去g # τ 系

^ ^ .....虱氣化物（Adr i amyc i η®)。生長因子 的例子包括轉形生長因子Θ ,„RMPM Λ i u U于万（TGF— /5)、骨質構成蛋白 (BMP )、去無機鹽化的骨 μ ,

Hw η ^ T ,扪月貝基貝（DBM”）、鹼性纖維母細 月β玍長因子、血小柄柄；ψ M P _ 生的生長因子以及其他的多胜狀哇 二子。.止i劑的例子包括例如利多卡因氯氯化Γ (Xy 〇caine )、一琵華卡因氫氯化物（Marcaine 類固醇的抗發炎藥物’例如酮基卓甲胺（T〇rad〇i@)。

複合材料可包括不同A ^ ^ , ^ A 个U的£域，其母個包含〇到大約2 5 W t %的添加物，較佳地杲士的9 , n/ t e疋大約2 wt%到大約1〇 wt%的添 加物，最佳地是大約2 wt 9^ $丨I 士糾r上n/ l

w τ /〇到大約5 w t %的添加物。 一種製備複合材料的方Φ.告』 π旧万决包括·製備兩個或多個區 域，然後經由，❹，加壓、黏合或鑄模，而結合兩個或 多個區域以开土成此複合材料，例如，巧、丸、片劑或其他的 成何形狀。這些區域可藉由將:确:g复每的來源、與一水溶液而 製備’以形成硫酸鈣組合物，然後鑄模或加壓至此硫酸鈣

第10頁 1237564 五、發明說明（8) 組合物，以形成此區域。 也就是，它可以 Q或/?-硫酸鈣 水對硫酸妈的重 此水溶液可包括鹽類，例如氯化鈉 是食鹽水溶液。當與水或食鹽水接觸時 半水合物粉末將轉變成二水合物的形式 ϊ比例，較佳地，對於α -硫酸鈣半水合物而言，是在從 大約0 · 2 2到大約1的範圍内，更佳地是在從大約〇. 2 7到大 約〇 · 3 5的範圍内，對於/3 -硫酸_半水合物而言，是從大 約〇· 65到大約〇· 85。硫酸鈣粉末的濃度（也就是，毫升溶 液/公克硫酸鈣）是與其表面積成比例，並且是根據晶體的 形態而決定。 添加物可藉由使用各種方法而併入至複合材料中，例 如，將添加物併入至硫酸鈣粉末混合物中（例如，藉由將 添加物與粉末形式的硫酸鈣，在形成硫酸鈣 及以添加物滲入所形成的區域，例如，藉由將此區域盥-=戈氣溶膠形式的添加物接觸而滲入。另—種有效用於 :::物併入至複合材料中的方法包括，將添加物溶解或 芯汙於一溶液中，接著將添加物滲入至硫酸鈣粉 可賦型此複合材料以提供預定的溶解速率或 率。影響複合材料之溶解诗鱼七摆妨玄午及樟放迷 如，此複合材料的組成份、F扒 ，、括 妹媸如丄+、 &域的組成份以及複合材料的 α σ ’在複合材料内部區域的位置。此冰 ；1以 選擇存在於組合物中之;^4置此外，也町以 Q ^ 爪I約的形式、不同形戎护醅鈣的 數目以及母種形式硫酸舞的 3幻里，以従供具有所需之溶解違

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率的區域。 此複合材料或複合材料的 用，或可定做賦型以符合一特 數據，例如，外科醫師在手雜一 或數據。 ％ 區域，可預先形成以易於使 疋的〉谷解速率、釋放速率或 期間所具體指定的釋放速率 本發明將藉由以下 實施例 的貫施例做更詳細地說明 溶解測試步驟 错由將樂丸浸在基输k 士 屮，# α^ 、、餾水中，並週期性地從溶液中取

24小時的間隔（ + /- 1小 秤重（溼重）、在40 °C的烘箱 (乾重）。此重量記錄至最近 1 ο η丄二可被秤重，藉此而測定藥丸的溶解速率。并 笔升的療，餾水置於一聚乙烯瓶中。將藥丸浸在蒸餾水 ，然後將瓶子放置於維持在3 7 t的水浴中。 時），將此藥丸從瓶中移出、 中乾燥40分鐘、然後再次科：重 似的毫克。 ^然後將10 〇毫升新鮮的蒸餾水再灌滿聚乙烯瓶，並將 乾燥的藥丸浸在蒸餾水中。將此瓶子再次放置於維持在37 c的水浴中。

^ 將上述步驟重複8天，或直到藥丸完全溶解為止。對 母-欠測試的藥丸’測定每個間隔所剩餘的藥丸平均重量百 分比（nwt %，，）。 冲提測試步驟 藉由秤重藥丸，然後將藥丸放置於一含有20毫升磷酸 鹽緩衝溶液（Dulbeccos Phosphate Buffered Saline，

第12頁 1237564 .'· 五、發明說明（1(^ ' ' ^~ --

Sigma—Chemical Co·)之不漏水的塑膠容器中，而測定 劑從藥丸中沖提出的速率。然後將此容器浸置於維持在W C，水浴中24小時。24小時之後，取出2一4毫升的沖提液 樣口口，並移到標不的低溫小管中，此小管接著用於測定存 在於樣品中之托普黴素濃度，如以下所述。 f留住藥丸（如同剩餘的溶液）的金屬篩孔丟棄。然後 將20毫升新鮮的磷酸鹽緩衝溶液灌滿容器，並且將藥丸再 -人到食鹽水溶液中2 4小時。2 4小時之後，從容器中取出 2-4 *升的樣品，並測定存在於樣品中之托普黴素濃度， 如以下所述。將此步驟重複總共7天。 在2-4毫升樣品中的托普黴素濃度，是藉由使用TDX FLx自動螢光極化分析儀（Abb〇tt Laborat〇ries)而測量。 為了彳于到讀值’將此樣品稀釋到介於1 - 1 〇微克/毫升之間 的濃度，並藉由TDX分析，以測定樣品中托普黴素的濃度 (微克/毫升）。稀釋分別是從1 0 0 0倍到1倍，從第1天到第7 天而變化。對每個間隔測定藥丸的平均托普黴素濃度（微 克/毫升）。 樣品製備 實施例1-雙重的；3T/ αΤ藥丸 含有從/3 -硫酸鈣半水合物和托普黴素中製備的一外 層，以及從α -硫酸鈣半水合物和托普黴素中製備的一内 部核心之藥丸（”雙重的yST/ αΤ藥丸”），由以下的方法而 ‘備。將5克的硫酸詞半水合物（U.S. Gypsum)以及 〇·〇9克的硬脂酸（J· T· Baker)，在一滾輪混合器上結合

第13頁 1237564 五、發明說明（11) 並混合大約10分鐘。將溶解在3. 75克水中之0· 29克的托普 黴素硫酸鹽（El i Li 1 ly)，與5. 09克的/3 -硫酸鈣/硬脂酸 混合物結合。使組合物水合1分鐘，然後混合1分鐘以形成 一膏狀物（paste) 〇 將所得的膏狀物鑄在一無底的模子中。從α -硫酸鈣 半水合物中製備的3毫米之Osteoset Τ藥丸，以及4%的托 普黴素硫酸鹽（E 1 i L i 1 1 y )，插入至模子空腔的膏狀物 中。將此膏狀物鋪在藥丸周圍，完全地覆蓋住藥丸，以形 成雙重的/3Τ/αΤ藥丸。覆蓋此雙重的召τ/αΤ藥丸，並使 其在周圍溫度下乾燥15分鐘，然後翻轉並使其在周圍溫度 下乾燦2分鐘。覆蓋此雙重的/3Τ/αΤ藥丸，並乾燥大約2 小時。然後將此雙重的/5 Τ/ α Τ藥丸從模子中移出，放置 在烘箱中，並在4 〇 °C乾燥大約5小時。 以此步驟製得之雙重的yST/ ατ藥丸，平均產生4 %重 量百分比的托普黴素硫酸鹽（大約3 · 2毫克/複合材料）。 實施例2 -雙重的《Τ/ 0Τ藥丸 含有從α -硫酸辦半水合物和托普黴素中製備的一外 層，以及從/3 -硫酸妈半水合物和托普黴素中製備的一内 部核心之藥丸（”雙重的《Τ//3Τ藥丸”），由以下的方法而 製備。將20克的α —硫酸鈣半水合物（USG)與〇.38克的硬脂 酸結合，在一滾輪混合器上混合大約1 〇分鐘。將溶解在5 克水中之1· 14克的托普徽素硫酸鹽，與20· 38克的α _硫酸 鈣/硬脂酸混合物結合。使組合物水合1分鐘，然後混合j 分鐘以形成一膏狀物（α —貧狀物）。將所得的α —膏狀物鑄

1237564 五、發明說明（12) 在一直徑4· 8毫米之無底的模子中。 從Θ -硫酸鹤半水合物中製備的3毫米之硫酸約及托普 黴素藥丸（π 3毫米之/3 -藥丸”），由以下的方法而製備。 將10克的召-硫酸鈣半水合物及〇· 1 8克的硬脂酸結合，並 在一滾輪混合器上混合大約1 〇分鐘。將溶解在7 · 5克水中 之0· 58克的托普黴素硫酸鹽，與ι〇· 18克的硫酸鈣/硬脂酸 混合物結合。使組合物水合1分鐘，然後混合1分鐘以形成 一膏狀物。將所得的膏狀物鑄在一直徑3毫米之無底的模 子中，並乾燥以形成3毫米之万-藥丸。

接著將乾燥的3毫米之冷-藥丸，插入至48毫米已充 填上述α -膏狀物的模子空腔中。將此α —膏狀物鋪在冷一 藥丸的表面上，以便圍繞住/5 -藥丸，並形成雙重的“丁/ 召Τ藥丸。在周圍溫度下覆蓋此雙重的ατ/々Τ藥丸，7分 鐘之後翻轉’並使其在周圍溫度下乾燥5分鐘。然後覆蓋 此雙重的α Τ / /3 Τ藥丸，並乾燥大約2小時。然後將此雙重 的αΤ/ /5Τ藥丸從模子中移出，放置在烘箱中，並在4〇。〇 乾燥大約5小時。

以此步驟製得之雙重的αΤ//3Τ藥丸，平均產生4%重 量百分比的托普黴素硫酸鹽（大約4毫克/複合材料）。 實施例3 -雙重的a TV α 丁藥丸 含有從α-硫酸約半水合物和托普黴素中製備的一外 層，以及從α -硫酸鈣半水合物和托普黴素中製備的一内 部核心之藥丸（π雙重的汉Τ/ αΤ藥丸’’），由以下的方法而 製備。將2 5克的α -硫酸齊半水合物以及0 · 4 7 5克的硬脂

第15頁 1237564 五、發明說明（13) 酸，在一滾輪混合器上結合並混合大約1 0分鐘。將溶解在 6. 25克水中之143克的托普黴素硫酸鹽，與24.475克的α -硫酸鈣/硬脂酸混合物結合。使組合物水合1分鐘，然後 混合1分鐘以形成一膏狀物。將所得的膏狀物鑄在一無底 的模子中。 從α -硫酸約半水合物中製備的3毫米之Osteoset Τ藥 丸，以及4 %的托普黴素硫酸鹽（E1丨Li 1 ly)，插入至模子 空腔的膏狀物中，並以上述之膏狀物覆蓋，以形成雙重的 αΤ/αΤ藥丸。在周圍溫度下鑄造此雙重的ατ/αΤ藥丸， 10分鐘之後翻轉，並使其在周圍溫度下乾燥4分鐘。覆蓋 此又重的α Τ / α Τ藥丸，並乾燥大約4 8小時。然後將此雙 重的αΤ/ αΤ藥丸從模子中移出，放置在烘箱中，並在4〇 °C乾燥大約8 · 5小時。 旦以此步驟製得之雙重的αΤ/ αΤ藥丸，平均產生4 %重 ϊ百分比的托普黴素硫酸鹽（大約4· 6毫克/複合材料）。 根據實施例1-3所製備的五種藥丸，藉由上述之溶 ，試步驟而，試。對於實施例卜3，每個間隔所剩餘的藥 二之=均重^百分比記錄於表i。根據實施例丨_3所製備的 一種市丸，藉由上述之沖提測試步驟而測試。對於 、 。3，三種藥丸之平均托普黴素濃度(微克/毫升)記；；=

第16頁 1237564五、發明說明（14) 表1 表2 實铱 例 複合洲 平均命始 ί量 托條索 平％έϊτ始 ^量 第1天 平均财 第2天 平均顧 撖攸升 第3天 平均财 微免受什 第5天 平均请度 撒舰扦 第7天 平均遵茂 微舰升 第1〇天 平均浪t 微娜什 第13天 平均灌茂 第22天 平均Μ (¾幻 _ L 的 βΊ/αΊ 639.0 17.12 750 60.9 16.2 6.4 3.5 3.3 3.5 5.0 2.雙爱：的 aVffi 813.7 21.81 S20 78.8 9.7 5.5 3.1 的 _αΤ/ατ 956.3 25.41 1277 130.5 41.1 17.3 6.6 5.0 0.0 貲铱倒 第0天 平均殘密 % 第1天 平均殘留 % 第2天 平均殘S % 第3天 平均殘留 % 第4夭 平均殘留 % 第5夭 平均殘留 % 第6天 平均殘留 % 第7天 平均殘留 % 第8天 平均殘留 % 1.雙重的 δΊ/αΊ 100 62.4 3S.S 22.2 10.0 3.0 0.0 2.雙t的 αΊ/βΊ 100 67.8 39.1 23.6 9.1 1.6 0.0 3.社的 αΤ/αΤ 100 71.3 50.4 33.0 19.6 9.8 3.8 0.5 0.0 其他的具體實施例是在下列的申請專利範圍之々内 例如，雖然複合材料已說明成具有兩種區域’但複合$ ^ 仍可包括不同硫酸約組合物的多種區域’使知在一複$ 料内存在具有不同溶解速率的多種區域。此外’每個區5 也可包括一種或多種的添加物。

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Claims (1)

1. /1237564 ---- 案號891〇liy__和本，月"I曰 修正夺Θ 彳 六、申請專利範圍 ^ " _ ! '.·»·- '<· ^*·· - -»--·· ··-.-,... ., , ....... _ 作 1 · 一種具有可控制溶解速率之醫藥組合物，該組合物 包括： (a) —包括第一組合物之第一區域’該第一組合物 包括硫酸妈及第一藥劑，該第一區域顯示第一溶解速率； 以及 ^ (b) —包括第二組合物之第二區域，該第二組合物 包括硫酸鈣及第二藥劑，該第二區域顯示第二溶解速率； 該第一溶解速率是不同於該第二溶解速率。 2 ·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該 第一組合物之該硫酸鈣係擇自α —硫酸鈣半水合物、万〜發 酸鈣半水合物、硫酸鈣二水合物及其組合物所組成的 中。 、拜 3 ·如申請專利範圍第2項所述之醫藥組合物，其中該 弟一組合物之該硫酸甸係擇自^ _硫酸#5半水合物、万〜石宁 酸鈣半水合物、硫酸鈣二水合物及其組合物所組成的族^ 中 〇 4·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該 區域是以層的形式存在。 ^ 5·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中 第一區域是環繞著該第二區域。 ^ 6 ·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中= 第一藥劑係擇自四環黴素氫氯化物、萬古黴素 ^ (vancomycin)、托普黴素（tobramycin)、健大黴素 (gentamycin)、頭孢子菌素（cephalosp〇rin)、順式〜 曰金

   1237564 六、申請專利範圍 (CIS-platinum )、埃福斯醯胺（i f〇sfamide)、胺甲 (methotrexate)、亞德里亞黴素（d〇x〇rubicin)氫氯系呤 物、轉形生長因子沒、骨質構成蛋白、去無機鹽化 基質、鹼性纖維母細胞生長因子、血小板衍生的生長二負 =:多胜肽生長因子、.利多卡因（lid〇caine)氫氯化^/、 一芘華卡因（dipivacaine)氫氯化物、酮基卓甲胺 ^ketorolac tromethamine)及其組合物所組成的族群 7·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中 第二藥劑係擇自四環黴素氫氯化物、萬古黴素 ~ (vancomycin)、托普黴素（tobramycin)、健大黴素 (gentamycin)、頭孢子菌素（cepha i〇Sp0rin)、順式〜白金 (cis-platinum)、埃福斯醯胺（ifosfamide)、胺甲碟呤 (methotrexate)、亞德里亞黴素（d〇x〇rubicin)氫氯化、 物、轉形生長因子/3、骨質構成蛋白、去無機鹽化的骨質 基質、鹼性纖維母細胞生長因子、血小板衍生的生長因、 子 '多胜肽生長因子、利多卡因（1 idocaine)氫氯化物、 二琵華卡因（dipivacaine)氫氯化物、明基卓甲胺 (ketorolac tromethamine)及其組合物所組成的族群 中〇 8·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該 第一組合物包括從α —硫酸鈣半水合物中製備的硫酸舞二 水合物。 9 ·如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中該

   1145-2996-PF2.ptc 第19頁 1237564 --- 案號 891011 Rn 六、申請專利範圍

   第二組合物包括從万—硫酸鈣半水合物中製備的硫酸 水合物。 10·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該 第一組合物包括從α -硫酸鈣半水合物中製備的硫酸鈣二^ 水合物’以及該第二組合物包括從々—硫酸I弓半水合物中 製備的硫酸舞二水合物。 11 ·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該 第一組合物是藉由與一具有平均粒徑從大約丨2微米到大^ 2 3 · 5微米之水溶液—硫酸鈣半水合物接觸而製傷。 1 2 ·如申請專利範圍第11項所述之醫藥組合物，其中 至少8 0 %的該〇；—硫酸約半水合物具有從大約1 2微米到大 約2 2微米之粒徑。 1 3 ·如申請專利範圍第11項所述之醫藥組合物，其中 至少8 0 %的該〇；-硫酸釣半水合物具有從大約1 6微米到大 約2 2微米之粒徑。 1 4 ·如申請專利範圍第11項所述之醫藥組合物，其中 從大約0. 1 %到大約2 · 〇 %的該α〜琉酸飼半水合物具有小 於大約2微米之粒徑。 1 5 ·如申請專利範圍第11項所述之醫藥組合物，其中 該α -硫酸妈半水合物具有純度大於9 8 w ΐ %的硫酸甸半水 合物。 1 6 ·如申請專利範圍第11項所述之醫藥組合物，其中 該α -硫酸鈣半水合物具有從大約0 · 2平方公尺/公克到大 約1. 0平方公尺/公克的ΒΕΤ表面積。

   1237564 案號 8910115Γ) 曰 六、申請專利範圍 _ 1 7.如申請專利範圍第n項所述之 該a -硫酸鈣半水合物具有從大約2 6八谱樂組合物，其中 约2· 9公克/立方公分的密度。、·么克/立方公分到大 18·如申請專利範圍第u項所述# 該醫藥組合物更包括一藥劑。 商樂組合物，其中 1 9 ·如申請專利範圍第11項所述之較一 該硫酸鈣本質上是由硫酸鈣半水合:樂組合物，其中 純度大於98wt %的硫酸鈣半水合物，所組成，其具有 /公克到大約U平方公尺/公克的範圍内大公： $約2. 73到大約2· 80公克/立方公分的 積’伙 及從大約16微米到大約22微米之平均粒徑。之山度以 ^ 2〇.如申請專利範圍第11項所述之醫^組合物，直中 攸大約㈣^到大約”忖^的^^硫酸鈣半水合物’且^ 大約1微米到大約4 5微米之粒徑分布。 八之 ^ 21·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該 第一組合物是藉由與一水溶液硫酸鈣接觸而製備，其本質 上由具有平均粒徑範圍從大約丨〇微米到大約i 5微米^万一貝 硫酸#5半水合物所組成。 J 22·如申請專利範圍第21項所述之醫藥組合物，其中 該召-硫酸鈣半水合物具有純度大於98wt %的硫酸_半水 合物。 23·如申請專利範圍第21項所述之醫藥組合物，其中 該沒-硫酸#5半水合物具有從大約5平方公尺/公克到大約6 平方公尺/公克的BET表面積。

   1145-2996-PF2.ptc 第21頁 1237564 _案號89101150_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 2 4.如申請專利範圍第21項所述之醫藥組合物，其中 該-硫酸鈣半水合物具有從大約2 · 5公克/立方公分到大 約2. 6公克/立方公分的密度。 2 5.如申請專利範圍第2 1項所述之醫藥組合物，其中 該醫藥組合物更包括一藥劑。 2 6.如申請專利範圍第2 1項所述之醫藥組合物，其中 該/5 -硫酸鈣半水合物具有從大約4. 5平方公尺/公克到大 約7. 5平方公尺/公克的B E T表面積。 2 7.如申請專利範圍第21項所述之醫藥組合物，其中 該硫酸4弓本質上是由/3 -硫酸約半水合物所組成，其具有 純度大於9 8 w t %的硫酸妈半水合物，從大約4. 5平方公尺/ 公克到大約7. 5平方公尺/公克的範圍内之BET表面積，從 大約2. 5公克/立方公分到大約2. 6公克/立方公分的範圍内 之密度，以及從大約1 3微米到大約1 4微米的範圍内之平均 粒徑。

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