TWI227236B - Tricycle indolyl compound with affinity of the serotonin-receptor - Google Patents

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TWI227236B
TWI227236B TW090123317A TW90123317A TWI227236B TW I227236 B TWI227236 B TW I227236B TW 090123317 A TW090123317 A TW 090123317A TW 90123317 A TW90123317 A TW 90123317A TW I227236 B TWI227236 B TW I227236B
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TW090123317A
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Yoshikazu Fukui
Makoto Adachi
Takashi Sasatani
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Shionogi & Co
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Description

1227236 五、發明說明（2) 系之事係已明確，如已知5 - HT5A、5 - ΗΤ5β受體存在於與學 習、記憶有密切關係之海馬體及大腦皮層中[FEBS Le 1 1 · 355(1994) 242-6, FEBS Lett, 333(1993) 25-31] 、 5- HT6受體存在於與運動機能有關之腺體[〗.N e u r o c h e m . 66 ( 1 996 ) 47 - 56 ]、5-HT7受體存在於哺乳類生理時鐘之視 交叉上核[Neuron，11(1993) 449-458]。因此，此等受體 之選擇性激動劑或拮抗劑可作爲痴呆藥、抗帕金森藥、抗 精神病藥、日規律障礙治療藥等◦又，對於5-1^5\、5-HT5B、5-HT6、5-HT7受體以外之5-羥色胺受體選擇性之激 動劑或拮抗劑皆被開發爲各種疾病之治療藥。 另外’ 5 -羥色胺受體親和性之吲哚衍生物如4員環型已 揭示於 W096 / 32944、W095 / 28403、EP 07385 1 3 等。又 3 貝ί坂型已揭不於GB 2341549、W098/00400、特開平ll- 1 8 9 5 8 5等。然此等吲哚衍生物中構成環之原子中未含有氧 原子。更者’米自天然之雜環吲哚衍生物已記載於w〇 00/5909 ° 在上述情形下’具有對5-羥色胺受體之親和性及含有其 之醫藥的開發成爲要題。 發明揭示 本發明人等潛心硏究之結果發現三環性吲哚化合物對5、 羥色胺受體具有親和性，完成以下所示之本發明。 1227236 五、發明說明（4) '環院基低級院基、低級丨希基、可經取代之芳院基、可經 取代之芳基、或可經取代之雜芳基；R21爲酯殘基）、. NR22S02R23(R22爲氫、低級烷基、環烷基、環烷基低級烷基 、低級烯基、可經取代之芳烷基、可經取代之芳基、或可 經取代之雜芳基；R23爲低級烷基、環烷基、低級儲基、 可經取代之芳烷基、可經取代之芳基、可經取代之雜芳基 、或低級院胺基）、-0H、低級院氧基、-SΗ、或低躁院硫 基’或R3及R4共同形成=0、二S、或低級伸烷二氧基； R5爲氫，或R3及R5共同形成單鍵； R6爲氫、-C00R24(R24爲氫或酯殘基）、_cn、或_ ClNRHR^R25及R26各獨立爲氫、低級烷基、環烷基、或 低級烯基）； R7爲氫、鹵素、-CN、可經取代之低級烷基、環烷基、 環院基低級烷基、可經取代之低級烯基、可經取代之芳烷 基、可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之胺 基、-COOR34(R34爲氫或酯殘基）、-C〇R35(R”爲氫、低級烷 ^'環院基、可經取代之芳烷基、可經取代之胺基、可經 取代之芳基、或可經取代之雜芳基）或_CHN0H ; R8爲氫、可經取代之低級烷基、環烷基、環烷基低級烷 ^ '低級儲基、可經取代之芳烷基、可經取代之芳基、可 經取代之雜芳基、-COR27(R27爲氫、低級烷基、環烷基、 Us烯基、可經取代之芳烷基、可經取代之芳基、或可經 取代之雜芳基）、_C〇〇r28(r28爲酯殘基）、_S〇2R29(R29爲低 1227236 五、發明說明（5 ) 級烷基、環烷基、可經取代之低級烯基、可經取代之芳烷 基、可經取代之芳基、可經取代之雜芳基）、或三低級烷 基矽烷基； R9、R1()及R11各獨立爲氫、鹵素、可經取代之低級烷基 、環院基、環烷基低級烷基、可經取代之低級烯基、低級 烷氧基、_0H、_CN、_SR3Q(R3Q爲氫或低級烷基）、_c〇NH2 、-CHO、-CHNOH、-COOR31(R31 爲氫或酯殘基）、_ NR32R33(R32及R33各獨立爲氫或低級院基）、可經取代之芳 基、或可經取代之雜芳基） 所不之化合物、其前藥、其製藥上容許鹽、或彼等之溶 劑和物。 (2) R2爲氫之上述（1)化合物、其前藥、其製藥上容許鹽、 或彼等之溶劑和物。 (3) R3爲氫之上述（1)化合物、其前藥、其製藥上容許鹽、 或彼等之溶劑和物。 (4) R5爲氫之上述（1)化合物、其前藥、其製藥上容許鹽、 或彼等之溶劑和物。 (5) R;及R5共同形成單鍵之上述（1)化合物、其前藥、其製 樂上谷δ午鹽、或彼等之溶劑和物。 (6) R3及R4共同形成=〇、=s、或低級伸烷二氧基之上述⑴ 化合物、其前藥、其製藥上容許鹽、或彼等之溶劑和 物。 (7) R4 爲 _COORl3(R13 爲氫或酯殘基）、-NR16R17(R16 及 Rl7 各
1227236 五、發明說明（6 ) 獨立爲氫、可經取代之低級烷基、環烷基、低級烯基 、可經取代之芳烷基、可經取代之胺基，或Rl0及r17 與鄰接氮原子共同形成可經取代之5〜7員雜環）、_ NR1咤OR1 W &及RB各獨立爲氫、可經取代之低級烷基 、可經取代之芳烷基）、-NW〇〇R2、R2()爲氫、或低級 垸基；P爲酯殘基）、_NR22S〇2R23(R22爲氫；π爲低 級烷基、或低級烷胺基）、_0H、低級烷氧基之上述（i ) 化口物、其_樂、其製樂上容許鹽、或彼等之溶，劑和 物。 (8) R4爲-C00R"(R"爲氫或甲基）、_nr16r17(r16爲氫或低 級k基，R 17爲氫、可經取代之低級烷基、環烷基、低 級烯基、可經取代之芳烷基、可經取代之胺基，或Rl0 及R]7與鄰接氮原子共同形成可經取代之5〜7員雜環） 、-nr18cor19(r18爲氫；爲氫、可經取代之低級烷基 、或可經取代之芳烷基）、_NR2()COOR2】（R2()爲氫或甲基 ，R21爲甲基）、-NR22S02R23(R22爲氫；R23爲甲基或甲 月女基）、-〇 Η、低級：)：元氧基之上述（1 )化合物、其前藥、 其製藥上容許鹽、或彼等之溶劑和物。 (9) R4 爲-NH2、-NHCH3、或 _N(Ch3)2 之上述（1)化合物、其 刖樂、其製藥上容許鹽、或彼等之溶劑和物。 (10) R6 爲氫、C00CH」、CO〇CH2CH3、CN、或 CH2NH2 之上述（1) 化合物、其前藥、其製藥上容許鹽、或彼等之溶劑和 物。 1227236 五、發明說明（7) (11) R6爲氫之上述（丨）化合物、其前藥、其製藥上容許鹽 、或彼等之溶劑和物。 (12) R7爲氫、低級烷基、鹵素、苯基、-COOR34(R34同前述） 、-CHO或-CHNOH之上述（1)化合物、其前藥、其製藥 上容許鹽、或彼等之溶劑和物。 (13) R7爲氫、甲基、乙基、鹵素、或苯基之上述（1)化合 物、其前藥、其製藥上容許鹽、或彼等之溶劑和物。 (14) R8爲氫、可經取代之低級烷基、-c〇R27(R27爲氫、低 級烷基、環烷基、低級烯基、可經取代之芳烷基、可 經取代之芳基、或可經取代之雜芳基）、-C〇〇R28(R28 爲酯殘基）' -S02R29(R29爲低級烷基、環烷基、可經 取代之低級烯基、可經取代之芳烷基、可經取代之芳 基、可經取代之雜芳基）、或三低級烷基矽烷基之上 述（1)化合物、其前藥、其製藥上容許鹽、或彼等之 溶劑和物。 (1 5 )RS爲氫或_S〇2R29(R29同前述）之上述（1)化合物、其前 樂、其製藥上容許鹽、或彼等之溶劑和物。 (16)R9、Rl()及R11皆爲氫之上述（1)化合物、其前藥、其 製樂上容許鹽、或彼等之溶劑和物。 爲氫；R3及R5皆爲氫或共同形成單鍵之上述（1)化 u物〃、則樂、其製樂上容許鹽、或彼等之溶劑和物
(1 8 )R6 爲氫、c〇〇CH,、COOCH 2CH3、CN、或 CH2NH2 ; R7 爲氫 1227236 五、發明說明（8) 、低級丨兀基、鹵素、或苯基；r8爲氫、低級院基、 C〇Ph或-S02Ph(Ph爲苯基）之上述（16)或（17)化合物 、其前藥、其製藥上容許鹽、或彼等之溶劑和物。 (19) R9爲氫或鹵素之上述（1)化合物、其前藥、其製藥上 容許鹽、或彼等之溶劑和物。 (20) R9爲氫之上述（1)化合物、其前藥、其製藥上容許鹽 、或彼等之溶劑和物。 (21) R1()爲氫之上述（1)化合物、其前藥、其製藥上容許鹽 、或彼等之溶劑和物。 (22 )RU爲氫 '鹵素、可經取代之低級烷基、可經取代之 低級稀基、-CN、-SR3°(R3Q爲氫或低級烷基）、-CONH2 、_CHO、-CHNOH、-NR32R33(R32 及 R33 各獨立爲氫或低 級院基）、或芳基之上述（1)化合物、其前藥、其製藥 上容許鹽、或彼等之溶劑和物。 (23)Rn爲氣、鹵素、甲基、-CN、或_c〇NH2之上述（1 )化 合'物' 其前藥、其製藥上容許鹽、或彼等之溶劑和物 (24)R 、R2、R3、R5、r6、r9 及 Rl()爲氫；r4 爲 、_ NHCH;、或-N(CH山；R7爲氫、低級烷基、鹵素、或苯 基；R8爲氫或〜S〇2R29(r29同前述）；RU爲氫、鹵素、 低級院基、-CN、或_C0Nh2之上述（1)化合物、其前藥 、其製樂上容許鹽、或彼等之溶劑和物。 (25 )含有上述（1 )〜（24 )任…項之化合物、其前藥、其製藥 -10- 1227236 五、發明說明（9) 上容許鹽、或彼等之溶劑和物之醫藥組成物。 (26) 含有上述（1)〜（24)任一項之化合物、其前藥、其製藥 上容許鹽、或彼等之溶劑和物之5 -羥色胺受體所參與 之疾病之預防或治療藥。 (27) 5-羥色胺受體爲5-HT6受體之上述（26)之預防或治療 藥° (28) 疾病爲中樞神經疾病之上述（26)之預防或治療藥。 (29 )中樞神經疾病爲精神分裂症、阿茲罕默症、帕金森症 、憂鬱症、焦慮、疼痛、或偏頭痛之上述（28)之預防 :或治療藥。 (30)投予上述（1 )〜（24)任一項之化合物、其前藥、其製藥 上容許鹽、或彼等之溶劑和物爲特徵之5-羥色胺受體 , 所參與之疾病之預防或治療方法。 (3 1 )爲製造5 -羥色胺受體所參與之疾病之預防或治療藥之 上述（1 )〜（24 )任一項之化合物、其前藥、其製藥上容 許鹽、或彼等之溶劑和物之使用。 爲實施發明之最佳型態 化合物（I )之各取代基由以下說明。各用語特別未絕對 限定，亦可單獨或倂用其他用語之具有以下意義者。 鹵素爲氟、氯、溴、碘。 低級；(5χ：基含直鍵或支鍵Z C 1〜C 6丨充基，如甲基、乙基 、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基等。較 1227236 五、發明說明（1〇) 佳爲C 1〜C 4烷基，特佳爲C 1〜C 3烷基（如甲基、乙基、正 丙基、異丙基）◦ 低級嫌基包含直鏈或支鏈C 2〜C 6燒基，如乙;)：希基、烯丙 基、1 -丙烯基、2 - 丁烯基、3 - 丁烯基、1 _戊烯基、異戊烯 基、2 -己嫌基等。較佳爲乙嫌基、稀丙基、異戊嫌基。 低級院氧基包含上述低級院基結合氧基，如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基等。較佳爲C1〜C4烷氧基，特佳爲ci〜C3烷氧基（如甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基）。 環院基包含C 3〜C 8之環院基，如環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基等。較佳爲C 5〜C 7環院基（ 如環戊基、環己基、環庚基）。 環烷基低級烷基爲結合上述環烷基之上述低級院基，如 環丙基甲基、2 -環丙基乙基等。 低級烷硫基包含結合上述烷基之硫基，如甲硫基、乙硫 基、異丙硫基、第三丁硫基、戊硫基、或己硫基等。較佳 爲甲硫基。 芳基爲單環或縮合之芳族烴基，如苯基、萘基（α -萘基 、/3 -萘基）、蒽基、茚基、菲基等。較佳爲苯基或萘基。 低級伸烷二氧基包含直鏈或支鏈C 1〜C6伸烷二氧基，較 佳爲亞甲二氧基、伸乙二氧基、三亞甲二氧基，特佳爲伸 乙二氧基。 芳烷基爲結合上述芳基之上述低級烷基，如苄基、苯乙 -12- 1227236 五、發明說明（11) 基、苯丙基（如3 -苯丙基）、萘甲基（如α-萘甲基）、蒽甲 基（如9 -葱甲基）等’較佳爲卡基、本乙基。 雜芳基爲含有選自氧、硫、氮相同或相異之雜原子之芳 族單環或多環基。 該單環基包含有1 - 4個雜原子之5〜7員環基，例如呋喃 基、噻吩基、四D坐基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噚唑碁 、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噚哄基、三哄基等，較佳 爲2 -呋喃基、3 -呋喃基、2 -噻吩基、3 -噻吩基、2 -吡咯基 、3 -吡咯基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基。 該多環基包含有1 - 5個雜原子之2或3環雜環基，例如 苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲 哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、 苯并三唑基等。 “R14及R15，’或，，R16及R17，，各與鄰接氮原子共同形成5〜7 貝雜環’例如壯咯[I定、六氫壯[J定、氮雜萆（a Z e P i n e )、八 氫D比哄、嗎啉等。較佳爲吡咯、六氫吡哄或嗎啉。 芳基、雜芳基或雜環上之取代基，例如鹵素、羥基、胺 基、殘基、氰基、硝基、胺甲醯基、胺磺醯基、低級烷基 (如甲基、乙基）、鹵化低級烷基（如-CCF3)低級烷基胺甲 酿基（如甲基胺甲醯基）、低級烷基胺磺醯基（如甲基胺磺 釀基）、低級院氧基（如甲氧基）、低級烷氧基羰基（乙氧基 鑛基）、5〜7員雜環基（如異噚唑基）等。較佳爲鹵素、甲基 、甲氧基、二_化甲基（如三氟甲基）。較佳可以1〜3個此 1227236 五、發明說明（12) 等取代。 酯殘基例如低級烷基、可經取代，％ & ^ ^ <方烷_，較佳爲甲基 、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、苄其〜 低級烷基或低級烯基亦可被取代，卜 、 、 此取代基例如以羥基 鹵素、胺基、單或—低級院基取代之胺甲醯基（如胺甲 醯基一甲基胺甲醯基）、苯基、苯胺基、環己胺基、低 級k氧基、低級烷氧胺甲醯基（如甲氧基胺甲醯基）等。 可經取代之胺基中1代基例如低級烷基、低級烷氧羰基 等。 其;欠各取代基之較佳例如以下所示。 (1 ) R1及R5皆爲氫之情形。 (2) R1、R3及R5皆爲氫之情形。 (3) R1爲氡；R3及R5共同形成單鍵之情形。 (4) R1爲氮；R3及R4共同形成=〇或=S之情形。 -、丨也取代基之較佳例如以下所示。 14- 1227236 五、發明說明（ι〇 (表2)
R7 R8 R9，R10，Rn Η Η H F 甲基 F Cl 乙基 Cl Br 正丙基 Br I 異丙基 I 甲基 環丙基甲基 甲基 乙基 環戊基 乙基 正丙基 環己基 正丙基 ， 異丙基 環庚基 異丙基 環丙基甲基 乙烯基 環丙基甲基 環戊基 烯丙基 環戊基 環己基 異戊嫌基 環己基 環庚基 苄基 ϊ哀庚基 乙烯基 苯乙基 乙烯基 烯丙基 苯基 烯丙基 異戊烯基 2 -咲喃基 異戊嫌基 苄基 3 -咲喃基 0H 苯乙基 2 -吡啶基 甲氧基 苯基 3-吡啶基 乙氧基 2 -呋喃基 4 - 口比D定基 正丙氧基 3 -呋喃基 2 -吡咯基 異丙氧基 2 -吡啶基 3 -吡略基 CN 3 -吡啶基 2-噻吩基 CHO 4 -吡啶基 3-噻吩基 sch3 2 -吡咯基 COR27 CH=N-OH 3-吡咯基 COOR28 conh2 2-噻吩基 so2r29 苯基 3 -噻吩基 Si(iPr)3 ch=chco2ch3 CN -16- 1227236 五、發明說明（15) (表3) R12，R13 R14，R16 R16，R17 Η Η H 曱基 甲基 甲基 乙基 乙基 乙基 正丙基 正丙基 正丙基 異丙基 異丙基 異丙基 第三丁基 環丙基甲基 環丙基甲基 苄基 環戊基 環戊基 、 環己基 環己基 ， 環庚基 環庚基 ： 烯丙基 烯丙基 異戊燒基 異戊烯基 苄基 平基 苯乙基 苯乙基 苯基 苯基 2 -呋喃基 2 -呋喃基 3-呋喃基 3-呋喃基 2 -吡啶基 2 -吡啶基 3 - tt D定基 3 -吡啶基 4 -吡啶基 4 -吡啶基 2 -吡咯基 2 -吡咯基 3 -吡略基 3 -吡咯基 2-噻吩基 2-噻吩基 3-噻吩基 NHBoc 環丙基 CH2CF3 -CH2CH2CH2CH2- -ch2ch2ch2ch2ch2- -ch2ch2ch2ch2ch2ch2- -CH=CH-CH二CH- -CH2CH2NHCH2CH2- -ch2ch2och2ch2- 1227236 五、發明說明（ie) (表4) R21 R18 ,R19 ,R20 ,R22 R23 甲基 Η 甲基 乙基 甲基 乙基 正丙基 乙基 正丙基 異丙基 正丙基 異丙基 第三丁基 異丙基 環丙基甲基 苄基 環丙基甲基 環戊基 ^ ϊ哀戊基 環己基 / 環己基 環庚基 ί哀庚基 乙烯基 烯丙基 烯丙基 異戊嫌基 異戊儲基 苄基 苄基 苯乙基 苯乙基 苯基 苯基 2 -呋喃基 2 -呋喃基 3 -呋喃基 3 -呋喃基 2-吡啶基 2 -吡啶基 3 -吡啶基 3 -吡啶基 4 -吡啶基 4 -吡啶基 2 -吡咯基 2 -吡咯基 3 -吡咯基 3 -吡咯基 2-噻吩基 2 -噻吩基 3 -噻吩基 3 -噻吩基 CH2N(CH3)2 nhch3 cf3 ch2nh-環己基 -18- 1227236 五、發明說明（17) (表5) R24 R25，R26 Η Η 甲基 甲基 乙基 乙基 正丙基 ~ 正丙基 異丙基 異丙基 第三丁基 環丙基甲基 苄基 環戊基 環己基 環庚基 乙儲基 烯丙基 異戊矯基 19- 1227236 五、發明說明（1S) (表6 ) R27 R28 R29 Η 甲基 甲基 甲基 乙基 乙基 乙基 正丙基 正丙基 正丙基 異丙基 異丙基 異丙基 第三丁基 環丙基甲基 環丙基甲基 苄基 環戊基 環戊基 環己基 環己基 環庚基 1 環庚基 乙儲基 . 乙烯基 烯丙基 ' 烯丙基 異戊烯基 異戊烯基 苄基 苄基 苯乙基 苯乙基 苯基 苯基 2 -呋喃基 2 -呋喃基 3 -呋喃基 3 -呋喃基 2 -吡啶基 2 -吡啶基 3 -吡啶基 3 -吡啶基 4 -吡啶基 4 -吡啶基 2-吡咯基 2-吡咯基 3-吡咯基 3 -吡咯基 2-噻吩基 2-噻吩基 3 -噻吩基 3 -唾吩基 α -萘基 單或二C1-苯基 CF3-苯基 B r -苯基 單或二甲氧基苯基 Br-二F-苯基 苯乙條基 單或二F-苯基 C1 -噻吩基 異噚唑噻吩基 -20- 1227236 五、發明說明（19) 較佳爲以下之情形。 R2較佳爲氫或甲基，特佳爲氫。 R3及R5較佳爲氫’或共同形成單鍵，特佳爲氫。 R4較佳爲- COOR13(R13爲氫或低級烷基）、-NR16R17(R16及 R17各獨立爲氫、可經取代之低級烷基、環烷基、低級烯 基、可經·取代之芳烷基、可經取代之胺基，或Ri6及R17與 ^ · 鄰接氮原子共同形成可經取代之5〜7員雜環）、-NR18COR19(R18及R19各獨立爲氫、可經取代之低級烷基、 或可經取代之芳烷基）、-NR2qCOOR21(R2Q爲氫、或低級烷基 ;R21爲酯殘基）、-NR22S〇2R23(R22爲氫；R23爲低級烷基、 或低級烷胺基）、-0H、低級烷氧基。V更佳爲_c〇〇ri3(r13 爲氫或甲基）、_nr!6r17(r10爲氫、或低級烷基；Rl?爲氫、 可經取代之低級烷基、環烷基、低級烯基、可經取代之芳 院基、可經取代之胺基，或Rl 6及RW與鄰接氮原子共同形 成可經取代之5〜7員雜環）、_NRl8C〇Rl9(Rl8爲氫；R!9爲氦 、可經取代之低級烷基、或可經取代之芳烷基）、、 NR2°COOR21 (R2Q 爲氫或甲基；R21 爲甲基）、-NR22S02R23(R22 爲氫；R23爲甲基、或甲胺基）、-〇H、低級烷氧基；r4最 佳爲- NH2、-NHCH;、或-N(CH3 ) 2。 R6較佳爲氫、C00Me(Me爲甲基）、COOEt (Et爲乙基）、 CN、或-CH2NH2，特佳爲氫。 R7較佳爲氫、低級烷基、鹵素、苯基、-COOR34(R34爲氫 或醋殘基）、-CH0或- CHN0H，特佳爲氫、甲基、乙基、幽 -21 - 1227236 五、發明說明（2〇 ) 素或苯基。 R8較佳爲氫、可經取代之低級烷基、-c〇R27(R27爲氫、 低級院基、環院基、低級烯基、可經取代之芳烷基、可經 取代之芳基、或可經取代之雜芳基）、_c〇〇R28( R28爲酯殘 基）、-S〇2R29(RM爲低級烷基、環烷基、可經取代之低級 烯基、可經取代之芳烷基、可經取代之芳基、可經取代之 雜芳基）、或三低級烷基矽烷基，特佳爲氫或_s〇2R29(R29 爲低級院基、環烷基、可經取代之低級烯基、可經取代之 方院基、可經取代之芳基、可經取代之雜芳基）。r 2 9特佳 爲卓或一· C1-本基、CF3 -本基、Br -苯基、單或二甲氧基苯 基、苯乙烯基、單或二F -苯基、C1-苯基、萘基等。 R9較佳爲氫或鹵素，更佳爲氫。 R 1 ^較佳爲氫。 R11較佳爲氫、鹵素、低級烷基、可經取代之低級烯基 、低;;及烷氧基、_CN、_SR3°(R3()爲氫或低級烷基）、_c〇NH2 、-CHO、-CHNOH、-NR32R33(R32及R33各獨立爲氫或低級烷 基）、或芳基，特佳爲氫、鹵素、甲基、_CH〇、或_C0NH2 〇 化合物（I )之特佳化合物爲R1、R2、R3、r5、R6、R9、及 R1()爲氫；R4 爲- NH2、-NHCH3、- N(CH3) 2 ; r7 爲氫、鹵素、 低級院基、或本基，R 8爲氫或-s 0 2 R 2 9 ( R 2 9同前述）·，r 1 1爲 氫、鹵素、低級烷基、-CN、或-C〇NH2。 化合物（I )之則樂爲具有可化學或代謝分解之基的化合 -22- 1227236 五、發明說明（21) 物Μ I )衍生物，經溶劑分解惑在生理學下生體內爲本發明 化合物之化學活性之化合物。選擇適當前藥衍生物之方法 及製造方法如記載於 Design of Prodrugs，Elsevier， Am s t e r d am 1 9 8 5。本化合物具有羧基時，例如使原爲酸性 化合物與適當醇類反應而製造之酯類衍生物，或使原爲酸 性化合物與適當之胺類反應而製造之醯胺衍生物等之前藥 ^本化合物具有羥基時，例如使具有羥基之化合物與適當 之醯鹵或適當之酸酐反應所製造之醯氧衍生物等之前藥。 本化合物具有胺基時，例如使具有胺基之化合物與適當之 鹵氧化物或適當之混合酸酐反應所製造之醯胺衍生物之前 藥。 化合物（I )或其前藥之製藥上容許鹽例如無機鹽基、銨 鹽、有機鹽基、無機酸、有機酸、鹼性胺基酸「鹵素離子 等所形成之鹽或分子內鹽。該無機鹽基例如鹼金屬（Na，K 等）、鹼土金屬（C a，Mg等），有機鹽基例如三甲胺、二乙 胺、膽鹼、普魯卡因（procame )、乙醇胺等。無機酸例如 鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸◦有機酸例如對甲苯磺 酸、甲烷磺酸、甲酸、三氟乙酸、順丁烯二酸等。鹼性胺 基酸例如賴胺酸、精胺酸、鳥胺酸、組胺酸等。 化合物（I )之溶劑和物例如水合物、醇化合物等。化合 物（I )之外消旋體、光學活性體等皆包含於本發明。 化合物（I )較佳以公知或熟知此技藝者可輕易合成之吲 哚衍生物等爲起始原料予以合成◦以下顯示一般製法。 -23- 1227236 五、發明說明（22) (製法1 ) R4
(第1工程） 在鹼存在下使吲哚衍生物（I I I )與乙烯化合物（IV)( χΐ爲 Η )反應，獲得化合物（III )。該反應基本上可以拜理斯_西 爾曼k B a y 1 1 s - Η 1 1 1 m a η )乙烯烷基化反應之條件進行之。反 應溫度通常爲-2 0〜5 0 °C，溶劑如四氫呋喃（THF )、二嘴院 、亞甲氯、氯仿等◦或過剩的乙烯化合物亦可作爲溶劑。 鹼如1 ,4-二氮雙環[2,2,2]辛烷（DABCO)、三正丁基膦等。 反應時間通常爲數時至數日。 化合物（I I I )之合成可經由使乙炔化合物R2C Ξ CR4 ( V )與 二異丙基氫化鋁（DIBAL)反應所得之乙烯化合物（I I I )(χ1 爲A 1 ( ! - Bu ) 2)反應。此乙烯鋁化反應可以熟知此記憶者周 知之技術（如].0 r g · C h e m .，1 9 8 8，5 3 , 1 0 3 7 .記載之方法） -24- 1227236 五、發明說明（23) 爲準進行。反應溫度通常爲-1 0 0〜5 0 °C，溶劑如四氫呋喃 (THF )、二噚烷、亞甲氯等。反應時間通常爲數時至數日 〇 (第2工程） 在光延反應條件下使化合物（I I I )環化，獲得本發明化 合物。關於光延反應可以熟知此記憶者周知之技術（如 Synthesis，1981，1.記載之方法）爲準進行。反應溫度通 常爲-50〜5 0°C，溶劑如四氫呋喃（THF)、二噚烷、苯、甲 苯、亞甲氯等。本發明使用之試藥中偶氮二碳酸酯類如 1，Γ-(偶氮羰基）-二乙基酯、1，1’-(偶氮羰基）-二異丙基 酯、1，Γ -(偶氮羰基）-二哌畊等。或膦類如三苯膦、三正 丁基膦等。反應時間通常爲數時至數十小時。 較佳在驗存在下經由使化合物（I I I )環化亦可獲得本發 明之化合物（1-1)。爲提升第2工程之反應產率，較佳在 鹼存在下將化合物（I I I )之二級氫氧基轉變爲適當之脫離 基予以環化。反應溫度通常爲0〜100 °c，溶劑如四氫呋喃 (THF)、二噚烷、苯、甲苯、丙酮、乙腈等。鹼如碳酸鉀 、氫化鈉、吡啶、三乙胺等。反應時間通常爲數時至數十 小時。 另外，使第1工程之化合物（I I )與化合物（I V )( X 1爲Η ) 以較高溫反應，亦可於一步驟中轉變爲化合物（I - 1 )。 又在鹼存在下，使化合物（I I )與化合物（I V )( X 1爲-P〇（OMe ) 2 )反應，亦可於一步驟中轉變爲化合物（I - 1 )。反 -25- 1227236 五、發明說明（24) 應溫度通常爲-2 0〜5 0 °C，溶劑如四氫咲喃（T H F )、二曙院 、甲苯、亞甲氯等。鹼爲第三丁氧鈣、氫化鈉。反應時間 通常爲數時至數十小時。 上述反應較佳爲化合物（I - 1 )中獲得R4特別爲電子吸引 性基之化合物。電子吸引性基如酯基、碳酸基、氰基、醯 胺基、酮基、醛基、硝基等。 於本發明化合物（I)中，化合物（1-1)爲R1與R6爲氫， R3與R5共同形成單鍵之化合物。化合物（I - 1 )更經由化學 修飾可衍生爲本發明之其他化合物。如化合物（I _ 1 )中R4 爲碳酸基時，以亞硫醯氯等爲氯酸，或鹼存在下（如三乙 胺）以碳酸乙基氯爲酸酐後，與各種醇類或各種胺類反應 ，可輕易轉變爲各種酯類化合物或醯胺化合物。另外，使 用二環己基碳二亞胺或碳化二亞胺咪唑等之適當縮合劑， 亦同樣可轉變爲各種酯類化合物或醯胺化合物。又若以克 爾提斯（Cuirtius)反應或霍夫曼（Hofmann)反應進行，則可 獲得R4爲氨基甲酸酯基之化合物◦再由R4爲氨基甲酸酯 基之化合物經水解可爲R4爲氫氧基（或R3與R4共同形成 =〇時）之化合物。又具有此R3與R4共同形成=〇之化合物 在適當胺類存在下，以接觸還原或氫化溴三乙酸鈉等予以 還原，可轉變爲R4爲各種N -烷基之化合物。 (第3工程） 經還原化合物（I - 1 )可獲得本發明之化合物（I _ 2 )。化合 物（I - 2 )爲本發明化合物（I )中ri、R3、R5及R6皆爲氫之化 -26- 1227236 五、發明說明（25) 合物。還原反應較佳以接觸還原（Pd/c，H2)進行。更進一 步將化合物（I - 2 )化學修飾可獲得本發明之其他化合物。 例如，化合物（I - 2 )中R4爲一及或二級胺基時，在鹼（如三 乙胺等）存在下，與各種磺醯氯化物或醯基氯化物作用， 可轉變爲各種N -磺醯化合物、N -醯基化合物。又在鹼（如 三乙胺等）存在下與各種鹵化烷基反應，或在各種醛或酮 存在下接觸還原或以氫化硼三乙醯氧基鈉等予以還原，可 轉變爲各種N -院基化合物。 (製法2 )
吲哄衍生物（I v )( X2爲脫離基（如低級烷氧基等））較佳於 驗存在下環化，可獲得本發明之化合物（I - 3 )。化合物（I -3)於本發明化合物中爲R3與R5共同形成單鍵、R4爲羥基 之化合物。溶劑如醚、四氫呋喃（THF )、二噚烷等◦鹼如 N aH、金屬鈉、第王丁氧基鉀、二（三甲基矽烷基）醯胺鋰 等。反應時間通常爲數時至數十小時。經該反應較佳可獲 得R6爲碳酸基、酯基、氰基等之電子吸引性基之化合物。 上述之各製法中，R1及R2較佳爲氫。各反應前亦可根 -27- r227236 五、發明說明（26 ) 據所欲之目的以熟知此技藝者周知之方法進行對官能基適 當之保護反應，而反應後根據所欲之目的進行脫保護反應 。例如，中間體之R8較佳爲氨基保護基（如Bo c )◦以上述 製法所得之本發明化合物可依此技藝者周知之方法再化學 修飾（如氧化、還原、保護、脫保護、轉位反應、鹵化' 羥基化、烷基化、烷硫化、脫甲基化、0 -烷基化：-醯棊 化、N-烷基化、N-烯基化、N-醯基化、N-氰化、N-磺醯基 化、使用過渡金屬之偶合反應等），轉變爲本發明乏其他 化合物。 化合物（I )由於對各種5 -羥色胺受體具有親和性，因此 具有作爲其激動劑或拮抗劑之功能。有效作爲5 -羥色胺受 體所參與之各種中樞神經疾病（如睡眠覺醒障礙、日規律 障礙、焦慮症、精神分裂症、腦中風、痴呆、疼痛、阿茲 罕默症、帕金森氏症、憂鬱症、焦慮、偏頭痛）等之預防 或治療藥。上述之較佳化合物（I )特別對5 -羥色胺受體 中之5HT1A、5HT6、5HT7等之親和性高，較佳之化合物爲 特別對5HT6之選擇性高。對5HT6之選擇性的提升較佳可 由導入R7及R11等各種取代基而達成。因此於中樞疾病中 特別有效於5HT6專一性相關之疾病（如精神分裂症、阿茲 罕默症、帕金森氏症、憂鬱症、焦慮、或偏頭痛）◦ 化合物（I )可經口或非經口投予包含人之哺乳類。投予 劑型如顆粒劑、膠囊劑、注射劑、栓劑等。製劑化時，根 據所欲之目的可使用多種添加劑，如賦形劑（乳糖、甘露 -28- 1227236 五、發明說明（27 ) 糖醇、結晶纖維素、澱粉等）、崩壞劑（C a丨⑴e r 〇 s e、羥丙 基纖維素、聚乙烯α比咯酮等）、結合劑（甲基纖維素、經丙 基纖維素、聚乙烯醇等）、潤滑劑（硬脂酸鎂、滑石等）、 安定化劑、著色劑、塗覆劑。投予量視受驗者之年齡、體 重、症狀或投予方式等予以改變，通常成人每人每日，經 口或非經口 ’約爲〇.〇〇1π^〜ΐ2/日，投予次數爲丨〜數次/ 、 ‘ 曰。 以下顯不本發明之實施例，但此等並不限定本發明。反 應流程中，”Ex”相當爲實施例之編號，如” Exl，，爲實施例1 所得之化合物（I )之意。 (代號）
Me二甲基；Et二乙基；tBu =第三丁基；nPr =正丙基； Ph =苯基；Ts =對甲苯磺醯基；Bn =苄基；Ms =：甲烷磺醯 基 參考例1 OH R11
4-羥基吲哚基-3-醛（I - I ) (R7 = R1 1 二H) 在冰-甲醇浴冷卻下，於乾燥二甲基甲醯胺1 5 m 1中滴下 氧氯化磷7. 3 5 ml，攪拌15分鐘。其後，於冰冷下滴入 羥基吲晚5 . 〇g之乾燥二甲基甲醯胺溶液1 〇m 1，滴下後於 -29- 1227236 五、發明說明（28) 室溫攪拌2小時。冰冷下反應液中加入水，以3 0%氫氧化 鈉水溶液成爲鹼性，攪拌1 5分鐘◦其次以5 N鹽酸調整爲 PH4後，過濾析出之沉澱，以水洗淨、乾燥，獲得粗結晶 之目的化合物4. 99g。產率爲82%。又該粗結晶經再結晶 ，獲得熔點1 90 - 1 9 3 °C黃色結晶。 'H-NM^DMSO-de)： 6.54 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.37 (1H, s), 9.64 (1H, s), 10.54 (1H; br s), 12.35 (1H, br s). 同樣方法獲得下列化合物。 化合物 No R7 Rll 融点（°c) 'H-NMR (DMSO-d6) 1-2 Ph Η 239-247 (分解） 6.57 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61-7.82 (5H, m), 9.56 (1H, s), 11.05 (1H, s), 12.67 (1H, br s) 1-3 Me Me 269-272 (分解） 2.16 (3H, s), 2.66 (3H; s), 6.72 (1H} d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d，J = 8.1 Hz), 9.64 (1H, br s)，11.05 (1H, s), 12.14 (1H, br s) 參考例2
3 -甲醯基-4 -羥基吲哚基-1 -羧酸第三丁基酯（2 - 1 ) (R7二Rl1二H)在冰冷下攪拌3 2 3mg之3-甲醯基-4-羥基吲哚（1-1)、 4 5 8mg之二第三丁基二碳酸酯、1 2 . 5mg之二甲基氨基吡啶 、及25ιη丨之乙腈的混合物3小時。減壓下除去溶劑，由 -30- 1227236 五、發明說明（29) 丙酮/異丙醚將所得之殘渣再結晶，獲得熔點1 59 - 1 6 1 °C ( 分解）之淡黃色結晶之目的化合物3 89mg。產率74%。 Ή-ΝΜΕ(0ϋ013)： 1.71 (9Η, s), 6.84 (1H, dd, J - 8.1 ,0.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 8.25 (1H, s), 9.76 (1H, d, J = 0.6 Hz), 10.13 (1H, s). 同樣方法獲得下列化合物。 化合物 No R7 Rll 融点（°c) 'H-NMR (CDC13) 2-2 Ph H 154-155 (分解） 1.26 (9H，s)，6.86 (1H，dd，J 二 8.4, 0.9 Hz)，7.33 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.43-7.53 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 9.36 (1H, s), 10.64 (1H, s) ' 2-3 Me Me 177-179 (分解） 1.71 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.88 (3H, s), 7.09 (1H, d, J =8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.90 (1H, br s), 10.92 (1H, s) 參考例3 〇H CHO Boc 2-1 5 -溴-3 -甲醯基-4 -羥基吲哚基-l -羧酸第三丁基酯（2 - 4 ) 將26. lg之化合物（2-1)懸浮於260ml之乾燥四氫呋喃 與260ml之氯仿混合液中，在冰冷下，加入33 . 6g之過溴 化吡啶溴，室溫下攬拌4 . 5小時◦於反應液中加入1 6 . 7 7 g 碳酸氫鈉之水溶液，以氯仿萃取、水洗、無水硫酸鎂乾燥 後，至溶劑以結晶析出而餾去，再以異丙醇稀釋。濾取醯 出之結晶，獲得29 . 1 g黃色結晶之目的化合物。產率86% 。熔點 239 - 242°C (分解）。
PyHBrBr2
?H CHO
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1227236 五、發明說明（31 ) (實施例1 ) 7H-6-%*基-2-氣雑本并[c,d] -奧基- 2,8-二竣酸 2 -第三 丁基醋 8 -甲基酯（3 - 1 ) ( R7 = R 1 1 =H ) (方法1 ) 將6 0%氫氧化鈉23 . Omg懸浮於4ml之無水四氫呋喃化合 物，在冰冷下加入123mg之化合物（2-1)、116// 1三甲基 2 -磷酸丙烯酸酯，室溫、氮氣氛下攪拌丨9小時。冰冷下 加入水，以乙酸乙酯萃取，水洗、無水硫酸鎂乾燥後，倒 入25g之矽膠層析柱，以乙酸乙酯：己烷（丨：1〇)溶出， 獲侍無色結晶之目的化合物（3 - 1 ) 4 6 m g。產率3 0 %。 'H-NMRCCDCls)： 1.69 (9H, s), 3.84 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 7.5, 0.6 Hz), 7·24 (1H, t，J = 7.5 Hz), 7.74 (1H，s), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.00 (1H, s). (方法2 ) 使 140mg之化合物（2-1 )、70mg之1，4 -二氮雜雙環 [2，2,2]辛烷懸浮於1.4ml之甲基丙烯酸，室溫下攪拌4 曰◦反應液中加入乙酸乙酯，過濾去除不溶物後，減壓下 餾去溶劑，倒入25g之矽膠層析柱，以乙酸乙酯：己烷（1 :10)溶出，獲得無色結晶之目的化合物（3-1 )59mg。產率 34%。 (方法3 ) (a ) 4 -羥基-3 - ( 1 -羥基-2 -甲氧羰基烯丙基）吲哚基-1 -羧酸第三丁基酯（4 - 1 ) (R7 = R1 1=H) 冰冷下使1 4 0 m g之化合物（2 - 1 )、7 0 m g之1，4 -.氮雜雙 -33- 1227236 五、發明說明（32) 環[2,2,2]辛烷懸浮於1.4ml之甲基丙烯酸，4°C攪拌24 小時。將反應液以乙酸乙酯：己烷爲溶出溶液之矽膠層析 柱反覆純化，獲得無色油狀物之目的化合物（4-1 ) 178mg。 產率96%。 Ή-NMR (CDC13)： 1.66 (9H, s), 3.86 (3H, s), 5.05 (1H, br s), 5.63 (1H, s), 5.81 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.10 (1H, br s). 以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R7 Rll 融点（°c) 'H-NMR (CDC13) 4-2 Ph Η 121-122 1.21 (9H; s), 3.82 (3H, s), 5.01 (1H, br s), 5.51 (2H, s), 6.35 (ΤΗ, s)；6.81 (1H, dd, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.38-7.40 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 9.14 (1H, s) 4-3 Me Me 155- 156.5 1.68 (9H, s), 2.29 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.14 (1H, br s), 5.37 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.27 (1H, s) 4-4 Η Br 無色油 状 1.66 (9H; s); 3.85 (3H, s), 5.13 (1H, d, 5.4 Hz), 5.62 (1H, s), 5.82 (1H, d, J - 5.4 Hz), 6.39 (1H, s)? 7.32 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.59 (1H, br s) (1))7[1-6-曙基-2-氣雜苯并[(：,(1]-奠基-2,8-二竣酸2-第三丁基酯 8 -甲基酯（3 - 1 ) 將20.1mg之三乙胺、42.0mg之1，1-(偶氮二羰基）-二 哌啶、4 3 . Omg之三苯基膦溶解於1 m 1之無水四氫呋喃，冰 冷下加入37mg之化合物（4 - 1 )，室溫、氮氣氛下攪拌17 小時。冰冷下，反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，水洗 、無水硫酸鎂乾燥後，倒入1 5 g之矽膠層析柱，以乙酸乙 醋：己烷（1 : 3 )溶出，獲得無色結晶之目的化合物 -34- 1227236 五、發明說明（33)(3 ) 1 7mg。產率 48% 〇((：)7^1-6-噚基-2-氮雜苯并[〇，(1]-葜基-2,8-二羧酸2-第三丁基酯 8-甲基酯（3-1) (R7 = R11=H) 冰冷下，於1 · 3 2 g之化合物（4 - 1 )的吡啶溶液1 3 . 1 m 1中 滴下0 . 3 8 m丨之醋酸酐，在此溫度下攪拌1小時。減壓下 餾去溶劑，倒入6 0 g之矽膠層析柱，以乙酸乙酯：己烷（1 :3 )溶出，獲得黃色油狀物860mg。將此油狀物747mg溶 解於7 m 1之二噚烷中，加入5 3 0 · 5 πι g之碳酸鉀，8 0 °C加熱 攪拌6小時。反應液以高嶺土過濾後，濾液倒入40g之矽 膠層析柱，以乙酸乙酯：己烷（1 : 1 0 )溶出，獲得無色結 晶之目的化合物（3-l)501mg。產率40%。 熔點1 24 - 1 26°C (經異丙醇再結晶p 以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R7 Rll 融点（°C) 'H-NMR (CDC13) 3-2 Ph Η 151-152 1.26 (9H, s), 3.75 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J ^ 8.1, 0.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.49 (5H, m), 7.65 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J - 8.1, 0.9 Hz) 3-3 Me Me 112-114 1.69 (9H, s), 2.31 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.04 (1H, cl, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J =8.4 Hz), 8.07 (1H, s) 3-4 Η Br 160-161 1.68 (9H, s), 3.84 (3H, s), 5.14 (2H, s); 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, s), 7.99 (1H? _____ (方法4 ) 4 -羥基-3 - ( 1 -羥基-2 -甲氧羰基烯丙基卜2 , 5 -二甲基吲 哚基-1-羧酸第三丁基酯（4-3) (R7 = R11二H) -35- 1227236 五、發明說明（34 ) 冰冷氮氣氛下，於80ml之乾燥四氫呋喃與8.96g之六 甲基磷酸三醯胺的混合液中加入50m 1之氫化二異丁基鋁 (〇.9mol/L己烷溶液），攪拌30分鐘。其後，加入3.7 8g 之甲基丙炔酸，冰冷下攪拌1小時。反應液中加入50m 1 之1 N鹽酸，以乙酸乙酯萃取◦乙酸乙酯層以1 N鹽酸、水 、飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑 ，所得殘餘物倒入1 3 0 g之砂膠層析柱，以乙酸乙酯：己 烷（1 : 4 )溶出，獲得無色結晶。其經由己烷-乙酸乙酯再 結晶，獲得目的化合物4. 47g。產率80%。熔點1 5 5 - 1 5 6.5 t。 實施例2 2, 7 -二氫-6-噚基-2-氮雜苯并[c，d]莫基-8-羧酸（5-1) (R7=R11=H) 將實施例1所得之化合物（3 - 1 ) 1 . 0 1 g溶解於1 5m 1之四 氫呋喃，加入1 5 m 1之1 N氫氧化鈉，室溫下攪拌1小時。 其後，再加入7.5ml之甲醇’ 50°C加熱攪拌3小時。冰冷 下，反應液中加入7 . 5 m 1之2 N鹽酸呈弱酸後’以乙醚萃 取，飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶 劑，獲得黃色固體。將其經甲醇再結晶，獲得熔點2 3 0 °C ( 分解）之黃色結晶之目的化合物（5 - 1 )450mg。又於原液中 經異丙醇再結晶，獲得第二結晶1 34nig。產率86%。 Ή-NMR (CD3OD): 4.98 (2H, s), 6.60 (1H; m); 7.02-7.08 (2H, m); 7.55 (1H, s), 8.19 (1H, s). -36- 1227236 五、發明說明（35 ) 以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R7 Rll 融点（°c) 'H-NMR (DMSO-d6) 5-2 Ph H 218-220 (分解） 4.98 (2H, s), 6.59-6.60 (1H, m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.51-7.68 (5H, m), 8.05 (1H, s), 12.27 (1H, br s) 5-3 Me Me 203-206 (分解） 2.20 (3H, s), 2.48 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.84-6.89 (2H), 8.03 (1H, s), 11.69 (1H, s), 12.03 (1H, br s) 5-4 H Br 210-215 (分解） 4.97 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (1H, d, J =8.7 Hz), 7.83 (1H, s), 8.09 (1H, s); 12.07 (1H, s) 實施例3 (2，7 -二氫-6-噚基-2-氮雜苯并[c，d]葜-8-基）氨基甲酸 第三丁基酯（6-1) (R7 = H) 實施例2所得之化合物（5-l)530mg之無水四氫呋喃5ml 溶液以冰-甲醇浴冷卻，加入0 . 38ml之三乙胺、0 . 26ml之 氯化碳酸乙酯，攬拌30分鐘。其後，反應液中滴下320mg 之疊氮化鈉水溶液2m 1，以冰-甲醇浴冷卻，同時攪拌4小 時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗淨 、無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，獲得黃色固體。 將此殘餘懸浮於2 0m 1，1 2 5 °C回流攪拌2 0分鐘，減壓下餾 去溶劑後，加入20ml之第三丁醇，100 °C下再回流攪拌 2 . 5小時。減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入5 0 g之矽膠 層析柱，以乙酸乙酯：己烷（1 : 3 )溶出，獲得茶色結晶。 其經由乙醚-石油醚再結晶，獲得熔點1 2 5 - 1 3 0 °C (分解）之 淡茶色結晶之目的化合物（6 - 1 ) 4 3 6 m g。產率6 2 %。 iH-NMR (CDC13): 1.50 (9H, s)，4.76 (2H，s)，6.01 (1H，br s)，6.64 (1H，dd，J = 7.2, 1.2 Hz), 6.98-7.12 (3H, m), 8.17 (1H, br s). -37- 1227236 五、發明說明（36 ) 以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R7 融点（°c) 'H-NMR (CDC13) 6-2 Ph 201-202 (分解） 1.49 (9H, s), 4.90 (2H, br s), 6.11 (1H, br s), 6.67 (1H, m), 6.88-7.41 (5H，m)，7.49 (1H，m)，7.59 (1H，d，J 二 8 4 Hz)’ 8.24 (1H, br s) ’ 實施例4(2,7,8,9-四氫-6-噚基-2-雜氮苯并[〇，(1]葜-8-基）氨基 甲酸第三丁基酯（7- 1 ) (R7 = H) 實施例.3所得之化合物（6 - 1 ) 460mg溶解於i〇mi之甲醇 ，加入lOOmg之5%碳上鈀，在氫氣氛、室溫下攪拌1.5小 時。過濾去除觸媒，濾液中餾去溶劑後，以乙酸乙酯：己 烷（1 : 3 )爲溶出溶液之矽膠層析柱反覆純化，獲得淡紅色 油狀物之目的化合物（7-l) 390mg。產率84%。 Ή-NMR (CDC13)： 1.41 (9H, s), 2.98-3.10 (1H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.27-4.40 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J = 7.2, 0.9 Hz), 6.98 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 7.2, 0.9 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.13 (1H, br s). 以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R7 融点（°c) 'H-NMR (CDCI3) 7-2 Ph 188-189 1.38 (9H, s), 3.18 (1H, m), 3.43 (lH, m), 4.29 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.39 (1H, m), 4.56 (1H, m), 5.08 (1H, br s), 6.70 (1H，m)，7.04 (1H, m)，7.11 (1H, t，J = 7.8 Hz), 7.34-7.55 (5H，m)，8.28 (1H，br s) 實施例5 2,7,8,9-四氫-6-曙基-2-雜氮苯并[c，d]奧-8-基胺（8-1) 實施例4所得之化合物（7 - 1 ) 262mg溶解於3ml之乙酸乙 -38- 1227236 五、發明說明（37) 酯，冰冷下加入2m 1之4N鹽酸/乙酸乙酯溶液，室溫下攪 拌3小時。其後，再加入1 m 1之4N鹽酸/乙酸乙酯溶液， 室溫下攪拌1小時。減壓下將溶劑濃縮約一半後，以1 〇m 1 之乙酸乙酯稀釋，冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液呈鹼性 。以乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗淨、無水硫酸鎂乾燥後 ，減壓下餾去溶劑，獲得茶色油狀物。所得殘餘物倒入 40g之矽膠層析柱，以甲醇：氯仿（3 : 97)溶出，獲得淡茶 色結晶之目的化合物（8 - 1 ) 144mg。產率84%。 再經異丙醇再結晶，獲得熔點1 72 - 1 7 3 t之淡灰色結晶 之目的化合物（8-l)60mg ◦ ^-NMR (CD3OD): 2.84-2.93 (1H, ddd, J = 15.6, 8.7, 1.5 Hz), 3.17-3.25 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 4.12-4.25 (2H, m), 6.43-6.50 (1H, m), 6.89-7.00 (3H, m). 以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R7 融点（°c) 'H-NMR (CDCI3) 8-2 Ph 189-191 3.09 (1H, dd, J= 15.6, 8.1 Hz), 3.29 (1H, dd, 15.6, 3.6 Hz), 3.59 (1H, m), 4.27-4.36 (2H, m), 6.67 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.10 (1H, t, J - 8.1 Hz), 7.34-7.59 (5H, m), 8.25 (1H, br s) 以下表示實施例6〜1 0之反應流程 -39- 1227236 ^---- 五、發明說明（38 )
Η 9 cH2S04 / 95%Et0H
OH
H 10 (Ex 6) 迴流
OH
02Et H 12 (Ex 7)
13 (Ex 8)
R= C〇2t-Bu Ts 14 16
:02Et R= C〇2t-Bu Ts 15 (Ex 9) 17 (Ex 10) 實施例6 8 -羥基-2，7 -二氫-6 -噚基-2 -雜氮苯并[c，d ]葜基-9 -膪 (10) 2〇0mg之化合物（9)溶解於10ml之乾燥四氫呋喃，冰水 浴、冷卻下加入72m g之60%氫化鈉，室溫下攪拌2 . 5小時 。再以冰水浴冷卻，以乙醇分解過剩之氫化鈉後，加入 1 . 5m 1之2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗淨、無 水硫酸鎂乾燥後，去除溶劑，倒入4 g矽膠層析柱所溶出 之乙醚溶出物187mg，再倒入5g矽膠層析柱以乙醚溶出， -40- 1227236 五、發明說明（39) 獲得淡橘紅色結晶之目的化合物（丨0 )丨3 2 m g。產率7 9 . 5 %。 Ή-NMR (CDC13)： 4.80 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.07 (1H, s), 11.39 (1H, s). 實施例7 (1 ) 3 -乙氧羰甲基-1 H -吲哚-4 -氧基乙酸乙酯（1 1 ) 將1 · 4 9 g之化合物（9 )溶解於4 5 m 1之9 5 %乙醇，加入 4 · 5m 1之濃鹽酸，在油浴上加熱迴流4〇小時。減壓下，去 除乙醇，加入冰水，以氯仿萃取、水洗、無水硫酸鎂乾燥 後’倒入3 7 g矽膠層析柱所得之氯仿溶出物丨.4 9 7 g，再由 丙酮-異西胤再結晶，獲得熔點9 0 - 9 1 . 5 °C、薄灰色結晶之 目的化合物（1 1 ) 1 · 304g。產率70 . 1%。 Ή-NMR (CDC13)： 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.05 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.69 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J = 7.2, 0.9 Hz), 6.97-7.07 (3H, m), 8.07(lH, br s). (2) 8 -經法-2, 7 -一氣-6-曙基-2-雜氮苯并[c，d]葜基- 9-羧酸乙酯（1 2 ) 將7 5 4mg之化合物（11)溶解於20ml之乾燥四氫呋喃， 冰水浴、冷卻下加入2 1 7mg之60%氫化鈉，室溫下攪拌1 小時。反應混合物以冰水浴冷卻，加入0 . 5 m 1之乙醇，以 3 m 1之2 N鹽酸呈酸性，以乙醚萃取，食鹽水洗淨、無水硫 酸鎂乾燥後，去除溶劑，殘餘物845mg倒入45g矽膠層析 柱所溶出之氯仿溶出物1 98mg，由丙酮-異丙醚再結晶，獲 得白色結晶之目的化合物（12) 195mg。產率30 . 5%。 •41 - 1227236 五、發明說明（4〇) Ή-NMR (CDCI3)： 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.75 (2H, s), 6.56-6.71 (1H, m), 7.02-7.09 (2H, m); 7.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, br s), 13.02 (1H, s). 實施例8 8 -甲氧基- 2,7 -— 一氨-6-嘴基-2-雑氮本并[c，d]奧基- 9_ 羧酸乙酯（1 3 ) 將lOOmg之實施例7所得之化合物（12)、0.031ml之甲 基碘、59mg之碳酸鉀、3ml之乾燥二甲基甲醯胺之混合物 於室溫下攪拌1 5小時。反應混合物中加水，以乙醚萃取 ，食鹽水洗淨、無水硫酸鎂乾燥後，去除溶劑，殘餘物倒 入6 g砂膠層析柱所溶出之氯仿溶出物1 0 2 m g，由丙酮-異 丙醚再結晶，獲得熔點1 83 - 1 84°C之白色結晶之目的化合 物（13)67mg ◦產率 63.8%。 Ή-NMR (CDCls)： 1.24-1.29 (3H; m), 1.82 (3H, s), 4.16-4.35 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.73-6.79 (1H, m), 6.96-6.97(lH, m), 7.02-7.1^ (2H, m), 8.35 (1H, br s). 實施例9 (1 ) 4 -乙氧羰甲基-3 -乙氧羰甲基-吲哚基-1 -羧酸第三丁 酯（1 4 ) 將1.40g之化合物（11)與l.〇5g之二第三丁基二碳酸酯 溶解於20ml之四氫呋喃，加入28g之4-二甲胺基吡啶， 室溫下放置·-晚。減壓下去除四氫呋喃，殘餘物溶解於甲 苯中，倒入1 Og矽膠層析柱，以5%乙酸乙酯-甲苯混合液 -42- 1227236 五、發明說明（41 ) 溶出，獲得無色油狀物1 . 7 8 9 g之目的化合物（1 4 )。產率 96.2%。 Ή-NMR (CDC13)·· 1.26 (3H，t，J = 7·2 Hz)，1.30 (3H，t，J = 7.2 Hz)，1.65 (9H，s)，3.96 (2H, s), 4.18 (2H, q, J - 7.2 Hz), 4.27 (2H, q, J - 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 6.52 (1H, d, J -8.1 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, s), 7.80 (1H? d, J = 8.1 Hz). (2) 8-羥基-7H-6-噚基-2-雜氮苯并[c,d]奠基-2, 9-二羧 酸 2 -第三丁基酯 9 -乙基乙酯（1 5 ) 將9 5 3 mg之化合物（14)溶解於15ml之乾燥四氫呋喃，I. 冰水浴下冷卻，加入3 . 5m 1之1 . 0M二（三甲基矽烷基醯胺） 鋰-四氫呋喃溶液，室溫下攪拌3 0分鐘。冰水浴下冷卻， 加入溶於5ml水之氯化銨3 7 5mg，以乙醚萃取，食鹽水洗 淨、無水硫酸鎂乾燥後，去除溶劑，殘餘物倒入3 0 g矽膠 層析柱所溶出之氯仿溶出物2 5 9mg，由丙酮-異丙醚再結晶 ’獲得熔點1 3 9. 5 - 1 40.5 °C之白色結晶之目的化合物 (1 5 ) 2 3 6mg。產率 28 . 0%。 Ή-NMR (CDC13)： 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.68 (9H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.73 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (1H, s), 13.27 (1H, s). 實施例1 0 (1) [3_乙氧碳甲基-1-(甲苯-4-磺醯基）-iH -吲哚-4-氧 基]乙酸乙酯（1 6 ) 將305nig之化合物（n)溶解於2〇mi之乾燥四氫呋喃， 以乾冰-丙酮浴在_70°C下冷卻，加入丨」…之ιομ二（三 -43- 1227236 五、發明說明（42) 甲基矽烷基醯胺）鋰-四氫呋喃溶液，同溫下攪拌1 〇分鐘 後，加入溶於3ml乾燥四氫呋喃之對甲苯磺醯氯229mg， 攪拌30分鐘，去除乾冰-丙酮浴，室溫下攪拌2小時。加 入溶於1 m 1水之氯化銨5 9mg，減壓下去除四氫呋喃，加水 以氯仿萃取，水洗、無水硫酸鎂乾燥後，倒入1 7g矽膠層 析柱以氯仿溶出，獲得無色油狀物之目的化合物 (16) 231mg。產率 50 · 2%。 Ή-NMR (CDC13)： 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H，t, J = 8.1 Hz)，7.21 (2H，d, J = 8.7 Hz)，7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz). (2) 8 -羥基- 2- (甲苯-4-磺醯基）-2，7 -二氫-6-噚基-2-雜 氮苯并[c，d ]奠基-2，9 -羧酸乙基乙酯（1 7 ) 將2 28mg之化合物（16)溶解於10ml乾燥四氫呋喃，冰 水浴下冷卻，加入1 .05ml之1 .0M二（三甲基矽烷基醯胺j 鋰-四氫呋喃溶液，攪拌20分鐘。加入溶於1 m 1水之氯化 銨Π 2mg，加入鹽酸呈酸性，以乙醚萃取，食鹽水洗淨、 無水硫酸鎂乾燥後，去除溶劑，殘餘物2 7 9g倒入1 〇g矽 膠層析柱以甲苯溶出，獲得淡黃色油狀之目的化合物 (17) 61mg。產率 29.8%。 Ή-NMR (CDC13): 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 4.45 (2H, q, J - 7.2 Hz), 4.68 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz)，7 .77 (2H，d, J 二 8.7 Hz) 7.80 (1H，s), 13.30 (1H, s). -44- 1227236
1227236 五、發明說明（44) 實施例1 1 2，9-—氫-6 -曙基-2-雜氮苯并[c，d]葜-8 -酮（18-1) (R7二Rl1二H) 將14.85g之化合物（5 —丨）的無水四氫呋喃溶液i48ml以 冰-甲醇浴冷卻，加入l〇m丨三乙胺、6 . 6ιώ1氯化碳酸乙酯 ，攪拌30分鐘。其後，反應液中滴下8.9 7g之疊氮化鈉 水溶液5 9m 1，冰浴冷卻下同時攪拌4小時。反應液中加入 水，以乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥 後，減壓下餾去溶劑，獲得黃色固體。將此殘餘懸浮於 280m 1二噚烷，1 20°C回流攪拌20分鐘後，冰浴下冷卻並 加入58 . 3ml之1N鹽酸，再於12(TC回流攪拌20分鐘。冰 冷反應液，加入水，以乙醚萃取，飽和食鹽水洗淨，無水 硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入150g 之矽膠層析柱，以乙酸乙酯：己烷（1 : 4 )溶出，獲得茶色 結晶。其經由乙醚—石油醚再結晶，獲得目的化合物7 . 94g 。熔點 1 2 8 - 1 2 9 °C。產率 6 1 %。 'H-NMRCCDCla)： 4.11 (2H, d? J - 0.6 Hz), 4.69 (2H, s), 6.72-6.79 (1H, m), 6.92-6.95 (1H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 8.12 (1H, br s). 以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R7 Rll 融点（°c) 'H-NMR (CDC13) 18-2 Me Me 136-139 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, br s) 18-3 Η Br 137-138 4.09 (2H, d, J - 1.2 Hz), 4.75 (2H, s), 6.95 (1H, m), 7.01 (1H，d, J = 8.7 Hz)，7.27 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8·14 (1H, br s) -4 6 _ 1227236 五、發明說明（45) 實施例1 2 ' 二甲基- (2,7,8，9 -四氫-6-氧代-2-雜氮苯并[c，d]莫- 8-基）胺（19-1)(R7=R11=H; R16=R17=Me) 冰浴冷卻下，於28ml之四氫呋喃中加入2 . 22ml之二甲 胺（2mol / L四氫呋喃溶液）、690mg之化合物（18 - 1 )、 1 . 17g之氫化三乙醯氧基硼鈉、226mg之乙酸。室溫下攪 拌1小時後，將反應混合物放置一晚。反應液中加入冰水 、碳酸氫鈉水溶液，以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗 淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒 入30g之氧化鋁層析柱，以氯访：甲醇(50 : 1)溶出，獲 得無色結晶之目的化合物689mg。產率86%。其經由乙酸 乙酯-己烷之混合溶劑再結晶，獲得熔點131-132.5 °C之無 色結晶。 'H-NMRCCDCls)： 2.42 (6H, s), 2.93-3.24 (3H, m), 4.15 (1H; dd, J - 12.3, 6.6 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 12.3, 1.5 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 6.6, 0.9 Hz), 6.95-7.09 (3H, m), 8.14 (1H， br s). 以同樣方法獲得以下化合物。 -47- 1227236 五、發明說明（46) 化合物 No R7 R11 R16 R17 融点（°c) 'H-NMR (CDC13) 19-2 Η Η Η Me 112-116 草酸鹽 2.56 (3H, s), 2.99-3.22 (3H, m), 4.27-4.38 (2H，m)，6.65 (1H，d，J = 7.5 Hz), 6.96-7.09 (3H, m), 8.24 (1H, br s) 19-3 Η Η Η nPr 137-139 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.54 (2H, sex, J = 7.5 Hz), 2.62-2.80 (2H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 4.19-4.30 (2H, m), 6.44-6.50 (1H, m), 6.90-7.02 (3H; m) CD3OD 19-4 Η Η Et Et 123-124 I. 12 (6H, t, J = 7.5 Hz), 2.69 (4H, q, J = 7.5 Hz), 2.90-3：00 (1H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J =11.7, 6.3 Hz), 4.53 (1H, dd, J = II. 7, 2.1 Hz), 6.41-6.48 (1H, m), 6.88-6.95 (2H, m), 7.01-7.03 (1H, m) CD3OD 19-5 Η Η nPr nPr 60-61 0.90 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.60 (4H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.90-3.01 (1H, m), 3.15-3.35 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J = 12.3, 6.9 Hz), 4.61 (1H; dd, J = 12.3, 1.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.95-6.98 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, br s) 19-6 Η Η Η 環己基 141-142 1.00-2.02 (10H, m), 2.64-2.74 (1H, m), 2.98 (1H, ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 15.3, 3.6 Hz), 3.39-3.47 (1H, m), 4.23-4.32 (2H, m), 6.63 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.07 (：H, t, -48- 1227236 五、發明說明（47) J = 7.5 Hz), 8.11 (1H，br s) 19-7 Η Η Η allyl 112-113 3.00-3.18 (2H, m), 3.28-3.49 (1H, m), 4.27-4.38 (2H, m), 5.08-5.13 (1H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 5.86-5.99 (1H, m), 6.64 (1H, dd7 J = 7.8, 1.2 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.11 (1H, br s) 19-8 Η Η Η iPr 133-135 1.10 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.11 (3H, d, J 二 6.0 Hz)，2.97-3.17 (3H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 4.25-4.37 (2H, m), 6.64 (1H，dd，cj = 7.5，0.9 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.10 (1H, br 导） 19-9 Η Η Η H2CH2C^^^ 104-106 2.83 (2H, t，J = 7.5 Hz)/2.95-3.17 (4H，m)，3.26-3.33 (1H，m)，4.29 (2H，d，J 二 3.6 Hz)，6.62 (1H，d，J -7.5 Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18-7.30 (5H, m)，8.08 (1H, br s) 19-10 Η Η Ο 137-139 1.80-1.89 (4H, m), 2.70-3.04 (6H, 1 m), 3.37(1H, d, J = 14.4 Hz), 4.17 (1H, dd, J = lz.3, 6.3 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.06 (1H，t, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, br s) 19-11 Η Η ο 115-125 (分解） 草酸鹽 1.45-1.75 (6H, m), 2.50-2.80 (4H, m), 2.94-3.12 (2H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J - 12.0, 6.3 Hz)，4.63 (1H，dd, J 二 12·0, 1.8 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, br s) 19-12 Η Η Me ϋ 183-184 (分解） 草酸鹽 2.32 (3H, s), 2.40-2.60 (4H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.95-3.11 (2H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.3, 6.3 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H, br s) 19-13 Η Η 0 207-208 2.46-2.56 (2H; m), 2.62-2.72 (2H, m), 2.76-2.98 (2H, m)? 3.08-3.18 (1H, m), 3.53-3.62 (4H, m), 4.06 (1H, dd, J = 12.3, 6.6 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 6.86-6.94 (2H, m), 7.11 (1H, d, J= 1.8Hz), 10.95 (1H, br s) DMSO-dfi -49- 1227236 五、發明說明（48) 19-14 Η H H ch2ch2oh 154-157 (分解） 草酸鹽 2.85-3.11 (4H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.62 (2H, t, J =： 5.4 Hz), 4.26-4.42 (2H, m), 6.64 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.96-7.10 (3H, m), 8.16 (1H, br s) 19-15 Η Br H Me 茶色油 状 2.58 (3H, s), 2.91-3.22 (3H, m), 4.34 (1H, dd, J ^ 12.6, 6.9 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, m), 7.28 (1H, d，J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, br s) 19-16 Η Br Me Me 142-143 2.43 (6H, s), 2.92-3.23 (3H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.3, 6.9 Hz),. 4.67 (1H, dd, J = 12.3, 1.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (1H, br s) - 19-17 Me Me Me Me 144-146 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.47 (6H, s), 2.82-3.11 (3H, m), 4.10 (1H, dd , J = 12.0 Hz, 6.6 Hz), 4.58 (1H, d, 12.0 Hz), 6.79 (1H, d; J = 8.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, br s) 19-18 Me Me H Me 173-175 (分解） 草酸鹽 2.29 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.57 (3H, s), 2.80-2.87 (1H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 4.29-4.32 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, br s), 19-19 H H H 環丙基 1 130-131 0.34-0.55 (4H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 3.38-3.44 (1H, m), 4.33-4.44 (2H, m); 6.65 (1H，dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.94-7.07 (3H, m), 8.27 (1H, br s) 19-20 H H H ch2cf3 108-109 3.13 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.27-3.44 (3H, m), 4.25 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 12.6, 6.9 Hz), 6.64 (1H, dd, J 二 8.1，0.9 Hz)，6.98 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.08 (1H, t; J = 8.1 Hz), 8.10 (1H, br s) 19-21 H H Me Et 122-124 1.13 (3H，t，J 二 7.2 Hz), 2.39 (3H， s), 2.54-2.79 (2H, m), 2.97-3.27 (3H，m)，4.12 (1H，dd，J = 12.3, 6.3 Hz), 4.59 (1H，dd, J 二 12.3，1.8 Hz), 6.62 (1H; dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.96-7.09 (3H, m), 8.12 (1H, br s) 19-22 H H H Et 139-141 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.73-2.93 (2H, m), 3.00-3.19 (2H, m), 3.26-3.33 (1H, m), 4.27-4.37 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.96-6.99 (2H, m), 7.07 (1H; t7 J = 7.5 Hz), 8.15 (1H, br s) -50- 1227236 五、發明說明（49) 實施例1 3 (方法1 ) (2 -苯磺醯基·2,7,8,9 -四氫-6-硫代-2-雜氮苯并[c，d] 葜-8-基）二甲胺草酸鹽（2〇_1)(R7 = R11二H) 冰浴冷卻下’於2 · 5 m 1之乾燥二甲基甲醯胺與7 5 m g之 化合物（1 9 - 1 )之溶液中，加入丨7mg之60%氫化鈉，45°C攪 拌1小時。其次冰冷下，反應液中加滴入71mg之苄磺醯 氯後’室溫下攪拌2 1小時。反應液中加入冰水、碳酸氫 鈉水溶液’以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，無水 硫酸鎂乾燥後’減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入5g之 氧化鋁層析柱’以氯仿：己烷（1 : 2 )溶出，獲得46mg之 目的化合物（產率37%)。將此化合物以1當量之溴酸呈溴 酸鹽’經乙酸乙酯-乙醚再結晶，獲得熔點i 06 _丨09t:(分 解）之無色結晶。 Ή-ΝΜΚ(ΟΌα3): 2.36 (6Η, s), 2.80-3.12 (3H, m), 4.13 (1H, dd, 12.3,6.6 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 12.3, 0.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.34 (1H ,s), 7.41-7.61 (4H, m), 7.86-7.89 (2H, m) 以同樣方法獲得以下化合物。 1227236 五、發明說明（50) 化合物 No R7 R8 Rll 融点 'H-NMR (CDC13) 20-2 Η COPh H 126-129 (分解） 草酸鹽 2.40 (6H, s), 2.86-3.16 (3H, m), 4.20 (1H, dd, J = 12.3, 6.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.2, 0.9 Hz), 7.06 (1H, s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.49-7.63 (3H，m), 7.71 (2H，dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J-8.1, 0.9 Hz) 20-3 Η CH2Ph H 183-186 (分解） 草酸鹽 2.41 (6H, s), 2.88-3.06 (2H, m), 3.15-3.22 (1H, m); 4.15 (1H, dd, J = 12.0, 6.3 Hz), 4.54 (1H, dd, J =12.0, 1.8 Hz), 5.23 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 7.8, 0.6 Hz), 6.85-6.89 (2H, m), 7.02-7.15 (3H, m), 7.25-7.33 (3H，m) - 20-4 Η CH2CONMe2 H 119-124 (分解） 草酸鹽 2.40 (6H，s)，2.99 (3H，s)，3.04 (3H，s)， 2.88-3.22 (2H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.3, 6.6 Hz), 4.53 (1H, dd，J = 12.3, 1.8 Hz), 4.82 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J - 8.1, 0.9 Hz), 6.79-7.10 (3H, m) -52- 1227236 五、發明說，明（51 )
20-Γ) Η S〇2 CO II 148- M9 2.:)7 (GH，s)，2_89 (1H，m)，:3_()G-3.16 (211， m), 4.1 δ (HI, dd, J = 12.9, G.9 Hz), 4.43 (]H, (1，J = 12.9 Hz), 6.71 (1H，dd，J 二 7.8, ().G IIz)，7·10 (IH，t,，J = 8.1 IIz)， 7.39-7.67 (5H ,m), 7.86-8.15 (3H, m), 8.76 (1H，d，J 二 8.7 Hz) 20-6 Η 〇2S〇 ^Cl H 114-118 (分解） 草酸鹽 2.36 (6H, s), 2.81-3.11 (3H, m), 4.14 (HI, dd，J 二 12.6，6.6 Hz), 4.43 (1H，d，J = 12.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.18 (III, t, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H ,t, J = 1.5 Hz)，7.38-7.42 (2H，m), 7.57 (III, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.77-7.82 (211，m) 20-7 Η S02Et H 153-155 (分解） 草酸鹽 1.23 (3H, t, J = 7.5)., 2.41 (6H, s), 2.87-3.14 (3H，m)，3.28 (3H，（]，}= 7,5 Iiz)， 4.22 (1H, dd, J = 12.3, 6.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.82 (1H, d, J - 7.8 Hz), 7.19-7.27 (2H; m); 7.50 (1H, J = 8,4 Hz) 20-8 Η iPr H 191-194 (分解） 草酸鹽 1.49 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.3 Hz), 2.42 (6H; s), 2.93-3.24 (3H, m), 4.13 (IU, dd, J = 12.3, 6.6 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 12.3, 1.8 Hz), 4.57-4.66 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H，s), 7.07 (1H, d，J =7.8 Hz) 20-9 Η 〇2S^ H 142-144 (分解） 草酸鹽 2.37 (6H, s), 2.81-3.10 (3H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.3, 6.6 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 12.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 4.8, 3.9 Hz), 7.21 (1H, ty J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 4.2，1.5 Hz) 2。- 10 Η ^CFa H 119-122 (分解） 草酸鹽 2.37 (6H, s), 2.82-2.88 (1H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 4.16 (1H, dd, J - 12.6, 6.6 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J 二 8.1，0.9 Hz), 7.17-7.32 (2H，m), 7.59 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz),7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (2H, d，J = 8.1 Hz) 20- 11 Η ^Br H 147-150 (分解） 草酸鹽 2.37 (6H, s), 2.82-3.12 (3H, m), 4.14 (1H, dd, J = 12.6, 6.6 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, s), 7.55-7.58 (2H, m), 7.71-7.74 (2H, m) 20- 12 Η 02Sv|^^Br H 168-171 (分解） 草酸鹽 2.37 (6ΡΪ, s), 2.81-3.11 (3H, m), 4.16 (1H, dd，J = 12.3, 6.6 Hz)，4.42 (1H, d, J 二 12.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.1, 0.3 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.30-7.34 (2H, m)，7.57 (1H, d, J 二 8.1 Hz), 7.64-7.81 (2H, m), 8.01 (1H, t, J - 1.8 Hz) 20- 13 Η Br 〇2S H 173-176 (分解） 草酸鹽 2.40 (6H, s), 2.86-3.11 (3H, m), 4.21 (1H, d(l，J 二 12.3, 6.6 Hz), 4.60 (1H，d，J 二 12.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Uz), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.23-7.26 (1H; m)，7.36-7.50 (2H，m)，7.55 (111，s)，7.67 (ΠΙ，cld，J 二 7.8, 1.5 Hz), 8.09 (111，dd，J -53- 1227236 五、發明說明（52) V1 1 '丨 =7.8，1.5 ίΐζ) 20- 14 II 〇2S〇 ^OMe H HO-142 (分解） 草酸鹽 2.:37 (6Η, s)，2.81-3. Η (3Η，m)，3.80 (3Η, s), 4.13 (1H, eld, J = 12.3, 6.6 Hz), 4.43 (1H，d，J = 12.3 Ih). 6·74 (1H，d，J =： 8.】 Hz)，G.88 (2H，（ld，J = 6.9, 2.1 IIz)，7.17 (1H，t。J 二 8.4 Hz)，7.33 (III，s)，7.58 (1H，d，J 二 8.1 Hz), 7.82 (1H，dd，J 二 6.9, 2.1 Hz) 20-' 15 Η 02S^^0Me ^ΟΜθ H 123-126 (分解） 草酸鹽 2.37 (6H, s), 2.82-3.11 (3H, m), 3.85 (3H, s)，3_87 (3H，s)，4_14 (1H，dd，J = 12.3， 5.7 Hz), 4.44 (HI, d, J = 12.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz); 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz)„ 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.26-7.32 (2H, m), 7.51 (1H, del, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.61 (1H; dd, J = 8.4, 0.6 Hz) 20- 16 Η H 169-171 (分解） 草酸鹽 2.39 (6H, s), 2.85-3.13 (3H, m), 4.19 (1H, dd, J = 12.6, 6.3 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.27-7.45 (6H; m), 7.52 (1H, dd, J - 8.1, 0.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 15.5 Hz) 20- 17 Η Cl 〇2S$ Cl H 161-163 (分解） 草酸鹽 2.39 (6H; s), 2.84-3.0G (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.3, 5.4 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.13 (1H, t, 8.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz) 20- 18 Η S02Ph Br 89-90 2.39 (6H, s), 2.85-3.10 (3H, m), 4.24 (1H; dd, J = 12.3, 6.3 Hz), 4.54 (1H, d, J -12.3 Hz), 7.34 (1H, s), 7.39-7.59 (5H, m), 7.84-7.87 (2H, m) 20- 19 Η 〇2S〇lf H 143-144 (分解） 草酸鹽 2.37 (6H, s), 2.82-2.88 (1H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 4.15 (1H, dd, J = 12.6, β.6 Hz), 4.42 (1H, d, J - 12.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.21 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87-7.92 (2H, m) 20- 20 Η F^Br H 128-131 (分解） 草酸鹽 2.40 (6H, s), 2.85-2.91 (1H, m), 3.07-3.10 (2H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.6, 6.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.79 (1H, dd, J =8.1, 0.9 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33-7.42 (3H，m)，7.78 (1H，dd, J 二 7.2， 6.0 Hz) 20- 21 Η o2s-^ci H 154-156 (分解） 草酸鹽 2.38 (6H, s), 2.83-3-13 (3H, m), 4.18 (1H, dd, J = 12.6, 6.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J - 8.1, 0.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.19-7.25 (2H, ra), 7.46 (1H, d, J - 4.1 Hz), 7.56 (1H, dd，J = 8.1, 0.6 Hz) 20- 22 Η 〇2SliF _ II 163-164 (分解） 草酸鹽 2.38(611, s), 2.82-3-09 (3H, m), 4.19 (1H, ckL J = 12.3, 6.3 Hz),个44 (1H, d. J 二 12.3 Hz), 6.75-7.03 (3H, m), 7.13 (HI, t. J = 8.1 Hz), 7.38-7.41 (211, m), 8.02-8.11 -54- 1227236 五、發明說明（53) ----- L (III, m) 20- 23 Η 〇Me 〇2δΐφ 〇Me H 147-150 (分解） 草酸鹽 2.39 (6H, s), 2.84-3-10 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.18 (1H, dd, J = 12.3, 6.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 6.81 (1H, cl, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.0, 3.3 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 3.3 Hz) 20- 24 Η 〇2S^0^〇Me H 103-104 2.37 (6H, s), 2.82-3-12 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.15 (1H, dd, J = 12.6, 6.6 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.03-7.07 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.31-7.46 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz) 20- 25 Η 〇2S H 113-115 (分解） 草酸鹽 2.32 (6H, s), 2.81-3.12 (3H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.6, 6.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz) 20- 26 η Η S02Ph H 95-98 (分解） 草酸鹽 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.50-2.74 (2H, m), 2.91-3.16 (3H, m), 4.05 (1H, dd, J = 12.0, 6.6 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.0, 0.9 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, s), 7.41-7.61 (5H, m), 7.86-7.89 (2H, m) 20-27 Μ e S02Ph Me 155-158 (分解） 草酸鹽 2.24 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.52 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 12.6, 5.7 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.71-7.77 (3H, m) (方法2 ) (2 -苄磺醯基-2，7，8，9 -四氫-6 -氧代-2 -雜氮苯并[c，d ] 葜-8-基）二甲胺（20 - 1 ) 氮氣流、-70°C下，於10ml之乾燥四氫呋喃與432mg之 化合物（19-1 )的溶液中加入 1.39ml之正丁基鋰 (1 · 56mo 1 /L己烷溶液），於該溫度下攪拌1小時，再於-30 -55- 1227236 五、發明說明（μ) °C下攪拌1小時。反應液再於- 7(rc下冷卻，滴下3 96mg 之苄磺醯氯後，徐徐攪拌並升溫至室溫。將反應液注入於 冰、氯化銨水溶液，以氯仿萃取。氯仿層以飽和食鹽水洗 淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒 入1 2 g之氧化鋁層析柱，以氯仿：己烷（8 : 1 )溶出，獲得 5 9 Omg結晶之目的化合物。產率83%。其經乙酸乙酯-異丙 醚之混合溶劑再結晶，獲得熔點1 1 4 - 1 1 6 °C之無色結晶。 iH-NMRCCDCU): 2.36 (6H，s)，2.80-3.12 (3H, m)，4.13 (1H，dd，J 二 12.3, 6.6 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 12.3, 0.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.34 (1H ,s), 7.41-7.61 (4H, m), 7.86-7.89 (2H, m) 办. 實施例1 4 (1-溴-2 ,7,8,9-四氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c，d]葜-8-基） 二甲胺(（2 1 ):，（ 1，5 -二溴-2，J., 8，9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯 .一I '' 并[C，d]葜-8 -基）二甲-/( 22 ) / 及（1，3 -二溴-2 , 7，8，9 -四 氫-6-噚基-2-雜氮苯并[i'，_d}葜-8-基）二甲胺（23) 於加溫21 6mg之化合物（19-1)與33ml之四氯化碳之溶 液中加入2 1 4mg之N -溴化琥珀醯胺，回流2小時。反應後 ，過濾除去不溶物，以氯仿洗淨，濾液及洗液中餾去溶劑 後，所得殘餘物倒入砂膠層析柱中，以氯仿：甲醇（3 0 : 1 ) 溶出。所得之溶出物於矽膠盤上以以氯仿：甲醇（3 0 : 1 ) 展開，分離純化，獲得5 1 mg之目的化合物（2 1 )。產率1 7% 。此粗結晶由乙酸乙酯-乙醚再結晶，獲得熔點1 7 0 - 1 7 2 °C 之結晶。 -56- 1227236 五、發明說明（55) Ή-ΝΜΙΙβΟαΑ 2.43 (6H，S)，2.88-3.08 (3H，m)，4.15 (1H，dd，J = 12.3, 6.0 Hz)，4.52 (1H，d, J = 12.3 Hz)，6.62 (1H，dd，J = 7.8, 0.9 Hz)，6.89 (1H，dd，J = 8.1，0·9 Hz)，7.04 (1H，t，J = 7.8 Hz)，8.07 (1H，br s) 由其他層獲得15mg之1，5 -二溴化合物'（2 2 )。')產率4 %。 以乙醚純化獲得熔點1 2 3 - 1 2 6 °C之結晶。一 / iH-NMRCCDCU): 2.44 (6H，s)，2.84-3.08 (3H，m)，4.21 (1H，dd，J = 12.0, 6.9 Hz)，4.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.78 (1H; d7 J - 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, br s) 將上述1 , 5 -二溴化合物（22 )結晶純化之母液予以濃縮， 所得之溶出物於矽膠盤上以以氯仿：甲醇（30 : 1 )展開， 再次分離純化，獲得8mg之1，3-二溴化合物（23)(產率2%) 。將此化合物以1當量之溴酸呈溴酸鹽，獲得熔點1 47 -152°C (分解）之結晶。 iH-NMRCCDCU): 2.42 (6H，s)，2.90-3.05 (3H，m), 4.09-4.16 (1H, m)，4.50 (1H，d，J 二 12.0 Hz), 6.53 (1H，d，J = 8.1 Hz), 7.15 (1H，d, J = 8.1 Hz)，8·22 (1H，br s) 實施例1 5 2 -氯- N- (2,7,8,9 -四氫-6-氧代-2-雜氮苯并[c,d]葜- 8-基）乙醯胺（24- 1 ) (R = C0CH2C1 ) 將53 5mg之化合物（8-1 )溶解於1 5ml之乾燥四氫呋喃溶 液，冰冷下，加入3 4 5 mg之三乙胺、0 . 25nil之乙醯氯，攪 拌1小時。其後於室溫下攪拌3〇分鐘。冰冷下，反應液 中加入水，以乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗淨，無水硫酸 鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入25g之矽膠 層析柱，以乙酸乙酯：己烷（2 : 1 )爲溶出溶劑純化，獲得 -57- 1227236 五、發明說明（56) 無色油狀物之目的化合物706mg(產率94%)。 ^-NMRCCDCla)： 3.06-3.14 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 3.95-4.06 (2H, m), 4:08-4.16 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.54-4.64 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.99 (1H, s), 7.03-7.13 (2H, m), 8.18 (1H, br s) 以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R 融点 'H-NMR (CDC13) , 24-2 COOMe 無色油 状 3.02-3.07 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.34-4.41 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 5.25 (1H, br d), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.00-7.11 (2H, m), 8.14 (1H, br s) 24-3 Ms 無色油 状 3.02 (3H, s), 3.07-3-14 (1H, m), 3.35-3.42 (1H~ m), 4.19-4.27 (2H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 4.84 (1H, d, J =8.7 Hz), 6.68 (1H，d, J = 7.5 Hz), 7.00-7.12 (3H, m>, θ.22 (1H, br s) 24-4 S02NHMe 黄色油 状 2.70 (3H, d, J - 5.4 Hz), 3.04-3.11 (1H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 4.03-4.28 (3H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 4.81 (1H, d? J = 8.4 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 6.98-7.11 (3H, m), 8.24 (1H, br s) 24-5 COMe 174-176 1.92 (3H, s), 2.99-3.06 (1H, m), 3.35-3.41 (1H? m), 4.21-4.25 (1H, m), 4.53-4.68 (2H, m), 6.03 (1H, br s), 6.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.98 (1H, s), 7.03-7.13 (2H, m), 8.21 (1H, br s) 實施例16 2-環己胺基- N- (2,7,8,9 -四氫-6-氧代-2-雜氮苯并[c,d] 奠-8 -基）乙醯胺（2 5 - 1 ) 將1 60nig之化合物（24-1 )、3 60mg之環己|姜、4ml苯、 4 m丨甲醇之溶液於6 0 °C下加熱攪拌2 1小1等。反應後，餾 去溶劑，所得殘餘物加水，以氯仿萃取。萃取液以飽和食 鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下簡去溶劑，倒入石夕 膠層析柱中’以乙酸乙醋·甲院（3 0 : 1 )溶出，獲得1 6 1 Hi g -58- 1227236 五、發明說明（57)結晶之目的化合物。產率8 1 %。此粗結晶由甲醇-乙酸乙酯 再結晶，獲得熔點1 84 - 1 86 °C之無色結晶。 Ή-ΝΜ^ΟΌΟ^)： 0.43-1.04 (4Η, m), 1.22-1.57 (6H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 3.02-3.46 (4H, m), 4.24-4.29 (1H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.96-7.11 (3H, m)7 7.96 (1H, br s), 8.13 (1H, br s)以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R 融点 Ή-NMR (CDC13) / 25-2 NMe2 161- 162.5 2.06 (6H, s), 2.84-2.96 (2H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.31-3.39 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.52-4.62 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.97-7.11 (3H, m), 7.53 (1H, br s), 8.21 (1H, br s) -59- 1227236
1227236 五、發明說明（59) 實施例1 7 ((1〇-1-苯乙基）-2,7,8,9-四氫-6-噚基-2-雜氮苯并 [c , d ]葜-8 -基胺（2 6 ) 187.6mg 之化合物（18-1)及 13.7mg 之（R)-( + )-a-甲基 苄基胺的乾燥四氫呋喃8ml溶液中，室溫下加入318mg之 氫化三乙醯氧硼鈉、5 7 // 1之乙酸，攪拌1 8小時。反應液 中加入水，以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼性化後，以乙醚萃取 ，飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑 ，所得殘餘物倒入40g氧化鋁層析柱中，以乙酸乙酯：己 烷（1 : 2 )溶出，獲得2 5 Omg無色油狀物之目的化合物。產 率8 6%。目的化合物爲1 Η - NMR上非對映異構物之混合物。 O-NMRCCDCls)： 1.33 (total 6H, d, J = 6.6 Hz), 2.98-3.22 (total 6H, m), 4.04-4.41 (total 6H, m), 6.61-6.65 (total 2H, m), 6.91-7.41 (total 16H, m), 8 07 (total 2H, br s). 實施例18 2,2,2-三氟州-((1〇-1-苯乙基）-1(3)-2,7,8,9-四氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c，d]莫-8-基乙醯胺（27)及2，2，2-三 氟 _N-((R)-1-苯乙基）1-(1〇-2,7,8,9-四氫-6-噚基-2-雜 氮苯并[c，d]葜-8-基乙醯胺（28) 將2.5 48g之化合物（26)溶解於乾燥四氫呋喃8ml溶液 ，冰冷下，加入1 . 3 4 m 1三乙胺、2 . 0 1 4 g無水二氟乙酸之 乾燥四氫呋喃1 m丨溶液，攪拌1小時。其後’再加入 1 77mg之三乙胺、3 6 6mg之無水三氟乙酸，冰冷下攪拌1 小時◦餾去溶劑，加水於所得殘餘物中，以乙醚萃取，飽 -61- 1227236 五、發明說明（6〇) 和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所 得殘餘物倒入矽膠層析柱中，以乙酸乙酯：己烷（1 : 5 )爲 溶出溶劑反覆純化，獲得990mg(產率29%)無色油狀物之 目的化合物（27)。1.672g(產率49%)無色油狀物之目的化 合物（2 8 )。 化合物（27) Ή-ΝΜ^ΟΌΟ^)： 1.82 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 2.07-2.19 (1H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 4.43 (1H, dd, J = 12.9, 2.4 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 12.9, 6.0 Hz), 5.40 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.64 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.27-7.40 (5H, m), 7.96 (1H, br s). 化合物（2 8 ) Ή-ΝΜΙΙ(〇ϋα3): 1.72 (3H，d, J 二 6·9 Hz), 3.00-3.08 (1H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.85-3.96 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J - 12.6, 2.4 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 12.6, 6.3 Hz), 5.39 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.91-7.01 (3H, m), 7.34-7.44 (5H, m), 8.08 (1H, br s). 實施例1 9 ((R)-l -苯乙基）-(S)-2,7,8,9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯 并[c，d]葜-8-基胺（29) 將934mg之化合物（27)溶解於19ml之乙醇溶液，室溫 下加入3 64mg之氫化硼鈉，攪拌1 7小時。其後，冰冷下 ，於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗淨， 無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入矽 膠層析柱中，以乙酸乙酯··己烷（1 : 1 )溶出，獲得69 5mg -62- 1227236 五、發明說明（61) 無色油狀物之目的化合物。產率99% ◦又將目的化合物（29 ) 以甲醇-鹽酸溶液成鹽酸鹽，將其以甲醇-異丙醇再結晶， 獲得熔點23 3 - 240°C (分解）之無色結晶。經單結晶X線構 造分析確認其絕對構造。 iH-NMRCCDCls): 1.33 (3H，d，J = 6.3 Hz)，3.00-3.22 (3H，m)，4.03 (1H，q，J = 6.3 Hz)， 4.21 (1H，d，J = 11.7 Hz), 4.29-4.36 (1H, m)，6.63 (1H, dd，J = 7.8, 0.9 Hz)，6.95-6.99 (2H, m); 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20-7.42 (5H, m), 8.07 (1H, br s). 同樣之方法，獲得（（R) - 1 -苯乙基）-(R) - 2，7，8，9 -四氫-6 -酮基-2-雜氮苯并[c，d]葜-8-基醯胺（30) ^I-NMRCCDCls): 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.80-3.15 (3H, m); 4.11 (1H, q, J - 6.3 Hz), 4.26 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 12.0, 6.3 Hz), 6.64 (1H, dd, J - 7.8, 0.9 Hz), 6.91-6.93 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20-7.41 (5H, m), 8.06 (1H, br s). 實施例20 (S)- 2,7,8,9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c,d]葜-8-基 胺（3 1 ) 將609mg之化合物（29)溶解於20ml四氫呋喃，加入 2〇0mg之20%氫氧化鈀，在氫氣氛下，室溫攪拌22小時。 過濾去除觸媒後，濾液餾去溶劑後，所得殘餘物倒入氧化 鋁層析柱中，以氯仿溶出，獲得3 3 7mg淡茶色結晶之目的 化合物（3 1 )。產率86%。將其以甲醇-異丙醇再結晶，獲得 2 2 8 m g熔點2 0 2 - 2 0 3 °C之淡茶色結晶之目的化合物（3 1 )。 [<2]!)+38.7士1.6。（。=〇.509，甲醇，25。〇) -63- 1227236 五、發明說明（62) 同樣方法製得（R)- 2，7,8 ,9 -四氫-6-曙基-2-雜氮苯并 [c，d ]葜-8 -基胺（3 2 ) 熔點 202-203 °C、[a]D — 38.8±1.6° (C = 0.508，甲醇 ，2 5°C ) 實施例2 1 2，9-二氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c，d]葜-8-酮乙烯酮（33) 化合物（ 1 8 - 1 ) 1.877g之苯 50ml懸浮溶液中，加入 2.56g乙二醇、250mg吡啶-對甲苯磺酸酯，在Dear^-Stark 裝置中回流攪拌1 4小時。反應後，反應液分爲二層。傾 析上澄淸液，下層殘餘之黑色油狀物加入水及二噚烷，過 濾去除不溶物後，以甲苯萃取濾液，飽和食鹽水洗淨，加 入活性碳，以無水硫酸鎂乾.燥後，減壓下餾去溶劑，獲得 茶色結晶。另先前分層之上澄淸液依序以水、飽和碳酸氫 鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，加入活性碳，無水硫酸鎂乾 燥後，減壓下餾去溶劑，獲得無色結晶。將此所得之結晶 由四氫呋喃再結晶，獲得熔點200 - 202 °C之無色結晶之目 的化合物（33) 9 2 5mg。產率40%。 ^I-NMRCDMSO-de): 3.16 (2H, s), 3.97 (4H, s), 4.13 (2H, s), 6.41 (1H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.07 (1H, m), 10.94 (1H, br s). 實施例2 2 2 -苯磺醯基-2，9 -二氫-6 -噚基-2 -雜氮苯并[c，d ]葜-8 -酮乙烯酮（3 4 ) 169mg之化合物（33)之乾燥二甲基甲醯胺2ml溶液中， -64- 1227236 五、發明說明（63 ) 冰冷下，加入33mg之60%氫化鈉，攪拌1()分鐘。其後， 加入152mg之苯磺醯氯，6(rcm溫攪拌14小時。冰冷下 ，於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗淨， 無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入氧 化鋁層析柱中，以氯仿：己烷（丨：1 )溶出，獲得187mg淡 黃色油狀物之目的化合物（3 4 )。產率6 9 %。 iH-NMRCCDCIA 3.22 (2H，s), 4.07 (4H，s)，4·16 (2H，s)，6·80 (1H，dd，J: 8.1，0.9 Hz)， 7.18 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.33 (1H, m), 7.42-7.58 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.88- 7.92 (2H, m). 實施例2 3 2-苯磺醯基-2, 9 -二氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c，d]葜- 8-酮（35) 48.4mg之化合物（34)中加入lml三氟乙酸、0.1ml水， 8(TC加溫攪拌15小時。減壓下餾去溶劑’冰冷下殘餘物 中加入水，以飽和碳酸氫鈉水溶液成鹼性化’以乙酸乙酯 萃取，飽和食鹽水洗淨’無水硫酸鎂乾燥後’減壓下餾去 溶劑，所得殘餘物倒入矽膠層析柱中’以乙酸乙酯：己烷 (1 : 2 )溶出，獲得3 3 . 2mg無色油狀物之目的化合物（3 5 ) 。產率78%。 iH-NMR^CDCls): 4.03 (2H, d，J = 1.2 Hz), 4.62 (2H，s)，6.90 (1H，dd，J 二 7.8, 0.6 Hz)， 7 25 (1H t J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, m), 7.44-7.61 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.88- 7.93 (2H, m). -65- 1227236 五、發明說明（64)實施例24 2 -苯磺醯基-8-吡咯啶-1-基-2, 7, 8, 9 -四氫-6-噚基- 2-雜氮苯并[c，d]葜 （36-1) (R4 =吡咯啶基） 將1 35 . 9mg之化合物（35 )之乾燥四氫呋喃3 . 5m 1溶液， 於室溫下加入3 5 . 4mg吡咯啶之乾燥四氫呋喃〇 . 5 m 1溶液 、1 33 . 7mg氫化三乙醯氧硼鈉、26// 1乙酸，攪拌24小時 。於反應液中加水，以飽和碳酸氫鈉水溶液成鹼性’以乙 酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓 下餾去溶劑，所得殘餘物倒入20g之氧化鋁層析柱中，以 氯仿溶出，獲得97 . 7mg茶色油狀物之目的化合物（36-1 ) 。產率62%。將此目的化合物以1當量之溴酸呈溴酸鹽， 經乙醚-甲醇再結晶，獲得熔點1 70 - 1 73 °C (分解）之無色結 晶。 'H-NMR^DCla)： 1.76-1.84 (4H, m), 2.60-3.26 (7H, m), 4.12 (1H, dd, J= 12.9, 6.3 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.17 (ΊΗ, t, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, s), 7.41-7.61 (4H, m), 7.86-7.90 (2H, m). 化合物 No R4 融点（°c) 'H-NMR (CDC13) 36-2 NHMe 208-213 (分解） 草酸鹽 2.52 (3H, s), 2.91-3.15 (3H, m), 4.22-4.27 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.1? 0.9 Hz), 7.18 (1H, t, J - 8.1 Hz), 7.32-7.34 (1H, m), 7.41-7.58 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz); 7.86-7.90 (2H, m) 36-3 NEt2 106-108 1.07 (6H, t, J = 6.9 Hz), 2.50-3-30 (7H, m), 3.98-4.05 (1H，m), 4.52 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.8， 0.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, s), 7.42-7.62 (4H, m), 7.86-7.90 (2H, m) 36-4 NHBn 208-209 (分解） 草酸鹽 2.94-3.11 (2H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.86 (1H, d; J = 13.2 Hz), 3·95 (1H，d, J 二 13.2 Hz)，4.27 (2H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.62 (11H, m), 7.86-7.90 (2H, m) -66- 1227236 五、發明說明（65) 實施例2 5 2，7，8 , 9 -四氫-6 -噚基-2 -雜氮苯并[c , d ]葜-8 -醇（3 7 ) 將3 7 4 . 4 m g之化合物（1 8 - 1 )懸浮於5 m 1甲醇，冰冷下加 入7 5 . 7 m g之氫化硼鈉，攬拌1小時。其後，冰冷下反應 液中加入水，以乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗淨，無水硫 酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物經丙酮-異丙 酉学再結晶，獲得3 5 6 . 5 m g熔點1 6 9 - 1 7 0 °C無色結晶之目的 化合物（37 )。產率94%。 'H-NMRCCDaOD): 2.83-2.93 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m), 4.03-4.17 (2H, m), 4.32 (lH, dd，J = 5.4, 2.1 Hz), 6.42-6.48 (1H, m)，6.88-6.95 (1H，m)，6.99 (1H，br s). -67- 1227236 五、發明說明（66 ) (實施例26〜34之反應流程）
39 (Ex 27) 38 (EX26) ^C〇2Me
19-16 40 (Ex 28)
H2, Pd/C
41 (Ex 29)
42 (Ex 30) 43, R11 = F, (Ex 31) 46 (Ex 34) 44, R11 = SMe, (Ex 32) 45, R11 = CHO, (Ex 33) 實施例26 二甲基- (5 -苯基-2，7,8,9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯并 [c , d ]葜-8 -基）胺（3 8 ) 2 9 6 m g之化合物（I 9 - I 6 )之乾燥二甲基甲醯胺6 m I溶液中 ，加入1 90 . lmg苯硼酸、1 3 . Omg乙酸鈀、30 . 9mg三（2-甲 基苯基）膦、691.Omg碳酸鉀，在氮氣氛下、120 °C攪拌2 -68- 1227236 五、發明說明（67) 小時。放冷後，反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，飽和 食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得 殘餘物倒入氧化鋁層析柱，以乙酸乙酯：甲苯（1 : 2 )溶出 ，獲得3 3 . Omg無色結晶之目的化合物。產率1 1 %。再將目 的化合物經丙酮-異丙醇再結晶，獲得熔點1 68 - 1 70°C無色 結晶。 'H-NMRCCDCla)： 2.42 (6H, s), 2.96-3.28 (3H, m), 4.17 (lH, dd, J= 12.3, 6.3 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.02 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.60 (5H, m). 實施例2 7 (E)-3-(8 -二甲胺基- 2,7,8,9-四氫-6-噚基-2-雜氮苯并 [c，d]葜-5-基）丙嫌酸甲酯（39) 306〇^化合物（19-36)之乾燥二甲基甲醯胺5〇11溶液中， 加入140//1甲基丙烯酸、217/^1三乙胺、70.2mg二氯二 (三苯膦）鈀，在氮氣氛下，1 〇〇 X：攪拌1 9小時。冰冷下反 應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗淨，無水 硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入氧化鋁 層析柱，以乙酸乙酯：己烷（1 : 1 )溶出，獲得丨46 . 5mg黃 色結晶。產率4 7 %。再將目的化合物經丙酮-異丙醇再結晶 ，獲得熔點1 6 8 - 1 7 0 °C淡黃色結晶。 ^I-NMRCCDCl·^)： 2.43 (6H, s), 2.90-3.22 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.24 (1H, dd, J = 12.0, 6.6 Hz)，4.63 (1H，dd，J = 12.6, 0.9 Hz)7 6_39 (1H，（1，J = 16.2 Hz), 6.94 (1H，d, J 二 8.7 Hz), 6.97 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J = 16.2 Hz). -69- 1227236 五、發明說明（68) 實施例28 二甲基（5 -乙烯基-2，7，8，9 -四氫-6 -噚基-2 -雜氮苯并 [c，d]葜-8-基）胺（40) 592.2mg之化合物（19-16)之乾燥二甲基甲醯胺30ml溶 液中，加入5 92 . Omg三正丁基乙烯錫、1 16 . lmg四三苯基 膦鈀、2 54.0mg氯化鋰，氮氣氛下120°C攪拌4小時。放 冷後，以乙酸乙酯萃取，在高嶺土中過濾去除不溶物。依 序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂 乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入氧化鋁層析柱 ’以乙酸乙酯：甲苯（1 ·· 2)溶出，獲得602 . 2mg無色結晶 之目的化合物。再倒入矽膠層析柱，以氯仿：甲醇：氨水 (46 : 1 0 : 1 )溶出，所得之黃色油狀物500mg以己烷結晶 化’獲得3 24mg無色結晶之目的化合物。產率67%。再將 目的化合物經乙醚-石油醚再結晶，獲得熔點1 1 9 _丨2〇t無 色結晶。 'H-NMRCCDCls): 2.43 (6H, s), 2.93-3.23 (3H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 4.61 (1H, dd, J = 12.6, 1.5 Hz), 5.13 (1H, dd, J - 11.4, 1.5 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 18.0, 1.5 Hz), 6.91-6.96 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J - 18.0, 11.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, br s). 實施例2 9 (5 -乙基- 2,7,8，9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c，d]葜- 8- 基）二甲胺（4 1 ) 將242mg之化合物（40)溶解於4ml甲醇，加入6〇mg之 5 %碳上鈀’在氫氣氛下，室溫攪拌3小時。過濾去除觸媒 -70- 1227236 五、發明說明（69 ) ，濾液餾去溶劑後，所得殘餘物倒入氧化鋁層析柱中，以 乙酸乙酯：己烷（1 : 2 )溶出，獲得24 1 . 6mg無色結晶之目 的化合物。產率99% ◦將其以丙酮-己烷再結晶，獲得熔點 9 1 - 92 °C之無色結晶之目的化合物。 ^H-NMRCCDCU): 1.21 (3H，t，J = 7.5 Hz)，2.44 (6H，s)，2.65-2.78 (2H，m)，2.94-3.23 (3H，m)，4.12-4.18 (1H，m)，4.54-4.59 (1H，m)，6.90 (1H，d，J 二 8.4 Hz), 6.94-6.96 (1H， m)，6.97 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7·96 (1H，br s). ' 實施例3 0 _ (5 -溴-2-三丙基矽烷基-2, 7，8,9 -四氫-6-噚基-2-雜氮 苯并[c，d]奠-8-基）二甲胺（42) 300 . 8mg之6 0%氫化鈉之乾燥四氫呋喃30ml之懸浮液中 ，冰冷下加入2 . 00g化合物（19-16)，攪拌1小時。其後 ，加入1 . 6ml之氯化三異丙基矽烷（TIPSC1 )，冰冷下攪拌 4小時。冰冷下，反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，飽 和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所 得殘餘物倒入氧化鋁層析柱，以乙酸乙酯：己烷（1 : 4 )溶 出，獲得2.67g淡茶色油狀物。再將其經異丙醇再結晶， 獲得1 . 8 5 g熔點1 1 9 - 1 20 °C無色結晶。產率60% ◦ 'H-NMRCCDCls)： 1.13 (18H, dd, J - 7.5, 0.9 Hz), 1.58-1.72 (3H, m), 2.45 (6H, s), 3.03-3.26 (3H, m)，4.18-4.24 (1H，m), 4.66 (1H, dd, J = 12.3, 1.5 Hz), 6.96 (1H, d，J 二 8.7 Hz), 7.00 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz). 實施例3 1 (5 -氟-2 -三丙基矽烷基-2 , 7，8，9 -四氫-6 -噚基-2 -雜氮 -71 - 1227236 五、發明說明（7〇) 苯并[c，d]奧-8-基）—一甲肢（43) 將45 1 mg化合物（42)之乾燥四氫呋喃5ml之懸浮液中， -70°C冷卻，滴下1 · 3ml正丁基鋰（1 · 56mol / L己烷溶液）， 攪拌1小時。其後，加入694mg之N-氟苯磺醯亞胺，再攪 拌3 . 5小時。反應液以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃 取，飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶 劑，所得殘餘物倒入氧化銘層析柱，以乙酸乙醋：己院（1 :5 )溶出，獲得黃色油狀物。再將其經氧化鋁 TLC(MerkplecortedTLC plate 氧化鋁 60F254 乙酸乙酯 :己院=1 : 5 )純化，獲得1 〇 〇 m g淡黃色油狀物之目的化合 物。 iH-NMRCCDCU): 1.28 (18H，del, J 二 7.5, 0.9 Hz), 1.58-1.70 (3H，m)，2.45 (6H, s)， 2.95-3.28 (3H, m), 4.20-4.26 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J = 11.7, 1.2 Hz), 6.86-6.97 (2H, m), 7.03 (1H, s). 實施例3 2 二甲基- (5 -甲基對苯磺基-2-三丙基矽烷基-2 ,7,8,9-四 氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c，d]葜-8-基）胺（44) 4 5 1 m g化合物（4 2 )之乾燥四氫呋喃5 m 1溶液於-7 0 °C下冷 卻’滴下1 .3ml正丁基鋰（1 .56m〇i/L己烷溶液），攬拌1 小時。其後，加入1 8 5 // 1之二甲基二硫化物，再攪拌2小 時。反應液以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取，飽和 食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得 殘餘物倒入氧化鋁層析柱，以乙酸乙酯：己烷（1 : 5 )溶出 -72- 1227236 五、發明說明（71) ，獲得289 . 8mg無色結晶之目的化合物◦產率69%。再將 其經己烷再結晶，獲得熔點7 7 - 7 9 °C無色結晶之目的化合 物。 O-NMRiCDC^)： 1.13 (18H, d, J = 7.5 Hz), 1.58-1.74 (3H, m), 2.45 (total 9H, each s), 2.97-3.30 (3H, m), 4.22 (1H, d, J - 12.0, 6.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 12.0, 1.2 Hz), 6.99 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz). 實施例33 · - 8 -二甲胺基-2-三丙基矽烷基- 2,7，8, 9 -四氫-6-噚基- 2-雜氮苯并[c，d]葜-5-醛（45) 7 50mg化合物（42)之乾燥四氫呋喃7ml溶液於- 70°C下冷 卻’滴下2 . 2m 1正丁基鋰（1 · 5 6mo 1 / L己烷溶液），攪拌1 小時。其後，加入2 5 7 // 1之二甲基甲醯胺，再攪拌2小 時。反應液以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取，飽和 食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得 殘餘物倒入氧化鋁層析柱，以乙酸乙酯：己烷（1 : 4 )溶出 ’獲得5 5 6 m g黃色油狀物。再將其經己烷再結晶，獲得 3 9 5 mg熔點1 04 - 1 06°C無色結晶之目的化合物。產率59%。 'H-NMRCCDCls): 1.14 (18H, d, J = 7.5 Hz), 1.55-1.72 (3H, m), 2.45 (GH, s), 2.97-3.30 (3H, m), 4.29 (1H; dd, J = 12.6, 6.3 Hz), 4.65 (1H, cl, J = 12.6 Hz), 7.04 (1H, s), 7.07 (1H，d，J = 9.0 Hz)，7·60 (1H，d，J = 8.7 Hz)，10.50 (1H，S). 實施例3 4 8 -二甲胺基-2，7，8，9 -四氫-6 -噚基-2 -雜氮苯并[c，d ]葜 基-5 -醛（46 - 1 ) (R1 1=CH〇） -73- 1227236 五、發明說明（72) 49 6mg化合物（45)之四氫呋喃10ml溶液中，冰冷下加入 2 . 2ml之氟化四正丁基銨（lmol / L四氫呋喃溶液），攪拌3 小時。反應液以乙酸乙酯及水稀釋，以乙酸乙酯萃取，飽 和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下飽去溶劑，所 得殘餘物倒入氧化鋁層析柱，以乙酸乙酯：己烷（2 : 1 )溶 出，獲得27 3 . 2mg無色結晶。再將其經丙酮-異丙醇再結 晶，獲得26 5.4mg熔點1 7 5 - 1 7 6 °C無色結晶之目的化合物 。產率8 8 %。 'H-NMRCDMSO-de): 2.29 (6H, s), 2.78-3.13 (3H, m), 4.31 (1H, dd; J = 12.3, 6.6 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.23 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.36 (1H, d, J = 0.9 Hz), 11.48 (1H, br s). 以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R11 融点（°c) 'H-NMR (CDC13) 46-2 F 148-150 2.44 (6H，s), 2.93-3.25 (3H, m), 4.24 (1H, dd，J = 12·3, 6.6 Hz); 4.63 (1H, dd, J = 12.3, 1.2 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.7, 3.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J - 11.4, 8.7 Hz), 7.01 (1H, m), 8.04 (1H, br s) 46-3 SMe 112-113 2.44 (3H, s), 2.44 (6H, s). 2.97-3.24 (3H, m), 4.24 (1H, del, J 二 12.3, 6.3 Hz), 4.69 (1H, dd, J 二 12.3, 2.1 Hz)，6.94 (1H，d，J = 8.4 Hz), 6.97-6.99 (1H，m)，7.19 (1H，d, J 二 8.7 Hz), 8.09 (1H, br s) -74- 1227236 五、發明說明（73) (實施例3 5〜3 7之反應流程）
46-1 47 (Ex 35) 48 (Ex 36)
PPA
49 (Ex 37) 'NMe 實施例35 8 -二甲胺基- 2,7,8,9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c，d]葜 基-5-醛肟（47) 244mg化合物（46-1)之95%乙醇1 〇ml懸浮溶液中，加入 8 3.4mg羥基胺鹽酸鹽、98.4mg乙酸鈉，室溫下攪拌2小 時。減壓下餾去溶劑，所得殘餘物加入水，以飽和碳酸氫 鈉水溶液成鹼性。此時產生白色沉澱。濾取此沉殿，以甲 醇-乙酸乙酯之混合物洗淨，獲得228mg熔點230 - 23 5°C ( 分解）之無色結晶之目的化合物◦產率88%。 M-NMI^DMSO-ds): 2.28 (6H，s)，2.73-3.12 (3H，m)，4.15 (1H，dd，J = 12.0, 6.6 Hz)， 4.49 (1H，d，J = 12.3 Hz)，6.93 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7· 13 (1H，br d，J = 2 7 Hz)，7 38 (1H d, J = 8.7 Hz), 8.39 (1H, s), 10.66 (1H, s), 11.12 (1H, br s). 實施例3 6 8 - i :甲胺基-2，7，8，9 -四氫-6 - P萼基-2 -雜氮苯并[c，d ]葜 -75- 1227236 五、發明說明（74) 基-5-腈（48) 28 . 9mg化合物（47)之亞甲氯2ml懸浮溶液中’冰冷下加 入33//1三乙胺、13//1三氯乙醯氯’冰冷下攪拌1.5小 時，再於室溫下攪拌1 8小時。反應液中加入飽和碳酸氫 鈉水溶液成鹼性後，以氯仿萃取，飽和食鹽水洗淨，無水 硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入氧化鋁 層析柱中，以氯仿：甲醇（9 7 : 3 )溶出，獲得2 6 . 3 m g無色 結晶之目的化合物。產率98%。目的化合物再由甲醇-異丙 醚再結晶，獲得熔點2 0 5 - 2 0 7 °C之無色結晶。 Ή-ΝΜΚ(ΟΌ3ΟΒ): 2.41 (6Η, s), 2.89-3.23 (3H, m), 4.39 (1H, dd, J - 12.6, 6.9 Hz), 4.64 (1H, d, J - 12.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, m). 實施例37 8 -二甲胺基-2 ,7 ,8, 9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c，d]葜 基-5 -羧酸醯胺（4 9 ) 3 1.6mg之化合物（48)中加入420mg聚磷酸，在氬氛下 9 0 C加熱攪拌6小時。反應液中加冰，以5 N氫氧化鈉水 溶液成鹼性後，以氯仿萃取，飽和食鹽水洗淨，無水硫酸 鎂乾燥後’減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入氧化鋁層析 柱中’以氯仿：甲醇（97 : 3 )溶出，獲得20 · 9mg無色結晶 之目的化合物。產率62% ◦目的化合物再由丙酮-異丙醚再 結晶’獲得熔點182_183〇c之無色結晶。 — -76- 1227236 五、發明說明（75) Ή-ΝΜΕ(ϋΜ80>ά6): 2.29 (6Η, s), 2.76-3.13 (3H, m), 4.24 (1H, dd, J ^ 12.0, 6.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.97 (1H, d, J - 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J - 2.1 Hz), 7.22 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.68(1H, br s), 11.20 (1H7 br s) (實施例38〜40之反應流程）
實施例3 8 N-環丙基- 2,2,2 -三氟甲基- N- (2,7,8,9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c，d]葜-8-基）乙醯胺（50) 將3 5 5mg化合物（19-1 9)溶解於11ml乾燥四氫呋喃溶液 ，冰冷下加入178mg三乙胺、344mg無水三氟乙酸之乾燥 四氫呋喃0.5ml溶液，冰冷下攪拌2小時後，再加入78mg 三乙胺、156mg無水三氟乙酸之乾燥四氫呋喃0.2ml溶液 ，冰冷下攪拌反應2小時。餾去溶劑，所得殘餘物加入水 ，以乙醚萃取，飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減 壓下餾去溶劑。所得殘餘物倒入1 5 g氧化鋁層析柱中，以 氯仿：己烷（4 : 1 )溶出，獲得41 5mg(產率82%)熔點49-53 C淡寅色結品。 'H-NMRCCDCls): 0.94-1.06 (4H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 4.46 (1H, dd, J = 12.6, 1.8 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 12.6, 6.6 Hz), 6.64 (1H, dd, J - 7.5, 1.2 Hz), 6.97 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, br s) -77- 1227236 五、發明說明（7 6) 實施例3 9 Ν·(2 -苯磺醯基_2,7,8,9-四氫-6-氧代-2-雜氮苯并[〇，(1] 奠-8 -基）-Ν -環丙基-2，2，2 -三氟乙醯胺（5 1 ) 冰浴冷卻下，於12ml之乾燥二甲基甲醯胺與324mg之 化合物（50)溶液中，加入56mg之6 0%氫化鈉，室溫下攪拌 1小時。其次於冰冷下，反應液中滴入2 3 8 m g苯擴醯氯後 ’ 40 °C攪拌2 1小時。反應液中加入冰水、碳酸氫鈉水溶 液’以乙酸乙酯萃取◦有機層以飽和食鹽水洗淨，無水硫 酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得殘餘物倒入8 g氧化 鋁層析柱中，以氯仿：己烷（1 ·· 2 )溶出，獲得1 30mg (產率 28%)無色油狀物之目的化合物。 ’ Ή>ΝΜΚ(0ϋα3)： 0.88-1.05 (4Η, m)，3.03-3.09 (2Η, m), 3.58-3.68 (1Η, m), 3.99-4.06 (1Η, m), 4_40 (1Η, dd, J = 12.9, 1.5 Hz)，4.59 (1H，dd，J = 12.9, 6.3 Hz), 6.77 (1H，dd，J = 7.8, 0.6 Hz), 7.20 (1H，t，J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, s), 7.44-7.66 (4H, m), 7.86>7.90 (2H, m) 實施例4〇 (2 -苯磺醯基-2，7，8 , 9 -四氫-6 -氧代-2 -雜氮苯并[c，d ] 奧-8 -基）環丙醯胺（5 2 ) 將1 29mg之化合物（5 1 )溶解於3m 1乙醇溶液，室溫下加 入4 2mg之氫化硼鈉，攪拌23小時。其後，冰冷下’反應 液中加水，以氯仿萃取’飽和食鹽水洗淨’無水硫酸鎂乾 燥後，減壓下餾去溶劑’所得殘餘物倒入氧化鋁層析柱中 ，以氯仿：己烷（丨：1 )溶出’獲得9 8mg無色油狀物之目 -78- 1227236 五、發明說明（77) 的化合物◦產率96%。此目的化合物以等量溴酸爲溴酸鹽 後，經由異丙醚再結晶，獲得熔點1 1 9 - 1 2 2 T：(分解）之無 色結晶。 ^-NMRCCDCls)： 0.30-0.49 (4H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 2.94-3.12 (2H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 4.29-4.31 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.33 (1H, s), 7.42-7.63 (4H, m), 7.86-7.90 (2H, m) (實施例41〜44之反應流程）
20-1
S〇2Ph 53 (Ex 41) NMe2 ^sn(Bu)3 Pd(PPh3)4 _e2 SO〇Ph
H2, Pd/C
55 (Ex 43) NMe2 Et SO„Ph 54 (Ex 42)
實施例4 1 (2 -苯磺醯基-1-碘-2, 7,8, 9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯并 [c,d]葜-8-基）二甲基胺（53) 2 5 5 // 1二異丙胺之乾燥四氫呋喃3ml溶液於-70°C冷卻 ，加入1 . 08ml之正丁基鋰（1 . 56mol / L己烷溶液）調整LDA 。其次，同溫下滴入5 00m g化合物（20-1)之乾燥四氫呋喃 2ml溶液，再攪拌2小時。以氯仿萃取，飽和食鹽水洗淨 ，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入 -79- 1227236 五、發明說明（π) 氧化銘層析柱中，以氯仿：己院（1 : 1 )溶出，獲得9 8 m g 無色油狀物之目的化合物。產率9 6 %。再由丙酮-異丙醚再 結晶’獲得熔點1 3 6 - 1 3 7 T：之無色結晶。 Ή-ΝΜΚ(0Ό013)： 2.36 (6Η, s), 2.87-2.97 (3H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 12.6 Hz); 6.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.53-7.58 (1H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz). 實施例4 2 (2 -苯磺醯基乙烯基- 2,7,8,9 -四氫-6-噚基-2-雜氮 苯并[c，d]葜-8-基）二甲基胺（54) 4 9 1 mg化合物（5 3 )之乾燥二甲基甲醯胺1 Om 1溶液中加入 484.4mg三正丁基乙烯錫、690mg四三苯基膦鈀、127.7mg 氯化鋰’氮氣氛下1 00°C攪拌3小時。放冷後，以乙酸乙 酯萃取，在高嶺土中過濾去除不溶物◦依序以飽和碳酸氫 鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下 餾去溶劑，所得殘餘物以己烷粉碎，濾取此粉末，倒入氧 化銘層析柱，以氯仿：己院（1 : 1 )溶出，獲得6 0 2 . 2 m g無 色結晶之目的化合物。產率79%。再將目的化合物經丙酮_ 異丙醚再結晶，獲得熔點1 33 - 1 34°C無色結晶。 'H-NMR^DCla)： 2.53 (6H, s), 2.78-3.10 (3H, m), 4.11 (1H, dd, J = 12.6, 6.6 Hz), 4.41 (1H, d，J 二 12.6 Hz)，5,36 (1H, d(i，J = 17.7，1.5 Hz)，5.69 (1H，dd，J = 11.4，1.5 Hz), 6.77 (1H，dd，J = 8.1，0.9 Hz), 7.18 (III，dd，J = 18.0, 11.4 Hz)，7.19 (1H, t，J = 8.1 Iiz)， 7.34-7.53 (3H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz). -80- 1227236 五、發明說明（79 ) 實施例4 3 (2 -苯磺醯基-1-乙基- 2,7,8,9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯 并[c，d]葜-8-基）二甲基胺（55) 將200 . lmg之化合物（54)溶解於8ml甲醇及4ml四氫呋 喃之混合液，加入49 . 8mg之1 0%碳上鈀，在氫氣氛下’室 溫攪拌1 8小時。過濾去除觸媒，濾液餾去溶劑後’所得 殘餘物倒入氧化鋁層析柱中’以氯仿：己烷（1 : 1)溶出’ 獲得198mg無色油狀物之目的化合物。產率98%。將此化 合物以1當量之溴酸呈溴酸鹽，經乙醚-甲醇再結晶’獲 得熔點1 9 3 - 1 9 4 °C (分解）之無色結晶。 'H-NMRCCDCls)： 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.41 (6H, s), 2.89-3.07 (5H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J == 7.8, 0.9 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 實施例44 (1-乙基-2 ,7,8,9 -四氫-6-噚基-2-雜氮苯并[c，d]莫- 8-基）二甲基胺（56-1) 化合物（55)之甲醇溶液9ml中，加入246mg鎂（削片狀） ，室溫下攪拌3小時。反應液中加冰，以氯仿稀釋，以高 嶺土過濾去除不溶物。濾液以濾仿萃取，飽和食鹽水洗淨 ，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入 氧化鋁層析柱，以氯仿··己烷（2 : 1 )溶出，獲得9 7 . 8 m g 淡黃色油狀物之目的化合物。產率79%。將此化合物以1 當量之溴酸呈溴酸鹽，經乙醚-甲醇再結晶，獲得熔點 -81 - 1227236 五、發明說明（so) 2 3 6 - 2 3 7 °C (分解）之無色結晶。 iH-NMI^CDCls): 1.29 (3H，t，J 二 7.5 Hz), 2.45 (6H，s)，2.75 (2H，q, J = 7.5 Hz), 2.86-3.13 (3H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.3, 6.3 Hz), 4.54 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6·59 (1H, dd, J =7.5, 0.9 Hz), 6.91 (1H，dd，J = 8.1，0.9 Hz), 6.99 (1H，t，J 二 7.8 Hz)，7.90 (1H，br s). 以同樣方法獲得以下化合物。 化合物 No R7 融点 'H-NMR (CDC13) 56-2 vinyl 195-198 (分解） oxalate 2.43 (6H, s), 2.64-3.25 (3H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.0, 6.3 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 12.0, 2.1 Hz), 5.27 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.43 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 17.7, 11.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J =8.1, 0.9 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, br s), 實施例4 5
Η Η 18-1 57 (Ex 45) ^-(2,7,8,9-四氫-6-氧代-2-雜氮苯并[(：，(1]葜-8-基） 肼羧酸第三丁酯（5 7 ) 170mg化合物（18-1)與6ml乾燥之四氫呋喃溶液中加入 1 3 9mg第三丁基丁氧羰基肼，室溫下攪拌4小時後，餾去 溶劑。冰浴冷卻下，殘餘物中加入 〇 . 7m 1三氟乙酸、 2 1 2mg三乙基矽烷，在該條件下攬拌80分鐘。冰冷下，反 應液中加入1 N鹽酸，其次加入氫氧化鉀顆粒成鹼性，以 濾仿萃取◦有機層以飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後 ，減壓下餾去溶劑，所得殘餘物倒入氧化鋁層析柱，以氯 -82- 1227236 五、發明說明（81) 仿：己烷（4 : 1 )溶出，獲得1 5 8mg (產率5 8% )結晶之目的 化曰物。將此粗結晶經己院-乙酸乙醋再結晶，獲得溶讓占 1 7 1 - 1 7 3 °C (分解）之淡黃色結晶。 lH-NMR(CDCl3)： 1.46 (9H; s), 2.84-2.93 (1H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 4.23 (1H，dd, J = 12.3, 7.2 Hz)，4·37 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.21 (1H, br s)，6.61 (1H, d, J - 7.5 Hz), 6.96-7.08 (3H, m), 8.11 (1H, br s)
實施例A 以化合物（I )爲例，化合物（I _ a )及化合物（I - b )各如表 7〜2 8)及表f9〜42)所示。
-83- 1227236 五、發明說明（82) (表7)
化合物 No R4 R7 R8 1 C00H H H 2 COOMe H H 3 COOEt H H 4 C00~tBu H H 5 C0NH2 H H 6 CONHMe H H 7 CONHEt H H 8 CONH-nPr H H， 9 C0NMe2 H H 10 C0NEt2 H H 1 1 C〇N(nPr)2 H H 12 CONHPh H H 1 3 o 少〇 H H 14 H H 1 5 义Ο H H 1 6 ΝΗ2 H H 17 NHMe H H 18 NHEt H H 19 NH-nPr H H 20 NMe2 H H 21 NEt2 H H 22 N(nPr)2 H H 23 -〇 H H 24 -〇 H H 25 -o H H 26 NHCOMe H H 27 NHCOEt H H
-84- 1227236 五、發明說明（83 ) (表8 )
化合物 No R4 R7 R8 1 NHCO-nPr H H 2 NHCOPh H H 3 NMeCOMe H H 4 N(nPr)C0Me H H 5 NMeCOPh H H 6 N(nPr)COPh H H 7 NHCOOMe H H 8 NHCOOEt H H 9 NHCOO-tBu H H 1 0 NHC00CH2Ph H H 11 NMeCOOMe H H ' 1 2 N(nPr)COOMe H H 13 NMeC00CH2Ph H H 14 N(nPr)C00CH2Ph H H 15 NHS02Me H H 16 NHS02Et H H 17 NHS02Ph H H 18 NHTs H H 19 NMeS02Me H H 20 N(nPr)S02Me H H 21 NMeS02Ph H H 22 N(nPr)S02Ph H H 23 COOH Me H 24 COOMe Me H 25 COOEt Et H 26 COO-tBu nPr H 27 C0NH2 Me H 28 CONHMe Me H 29 CONHEt Et H 30 CONH-nPr nPr H 31 C0NMe2 Me H 32 C0NEt2 Et H 33 C0N(nPr)2 nPr H 34 CONHPh Me H 35 Me H 36 Et H 37 又0 nPr H 38 NH2 Me H 39 NHMe Me H 40 NHEt Et H
-85- 1227236 五、發明說明（84 ) (表9 )
化合物 No R4 R7 R8 1 NH-nPr nPr H 2 NMe2 Me H 3 NEt2 Et H 4 N(nPr)2 nPr H 5 -r〇 Me H 6 -〇 Et H 7 -〇 nPr hi 8 NHCOMe Me H 9 NHCOEt Et H · 10 NHCO-nPr nPr H 11 NHCOPh Me H 1 2 NMeCOMe Me H 13 N(nPr)COMe Et H 14 NMeCOPh nPr H 15 N(nPr)COPh Me H 16 NHCOOMe Me H ‘ 17 NHCOOEt Et H 18 NHCOO-tBu nPr H 19 NHC00CH2Ph Me H 20 NMeCOOMe nPr H 21 N(nPr)COOMe nPr H 22 NMeC00CH2Ph Me H 23 N(nPr)C00CH2Ph nPr H 24 NHS02Me Me H 25 NHS02Et Et H 26 NHS02Ph nPr H 27 NHTs Et H 28 NMeS02Me Me H 29 N(nPr)S02Me nPr H 30 NMeS02Ph Me H 31 N(nPr)S02Ph Me H 32 COOH Br H 33 COOMe Br H 34 COOEt CN H 35 COO~tBu Br H 36 C0NH2 Br H 37 CONHMe Br H 38 CONHEt CN H 39 CONH-nPr Br H 40 C0NMe2 Br H 4 1 C0NEt2 CN H 42 C0N(nPr)2 Br H -86- 1227236 五、發明說明（85) (表 1 0 )
化合物 No R4 R7 R8 1 CONHPh CN H 2 义Ο Br H 3 义〇 Br H 4 又0 CN H 5 NH2 Br H 6 NHMe Br H 7 NHEt CN H 8 NH-nPr Br H 9 NMe2 Br H 10 NEt2 CN H 11 N(nPr)2 Br H 12 -r〇 Br H 13 -〇 CN H 14 -〇 Br H 15 NHCOMe Br H 16 NHCOEt Br H 17 NHCO-nPr CN H 18 NHCOPh Br H 19 NMeCOMe Br H 20 N(nPr)COMe Br H 21 NMeCOPh CN H 22 N(nPr)COPh Br H 23 NHCOOMe Br H 24 NHCOOEt CN H 25 NHCOO-tBu Br H 26 NHC00CH2Ph Br H 27 NMeCOOMe CN H 28 N(nPr)COOMe Br H 29 NMeC00CH2Ph Br H 30 N(nPr)C00CH2Ph CN H 31 NHS02Me Br H 32 NHS02Et Br H 33 NHS02Ph Br H 34 NHTs CN H 35 NMeS02Me Br H 36 N(nPr)S02Me Br H 37 NMeS02Ph Br H 38 N(nPr)S02Ph CN H 39 COOH Ph H
-87- 1227236 五、發明說明（86)(表 1 1 )
化合物 No R4 R7 . R8 1 COOMe Ph H 2 COOEt Ph H 3 COO-tBu Ph H 4 C0NH2 Ph H 5 CONHMe Ph H 6 CONHEt Ph H 7 CONH-nPr Ph H 8 C0NMe2 Ph H 9 C0NEt2 Ph H 10 C〇N(nPr)2 Ph H . 11 CONHPh Ph H 1 2 少〇 Ph H 13 Ph H 14 Ph H 1 5 NH2 Ph H 16 NHMe Ph H 1 7 NHEt Ph H 18 NH-nPr Ph H 19 NMe2 Ph H 20 NEt2 Ph H 21 N(nPr)2 Ph H 22 -r〇 Ph H 23 -〇 Ph H 24 -〇 Ph H 25 NHCOMe Ph H 26 NHCOEt Ph H 27 NHCO-nPr Ph H 28 NHCOPh Ph H 29 NMeCOMe Ph H 30 N(nPr)COMe Ph H 31 NMeCOPh Ph H 32 N(nPr)C〇Ph Ph H 33 NHCOOMe Ph H 34 NHCOOEt Ph H 35 NHCOO-tBu Ph H 36 NHC00CH2Ph Ph H 37 NMeCOOMe Ph H 38 N(nPr)COOMe Ph H
-88- 1227236 五、發明說明（8〇 (表 1 2 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NMeC00CH2Ph Ph H 2 N(nPr)C00CH2Ph Ph H 3 NHS02Me Ph H 4 NHS02Et Ph H 5 NHS02Ph Ph H 6 NHTs Ph H 7 NMeS02Me Ph H 8 N(nPr)S02Me Ph H 9 NMeS02Ph Ph H 10 N(nPr)S02Ph Ph H ' 1 1 COOH H Me 1 2 COOMe H Me 13 COOEt H Me 14 COO-tBu H Me 15 GOUU2 H Me 1 6 CONHMe H Me 1 7 CONHEt H Me 1 8 CONH-nPr H Me 19 C0NMe2 H Me 20 C0NEt2 H Me 21 C0N(nPr)2 H Me 22 CONHPh H Me 23 义〇 H Me 24 义o H Me 25 义0 H Me 26 NH2 H Me 27 NHMe H Me 28 NHEt H Me 29 NH-nPr H Me 30 NMe2 H Me 31 NEt2 H Me 32 N(nPr)2 H Me 33 --f〇 H Me 34 -〇 H Me 35 -〇 H Me 36 NHCOMe H Me 37 NHCOEt H Me -89- 1227236 五、發明說明（88)(表 1 3 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NHCO-nPr H Me 2 NHCOPh H Me 3 NMeCOMe H Me 4 N(nPr)C0Me H Me 5 NMeCOPh H Me 6 N(nPr)COPh H Me 7 NHCOOMe H Me 8 NHCOOEt H Me 9 NHCOO-tBu H Me 1 0 NHCOOCH2Ph H Me 11 NMeCOOMe H Me 1 2 N(nPr)COOMe H Me 13 NMeCOOCH2Ph H Me 14 N(nPr)C00CH2Ph H Me 15 NHS02Me H Me 16 NHS02Et H Me 17 NHS02Ph H Me 18 NHTs H Me 1 9 NMeS02Me H Me 20 N(nPr)S02Me H Me 21 NMeS02Ph H Me 22 N(nPr)S02Ph H Me 23 COOH Me Me 24 COOMe Me Me 25 COOEt Et Me 26 COO-tBu Me Me 27 CONH2 nPr Me 28 CONHMe Me Me 29 CONHEt Et Me 30 CONH-nPr nPr Me 31 CONMe2 Me Me 32 CONEt2 Et Me 33 CON(nPr)2 nPr Me 34 CONHPh Me Me 35 0 少O Me Me 36 Et Me 37 义〇 nPr Me -90- 1227236 五、發明說明（89)(表 1 4 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NH2 Me Me 2 NHMe Me Me 3 NHEt Me Me 4 NH-nPr Et Me 5 NMe2 Me Me 6 NEt2 nPr Me 7 N(nPr)2 nPr Me 8 -N〇 Me M吞 9 -o Et Me 10 -〇 Me Me 1 1 NHCOMe nPr Me 1 2 NHCOEt Me Me 1 3 NHCO-nPr Et Me 14 NHCOPh Me Me 15 NMeCOMe nPr Me 1 6 N(nPr)COMe Me Me 17 NMeCOPh Et Me 18 N(nPr)COPh Me Me 19 NHCOOMe nPr Me 20 NHCOOEt Me Me 21 NHCOO-tBu Et Me 22 NH000CH2Ph Me Me 23 NMeCOOMe nPr Me 24 N(nPr)COOMe Me Me 25 NMeC00CH2Ph nPr Me 26 N(nPr)C00CH2Ph Me Me 27 NHS02Me Et Me 28 NHS02Et nPr Me 29 NHS02Ph Me Me 30 NHTs nPr Me 31 NMeS02Me Me Me 32 N(nPr)S02Me Et Me 33 NMeS02Ph Me Me 34 N(nPr)S02Ph Et Me 35 COOH Br Me 36 COOMe 巳r Me 37 COOEt CN Me 38 CO〇-tBu CN Me -91 - 1227236 五、發明說明（90) (表 1 5 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 C0NH2 Br Me 2 CONHMe Br Me 3 CONHEt CN Me 4 CONH-nPr Br Me 5 C0NMe2 Br Me 6 C0NEt2 CN Me 7 C0N(nPr)2 Br Me 8 CONHPh CN Μβ 9 0 少O Br Me 10 CN Me 11 Br Me 12 NH2 Br Me 13 NHMe CN Me 1 4 NHEt CN Me 15 NH-nPr Br Me 16 NMe2 Br Me y 17 NEt2 CN Me 18 N(nPr)2 Br Me 19 -N〇 Br Me 20 -〇 CN Me 21 -o Br Me 22 NHCOMe Br Me 23 NHCOEt Br Me 24 NHCO-nPr CN Me 25 NHCOPh Br Me 26 NMeCOMe Br Me 27 N(nPr)C0Me CN Me 28 NMeCOPh Br Me 29 N(nPr)C0Ph Br Me 30 NHCOOMe CN Me 31 NHCOOEt Br Me 32 NHCOO-tBu Br Me 33 NHC00CH2Ph Br Me 34 NMeCOOMe CN Me 35 N(nPr)COOMe Br Me -92- 1227236 五、發明說明（91) (表 1 6 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NMeC00CH2Ph Br Me 2 N(nPr)C00CH2Ph CN Me 3 NHS02Me Br Me 4 NHS02Et Br Me 5 NHS02Ph CN Me 6 NHTs Br Me 7 NMeS02Me Br Me 8 N(nPr)S02Me CN Me 9 NMeS02Ph Br Me 10 N(nPr)S02Ph Br Me * 1 1 COOH Ph Me 12 COOMe Ph Me 13 COOEt Ph Me 14 COO-tBu Ph Me 15 C0NH2 Ph Me 16 CONHMe Ph Me 17 CONHEt Ph Me 18 CONH-nPr Ph Me 19 C0NMe2 Ph Me 20 C0NEt2 Ph 1 Me 21 C0N(nPr)2 Ph Me 22 CONHPh Ph Me 23 Ph Me 24 Ph Me 25 又〇 Ph Me 26 NH2 Ph Me 27 NHMe Ph Me 28 NHEt Ph Me 29 NH-nPr Ph Me 30 NMe2 Ph Me 31 NEt2 Ph Me 32 N(nPr)2 Ph Me 33 -i〇 Ph Me 34 -〇 Ph Me 35 -〇 Ph Me -93- 1227236 五、發明說明（92 ) (表 1 7 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NHCOMe Ph Me 2 NHCOEt Ph Me 3 NHCO-nPr Ph Me 4 NHCOPh Ph Me 5 NMeCOMe Ph Me 6 N(nPr)COMe Ph Me 7 NMeCOPh Ph Me 8 N(nPr)COPh Ph Me 9 NHCOOMe Ph Me 10 NHCOOEt Ph Me 11 NHCOO-tBu Ph Me * 1 2 NHC00CH2Ph Ph Me 13 NMeCOOMe Ph Me 14 N(nPr)COOMe Ph Me 15 NMeC00CH2Ph Ph Me 16 N(nPr)COOCH2Ph Ph Me 17 NHS02Me Ph Me 18 NHS02Et Ph Me 19 NHS02Ph Ph Me 20 NHTs Ph Me 21 NMeS02Me Ph Me 22 N(nPr)S02Me Ph Me 23 NMeS02Ph Ph Me 24 N(nPr)S02Ph Ph Me 25 COOH H COPh 26 COOMe H COPh 27 COOEt H COPh 28 COO-tBu H COPh 29 C0NH2 H COPh 30 CONHMe H COPh 31 CONHEt H COPh 32 CONH-nPr H COPh 33 C0NMe2 H COPh 34 C0NEt2 H COPh 35 C0N(nPr)2 H COPh 36 CONHPh H COPh 37 H COPh 38 H COPh 39 又〇 H COPh -94- 1227236 五、發明說明（93) (表 1 8 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NH2 H COPh 2 NHMe H COPh 3 NHEt H COPh 4 NH-nPr H COPh 5 NMe2 H COPh 6 NEt2 H COPh 7 N(nPr)2 H COPh 8 -N〇 H COPh 9 -〇 H COPh 10 -〇 H COPh 11 NHCOMe H COPh 1 2 NHCOEt H COPh 13 NHCO-nPr H COPh 14 NHCOPh H COPh 15 NMeCOMe H COPh 16 N(nPr)COMe H COPh 17 NMeCOPh H COPh 18 N(nPr)COPh H COPh 19 NHCOOMe H COPh 20 NHCOOEt H COPh 21 NHCOO-tBu H COPh 22 NHC00CH2Ph H COPh 23 NMeCOOMe H COPh 24 N(nPr)COOMe H COPh 25 NMeC00CH2Ph H COPh 26 N(nPr)C00CH2Ph H COPh 27 NHS02Me H COPh 28 NHS02Et H COPh 29 NHS02Ph H COPh 30 NHTs H COPh 31 NMeS02Me H COPh 32 N(nPr)S02Me H COPh 33 NMeS02Ph H COPh 34 N(nPr)S02Ph H COPh 35 COOH Me COPh 36 COOMe Me COPh 37 COOEt Et COPh 38 CO〇-tBu nPr COPh 39 C0NH2 Me COPh
-95- 1227236 五、發明說明（94) (表 1 9 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 CONHMe Et COPh 2 CONHEt nPr COPh 3 CONH-nPr Me COPh 4 C0NMe2 Et COPh 5 C0NEt2 nPr COPh 6 C0N(nPr)2 nPr COPh 7 CONHPh Me COPh 8 nPr COPh 9 Et COPh 1 0 又o Me COPh 11 NH2 Et COPh 1 2 NHMe Me COPh 13 NHEt Et COPh 14 NH-nPr nPr COPh 1 5 NMe2 Me COPh 1 6 NEt2 Et COPh 17 N(nPr)2 nPr COPh 1 8 -I〇 Me COPh 19 -〇 Me COPh 20 -〇 Me COPh 21 NHCOMe Et COPh 22 NHCOEt Et COPh 23 NHCO-nPr Et COPh 24 NHCOPh nPr COPh 25 NMeCOMe nPr COPh 26 N(nPr)COMe nPr COPh 27 NMeCOPh Et COPh 28 N(nPr)COPh Et COPh 29 NHCOOMe Et COPh 30 NHCOOEt Me COPh 31 NHCOO-tBu Me COPh 32 NHC00CH2Ph Me COPh 33 NMeCOOMe Et COPh 34 N(nPr)COOMe nPr COPh 35 NMeC00CH2Ph nPr COPh 36 N(nPr)C00CH2Ph nPr COPh 37 NHS02Me Me COPh 38 NHS02Et Et COPh
-96- 1227236 五、發明說明（95) (表2〇） 化合物 No R4 R7 R8 1 NHS02Ph nPr COPh 2 NHTs Me COPh 3 NMeS02Me Et COPh 4 N(nPr)S02Me nPr COPh 5 NMeS02Ph Me COPh 6 N(nPr)S02Ph Me COPh 7 COOH Br COPh 8 COOMe Br COPh 9 COOEt CN COPh 10 COO-tBu Br COPh , 1 1 C0NH2 CN COPh 1 2 CONHMe Br COPh 13 CONHEt CN COPh 14 CONH-nPr Br COPh 15 C0NMe2 Br COPh 16 C0NEt2 CN COPh 1 7 C0N(nPr)2 Br COPh 1 8 CONHPh Br COPh 1 9 o 少〇 CN COPh 20 义〇 Br COPh 21 Br COPh 22 NH2 CN COPh 23 NHMe Br COPh 24 NHEt CN COPh 25 NH-nPr Br COPh 26 NMe2 Br COPh 27 NEt2 Br COPh 28 N(nPr)2 CN COPh 29 -r〇 Br COPh 30 -〇 Br COPh 31 -〇 CN COPh 32 NHCOMe Br COPh 33 NHCOEt CN COPh 34 NHCO-nPr Br COPh 35 NHCOPh CN COPh 36 NMeCOMe Br COPh 37 N(nPr)COMe CN COPh
-97- 1227236 五、發明說明（96) (表 2 1 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NMeCOPh CN COPh 2 N(nPr)C0Ph Br COPh 3 NHCOOMe Br COPh 4 NHCOOEt CN COPh 5 NHCOO-tBu Br COPh 6 NHC00CH2Ph Br COPh 7 NMeCOOMe CN COPh 8 N(nPr)COOMe Br COPh 9 NMeC00CH2Ph Br COPh 10 N(nPr)C00CH2Ph CN COPh - 11 NHS02Me Br COPh 1 2 NHS02Et Br COPh 13 NHS02Ph CN COPh 1 4 NHTs Br COPh 15 NMeS02Me Br COPh 16 N(nPr)S02Me CN COPh 17 NMeS02Ph CN COPh 18 N(nPr)S02Ph CN COPh 19 COOH Ph COPh 20 COOMe Ph COPh 21 COOEt Ph COPh 22 COO—tBu Ph COPh 23 C0NH2 Ph COPh 24 CONHMe Ph COPh 25 CONHEt Ph COPh 26 CONH-nPr Ph COPh 27 C0NMe2 Ph COPh 28 C0NEt2 Ph COPh 29 C0N(nPr)2 Ph COPh 30 CONHPh Ph COPh 31 Ph COPh 32 又O Ph COPh 33 又O Ph COPh 34 NH2 Ph COPh 35 NHMe Ph COPh 36 NHEt Ph COPh -98- 1227236 五、發明說明（97) (表 2 2 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NH-nPr Ph COPh 2 NMe2 Ph COPh 3 NEt2 Ph COPh 4 N(nPr)2 Ph COPh 5 -N〇 Ph COPh 6 -〇 Ph COPh 7 -〇 Ph COPh 8 NHCOMe Ph COPh / 9 NHCOEt Ph COPh 10 NHCO-nPr Ph COPh 1 1 NHCOPh Ph COPh 12 NMeCOMe Ph COPh 13 N(nPr)COMe Ph COPh 14 NMeCOPh Ph COPh 15 N(nPr)COPh Ph COPh 16 NHCOOMe Ph COPh 17 NHCOOEt Ph COPh 1 8 NHCOO-tBu Ph COPh 19 NHC00CH2Ph Ph COPh 20 NMeCOOMe Ph COPh 21 N(nPr)COOMe Ph COPh 22 NMeC00CH2Ph Ph COPh 23 N(nPr)C00CH2Ph Ph COPh 24 NHS02Me Ph COPh 25 NHS02Et Ph COPh 26 NHS02Ph Ph COPh 27 NHTs Ph COPh 28 NMeS02Me Ph COPh 29 N(nPr)S02Me Ph COPh 30 NMeS02Ph Ph COPh 31 N(nPr)S02Ph Ph COPh 32 COOH H S02Ph 33 COOMe H S02Ph 34 COOEt H S02Ph 35 COO-tBu H S02Ph 36 C0NH2 H S02Ph 37 CONHMe H S02Ph -99- 1227236 五、發明說明（98) (表 2 3 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 CONHEt H S02Ph 2 CONH-nPr H S02Ph 3 C0NMe2 H S02Ph 4 CONEt2 H S02Ph 5 C0N(nPr)2 H S02Ph 6 CONHPh H S02Ph 7 o 少o H S02Ph 8 H S02Ph 9 又o H S〇2Ph- 10 NH2 H S02Ph 11 NHMe H S02Ph 1 2 NHEt H S02Ph 1 3 NH-nPr H S02Ph 14 NMe2 H S02Ph 15 NEt2 H S02Ph 16 N(nPr)2 H S02Ph 17 -r〇 H S02Ph 18 -〇 H S02Ph 19 -〇 H S02Ph 20 NHCOMe H S02Ph 21 NHCOEt H S02Ph 22 NHCO-nPr H S02Ph 23 NHCOPh H S02Ph 24 NMeCOMe H S02Ph 25 N(nPr)COMe H S02Ph 26 NMeCOPh H S02Ph 27 N(nPr)COPh H S〇2Ph 28 NHCOOMe H S〇2Ph 29 NHCOOEt H S02Ph 30 NHCOO-tBu H S02Ph 31 NHCOOCH2Ph H S02Ph 32 NMeCOOMe H S02Ph 33 N(nPr)COOMe H S02Ph 34 NMeCOOCH2Ph H S02Ph 35 N(nPr)COOCH2Ph H S02Ph 36 NHS02Me H S02Ph 37 NHS02Et H S02Ph -100- 1227236 五、發明說明（） (表 2 4 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NHS02Ph H S〇2Ph 2 NHTs H S02Ph 3 NMeS02Me H S02Ph 4 N(nPr)S02Me H S02Ph 5 NMeS02Ph H S02Ph 6 N(nPr)S02Ph H S〇2Ph 7 COOH Me S〇2Ph 8 COOMe Me S02PH 9 COOEt Et 802^Η 10 C 00~tBu nPr S〇2Ph 11 C0NH2 Me S02Ph- 1 2 CONHMe Me S02Ph 13 CONHEt Et S02Ph 14 CONH-nPr nPr S02Ph 15 C0NMe2 Me S02Ph 16 C0NEt2 Me S〇2Ph 17 C0N(nPr)2 Me S02Ph 1 8 CONHPh Et S02Ph 19 o Et S02Ph 少〇 20 义〇 Et S02Ph 21 nPr ，S02Ph 22 NH2 nPr S02Ph 23 NHMe nPr S02Ph 24 NHEt Et S02Ph 25 NH-nPr Me S02Ph 26 NMe2 nPr S02Ph 27 NEt2 Et S02Ph 28 N(nPr)2 Et S02Ph 29 -〇 Me S02Ph 30 -〇 Me S02Ph 31 -O Me S02Ph 32 NHCOMe Et S〇2Ph 33 NHCOEt Et S〇2Ph 34 NHCO-nPr Et S02Ph 35 NHCOPh Me S02Ph 36 NMeCOMe Me S02Ph
1227236 五、發明說明（100) (表 2 5 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 N(nPr)C0Me Me S02Ph 2 NMeCOPh nPr S02Ph 3 N(nPr)COPh nPr S02Ph 4 NHCOOMe nPr S02Ph 5 NHCOOEt Me S02Ph 6 NHCOO-tBu Et S02Ph 7 NHCOOCH2Ph nPr S02Ph 8 NMeCOOMe Me S02Ph 9 N(nPr)COOMe Et S02Ph 10 NMeCOOCH2Ph nPr S02Ph 11 N(nPr)COOCH2Ph Me S02Ph 1 2 NHS02Me Et S02Ph 13 NHS02Et nPr S02Ph 14 NHS02Ph Me S02Ph 15 NHTs Me S02Ph 16 NMeS02Me Me S02Ph 17 N(nPr)S02Me nPr S02Ph 1 8 NMeS02Ph nPr S02Ph 19 N(nPr)S02Ph nPr S02Ph 20 COOH Br S02Ph 21 COOMe CN S02Ph 22 COOEt Br S02Ph 23 CO〇-tBu CN S02Ph 24 CONH2 Br S02Ph 25 CONHMe Br S02Ph 26 CONHEt Br S02Ph 27 CONH-nPr Br S02Ph 28 CONMe2 CN S02Ph 29 CONEt2 CN S02Ph 30 CON(nPr)2 CN S02Ph 31 CONHPh Br S02Ph 32 o Br S02Ph 33 Br S02Ph 34 CN S02Ph 35 NH2 Br S02Ph 36 NHMe CN S02Ph
-102- 1227236 五、發明說明（1〇1 ) (表 2 6 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NHEt Br S02Ph 2 NH-nPr CN S02Ph 3 NMe2 Br S02Ph 4 NEt2 Br S02Ph 5 N(nPr)2 CN S02Ph 6 -N〇 Br S02Ph 7 -〇 Br S02Ph 8 -〇 Br S02Ph 9 NHCOMe CN S02Ph· 10 NHCOEt Br S02Ph 11 NHCO-nPr CN S02Ph 1 2 NHCOPh Br S02Ph 13 NMeCOMe Br S02Ph 14 N(nPr)C0Me CN S02Ph 15 NMeCOPh Br S02Ph 16 N(nPr)COPh Br S02Ph 17 NHCOOMe CN S02Ph 18 NHCOOEt Br S02Ph 19 NHCOO-tBu Br S02Ph 20 NHCOOCH2Ph Br - S02Ph 21 NMeCOOMe CN S02Ph 22 N(nPr)COOMe Br - • S02Ph 23 NMeCOOCH2Ph Br S02Ph 24 N(nPr)COOCH2Ph Br S02Ph 25 NHS02Me CN S02Ph 26 NHS02Et Br S02Ph 27 NHS02Ph Br S02Ph 28 NHTs CN S02Ph 29 NMeS02Me Br S02Ph 30 N(nPr)S〇2Me Br S02Ph 31 NMeS02Ph CN S02Ph 32 N(nPr)S02Ph Br S02Ph 33 COOH Ph S02Ph 34 COOMe Ph S〇2Ph 35 COOEt Ph S02Ph 36 C 〇〇-tBu Ph S02Ph 37 C0NH2 Ph S02Ph -103- 1227236 五、發明說明（1〇2 ) (表 2 7 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 CONHMe Ph S02Ph 2 CONHEt Ph S02Ph 3 CONH-nPr Ph S02Ph 4 C0NMe2 Ph S02Ph 5 C0NEt2 Ph S02Ph 6 C0N(nPr)2 Ph S〇2Ph 7 CONHPh Ph S02Ph 8 叉O Ph S02Ph 9 又0 Ph S〇2Ph 1 0 久0 Ph S02Ph 1 1 NH2 Ph S02Ph 1 2 NHMe Ph S02Ph 13 NHEt Ph S02Ph 14 NH-nPr Ph S02Ph 15 NMe2 Ph S02Ph 16 NEt2 Ph S02Ph 17 N(nPr)2 Ph S02Ph 18 -!〇 Ph S02Ph 19 -〇 Ph S〇2Ph 20 -o Ph S02Ph 21 NHCOMe Ph S02Ph 22 NHCOEt Ph S02Ph 23 NHCO-nPr Ph S02Ph 24 NHCOPh Ph S02Ph 25 NMeCOMe Ph S02Ph 26 N(nPr)COMe Ph S02Ph 27 NMeCOPh Ph S02Ph 28 N(nPr)COPh Ph S02Ph 29 NHCOOMe Ph S02Ph 30 NHCOOEt Ph S02Ph 31 NHCOO-tBu Ph S〇2Ph 32 NHC00CH2Ph Ph S〇2Ph 33 NMeCOOMe Ph S02Ph 34 N(nPr)COOMe Ph S02Ph 35 NMeCOOCH2Ph Ph S02Ph 36 N(nPr)COOCH2Ph Ph S〇2Ph
-104- 1227236 五、發明說明（1〇3) (表 2 8 ) 化合物 No R4 R7 R8 1 NHS02Me Ph S02Ph 2 NHS02E1 Ph S02Ph 3 NHS02Ph Ph S02Ph 4 NHTs Ph S02Ph 5 NMeS02Me Ph S02Ph 6 N(nPr)S02Me Ph S〇2Ph 7 NMeS02Ph Ph S02Ph 8 N(nPr)S02Ph Ph S〇2Ph
-105- 1227236
(表 29) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 C00H H H H 2 COOMe H H H 3 COOEt H H H 4 CO〇-tBu H H H 5 CONH2 H H H 6 CONHMe H H H 7 CONHEt H H H 8 CONH-nPr H H H 9 CONMe2 H H H 10 CONEt2 H H H 11 CON(nPr)2 H H H 1 2 CONHPh H H H 13 o 少〇 H H H 1 4 义〇 H H H 15 又〇 H H H 16 NHCOOMe H H H 17 NHCOOEt H H H 18 NHCOO-tBu H H H 1 9 NHC00CH2Ph H H H 20 NMeCOOMe H H H 21 N(nPr)COOMe H H H 22 NMeCOOCH2Ph H H H 23 N(nPr)COOCH2Ph H H H 24 COOH H Me H 25 COOMe H Me H 26 COOEt H Et H
-106- 1227236 五、發明說明（1〇5 ) (表 3 0 )
化合 物No R4 R6 R7 R8 1 COO-tBu H nPr H 2 C0NH2 H Me H 3 CONHMe H Me H 4 CONHEt H Et H 5 CONH-nPr H nPr H 6 C0NMe2 H Me H 7 CONEt2 H Me H 8 CON(nPr)2 H Me H 9 CONHPh H Et H 1 0 0 少O H Et H、 11 H Et H 1 2 义〇 H Et H 13 NHCOOMe H nPr H 14 NHCOOEt H nPr H 15 NHCOO-tBu H nPr H 16 NHCOOCH2Ph H Me H 17 NMeCOOMe H Et H 18 N(nPr)COOMe H nPr H 19 NMeCOOCH2Ph H Me H 20 N(nPr)COOCH2P h H nPr H 21 COOH H Br H 22 COOMe H Br H 23 COOEt H CN H 24 COO-tBu H Br H 25 CONH2 H Br H 26 CONHMe H CN H 27 CONHEt H Br H 28 CONH-nPr H CN H 29 CONMe2 H Br H 30 CONEt2 H Br H 31 CON(nPr)2 H CN H 32 CONHPh H Br H 33 H Br H 34 义〇 H CN H 35 义o H Br H
-107- 1227236 五、發明說明（1〇6) (表 3 1 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 NHCOOMe H Br H 2 NHCOOEt H CN H 3 NHCOO-tBu H Br H 4 NHC00CH2Ph H CN H 5 NMeCOOMe H Br H 6 N(nPr)COOMe H CN H 7 NMeCOOCH2Ph H Br H 8 N(nPr)COOCH2P h H CN H 9 COOH H Ph H 10 COOMe H Ph H， 1 1 COOEt H Ph H 1 2 COO-tBu H Ph H 13 CONH2 H Ph H 1 4 CONHMe H Ph H 15 CONHEt H Ph H 16 CONH-nPr H Ph H 17 CONMe2 H Ph H 18 CONE12 H Ph H 19 CON(nPr)2 H Ph H 20 CONHPh H Ph H 21 o 少O H Ph H 22 又0 H Ph H 23 又Ο H Ph H 24 NHCOOMe H Ph H 25 NHCOOEt H Ph H 26 NHCOO-tBu H Ph H 2Π NHCOOCH2Ph H Ph H 28 NMeCOOMe H Ph H 29 N(nPr)COOMe H Ph H 30 NMeC00CH2Ph H Ph H 31 N(nPr)COOCH2P h H Ph H 32 COOH H H Me 33 COOMe H H Me 34 COOEt H H Me 35 COO-tBu H H Me 36 CONH2 H H ,Me 37 CONHMe H H Me
-108- 1227236 五、發明說明（1〇7 ) (表 3 2 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 CONHEt H H Me 2 CONH-nPr H H Me 3 C0NMe2 H H Me 4 C0NEt2 H H Me 5 C0N(nPr)2 H H Me 6 CONHPh H H Me 7 H H Me 8 又o H H Me 9 H H Me 10 NHCOOMe H H Me 11 NHCOOEt H H Me 12 NHCOO-tBu H H Me 13 NHC00CH2Ph H H Me 14 NMeCOOMe H H Me 15 N(nPr)COOMe H H Me 16 NMeCOOCH2Ph H H Me 17 N(nPr)COOCH2P h H H Me 18 COOH H Me Me 19 COOMe H Me Me 20 COOEt H Et Me 21 C00~tBu H nPr Me 22 C0NH2 H Me Me 23 CONHMe H Me Me 24 CONHEt H Me Me 25 CONH-nPr H Et Me 26 CONMe2 H Et Me 27 CONEt2 H Et Me 28 CON(nPr)2 H nPr Me 29 CONHPh H nPr Me 30 H nPr Me 31 又0 H Me Me 32 义0 H Et Me 33 NHCOOMe H nPr Me 34 NHCOOEt H Me Me
-109- 1227236 五、發明說明（1〇8 ) (表 3 3 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 NHCOO-tBu H Et Me 2 NHC00CH2Ph H nPr Me 3 NMeCOOMe H Me Me 4 N(nPr)COOMe H Me Me 5 NMeCOOCH2Ph H Et Me 6 N(nPr)C00CH2Ph H nPr Me 7 COOH H Br Me 8 COOMe H CN Me 9 COOEt H Br Me 1 0 COO-tBu H CN Me 1 1 CONH2 H Br Me 1 2 CONHMe H CN Me 13 CONHEt H Br Me 14 CONH-nPr H CN Me 15 CONMe2 H Br Me 16 CONEt2 H CN Me 17 CON(nPr)2 H Br Me 1 8 CONHPh H CN Me 19 o >〇 H Br Me 20 义〇 H Br Me 21 H CN Me 22 NHCOOMe H CN Me 23 NHCOOEt H Br Me 24 NHCOO-tBu H CN Me 25 NHCOOCH2Ph H Br Me 26 NMeCOOMe H Br Me 27 N(nPr)COOMe H CN Me 28 NMeCOOCH2Ph H Br Me 29 N(nPr)CO〇CH2Ph H Br Me 30 COOH H Ph Me 31 COOMe H Ph Me 32 COOEt H Ph Me 33 COO-tBu H Ph Me 34 CONH2 H Ph Me 35 CONHMe H Ph Me 36 CONHEt H Ph Me 37 CONH-nPr H Ph Me -110- 1227236 五、發明說明（1〇9) (表 3 4 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 C0NMe2 H Ph Me 2 C0NEt2 H Ph Me 3 C0N(nPr)2 H Ph Me 4 CONHPh H Ph Me 5 H Ph Me 6 H Ph Me 7 H Ph Me 8 NHCOOMe H Ph Me 9 NHCOOEt H Ph Me 10 NHCOO-tBu H Ph Me 1 1 NHC00CH2Ph H Ph Me 1 2 NMeCOOMe H Ph Me 13 N(nPr)COOMe H Ph Me 14 NMeC00CH2Ph H Ph Me 1 5 N(nPr)C00CH2P h H Ph Me 1 6 COOH H H COPh 17 COOMe H H COPh 18 COOEt H H COPh 19 COO-tBu H H COPh 20 C0NH2 H H COPh 21 CONHMe H H COPh 22 CONHEt H H COPh 23 CONH-nPr H H COPh 24 C0NMe2 H H COPh 25 C0NEt2 H H COPh 26 C0N(nPr)2 H H COPh 27 CONHPh H H COPh 28 o 少〇 H H COPh 29 H H COPh 30 义O H H COPh 31 NHCOOMe H H COPh 32 NHCOOEt H H COPh 33 NHCOO-tBu H H COPh 34 NHC00CH2Ph H H COPh 1227236 五、發明說明（11 〇) (表 3 5 ) 化合 物No R4 R6 R7 I R8 1 NMeCOOMe H H COPh 2 N(nPr)COOMe H H COPh 3 NMeC00CH2Ph H H COPh 4 N(nPr)C00CH2Ph H H COPh 5 COOH H Me COPh 6 COOMe H nPr COPh 7 COOEt H Et COPh 8 COO-tBu H Et COPh 9 C0NH2 H Et COPh 1 0 CONHMe H Me COPh 1 1 CONHEt H Me COPh 1 2 CONH-nPr H Me COPh 1 3 C0NMe2 H nPr COPh 1 4 C0NEt2 H nPr COPh 15 C0N(nPr)2 H nPr COPh 16 CGNHPh H Me COPh 17 H Et COPh 18 H nPr COPh 19 又0 H Me COPh 20 NHCOOMe H Me COPh 21 NHCOOEt H Me COPh 22 NHCOO-tBu H Et COPh 23 NHCU0CH2Ph H nPr COPh 24 NMeCOOMe H Et COPh 25 N(nPr)COOMe H nPr COPh 26 NMeC00CH2Ph H Me COPh 27 N(nPr)C00CH2Ph H Me COPh 28 COOH H Br COPh 29 COOMe H CN COPh 30 COOEt H Br COPh 31 COO~tBu H CN COPh 32 C0NH2 H Br COPh 33 CONHMe H Br COPh 34 CONHEt H CN COPh 35 CONH-nPr H CN COPh 36 C0NMe2 H Br COPh 1227236 五、發明說明（111) (表 3 6 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 C0NEt2 H Br COPh 2 C0N(nPr)2 H Br COPh 3 CONHPh H Br COPh 4 ο 少Ο H CN COPh 5 乂ο H CN COPh 6 人ο H Br COPh 7 NHCOOMe H CN COPh 8 NHCOOEt H Br COPh 9 NHCOO-tBu H CN COPh 10 NHC00CH2Ph H Br COPh 1 1 NMeCOOMe H CN COPh 12 N(nPr)COOMe H Br COPh 13 NMeC00CH2Ph H Br COPh 14 N(nPr)C00CH2Ph H Br COPh 1 5 COOH H Ph COPh 16 COOMe H Ph COPh 17 COOEt H Ph COPh 18 CO〇—tBu H Ph COPh 19 C0NH2 H Ph COPh 20 CONHMe H Ph COPh 21 CONHEt H Ph COPh 22 CONH-nPr H Ph COPh 23 C0NMe2 H Ph COPh 24 C0NEt2 H Ph COPh 25 C0N(nPr)2 H Ph COPh 26 CONHPh H Ph COPh 27 H Ph COPh 28 义〇 H Ph COPh 29 义〇 H Ph COPh 30 NHCOOMe H Ph COPh 31 NHCOOEt H Ph COPh 32 NHCOO-tBu H Ph COPh 1227236 五、發明說明（112) (表 3 7 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 NHC00CH2Ph H Ph COPh 2 NMeCOOMe H Ph COPh 3 N(nPr)C00Me H Ph COPh 4 NMeC00CH2Ph H Ph COPh 5 N(nPr)C00CH2Ph H Ph COPh 6 COOH H H S02Ph 7 COOMe H H S〇2Ph 8 COOEt H H S02Ph 9 COO-tBu H H S02Ph 10 C0NH2 H H S02Ph 11 CONHMe H H S02Ph 12 CONHEt H H S02Ph 13 CONH-nPr H H S02Ph 14 C0NMe2 H H S02Ph 15 C0NEt2 H H S02Ph 16 C0N(nPr)2 H H SOZPh 17 CONHPh H H S02Ph 18 少〇 H H S02Ph 19 H H S02Ph 20 又0 H H S02Ph 21 NHCOOMe H H S02Ph 22 NHCOOEt H H S02Ph 23 NHCOO-tBu H H S02Ph 24 NHC00CH2Ph H H S02Ph 25 NMeCOOMe H H S02Ph 26 N(nPr)COOMe H H S02Ph 27 NMeC00CH2Ph H H S02Ph 28 N(nPr)C00CH2Ph H H S02Ph 29 COOH H Me S02Ph 30 COOMe H Et S02Ph 31 COOEt H nPr S02Ph 32 COO-tBu H Et S02Ph 33 C0NH2 H nPr S02Ph 34 CONHMe H Me S02Ph 35 CONHEt H Me S02Ph 36 CONH-nPr H nPr S02Ph -114- 1227236 五、發明說明（113) (表 3 8 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 C0NMe2 H nPr S02Ph 2 C0NEt2 H Et S02Ph 3 C0N(nPr)2 H Et S02Ph 4 CONHPh H nPr S02Ph 5 H nPr S02Ph 6 H nPr S02Ph 7 .久〇 H Me S02Ph 8 NHCOOMe H Me S02Ph 9 NHCOOEt H Me S〇2Ph 10 NHCOO-tBu H Et S02Ph 11 NHC00CH2Ph H Et S02Ph 12 NMeCOOMe H Et S02Ph 13 N(nPr)COOMe H Me S02PH 14 NMeC00CH2Ph H Me S02Ph 15 N(nPr)C00CH2Ph H Me S02Ph 1 6 COOH H Br S02Ph 17 COOMe H Br S02Ph 18 COOEt H Br S02Ph 19 COO-tBu H CN S02Ph 20 C0NH2 H Br S02Ph 21 CONHMe H Br S02Ph 22 CONHEt H Br S〇2Ph 23 CONH-nPr H CN S02Ph 24 C0NMe2 H Br S02Ph 25 C0NEt2 H Br S02Ph 26 C0N(nPr)2 H Br S02Ph 27 CONHPh H CN S〇2Ph 28 o 少o H Br S02Ph 29 H Br S02Ph 30 又o H Br S〇2Ph 31 NHCOOMe H Br S02Ph 32 NHCOOEt H CN S02Ph 3 3 NHCOO-tBu H Br S02Ph
-115- 1227236 五、發明說明（114) (表 3 9 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 NHC00CH2Ph H Br S02Ph 2 NMeCOOMe H Br S02Ph 3 N(n Pr)C0〇 Me H CN S02Ph 4 NMeC00CH2Ph H Br S02Ph 5 N(nPr)C00CH2Ph H Br S02Ph 6 COOH H Ph S02Ph 7 COOMe H Ph S02Ph 8 COOEt H Ph S02Ph 9 COO-tBu H Ph SO2Ph 1 0 C0NH2 H Ph S02Ph 1 1 CONHMe H Ph S02Ph 12 CONHEt H Ph S02Ph 13 CONH-nPr H Ph S02Ph 1 4 C0NMe2 H Ph S02Ph 15 C0NEt2 H Ph S02Ph 16 C0N(nPr)2 H Ph S02Ph 17 CONHPh H Ph S02Ph 18 >〇 H Ph S〇2Ph 1 9 H Ph S02Ph 20 义〇 H Ph S02Ph 21 NHCOOMe H Ph S02Ph 22 NHCOOEt H PK S02Ph 23 NHCOO-tBu H Ph S02Ph 24 NHC00CH2Ph H Ph S02Ph 25 NMeCOOMe H Ph S02Ph 26 N(nPr)COOMe H Ph S02Ph 27 NMeC00CH2Ph H Ph S02Ph 28 N(nPr)C00CH2Ph H Ph S〇2Ph 29 OH COOMe H H 30 OMe COOMe H H 31 OH COOMe Me H 32 OMe COOMe Me H 33 OH COOMe Br H 34 OMe COOMe Br H 35 OH COOMe Ph H 36 OMe COOMe Ph H 3 7 OH COOMe H Me 38 OMe COOMe H Me
-116- 1227236 五、發明說明（115) (表 4 0 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 0H COOMe Me Me 2 OMe COOMe Et Me 3 OH COOMe Br Me 4 OMe COOMe Br Me 5 OH COOMe Ph Me 6 OMe COOMe Ph Me 7 OH COOMe H COPh 8 OMe COOMe H COPh 9 OH COOMe Me COPh 1 0 OMe COOMe nPr COPh 11 OH COOMe Br CO*Ph 12 OMe COOMe CN COPh 1 3 OH COOMe CN COPh 14 OMe COOMe Ph COPh 15 OH COOMe H S02Ph 16 OMe COOMe CN S02Ph 17 OH COOMe Et S02Ph 18 OMe COOMe Me S02Ph 19 OH COOMe CN S02Ph 20 OMe COOMe Br S02Ph 21 OH COOMe Ph S02Ph 22 OMe COOMe CN S02Ph 23 OH COOEt H H 24 OMe COOEt H H 25 OH COOEt nPr H 26 OMe COOEt Et H 27 OH COOEt Br H 28 OMe COOEt CN H 29 OH COOEt Ph H 30 OMe COOEt CN H 31 OH COOEt H Me 32 OMe COOEt H Me 33 OH COOEt nPr Me 34 OMe COOEt CN Me 35 OH COOEt Br Me 36 OMe COOEt CN Me 37 OH COOEt Ph Me 38 OMe COOEt Ph Me 39 OH COOEt H COPh 40 OMe COOEt CN COPh 41 OH COOEt Me COPh
-117- 1227236 五、發明說明（116) (表 4 1 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 OMe COOEt Et COPh 2 OH COOEt Br COPh 3 OMe COOEt CN COPh 4 OH COOEt Ph COPh 5 OMe COOEt CN COPh 6 OH COOEt H S〇2Ph 7 OMe COOEt H S〇2Ph 8 OH COOEt Me S02Ph 9 OMe COOEt nPr S〇2Ph 10 OH COOEt CN S02Ph 11 OMe COOEt Br S02Ph 1 2 OH COOEt Ph S02Ph 13 OMe COOEt Ph S02Ph 14 OH CN H H 15 OMe CN CN H 16 OH CN Me H 1 7 OMe CN Et H 18 OH CN Br H 1 9 OMe CN CN H 20 OH CN Ph H 21 OMe CN Ph H 22 OH CN H Me 23 OMe CN H Me 24 OH CN CN Me 25 OMe CN Me Me 26 OH CN Br Me 27 OMe CN Br Me 28 OH CN Ph Me 29 OMe CN CN Me 30 OH CN H COPh 31 OMe CN H COPh 32 OH CN CN COPh 33 OMe CN Et COPh 34 OH CN Br COPh 35 OMe CN Br COPh 36 OH CN Ph COPh 37 OMe CN CN COPh 38 OH CN H S〇2Ph 39 OMe CN H S02Ph 40 OH CN nPr S02Ph 4 1 OMe CN nPr S〇2Ph -118- 1227236 五、發明說明（117) (表 4 2 ) 化合 物No R4 R6 R7 R8 1 0H CN Br S02Ph 2 OMe CN Br S02Ph 3 OH CN CN S02Ph 4 OMe CN Ph S02Ph 5 OH CH2NH2 H H 6 OMe CH2NH2 H H 7 OH CH2NH2 nPr H 8 OMe CH2NH2 Me ，H 9 OH CH2NH2 Br H 10 OMe CH2NH2 CN H 11 OH CH2NH2 Ph H 12 OMe CH2NH2 Ph H 13 OH CH2NH2 CN Me 1 4 OMe CH2NH2 H Me 1 5 OH CH2NH2 Et Me 16 OMe CH2NH2 CN Me 17 OH CH2NH2 Br Me 18 OMe CH2NH2 Br Me 19 OH CH2NH2 Ph Me 20 OMe CH2NH2 CN Me 21 OH CH2NH2 H COPh 22 OMe CH2NH2 H COPh 23 OH CH2NH2 nPr COPh 24 OMe CH2NH2 nPr COPh 25 OH CH2NH2 Br COPh 26 OMe CH2NH2 Br COPh 27 OH CH2NH2 Ph COPh 28 OMe CH2NH2 Ph COPh 29 OH CH2NH2 H S02Ph 30 OMe CH2NH2 H S02Ph 31 OH CH2NH2 Me S02Ph 32 OMe CH2NH2 Me S02Ph 33 OH CH2NH2 CN S02Ph 34 OMe CH2NH2 Br S〇2Ph 35 OH CH2NH2 CN S02Ph 36 OMe CH2NH2 Ph S02Ph
-119- 1227236 五、發明說明（1 18 ) 試驗例1 由使鼠腦或受體表現之HEK 2 9 3細胞所得之細胞膜標本 及放射性配位體及數濃度之受驗化合物之混合物，各以下 示之條件培養後，再Whatman GF/C濾器上吸引過濾。以 液體閃爍計算器測定濾器上之放射活性，計算對各個特異 性結合之受驗化合物50%抑制濃度（IC5。値），* Cheng-Prusoff[Biochem. Pharmacol. 22 (1973) 3099-3108]之 式1(1 = 1〇50/(1 + [1]/1^)求得]^値。[1^]爲所使用之放射配 位體的濃度，Kd爲解離常數。 (表 43) 受體 來源 放射性配位體 培養條件 5-HT1A 鼠海馬體 lnM[3H]8-OH-DPAT 25〇C 30分鐘 5-HT2 鼠大腦皮質 lnM[3H]Ketanserin 37〇C 30分鐘 5-HT6 鼠 5-HT6(HEK293) 8nM[3H]5HT 25〇C 120分鐘 4nM[3H]LSD 37〇C 60分鐘 5-HT7 人 5-HT7(HEK293) 0.5nM[3H]5CT 25〇C 120分鐘 -120- 1227236 五、發明說明（119) (尜 4 4 ) 实施例 化合物No Ki 値（nM) ± SE 5-ΗΤ1Α 5-HT6 5-HT7 5 8-1 36 12 19-1 81 12 19-2 23 97 12 19-3 5.7 —…—46 12 19-5 10 12 19-7 19 12 19-10 2.5 12 19-15 7.7 4.6 16 — 一 12 19-16 58 62 86 ， 1 2 19-18 2.7 12 19-19 3.8 13 20-1 1.7 13 20-5 [49——… 13 20-6 277"…—— — 1 13 20-9 86 78 13 "2〇T〇 "] 一 一 .95 45 Γ—3 20-11 5.7 13 20-12 2.7 13 20-13 3.9 13 20-14 22 13 20-15 29 13 20-16 22 13 20-17 29 13 20-18 22 13 20-19 12 13 20-20 11 13 20-21 2.7 13 20-22 26 13 20-23 9.9 13 20-24 3.2 13 20-25 36 * 1 4 21 14 2 4 36-1 29 65 2 4 36-2 8.5 2 4 36-3 58 4.2 2 4 36-4 2 6 38 83 22 2 7 39 27 73 2 8 40 15 32 74 2 ^9 Ϊ1 57 3 4 46-2 3 4 46-3 18 3 4 46-1 28 3 5 47 78 3 6 48 1 —
-121 - 1227236 五、發明說明（120) 產業上可利用性 本化合物具有對5-羥色胺受體之親和性，可有效作爲如 中樞神經疾病治療藥等之醫藥。又亦可有效爲其合成中間 體。
-122-

Claims (1)

  1. I2272<
    _ 第90 1 23 3 1 7號「具有5-羥色胺受體親和性之三環性吲哚 化合物」專利案 (93年8月30日修正） 六申請專利範圍： 1 . 一種如下式之化合物或其製藥上容許鹽， R3
    (I) (式中， R1 爲 SL， R2爲氣， R3爲氫；R4爲-COOR13(R13爲氫或 Cu烷基）、- NR16R17(R16及R17各獨立爲氫、可經羥基、苯基、CF3中 任一個取代之CV6烷基、C3_7環烷基、或C2.6烯基，或 Ri6及Ri7與鄰接氮原子共同形成可經1個Cl_6烷基取代 之吡咯陡基、六氫吡陡、嗎福啉基或六氫吡畊），- NR18COR19(R18 爲氫，R19 爲（V6 烷基），-NR2GCOOR21(R20 爲氫；R21 爲 CV6 烷基），-NR22S〇2R23(R22 爲氫；R23 爲 CV 6烷基、苯基、或一或二-烷胺基）、-OH、Ci_6烷氧 基，或R3及R4共同形成=0、或CV4伸烷二氧基； R5爲氫，或R3及R5共同形成單鍵； R6 爲氫、-COOR24(R24 爲氫或 CV6 烷基）、-CN ; -1- 1227236 六、申請專利範圍 R7爲氫、鹵素、Cw烷基、c2.6烯基、苯基； R8爲氫、CV6烷基（可經1個選自苯基、一或二-烷 基胺基羰基之取代基所取代）、-COR27(R27爲苯基）、- C〇〇R28(R28 爲 Cl·6 烷基）、或-S02r29(r29 爲 cv6 烷基、苯 C2_6燦基、奈基、噻吩基（環上可經丨·]個鹵素、異噚唑 基取代）、苯基（苯環上可經個鹵素、C16烷基、鹵 C^6烷基、Ci·6烷氧基取代）、或三j烷基矽烷基； R、R1G及R11各獨立爲氫、鹵素、c^烷基、可經丨個 cv6院氧幾基取代之C2 6烯基、-CN、-sr3()(r3。爲氫或 CV6 烷基）、-CONH2、-CHO、-CHNOH、苯基）。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽，其 中R3及R5共同形成單鍵。 3 ·如申請專利範圍第丨項之化合物或其製藥上容許鹽，其 中R3及R4共同形成=0或（^_4伸烷二氧基。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽，其 中 R4 爲-COOR13(R13 爲氫或 Cl_6 烷基）、_nr16r17(r16 及 R17各獨立爲氫、G·6烷基（可經羥基、苯基、CF3中任一 個取代）、Cm環院基、Cu儲基，或v6及與鄰接氮 原子共同形成«：〇#!)定基 '六氨ftn定、嗎福啉基、六氫吡 哄（可經 1 個 Ci.sl/n 基取代）、-NR18CQR19(r18 爲氯，R19 爲 CV6 烷基）、_NR2°C00R21(R2。爲氫；r21b Ch 烷基）、 m〇2Rn(e爲氫；P爲Ci 6燒基、或安基） 、-OH、C,.6 烷氧基。 - 2 - 1227236 六、申請專利範圍 5 ·如申請專利範圍桌1項之化合物或其製藥上容許鹽，宜 中R4爲- COOR13(R13爲氣或甲基）、爲氯或 C! _ 6垸基；R17爲氫、C ^ · 6院基（可經羥基、苯基、cp3中 任一個取代）、C3_7環院基、C2_6烯基，或R16及r17與鄰 接氮原子共同形成吡咯啶基、六氫吡啶 '嗎福啉基、六 氣口比哄（可經1個C! _6院基取代）、_ NR18COR19 ( R18爲氫； R19爲Cu烷基）、-NR2°C〇〇R21(R2。爲氫；R2i爲甲基）、-NR22S02R23(R22爲氫；R23爲甲基或甲胺基）、_〇H、（V6 烷氧基。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽，其 中 R4 爲-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽，其 中 R6 爲氫、COOCH3、COOCH2CH3、或 CN。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽，其 中R6爲氫。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽，其 中R7爲氫、Ci_6烷基、鹵素、苯基。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽’ 其中R7爲氫、甲基、乙基、鹵素、或苯基。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽’ 其中R8爲氫或-S02R29(R29同申請專利範圍第1項之定義） 〇 1 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽’ -3 ~ 1227236 六、申請專利範圍 其中R9、R1。及Rii皆爲氫。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽， 其中R2爲氫；R3及R5皆爲氫或共同形成單鍵。 14.如申請專利範圍第12或13項之化合物或其製藥上容許 鹽，其中 R6 爲氫、COOCH3、COOCH2CH3、或 cN ; R7 爲氫 、CV6烷基、鹵素或苯基；R8爲氫、Ci 6烷基、c〇ph或 S02Ph(Ph 爲苯基）。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽， 其中R9爲氫或鹵素。 . 1 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽， 其中R9爲氫。 1 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽， 其中R1Q爲氫。 1 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽， 其中R11爲氫、鹵素、C i _6烷基、可經1個c ι. 6烷氧羰 基取代之C2.6烯基、_CN、_SR3i)(R3()爲氫或Ci 6烷基）、 -C〇NH2、_CH0、-CHNOH或苯基。 1 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽， 其中R11爲氫、鹵素、甲基、-CN、或-C0NH2。 2 0 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上容許鹽， 其中 Ri、R2、R3、R5、R6、R9 及 R1。爲氫；r4 爲-NH2、_ nhch3、或- N(CH3)2; R7爲氫、鹵素、Cu烷基或苯基； R8爲氫或- s〇2R29(R29同與申請專利範圍第1項之定義） 一 4- 1227236 六、申請專利範圍 ;R11爲氫、鹵素、（V6烷基、-CN、或-conh2。 2 1 . —種用於預防由5 -羥色胺受體媒介之疾病之醫藥組成 物’其含有如申請專利範圍第1至2 0項中任一項之化 合物或其製藥上容許鹽。 2 2 · —種用於治療由5 -羥色胺受體媒介之疾病之醫藥組成 物’其含有如申請專利範圍第1至2 0項中任一項之化 合物或其製藥上容許鹽。 23 ·如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中5 _羥色胺 受體爲5-HT6受體。 24 ·如申請專利範圍第2 1或22項之醫藥組成物，其中該疾 病爲中樞神經疾病。 2 5 .如申§靑專利範圍第2 4項之醫藥組成物，其中中樞神經 疾病爲精神分裂症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、憂鬱 症、焦慮、疼痛、或偏頭痛。 一 5-
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