JP2009544668A - ピリミジノンの誘導体及びそれらの医薬としての利用 - Google Patents

ピリミジノンの誘導体及びそれらの医薬としての利用 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規なピリミジノン誘導体に関する。これらの生成物は、カンナビノイドレセプターのある種のサブタイプ、特にＣＢ２レセプターに対する良好な親和性を有している。それらは、特に、一以上のカンナビノイドレセプターが関与している病態及び病気の治療に対して魅力的である。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び薬物製造のためのそれらの利用にも関する。

Description

本発明の主題は、新規なピリミジノン誘導体である。これらの生成物は、カンナビノイドレセプターのあるサブタイプ、特にＣＢ２レセプターに対する良好な親和性を有している。それらは、特に、一以上のカンナビノイドレセプターが関与する病的状態及び疾病の治療に有用である。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及びそれらの医薬の製造における利用にも関する。
カンナビノイドは、インド大麻(Cannabis sativa)中に存在する約６種類の異なる分子を含む精神活性成分であり、最も代表的なものは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールである。大麻の治療用活性の知識は、古代中国まで遡り、そこでは、５０００年前に、大麻が、喘息、偏頭痛及び婦人病の治療に用いられた。大麻エキスが承認されて米国薬局方に入れられたのは、１８５０年であった。
カンナビノイドは、ニューロン及び器官の機能に種々の効果を有することが知られているが、最も重要なものは、中枢神経系及び心臓血管系に対する効果である。これらの効果には、記憶の変化、幸福感及び鎮静作用が含まれる。カンナビノイドは又、脈搏を増し、全身の動脈血圧を変化させる。気管支の狭さく、免疫変調及び炎症と結びついた末梢での効果も又、認められている。更に最近では、カンナビノイドは、細胞性及び液性免疫応答を抑制し、抗炎症性を有することが示されている。これらのすべての特性にもかかわらず、カンナビノイドの治療的利用は、それらの精神への影響(依存性の原因)だけでなくそれらの多くの未だ完全には特性決定されていない副作用の故に、論争されている。この分野で多くの仕事が１９４０年代以来行われてきたにもかかわらず、カンナビノイドレセプターの特性、内因性リガンドの存在について、及び最近まで、特定のレセプターのサブタイプの選択的産物について、殆ど情報が存在していない。
２つのカンナビノイドレセプターＣＢ１及びＣＢ２が、同定されてクローン化された。ＣＢ１は、主に中枢神経系で発現され、ＣＢ２は、末梢組織(主として、免疫系)で発現されている。これらの２つのレセプターは、Ｇタンパク質と共役したレセプターのファミリーのメンバーであり、それらの阻害は、アデニレートシクラーゼの活性と結びついている。
この情報すべてに基づいて、カンナビノイドレセプターを選択的に変調することができ、それ故かかるレセプターと関係する病理を変調することのできる化合物への要求がある。従って、ＣＢ２モジュレーターは、免疫疾患、炎症、骨粗鬆症、腎臓虚血及び他の病態に対する単一の薬物療法的アプローチを提供する。ＣＢ２レセプターに対する強い親和性を有するカンナビノイド類似体を開発することへの相当な関心がある。ＣＢ２レセプターを特異的に変調するカンナビノイド類似体は、直接又は間接的に、臨床的に有用な効果を、中枢神経系に影響を与えることなく生じうるものであり、それ故、広範な病態に対する合理的な治療アプローチを提供する。
この発明の新規な化合物は、ＣＢ２の活性を変調し、それ故、その結果として、カンナビノイドレセプターの活性と関係する病態及び疾病例えば、細胞増殖性疾患例えば癌、免疫疾患、炎症、痛み、骨粗鬆症、癲癇、化学療法に伴う吐き気、繊維症、胃腸病、多発性硬化症及び運動異常症を含む神経退行性疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病(これらに限られない)の治療及び予防に有用であり、運動機能と関係する病気例えばトウレット症候群の予防及び治療並びに、神経防護を与えるのにも有用である。
それ故、この発明の主題は、下記の一般式(Ｉ)の化合物又は製薬上許容しうるその塩である
{これは、ラセミ体、鏡像異性体形態又はそれらの形態の任意の組合せであってよく、式中、
Ｒ1は、アントラセン基に対応する基、−Ｙ1−Ｖ1−Ｚ1基、又は、下記式の基を表し；
(これらの式中、Ｘ1及びＸ'1は、独立に、−ＣＨ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を表し；
ｍは、０又は１を表す）；
Ｙ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｃ(Ｏ)−から選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ1は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−又は(Ｃ1−Ｃ2)アルキルを表し；
Ｚ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｃ(Ｏ)−から選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい；
Ｒ2は、式−(ＣＨ2)2−Ｒ'2の基を表し；
(ここに、Ｒ'2は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、シクロヘキセニル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい)；
Ａは、縮合した単環又は二環式の、不飽和の、芳香族又は非芳香族基を表しており、該基は、Ｏ及びＳから選択するヘテロ原子を含んでおり、適宜：ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及びアリール(適宜：ハロ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択する一つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択する一つ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよい}
但し、下記式(Ｉｃ)の化合物は除かれる
(式中、環Ｃは、３個以下の二重結合を含み、適宜置換されていてもよい、不飽和の炭素含有環である)。
上記の定義において、表現「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨード基を表し、好ましくは、塩素、フッ素又は臭素を表す。表現「(Ｃ1−Ｃ6)アルキル」は(別途、特定しない限り)、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル又はアミル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル基を表す。表現「(Ｃ1−Ｃ2)アルキル」は、上で規定したように、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表す。
ハロアルキルとは、その少なくとも一つの(任意で、すべての)水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基例えばトリフルオロメチルを意味する。
用語「アルコキシ」は、アルキル基が上で規定したものである基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロピロキシ基を示すだけでなく、二級又は三級直鎖ブトキシ、ペンチルオキシをも示す。ハロアルコキシとは、その水素原子の少なくとも一つ(任意で、すべて)がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシを意味する。
用語「(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル」は、飽和の、単環式の、３〜７炭素原子を含む炭素含有系、即ちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を示す。表現「ヘテロシクロアルキル」は、縮合飽和の単環式又は二環式の、２〜９炭素原子を含み且つ少なくとも一つのヘテロ原子を含む系を示す。この基は、いくつかの同じ又は異なるヘテロ原子を含むことができる。好ましくは、これらのヘテロ原子は、酸素、硫黄又は窒素から選択される。ヘテロシクロアルキルの例として、次の環を挙げることができる：ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン(アザシクロヘプタン)、アザシクロオクタン、デカヒドロイソキノリン(又は、デカヒドロキノリン)、テトラヒドロフラン(テトラヒドロフリル基)、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン又はテトラヒドロチオフェン(テトラヒドロチエニル基)。
用語「ビシクロアルキル」は、非縮合の、飽和の、二環式の、７〜８炭素原子を含む炭化水素系を示す。ビシクロアルキルの例として、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタン例えばビシクロ[２，２，１]ヘプタン、ビシクロ[２，２，２]オクタン又はビシクロ[３，２，１]オクタンを挙げることができる。
用語「へテロビシクロアルキル」は、非縮合の、飽和の、二環式の、６〜７炭素原子を含み且つ窒素、酸素及び硫黄から選択する少なくとも一つのヘテロ原子を含む炭化水素系を示す。ヘテロビシクロアルキルの例として、アザ−ビシクロヘプタン及びアザ−ビシクロオクタン例えば７−アザ−ビシクロ[２，２，１]ヘプタン、２−アザ−ビシクロ[２，２，２]オクタン又は６−アザ−ビシクロ[３，２，１]オクタンを挙げることができる。
表現「アリール」は、縮合環又は複数の環により構成された芳香族基例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル又はアントリル基を表す。
表現「へテロアリール」は、硫黄、窒素又は酸素から選択する一つ以上の同じ又は異なるヘテロ原子を含む縮合環又は複数の環により構成される芳香族基を示す。ヘテロアリール基の例として、次の基を挙げることができる：ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、カルバゾリル、フェノキサジニル、チエノ−ピリジニル(チエノ[２，３−ｂ]ピリジン、チエノ[３，２−ｂ]ピリジン、チエノ[２，３−ｃ]ピリジン、チエノ[３，２−ｃ]ピリジン、チエノ[３，４−ｂ]ピリジン、チエノ[３，４−ｃ]ピリジン)、チエノ−ピラジニル(チエノ[２，３−ｂ]ピラジン、チエノ[３，４−ｂ]ピラジン)、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、チオキサンテニル、ピラニル、ベンゾピラニル、ジベンゾピラジニル、アクリジニル。
表現「芳香族の、不飽和の、縮合した、単環式又は二環式基」は、上で定義したヘテロアリール基でありＯ又はＳから選択するヘテロ原子を含むもので説明することができる。
表現「非芳香族の、不飽和の、縮合した、単環式又は二環式基でありＯ又はＳから選択する少なくとも一つのヘテロ原子を含むもの」は、上で定義した少なくとも一つの二重結合が水素化されているヘテロアリール基によって説明することができる。従って、例として、次の環と結合した基を挙げることができる：ジヒドロチオフェン(２，５−ジヒドロチオフェン、２，３−ジヒドロチオフェン)、テトラヒドロベンゾチオフェン(４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン)、ジヒドロシクロペンタチオフェン(５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン)、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ジヒドロ−ベンゾジオキシン。
上で定義した式(Ｉｃ)の化合物において、環Ｃは、１〜３個の二重結合を含み、炭素と水素のみにより構成される炭素含有環(適宜、置換されていてもよい)である。
本発明の一層特定の主題は、下記の特徴を有する、上で定義した式Ｉの化合物である。
Ｒ1は、アントラセン基に対応する基、式−Ｙ1−Ｖ1−Ｚ1の基、又は、下記式の基を表し；
(これらの式中、Ｘ1及びＸ'1は、独立に、−ＣＨ2−、−Ｃ(Ｏ)−又は−ＮＨ−を表し；
ｍは、０又は１を表す）；
Ｙ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、又はアリール基(適宜、一つ以上の同一又は異なるハロ置換基により置換されていてもよい)を表し；
Ｖ1は、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−又は−ＣＨ2−を表し；
Ｚ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
そして好ましくは
Ｙ1は、シクロヘキシル又はフェニル基(適宜、一つ以上の同一又は異なるハロ置換基で置換されていてもよい)を表し；
Ｚ1は、シクロヘキシル、フェニル又はチエニル基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
本発明の一層特定の主題は又、下記の特徴を有する、上で定義した式Ｉの化合物でもある
Ｒ'2は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロヘキセニル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
そして好ましくは
Ｒ'2により表された(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[２，２，１]ヘプチル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル及びチエニルから選択される。
本発明の一層特定の主題は又、Ａが、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及びアリールから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基により適宜置換されていてもよい芳香族基を表すという特徴を有する、上で定義した式Ｉの化合物でもある。好ましくは、Ａは、チエニル、フリル又はベンゾチエニル基を表し、該基は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及びフェニルから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基により適宜置換されていてもよい。
好ましくは、本発明の主題は、下記の特徴を有する、上で定義した式Ｉの化合物である
Ｒ1は、式−Ｙ1−Ｖ1−Ｚ1の基を表し；
Ｙ1は、シクロヘキシル又はフェニル基を表し；
Ｖ1は、共有結合を表し；
Ｚ1は、一つ以上の同一又は異なるハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル置換基により適宜置換されていてもよいシクロヘキシル又はフェニル基を表す。
好ましくは、本発明の主題は又、Ｒ'2が、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル又はシクロヘキセニル基を表すという特徴を有する、上で定義した式Ｉの化合物でもある。
好ましくは、本発明の主題は又、Ａが、単環式基を表すという特徴を有する、上で定義した式Ｉの化合物でもある。非常に好ましくは、Ａは、一つ以上の同一の又は異なる(Ｃ1−Ｃ6)アルキル置換基で適宜置換されていてもよいチエニル基を表す。
好ましくは、本発明の主題は又、Ａが、二環式基を表すという特徴を有する、上で定義した式Ｉの化合物でもある。非常に好ましくは、Ａは、ピリミジノン環と共に下記の化合物を形成する
本発明において、記号−＞*は、基の結合点に相当する。この結合部位が基において特定されていない場合には、その結合が、かかる結合に利用できるこの基の部位の一つにおいて行われることを意味する。
可変のＡ、Ｒ1及びＲ2基の定義によって、この発明の化合物を、下記の手順に従って製造することができる：
上記の図解に記したように、α−アミノ酸誘導体(１)を、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルジアミンの存在下で、酸塩化物[市販されており、或は対応するカルボン酸から、非プロトン性溶媒中での塩化オキサリルによる２０〜８０℃の温度での処理により、又はトルエンの存在下若しくは非存在下での塩化チオニルによる８０〜１１０℃の温度での処理により、又は不活性溶媒例えば塩化メチレン中での塩化チオニルとベンゾトリアゾールの等モル溶液による室温で５〜３０分の処理によって製造される(S.S. Chaudhari等、Synlett, 1999, (11), 1763-1765に記載された手順による)]に、室温で３〜２４時間にわたって結合させて、対応するアミド(２)を製造することができる。このメチルエステル(２)を、次いで、無機塩基例えば二水和水酸化リチウムの存在下で、極性溶媒例えば水とテトラヒドロフランの混合物中で、２０〜８０℃の温度で、３〜１７時間にわたって或はマイクロ波オーブン中で、１００℃の温度で、１５〜３０分にわたって鹸化することができる。その結果生成されたカルボン酸(３)を、一級アミンに、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)又はカルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)を伴って若しくは伴わずに、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、室温で３〜２４時間にわたって結合することができ或はマイクロ波(Biotage(商標)、装置)中で、８０〜１２０℃の温度で封管中で１０〜３０分にわたって加熱して、対応するジアミド(４)を製造することができる。このジアミド(４)の、ピリミジノン(Ｉ)への環化は、クロロトリメチルシラン(ＴＭＳＣｌ)の存在下で、三級塩基例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン又はアセトニトリル中で、室温で、３〜９６時間にわたって行なうことができる。或は、ジアミド(４)を、有機溶媒例えばＤＭＦ中で相間移動剤例えばテトラブチルアンモニウムブロミド(ＴＢＡＢ)の存在下又は非存在下で、無機塩基例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムにより、マイクロ波(Biotage(商標)、装置)中で、２００〜２５０℃の温度で封管中で１５分〜２時間にわたって処理することができる。
実施例Ａ：２−ビフェニル−４−イル−３−(２−ピペリジン−１−イルエチル)チエノ[３，２−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩
ステージ１：メチル３−[(ビフェニル−４−イルカルボニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキシレート
トリエチルアミン(１．５当量)及びビフェニル−４−カルボニルクロリド(３．３４ｇ；１．２当量)を連続的に、無水ジクロロメタン(４０ｍｌ)中のメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート(２ｇ)の溶液に加える。この混合物を、室温で２時間攪拌してから３０ｍｌの水で加水分解してジクロロメタン(４０ｍｌ)を加える。デカンテーション及び抽出後に、合せた有機相を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥してから減圧下で４０℃で濃縮する。得られた固体を最少量のエチルエーテルで洗って乾燥し(２．５ｇ)、更なる精製を行なわずに、次のステージで使用する。
ＮＭＲ(1Ｈ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ ３．９０(ｓ、３Ｈ)、７．４１−８．２４(ｍ、１２Ｈ)、１１．０５(ｓ、１Ｈ)、１３．６
ステージ２：３−[(ビフェニル−４−イルカルボニル)アミノ]チオフェン−２−カルボン酸
水(２０ｍｌ)中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏの溶液を、ＴＨＦ(６０ｍｌ)中のメチル３−[(ビフェニル−４−イルカルボニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキシレート(２ｇ)の溶液に加える。この混合物を、還流下で３時間加熱してから、室温まで冷却し、減圧下で４０℃で濃縮する。酢酸エチル(１００ｍｌ)及び水(３０ｍｌ)を残渣に加える。この混合物を、酢酸を加えることによりｐＨ５まで酸性化する。デカンテーション及び抽出後に、合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で４０℃で濃縮する。この残渣を、数回、メタノール／トルエン混合物を用いて取り出し、減圧下で濃縮して、残留酢酸を除去する。得られた固体を、メタノールで洗う(１．５３ｇ；３８％、ステージ１由来)。
ＭＳ／ＬＣ：計算したＭＭ＝３３７．４；ｍ／ｚ＝３３８．２(ＭＨ＋)
ＮＭＲ(1Ｈ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ７．４１−８．１３(ｍ、１２Ｈ)、１１．３５(ｓ、１Ｈ)、１３．６(ｓ、１Ｈ)。
ステージ３：３−[(ビフェニル−４−イルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イルエチル)チオフェン−２−カルボキサミド
無水ＴＨＦ(２ｍｌ)中の(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミン(１７９ｍｇ；１．５当量)、ＨＯＢＴ(１３８ｍｇ；１．１当量)の溶液と、クロロホルム(３ｍｌ)中のＥＤＣ．ＨＣｌ(１９７ｍｇ；１．１当量)の溶液を、連続的に、無水ＴＨＦ(７ｍｌ)中の３−[(ビフェニル−４−イルカルボニル)アミノ]チオフェン−２−カルボン酸(３００ｍｇ)の溶液に加えて、「Biotage(商標)」反応チューブ中に入れる。このチューブをキャップで封じて「Biotage(商標)」マイクロ波中に置き、マグネチックスターラーで攪拌しながら１００℃で２０分間加熱する。この混合物を、減圧下で４０℃で濃縮する。その残渣にジクロロメタン(３０ｍｌ)及び水(１０ｍｌ)を加える。濃縮及び抽出後に、合せた有機相を炭酸水素塩の飽和水溶液で洗いその後塩水で洗って、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥してから減圧下で４０℃で濃縮する。こうして得られた３−[(ビフェニル−４−イルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イルエチル)チオフェン−２−カルボキサミドを、精製することなく、次のステージで使用する。
ステージ４：２−ビフェニル−４−イル−３−(２−ピペリジン−１−イルエチル)チエノ[３，２−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩
炭酸カリウム(６４５ｍｇ)及びＴＢＡＢ(３０ｍｇ)を、ＤＭＦ(１０ｍｌ)中の３−[(ビフェニル−４−イルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イルエチル)チオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加えて、「Biotage(商標)」反応チューブ中に入れる。このチューブをキャップで封じて、「Biotage(商標)」マイクロ波中に置き、マグネチックスターラーで攪拌しながら２５０℃で２０分間加熱する。この混合物を、減圧下で４０℃で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：１００％ヘプタン〜１００％酢酸エチル)による精製は、予想された化合物を遊離塩基の形態で生成する。この遊離塩基の酢酸エチル中の溶液にエチルエーテル中の１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることにより、対応する塩酸塩が形成される。得られた沈殿を濾過して乾燥して、予想された塩酸塩化合物を生成する(１２６ｍｇ、３０％、ステージ３由来)。
ＭＳ／ＬＣ：計算したＭＭ＝４１５．５；ｍ／ｚ＝４１６．２(ＭＨ＋)
ＮＭＲ(1Ｈ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ １．３３(ｍ、１Ｈ)、１．５１−１．７８(ｍ、５Ｈ)、２．８１(ｍ、２Ｈ)、３．２８(ｍ、４Ｈ)、４．３２(ｔ、２Ｈ)、７．４５(ｍ、２Ｈ)、７．５３(ｍ、２Ｈ)、７．７６(ｍ、４Ｈ)、７．８８(ｍ、２Ｈ)、８．２８(ｄ、１Ｈ)、９．３３(ｓ、１Ｈ)。
実施例Ｂ：３−(２−シクロヘキシルエチル)−２−(４−シクロヘキシルフェニル)チエノ[３，２−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
ステージ１：メチル３−[(４−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]チオフェン−２−カルボキシレート
４−シクロヘキシルベンゾイルクロリドの製造：ベンゾトリアゾール(４．４７ｇ)を、無水ＤＣＭ(２５ｍｌ)中の塩化チオニル(２．７３ｍｌ)の溶液に加える。２０ｍｌのこの溶液(１．５Ｍ)を、４−シクロヘキシル安息香酸溶液(５ｇ)に加える。この混合物を、室温で、２０分間攪拌してから、ベンゾトリアゾールクロリド沈殿を濾過する。ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ(２００ｍｇ)を、濾液に加えて、残留する過剰の試薬を分解する。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させる。
こうして得られた４−シクロヘキシルベンゾイルクロリドを、無水ＤＣＭ(１０ｍｌ)に溶解させて、無水ＤＣＭ(５０ｍｌ)中のメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート(２．７ｇ)及びトリエチルアミン(２．６ｍｌ)の溶液に滴下して加える。この混合物を、３時間、室温で攪拌してから、３０ｍｌの水で加水分解する。デカンテーション及び抽出の後に、合せた有機相を、塩水で洗って、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥してから、減圧下で４０℃で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル ８：２)による精製は、予想された化合物を白色の固体の形態で生成する(２ｇ、３４％の収率)。
ＮＭＲ(1Ｈ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ １．２５(ｍ、１Ｈ)、１．３０−１．５２(ｍ、４Ｈ)、１．７１(ｄ、１Ｈ)、１．８０(ｍ、４Ｈ)、２．６０(ｔ、１Ｈ)、３．８８(ｓ、３Ｈ)、７．４５(ＡＢ、２Ｈ)、７．８５(ＡＢ、２Ｈ)、７．９８(ＡＢ、１Ｈ)、８．１１(ＡＢ、１Ｈ)、１０．９６(ｓ、１Ｈ)。
ステージ２：３−[(４−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]チオフェン−２−カルボン酸
水(１０ｍｌ)中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ(０．７５ｇ；６当量)の溶液を、ＴＨＦ(３０ｍｌ)中の、メチル３−[(４−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]チオフェン−２−カルボキシレート(１ｇ)の溶液に加える。この混合物を、還流下で３時間加熱してから室温まで冷却し、減圧下で４０℃で濃縮する。その残渣に、酢酸エチル(８０ｍｌ)及び水(２０ｍｌ)を加える。この混合物を、酢酸を加えることよりｐＨ５まで酸性化する。デカンテーション及び抽出後に、合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で４０℃で濃縮する。その残渣を、数回、メタノール／トルエン混合物にて取り出して、減圧下で濃縮して残留する酢酸を除去する。得られた固体を乾燥する(０．９５ｇ；９９％)。
ＮＭＲ(1Ｈ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)： δ １．２２(ｍ、１Ｈ)、１．３０−１．５２(ｍ、４Ｈ)、１．７１(ｄ、１Ｈ)、１．８０(ｍ、４Ｈ)、２．６０(ｔ、１Ｈ)、３．８８(ｓ、３Ｈ)、７．４３(ＡＢ、２Ｈ)、７．８５(ＡＢ、２Ｈ)、７．８８(ＡＢ、１Ｈ)、８．１０(ＡＢ、１Ｈ)、１０．９６(ｓ、１Ｈ)、１３．３(ブロードｓ、１Ｈ)。
ステージ３：３−(２−シクロヘキシルエチル)−２−(４−シクロヘキシルフェニル)チエノ[３，２−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
無水ＴＨＦ(１ｍｌ)中の、(２−シクロヘキシルエチル)アミン(１２７ｍｇ；１．５当量)、ＨＯＢＴ(２３ｍｇ；１．１当量)の溶液を、連続的に、無水ＴＨＦ(１ｍｌ)中の３−[(ビフェニル−４−イルカルボニル)アミノ]チオフェン−２−カルボン酸(５０ｍｇ)の溶液に加えて、「Biotage(商標)」反応チューブに入れる。このチューブをキャップで封じて、「Biotage(商標)」マイクロ波中に置き、マグネチックスターラーで攪拌しながら１００℃で１０分間加熱する。この混合物を減圧下で４０℃で濃縮する。その残渣にジクロロメタン(３０ｍｌ)及び水(１０ｍｌ)を加える。デカンテーション及び抽出後に、合せた有機相を、炭酸水素塩の飽和水溶液で洗ってから塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮した。
こうして得られた３−[(４−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]チオフェン−２−カルボキサミドに、１ｍｌのアセトニトリル中のトリエチルアミンの１．２５Ｍ溶液及び１ｍｌのアセトニトリル中のトリメチルクロロシランの１Ｍ溶液を加える。この混合物を、１８時間、室温で攪拌してから、減圧下で４０℃で濃縮する。その残渣にジクロロメタン(２５ｍｌ)及び水(１０ｍｌ)を加える。デカンテーション及び抽出後に、合せた有機相を、炭酸水素塩の飽和水溶液で洗ってから塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル １：１)による精製は、予想された化合物を生成する(３０ｍｇ、４６％の収率)。
ＭＳ／ＬＣ：計算したＭＭ＝４２０．６；ｍ／ｚ＝４２１．３(ＭＨ＋)
ＮＭＲ(1Ｈ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ ０．６１(ｍ、２Ｈ)、１．０１(ｍ、４Ｈ)、１．２２−１．８２(ｍ、１７Ｈ)、２．６０(ｔ、１Ｈ)、３．９３(ｔ、２Ｈ)、７．３７(ｍ、３Ｈ)、７．５０(ＡＢ、２Ｈ)、８．１９(ＡＢ、１Ｈ)。
２−ビフェニル−４−イル−３−(２−ピペリジン−１−イルエチル)チエノ[３，２−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン及び３−(２−シクロヘキシルエチル)−２−(４−シクロヘキシルフェニル)チエノ[３，２−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンについて記載した手順と同様の方法で、下記の化合物を製造した：
(式中、Ｒ1は、下記の基の一つを表し：
Ｒ2は、下記の基の一つを表し；
そして
は、下記の基の一つを表す
この発明の主題は又、下記の特徴を有する、上で定義した式(Ｉ)の化合物の製造方法でもある：
− 式(１)のα−アミノ酸エステル誘導体
(式中、Ａは、上で定義した通りである)を、式Ｒ1ＣＯＣｌ(式中Ｒ1は、上で定義した通りである)の酸塩化物と、三級塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で、室温で、３〜２４時間にわたって結合させて、化合物(２)を生成し
− こうして得られた化合物(２)は、無機塩基の存在下で、極性溶媒の混合物中で鹸化されて、対応するカルボン酸(３)を生成し
− 生成したカルボン酸(３)は、次いで、式Ｒ2ＮＨ2の一級アミン(式中、Ｒ2は、上で定義した通りである)に、カップリング剤の存在下で、不活性有機溶媒中で結合されて、対応するジアミド(４)を生成し
− そして、最後に、ジアミド(４)は、ピリミジノン誘導体(Ｉ)を形成するために、クロロトリメチルシラン(ＴＭＳＣｌ)による、三級塩基の存在下での、不活性有機溶媒中での室温での処理により、又は無機塩基による、移動剤の存在下若しくは非存在下での、有機溶媒中での２００〜２５０℃の温度での処理によって環化される。
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有している。それは、本発明の化合物が、ある種のカンナビノイドレセプターのサブタイプ特にＣＢ２レセプターに対する良好な親和性を有することが発見されたからである。それらは、一以上のカンナビノイドレセプターが関与している病態及び病気の治療に特に有用である。
本発明の化合物は、従って、種々の治療応用に用いることができる。それらは、カンナビノイドレセプターの活性と関係する病態及び病気例えば細胞増殖性疾患例えば癌、免疫疾患、炎症、痛み、骨粗鬆症、癲癇、化学療法に伴う吐き気、繊維症、胃腸病、多発性硬化症及び運動異常症を含む神経退行性疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病の治療及び予防に有利に用いることができる。それらは又、運動機能と関係する病気例えばトゥーレット症候群の予防又は治療のためにも、又は神経防護を与えるためにも用いることができる。本発明の化合物は、単独で投与することもできるし、又は上記の病気若しくは病態の症状若しくは原因の治療と関係する他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。以下の実験部は、この発明の化合物の薬理学的特性の説明を含んでいる。
本発明の主題は又、上で定義した式(Ｉ)の生成物、又は式(Ｉ)の該生成物の製薬上許容しうる金属若しくは有機酸との付加塩の少なくとも一つを活性成分として、製薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物でもある。
本発明の主題は又、本発明の化合物(Ｉ)の、細胞増殖性疾患の治療、好ましくは癌の治療のための医薬の製造のための利用でもある。
本発明の主題は又、本発明の化合物(Ｉ)の、免疫疾患、炎症、痛み、骨粗鬆症、繊維症、胃腸病、多発性硬化症及び運動異常症を含む神経退行性疾患、パーキンソン病の治療のための医薬の製造のための利用でもある。
特許出願ＵＳ２００５／０１７６７４２は、チオフェンピリミジノン誘導体を記載しているが、これらの誘導体は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素阻害剤として与えられている。
本発明の主題は、それ故、式(Ｉ')の化合物又は製薬上許容しうるこれらの塩の、細胞増殖性疾患の治療のための、好ましくは癌の治療のための医薬の製造のための利用でもある。
{これは、ラセミ体であっても、鏡像異性体形態であっても、又はこれらの形態の任意の組合せであってもよく、式中、
Ｒ'1は、アントラセン基に対応する基、−Ｙ1−Ｖ1−Ｚ1基又は下記式の基を表し
(これらの式中、Ｘ1及びＸ'1は、独立に、−ＣＨ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を表し；
ｍは、０又は１を表す）；
Ｙ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｃ(Ｏ)−から選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で適宜置換されていてもよい；
Ｖ1は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−又は(Ｃ1−Ｃ2)アルキルを表し；
Ｚ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｃ(Ｏ)−から選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい；
Ｒ"2は、式−(ＣＨ2)2−Ｒ'2の基を表し；
Ｒ'2は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、シクロヘキセニル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい)；
Ａ’は、縮合した単環又は二環式の、不飽和の、芳香族又は非芳香族基を表しており、該基は、Ｏ及びＳから選択するヘテロ原子を含んでおり、適宜：ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及びアリール(適宜：ハロ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択する一つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択する一つ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよい}。
本発明の主題は又、上で定義した化合物(Ｉ')の、免疫疾患、炎症、痛み、骨粗鬆症、繊維症、胃腸病、多発性硬化症及び運動異常症を含む神経退行性疾患、パーキンソン病の治療のための医薬の製造のための利用でもある。
この医薬組成物は、固体例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル又は坐薬の形態であってよい。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであってよい。
この発明の化合物を含む医薬組成物は又、液体形態例えば溶液、乳液、懸濁液又はシロップで与えることもできる。好適な液体担体は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール、並びにこれらの混合物であってよい(水中で、割合を変え、製薬上許容しうる油又は脂肪に加えられる)。これらの無菌の液体組成物を、筋肉注射、腹腔内注射又は皮下注射に用いることができ、これらの無菌の組成物は又、静脈投与することもできる。
本テキスト中で用いたすべての技術用語及び特殊な用語は、当業者に公知の意味を有している。その上、すべての特許(又は特許出願)並びに他の引用文献を参考として援用する。
実験部：
前に記載した手順によって得られたこの発明によるこれらの化合物を、以下の表に示す。
これらの化合物は、それらの滞留時間(ｒｔ)及びそれらの質量スペクトルにより測定される分子ピーク(ＭＨ＋)により特徴付けられる。
質量分析のためには、エレクトロスプレー源を備えたシングル四重極質量分析器(Micromass社製, Platform モデル)を、５０％バレーで０．８Ｄａの分離で利用する。質量８０〜１０００Ｄａの間で、毎月、イソプロパノール／水混合物(１／１、体積)中のヨウ化ナトリウムとヨウ化ルビジウムの溶液の較正用混合物を用いて、較正を行なう。
液体クロマトグラフィーのために、インラインのデガッサー、Ｗａｔｅｒｓ６００第四ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ２３３プレートサンプリングインジェクター及びＷａｔｅｒｓ社製ＰＡＤ９９６ＵＶ検出器を含むＷａｔｅｒｓシステムを利用する。
用いた溶出条件は、下記の通りである：
溶離液：Ａ 水＋０．０２％トリフルオロ酢酸；Ｂ アセトニトリル
流量：１ｍｌ／分；注入：10μｌ；カラム：Uptisphere ODS ３μｍ 75*4.6 ｍｍ i.d.
これらの実施例は、上記の手順を説明するために与えるものであり、この発明の範囲を制限するものと考えてはいけない。
薬理学的研究
本発明の化合物の、種々のサブタイプのカンナビノイドレセプターに対する親和性を、ヒトのＣＢ２レセプターについて以下に記載されたものと同様の手順に従って測定した。
ヒトＣＢ２カンナビノイドレセプターへの化合物の親和性の研究
この発明のこれらの化合物のヒトＣＢ２レセプターへの親和性を、[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０の、トランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜調製物への結合の阻害を測定することにより測定する。
安定な様式でヒトＣＢ２レセプターを発現するこれらのＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン及び０．５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養する。これらの細胞を０．５ｍＭのＥＤＴＡを用いて集めて、５００ｇで５分間４℃で遠心分離する。このペレットを、リン酸緩衝塩溶液培地(ＰＢＳ)中に再懸濁して、５００ｇで５分間４℃で遠心分離する。このペレットを、トリス５０ｍＭ緩衝培地にｐＨ７．４で再懸濁して５００ｇで５分間４℃で遠心分離する。これらの細胞を、超音波処理により溶解させて、３９，０００ｇで１０分間４℃で遠心分離する。このペレットを、トリス５０ｍＭ緩衝培地(ｐＨ７．４)に再懸濁して、５０，０００ｇで１０分間４℃で遠心分離する。この最後のペレットにて得られた膜を−８０℃に保存する。
[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０のＣＢ２レセプターへの結合の競争阻害の測定を、９６ウェルポリプロピレンプレートを用いて二連で行なう。これらの細胞膜(１０μｇのタンパク質／ウェル)を、[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０(１ｎＭ)と、０．１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、５ｍＭ ＭｇＣｌ2及び５０μｇ／ｍｌ バシトラシンを含むトリス−ＨＣｌ ５０ｍＭ緩衝培地(ｐＨ７．４)中で、６０分間２５℃でインキュベートする。
結合した[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０を、遊離の[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０から、０．１％ポリエチレンイミン(Ｐ.Ｅ.Ｉ.)を予備含浸してあるＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート(Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Packard社製)による、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６(Packard社製)を用いる濾過により分離する。これらのフィルターは、トリス−ＨＣｌ ５０ｍＭ緩衝液(ｐＨ７．４)で０〜４℃で洗い、存在する放射能を、計数機(商品名Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ)を用いて測定する。
非特異的結合を差し引くことにより特異的結合が得られる(全結合から、０．１μＭのＷＩＮ５５２１２−２の存在下で、測定)。このデータを、コンピューター補助された非線形回帰(ＭＤＬ)により分析する。各試験につき、Cheng-Prusoff 補正を行なって、ＩＣ50を阻害定数Ｋｉに変換する。
従って、
(式中、[Ｌ]は、試験に用いた放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、その放射性リガンドの平衡解離定数である)。
このように測定した阻害定数値を、下記の表に与える。
本発明の化合物のＣＢ２レセプターのアゴニスト活性又はアンタゴニスト活性を、ＣＢ２レセプターによりトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞によるサイクリックＡＭＰの生成を測定することにより測定した。
ＣＢ２レセプターによる細胞内サイクリックＡＭＰの産生の測定：
ＣＢ２カンナビノイドレセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、３８４ウェルプレート中で、１０％ウシ胎児血清及び０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＲＰＭＩ１６４０倍地中で培養する。これらの細胞を、０．２％ＢＳＡ及び０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン(ＩＢＭＸ)を含む５０μｌのＲＰＭＩ培地で２回洗う。
化合物のアゴニスト効果を測定するためには、これらの細胞を、５分間３７℃で、０．５ｍＭのＩＢＭＸの存在下でインキュベートしてから、５μＭのフォルスコリンを添加することによりサイクリックＡＭＰの産生の刺激が得られ、その後、その阻害を、化合物の添加(１ｐＭ〜１０μＭの濃度)により、２０分間３７℃で、二連で測定する。化合物のアンタゴニスト効果は、５μＭのフォルスコリンの存在下でＷＩＮ５５２１２−２(１ｐＭ〜１０μＭの濃度)により誘導されるサイクリックＡＭＰの産生の阻害を、試験すべき化合物(１ｎＭ〜１０μＭの濃度)の存在下で、２０分間３７℃で阻害することによって、二連で測定される。
この反応培地を、除去して、８０μｌの溶解緩衝液を添加する。細胞内サイクリックＡＭＰのレベルを、蛍光性サイクリックＡＭＰ(商品名ＣａｔｃｈＰｏｉｎｔ，Molecular Devices社)との競争試験により測定する。

Claims (19)

  1. 下記の一般式(Ｉ)の化合物又は製薬上許容しうるその塩
    {これは、ラセミ体、鏡像異性体形態又はそれらの形態の任意の組合せであってよく、式中、
    Ｒ1は、アントラセン基に対応する基、−Ｙ1−Ｖ1−Ｚ1基、又は、下記式の基を表し；
    (これらの式中、Ｘ1及びＸ'1は、独立に、−ＣＨ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を表し；
    ｍは、０又は１を表す）；
    Ｙ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｃ(Ｏ)−から選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
    Ｖ1は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−又は(Ｃ1−Ｃ2)アルキルを表し；
    Ｚ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｃ(Ｏ)−から選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ2は、式−(ＣＨ2)2−Ｒ'2の基を表し；
    (ここに、Ｒ'2は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、シクロヘキセニル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい)；
    Ａは、縮合した単環又は二環式の、不飽和の、芳香族又は非芳香族基を表しており、該基は、Ｏ及びＳから選択するヘテロ原子を含んでおり、適宜：ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及びアリール(適宜：ハロ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択する一つ以上の置換基で置換されている)から選択する一つ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよい}
    但し、下記式(Ｉｃ)の化合物は除かれる
    (式中、環Ｃは、３個以下の二重結合を含み、適宜置換されていてもよい、不飽和の炭素含有環である)。
  2. 下記の特徴を有する、請求項１で定義した式Ｉの化合物
    Ｒ1は、アントラセン基に対応する基、式−Ｙ1−Ｖ1−Ｚ1−の基、又は、下記式の基を表し；
    (これらの式中、Ｘ1及びＸ'1は、独立に、−ＣＨ2−、−Ｃ(Ｏ)−又は−ＮＨ−を表し；
    ｍは、０又は１を表す）；
    Ｙ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、又はアリール基(適宜、一つ以上の同一又は異なるハロ置換基により置換されていてもよい)を表し；
    Ｖ1は、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−又は−ＣＨ2−を表し；
    Ｚ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
  3. 請求項１又は２に規定した一般式(Ｉ)の化合物であって、下記の特徴を有する当該化合物：
    Ｙ1は、シクロヘキシル又はフェニル基(適宜、一つ以上の同一又は異なるハロ置換基で置換されていてもよい)を表し；
    Ｚ1は、シクロヘキシル、フェニル又はチエニル基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
  4. 請求項１〜３いずれか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、下記の特徴を有する当該化合物：
    Ｒ'2は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロヘキセニル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
  5. 請求項１〜４いずれか１項記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、Ｒ'2により表された(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[２，２，１]ヘプチル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル及びチエニルから選択されるという特徴を有する当該化合物。
  6. 請求項１〜５いずれか１項記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、Ａが、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及びアリールから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基により適宜置換されていてもよい芳香族基を表すという特徴を有する当該化合物。
  7. 請求項１〜６いずれか１項記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、Ａが、チエニル、フリル又はベンゾチエニル基を表し、該基は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及びフェニルから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基により適宜置換されていてもよい当該化合物。
  8. 請求項１〜７いずれか１項記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、下記の特徴を有する、当該化合物：
    Ｒ1は、式−Ｙ1−Ｖ1−Ｚ1の基を表し；
    Ｙ1は、シクロヘキシル又はフェニル基を表し；
    Ｖ1は、共有結合を表し；
    Ｚ1は、一つ以上の同一又は異なるハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル置換基により適宜置換されていてもよいシクロヘキシル又はフェニル基を表す。
  9. 請求項１〜８いずれか１項記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、Ｒ'2が、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル又はシクロヘキセニル基を表すという特徴を有する当該化合物。
  10. 請求項６に記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、Ａが、単環式基を表すという特徴を有する当該化合物。
  11. 請求項１〜１０いずれか１項記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、Ａが、一つ以上の同一の又は異なる(Ｃ1−Ｃ6)アルキル置換基で適宜置換されていてもよいチエニル基を表すという特徴を有する当該化合物。
  12. 請求項６に記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、Ａが、二環式基を表すという特徴を有する当該化合物。
  13. 請求項１〜１２いずれか１項記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、Ａが、ピリミジノン環と共に下記の化合物を形成するという特徴を有する当該化合物。
  14. 請求項１〜１３いずれか１項記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、下記を特徴とする当該製造方法：
    − 式(１)のα−アミノ酸エステル誘導体
    (式中、Ａは、請求項１で定義した通りである)を、式Ｒ1ＣＯＣｌ(式中Ｒ1は、請求項１で定義した通りである)の酸塩化物と、三級塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で、室温で、３〜２４時間にわたって結合させて、化合物(２)を生成し
    − こうして得られた化合物(２)は、無機塩基の存在下で、極性溶媒の混合物中で鹸化されて、対応するカルボン酸(３)を生成し
    − 生成したカルボン酸(３)は、次いで、式Ｒ2ＮＨ2の一級アミン(式中、Ｒ2は、請求項１で定義した通りである)に、カップリング剤の存在下で、不活性有機溶媒中で結合されて、対応するジアミド(４)を生成し、
    − そして、最後に、ジアミド(４)は、ピリミジノン誘導体(Ｉ)を形成するために、クロロトリメチルシラン(ＴＭＳＣｌ)による、三級塩基の存在下での、不活性有機溶媒中での室温での処理により、又は無機塩基による、移動剤の存在下若しくは非存在下での、有機溶媒中での２００〜２５０℃の温度での処理によって環化される。
  15. 請求項１〜１３いずれか１項で規定した式Ｉの少なくとも一つの化合物又は式Ｉの該化合物の製薬上許容しうる金属若しくは有機酸との付加塩を活性成分として、製薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物。
  16. 請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物の、細胞増殖性疾患の治療、好ましくは癌の治療のための医薬の製造のための利用。
  17. 請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物の、免疫疾患、炎症、痛み、骨粗鬆症、繊維症、胃腸病、多発性硬化症及び運動異常症を含む神経退行性疾患、パーキンソン病の治療のための医薬の製造のための利用。
  18. 式(Ｉ')の化合物又は製薬上許容しうるこれらの塩の、細胞増殖性疾患の、好ましくは、癌の治療のための医薬の製造のための利用。
    {これは、ラセミ体であっても、鏡像異性体形態であっても、又はこれらの形態の任意の組合せであってもよく、式中、
    Ｒ'1は、アントラセン基に対応する基、−Ｙ1−Ｖ1−Ｚ1基又は下記式の基を表し
    (これらの式中、Ｘ1及びＸ'1は、独立に、−ＣＨ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を表し；
    ｍは、０又は１を表す）；
    Ｙ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜、ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｃ(Ｏ)−から選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい；
    Ｖ1は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−又は(Ｃ1−Ｃ2)アルキルを表し；
    Ｚ1は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｃ(Ｏ)−から選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい；
    Ｒ"2は、式−(ＣＨ2)2−Ｒ'2の基を表し；
    Ｒ'2は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、シクロヘキセニル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、適宜：ハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ及び(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシから選択する一つ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい)；
    Ａ’は、縮合した単環又は二環式の、不飽和の、芳香族又は非芳香族基を表しており、該基は、Ｏ及びＳから選択するヘテロ原子を含んでおり、適宜：ハロ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ及びアリール(適宜：ハロ及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択する一つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択する一つ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよい}。
  19. 請求項１８で規定した式(Ｉ')の化合物の、免疫疾患、炎症、痛み、骨粗鬆症、繊維症、胃腸病、多発性硬化症及び運動異常症を含む神経退行性疾患、パーキンソン病の治療のための医薬の製造のための利用。
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