FR2904318A1

FR2904318A1 - Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament

Info

Publication number: FR2904318A1
Application number: FR0606864A
Authority: FR
Inventors: Lydie Poitout; Carole Sackur; Eric Ferrandis
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2006-07-27
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2008-02-01
Anticipated expiration: 2026-07-27
Also published as: JP2009544668A; WO2008012413A2; EP2054419A2; FR2904318B1; WO2008012413A3; US20090325933A1

Abstract

La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés pyrimidinone. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.

Description

Dérivés de pyrimidinone et leur utilisation comme médicament La présente

demande a pour objet de nouveaux dérivés pyrimidinone. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament. Les cannabinoides sont des composants psychoactifs présents dans le cannabis Indien (Cannabis sativa) incluant près de 6 molécules différentes, dont la plus représentée est le delta-9-tetrahydrocannabinol. La connaissance de l'activité thérapeutique du cannabis remonte aux anciennes dynasties chinoises dans lesquelles, il y a 5 000 ans, le cannabis était utilisé pour le traitement de l'asthme, des migraines et de désordres gynécologiques. C'est en 1850 que les extraits de cannabis sont reconnus et inclus dans la pharmacopée américaine. Les cannabinoides sont connus pour avoir différents effets sur de nombreuses fonctions et organes, les plus importantes étant sur le système nerveux central et sur le système cardiovasculaire. Ces effets incluent des altérations de la mémoire, de l'euphorie et de la sédation. Les cannabinoides augmentent également le pouls et modifient la pression artérielle systémique. Les effets périphériques reliés à la constriction bronchique, l'immunomodulation et l'inflammation ont également été observés. Plus récemment, il a été montré que les cannabino ides supprimaient les réponses immunitaires cellulaires et humorales et possédaient des propriétés anti-inflammatoires. En dépit de l'ensemble de ces propriétés, l'utilisation thérapeutique des cannabinoides est controversée pour ses effets psychoactifs (cause de dépendance) mais également pour ses effets secondaires multiples non encore complètement caractérisés. Bien que de nombreux travaux aient été réalisés dans ce domaine depuis les années 1940, peu d'informations existaient sur la caractérisation de récepteurs aux cannabinoides, sur l'existence de ligands endogènes et jusqu'il y a peu de temps sur des produits sélectifs d'un sous-type de récepteur particulier. 2904318 Deux récepteurs aux cannabinoides ont été identifiés et clonés, CB1 et CB2. CB1 est exprimé de façon prédominante dans le système nerveux central alors que CB2 est exprimé dans les tissus périphériques, principalement au niveau du système immunitaire. Ces 2 récepteurs sont des membres de la famille des récepteurs couplés 5 aux protéines G et leur inhibition est liée à l'activité de l'adénylate cyclase. Sur la base de toutes ces informations, il existe un besoin pour des composés capables de moduler sélectivement le récepteur aux cannabinoides et donc les pathologies associées à de tels récepteurs. Ainsi, des modulateurs CB2 offrent une approche unique de pharmacothérapie contre les désordres immunitaires, l'inflammation, l'ostéoporose, lo l'ischémie rénal et d'autres états pathologiques. Il y a un intérêt considérable de développer des analogues de cannabinoides possédant une forte affinité pour le récepteur CB2. Des analogues de cannabinoides qui modulent spécifiquement le récepteur CB2, directement ou indirectement peuvent produire des effets cliniquement utiles sans affecter le système nerveux central fournissant ainsi une approche 15 thérapeutique rationnelle pour une grande variété d'états pathologiques. Les nouveaux composés de cette invention modulent l'activité de CB2 et sont donc par conséquent utiles pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme, mais de manière non limitative, les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres 20 immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer mais aussi pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, de fournir une neuroprotection. 25 L'invention a donc pour objet des composés de formule générale (I) R1(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle : 2904318 -3- R, représente un radical correspondant au groupe anthracène, un radical ou de formule X, et X', représentent, indépendamment, -C1-12-, -C(0)-, -0-, -S- ou -NH- ; 5 m représente 0 ou 1 ; Y, représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (C1-C6)alkyle, (C,-C6)haloalkyle, (C,-C6)alkoxy, (C,-C6)haloalkoxy et (Ct-C(,)alkyl-C(0)- ; 10 V, représente une liaison covalente, -0-, -S-, -NH-, -C(0)- ou (C,-C2)alkyle ; Z, représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (C,-C6)alkyle, (C,-C6)haloalkyle, (C,-C6)alkoxy, (Ct-C6)haloalkoxy et (Ct-C6)alkyl-C(0)-; 15 R2 représente un radical de formule-(CH2)2-R'2 ; R'2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérobicycloalkyle, cyclohexenyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (C,-C6)alkyle, (Ct-C6)haloalkyle, (C,-C6)alkoxy et 20 (C,-C6)haloalkoxy ; A représente un radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un hétéroatome choisi parmi O et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, (C,-C6)alkyle, (Ct-C6)haloalkyle, (C,-C6)alkoxy, (C,-C6)haloalkoxy et aryle 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : halo et (C,-C6)alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. 2904318 .4_ Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (Ci-C6)alkyle (lorsqu'il n'est pas donné plus de précision), représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux 5 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, neopentyle, hexyle ou isohexyle. L'expression (Ci-C2)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 2 atomes de carbone tel que défini ci-dessus. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome d'halogène comme par exemple 10 trifluorométhyle. Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Par haloalkoxy, on entend un radical alkoxy dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et 15 éventuellement tous) est remplacé par un atome d'halogène comme par exemple trifluorométhoxy, difluorométhoxy, trifluoroéthoxy. Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, à savoir les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. L'expression hétérocycloalkyle désigne un 20 système saturé monocyclique ou bicyclique condensé contenant de 2 à 9 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle, on peut citer les cycles suivants : pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, 25 isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, azépane (azacycloheptane), azacyclooctane, décahydroisoquinoline (ou décahydroquinoline), tétrahydrofurane (radical tétrahydrofuryle), tétrahydropyrane, dioxane, dioxolane ou tétrahydrothiophène (radical tétrahydrothiényle). Le terme bicycloalkyle désigne un système bicyclique hydrocarboné saturé non 30 condensé contenant de 7 à 8 atomes de carbone. Comme exemple de bicycloalkyle, on peut citer les bicycloheptane et bicyclooctane tels que bicyclo[2,2,1]heptane, bicyclo[2,2,2]octane ou bicyclo[3,2,1]octane. 2904318 -5- Le terme hétérobicycloalkyle désigne un système bicyclique hydrocarboné saturé non condensé contenant de 6 à 7 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. Comme exemple d'hétérobicycloalkyle, on peut citer les aza-bicycloheptane et aza-bicyclooctane tels que 7-aza-bicyclo[2,2,1]heptane, 5 2-aza-bicyclo[2,2,2]octane ou 6-aza-bicyclo[3,2,1]octane. L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes 10 identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux suivants : pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thizizolyle, isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle, 15 phénoxazinyle, thiéno-pyridinyle (thiéno[2,3-b]pyridine, thiéno[3,2-b]pyridine, thiéno[2,3-c]pyridine, thiéno [3 ,2 -c]pyridine, thiéno [3 ,4-b]pyridine, thiéno[3,4-c]pyridine), thiéno-pyrazinyle (thiéno[2,3-b]pyrazine, thiéno[3,4-b]pyrazine), thiényle, benzothiényle, furyle, benzofuryle, dihydrobenzofuryle, thioxanthènyle, pyranyle, benzopyranyle, dibenzopyrazinyle, 20 acridinyle. L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique, peut être illustrée par le radical hétéroaryle tel que défini ci-dessus et contenant un hétéroatome choisi parmi O ou S. L'expression radical mono- ou bicyclique condensé, insaturé, non-aromatique et 25 contenant au moins un hétéroatome choisi parmi O ou S, peut être illustrée par les radicaux hétéroaryle tels que définis ci-dessus et dans lesquels au moins une double liaison est hydrogénée. On peut ainsi citer comme exemple les radicaux associés aux cycles suivants : dihydrothiophène (2,5-dihydrothiophène, 2,3-dihydrothiophène), tétrahydrobenzothiophène (4,5,6,7-tétrahydro-1-benzothiophène), 30 dihydrocyclopentathiophène (5,6-dihydro-411-cyclopenta[b]thiophène), dihydrofurane, dihydropyrane, tétrahydropy:rane, dihydrobenzofurane, benzodioxole, dihydrobenzodioxine. 5 2904318 La présente invention a plus particulièrement pour objet un composé de formule I telle que définie ci-dessus , caractérisée en ce que RI représente un radical correspondant au groupe anthracène, un radical de formule -YI-VI-Z1 ou de formule XI et X'1 représentent, indépendamment, -CH2-, -C(0)- ou -NH- ; m représente 0 ou 1 ; YI représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents ; 10 VI représente une liaison covalente, -0-, -C(0)- ou -CH2- ; ZI représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (CI-C6)alkyle, (CI-C6)haloalkyle et (CI-C6)alkoxy ; et de manière préférentielle 15 YI représente un radical cyclohexyle, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents ; ZI représente un radical cyclohexyle, phényle ou thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (CI-C6)alkyle, (CI-C6)haloalkyle et (CI-C6)alkoxy. 20 La présente invention a plus particulièrement pour objet également un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que R'2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, cyclohexényle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : 25 halo, (CI-C6)alkyle, (CI-C(,)haloalkyle, (CI-C6)alkoxy ; 2904318 et de manière préférentielle le radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle que représente R'2 est choisi parmi : cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicyclo[2,2,1]heptyle, phényle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépanyle, morpholinyle, 5 tétrahydropyranyle, pyridinyle et thiényle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que A représente un radical aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi (C,-C6)alkyle ou aryle. De manière préférentielle, A représente 10 le radical thiényle, furyle ou benzothiényle, cesdits radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi (Ci-C6)alkyle et phényle. De manière préférentielle, la présente invention a pour objet un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que 15 RI représente un radical de formule -Y1-V1-Z1 ; Yi représente un radical cyclohexyle ou phényle ; VI représente une liaison covalente ; Z1 représente un radical cyclohexyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle identiques ou 20 différents. De manière préférentielle, la présente invention a également pour objet un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que R'2 représente le radical pipéridinyle, azépanyle, morpholinyle, tétrahydropyranyle, cyclohexyle ou cyclohexenyle. 25 De manière préférentielle, la présente invention a également pour objet un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que A représente le radical thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (Ci-C6)alkyle identiques ou différents. Dans la présente demande, le symbole -> * correspond au point de rattachement du 2904318 -8- radical. Lorsque le site de rattachement n'est pas précisé sur le radical, cela signifie que le rattachement s'effectue sur un des sites disponibles de ce radical pour un tel rattachement. Suivant les définitions des groupes variables A, R1 et R2, les composés selon l'invention 5 peuvent être préparés selon la procédure décrite ci-dessous : 0 H2N HN HN HN HO LiOH R2 R2NH2 EDC/HOBT 1 R1 2 R1 4 R1 Comme décrit dans le schéma ci-dessus, le dérivé a-amino ester (1) peut être couplé à un chlorure d'acide [commercial ou alors préparé à partir de l'acide carboxylique l0 correspondant soit par traitement par le chlorure d'oxalyle dans un solvant aprotique à une température de 20 à 80 C, soit par traitement avec le chlorure de thionyle en présence ou non de toluène à une température de 80 à 110 C, en présence ou non de diméthylformamide, soit par traitement avec une solution équimolaire de chlorure de thionyle et benzotriazole dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, à 15 température ambiante pendant 5 min à 30 minutes, selon la procédure décrite par S.S. Chaudhari et al., Synlelt, 1999, (11), 1763-1765], en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou diisopropyléthyl diamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures pour conduire à l'amide correspondante (2). 20 L'ester méthylique (2) peut ensuite être saponifié en présence d'une base inorganique telle que l'hydroxyde de lithium dihydraté dans un mélange de solvants polaires tels que l'eau et le tétrahydrofuranne à une température de 20 à 80 C pendant 3 à 17 heures ou alternativement au micro-onde à une température de 100 C pendant 15 à 30 minutes. L'acide carboxylique résultant (3) peut être couplé avec une amine primaire en présence 2904318 d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de 5 méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120 C (équipement Biotage0), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à la diamide correspondante (4). La cyclisation de la diamide (4) en pyrimidinone (I) peut se faire en présence de chlorotriméthylsilane (TMSCI) en 10 présence d'une base tertiaire, telle que la triéthylamine ou la N,N-diméthyléthylamine dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile à température ambiante pendant 3 à 96 h. Alternativement, la diamide (4) peut être traitée par une base inorganique telle que le carbonate de potassium ou de césium, en présence ou non d'un agent de transfert de phase telle que le tétrabutylammonium bromure 15 (TBAB) dans un solvant organique tel que le DMF, à une température de 200 à 250 C rr~ sous micro-ondes (équipement Biotage, dans un tube scellé, pendant 15 min à 2 h. Exemple 1 : chlorhydrate de 2-biphényl-4-yl-3-(2-pipéridin-1-yléthyl)thièno[3,2-d] pyrimidin-4(3H)one 20 Etape 1 : méthyl 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]thiophène-2-carboxylate A une solution de méthyl 3-aminothiophène-2-carboxylate (2 g) dans le dichlorométhane anhydre (40 ml) sont successivement additionnés la triéthylamine (1,5 eq) et le chlorure de biphényl-4-carbonyl (3,34 g ;1,2 eq). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h puis hydrolysé avec 30 ml d'eau et additionné de 25 dichlorométhane (40 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure. séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous 2904318 -Io- pression réduite à 40 C. Le solide obtenu est lavé avec un minimum d'éther éthylique et séché (2,5 g) et utilisé sans purification ultérieure dans l'étape suivante. RMN (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : 8 3,90 (s, 3H), 7,41-8,24 (m, 12H), 11,05 (s,IH), 13,6 5 Etape 2 : acide 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]thiophène-2-carboxylique A une solution de méthyl 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]thiophène-2-carboxylate (2 g) dans le THF (60 ml) est additionnée une solution de LiOH.H20 (1,5 g ; 6 eq) dans l'eau (20 ml). Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures puis refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est 10 additionné d'acétate d'éthyle (100 ml) et d'eau (30 ml). Le mélange est acidifié par addition d'acide acétique jusqu'à pH 5. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite à 40 C. Le résidu est repris plusieurs fois avec un mélange méthanol/toluène et concentré sous pression réduite pour éliminer l'acide acétique résiduel. Le solide obtenu 15 est lavé au méthanol (1,53 g ; 38 % à partir de l'étape 1). SM/CL : MM calculée = 337,4 ; m/z = 338,2 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : d 7,41-8,13 (m, 12H), 11,35 (s,1H), 13,6 (s, 1H). Etape 3 : 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]-N-(2-pipéridin-l-yléthyl) thiophène-2-carboxamide 20 A une solution d'acide 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]thiophène-2-carboxylique (300 mg) dans le THF anhydre (7 ml), placée dans un tube réactionnel "Biotage" ", sont successivement additionnés la (2-pipéridin- l -yléthyl)amine (179 mg ; 1, 5 eq), le HOBT (138 mg ; 1,1 eq) en solution dans le THF anhydre (2 ml) puis EDC.HCI (197 mg ; 1,1 eq) en solution dans le chloroforme (3 ml). Le tube est scellé par une capsule, placé 25 dans le micro-onde "Biotage`"" et chauffé sous agitation magnétique à 100 C pendant 20 minutes. Le mélange est concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est additionné de dichlorométhane (30 ml) et d'eau (10 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate puis de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées 30 sous pression réduite à 40" C. Le 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]-N-(2-pipéridin- 2904318 -11-1-yléthyl)thiophène-2-carboxamide ainsi obtenu est utilisé dans l'étape suivante sans purification. Etape 4 : chlorhydrate de 2-biphényl-4-yl-3-(2-pipéridin-lyléthyl)thièno[3 ,2-d]pyrimidin-4(311)one 5 A une solution de 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]-N-(2-pipéridin-1-yléthyl) thiophène-2-carboxamide dans le DMF (10 ml), placée dans un tube réactionnel "Biotage "", sont additionnés le carbonate de potassium (645 mg) et le TBAB (30 mg). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotagé-" et chauffé sous agitation magnétique à 250 C pendant 20 minutes. Le mélange est 10 concentré sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à acétate d'éthyle 100 %) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HCl IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé 15 chlorhydrate attendu (126 mg.. 30 % à partir de l'étape 3). SM/CL : MM calculée = 415,5 ; m/z = 416,2 (MH+) RMN (1H, 400 MHz, DMSO-ch) : 1,33 (m, 1H), 1,51-1,78 (m, 5H), 2,81 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,32 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,76 (m, 4H), 7, 88 (ni, 2H), 8,28 (d, 1H), 9,33 (s, 1H). 20 Exemple 2 : 3-(2-cyclohexyléthyl)-2-(4-cyclohexylphényl)thièno[3,2-d]pyrimidin-4(3H) -one Etape 1 : méthyl 3-[(4-cyclohexylbenzoyl)amino]thiophène-2-carboxylate Préparation du chlorure de l-cyclohexylbenzoyle : A une solution de chlorure de 2904318 _12_ thionyle (2,73 ml) dans le DCM anhydre (25 ml) est additionné du benzotriazole (4,47 g). 20 ml de cette solution (1,5 M) sont additionnés à une solution d'acide 4-cyclohexylbenzoique (5 g). Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 min puis le précipité de chlorure de benzotriazole est filtré. Le filtrat est additionné 5 de MgSO4.7H20 (200 mg) pour détruire l'excès résiduel de réactif Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le chlorure de 4-cyclohexylbenzoyle ainsi obtenu est dissout dans le DCM anhydre (10 ml) et additionné goutte à goutte à une solution de méthyl 3-aminothiophène-2-carboxylate (2,7 g) et de triéthylamine (2,6 ml) dans le DCM anhydre (50 ml). Le 10 mélange est agité 3 h à température ambiante puis hydrolysé avec 30 ml d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/ acétate d'éthyle 8:2) donne le composé attendu sous forme d'un solide blanc 15 (2 g, 34 % rendement). RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : S 1, 25 (m, 1H), 1,30-1,52 (m, 4H), 1,71 (d, 1H), 1,80 (m, 4H), 2,60 (t, 1H), 3, 88 (s, 3H), 7,45 (AB, 2H), 7,85 (AB, 2H), 7,98 (AB, 1H), 8,11 (AB, 1H), 10, 96 (s, 1H). Etape 2 : acide 3-[(4-cyclohexylbenzoyl)amino]thiophène-2-carboxylique 20 A une solution de méthyl 3-[(4-cyclohexylbenzoyl)amino]thiophène-2-carboxylate (1 g) dans le THF (30 ml) est additionnée une solution de LiOH.H20 (0,75 g ; 6 eq) dans l'eau (10 ml). Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures puis refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est additionné d'acétate d'éthyle (80 ml) et d'eau (20 ml). Le mélange est acidifié par 25 addition d'acide acétique jusqu'à pH 5. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite à 40 C. Le résidu est repris plusieurs fois avec un mélange méthanol/toluène et concentré sous pression réduire pour éliminer l'acide acétique résiduel. Le solide obtenu est séché (0,95 g ; 99 %). 30 RMN ('H, 400 MHz, DMSC-d6) : 8 1,22 (m, 1H), 1,30-1,52 (m, 4H), 1,71 (d, 1H), 1,80 (m, 4H), 2,60 (t, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,43 (AB, 2H), 7,85 (AB, 2H), 7,88 (AB, 1H), 2904318 -13-8,10 (AB, 1H), 10,96 (s, 1H), 13,3 (large s, 1H). Etape 3 : 3-(2-cyclohexyléthyl)-2-(4-cyclohexylphényl)thièno[3,2-d]pyrimidin-4(3H) -one A une solution d'acide 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]thiophène-2-carboxylique 5 (50 mg) dans le THF anhydre (1 ml), placée dans un tube réactionnel "Biotage ", sont successivement additionnés la (2-cyclohexylethyl)amine (127 mg ; 1,5 eq), le HOBT (23 mg ; 1,1 eq) en solution dans le THF anhydre (1 ml) puis EDC.HC1 (32 mg ; 1,1 eq) en solution dans le chloroforme (1 ml). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage0" et chauffé sous agitation magnétique à 100 C pendant l0 10 minutes. Le mélange est concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est additionné de dichlorométhane (30 ml) et d'eau (10 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate puis de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. 15 Au 3-[(4-cyclohexylbenzoyl)amino]-N-[2-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)éthyl] thiophène-2-carboxamide ainsi obtenu sont additionnées 1 ml d'une solution 1,25 M de triéthylamine dans l'acétonitrile et 1 ml d'une solution 1M de triméthylchlorosilane dans l'acétonitrile. Le mélange est agité 18 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est additionné de dichlorométhane (25 ml) et d'eau 20 (10 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate puis de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 1:1) donne le composé attendu (30 mg, 46 % rendement). 25 SM/CL : MM calculée = 420,6 ; m/z = 421,3 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : 8 0,61 (m, 2H), 1,01 (m, 4H), 1,22-1,82 (m, 17H), 2,60 (t, 1H), 3,93 (t, 21-1), 7,37 (m, 31-1), 7,50 (AB, 2H), 8,19 (AB, 1H). De façon analogue à la procédure décrite pour le 2-biphényl-4-yl-3-(2-pipéridin-1-yléthyl)thièno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one et le 3-(2-cyclohexyléthyl)2-(4-cyclohexylphényl)thièno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one, les composés suivants ont été préparés : 2904318 - 14 - R1 dans lesquels R1 représente l'un des radicaux ci-après : ci 6 ci ââ R2 représente l'un des radicaux ci-après : N4, 'Y' ~Nd., \-` 4. N Il N s 1 oI O CI CI Cl CI CI 5 2904318 -15 - et représente l'un des radicaux ci-après : , , o L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que : 5 - le dérivé a-aminoester de formule (1) H2N 1 dans laquelle A est tel que défini ci-dessus, est couplé au chlorure d'acide de formule R1000I dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base tertiaire dans un solvant organique inerte à température ambiante pendant 3 à 24 heures pour 1 o conduire au composé (2) R1 2 - le composé (2) ainsi obtenu est saponifié en présence d'une base inorganique dans un mélange de solvants polaires pour donner l'acide carboxylique correspondant (3) 2904318 - 16- HO HN O R1 3 - l'acide carboxylique résultant (3) est ensuite couplé avec une amine primaire de formule R2NH2 dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique inerte, pour conduire à la diamide 5 correspondante (4). R2 HN O R1 4 - et enfin la diamide (4) est cyclisée pour former le dérivé pyrimidinone (I) soit par traitement avec du chlorotriméthylsilane (TMSC1) en présence d'une base tertiaire dans un solvant organique inerte à température ambiante, soit par traitement par une w base inorganique, en présence ou non d'un agent de transfert, dans un solvant organique à une température de 200 à 250" C. Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés de la présente invention possèdent une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de 15 cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour le traitement 20 et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, les maladies neurodégénératives 2904318 _17_ incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer. Ils peuvent également être utilisés pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, ou pour fournir une neuroprotection. Les composés selon la présente invention 5 peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec d'autres agents reliés aux traitements des symptômes ou de la cause de la maladie ou de l'état pathologique tels que mentionné ci-dessus. On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention. La présente demande a également pour objet des compositions pharmaceutiques 10 contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie ci-dessus, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente 15 invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire et de préférence pour le traitement du cancer. La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, les maladies neurodégénératives 20 incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, 25 la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, 30 l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des 2904318 -18- graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrées par intraveineuse. Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la 5 signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence. Partie expérimentale : Les composés selon l'invention obtenus selon les procédures précédemment décrites, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. 10 Les composés sont caractérises par leur temps de rétention (tr) et leur pic moléculaire déterminé par spectrométrie de masse (MI-F). Pour la spectrométrie de masse, un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) equipé d'une source electrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 Da à 50 % de vallée. Un calibrage est effectué mensuellement entre les 15 masses 80 et 1000 Da à l'aide d'un mélange calibrant d'iodure de sodium et d'iodure de rubidium en solution dans un mélange isopropanol/eau (1/1 Vol.). Pour la chromatographie liquide, un système Waters incluant un dégazeur en ligne, une pompe quaternaire Waters 600, un injecteur plaque Gilson 233 et un détecteur UV Waters PAD 996, est utilisé. 20 Les conditions d'élution employées sont les suivantes : 2904318 - 19- Eluant : A eau + 0,02 % acide trifluoroacétique ; B acétonitrile T (min) A % B % 1 95 5 8,5 5 95 10,5 5 95 10,6 95 5 14,9 95 5 15,0 95 5 Débit : 1 ml/min ; Injection : 10 l ; Colonne : Uptisphere ODS 3 m 75*4,6 mm i.d. Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. 2904318 -20- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 1 o\ 439,2 10,9 0 N~\is 2 N~~s 469,2 10,3 \N s~ IcI 3 N ~ 415,1 10,7 1 et 4 477,1 11,3 a %1~s N I F F F 0 5 477,2 11,1 et 6 s 477,1 11,6 1 N '' 2904318 -21 - Exemples Structures moléculaires IM+H]+ tr (min) 7 ci 477,1 11,5 N~ I'a S 8 1 423,2 11,1 9 0 437,2 11,4 1 10 /\\y s 429,2 13,3 11 \~ /S 11 415,2 13,3 0 0 12 N 417,2 11,2 2904318 Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) / \\ s 13 \ 409,2 12,0 i 14 / \\ s 410,2 8,6 N Nl``\ e' 15 N 410,2 8,5 \/ \\ ~S \ 16 N_ \\ 421,3 13,6 17 S 423,2 11,2 18 N_ \\ 11 415,2 11,9 2904318 Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 19 ùNI 423,1 9,9 20 415,1 10,8 21 465,3 13,2 22 467,3 11, 4 23 N \\ 459,2 11,9 24 CN 416,2 8,4 ~S N \ 2904318 -24- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 25 \~ 5 470,2 8,2 N \ 0 , 26 CN o 402,2 8,3 N ` \\ 27 o/---\ o 418,2 8,2 N " S 28 C" O 430,1 8,2 N \~ 29 C"Z N 0 444,2 8,3 07--\ o N2'-- 30 446,2 8,1 0 2904318 -25- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 31 S 416,1 8,5 32 Cam 430,1 8,6 N \\ J 33 N o 432,1 8,4 N i 34 ONS 430,2 8,7 N i )N 0 408,2 8,1 S 36 422,3 8,2 2904318 _26- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 37 i~ 424,2 8,0 N /S N / CN -~S \\ 38 N 436,3 8,3 • 39 ONS 422,2 7,7 N 424,1 7,6 N \~ Il ù 41 o 472,3 8,4 C 1u1 s 42 ~N o 430,2 8,0 2904318 _27_ Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 43 S 430,2 8,0 44 C" O 466,3 8,4 de' N \ 468,3 8,3 de' 46 430,2 8,1 47 o~ 417,2 11,5 rates 48 c) 418,2 8,5 o 2904318 _28- Exemples Structures moléculaires IM+H]+ tr (min) 49 o 416,2 8,7 JS fJ I 8,4 440,2 N o 51 400,2 8,3 o 52-N~ 429,2 7,6 H 53 \ N O \ 422,2 9,0 S i CN O S _ 54 430,2 8,3 s 2904318 -29- Exemples Structures moléculaires IM+H]+ tr (min) 0 N \~ 444,3 8,3 CN O 56 484,2 8, 2 O O i N ~ C \ 57 " 472,3 8,5 58 s, 8,5 492,3 I,I 59 N 427,2 11,1 Î II'I CN N \ l 444,3 8,4 2904318 -30- Exemples Structures moléculaires [M+I-I]+ tr (min) 61 CN O~-{ Y 430,3 7,9 N~ 62 CN O 430,2 8,0 i CN~CS~ 63 CN S> 434,2 7,8 j F 64 C N O 450,2 7,9 S~ _ , N ci CN O 430,3 8,0 CN~CS~ N 66 CN O 484,3 8,0 S~ _C F N F F 2904318 -31- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 67 CN~ O 434,2 8,1 \ F 'J CNS CN~SC 68 444,2 8,5 CN O CN~CS~ 69 N 434,2 8,1 F CNS _ N 458,3 9,2 o N \ I 71 ~N 413,2 10,8 N o CN 72 =N 444,2 8,2 2904318 -32- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 73 o 434,2 8,1 ~ CN~-N '/ F 74 0 484,2 8,5 ON-/ùN I F F F CN O 458,2 9,1 N 2904318 Etude pharmacologique L'affinité des composés de la présente invention pour les différents sous-types de récepteurs des cannabinoides a été mesurée selon les procédures analogues à celles décrites ci-après pour le récepteur humain CB2. 5 Etude de l'affinité des composés pour les récepteurs humains CB2 des cannabinoides : L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs humains CB2 est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison du [3H]-CP55940 à des préparations membranaires de cellules CHOK1 transfectées. io Les cellules CHO-K1 exprimant de façon stable les récepteurs CB2 humains sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10 % de sérum foetal de veau, 2 mM de glutamine, 100 U/ml de pénicilline, 0,1 mg/ml de streptomycine et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont collectées avec 0,5 mM d'EDTA et centrifugées à 500 g pendant 5 min à 4 C. Le culot est re-suspendu dans un milieu salin avec tampon phosphate (PBS) et 15 centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4 C. Le culot est re-suspendu dans un milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4 C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39 000 g pendant 10 min à 4 C. Le culot est re-suspendu dans le milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 50 000 g pendant 10 min à 4 C. Les membranes obtenues dans ce dernier culot sont stockées à 20 -80 C. La mesure de l'inhibition compétitive de la liaison du [3H]-CP55940 sur les récepteurs CB2 est effectuée en duplicata à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 g de protéines/puits) sont incubées avec le [3H]-CP55940 (1 nM) pendant 60 min à 25 C dans un milieu tampon Tris-HC1 50 mM, pH 7,4, 25 comprenant 0,1 % d'albumine bovine de sérum (BSA), 5 mM de MgC12, et 50 g/ml de bacitracine. La [3H]-CP55940 liée est séparée de [3H]-CP55940 libre par filtration à travers des plaques de filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) pré-imprégné avec 0,1 de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont 30 lavés avec du tampon Tris-HC1 50 mM, pH 7,4 à 0-4 C et la radioactivité présente est -33- 2904318 _34_ déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count). La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 M de WIN55212-2 de la liaison totale). Les données sont analysées par régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL). Pour chaque test, une 5 correction Cheng-Prusoff est apportée pour convertir l'IC50 en constante d'inhibition Ki. Ainsi, Ki = IC;0 1 + [L] /Kd où [L] est la concentration du radioligand utilisé dans l'essai et le Kd est la constante de 10 dissociation du radioligand à 1équilibre. L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs CB2 des composés de la présente invention a été déterminée en mesurant la production d'AMP cyclique par les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur CB2. Mesure de la production d'AMP cyclique intracellulaire via les récepteurs CB2 : 15 Les cellules CHO-K1 exprimant les récepteurs CB2 des cannabinoides sont cultivées dans des plaques à 384 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10 % de sérum foetal de veau et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont lavées 2 fois avec 50 l de milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA et 0,5 mM de

3-isobutyl-1-méthylxanthine (IBMX). Pour mesurer l'effet agoniste d'un

composé, les cellules sont incubées pendant 5 min à 20 37 C en présence de 0,5 mM d'IBMX, puis la stimulation de la production d'AMP cyclique est obtenue en ajoutant 5 M de Forskolin puis l'inhibition est mesurée par addition du composé à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 M en duplicats pendant 20 min à 37 C. L'effet antagoniste d'un composé est mesuré en inhibant l'inhibition de la production d'AMP cyclique induite par le WIN55212-2 en présence de 25 5 tM de Forskolin, à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 M, en présence du composé à tester, à des concentrations comprises entre 1 nM et 10 M, en duplicats pendant 20 min à 37 C. Le milieu réactionnel est éliminé et 80 l de tampon de lyse sont ajoutés. Le taux d'AMP cyclique intracellulaire est mesuré par un test de compétition avec de l'AMP 30 cyclique fluorescent (CatchPoint, Molecular Devices).

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale de formule générale (I) R1 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle : RI représente un radical correspondant au groupe anthracène, un radical -Y1-V1-Z1 ou de formule XI et X'i représentent, indépendamment, -CH2-, -C(0)-, -0-, -S- ou -NH- ; m représente 0 ou 1 ; YI représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (C1-C6)alkoxy, (Ci-C6)haloalkoxy et (Ci-C6)alkyl-C(0)- ; VI représente une liaison covalente, -0-, -S-, -NH-, -C(0)- ou (C1-C2)alkyle ; Z1 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)haloalkoxy et (Ci-C6)alkyl-C(0)- ; R2 représente un radical de formule-(CH2)2-R2 ; 2904318 -36- R'2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérobicycloalkyle, cyclohexényle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy et 5 (C1-C6)haloalkoxy ; A représente un radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un hétéroatome choisi parmi O et S, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)haloalkyle et aryle 10 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : halo et (Cj-C6)alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.

2. Composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que RI représente un radical correspondant au groupe anthracène, un radical de formule 15 -Y1-V1-Z1 ou de formule XI et X'i représentent, indépendamment, -CH2-, -C(0)- ou -NH- ; m représente 0 ou 1 ; Yi représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, ou aryle éventuellement substitués par 20 un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents ; VI représente une liaison covalente, -0-, -C(0)- ou -CH2- ; Zj représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle et (C,-C6)alkoxy.

3. Composés de formule générale (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que 2904318 -37- Y1 représente un radical cyclohexyle, ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents ; Zl représente un radical cyclohexyle, phényle ou thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents 5 choisis parmi : halo, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)haloalkyle et (C1-C6)alkoxy.

4. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que R'2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, cyclohexényle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement 10 substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)haloalkyle, (C1-C6)alkoxy.

5. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle que représente R'2 est choisi parmi : cyclopentyle, cyclohexyle, 15 cycloheptyle, bicyclo[2,2,1]heptyle, phényle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépanyle, morpholinyle, tétrahydropyrartyle, pyridinyle et thiényle.

6. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que A représente un radical aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi (C1-C6)alkyle et 20 aryle.

7. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que A représente le radical thiényle, furyle ou benzothiényle, cesdits radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi (Ci-Cä)alkyle et phényle. 25

8. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que R1 représente un radical de formule -Y1-V1-Z1 ; Y1 représente un radical cyclohexyle ou phényle ; V1 représente une liaison covalente ; 2904318 -38- Z1 représente un radical cyclohexyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)haloalkyle identiques ou différents.

9. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, 5 caractérisée en ce que R'2 représente le radical pipéridinyle, azépanyle, morpholinyle, tétrahydropyranyle, cyclohexyle ou cyclohexényle.

10. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que A représente le radical thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (C1-C6)alkyle identiques ou différents. 10

11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que : - le dérivé a-amino ester de formule (1) 1 dans laquelle A est tel que défini à la revendication 1, est couplé au chlorure d'acide de 15 formule R1OOO1 dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1, en présence d'une base tertiaire dans un solvant organique inerte à température ambiante pendant 3 à 24 heures pour conduire au composé (2) HN ~o R1 2 - le composé (2) ainsi obtenu est saponifié en présence d'une base inorganique dans un 20 mélange de solvants polaires pour donner l'acide carboxylique correspondant (3) 2904318 -39- HO - l'acide carboxylique résultant (3) est ensuite couplé avec une amine primaire de formule R2NH2 dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique inerte, pour conduire à la diamide 5 correspondante (4) R2 - et enfin la diamide (4) est cyclisée pour former le dérivé pyrimidinone (I) soit par traitement avec du chlorotriméthylsilane (TMSCI) en présence d'une base tertiaire dans un solvant organique inerte à température ambiante, soit par traitement par une 10 base inorganique, en présence ou non d'un agent de transfert, dans un solvant organique à une température de 200 à 250 C.

12. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 10, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables 15 dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.

13. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire, et de préférence du cancer. 20

14. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson.