TWI223593B - Pharmaceutical compositions for preventing or treating visceral pain or gastrointestinal disorders - Google Patents

Description

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设明背景 本發明係關於一種經由俊 w、 防及冶療内臟疼痛和胃腸疾：沖I〈雙環系胺基酸存 性腸結疾病。 一…功能性腸結疾病及發炎 内臟包含腹腔的器官。這些器官包括性器官、脾及部我 系統。與内臟有關的疼痛可以區分成消化性内臟疼痛 及非消化性内臟疼痛。 苇系迖遇的Θ腸（G J)疾病包括功性腸結疾病（及發 炎性腸結疾病（IBD)。這些GI疾病包括目前只以適度控制 的廣範的疾病症狀，包括·就F B D而言的胃腸道反流、消 化不良、瘦擎性腸結徵候群（IBS)和功能佳腹部疼病徵候 群（FAPS) ’及就I b D而言的克隆氏病、迴腸炎和潰瘍性結 腸炎’及所有以規律性產生的内臟疼痛。目前已在這些病 理學中（特別是痙攣性腸結徵候群及消化不良）顯現内臟疼 痛的極限已降低，顯示出内臟過敏之徵兆。其它的内臟疼 痛型式包括與痛經、骨盆疼痛、膀胱炎及胰腺炎有關的疼 痛0 . 已知少數的藥物對與過敏有關的G I疾病具有選擇性（法 辛斯（Farthing) M. J· (1998年）Drugs 56: 11-21)。 將有效的疼痛治療歸納成兩種主要的分類：1)非類固醇 抗發炎性藥物’用於治療溫和性疼動，但是那些治療應用 受到G I副作用所限制（胃糜爛、形成消化性潰癌、十一指 腸及結腸發炎）；2)嗎啡及相關的類鴉片，用於治療中度 _ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐)

1223593 A7 B7 五、發明説明（2 至嚴重的疼痛，但是那些治療應用受到不希望的副作用所 限制（包括便秘、呼吸機能減退、耐藥力及濫用潛在性）。 國際專利申請案W0 99/2 1824揭示以環系胺基酸及其衍 生物用於治療胃腸疾病（如痙攣性腸結徵候群）之用途。 有需要可以減輕内臟疼痛及沒有不希望的副作用之藥 物。 本發明概述 目前已發現式I -1 V化合物（以下的描述）有助於治療如内 臟疼痛’如胃腸道反流、消化不良、IBS和FAPS之類的 F B D ’及如克隆氏病、迴腸炎和潰瘍性結腸炎之類的 I B D ’及與痛經、骨盆疼痛、膀胱炎和胰腺炎有關的疼痛 之類的疾病。本發明者意外發現式I -1 V化合物具有預防或 治療與内臟疼痛有關的疾病，如： -F B D，包括胃腸道反流、消化不良、相ρaps，及 -IBD，包括克隆氏病、迴腸炎和潰瘍性結腸炎，及 -其它與痛經、骨盆疼痛、膀胱炎和胰腺炎有關的疼痛 的内臟疼痛型式。 本發明係提供預防及治療内臟疼痛及G I疾病（包括FBS及 IBD)之方法，其包含以有效劑量之式I -1 V化合物或其在醫 藥學上可接受之鹽投予需要治療之病患： h2n c〇2h

H2N C〇2H H2N C〇2H H2N C〇2H

(CH2)r I

II

,X \ (CH2)n III or (CH〕)!!

、(CH2)xi

IV -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（3 ) 其中η是從1至4之整數。在有立體中心時，則每一個中心 可以獨立是R或S。 本發明較佳的化合物是以上式I -1 V的那些化合物，其中 η是從2至4之整數。 其它較佳的化合物是以上式I的那些化合物。 尤其佳的化合物是： (1α，6α，8β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (3-胺甲基雙[3.2.0]庚-3-基）-醋酸。 最佳的化合物是la是（1α，3α，5α)-3-胺甲基雙環[3.2.0]庚烷 -3 -醋酉父·

其它較佳的化合物係那些選自 (1(1，5 0)(3-胺甲基雙環[3.1.〇]己-3-基）-醋酸， (1〇1，5 0)(3-胺甲基雙環[3.2.〇]庚-3-基）-醋酸， (1α，5β)(2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (1α，6β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7β)(2-胺甲基十氫莫-2-基）-醋酸， (1〇1，5 0)(3-胺甲基雙環[3.1.〇]己-3-基）-醋酸， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（4 ) (1以，5 3)(3-胺曱基雙環[3.2.0]庚-3-基）-醋酸， (1α，5β)(2-胺曱基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (1α，6β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7β)(2-胺甲基十氫莫-2-基）-醋酸， (1〇〇,3〇〇,5〇〇(3-胺甲基雙環[3.1.0]己-3-基）-醋酸， (1〇1，3〇〇〇〇(2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (1α，6α，8ο〇(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7α，9α)(2-胺甲基十氫奠-2-基）-醋酸， (1〇1，3(1，5〇〇(3-胺甲基雙環[3.1.0]己-3-基）-醋酸， (1(1，3〇^5〇〇(3-胺甲基雙環[3.2.0]庚-3-基）-醋酸， (1α，3α，5α)(2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (1α，6α，8β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7α，9β)(2-胺甲基十氫莫-2-基）-醋酸， ((lR，3R，6R)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((1及，3 3,611)-3-胺曱基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((13,3 8,63)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((18,3尺，63)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((lR，3R，6S)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((lR，3S，6S)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((13,3 8,611)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((lS，3R，6R)-3-胺甲基雙環[4·2·0]辛-3-基）-醋酸， ((3〇〇11，511，7(^)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3〇111，5 3,7(^)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3ocS，5S，7aR)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（5 ) ((3〇^,511，7〇111)-5-胺甲基十氫茚-5-基）-醋酸， ((311，4(^，8(111)-2-胺甲基十氫莕-5-基）-醋酸， ((2S，4aS，8aR)-2-胺甲基十氫莕-5-基）-醋酸， ((2S，4aR，8aS)-2-胺甲基十氫莕-5-基）-醋酸， ((2R，4aR，8aS)-2-胺甲基十氫莕-5-基）-醋酸， ((2R，4aS，9aR)-2-胺甲基十氫苯幷環庚烯-2-基）-醋酸， ((2S，4aS，9aR)-2-胺曱基十氫苯幷環庚烯-2-基）-醋酸， ((2S，4ocR，9aS)-2-胺甲基十氫苯幷環庚烯-2-基）-醋酸， ((2R，4aR，9aS)-2-胺甲基十氫苯幷環庚烯-2-基）-醋酸， ((1尺，311，68)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((1尺，3 3,63)-3-胺甲基雙環[4丄0]庚-3-基）-醋酸，< ((13,3 3,611)-3-胺曱基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((13,31611)-3-胺甲基雙環[4丄0]庚-3-基）-醋酸， ((lR，3R，6R)-3-胺甲基雙環[4·2·0]辛-3-基）-醋酸， ((lR，3S，6R)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((lS，3S，6S)-3-胺曱基雙環[4·2·0]辛-3-基）-醋酸， ((lS，3R，6S)-3-胺甲基雙環[4·2·0]辛-3-基）-醋酸， ((3aR，5R，7aR)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3〇^5 8,7〇111)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3aS，5S，7aS)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3(^，511，7〇^)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((2R，4ocR，8aR)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2S，4aS，8aR)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2S，4aR，8aS)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1223593

誘發之直腸過敏模式之内臟疼痛模式中（優塔美（Eutamene) Η等人之 J Pharmacol Exp Ther 2000 295 (1):162-7)的内臟疼 痛。已展示出化合物會在該模式中具有比用於治療内臟疼 痛之蓋巴盼停超過約500倍的潛效性。 可以利用成爲溶合物、水合物、在醫藥學上可接受之鹽 或多晶型物（不同的結晶格説明）之式I _ j V化合物。 因爲胺基酸是兩性的，故在藥理學上可相容之鹽可以是 適當的無機或有機酸之鹽，如氫氣酸、硫酸、磷酸、醋 酸、草酸、乳酸、擰檬酸、韻果酸、水楊酸、丙二酸、馬 來酸、丁二酸及抗壞血酸。以對應的氫氧化物或碳酸鹽開 始形成具有鹼金屬或鹼土金屬（例如，鈉、鉀、鎂或 鹽。也可以例如四甲基銨離子製備具有四級銨^子之鹽 (也參考博錦（Berge) S. Μ·等人之，，Pharmaceutical sai:

裝 (1997) J^Ph_arm. Sci, 66: 1 -丨9，將其併入本文以供參考。） 式I-IV化合物之前體藥物係屬於本發明的範圍内。已知 係以胺乙醯基-乙醇酸及乳酸酣成爲胺基酸之前體藥物（沃 慕斯（wermuth) C. G·之 Chemistry and Industry，198〇:433· 4·35)。將取後兩個引文併入本文以供參考。 以口服投藥《藥物的有效性係依㈣物$過表皮黏膜声 的有效輸送及其在腸-肝循環中的穩定性而定。可將在^ 經腸投藥之後有效，但是以口服較無效，或者其血漿半衰 期被視爲太短的藥物以化學方式改喪成前體藥物形式。 前體藥物是已以化學方式改良及在其作用^上可能且 有化學失活之藥物’但是可將其以_或多種酵素或其它的 -10-

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活體内處理方式降解或改良成生物活性形式。 眾化學改良之藥物或前體藥物對病患應該具有不同的藥 物動力分，能夠更容易越過表皮黏膜層吸收，具有更好的 鹽調配物及/或溶解度，改進系統的穩定度（例如，增加在 血漿中的半衰期）。這些化學改良可以是 1) 可以例如醋酶或脂酶裂解之酯或醯胺衍生物。關於酯 衍生物’該酯係以已知的方式衍生自藥物分子的藏酸 邵份。關於醯胺衍生物，該醯胺係以已知的方式衍生 自藥物分子的胺部份。 2) 可以特殊或非特殊蛋白酶辨識之肽。可將肽以已知的 方式經由醯胺鍵形成作用與藥物分子的胺或羧酸部份 偶合。 3) 經由七體藥物形式或改良的前體藥物形式之薄膜選擇 在作用位置累積之衍生物， 4) 以1)至3)的任何組合。 目前在動物實驗中的研究已展示出以製備”軟的”四級鹽 可以增加特疋藥物的口服吸收。將四級鹽稱爲”軟的，，四級 鹽，其與正常的四級鹽（例如，+ 不同，其可以 在水解時釋出活性藥物。 庠人的”四級鹽具有與鹼性藥物或其鹽比較有效的物性。 與其它的鹽比較（如氫氣酸鹽），可以增加水溶解度，但是 更重要的是可以增加腸的藥物吸收。增加吸收有可能是因 爲’’軟的”四級鹽具有界面活性劑特性及能夠與膽汁酸等形 成膠束與非離子化離子對的事實，使其能夠更有效穿透腸

1223593 A7 ____ B7 五、發明説明（9 ) 表皮。在吸收之後的如體藥物會快速水解，以釋出活性母 體藥物。 本發明化合物可以非溶合形式或溶合形式存在，包括水 合形式。通常落合形式相當於非溶合形並希望將其歸屬於 本發明的範圍内。 希望以”病患”術語包括哺乳類，尤其是人類。 根據本發明，所有用於實施預防及治療内臟疼痛及以疾 病（如FBD或IBD)之方法所需要的是將式化合物以有 政預防或治療受損症狀之劑量投藥，即控制内臟疼痛及/ 或F B D或I B D。所使用的式^ J v化合物的有效劑量通常 是從約1至約300毫克/以公斤計之病患體重。典型的劑量 係以成人病患的正常體重計每天從約丨〇至约5〇⑻毫克。 典型的F B D症狀包括胃腸道反流、消化不良、〗b $和 FAPS。 典型的IBD症狀包括克隆氏病、迴腸炎和潰癌性 炎。 其它的内臟疼痛包括與痛、經、骨盆疼痛、膀胱炎和胰腺 炎有關的疼痛。 在本發明尚有的觀點中，其係提供用於治療或預防内臟 疼痛及GI疾病之醫藥組成物，其包含式κιν化合物之活 性組份。本發明化合物的醫藥組成物（包括其中一種其鹽 類製造係藉由調配以劑量單位之該活性組份與至少一 種在醫藥上可接受之載體或賦形劑。貞了以本發明所使用 的化合物製備醫藥組成物，故惰性的醫藥學上可接受之載 本紙張尺度適用巾_冢標準(CNS) Α4規格(210X 297公爱)---' ---

裝 訂

線 五、發明説明（

A7 B7 體可以使是或固體，或液體。 用於口月g批μ 、 诚h 又K固體劑量形式包括膠囊、藥片、藥九、 樂粉及藥私 乂。其以包括約5%至約70%式I -1 V化合物較 坆‘固體劑量形式中，將活性組份與至少一種慣用 的賦形劑（ < 恭_ ^ \戰m )摻合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或（a)塡 料或增量劑，& 2 ^ 及矽/ 例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇 _/、，（ b)結合劑，例如，羧甲基纖維素、藻酸酯、白 明膠、聚γ、膝p 、 劑 布彡衣Ρ比哫酮、蔗糖及阿拉伯樹膠，（c )保濕 例如’甘油，（d)崩散劑，例如，洋菜、碳酸鈣、馬 鈐薯或树薯澱粉、藻酸、特定的錯合矽酸鹽及碳酸鈉，（e ) 今液延緩劑，例如，石蠟，（f)吸收加速劑，例如，四級 ^ &物（S)濕潤劑，例如，鯨壌醇及甘油單硬脂酸 酉曰，（h)吸收劑，例如，高嶺土及膨潤土，及（i)潤滑劑， 例如，滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月 桂石瓦酸鈉或其混合物。在膠囊、藥片及藥丸的情況中，劑 量形式也可以包含緩衝劑。 利用如乳糖之類的這些賦形劑與高分子聚乙二醇及類似 物也可以將類似型式的固體組成物當成軟及硬填充式白明 膠囊之填料使用。 可以塗料及殼製備如藥片、糖衣藥丸、膠囊、藥丸及藥 粒之類的固.體劑量形式，如以腸衣塗料及本技藝熟知的其 它塗料。其也可以是在特定的腸道部位以延緩方式釋出活 性組份的這種組成物。可以使用的埋置組成物實例聚合物 質及蠟。活性組份也可以具有以如果適當的一或多種上述 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7

賦形劑之微包覆形式。 用於口服投藥之液體劑量形式包括在醫藥學上可接受之 乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了式V化合物< 外，欣體劑量形式可以包括常在本技藝使用的惰性稀釋 液，如水或其它溶劑、溶解劑及乳化劑，例如，乙醇、異 丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、芊醇及類似物。 、 除了活性組份之外，懸浮液也可以包括懸浮劑，例如， 乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及花椒聚糖酯、微处 晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、洋菜及黃耆膠、或這: 物質之混合物及類似物。 二 用於直腸投藥之組成物係以栓劑較佳，其之製備可藉 以本發明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體（如椰= 油、聚乙二醇或栓劑蠟）混合，其在常溫下是固體，但在 體溫下是液體，並因此會在直腸中熔融及釋出活性組份。 適合於非經腸注射之組成物可以包含身體可接受之盔菌 水或非水溶液、分散劑、懸浮液或乳液及用於重組成無菌 可注射之溶液或分散劑之無菌粉末。適合的液態載體;;稀 釋液、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇（丙二 醇、聚乙二醇、甘油及類似物）及適合的其混合物。 這些組成物也可以包括特定的佐劑，保存劑、濕潤劑、 乳化劑及分散劑。以各種抗細菌劑及抗霉菌劑可以確保微 有機體的保存作用，例如，苯甲酸酯、氣丁醇、酚、山梨 酸及類似物。也可以要求包括等滲劑，例如，糖、氣化鈉 及類似物。

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醫藥製品係以單位劑則^^ ^ ^ ^ ^ ^ ΛΛ . τ 土軚佳。在廷種劑型中，可將製品 分成包括適當的式I -1 ν Α人，， 化合物之單位劑量。單位劑型可以 疋包裝製品，包括間卩忌喜& I氣品之包裝（例如，包裝藥片 膠囊及在小瓶或安瓶中从一 匕表头片 囊、藥包或藥片本身中=樂t)。單位劑型也可以是膠 形式。單位劑型的部份實 一Γ 栓劑、水及非水性口服、於、、 禾凡头杨、 /谷液和懸浮液及包裝在容哭中的非 經腸溶劑，其包括—或多插4中的非 分成單獨的劑量。— h的的㈣單位及能夠細 在上述組成物中的活性组份之百分比可在廣泛的範圍内 麦化，但是，就實際的目的而言，在固體組成物中以至少 贈。的濃度及在主要的液體組成物中以至少2%的濃度存在 較佳。最滿意的組成物是那些其中活性組份係以更高比例 存在的組成物，例如，從10至90重量％。

式I -1 V化合物或其鹽之投藥路徑係以非經腸或以口服 (車乂佳）例如，有用的口服劑量係介於1毫克至丨公克之 間以介於20耄克至800毫克之間較佳，及有用的經靜脈 内的劑量係介於0·1毫克至1公克之間，以介於5毫克至50毫 克之間更佳。劑量係在以治療内臟疼痛及G〗疾病（如F B D 或I B D)或可以根據醫師説明以病患的需要所指示使用的 劑量範圍内。 在本發明所使用的式I -1 V化合物之單位劑量型式也可以 包含在内臟疼痛及GI疾病之治療法中有用的其它化合物。 使用本發明的式I -1 V北合物的優點包括化合物對内臟疼 __ -15- 本紙張尺度適用巾國g家鱗(CNS) ^規格(_ χ 297公爱) 1223593 A7 B7 五、發明説明（13 ) 痛的選擇活性、化合物相對的無毒本性、容易的製備作 用、對化合物具有良好的耐藥性之事實及i.v.容易性與特 別是以口腋投藥的藥物。 實例 在以下以實例1 - 9的方式説明式I -1 V化合物之合成方 法。以實例10及11的方式展示生物實例。 合成實例 實例1 (±)-(1〇〇,60)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸氫氯酸鹽

步驟（i) 將氫化鈉（0.11毫克，2·7毫莫耳）與THF (5毫升）在0°C的 16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A.7 B7 五、發明説明（14 氬氣下攪掉。逐滴加入二氧磷基醋酸三乙酯（〇·5毫升），並 將〉容液揽掉10分鐘。以揽摔逐滴加入在THF ( 5毫升）中的 酮（〇_37公克，7.7毫莫耳），並留置溫熱至室溫。在18小時 之後’將反應混合物在水（80¾升）與二乙醚（3χ2〇毫升）之 間刀離。在真2中除去;容劑，以得到黃色油，將其經由閃 蒸色層法純化（一^氧化碎’庚燒/ EtOAc (19 : 1)。得到成為 無色油之0.34公克（62%)酯： 4 NMR (CDC13) (400 MHz): 1.05-1.29 (9H，m，環質子+ CH3)， 1.76-1.78 (2H，m，環質子），1·87_1·97 (2H，m，環質子），2.0-2.16 (2H，m，環負子），2.51-2.56 (1H，dd，J=5.7，27·5 Hz，環質 子），3.12-3.18 (1H，dd，J=5.4，18·8 Hz，環質子），4.12-4.20 (2H， m，CH2)，5·77 (1H，s，CH)。 ’ MS (ES+) m/e 209 [M+H]+ 100% 〇 步騾（ii) 將酯（0·34公克，1.63¾莫耳）在氬氣下以攪拌溶解在ΤΗρ (5毫升）中。加入硝甲烷（0.25毫升），並將反應混合物加熱 至60 C。將TBAF (2.3耄升）以超過1小時逐滴加入熱溶液 中，並攪摔4小時。將反應混合物分溶在2N HCi與二乙醚 之間，並將一乙醚層以食鹽水清洗。在真空中除去溶劑， 以得到黃色油，將其經由閃蒸色層法純化（二氧化矽，庚 烷/EtOAc(19 : 1))，以得到成為無色油之〇·264公克（6〇%)產 物： H NMR (CDC13) (400 MHz): (5 0.97-1.30 (llH，m，環質子 + CH3)，1.73-1.95 (6H，m，2 x CH +4 環質子），2.5 (1H，d， 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公I) 1223593 A7 B7 五、發明説明（15 )~ JN16.6 Hz，CH2C〇2Et)，2.7 (1H，d，J=16.6 Hz，CH2C02Et)， 4.12-4.18 (2H，m，CH2)，4.49-4.51 (1H，d，J=11.5 Hz，CH2N02)， 4.73-4.75 1H，d，J=ll.5 Hz，CH2N02)。 步驟（iii) 將硝酯（0.24公克，〇·9毫莫耳）溶解在具有鎳海棉之甲醇 中。將反應在50磅/平方英吋下以30°C氫化15小時。將反應 混合物經由C鹽過濾，並在眞空中除去溶劑，以得到黃色 固體之0.18公克（85%)產物。該產物是内醯胺與胺酯之混 合物。 步驟（iv) 將胺酯在6N HC1 (5毫升）及二噁烷（2.5毫升）中處理，並 加熱至回流經4小時。將溶液以二氯曱烷（3 X 5毫升）清 洗，並將水溶離份在眞空中蒸發，以得到無色固體之〇.丨96 公克（99%)產物。 lH NMR (DMSO) (400 MHz): d 0.86-1.04 (2H, m)5 1.08-1.17 (6H，m)，1·60-1·78 (6H，m)，2.35-2.39 (1H，d，J=16 Hz, CH2C02H)， 2·46 (1H, m，CH2C02H)，2.83-2.87 (1H，d，J=13 Hz，CH2CH2)， 2·97-3·00 (1H，d，J=13 Hz, CH2NH2)，7·91 (2H，bs，NH2)。 MS (ES+) m/e 212 [M+H]+ 100% 〇 11?1^，？1*〇(^7(：18管柱，5%甲醇/乙腈。逗留時間=：3〇〇分 鐘，及99%純度。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（16 ) 實例2 (土）-(1α，5β)(2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸氫氣酸鹽

步驟（i) 將氫化鈉（0.6公克，14.5毫莫耳）與THF (50毫升）在〇°C的 氬氣下攪拌。逐滴加入二氧磷基醋酸三乙酯（2.9毫升），並 將溶液攪拌1 〇分鐘。以攪拌逐滴加入在THF (10毫升）中的 酮（1.8公克，14.5毫莫耳），並留置溫熱至室溫。在18小時 之後’將反應混合物在水（250毫升）與二乙醚（3x 50毫升） 之間分離。在眞空中除去溶劑，以得到黃色油，將其經由 閃蒸色層法純化（二氧化矽，庚烷/Et〇Ac (丨9 : 1》。得到成 爲無色油之1.95公克（69%)酯： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1223593 A7 ___B7 _____ 五、發明説明（17 ) [H NMR (CDCI3) (4〇〇 MHz)：c? 1.14-1.19 (2H, m, CH2)5 1.25-1.29 (3H，m，CH3)，1.55-1.79 (4H，m，2 x CH2)，2,03-2.10 (4H， m，2 X CH2)，2.45-2.55 (1H，dd，CH)，3·〇5-3.15 (1H，dd，CH)， 4.12-4.17 (2H，q，J=7.3, 14·4 Hz，COCH2)，5·76 (1H，m，CH)。 步驟（ii) 將酯（1.9公克，10亳莫耳）在氬氣下以攪拌溶解在THF (15毫升）中。加入硝甲烷（丨4毫升）並將反應混合物加熱至 60°C。將TBAF (14毫升）以超過丨小時逐滴加入熱溶液中， 並攪拌5小時。將反應混合物在2N HC1與二乙醚之間分 離’並接著將醚層以食鹽水清洗。在眞空中除去二乙醚， 以得到橘色油，將其經由閃蒸色層法純化（二氧化矽，庚 烷/Et〇Ac(19 : 1))，以得到成爲無色油之1.59公克（64%)產 物。 4 NMR (CDC13) (400 MHz): β 1.14-1.31 (7H，m，Ch3 + 環質 子），1.64=1.72 (5H，m，環質子），1.03-1.09 (1H，m，環質子）， 2.00-2.05 (2H，m，環質子），2.57-2.61 (1H，d，J=16,4 Hz， CH2C02Et) ^ 2.71-2.75 (1H, d, J=16.4 Hz, CH2C02Et), 4.12- 4.18 (2H，q，J=7.1，14.2 Hz，OCH2CH3)，4.56-4.59 (ih，d， J=11.5 Hz，CH2N02)，4.77-4.80 (1H，d，J=11.5 Hz，CH2N〇2)。 IR (純）2957, 2870, 1731，1547, 1374, 1 182, 1030 公分」。 步驟（iii) 將硝酯（1.59公克，5.9毫莫耳）溶解在具有鎳海棉之甲醇 (40¾升）中。將反應在50镑/平方英忖下以3〇 氣化$小 時。將反應混合物經由C鹽過濾，並在眞空中除去容劑， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（18 ) 以得到成為灰白色固體之1.08公克（97%)内醯胺。 NMR (CDC13) (400 MHz): 5 1.08-1.11 (2H，m，CH3 + 環質 子），1.23-1.28 (2H, m，環質子），1.62-1.68 (4H，m)，1.82-1.89 (2H? m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.30-2.40 (2H? m, CH2CO)5 3.29-3.30 (2H，m，CH2NH)，5·45 (1H，bs, NH)。 MS (ES+) m/e 180 [M+H]+ 3%，359 [2M+H]+ 21%，381 [2M+Na]+ 100% ° 步驟（i v ) 將内醯胺在6N HC1 (2〇毫升）及二p惡统（8毫升）中處理，並 加熱至回流經4小時。將溶液以二氯甲燒（3 X 1 〇毫升）清 洗，並將水溶離份在真空中蒸發，以得到成為無色固體之 0.65公克（84%)產物。 lH NMR (DMSO) (400 MHz): 5 1 ·〇-1 · 18 (4H，m，環質子）， 1·52-1·72 (6H，m，環質子），1·95-2·〇2 (2H，m，環質子），2 33- 2.67 (2H，m，CH2CO2H)，2.90-2.94 (1H，d，J=12.9 Hz CH2NH2) 3.00-3.03 (1H，d，J=12.7 Hz，CH2NH2)，7.94 (2H，bs，NH2)。2 ’ MS (ES+) m/e 198 [M+H]+ 100%。 ，5%-50% LCMS (ELSD)，Prodigy ODS3 50亳米 x 2毫米管柱 質量實驗值=198。100% 1^€〜112〇。逗留時間=2.3 0分鐘 純度。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（19 實例3 (^«^以^⑷^-胺甲基八氫戊搭埽-二-基卜醋酸氫氣酸鹽

步驟（i) 將二氧嶙基醋版二乙g旨（2·3毫升，11.6毫莫耳）及接著以 5(在2 X 3毫升THF中的1.29公克，1〇·4毫莫耳）在〇°C的氬 氣下緩慢（以超過〜10分鐘）加入在THF (25毫升）中的NaH (0·45公克，11.3毫莫耳）懸浮液中。允許反應溫熱至室溫， 並留置揽拌4小時，然後將其以水（1 〇〇毫升）稀釋，以醯（2 X 200毫升）萃取，以飽和食鹽水（50毫升）清洗，並乾燥 (MgS〇4)。以管柱色層法（9 : 1之庚皖/醋酸乙酯）得到成爲 無色油之產物，1 · 7 5公克，8 6 %。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

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1223593

设（薄膜）（公分-i) v=2964，1713，1655，1371，1208，1125, 1040 〇 H NMR (CDC13): ^ 5.72 (1H? m), 4.14 (2H, q, J=7.2)? 3.02-2.92 (1H，m)，2.72-2.54 (3H，m)，2·52-2·42 (1H，m)，2.28-2.20 (1H，m)，1.85-1.31 (6H，m)，1.27 (3H，t，J=7.2)。 在 100%之m/z AP+ 195 (MI+1)。 步驟C i i) 將TBAF (24毫升，24.0毫莫耳）及接著將硝甲院（4.4毫 升，8· 14毫莫耳）加入在thF (22毫升）中的6 (2.75公克， 22.2¾莫耳）溶液中。將反應加熱（以6〇。〇之油浴）4.75小 時’然後將其以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，並以HC1 (30 Φ升），接著以飽和食鹽水（40毫升）清洗，乾燥（MgS04)， 並在減壓下濃縮。以管柱色層法（9 : 1之庚烷/醋酸乙酯） 得到成爲無色油之產物，0.73公克，20%。以1H NMR發現 產物是9 : 1之非對映異構混合物。 4 NMR (CDC13): d 4·67 (1Η，s)，4.60 (1Η，s)，4·15 (2Η，q， >7.2)，4·14 (2H，q，7.2)，2.58 (2H，s)，2·49 (2H，s)，2.12-2.0 (2H + 2H，m)，1.63-1.49 (4H + 4H，m)，1.44-1.36 (2H + 2H， m)，1.28 (3H，t，J=7.2)，1.27 (3H，t，J=7)，1.16-1.04 (2H + 2H， m) 0 步驟（iii) 將在甲醇（100毫升）中的化合物7 (〇·88公克，3.45毫莫耳） 以鎳海棉在30°C及56磅/平方英吋的壓力下進行氫化作用， 將其留置5小時。在使用之前，將鎳海棉催化劑先以水及 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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線 1223593 A7 B7 五、發明説明（21 ) 接著以甲醇清洗數次。在氫化作用完成之後，將反應混合 物經由C鹽過濾，並將所得溶液在在眞空中濃縮，以得到 黃色固體，0.62公克，80%。 iH NMR (CDCl3)j 5.43 (1H，br s)，3.15 (2H，s)，2.56-2.44 (3H，m)，1.99(2H，dd，J=12.6,8.2)，1.64-1.50 (2H，m)，1.44-1·34 (3H，m)，1.22-1.14 (2H，m) 〇 在 100%之m/z ES+ 226 (MI + 1) 〇 步骤（i v ) 將在二噁烷（10毫升）及6M HC1 (30毫升）中的化合物8 (0.61公克，2.7毫莫耳）加熱至回流（以i〇〇°C之油浴）經4小 時。在冷卻之後，將反應以水（40毫升）稀釋，並將反應混 合物以二氣甲烷（3 X 40毫升）清洗及在眞空中濃縮，以得 到成爲6 : 1比例之非對映異構物之白色結晶產物。將產物 自醋酸乙酯/甲醇再結晶兩次，以得到1 〇 : 1之非對映異構 混合物。 在 100%之m/z ES+ 198 (MI + 1)。 NMR (D20): ί 3.03 (2Η, s), 2.50-2.36 (4H? m), 1.84 (2H5 dd，J=12, 8)，1·41 (4H，s)，1.26 (2H，s)，1.02 (2H，m) 〇 HPLC管柱=Prodigy ODS3，室溫= 〇·87，純度= 100%。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

線 1223593 A7 B7

1223593 A7 -------------- B7 - 五、發明説明（23 ) (Dean Stark)阱回流6小時。允許混合物冷卻，並接著以醋 酸乙酯（100毫升）稀釋及以碳酸氫鈉飽和溶液（6〇毫升）清 洗。將有機層分離，並將水層再以醋酸乙酯（2 χ 5〇毫升） 萃取。將合併之有機溶離份以食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4), 並將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物以色層法純化（Si02， 97 ·· 3之庚燒/醋酸乙酯），以得到成爲無色油之乙縮醛1 (1·Η公克’ 85%) ; Rf (8 : 2之 /醋酸乙酯 / max (薄膜）/公分」1483, 133 1，1291，1105; (400 MHz; CDC13): 7.19-7.14 (4H，m，Ph)，4·02 (4H，s，2 x CH2C02)，3·18 (4H，s， 2 x CH20) 〇 化合物2之合成作用 將在乙醇（50毫升）中的乙縮醛1 (0·5公克，2.84毫莫耳） 在氫氣下（70磅/平方英吋，5(rc)以催化量的氧化鋁上的 5〇/〇錢上搖動16小時。將催化劑濾除，並將溶劑在減壓下蒸 發’以得到成爲無色油之乙縮醛2 (〇.5丨公克，99%); V max (薄膜）/公分 “ 2923，1449，1337，1192，1115，1089; d Η (400 MHz; CDC13): 3.89-3.86 (4H, m, 2 x CH20)5 2.10-2.00 (2H，m)，1.88 (2H，dd，J=13.9, 7.6)，1.81 (2H，dd，>13.7, 7.0)， 1.56-1.36 (6H，m) 0 化合物3之合成作用 將乙縮趁2 (1·〇1公克，5.54毫莫耳）在2N氫氯酸（10毫升） 與丙嗣（10毫升）之混合物中攪拌24小時。在該時間之後， 以薄層色譜法顯示已完全消耗掉起始的乙縮路。加入碳酸 氫納飽和溶液（2 〇毫升），並將混合物以酸（3 X 2 5毫升）萃 _ -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1223593 A7 _____ B7 五、發明説明（24 ) 取。將合併之醚溶離份以食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，並 將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物以色層法純化（Si〇2，95 : 5之戊烯/醚），以得到成爲無色油之酮3 (〇·75公克，97%); Rf(8:2之庚院/醋酸乙酉旨）〇.42bmax (薄膜）/公分-Μ743 (C = 0); (400 MHz; CDC13)； 2.37-2.28 (2H5 m), 2.20 (2H? dd? J-18.5, 7.5), 2.12 (2H? dd5 J-lg.7, 6.35 1.65-1.24 (10H), m) 0 化合物4之合成作用 將二氧磷基醋酸二乙酯（1.13毫升，5·7〇毫莫耳）在〇1的 氬氣下逐滴加入在THF (15毫升）中的氫化鈉（〇 22公克在油 中的60%分散液，5.43毫莫耳）攪拌懸浮液中。在2〇分鐘之 後，逐滴加入在THF (6毫升）中的酮3 (〇75公克，5·43毫莫 耳）°允許混合物溫熱至室溫，並攪拌丨6小時。加入水（5 耄升）’並將混合物以醚（15毫升χ3)萃取。將合併之有機 溶離份以食鹽水清洗，並乾燥（Mgs〇4)。將溶劑在減壓下 蒸發。將殘餘物以色層法純化（Si〇2，95 : 5之庚烷/醋酸乙 酯）’以得到成爲無色油之酯4 (〇·81公克，72%) ; Rf (8 : 2 之庚烷/醋酸乙酯）0.66 ; v max (薄膜）/公分-1 1715 (C=0)， 1652 (C=C); δ η (400 MHz; CDC13): 5.80 (1H, quin, J=2.2, CHC02Et)，4·15 (2H，q，J=7.1, C02CH2Me)，2·79 (1H，dd， J=19.5, 8,1)，2·69 (1H，ddt，J=19.8, 7.3, 2.3)，2.47 (1H，dd， J=17.3, 7.2)，2·34 (1H，ddt，J=17.3, 5.6，1.8)，2.14 (1H，m)， 2.02 (1H，m)，1.60-1.22 (8H，m); m/z (ES+) 209 (M + H，57%)， 455 (2M +K5 67) 〇 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1223593 A7

化合物5及6之合成作用 將酯4 (0.45公克，2.16毫莫耳）、硝甲烷（〇·24毫升，4.31 愛莫耳）及特丁基氟化銨（3.1〇毫莫耳在thF中的1M溶液， 3 · 1 〇毫莫耳）在T H F中加熱至65X：經4小時。允許混合物冷 卻’以醋酸乙酯（20毫升）稀釋，並以稀釋的氫氣酸（丨5毫 升）紅化。將有機層分離，並將水層再以醋酸乙酯（2 X 1 5 毫升）萃取。將合併之有機溶離份以食鹽水清洗，乾燥 (MgSOd ’並將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物以色層法純 化（Si〇2，98 ·· 2之庚烷/醋酸乙酯），以得到成爲黃色油之 9 : 1比例之硝基-酯5與6 (〇·35公克，6〇%) ; Rf (9 : 1之庚 燒 / 醋酸乙酯）0.28 ; ]/max (薄膜）/ 公分-1 1732 (c=〇)，1547 (N02)，1375 (N02);主要的異構物5:(^(400]\41^;€〇(：13): 4·61 (2H，s，CH2N02)，4·15 (2H，q，J=7.2, 〇CH2Me)，2.70 (2H， s，CH2C02Et)，2.06 (2H，m)，1·81 (2H，dd，J=13.9, 7·1)，1.56 (2H，dd，JN13.1，6.8)，1.51-1.22 (8H，m)，1.28 (3H，t，J=7.2)。 化合物7及8之合成作用 將在甲醇（30毫升）中的5與6之混合物（0·81公克，3.01毫 莫耳）在氫氣下（50磅/平方英吋，30。〇以催化量的鎳海棉 催化劑上搖動12小時。將混合物過濾，並將溶劑在減壓下 蒸發’以得到成爲白色固體之胺基-酯7與8的9 ·· 1混合物 (〇·42 公克，72%) ; Ρ _ (薄膜）/ 公分 “ 3214 (ΝΗ)，1706 (C = 0);主要的異構物 7 : β η (4〇〇 MHz; CDC13): 5.57 (1Η， brs，NH)，3.20(2H，s，CH2NH)，2.36(2H，s，CH2CO)，2.04-1.94 (2H，m)，1.77 (2H，dd，】=13·2, 7.0)，1·62 (2H，dd，J=13.4, -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱）- 1223593 A7 五、發明説明

6.7)，1.60-1.20 (8H，m); m/z (ES+) 387 (2M + H，97%)。 化合物9及1 0之合成作用與化合物9之分解作用 (1〇1，6〇6,8〇〇(2-胺甲基八氫茚_2-基卜醋酸氫氣酸鹽 將7與8的混合物（0.42公克，2·17毫莫耳）溶解在丨，仁二噁 烷（8愛升）及氫氣酸（20毫升之6Ν溶液）中，並將混合物回 流6小時。在冷部 < 後，將混合物以水（2〇毫升）稀釋，並 以一氯甲坑（2 X 1 5毫升）清洗。將水層在減壓下蒸發，以 4于到成爲白色固體之酸9與1 〇的9 ·· 1混合物（〇 · 4 3公克， 79% )。利用醋酸乙酯/甲醇的再結晶作用只得到酸9 (〇 27 公克）；c?H (400 MHz ; d6-DMSO): 12.3 (lH，br s，C〇2H)，7.94 (2H，br s，NH2)，2·90 (2H，s，CH2NH2)，2·52 (2H，s，CH2C02H)， 1·97 (2H，br s)，1·65 (2H，dd，J=13.5, 6·7 )，1.54-1.20 (10H， m); m/z (ES+) 212 (M + H，100%);(實驗値：c，56,4; H，8·74; N，5.43; C12H21N02 · ΙΗα · 〇·5Η20要求C，56·1; H，9·03; N， 54·5%); LCMS (Prodigy C18 50 毫米 χ4.6 毫米管柱，5%-50% 乙猜水）’·逗留時間=1 · 5 3分鐘，9 8 %純度。 實例5 (^/(^^(^(二-胺甲基八氫茚一-基卜醋酸氫氣酸鹽

裝 訂

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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 ____ B7 五、説明（27 ) ~"—- 化合物1之合成作用 將正丁基鋰（5.!毫升在己烷中的2.5“溶液，12 75毫莫耳） 在Jfc的氬氣下逐滴加入在THF(20亳升）及HMpA(2毫升） 中的硝甲烷（0.34毫升，6·3毫莫耳）攪掉混合物中。允許混 合物溫熱至-60°C及攪拌1小時。將混合物冷卻至，並 加入3 (0.79公克，5·73毫莫耳）。允許混合物溫熱至_6(rc 及再攪拌2小時。以加入氣化鈉飽和溶液（5毫升）中止混合 物。在派熱至室溫之後，加入稀釋的氳氯酸（丨〇毫升）及醚 (30¾升）。將有機層分離，並將水層再以醚（2χ25毫升）萃 取。將合併之有機溶離份以食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)， 並將落劑在減壓下蒸發。將殘餘物以色層法純化（Si〇2， 95 : 5之庚烷/醋酸乙酯），以得到成爲白色固體之硝基 (0.50公克，43%) ; Rf (9 : 1之庚貌/醋酸乙酉旨）〇14 ; y _ (CH2C12)/公分·ι 3424 (OH)，1548 (NO〕），1379 (N〇2); ^ ϋ MHz; CDC13): 4.45 (2H5 s5 CH2N02), 3.26 (1H5 s, OH), 2.04- 1·95 (2H，m)，1.85-1.80 (4H，m)，1.64-1.24 (8H，m)。 化合物2之合成作用 將1 (0.50公克，2.49毫莫耳）與濃縮硫酸（丨滴）之混合物 在醋酸酊（1毫升）中加熱至50°C經5分鐘。允許混合物冷 卻，並接著分溶在醚（100毫升）與水（5〇毫升）之間。將醚 層以食鹽水清洗，乾燥（MgS04)，並將溶劑在減壓下蒸發， 以得到成爲無色油之硝基-醋酸酯2 (〇·49公克，82%) ; Rf (9 : 1之庚院/醋酸乙酯）〇·44 ; v max (薄膜）/公分-1 1739 (00)，1551 (N02)，1375 (N02) ; ί H (400 MHz; CDC13): 4.88 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 __ B7 五、發明説明（28 ) (2H，s，CH2N02)，2·38-2·〇〇 (8H，m)，2·07 (3H，s，MeC〇)， 1.62-1.32 (6H, m) 〇 ’ 化合物3之合成作用

將在甲醇（3亳升）中的甲醇钾（〇· 1 5公克，2.04毫莫耳）以〇 逐滴加入在曱醇（5毫升）中的2 (0.49公克，2·〇4毫莫耳）檀 拌溶液中。在1 〇分鐘之後，將混合物分溶在醚（丨〇 〇毫升） 與水（50毫升）之間。將醚層以食鹽水清洗，乾燥 (MgSO4) ’並將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物以色層法純 化（Si〇2，98 : 2之戊烷/醚），以得到成爲淡黃色油之硝基-鏈 晞3 (0.21公，57%) ; Rf (8 : 2之庚烷/醋酸乙酯）〇 54 ; y (薄膜）/ 公分 “ 1643 (C=C)，1509 (N02)，1342 (N02) ; d H (400 MHz; CDC13): 7·12 (1H，quin，J=2.0，CHN02)，3·〇1 (iH， ddt，J=20.5,8.1，2.1)，2.90(lH，ddt,J=20.5,7.3,2.1)，2.54 (1H，ddt，J=17.8, 7,1，2·〇)，2·43 (1H，ddt，J=17.7, 5.6, 1.9)， 2·21 (1H，m)，2.12 (1H，m)，1.60-1.24 (8H，m) 〇 化合物4之合成作用 將在THF (2毫升）中的醋酸乙酯（〇.π毫升，丨.22毫莫耳） 在-78 C的氬氣下逐滴加入雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰（122 毫升在在THF中的1 Μ溶液，1.22毫莫耳）攪拌溶液中。在 20分鐘之後，加入在THF ( 1毫升）中的3 (0.21公克，1.16毫 莫耳）’並將混合物攪掉2小時。以加入氣化鈉飽和溶液（3 毫升）中止混合物，並接著溫熱至室溫。將混合物以醚（2〇 耄升）稀釋，並加入稀釋的氫氣酸（15毫升）。將有機層分 離’並將水層再以醚（2x 10¾升）萃取。將合併之有機溶 離份以食鹽水清洗，乾燥（MgS04)，並將溶劑在減壓下蒸 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 ___B7 五、發明説明（29~) 發。將殘餘物以色層法純化（Si02，99 : 1之庚烷/醋酸乙 酯），以得到成爲無色液體之硝基-酯4 (0· 13公克，41 % ); Rf (9 : 1之庚烷/醋酸乙酯）0.32 ; v max (薄膜）/公分-1 1731 (00)，1547 (N02), 1375 (N02);汐 η (400 MHz; CDC13): 4.73 (2H， s，CH2N02)，4.14 (2H，q，J=7.1，C〇2CH2Me)，2·58 (2H，s， CH2C02Et)，2.07 (2H，m)，1.71-1.66 (4H，m)，1·60-1·24 (8H，m)， 1.26 (3H，t，>7.2, C02CH2Me); m/z (ES+) 270 (M + H，100%)。 化合物5之合成作用 將在甲醇（40毫升）中的4 (0· 122公克，0.45毫莫耳）在氫 氣下（60磅/平方英吋，30°C)以催化量的鎳海棉催化劑上 搖動6小時。將混合物過濾，並將溶劑在減壓下蒸發，以得 到成爲白色固體之胺基-酯5 (0.084公克，96%) ; v max (薄 膜）/公分-1 3228 (NH)，1665 (00) ; (400 MHz; CDC13): 5·49 (1H，br s，ΝΗ)，3·34 (2H，s，CH2NH)，2·25 (2H，s， CH2CO)，2.10-1.98 (2H，m), 1.77 (2H，dd，J=13.2, 7.1)，1.65 (2H，dd，J=13.2, 6.8)，1.62-1.20 (8H，m)。 化合物6之合成作用 將（2-胺甲基八氫茚-2-基）醋酸5 ( 0.083公克，0.43毫莫 耳）溶解在1，4-二ρ惡燒（2毫升）及氫氣酸（8毫升之6Ν溶液）， 並將混合物回流5小時。在冷卻之後，將混合物以水（20毫 升）稀釋，並以二氯甲烷（2 X 1 5毫升）清洗。將水層在減壓 下蒸發，以得到成爲白色固體之酸6 (0.097公克，91%)。 將其利用醋酸乙酯/甲醇的再結晶，以得到純10 (0.057公 克）；β η (400 MHz; d6-DMSO): 7.90 (2Η，br，s，ΝΗ2)，3.02 (2H，s，CH2NH2)，2·43 (2H，s，CH2C02H)，2.00 (2H，br s)， —-32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1223593 A7 B7 五 、發明説明（30 ) 1.53-1.24 (12H，m); m/z (ES+) 212 (Μ + H，100%); LCMS (Prodigy C1 8 50毫米x 4.6毫米管柱，5%-50%乙腈/水）；逗 留時間=1.12分鐘’ 10 0 %純度。 實例6 (1〇〇,3〇1，5〇〇-3-胺甲基雙環[3.2.0]庚烷-3-醋酸

\^OH 、OMs -〇Ms

7B +

7A 化合物1之合成作用 將氫化鋰鋁（69.4毫升在醯中的1 μ溶液，69.4毫莫耳）在 〇 的氬氣下逐滴加入在THF ( 6 0毫升）之順式_環丁统· 1，2-二羧酸（5公克，34.7毫莫茸）攪拌混合物中。允許混合物溫 熱至室溫及攪拌16小時。將混合物冷卻至〇。〇，並以小心 加入的水（2.7毫升）、氫氧化鈉溶液（2.7亳升之15%重量/體 積溶液）及水（8.1毫升）中止。將混合物攪拌15分鐘，並以 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7

過)慮除去沉殿物。將么劑在減壓下蒸發，以得到成爲無色 油之醇 1 (4.0公克，98%) ; d H (400 MHz; CDC13): 3·85 (2H， m)，3.6 (2H，m)，3.2 (2H，s)，2.7 (2H，m)，2 (2H，m)，1.55 (2H， m); (400 MHz; CDC13): 63.15，37.83，20·40 o 化合物2之合成作用 將甲磺醯氣（6.2毫升，79.1毫莫耳）在_4(rc的氬氣下逐滴 加入在二氯甲奴（150¾升）中的1 (4·〇公克，34.4毫莫耳）攪 拌溶液中。接著逐滴加入三乙胺（12 〇毫升，86 〇毫莫 耳）’並允許混合物緩慢溫熱至室溫。在攪拌16小時之 後，以加入稀釋的氫氣酸（50毫升）中止混合物。將有機層 分離’並將水層再以二氣甲垸（2X50毫升）萃取。將合併 之有機溶離份以食鹽水清洗，乾燥(MgS04)，並將溶劑在 減壓下蒸發。將殘餘物以色層法純化（Si〇2，6 : 4之庚燒/ 醋乙S旨）’以得到成爲白色固體之甲橫g襄酸酉旨2 (6.1公 克，73%) ; Rf (1 : 1之庚烷/醋酸乙酯）018 ; j h (4〇〇 MHz; CDC13): 4.3 (4H，m)，3·05 (6H，s)，2·9 (2H，m)，2.2 (2H，m)， 1.8 (2H，m); d c (400 MHz; CDC13): 69.51，37.45, 35.28, 21·09。 化合物3之合成作用 將無水溴化鋰（10.6公克，121.8毫莫耳）在氬氣下加入在 丙嗣（50毫升）中的2 (5.95公克，24.4毫莫耳）攪拌混合物 中，並將混合物回流2小時。在冷卻之後，將丙酮在減壓 下蒸發，並將殘餘物在醚（50毫升）中處理，以水（5〇毫升） 及食鹽水清洗，乾燥（MgS04)，並將溶劑在減壓下蒸發。 將殘餘物以色層法純化（Si02，95 ·· 5之庚皖/醋酸乙酯）， 以得到成爲橘色液體之二溴化3 (5.36公克，86%) ; Rf (8 : 2 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝 訂

k 1223593 A7 ______B7 五、發明説明（32 ) 之庚燒/ 醋酸乙酯）〇·82 ;〜（400 MHz; CDC13): 3.6 (2H，m)， 3·45 (2H，m)，2·85 (2H，m)，2·1 (2H，m)，1·7 (2H，m); (4〇〇 MHz; CDC13): 39·70, 33 79, 23.95。 化合物4之合成作用 將在四氫呋喃（3毫升）中的甲基甲硫基甲基亞砜（1·36毫 升’ 13.04毫莫耳，先在分子篩上以3小時乾燥）溶液在氬氣 下以超過1小時加入在四氫呋喃（22毫升）中的氫化鉀（158 公克’ 3 9.5耄莫耳）（先以戊燒清洗3次）的冷卻（〇)懸浮液 中。在再攪拌30分鐘之後，在〇 °C下以超過i小時加入在 THF (2¾升）中的3 (3.17公克，13.1毫莫耳）溶液。接著允 终反應混合物溫熱至室溫及揽摔隔夜。以加入水性氣化铵 (6¾升’ 25%)中止混合物。在1〇分鐘之後，濾除固體，並 將過濾物濃縮。將殘餘物在醚（20毫升）中處理，並加入州 硫酸（0.05毫升）。在攪拌30小時之後，加入飽和碳酸氫 鈉。將醚相分離及濃縮成5毫升。加入亞硫酸氫鈉（丨·5公克） 飽和溶液’並將混合物攪掉3 0分鐘。將相分離。將醚相與 亞硫酸氫鈉（0·5公克）飽和溶液再攪拌3〇分鐘。將相分離， 並將所收集的水相以水性氫氧化鈉（5毫升，20% )處理及以 醚萃取。將醚相乾燥（MgS〇4)，並在減壓下蒸發，以得到 成爲黃色液體之 4 (0.16公克，11%)（4〇〇 mHz; CD Cl3): 3·0 (2H，m)，2.15-2.45 (6H，m)，1.65 (2H，m)。 化合物5之合成作用 將二氧磷基醋酸三乙酯（〇·32毫升，ι·61毫莫耳）在〇。(：的 氬氣下逐滴加入在THF (2毫升）中的氫化鈉（〇.〇59公克在油 中的60%分散液，1.47毫莫耳）攪拌懸淨液中。在2〇分鐘之 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 一 _ B7 五、發明説明（33 ) 一 後，逐滴加入在THF ( 1毫升）中的酮4 (〇16公克，145毫莫 耳）。允許混合物溫熱至室溫及攪拌丨6小時。加入水（5毫 升），並將混合物以醋酸乙酯萃取。將合併之有機溶離份 以食鹽水清洗，並乾燥（MgS〇4)。將溶劑在減壓下蒸發。 將殘餘物以色層法純化（Si02，95 : 5之庚烷/醋酸乙酯）， 以得到成為無色油之酯5 (0.166公克，0.92毫莫耳， 64%) ; δΗ (400 MHz; CDC13): 5.9 (1H, s), 4.2 (2H, q), 3.15 (1H，d)，2.9 (1H，m)，2.8 (1H，m)，2·65 (2H，m)，2·3 (1H，d)， 2.15 (2H，m)，1.5 (2H，m)，1·3 (2H，t); 5C (400 MHz; CDC13): 169.51，166.98，113.37，59.62，43.23，38.79，38.45，36.20, 25.62, 24.95, 14.44。 化合物6之合成作用 將酯5 (0·152公克，〇·84毫莫耳）、硝甲皖（〇·〇92毫升1.7 毫莫耳）及特丁基氯化銨（1·〇3毫升在thF中的1Μ溶液， 1·〇3毫莫耳）在THF ( 1毫升）中加熱至65°c經4小時。允許混 合物冷卻，以醚（30毫升）稀釋，並以2Ν氫氯酸（5毫升）酸 化。將有機層以食鹽水清洗，乾燥（MgS04)，並將溶劑在 減壓下蒸發。將殘餘物以色層法純化（si〇2 , 95 : 5之庚烷/ 醚）’以得到成為無色液體之硝基-酯6 (〇.〇85公克，0.35毫 莫耳 ’ 41%) ; (400 MHz; CDC13)·· 4.4 (2H，s)，4.15 (2H， q〇, 2.75 (2H，bs)，2·7 (2H，s)，2.3 (2H，m)，2·1 (2H，m)，1·65 (4H，m)，1.15 (3H，t); (5C (400 MHz; CDC13): 171.48, 79.68, 60.52, 50·10, 44.15, 41.06, 37.36, 25.76, 14.28。 化合物7 A及7 B之合成作用 將在甲醇（10毫升）中的硝基_酯6 (0.076公克，0.31毫莫 本紙張尺度通财@ @家標準(_) Α4規格(21Gχ 297公爱) 1223593 A7 B7 五、發明説明（34 耳）在氫氣下（50磅/平方英吋，30°C)以催化量的錄海棉催 化劑上搖動12小時。將混合物過濾，並將溶劑在減壓了蒸 發，以得到成爲白色固體之内醯胺7A與胺基-酯7B之混合 物（0.05公克）。使用未再純化及特徵化之該混合物。 化合物8之合成作用 將7A與7B (0·05公克）溶解在氫氯酸（2毫升之6N溶液） 中，並將混合物回流4小時。在冷卻之後，將溶劑在減壓 下蒸發，以得到白色固體之酸。將其利用醋酸乙酯/甲烷 再結晶，以得到純8 (0.045公克，〇·2毫莫耳，64%) ; (400 MHz; D20)·· 3 (2Η，s)，2·85 (4Η，m+s)，2·35 (2Η，m)，2·1 (2Η， m), 1.75 (4H，m); (.400 MHz; D20): 167.5，46.64，43.89, 42·03, 40.89, 36·08, 23.91。m/z (ES+) 184 (M+H，100%)。 實例7. (土）（1α，5β)(3-胺曱基雙環[3·2·0]庚-3-基）-醋酸氫氣酸鹽

7Β -C〇2Et NO〇 'C02Et +

7Α 37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（35 ) 化合物1之合成作用 將氫化鋰鋁（134.8寧升在醚中的1M溶液，134.8毫莫耳） 在0 °C的氬氣下逐滴加入在THF ( 120毫升）之順式-環丁境_ 1，2-二羧酸（9.71公克，67.39毫莫耳）攪拌混合物中。允許 混合物溫熱至室溫及攪掉16小時。將混合物冷卻至〇。〇， 並以小心加入的水（5.2毫升）、氫氧化鈉溶液（5 ·2毫升之 15%重量/體積溶液）及水（15.7毫升）中止。將混合物攪拌 1 5分鐘，並以過濾除去沉澱物。將溶劑在減壓下蒸發，以 得到成爲淡黃色油之醇1 (6.73公克，57.64毫莫耳，85%); (400 MHz; CDC13): 3·85 (2Η，m)，3·6 (2Η，m)，2.9 (2Η, s)， 2·7 (2H，m)，2 (2H，m)，1·55 (2H，m) 〇 化合物2之合成作用 將甲磺醯氯（29·3毫升，373.8毫莫耳）在-40°C的氬氣下逐 滴加入在二氯甲燒（5 00毫升）中的1(8.85公克，75·8毫莫耳） 攪拌溶液中。接著逐滴加入三乙胺（63.4毫升，454.4毫莫 耳），並允許混合物緩慢溫熱至室溫。在攪拌16小時之 後’以加入稀釋的氫氣酸（1 〇〇毫升）中止混合物。將有機 層分離，並將水層再以二氣甲烷（2Χ100毫升）萃取。將合 併之有機溶離份以食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，並將溶劑 在減壓下蒸發。將殘餘物以色層法純化（Si〇2，6 : 4之庚烷 /醋紅乙酯）’以得到成爲白色固體之甲績醯酸酉旨2 ( 15 · 8 9 公克，58.3 毫莫耳，77%) ; J H (400 MHz; CDC13): 3.0 (6H， m)，2.6 (2H，m) 2·05 (2H，m)，1.8 (2H，m)。 化合物3之合成作用 將無水澳化麵（25公克，287.3毫莫耳）在氬氣下加入在丙 -38- 本紙張尺度適财國國家標準(CNS) A4規格( χ297公爱) 1223593 A7 發明説明 酮（150毫升）中的2(15·84公克，57·4毫莫耳）攪拌混合物 中二並將混合物回流2小時。在冷卻之後，將丙酮在減壓 下瘵發，並將殘餘物在醚（1〇〇毫升）中處琿，以水（1〇〇毫升） 及良鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，並將溶劑在減壓下蒸發， 以得到成爲橘色液體之二溴化物3 (13·5公克，55 8毫莫 耳，97%) ; dH (400 MHz; CDCl3): 3·5 (4Η,叫，2 45 (2Η，⑷， 2.05 (2H，m)，1·6 (2H，m)。 化合物4之合成作用 將在THF (2毫升）中的甲基甲硫基甲基亞颯（〇.%毫升， 8.92¾莫耳，先在分子篩上以3小時乾燥）溶液在氬氣下以 超過1小時加入在THF _( 15毫升）中的氫化鉀（1 〇8公克，27 耄莫耳）（先以戊烷清洗3次）的冷卻（〇 °c)懸浮液中。在再攪 拌3 0分鐘之後，在〇 C下以超過1小時加入在thf ( 1毫升） 中的3 (2.16公克，8.93¾莫耳）溶液。接著允許反應混合物 溫熱至室溫及揽拌隔夜。以加入水性氣化銨（6毫升，25%) 中止混合物。在10分鐘之後，濾除固體，並將過濾物濃 縮。將殘餘物在醚（20毫升）中處理，並加入9N硫酸（〇 〇3 毫升）°在攪拌30小時之後，加入飽和碳酸氫鈉。將醚相 分離及濃縮成5毫升。加入亞硫酸氫鈉（丨·5公克）飽和溶 液’並將混合物授拌3 0分鐘。將相分離。將醚相與亞硫酸 氫鈉（0.5公克）飽和溶液再攪拌30分鐘。將相分離，並將所 收集的水相以水性氫氧化鈉（5毫升，20% )處理及以醚萃 取。將醚相乾燥（MgS〇4)，並將溶劑在減壓下蒸發，以得到成 爲黃色液體之 4 ( 0.141 公克，15〇/〇) ; j H (4〇〇 MHz; CDC13): -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210x 297公釐) 裝 訂

k •ί 1223593 A7 ___B7 五、發明説明（37 ) 2·25 (4H，m)，2·0 (4H，m)，1.7 (2H，m) 〇 化合物5之合成作用 將一乳鱗基醋敗二乙醋（0.28毫升，1.41毫莫耳）在〇°c的 氬氣下逐滴加入在THF (2毫升）中的氫化鈉（0 052公克在油 中的60%分散液，1.29毫莫耳）攪拌懸浮液中。在2〇分鐘之 後，逐滴加入在THF ( 1毫升）中的酮4 (0141公克，128毫 莫耳）。允許混合物溫熱至室溫及攪拌丨6小時。加入水（5 毫升），並將混合物萃取。將合併之有機溶離份以食鹽水 清洗，並乾燥（MgSCU)。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物 以色層法純化（Si〇2，95 : 5之庚烷/醋酸乙酯），以得到成 爲無色油之酯5 (0.092公克，〇·5ΐ毫莫耳，40%) ; (400 MHz; CDC13): 5.85 (1H，s)，4.1 (2H，q)，3.1 (1H，d.d)，2·45 (1H，d.d)，2·2 (2H，m)，1·75 (2H，m)，1·4 (2H，m)，1·25 (3H，t); (^c (400 MHz; CDC13): 170.53, 166.57, 1 15.13, 59.62, 47.06,-45.69, 39.89, 37.24, 28.52, 28.17, 14.44。 化合物6之合成作用 將酯5 (0.09公克，0.5毫莫耳）、硝甲烷（〇·〇55毫升，1.02 毫莫耳）及特丁基氯化銨（0.61毫升在THF中的1 Μ溶液， 〇·61毫莫耳）在THF (1毫升）中加熱至65。(：經4小時。允許混 合物冷卻，以醚（30毫升）稀釋，並以2Ν氫氯酸（5毫升）酸 化。將有機層以食鹽水清洗，乾燥（MgS04)，並將溶劑在 減壓下蒸發。將殘餘物以色層法純化（Si〇2，95 : 5之庚皖/ 醚），以得到成爲無色液體之硝基-酯6 (0.063公克，0.26毫 莫耳，52%)(400 MHz; CDC13): 4·65 (2H，[AB]q)，4.15 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1223593 A7 ____ B7 五、發明説明（38 )~' — ~~ (2H，q)，2·65 (2H，[AB]q)，1.2-1.95 (3H，t及m，13H); dc (400 MHz; CDC13): 171.28，82.42, 60.56，49.97，45.80，45.32, 42.88，40.19，40.09，27.64，14.26。 化合物7A及7B之合成作用 將在甲醇（10毫升）中的硝基-酯6 (0.063公克，0.26毫莫 耳）在氫氣下（50磅/平方英吋，3〇°C)以催化量的鎳海棉催 化劑上搖動12小時。將混合物過濾，並將溶劑在減壓下蒸 發，以得到成爲白色固體之内醯胺7A與胺基-酯7B之混合 物（0.051公克）。使用未再純化及特徵化之該混合物。 化合物8之合成作用 將7A與7B ( 〇·〇5 1公克）溶解在氫氯酸（2毫升之6N溶液） 中，並將混合物回流4小時。在冷卻之後，將溶劑在減壓 下蒸發，以得到白色固體之酸。將其利用醋酸乙酯/甲烷 再結晶’以得到純8 ( 〇 · 〇46公克，0 ·21毫莫耳，8 1 % ); d Η (400 MHz; D20): 3·3 (2H，[AB]q)，2·7 (2Η，[AB]q)，2 (2Η，m)， 1.35-1.85 (8H, m); d c (400 MHz; D20): 174.8, 47.50, 46.59, 44.28, 43.61，41.64, 38.37, 38.09, 25.88。m/z (ES+) 184 (M + H, 100%) 〇 實例8 (Ια，3β，5 a) (3 -胺甲基雙環[3.2.0]庚-3 -基）-醋酸氫氯酸鹽

(5) (6) -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1223593 A7 __B7_ ___ 五、發明説明（39 ) " ' 他合物（2)之合成作用 將二溴化物1 (5.7公克，22.3毫莫耳）、氰基醋酸乙酯（4.8 毫升，44.5毫莫耳）與碳酸鉀（6 15公克，44 5毫莫耳）一起 在DMF (100毫升）中攪拌48小時。加入稀釋的氫氣酸（100 毫升），並將混合物以醚（3 X 1 〇〇毫升）萃取。將合併之有 機溶離份以食鹽水清洗，乾燥（MgS04)，並將溶劑在減壓 下蒸發。將殘餘物以色層法純化（Si〇2，98 : 2之庚烷-醋酸 乙酯）。以得到成爲68 : 32的非對映異構混合物之氰酯2 (4.3公克，100%) ; Rf (9 : 1之庚烷-醋酸乙酯）0.28 ; i/max (薄膜）/公分-1 2241 (CN)，1741 (〇0);主要的非對映異構： d η (400 MHz; CDC13): 4.30 (2H，q，J 7.1，C02CH2Me)，2.98 (2H，m)，2.56-2.22 (6H，m)，1.70 (2H，m)，1.35 (3H，t，J 7.1， Me);少量的非對映異構物：β h (400 MHz; CDC13): 4.26 (2H， q，J 7.1，C〇2CH2Me)，3.05 (2H，m)，2.56-2.22 (6H，m)，1·99 (2H，m)，1·33 (3H，t，J 7.1，Me)。 化合物（3)之合成作用 將氰酯2 (0·76公克，3.91毫莫耳）、水（0·14毫升，7.82毫 莫耳）與氣化鋰（0.66公克，15.6毫莫耳）在DMSO (40毫升） 中加熱至150°C經22小時。允許混合物冷卻，以水（15〇毫升） 稀釋，並以醚（3X50毫升）萃取。將合併之醚溶離份以食 鹽水清洗，乾燥（MgSOd，並將溶劑在減壓下蒸發。將殘 餘物以色層法純化（Si〇2，95 : 5之庚燒-醋酸乙酯），以得 到成爲60 : 40的非對映異構混合物之氰化物3 (0.21公克， 44%) ; Rf (9 : 1之庚烷-醋酸乙酯）0.44 ; vmax (薄膜公分-i -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1223593 A7 _ B7______ 五、發明説明（40 ) — 2238 (CN);主要的非對映異構：(400 MHz; CDC13): 2.97 (1H，m)，2.87 (2H，m)，2·32-2·18 (2H，m)，2,10-1.96 (3H，m)， 1.92-1.78 (2H，m)，1.48-1.38 (1H，m);少量的非對映異構 物：、（400 1^^^;€〇<：13):3.13(111，111)，2.87(2：«，111)，2.32- 2.18 (2H，m)，2.10-1.96 (3H，m)，1.92-1.78 (2H，m)，1.48-1.38 (1H，m) 〇 化合物（4)之合成作用 將在THF (30毫升）中的氰化物3 (0·86公克，7·1毫莫耳） 在-78°C的氬氣下以超過1小時逐滴加入在THF (40毫升）中 的六甲基二矽疊氮鋰（7.8毫升在THF中的1M溶液，7.8亳 莫耳）攪拌混合物中。允許混合物溫熱至-40°C及攪掉2小 時。將混合物冷卻至-78 °C，並加入二甲基歸τ丙漠（1 ·3毫 升，10.6毫莫耳）。將混合物以-78°C再攪拌2小時，並接著 允許其溫熱至室溫經隔夜。加入氣化銨飽和溶液（2〇毫 升），並將混合物以醚（50毫升）及稀釋的氫氣酸（30毫升）稀 釋。將水層再以醚（2 X 50毫升）萃取，並將合併之有機溶 離份以食鹽水清洗，乾燥（MgS04)，並將溶劑在減壓下蒸 發。將殘餘物以色層法純化（Si02，98 : 2之庚燒-醋酸乙 酉旨），以得到成爲無色油之氰鏈烯4 (0.96公克，72%) ; Rf (95 : 5之庚烷-醋酸乙酯）〇·38 ; v max (薄膜）/公分-i 223〇 (CN)，1673 (〇C) ; (400 MHz; CDC13): 5·27 (1H，tt，J 7.6,

1.3, CHCMe2), 2.89 (2H, m), 2.30-2.22 (4H, m), 2.10 (2H, d, J 14.2)，1.94 (2H，m)，1.84-1.62 (2H，m)，1·65 (3H，s，Me)，1·55 (3H，s，Me); m/z (AP+) 190 (M+H，100%) 0 __ -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明 化合物（5)之合成作用 將氰基鏈烯4 (0·96公克，5.1毫莫耳）與氫氧化鈉〇〇 2毫 升在甲醇中的2·5 Μ溶液，25.5毫莫耳）一起在二氣甲境（8ζ 毫升）中以-78°C攪拌。將臭氧通過混合物，其會立即成爲 橘色。在2小時之後，混合物會轉成綠色，並將溶液以氧 沖洗5分$里及接著以氮沖洗。將攪掉的混合物以鍵（1 〇 〇亳 升）及水（10 0毫升）稀釋，並允許其溫熱至室溫。將水層再 以醚（2 X 5 0愛升）萃取’並將合併的有機溶離份以食鹽水 清洗，乾燥（MgSOd，並將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物 以色層法純化（Si〇2，95 : 5之庚烷-醋酸乙酯），以得到成 爲黃色油之氰酯5 (0.70公克，71%) ; Rf (8 : 2之庚烷-醋酸 乙酯）0.36 ; vmax (薄膜）/公分-1 2233 (CN)，1740 (〇〇) ; d (400 MHz; CDC13): 3.75 (3H, s? OMe), 2.94 (2H, m), 2.63 (2H3 s，CH2C02Me)，2.35-2.21 (4H，m)，2.00 (2H，m)，1.86 (2H，m); m/z (AP+) 194 (M + H，95%)。 化合物（6)之合成作用 將在甲醇（100毫升）中的氰酯5 (〇·81公克，4.2毫莫耳）在 氫氣下（60磅/平方英吋，30°C)以催化量的鎳海棉催化劑上 搖動6小時。將混合物過濾，並將溶劑在減壓下蒸發，以 得到成爲白色固體之内醯胺6 (0.64公克，92%) ; y max (薄 膜）/公分」1692 (C = 0) ; (400 MHz; CDC13): 5.52 (1H，br s，NH)，3.54 (2H，s，CH2NH)，2.80 (2H，m)，2·26 (2H，m)，2.16 (2H，s，CH2CO)，1.93 (2H，ddd，J 13.4, 8.1，2.4)，1.74 (2H，dd， J 13.0, 3.2)，1.64 (2H，m” -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（42 ) (Ια，3β，5 α) (3-胺甲基雙環[3.2.0]庚-3-基）-醋酸氫氣酸鹽之 合成作用 將内醯胺6 (0.64公克，3.87毫莫耳）溶解在丨,^二嗔燒（4 毫升）及氫氯酸（16毫升之6Ν溶液）中，並將混合物回流6小 時。在冷卻之後，將混合物以水（20亳升）稀釋，並以二氣 甲虎（2 X 1 5毫升）清洗。將水層在減壓下蒸發，以得到成 爲白色固體之7 (0.67公克，79%)。利用醋酸乙酯/甲醇的再 結晶作用只得到酸7 (0·26公克）；β η (400 MHz; d6-DMSC〇: 7.98 (2H，br s，NH2)，3.13 (2H，s，CH2NH2)，2·70 (2H，s)， 2.17-2.14 (4H, m), 1.85 (2H, dd, J 13.3, 8.0), 1.63 (2H, m), 1·55 (2H，dd，J 12.9，5.1); m/z (ES+) 184 (M + H，100%); LCMS (Prodigy C18 50 毫米 x 4·6 毫米管柱，5〇/0-5〇〇/0 乙腈 / 水）；逗留時間=2.40分鐘，9 8%純度。 以其中一種以上的方法製備以下的化合物·· (1〇6,50)(3-胺甲基雙環[3丄〇]己-3-基）-醋酸， (1〇1，5口）（3-胺甲基雙環[3.2.0]庚-3-基）-醋酸， (1α，5β)(2-胺甲基八氫戊搭晞-2 -基）-醋酸， (1α，6β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）·醋酸， (1α，7β)(2-胺甲基十氫莫-2-基）-醋酸， (1〇〇0)(3-胺甲基雙環[3丄〇]己-3-基）-醋酸， (1〇〇0)(3-胺甲基雙環[3.2.〇]庚-3-基）-醋酸， (1α，5β)(2-胺甲基八氫戊搭晞-2-基）-醋酸， (1α，6β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7β)(2-胺甲基十氫莫-2-基）-醋酸， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 X 297公爱) 1223593 A7 B7 五、發明説明（44 ) ((2S，4ocR，8aS)-2-胺甲基十氫莕-5-基）-醋酸， ((2R,4ocR，8aS)-2-胺甲基十氫莕-5-基）-醋酸， ((2R，4aS，9aR)-2-胺甲基十氫苯幷環庚烯-2-基）-醋酸， ((2S，4aS，9aR)-2-胺甲基十氫苯并環庚烯-2-基）-醋酸， ((2S，4aR，9ocS)-2-胺曱基十氫苯并環庚烯-2-基）-醋酸， ((2R，4aR，9aS)-2-胺甲基十氫苯并環庚烯-2-基）-醋酸， ((lR，3R，6S)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((lR，3S，6S)-3-胺甲基雙環[4丄0]庚-3-基）-醋酸， ((13,33,611)-3-胺甲基雙環[4丄0]庚-3-基）-醋酸， ((lS，3R，6R)-3-胺甲基雙環[4·1·0]庚-3-基）-醋酸， ((1尺，311，61〇-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((lR，3S，6R)-3-胺甲基雙環[.4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((lS，3S，6S)-3-胺曱基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((lS,3R，6S)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((3aR，5R，7aR)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3ocR，5S，7aR)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3ocS，5S，7aS)-5-胺曱基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3(^，511，7〇^)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((2R，4aR，8ocR)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2S，4ocS，8aR)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2S，4aR，8aS)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2R，4aS，8ocS)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2R，4aR，9ocR)-2-胺甲基十氫苯幷環庚烯-2-基）-醋酸， ((2S，4aR，9aR)-2-胺甲基十氫苯幷環庚烯-2-基）-醋酸， -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（45 ) ((2R，4aS，9ocS)-2-胺甲基十氫苯幷環庚烯-2-基）-醋酸，及 ((2R，4aS，9aS)-2-胺甲基十氫苯并環庚烯-2-基）-醋酸， 以下的方法特別關於式I a化合物之製備作用。 實例9 方法1

CC^Et

MeN〇2, K9C〇3 DMSO, 95°C >

CC^Et 45%

C〇2Et 將硝甲烷在從0 °C至120°C的溫度下加入具有鹼（如碳酸 鉀、碳酸鈉或碳酸锶）之溶劑中（如二甲基亞颯或N，N-二曱 基甲醯）的不飽和酯中。與先前的路徑比較，該方法會達 到較高的硝酯產量及降低去共軛酯產量。

方法2 A

-48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1223593 A7 _____ B7 五、發明説明（46 ) a)將氰基醋酸烷基酯（例如，氰基醋酸乙酯）加入在選自 甲苯、苯、二甲苯或正庚烷之溶劑中的式（〗）之環戊酮 混合物中將醋酸及β-丙胺酸或醋酸銨或吡啶加入其 中。將混合物以從(TC至i5(TC之溫度攪拌，以例如利 用丁斯達克阱或活化的分子篩除去水，以產生式（2)之 鏈晞； b )將以上步驟（a )之產物在從_丨〇〇乇至i丨〇乇的溫度下加入 在選自四氫呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、曱苯、二乙 醚或特丁基甲醚之無水溶劑中的苄基氯化鎂或芊基溴 化鎂或卞基碘化鎂混合物中，以產生式（3)之加成產 物； 〇將以上步驟（b)之產物加入在選自乙二醇、2_曱氧基乙 醚、1，4-二噁烷或二甘醇之溶劑中選自氫氧化鉀、氫 氧化納、氫氧化鋰或氫氧化鳃之鹼的混合物中，並將 混合物以從25°C至250°C的溫度攪拌，以產生式（4)之 竣酸； d)將以上步驃（c)之產物加入在選自二氣甲烷、氣仿、四 氣咬喃、甲表或1，4-二嗔燒之溶劑中的破基甲虎混合 物中，將鹼（如1，8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（〇311)、 二乙胺或1，5-二吖雙環[4.3.0]壬·5-烯（DBN)加入其中， 並以從-40°C至110Χ：的溫度攪拌，以產生式（5)之酯； 或將以上步驟（c )之產物在從〇。〇至l〇〇t的溫度範圍下 加入甲醇與濃縮酸（如硫酸或氫氣酸）之混合物中；或 將以上步驟（c)之產物在從_4〇°C至⑺^^;的溫度下加入 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（47 ) 在苯或甲苯中的三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷及甲醇 中；或將以上步驟（C)之產物在從-40°C至40°C的溫度下 加入在溶劑中（如苯、甲苯、二氯甲烷或二乙醚）的二 偶氮甲烷中； e )將以上步驟（d )之產物加入四氯化碳或醋酸乙酯與乙腈 <混合物中，將水、高碘酸鈉及氯化釕（ΠΙ)加入其 中’並以從-40°C至80°C的溫度攆拌，以產生式（6)之羧 酸； f) 將以上步驟（e)之產物加入在選自三乙胺或二異丙基乙 胺之驗與選自甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、二乙醚 或正庚烷之溶劑的混合物中，將二苯基磷醯基疊氮化 物（DPPA)加入其中，並以從〇cCs15〇c的溫度攪摔， 以產生式（7)之異氰酸酯；或將以上步驟（e)之產物在 -40 C至78°C的溫度下加入在四氫呋喃或丙酮或二乙醚 中的氯基甲酸乙酯或氯基甲酸異丁酯及鹼（如三乙胺或 二異丙基乙胺）中，接著加入在水及四氫呋喃或丙酮中 叠氮化鈉，接著加入甲苯或苯，並回流；及 g) 將以上步驟（f)之產物加入選自甲苯、苯、二甲苯或正 庚烷之溶劑中，將甲醇或特丁醇加入其中，以得到 (8) ’並接著將（8 )加入在溶劑（如1二嗯燒、醋酸或 水）的存在或不存在下濃度從〇·〇1 M至12 M的水性氫氯 酸中，以產生胺基酸（9);或將以上步驟（f)之產物加 入選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷之溶劑中，將苄醇 加入其中，以得到（8),並接著將（8)在鎳或鈀或鉑上 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593

氫化，以得到内醯胺，接著利用在溶劑（如丨，4-二噁 烷、醋酸或水）的存在或不存在下濃度從〇 〇1 %至12 Μ 的水性氫氣酸將其水解，以產生胺基酸（9)。 方法2 Β

装 a) 將氰酯（2)在從-1⑻。C至110T：的溫度下加入在選自四氫 咬喃、1，4-二嗯、正庚院、甲苯、二乙陡或特丁基 甲醚之無水溶劑中的烯丙基氯化或溴化鎂或2_ 丁烯基 氯化鎂申，以產生式（10)之加成產物； 訂

b) 將以上步驃（a)之產物加入在選自乙二醇、2-甲氧基乙 醚、1，4_二噁烷或二甘醇之溶劑中選自氫氧化钾、氫 氧化鈉、氫氧化it或氫氧化總之驗混合物中，並將混 合物以從25°C至250°C的溫度攪拌，以產生式（11)之羧 酸； c) 將以上步驟（b)之產物加入在選自二氣甲烷、氣仿、 四氫吱喃、甲苯或1，4-二噁烷之溶劑中的琪基甲烷混 合物中，將驗（如1，8 -二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、三乙胺或1，5-二吖雙環[4·3·0]壬-5-晞（DBN))加 入其中，並以從-40°C至110°C的溫度攪拌，以產生式 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 _________Β7 ___ 五、發明説明（49 ) (11)之酯；或將以上步驟卵（b )之產物在從0 °C至1 〇〇°C 的溫度範圍下加入甲醇與濃縮酸（如硫酸或氫氣酸）之 混合物中·，或將以上步驟（b)之產物在從-4(rc至l〇(rC 的溫度下加入在苯或甲苯中的三甲基甲矽烷基二偶氮 甲燒及甲醇中；或將以上步驟（b )之產物在從-40°C至 4 0 C的溫度下加入在溶劑中（如苯、甲苯、二氣甲烷或 二乙醚）的二偶氮甲烷中； d)將以上步驟（c)之產物加入四氣化碳或醋酸乙酯與乙腈 之混合物中，將水、高碘酸鈉及氣化釕（ΠΙ)加入其 中，並以從-40。(：至80。〇的溫度攪拌，以產生式（6)之羧 酸：

方法2 C

9 a)將在溶劑中（如四氫呋喃或二乙醚）的有機金屬試劑（如 乙烯基氣化或溴化鋰或乙烯基氣化或溴化鎂）在從_1⑽。c _____ -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公袭·) 1223593 A7

至Ot的溫度下加入氰酯（2)中，以得到（13); b)將以上步驟（a)之產物加入在選自乙二醇、2·^氧基乙 醚、1，4-二噁烷或二甘醇之溶劑中選自氫氧化_、氫 氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鳃之鹼混合物中，並將混 合物以從25t至250°C的溫度攪拌，以產生式（14)之羧 酸； 〇將以上步驟（b)之產物加入在選自二氯甲烷、氯仿、四 氫吱喃、甲苯或1，4-二噁烷之溶劑中的硪基甲烷之混 合物中，將鹼（如1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳烯 (DBU)、、二乙胺或 1，5_二叶雙環[4 3·〇]壬-5-晞（DBN) 加入其中，並以從-40°C至11(TC的溫度攪拌，以產生 式（15)之酯；或將以上步驟（b)之產物在從〇。(：至1〇〇。(： 的溫度範圍下加入甲醇與濃縮酸（如硫酸或氫氯酸）之 作匕白物中’或將以上步驟（b )之產物在從至1 〇 〇 的溫度下加入在苯或甲苯中的三甲基.甲矽烷基二偶氮 甲:k及甲醇中；或將以上步驟（b)之產物在從_40。〇至 40 C的溫度下加入在溶劑中（如苯、甲苯、二氯甲烷或 二乙醚）的二偶氮曱烷中； d)將以上步驃（c )之產物在溶劑中（如氯仿或二氣甲烷或 甲醇）臭氧化，接著在從-100。〇至〇艺的溫度下加入中 止劑（如三苯膦或二甲硫），以得到（丨6); e )將在落劑中（如甲醇或乙醇）中的以上步驟（d )之產物與 氨落液或氨氣反應，接著利用硼氫化鈉、氰基硼氫化 鈉或二乙驢氧基删氫化鈉還原，或以在催化劑（如鎳、

裝 訂

線 -53-

1223593 A7 ___ B7 五、發明説明（51 ) 鈀或鉑）存在下的氫化作用還原，以得到（1 7);及 f) 將以上步驟（e)之產物利用在溶劑（如1，4-二噁烷、醋 或水）的存在下或不存在下以濃度從〇.〇1 Μ至12 Μ的水 性氫氣酸水解，以產生胺基酸（9)。 方法3

S Ph C〇2Et m2 將不飽和酯與硫代異氰酸苄酯酗在以四氫呋喃、二乙酸 或1，心一嗔紀、配位溶劑（如HMPA或DMPU)與醇所組成的 溶劑混合物中與碘化亞彭以_丨00。〇至〇。(：的溫度攪拌；將所 得酯在溶劑申（如曱醇、乙醇、醋酸乙酯）利用催化劑（如 鎳、飽、始或鍺）以從2(TC至l〇〇°C的溫度氫化，以得到胺 基酸。

方法4 A 0^\ - 1 C〇2Et

a)將有機金屬試劑（如乙晞基氣化或溴化鋰或乙烯基氣化 . -54 - 本紙張尺度適财s s家料(cns)^(2igx 297_s;------- 贫明就明（52 ) 或臭化鎂)與一甲基鋅、氣化鋅、碘化銅(I)、溴化銅⑴ 二甲硫複合物’或氰化銅⑴在路易士酸(如三亂化爛 鍵酸醋或氯化銨)存在下的溶劑中(如四氫吱喃或二乙 W-100°C至〇τ的溫度混合，並加入不飽和醋 (1)，以得到加成產物（2); b)將以上步驟a)之產物在溶劑中（如氣仿或二t甲文充或甲 醇)臭氧化’接著在從_100。。至〇。。的溫度下加止 劑（如三苯膦或二曱硫），以得到（3); 〇將在溶劑中（如甲醇或乙醇）中的以上步驟產物虚 氣落液或氨氣反應，接著利用蝴氣化m ^ 鈉或三乙醯氧基硼氫化鋼還原，或以在催化劑（ 鈀或鉑）存在下的氫化作用還原，以得到（4);及、果、 d)將以上步驟c)之產物利用在溶劑 沿 或水)的存在或不存在下以滚度從〇.〇; 性氫氣酸水解，以產生胺基酸（5)。 、水

方法4 B

!=〇C C〇2Et

^w^~c〇2h C〇2Et

^V^NCO c〇2h 10 ' -C〇2H R2=e.g. Me, Bn, t-Bu -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1223593 A7 ___ _B7 五、發明説明（53 ) a )將有機金屬试劑（如乙缔基氣化或溴化錢）與二甲基 鋅、氯化鋅、碘化銅（I )、溴化銅（二甲硫複合物， 或氰化銅（I)在路易士酸（如三氟化硼醚酸酯或氣化銨） 存在下的溶劑中（如四氫吱喃或二乙醚）以從·丨00〇C至〇 C的溫度混合，並加入不飽和酯（1 )，以得到、成產物 (6);或將有機金屬試劑（如芊基氣化或溴化鎂）與二曱 基鋅、氣化鋅、碘化銅（I )、溴化銅（Z)二曱硫複合 物’或氰化鋼（I)在路易士酸（如三氟化测醚酸酯或氯 化銨）存在下的溶劑中（如四氫吱喃或二乙醚）以從_丨〇〇 C至〇 C的溫度混合，並加入不飽和g旨（1 )，以得到加 成產物（7); b )將以上步驟a)之產物加入四氣化碳或醋酸乙酯與乙腈 之混合物中，將水、高碘酸鈉及氣化釕（ΙΠ)加入其 中，並以從-40°C至80°C的溫度攪拌，以產生式（8)之 羧酸； c)將以上步驟b)之產物加入在選自三乙胺或二異丙基乙 胺之驗與選自甲苯、苯、二曱苯、四氫吱喃、二乙醚 或正庚烷之溶劑的混合物中，將二苯基磷醯基疊氮化 物（DPPA)加入其中，並以從οχ：至i5〇°C的溫度攪拌， 以產生式（9)之異氰酸酯；或將以上步驟”之產物在· 40 C至78°C的溫度下加入在四氫呋喃或丙酮或二乙醚 中的氣基甲酸乙酯或氣基甲酸異丁酯及鹼（如三乙胺或 二異丙基乙胺）中，接著加入在水及四氫呋喃或丙酮中 疊氮化鈉，接著加入甲苯或苯，並回流；及 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1223593 A7

裝 1223593

催化劑（如鎳、鈀或铑）在從15t至6〇 t的溫度下氫 化，以得到（4); d)將以上步驃c)之產物利用在溶劑（如丨，^二噁烷、醋酸 或，）的存纟或不存在下以濃度從〇 〇1 M至12 m的水性 氫氯酸水解，以產生胺基酸（5)。 生物學實例 許多模式適合於測定式][_ ϊ v化合物在治療内臟疾病是否 有效。适些模式包括LPS模式（優塔美11等人之pha⑽

Exp Ther 2000 295⑴：162-7)、TNBS模式（戴爾普等人之

Gastroenterology 1999，116，4(2): A986)、IBD模式（克萊門 特（Clement) D、馬克漢姆（Markham) a 之Drugs 2〇〇〇 Apr; 59(4): 929-56)、胰腺同痛模式（艾斯拉（Isla) AMiH〇sp Med 2000 Jun; 61(6): 3 86-9)及内臟的非消化性疼痛模式（包薛爾 (Boucher) Μ 等人之 J Urol 2000; 164(1): 203-8)。 蓋巴盼停（其是1-(胺甲基）環己烷醋酸y係市售之抗癲癇 藥，並有效降低病患發作的頻率。 已發現以注入老鼠結腸中的三硝基苯磺酸（TNB s)會誘發 慢性結腸炎。蓋巴盼停及化學上相關的化合物已展示出抑 制在慢性異常疼痛模式中以TNBS謗發之結腸過敏（戴爾普 等人（1998)之 g_oc· Neurosci. Ahstr · 〇 已在G I疾病之内臟疼痛的動物模式中建立式ι_〗v化合物 以選擇性治療内臟疾病之能力。 在人類中的GI疾病常與内臟疼痛有關連。在這些病理學 中，内臟疼痛的極限已降低，顯示出内臟過敏之徵兆。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） ------- 57 ------- 571223593 A7 五、發明説明（56 ) 實例1 Ο 盍巴盼停及式I a化合物對在老鼠中以TNBS-謗發之慢性 内臟allodynia之效應 在清醒的老鼠中的結腸膨脹的該實驗中，先前注入結腸 附近之TNB S已降低内臟疼痛極限。 物質及方法 使用重量340-400公克之雄性Sprague_Dawley老氣。在每 一個環境調節（20 ± 1°C，50 ± 5%濕度，早上8:00至晚上 8:00的光線）之籠子中豢養3隻動物。在第〇天時，在麻醉 下（氯胺_ 80毫克/公斤i.p·;乙醯普馬嗪12毫克/公斤ip.) 進行以TNBS (在30%乙醇中，50毫克/公斤）或用於控制老 鼠之食鹽水（1.5毫升/公斤）注入結腸壁附近（自盲腸起1公 分）。在手術之後，將動物單獨豢養在聚丙烯籠子中，並 在7天的其間維持在調節的環境中（2〇 士 1 ，50 土 5°/〇濕 度，早上8:00至晚上8:00的光線）。在TNBS投藥之後的第7 天，以肛門插入氣球（5_6公分長度），並以導尿管貼在尾部 底知的方式維持在固定位置（氣球頂端在肛門起5公分 處）。在結腸膨脹循環開始之前1小時進行蓋巴盼停或式I & 化合物之口服投藥，膨脹循環：以5毫米Hg (〇·667仟巴斯 卡）及從0至75毫米Hg之階段使氣球以漸進式膨脹，每一次 膨脹階段持續30秒。以標準的恆壓器控制每一次的結腸膨 服循環。極限（毫米Hg)係對應於產生第一次腹腔收縮之壓 力，並接著中止％脹循環。在相同的動物上進行四次膨脹 之後測定結腸極限。 -59- 1223593 A7 ____ B7 五、發明説明（59^~~ 普馬嗪（0.6毫克/公斤）及氯胺酮（120毫克/公斤）將老鼠麻 醉。將三組的三個電極植入腹部外斜紋肌肉巾，剛好在氣 緩邵勃帶之上。在頸背上自腹部取出電極，並將其以附著 至皮膚之玻璃管保護。將動物單獨豢養在聚丙烯的籠子 中’並維持在溫度勝到控指的室内（21〇C)。無限制供給食 物（法國Epinay的UAR片狀物）及水。 在手術之後5天開始肌電圖儀記錄。以利用除去低頻率 信號（<3 Hz)之短時間常數（0·03秒）及3·6公分/分鐘之紙速 度之腦電圖機器（法國巴黎的Mini VIII Alvar)記錄腹部條 紋肌之電活性。將爆裂信號記錄成腹部收縮指數。 膨脹步驟：將老鼠放在塑料洞穴中（6公分直徑X 25公分 長度）’其在此不可能移動、逃好或轉身，以避免使氣球 受損。在使直腸膨脹之前，使動物習慣於該過程經4天， 使實驗期間的壓迫反應降至最低。用於膨脤的氣球是動脈 栓子去除術導管（Fogarty，Edwards Laboratories，Inc·)。將氣 球（2毫米直徑徑χ 2公分長度）插入自胚門起1公分之處的 直腸内，並將導管固定在尾部底端。以微溫的水以〇·4毫升 及從0至1 ·2毫升之階段使氣球以漸進式膨脹，每一次階段 持續5分鐘。爲了偵涮可能的洩漏，故在膨脹期結束時以 針筒完取出的方式檢查引入氣球中的水體積。 實驗樣本：將LPS (1毫克/公斤（大腸埃希式菌，血清型 式0111 :B4) ’蒙大拿州聖路易士之sigma-Aldrich化學公司） 或其媒劑以i.p·注入老鼠中，並在該投藥之後，進行9至 小時之腹部收縮之伴歲以肌電圖儀記錄之直腸膨脹。爲了 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223593 A7 B7 五、發明説明（60 ) 測定盖巴盼停及式I a化合物在痛覺過敏條件中的抗傷害感 受特性，在直腸膨脹之前，以每os 1小時投予蓋巴盼停（i 〇 及30毫克/公斤）及式ia化合物（〇·01、0·03及〇]毫克/公斤）

或媒劑（0.9% NaCl，0.3升/老鼠），但是之前（12h)係以LPS 注射（1毫克/公斤i. p .)。 藥物：將所有的化合物在使用之前立即溶解在無菌NaC1中 (0.9%等滲食鹽水）。 統計：以單相ANOVA及接著以學生的不成對t試驗進行在 每一次直腸膨脹期期間發生腹部收縮次數的統計分析。 結果 蓋巴盼停之效應：投予30毫克/公斤p〇•之蓋巴盼停會在 以L P S處理的老鼠中明顯抑制以0.4毫升直腸膨脹謗發之腹 部收縮次數（85·3%，ρ<〇·〇01)。在10毫克/公斤p〇•時，則 蓋巴阶停不會產生明顯的抗痛覺過敏活性（24.9% )。 式I a化合物之效應：在以口服投藥之後，式j a化合物 (0.01、0.03及0.1毫克/公斤po)會以與劑量有關的方式在以 LPS處理之後抑制以〇·4毫升直腸膨脹誘發之腹部收縮次數 (圖 1)。ED5(^〇.〇37毫克 / 公斤 p.o.。 在結論中，這些結果顯示蓋巴盼停及式j a俗合物會在老 鼠中的内臟疼痛模式中產生對以LPS-謗發之直腸過敏產 生抗痛覺過敏活性。式I a化合物會表線出比蓋巴盼停更大 的潛效性抗痛覺過敏活性。以蓋巴盼停與式i a化合物的表 較顯示式la化合物在該内臟疼痛模式中具有比蓋巴盼停多 約500倍的潛效性。 __ -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 五、發明説明（61 ) 以上述的數據建立I -1 V化合物會有效預防及治療内臟疼 痛，特別是G I疾病，如功能性腸結徵候群（FBD)及發炎性 腸結疾病（IBD)。此外，式I a化合物的這種效率係在以口 服投予化合物之後發現的。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1223593 第090115981號申請案 B8彳 中文申請專利範圍替換本召|-一

六、申請專利範圍 1. 一種用於預防或治療需要治療之病患中的内臟疼痛之醫 藥組成物，其包含有效劑量之式I -1 V化合物或其在醫 藥學上可接受之鹽與在醫藥學上可接受之載體或賦形 劑一起：

W (CH2)n

H H2N C〇2H 。 :(CH2)i in 其中n是從1至4之整數。 2. —種用於預防或治療胃腸疾病之醫藥組成物，其包含 有效劑量之式I -1 V化合物或其在醫藥學上可接受之 鹽：

(CH2)r I

in h2n c〇2h h2n c〇2h X (CH2)n IV 其中n是從1至4之整數。 3 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物係 選自： (1α，6α，8β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1223593 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 (2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (3-胺甲基雙環[3.2.0]庚-3-基）-醋酸， (1〇6,3〇6,5〇〇-3-胺甲基雙環[3.2.0]庚烷-3-醋酸， (1〇6,50)(3-胺甲基雙環[3.1.〇]己-3-基）-醋酸， (1〇6,5 0)(3-胺甲基雙環[3.2.〇]庚-3-基）-醋酸， (1α，5β)(2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (1α，6β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7β)(2-胺甲基十氫奠-2-基）-醋酸， (1〇6,5 0)(3-胺甲基雙環[3丄〇]己-3-基）-醋酸， (1〇^，5 0)(3-胺甲基雙環[3.2.〇]庚-3-基）-醋酸， (1〇6,5 0)(2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (1α，6β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7β)(2-胺甲基十氫奠-2-基）-醋酸， (1〜3〇6,5〇〇(3-胺甲基雙環[3丄0]己-3-基）-醋酸， (1〇6,3〇6,5〇〇(2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (1α，6α，8ο〇(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7α，9ο〇(2-胺甲基十氫莫-2-基）-醋酸， (1〇6,3 0，5〇〇(3-胺甲基雙環[3.1.〇]己-3-基）-醋酸， (1〇6,3 0，5〇〇(3-胺甲基雙環[3.2.〇]庚-3-基）-醋酸， (1α，3β，5ο〇(2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (1α，6α，8β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7α，9β)(2-胺甲基十氫莫-2-基）-醋酸， ((111,311，611)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1223593 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 ((111，3 8,611)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((13,3 3,68)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((18,311，63)-3-胺甲基雙環[4丄0]庚-3-基）-醋酸， ((111，311，63)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((111，3 8,68)-3-胺甲基雙環[4.2_0]辛-3-基）-醋酸， ((18,3 8,611)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((13,311，611)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((3〇611，511，7(^)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3ocR，5S，7aS)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3(^，5 8,7〇611)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3aS,5R，7aR)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((211，4〇^，8〇^)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2 3,4〇^，8(^11)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2S，4aR，8aS)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((211，4〇01，8〇^)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2R，4aS，9ocR)-2-胺甲基十氫苯并環庚晞-2-基）-醋酸， ((2S，4aS，9aR)-2-胺甲基十氫苯并環庚烯-2-基）-醋酸， ((2S，4ocR，9aS)-2-胺甲基十氫苯并環庚烯-2-基）-醋酸， ((2R,4aR，9aS)-2-胺甲基十氫苯并環庚烯-2-基）-醋酸， ((lR，3R，6S)-3-胺甲基雙環[4·1·0]庚-3-基）-醋酸， ((111，3 8,68)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((13,3 3,611)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((13,311，611)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((111，311，611)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1223593 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 ((111，3 8,611)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((lS，3S，6S)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((lS，3R，6S)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((3aR，5R，7ocR)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3〇611，5 8,7〇611)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3(^，5 8,7(^)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3〇68,511，7(^)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((211，4〇611，8〇611)-2-胺甲基十氫茬-2-基）-醋酸， ((2S，4aS，8aR)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2S，4aR，8aS)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2R,4aS，8aS)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2R，4aR，9aR)-2-胺甲基十氫苯并環庚晞-2-基）-醋酸， ((2S，4aR，9aR)-2-胺甲基十氫苯并環庚晞-2-基）-醋酸， ((2R,4aS，9ocS)-2-胺甲基十氫苯并環庚晞-2-基）-醋酸，及 ((2R，4aS，9aS)-2-胺甲基十氫苯并環庚晞-2-基）-醋酸， 或其在醫藥上可接受之鹽。- 4 .根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中化合物係 選自： (1α，6α，8β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (2-胺甲基八氫戊搭埽-2-基）-醋酸， (3-胺甲基雙環[3.2.0]庚-3-基）-醋酸， (1〇6,3〇6,5〇〇-3-胺甲基雙環[3.2.0]庚烷-3-醋酸， (1〇6,5 0)(3-胺甲基雙環[3丄〇]己-3-基）-醋酸， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1223593 A B c D 六、申請專利範圍 (1α，5β)(3-胺甲基雙環[3.2.0]庚-3-基）-醋酸， (1α，5β)(2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (1α，6β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7β)(2-胺甲基十氫莫-2-基）-醋酸， (1〇^，5 0)(3-胺甲基雙環[3丄〇]己-3-基）-醋酸， (1〇6,5 0)(3-胺甲基雙環[3.2.〇]庚-3-基）-醋酸， (1α，5β)(2-胺甲基八氫戊搭錦Γ-2-基）-醋酸， (1α，6β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7β)(2-胺甲基十氫莫-2-基）-醋酸， (1(1，3〇6,5〇〇(3-胺甲基雙環[3.1_0]己-3-基）-醋酸， (1〇6,3〇6,5〇〇(2-胺甲基八氫戊搭晞-2-基）-醋酸， (1α，6α，8ο〇(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7α，9ο〇(2-胺甲基十氫奠-2-基）-醋酸， (1〇^，3 0，5〇〇(3-胺甲基雙環[3.1.〇]己-3-基）-醋酸， (1(1，3 0，5〇〇(3-胺甲基雙環[3.2.〇]庚-3-基）-醋酸， (1α，3β，5α)(2-胺甲基八氫戊搭烯-2-基）-醋酸， (1α，6α，8β)(2-胺甲基八氫茚-2-基）-醋酸， (1α，7α，9β)(2_胺甲基十氫奠-2-基）-醋酸， ((111，311，611)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((lR，3S，6R)-3-胺甲基雙環[4丄0]庚-3-基）-醋酸， ((lS，3S，6S)-3-胺甲基雙環[4_1·0]庚-3-基）-醋酸， ((lS，3R，6S)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((111，311，63)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((lR，3S，6S)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1223593 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 ((13,3 8,611)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((lS，3R，6R)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((3aR，5R，7aS)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3〇611，5 8,7(^)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3〇^，5 8,7〇611)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3(^，511，7〇01)-5-胺甲基十氫茚-5-基）-醋酸， ((211，4〇68,8〇611)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2 3,4〇^，8(^11)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2S，4ocR，8aS)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2R，4aR，8aS)-2-胺甲基十氫莕-2-基）-醋酸， ((2R，4aS，9aR)-2-胺甲基十氫苯并環庚烯-2-基）-醋酸， ((2S，4ocS，9aR)-2-胺甲基十氫苯并環庚烯-2-基）-醋酸， ((2S，4aR，9aS)-2-胺甲基十氫苯并環庚晞-2-基）-醋酸， ((2R，4aR，9ocS)-2-胺甲基十氫苯并環庚埽-2-基）-醋酸， ((111，311，68)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((111，3 8,63)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((18,3 3,611)-3-胺甲基雙環[4.1.0]庚-3-基）-醋酸， ((lS，3R，6R)-3-胺甲基雙環[4丄0]庚-3-基）-醋酸， ((lR,3R，6R)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((111，3 3,611)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((18,3 8,68)-3-胺甲基雙環[4_2.0]辛-3-基）-醋酸， ((13,311，68)-3-胺甲基雙環[4.2.0]辛-3-基）-醋酸， ((3aR,5R，7aR)-5-胺甲基八氫茚-5-基）-醋酸， ((3aR，5S，7aR)-5-胺甲基八氫球二5-基）-醋酸， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 申請專利範圍 ((3〇^，58,7〇68)-5-胺甲基八氫茚-5-基卜醋酸， ((3aS，5R，7aS)-5_胺甲基八氫莽_5 -基卜醋酸， ((2R，4aR，8aR)-2-胺甲基十氫萘-2_基卜醋酸， ((2S，4aS，8aR)-2-胺甲基十氫莕_2-基）·醋酸， ((2 8,4〇111，8〇6 8)-2-胺甲基十氫萘-2-基）-酷酸， ((2R，4aS，8aS)-2-胺甲基十氫萘-2_基）_醋酸， ((2R，4aR，9aR)-2-胺甲基十氫苯并環庚埽_2-基卜醋酸， ((2S，4aR，9aR)-2-胺甲基十氫苯并環庚埽·2-基卜醋酸， ((2R，4aS，9aS)-2-胺甲基十氫苯并環庚烯_2•基）_醋酸，及 ((2R，4aS，9aS)-2_胺甲基十氫苯并環庚埽_2_基）-酷酸， 或其在醫藥學上可接受之鹽。 5 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物是 係式I化合物或其在醫藥學上可接受之鹽。 6·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中化合物是 係式I化合物或其在醫藥學上可接受之鹽。 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物是 (la，3a,5a)-3-胺甲基雙環[3.2.0]庚烷-3-醋酸或其在醫 藥學上可接受之鹽投予需要治療之病患。 8.根據申凊專利範圍第2項之醫藥組成物，其中化合物是 (Icc，3a，5 a)-3-胺甲基雙環[3.2.0]庚烷-3-醋酸或其在醫 藥學上可接受之鹽投予需要治療之病患。 9·根據申請專利範圍第1至6項中任一項之醫藥組成物， 其中疾病係功能性腸結徵候群及發炎性腸結疾病。 i〇·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中功能性腸 -7- 本紙張尺度家標準(CNS) A4規格(21G X 297公$ 一 --—- 1223593 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 結徵候群係胃腸道反流、消化不良、痙攣性腸結徵候 群或功能性腹部疼痛徽候群。 11.根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中發炎性腸 結疾病係克隆氏病、迴腸炎或潰瘍性結腸炎。 12·根據申請專利範圍第1、3、5或7項中任一項之醫藥組 成物，其中疾病係與痛經疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎疼 痛及胰腺炎有關連。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）