CN1610544A - 用于预防和治疗内脏疼痛和胃肠疾病的方法 - Google Patents
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Abstract
式I－IV化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1－4的整数用于预防和治疗内脏疼痛和胃肠疾病。
Description
发明领域
本发明涉及一种通过使用有效量的双环氨基酸预防或治疗内脏疼痛和胃肠疾病如功能性肠病和炎性肠病的方法。
发明背景
内脏包含腹腔的器官。这些器官包括性器官、脾或消化系统的部分。与内脏有关的疼痛分为消化性内脏疼痛和非消化性内脏疼痛。
常见的胃肠(GI)疾病包括功能性肠病(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI疾病包括大量的目前仅适度控制的病症-关于FBD包括胃食管反流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)；而关于IBD包括节段性回肠炎、回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些通常都产生内脏疼痛。在这些病理学，特别是肠易激综合征和消化不良中，目前已显示表征内脏过敏性的内脏疼痛阈降低。其它类型的内脏疼痛包括与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛。
已知少数药物选择性作用于与GI疾病相关的过敏性(FarthingM.J.(1998)
Drugs 56：11-21)。
可获得的疼痛治疗剂分成两大类：1)非甾体类抗炎药，用于治疗轻度疼痛，但其治疗用途受GI不良作用(胃糜烂，消化性溃疡形成，十二指肠和结肠的炎症)限制；2)吗啡和相关的类阿片，用于治疗中度至重度疼痛，但其治疗用途受不期望的副作用，包括便秘、呼吸抑制、耐受和滥用可能性的限制。
国际专利公开WO 99/21824公开环氨基酸及其衍生物用于治疗胃肠疾病如肠易激综合征的用途。
需要能够缓解内脏疼痛并没有不良副作用的药物。
发明概述
已发现式I-IV的化合物(以下罗列)用于治疗疾病如内脏疼痛，FBD如胃食管反流、消化不良、IBS和FAPS和IBD如节段性回肠炎、回肠炎和溃疡性结肠炎，和与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的其它类型的内脏疼痛。本发明者意外地发现式I-IV的化合物具有预防或治疗与诸如以下内脏疼痛有关的能力：
-FBD，包括胃食管反流、消化不良、IBS和FAPS，和
-IBD，包括节段性回肠炎、回肠炎和溃疡性结肠炎，和
-与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的其它类型的内脏疼痛。
本发明涉及式I-IV的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于预防或治疗内脏疼痛的药物的用途，
其中n为1-4的整数，如果存在立构中心，则每个立构中心可以独立地为R或S。
优选的本发明化合物为以上式I-IV的化合物，其中n为2-4的整数。
本发明还涉及式I-IV的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于预防或治疗胃肠疾病的药物的用途，其中n为1-4的整数，优选n为2-4的整数。
在本发明的一个优选的实施方案中，该化合物为式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个最优选的实施方案中，该化合物选自：
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯(benzocyclophepten)-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((1 R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，和
((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，或其药学上可接受的盐。
优选本发明涉及式Ia的(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸或其药学上可接受的盐用于制备用于预防或治疗内脏疼痛的药物的用途和用于制备用于预防或治疗胃肠疾病的药物的用途。
更具体地，本发明涉及式I-IV的化合物用于制备用于预防或治疗以下疾病的用途：
-功能性肠病，包括胃食管反流、消化不良、肠易激综合征或功能性腹痛综合征，
-炎性肠病，包括节段性回肠炎、回肠炎或溃疡性结肠炎
-与痛经、骨盆痛、膀胱炎痛和胰腺炎有关的疾病。
根据本发明的一个优选的实施方案，该药物为口服制剂。
本发明提供一种用于治疗或预防内脏疼痛和GI疾病的药物组合物，所述组合物包含活性成分式I-IV的化合物，优选该组合物包含式Ia的(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸：
因此，该药物组合物用于治疗或预防选自下列的疾病：功能性肠病如胃食管反流、消化不良、肠易激综合征或功能性腹痛综合征，炎性肠病如节段性回肠炎、回肠炎或溃疡性结肠炎，和与痛经、骨盆痛、膀胱炎痛和胰腺炎有关的疾病。
在本发明的一个优选的实施方案中，该药物组合物为适于口服的剂型。
本发明提供一种用于预防或治疗内脏疼痛的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的式I-IV的化合物或其药学上可接受的盐：
其中n为1-4的整数，如果存在立构中心，则每个立构中心可以独立地为R或S。
本发明的优选的化合物为以上式I-IV的化合物，其中n为2-4的整数。
本发明还涉及一种用于预防或治疗胃肠疾病的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的上述式I-IV的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1-4的整数，优选2-4的整数。
在本发明的一个优选的实施方案中，该化合物为式I的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的方法，该化合物优选选自前述的化合物名称清单。
在一个最优选的实施方案中，本发明提供一种用于预防或治疗内脏疼痛的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸或其药学上可接受的盐；和一种用于预防或治疗胃肠疾病的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸或其药学上可接受的盐。
更具体地，本发明提供一种用于预防或治疗以下疾病的方法，特别是通过口服途径：
-功能性肠病，包括胃食管反流、消化不良、肠易激综合征或功能性腹痛综合征，
-炎性肠病，包括节段性回肠炎、回肠炎或溃疡性结肠炎
-与痛经、骨盆痛、膀胱炎痛和胰腺炎有关的疾病。
附图的简要说明
图1：式Ia化合物对LPS诱导的直肠痛觉过敏的剂量反应曲线。*＝p＜0.05
发明详述
本发明者已表明式I-IV化合物在口服时有效地用于治疗内脏疼痛。所采用的一种药理学模型为TNBS诱导的大鼠慢性内脏疼痛模型(Diop L.et al，Gastroenterology 1999，116，4(2)：A986)。更具体地，本发明者已意外地表明式Ia的化合物对TNBS诱导的慢性内脏疼痛模型中的内脏疼痛的效力比加巴喷丁大20倍。
而且，在LPS诱导的大鼠内脏疼痛的直肠过敏性模型(Eutamene H等人，J Pharmacol Exp Ther 2000 295(1)：162-7)中，式Ia化合物表现为可有效地治疗内脏疼痛。在此模型中，该化合物已表现比加巴喷丁大500倍的内脏疼痛治疗效力。
式I-IV的化合物可以以一种溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或多晶型物(不同的晶格描述符)的形式使用。
由于氨基酸是两性的，药理学上可接受的盐可以是诸如以下的适宜的无机酸或有机酸的盐：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸和抗坏血酸。从对应的氢氧化物或碳酸盐开始，可以形成含有诸如以下的碱金属或碱土金属的盐：钠、钾、镁或钙。例如，还可以用例如四甲基铵离制备含有季铵离子的盐。(还参见″Pharmaceutical salts″，Berge S.M.等人，(1997)J.Pharm.Sci. 66：1-19，本文引用作为参考)。
式I-IV的化合物的前药包括在本发明的范围内。氨基酰基-羟基乙酸(glycolic)和乳酸酯已知为氨基酸的前药(Wermuth C.G.，Chemistry and Industry，1980：433-435)。氨基酸的羰基可以由已知的方法酯化。前药和软性药物(soft drugs)在本技术中是已知的(Palomino E.，Drugs of the Future，1990；15(4)：361-368)。本文引用最后两篇引文作为参考。
口服药物的效力取决于药物传送通过粘膜上皮的效力和其在肠肝循环中的稳定性。在肠胃外施用后有效但口服效力较小或者血浆半衰期认为太短的药物可以被化学修饰成前药形式。
前药是已被化学修饰且可能在其作用部位无生物活性的药物，但它可能在体内过程中被一种或多种酶或其它物质降低和修饰成生物活性形式。
这种化学修饰的药物或前药应该具有不同于母体的药代动力学曲线，使其能够更容易地吸收跨过粘膜上皮，更好地形成盐和/或具有更好的溶解度，改善的系统稳定性(例如用于增加血浆半衰期)。这些化学修饰可以是：
1)可以被酯酶或脂肪酶裂解的酯或酰胺衍生物。对于酯衍生物，酯可以由药物分子的羧酸部分通过已知方法衍生。对于酰胺衍生物，酰胺可以由药物分子的羧酸部分或胺部分通过已知方法衍生。
2)可以被特异性或非特异性蛋白酶认别的肽。可以按照已知方法使肽通过与药物分子的胺或羧酸部分形成酰胺键而结合到药物分子上。
3)通过前药形式或修饰的前药形式的膜选择而蓄积在作用部位的衍生物。
4)1)-3)的任意组合。
目前的动物实验研究已表明可以通过制备“软”季盐而增加某些药物的口服吸收。季盐称为“软”季盐的原因是与普通的季盐如R-N+(CH3)3不同，其可以在水解时释放活性药物。
“软”季盐具有比碱性药或其盐有用的物理性能。与其它盐相比水溶性增大，但更为重要的是药物的肠吸收增加。增加的吸收可能是由以下事实导致的：“软”季盐具有表面活性剂性能并能够与胆酸等形成胶束和未离子化的离子对，从而能够更为有效地穿透肠上皮。前药在吸收后快速地水解并释放活性母体药物。
本发明的化合物可以非溶剂化形式或溶剂化形式，包括水合形式存在。一般地，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，且意在包括于本发明的范围内。
术语“患者”意指包括哺乳动物，特别是人。
实施根据本发明的预防或治疗内脏疼痛和GI疾病如FBD或IBD的方法所需条件是施用足以预防或治疗损害症状，即足以控制内脏疼痛和/或FBD或IBD量的式I-IV的化合物。待使用的式I-IV的化合物的有效量一般为大约1至大约300mg/kg患者体重。对于正常体重的成人患者典型的剂量为大约10至大约5000mg/天。
典型的FBD症状包括胃食管反流病、消化不良和IBS和FAPS。
典型的IBD症状包括回肠炎、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。
其它内脏疼痛病包括与痛经、膀胱炎、骨盆痛和胰腺炎有关的疼痛。
本发明另一方面提供一种用于治疗或预防内脏疼痛和GI疾病的药物组合物，所述组合物包含活性成分式I-IV的化合物。本发明的药物组合物-包括它的一种盐，是通过配制剂量单元形式的活性成分和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂而生产的。对于由本发明所用的化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。它们优选含有大约5％至大约70％的式I-IV的化合物。在这种固体剂型中，将活性成分与以下成分混合物：至少一种惰性常规赋形剂(如载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或膨胀剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，(b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)湿润剂如甘油，(d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液延时剂如石蜡，(f)吸收促进剂如季铵化合物，(g)润湿剂如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
使用赋形剂如乳糖和高分子量聚乙二醇等，可以将类似类型的固体组合物作为软和硬填充的明胶胶囊使用。
固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和胶囊可以与包衣和壳，如肠衣和本领域技术中已知的其它包衣一起制备。它们还可以是以延迟方式在肠道的某个部分释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例为聚合物和蜡。如果合适的话，活性成分还可以是微胶囊的形式，含有一种或多种上述的赋形剂。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了式I-IV的化合物，液体剂型可以包含本技术中常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酸、苄醇等等。
除了活性成分，悬浮液可以包含悬浮剂如乙氧化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇酯和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物优选为栓剂，它可以通过混合本发明的化合物和适宜的非刺激性赋形剂或载体如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡制成，这些赋形剂或载体在常温下为固体但在体温下为液体，并因此而在直肠熔化中并释放活性成分。
适于肠胃外注射的组合物可以包含生理学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重组成为无菌注射液或分散液的无菌粉末。适宜的液体载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)和它们的适宜混合物。
这些组合物还可以包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以使用多种抗菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物的作用。还可以期望包括等渗试剂，如糖、氯化钠等。
优选药物制剂为单元剂型。在这种剂型中，制剂分成含有适量式I-IV的化合物的单元剂量。该单元剂型可以是包装制剂，该包装包含分离数量的制剂，例如在小瓶和安瓿中的包装片剂、胶囊和散剂。单元剂型还可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者它可以是适宜数量的任何这些包装剂型。单元剂型的某些实例为片剂、胶囊、丸剂、散剂、栓剂、含水和非水口服液和悬浮剂，以及包装在容器中含有一种或一些较大量的剂量单元并能够分成单独剂量的非肠道液体。
前述组合物中活性成分的百分率可以在宽范围内变化，但为实用目的，优选在固体组合物中的浓度为至少10％，而在原始液体组合物中的浓度为至2％。最令人满意的组合物是其中活性成分以较高的比例，如10wt％-90wt％存在的组合物。
式I-IV的化合物或它们的盐的施用途径为肠胃外施用，优选口服或通过灌肠。例如，有用的口服剂量为1mg-1g，优选20mg-800mg，而有用的静脉内剂量为0.1mg-1g，更优选5mg-50mg。剂量在内脏疼痛和GI疾病如FBD或IBD的治疗中所使用剂量范围内，且将由医师根据所述患者的需要而定。
本发明所用的式I-IV的化合物的单元剂型还可以包含其它用于治疗内脏疼痛和GI疾病的化合物。
在本发明中使用式I-IV化合物的优点包括化合物具有对内脏疼痛的选择性活性，化合物相对无毒，制备容易，化合物被良好耐受并且药物的静脉注射、特别是口服给药容易。
实施例
以下通过实施例1-9描述式I-IV的化合物的合成方法。通过实施例10和11描述生物学实施例。
合成实施例
实施例1
(±)-(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐
步骤(i)
0℃下和氩气氛下将氢化钠(0.11mg，2.7mmol)与THF(5mL)一起搅拌。滴加膦酰基乙酸三乙酯(0.5mL)并将溶液搅拌10分钟。滴加在THF(5mL)中的酮(0.37g，7.7mmol)并搅拌和加热至室温。18小时后，用水(80mL)和乙醚(3×20mL)分离反应混合物。真空下除去溶剂得到一种黄色油，通过闪式色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAC 19∶1)将其纯化。得到0.34g(62％)酯，为一种无色油：
1H NMR(CDCl3)(400 MHz)：1.05-1.29(9H，m，环质子+CH3)，1.76-1.78(2H，m，环质子)，1.87-1.97(2H，m，环质子)，2.0-2.16(2H，m，环质子)，2.51-2.56(1H，dd，J＝5.7，27.5Hz，环质子)，3.12-3.18(1H，dd，J＝5.4，18.8Hz，环质子)，4.12-4.20(2H，m，CH2)，5.77(1H，s，CH)。
MS(ES+)m/e 209[M+H]+100％。
步骤(ii)
将酯(0.34g，1.63mmol)溶于THF(5mL)，并在氩气氛下搅拌。加入硝基甲烷(0.25mL)，并将反应混合物加热至60℃。1小时内将TBAF(2.3mL)滴加到热溶液中，并搅拌4小时。用2N HCl和乙醚分配反应混合物，并用盐水洗涤乙醚层。真空下除去溶剂得到一种黄色油，通过闪式色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAC，19∶1)纯化，得到0.264g(60％)产物，为一种无色油。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ0.97-1.30(11H，m，环质子+CH3)，1.73-1.95(6H，m，2×CH+4环质子)，2.5(1H，d，J＝16.6Hz，CH2CO2Et)，2.7(1H，d，J＝16.6Hz，CH2CO2Et)，4.12-4.18(2H，mCH2)，4.49-4.51(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)，4.73-4.75(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)。
步骤(iii)
将硝基酯(0.24g，0.9mmol)溶于含镍海绵(Nickel sponge)的甲醇。在50psi、30℃下将反应物氢化15小时。通过celite过滤反应混合物，并在真空下除去溶剂以得到产物0.18g(85％)，为一种黄色固体。产物为内酰胺和氨基酯的混合物。
步骤(iv)
在6N HCl(5mL)和二噁烷(2.5mL)中处理氨基酯，并加热回流4小时。用二氯甲烷(3×5mL)洗涤溶液，并将水溶液真空蒸发得到0.196g(99％)产物，为一种无色固体。
1H NMR(DMSO)(400MHz)：δ0.86-1.04(2H，m)，1.08-1.17(6H，m)，1.60-1.78(6H，m)，2.35-2.39(1H，d，J＝16Hz，CH2CO2H)，2.46(1H，m，CH2CO2H)，2.83-2.87(1H，d，J＝13Hz，CH2NH2)，2.97-3.00(1H，d，J＝13Hz，CH2NH2)，7.91(2H，bs，NH2)。
MS(ES+)m/e 212[M+H]+100％。
HPLC，Prodigy C18柱，5％甲醇/乙腈。保留时间＝3.00分钟，纯度为99％。
实施例2
(±)-(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸盐酸盐
步骤(i)
0℃下和氢气氛下将氢化钠(0.6g，14.5mmol)与THF(50mL)一起搅拌。滴加膦酰基乙酸三乙酯(2.9mL)并将溶液搅拌10分钟。滴加在THF(10mL)中的酮(1.8g，14.5mmol)并搅拌和加热至室温。18小时后，用水(250mL)和乙醚(3×50mL)分离反应混合物。真空下除去溶剂得到一种黄色油，通过闪式色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAC 19∶1)将其纯化。得到1.95g(69％)酯，为一种无色油：
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ1.14-1.19(2H，m，CH2)，1.25-1.29(3H，m，CH3)，1.55-1.79(4H，m，2×CH2)，2.03-2.10(4H，m，2×CH2)，2.45-2.55(1H，dd，CH)，3.05-3.15(1H，dd，CH)，4.12-4.17(2H，q，J＝7.3，14.4Hz，COCH2)，5.76(1H，m，CH)。
步骤(ii)
将酯(1.9g，10mmol)溶于THF(15mL)，并在氩气氛下搅拌。加入硝基甲烷(1.4mL)，并将反应混合物加热至60℃。1小时内将TBAF(14mL)滴加到热溶液中，并搅拌5小时。用2N HCl和乙醚分离反应混合物，并用盐水洗涤醚层。真空下除去乙醚得到一种橙色油，通过闪式色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAC，19∶1)纯化，得到1.59g(64％)产物，为一种无色油。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ1.14-1.31(7H，m，CH3+环质子)，1.64-1.72(5H，m，环质子)，1.03-1.09(1H，m，环质子)，2.00-2.05(2H，m，环质子)，2.57-2.61(1H，d，J＝16.4Hz，CH2CO2Et)，2.71-2.75(1H，d，J＝16.4Hz，CH2CO2Et)，4.12-4.18(2H，q，J＝7.1，14.2Hz，OCH2CH3)，4.56-4.59(1H，d，J＝11.5 Hz，CH2NO2)，4.77-4.80(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)。
IR(neat)2957，2870，1731，1547，1374，1182，1030cm
步骤(iii)
将硝基酯(1.59g，5.9mmol)溶于含镍海绵的甲醇(40mL)。在50psi、30℃下将反应物氢化5小时。通过celite过滤反应混合物，并在真空下除去溶剂以得到内酰胺1.08g(97％)，为一种米色固体。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ1.08-1.11(2H，m，环质子)，1.23-1.28(2H，m，环质子)，1.62-1.68(4H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.30-2.40(2H，m，CH2CO)，3.29-3.30(2H，M，CH2NH)，5.45(1H，bs，NH)。
MS(ES+)m/e 180[M+H]+3％，359[2M+H]+21％，381[2M+Na]+100％。
步骤(iv)
在6N HCl(20mL)和二噁烷(8mL)中处理内酰胺，并加热回流4小时。用二氯甲烷(3×10mL)洗涤溶液，并将水溶液真空蒸发得到0.65g(84％)产物，为一种无色固体。
1H NMR(DMSO)(400MHz)：δ1.0-1.18(4H，m，环质子)，1.52-1.72(6H，m，环质子)，1.95-2.02(2H，m，环质子)，2.33-2.67(2H，m，CH2CO2H)，2.90-2.94(1H，d，J＝12.9Hz，CH2NH2)，3.00-3.03(1H，d，J＝12.7Hz，CH2NH2)，7.94(2H，bs，NH2)。
MS(ES+)m/e 198[M+H]+100％。
LCMS(ELSD)Prodigy ODS3 50mm×2mm柱，5％-50％ MeCN/H2O。
保留时间＝2.30分钟，质量实测值＝198。100％纯度。
实施例3
(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸盐酸盐
步骤(i)
0℃和氩气氛下向在THF(25mL)中的NaH(0.45g，11.3mmol)的悬浮液缓慢加入(在大约10分钟内)膦酰基乙酸三乙酯(2.3mL，11.6mmol)，然后加入5(1.29g，10.4mmol，在2×3mL THF中)。将反应物加热至室温，并将其搅拌4小时，然后用水(100mL)稀释，用醚(2×200mL)萃取，用饱和盐水(50mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。柱色谱处理(9∶1庚烷/乙酸乙酯)得到产物，为一种无色油，1.75g，86％。
IR(薄膜)(cm-1)ν＝2964，1713，1655，1371，1208，1125，1040。
1H NMR(CDCl3)：δ5.72(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2)，3.02-2.92(1H，m)，2.72-2.54(3H，m)，2.52-2.42(1H，m)，2.28-2.20(1H，m)，1.85-1.31(6H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2)。
m/zAP+ 195(MI+1)，纯度100％。
步骤(ii)
向在THF(22mL)中的6(2.75g，22.2mmol)的溶液加入TBAF(24mL，24.0mmol)，然后加入硝基甲烷(4.4mL，8.14mmol)。将反应物加热(60℃下的油浴)4.75小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用2M HCl(30mL)洗涤，然后用饱和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。柱色谱处理(9∶1庚烷/乙酸乙酯)得到产物，为一种无色油，0.73g，20％。1H NMR法发现产物为9∶1的非对映异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)：δ4.67(1H，s)，4.60(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2)，4.14(2H，q，7.2)，2.58(2H，s)，2.49(2H，s)，2.12-2.0(2H+2H，m)，1.63-1.49(4H+4H，m)，1.44-1.36(2H+2H，m)1.28(3H，t，J＝7.2)，1.27(3H，t，J＝7)1.16-1.04(2H+2H，m)。
步骤(iii)
在30℃下和56psi压力下使在含有镍海绵催化剂的甲醇(100mL)中的化合物7(0.88g，3.45mmol)氢化，然后将其保持5小时。使用前将镍海绵催化剂洗涤数次，首先用水，然后用甲醇洗涤。氢化完成后，通过celite过滤反应混合物，并将所得的溶液于真空下浓缩得到一种黄色固体，0.62g，80％。
1H NMR(CDCl3)：δ5.43(1H，brs)，3.15(2H，s)，2.56-2.44(3H，m)，1.99(2H，dd，J＝12.6，8.2)，1.64-1.50(2H，m)，1.44-1.34(3H，m)，1.22-1.14(2H，m)。
m/z ES+226(MI+1)，纯度100％。
步骤(iv)
将在二噁烷(10mL)中的化合物8(0.61g，2.7mmol)和6MHCl(30mL)加热至回流(100℃下的油浴)4小时。冷却后，用水(40mL)稀释反应物，用二氯甲烷(3×40mL)洗涤反应混合物，并真空浓缩得到一种白色结晶产物，为6∶1比率的非对映异构体。用乙酸乙酯/甲醇将产物重结晶两次以得到10∶1的非对映异构体的混合物。
m/z ES+198(MI+1)，纯度100％。
1H NMR(D2O)：δ3.03(2H，s)，2.50-2.36(4H，m)，1.84(2H，dd，J＝12，8)，1.41(4H，s)，1.26(2H，s)，1.02(2H，m)。
HPLC柱＝Prodigy ODS3，室温＝0.87，纯度＝100％。
实施例4
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐
化合物1的合成
使用Dean-Stark汽水分离器将茚-2-酮(1.0g，7.6mmol)、乙二醇(0.43mL，7.6mmol)和对甲苯磺酸在苯(40mL)中回流6小时。将混合物冷却，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤。分离出有机层，并进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机馏分，干燥(MgSO4)，并将溶剂减压蒸发。色谱处理残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，97∶3)得到乙缩醛1(1.14g，85％)，为一种无色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.36；νmax(膜)/cm-11483，1331，1291，1105；δH(400MHz；CDCl3)：7.19-7.14(4H，m，Ph)，4.02(4H，s，2×CH2CO2)，3.18(4H，s，2×CH2O)。
化合物2的合成
在氢气氛(70Psi，50℃)下，在催化量的5％担载在氧化铝上的铑上将在乙醇(50mL)中的乙缩醛1(0.5g，2.84mmol)振荡16小时。滤出催化剂，并将溶剂减压蒸发得到乙缩醛2(0.51g，99％)，为一种无色油；νmax(薄膜)/cm-12923，1449，1337，1192，1115，1089；δH(400MHz；CDCl3)：3.89-3.86(4H，m，2×CH2O)，2.10-2.00(2H，m)，1.88(2H，dd，J＝13.9，7.6)，1.81(2H，dd，J＝13.7，7.0)，1.56-1.26(6H，m)。
化合物3的合成
在2N盐酸(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中将乙缩醛2(1.01g，5.54mmol)搅拌24小时。此后，tlc表明完全消耗原料乙缩醛。加入饱和碳酸钠溶液(20mL)，并用醚(3×25mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的醚馏分，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发溶剂。色谱法(SiO2，戊烷/醚，95∶5)处理残余物得到酮3(0.75g，97％)，为一种无色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.42；νmax(薄膜)/cm-11743(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)：2.37-2.28(2H，m)，2.20(2H，dd，J＝18.5，7.5)，2.12(2H，dd，J＝18.7，6.3)，1.65-1.24(10H，m)。
化合物4的合成
0℃和氩气氛下将膦酰基乙酸三乙酯(1.13mL，5.70mmol)滴加到在THF(15mL)中的氢化钠的搅拌的悬浮液(0.22g 60％在油中的分散液，5.43mmol)。20分钟后，加入在THF(6mL)中的酮3(0.75g，5.43mmol)。将混合物加热至室温，并搅拌16小时。加入水(5mL)，并用醚(15mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机馏分，并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)残余物得到酯4(0.81g，72％)，为一种无色油。Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.66；νmax(薄膜)/cm-11715(C＝O)，1652(C＝C)；δH(400MHz；CDCl3)：5.80(1H，quin，J＝2.2，CHCO2Et)，4.15(2H，q，J＝7.1，CO2CH2Me)，2.79(1H，dd，J＝19.5，8.1)，2.69(1H，ddt，J＝19.8，7.3，2.3)，2.47(1H，dd，J＝17.3，7.2)，2.34(1H，ddt，J＝17.3，5.6，1.8)，2.14(1H，m)，2.02(1H，m)，1.60-1.22(8H，m)；m/z(ES+)209(M+H，57％)，455(2M+K，67)。
化合物5和6的合成
在THF中将酯4(0.45g，2.16mmol)、硝基甲烷(0.24mL，4.31mmol)和四丁基氟化铵(3.10mmol 1M在THF中的溶液，3.10mmol)加热至65℃，持续4小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用稀盐酸(15mL)酸化。分离出有机层，并进一步用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机馏分，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，98∶2)残余物得到一种9∶1比率的硝基酯5和6(0.35g，60％)，为一种黄色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.28；νmax(薄膜)/cm-11732(C＝O)，1547(NO2)，1375(NO2)；主要异构体5：δH(400MHz；CDCl3)：4.61(2H，s，CH2NO2)，4.15(2H，q，J＝7.2，OCH2Me)，2.70(2H，s，CH2CO2Et)，2.06(2H，m)，1.81(2H，dd，J＝13.9，7.1)，1.56(2H，dd，J＝13.1，6.8)，1.51-1.22(8H，m)1.28(3H，t，J＝7.2)。
化合物7和8的合成
氢气氛(50Psi，30℃)下在催化量的镍海绵催化剂上将在甲醇(30mL)中的5和6的混合物(0.81g，3.01mmol)振荡12小时。将混合物过滤，并在减压下蒸发溶剂得到一种9∶1的氨基-酯7和8(0.42g，72％)的混合物，为一种白色固体；νmax(薄膜)/cm-13214(NH)，1706(C＝O)；主要异构体7：δH(400MHz；CDCl3)：5.57(1H，br s，NH)，3.20(2H，s，CH2NH)，2.36(2H，s，CH2CO)，2.04-1.94(2H，m)，1.77(2H，dd，J＝13.2，7.0)，1.62(2H，dd，J＝13.4，6.7)，1.60-1.20(8H，m)；m/z(ES+)387(2M+H，97％)。
化合物9和10的合成及化合物9的拆分
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐
将7和8的混合物(0.42g，2.17mmol)溶于1，4-二噁烷(8mL)和盐酸(20mL 6N溶液)，并将混合物回流6小时。冷却后，用水(20mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。减压下蒸发水层得到9∶1的酸9和10的混合物(0.43g，79％)，为一种白色固体。用乙酸乙酯/甲醇重结晶仅得到酸9(0.27g)；δH(400MHz；d6-DMSO)：12.3(1H，br s，CO2H)，7.94(2H，br s，NH2)，2.90(2H，s，CH2NH2)，2.52(2H，s，CH2CO2H)，1.97(2H，br s)，1.65(2H，dd，J＝13.5，6.7)，1.54-1.20(10H，m)；m/z(ES+)212(M+H，100％)；(发现：C，56.4；H，8.74；N，5.43 C12H21NO2·1HCl·0.5H2O发现C，56.1；H，9.03；N，5.45％)；LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid柱，5％-50％乙腈/水)；保留时间＝1.53分钟，98％纯度。
实施例5
((1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐
化合物1的合成
-78℃和氩气氛下将正丁基锂(5.1mL 2.5M溶液，在氩气氛和在己烷中，12.75mmol)滴加到在THF(20mL)和HMPA(2mL)中的硝基甲烷(0.34mL，6.3mmol的搅拌的混合物。将混合物加热至-60℃并搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃并加入3(0.79g，5.73mmol)。将混合物加热至-60℃，并进一步搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(5mL)终止混合物。加热至室温后，加入稀盐酸(10mL)和醚(30mL)。分离有机层，并进一步用醚(2×25mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机馏分，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)残余物得到硝基醇1(0.50g，43％)，为一种白色固体；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.14；νmax(CH2Cl2)/cm-13424(OH)，1548(NO2)，1379(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)：4.45(2H，s，CH2NO2)，3.26(1H，s，OH)，2.04-1.95(2H，m)，1.85-1.80(4H，m)，1.64-1.24(8H，m)。
化合物2的合成
在乙酸酐(1mL)中将1(0.50g，2.49mmol)和浓硫酸(1滴)的混合物加热至50℃，持续5分钟。将混合物冷却，然后用醚(100mL)和水(50mL)分配。用盐水洗涤醚层，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发溶剂得到硝基乙酸酯2(0.49g，82％)，为一种无色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.44；νmax(薄膜)/cm-11739(C＝O)，1551(NO2)，1375(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)：4.88(2H，s，CH2NO2)，2.38-2.00(8H，m)，2.07(3H，s，MeCO)，1.62-1.32(6H，m)。
化合物3的合成
0℃下将在甲醇(3mL)中的甲醇钾(0.15g，2.04mmol)滴加到在甲醇(5mL)中的2(0.49g，2.04mmol)的搅拌溶液。10分钟后，用醚(100mL)和水(50mL)分配混合物。用盐水洗涤醚层，干燥(MgSO4)，并将溶剂减压蒸发。色谱处理(SiO2，戊烷/醚，98∶2)残余物得到硝基-烯烃3(0.21g，57％)，为一种灰黄色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.54；νmax(薄膜)/cm-11643(C＝C)，1509(NO2)，1342(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)：7.12(1H，quin，J＝2.0，CHNO2)，3.01(1H，ddt，J＝20.5，8.0，2.1)，2.90(1H，ddt，J＝20.5，7.3，2.1)，2.54(1H，ddt，J＝17.8，7.1，2.0)，2.43(1H，ddt，J 17.7，5.6，1.9)，2.21(1H，m)，2.12(1H，m)，1.60-1.24(8H，m)。
化合物4的合成
-78℃和氨气氛下将在THF(2mL)中的乙酸乙酯(0.12mL，1.22mmol)滴加到双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.22mL 1M溶液，在THF中，1.22mmol)的搅拌溶液中。20分钟后，加入在THF(1mL)中的3(0.21g，1.16mmol)，并混合物搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(3mL)终止混合物反应，并将至加热至室温。用醚(20mL)稀释混合物，并加入稀盐酸(15mL)。分离有机层，并进一步用醚(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的馏分，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，99∶1)残余物得到硝基酯4(0.13g，41％)，为一种无色液体；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.32；νmax(薄膜)/cm-11731(C＝O)，1547(NO2)，1375(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)：4.73(2H，s，CH2NO2)，4.14(2H，q，J＝7.1，CO2CH2Me)，2.58(2H，s，CH2CO2Et)，2.07(2H，m)，1.71-1.66(4H，m)，1.60-1.24(8H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2，CO2CH2Me)；m/z(ES+)270(M+H，100％)。
化合物5的合成
在氢气氛(60Psi，30℃)下在催化量的镍海绵催化剂上将在甲醇(40mL)中的4(0.122g，0.45mmol)振荡6小时。将混合物过滤，并在减压下蒸发溶剂得到氨基酯5(0.084g，96％)，为一种白色固体。νmax(薄膜)/cm-13228(NH)，1665(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)：5.49(1H，br s，NH)，3.34(2H，s，CH2NH)，2.25(2H，s，CH2CO)，2.10-1.98(2H，m)，1.77(2H，dd，J＝13.2，7.1)，1.65(2H，dd，J＝13.2，6.8)，1.62-1.20(8H，m)。
化合物6的合成
将(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸5(0.083g，0.43mmol)溶于1，4-二噁烷(2mL)和盐酸(8mL 6N溶液)，并将混合物回流5小时。冷却后，用水(20mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。减压蒸发水层得到酸6(0.097g，91％)，为一种白色固体。用乙酸乙酯/甲醇将此固体重结晶得到纯的10(0.057g)；δH(400MHz；d6-DMSO)：7.90(2H，br s，NH2)，3.02(2H，s，CH2NH2)，2.43(2H，s，CH2CO2H)，2.00(2H，br s)，1.53-1.24(12H，m)；m/z(ES+)212(M+H，100％)；LCMS(Prodigy C18 50 mm×4.6 mmid柱，5％-50％乙腈/水)保留时间＝1.12分钟，100％纯度。
实施例6
(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸
化合物1的合成
0℃和氩气氛下将氢化锂铝(69.4mL 1M在醚中的溶液，69.4mmol)滴加到在THF(60mL)中的顺-环丁烷-1，2-二羧酸(5g，34.7mmol)的搅拌溶液中。将混合物加热至室温并搅拌16小时。将混合物冷却至0℃并通过小心加入水水(2.7mL)、氢氧化钠溶液(2.7mL 15％ w/v溶液)和水(8.1mL)而终止反应。将混合物搅拌15分钟，通过过滤除去沉淀。减压蒸发溶剂得到醇1，为一种无色油(4.0g，98％)；δH(400MHz；CDCl3)：3.85(2H，m)，3.6(2H，m)，3.2(2H，s)，2.7(2H，m)，2(2H，m)；1.55(2H，m)；δC(400MHz；CDCl3)：63.15，37.83，20.40。
化合物2的合成
-40℃和氩气氛下将甲磺酰基氯(6.2mL，79.1mmol)滴加到在二氯甲烷(150mL)中的1(4.0g，34.4mmol)的搅拌溶液中。然后滴加三乙胺(12.0mL，86.0mmol)，并将混合物缓慢加热至室温。搅拌16小时后，通过加入稀盐酸(50mL)终止混合物反应。分离有机层，并进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机馏分，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，6∶4)残余物得到甲磺酸酯2(6.1g，73％)，为一种白色固体；Rf(庚烷/乙酸乙酯，1∶1)0.18.δH(400MHz；CDCl3)：4.3(4H，m)，3.05(6H，s)，2.9(2H，m)，2.2(2H，m)，1.8(2H，m)；δc(400MHz；CDCl3)：69.51，37.45，35.28，21.09。
化合物3的合成
氩气氛下将无水溴化锂(10.6g，121.8mmol)加到在丙酮(50mL)中的2(5.95g，24.4mmol)的搅拌混合物，并将混合物回流2小时。冷却后，减压蒸馏丙酮，并用醚(50mL)处理残余物，用水(50mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)残余物得到二溴化物3(5.36g，86％)，为一种橙色液体；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)，0.82.δH(400MHz；CDCl3)：3.6(2H，m)，3.45(2H，m)，2.85(2H，m)，2.1(2H，m)，1.7(2H，m；δC(400MHz；CDCl3)：39.70，33.79，23.95。
化合物4的合成
氩气氛下，1小时内往冷却的(0℃)在四氢呋喃(22mL)中的氢化钾(1.58g，39.5mmol)悬浮液(先前用戊烷洗涤3次)加入在四氢呋喃(3mL)中的甲基甲硫基甲基亚砜(methyl methylthiomethylsulfoxide)(1.36mL，13.04mmol，先前在分子筛上干燥3小时)溶液。再搅拌30分钟后，0℃下在1小时内加入在THF(2mL)中的3(3.17g，13.1mmol)的溶液。然后将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。加入氯化铵水溶液(6mL，25％)终止混合物反应。10分钟后，滤去固体并浓缩滤液。用醚(20mL)处理残余物，并加入9N硫酸(0.05mL)。搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠。分离醚层并浓缩至5mL。加入饱和亚硫酸氢钠(1.5g)溶液并将混合物搅拌30分钟。分离相。将醚相与饱和亚硫酸氢钠(0.5g)溶液一起再搅拌30分钟。分离相，用氢氧化钠水溶液(5mL，20％)处理收集的水相，并用醚萃取。将醚相干燥(MgSO4)，并减压蒸发得到4，为一种黄色液体(0.16g，11％)。δH(400MHz；CDCl3)：3.0(2H，m)，2.15-2.45(6H，m)，1.65(2H，m)。
化合物5的合成
0℃和氩气氛下下将膦酰基乙酸三乙酯(0.32mL，1.61mmol)滴加到在THF(2mL)中的氢化钠的搅拌悬浮液(0.059g 60％在油中的分散液，1.47mmol)。20分钟后，滴加在THF(1mL)中的酮4(0.16g，1.45mmol)。将混合物加热至室温，并搅拌16小时。加入水并用乙酸乙酯。萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机馏分，并干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)残余物得到酯5(0.166g，0.92mmol，64％)，为一种无色油；δH(400MHz；CDCl3)：5.9(1H，s)，4.2(2H，q)，3.15(1H，d)，2.9(1H，m)，2.8(1H，m)；2.65(2H，m)，2.3(1H，d)，2.15(2H，m)，1.5(2H，m)，1.3(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)：169.51，166.98，113.37，59.62，43.23，38.79，38.45，36.20， 25.62，24.95，14.44。
化合物6的合成
在THF(1mL)中将酯5(0.152g，0.84mmol)、硝基甲烷(0.092mL，1.7mmol)和四叔丁基氟化铵(1.03mL 1M在THF中的溶液，1.03mmol)加热至65℃，持续4小时。将混合物冷却，用醚(30mL)稀释，并用2N盐酸(5mL)酸化。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并减压蒸馏溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/醚，95∶5)残余物得到硝基-酯6(0.085g，0.35mmol，41％)as a colorless liquid；δH(400MHz；CDCl3)：4.4(2H，s)，4.15(2H，q)，2.75(2H，bs)，2.7(2H，s)，2.3(2H，m)；2.1(2H，m)，1.65(4H，m)，1.15(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)：171.48，79.68，60.52，50.10，44.15，41.06，37.36，25.76，14.28。
化合物7A和7B的合成
氢气氛(50Psi，30℃)下在催化量的镍海绵上将在甲醇(10mL)中的硝基-酯6(0.076g，0.31mmol)振荡12小时。将混合物过滤，减压蒸发溶剂得到内酰胺7A和氨基-酯7B的混合物(0.05g)，为一种白色固体。此固体不经进一步纯化和表征而使用。
化合物8的合成
将7A和7B(0.05g)溶于盐酸(2mL 6N溶液)，将混合物回流4小时。冷却后，减压蒸馏溶剂得到酸，为一种白色固体。用乙酸乙酯/甲醇将此固体重结晶得到纯的8(0.045g，0.2mmol，64％)；δH(400MHz；D2O)：3(2H，s)，2.85(4H，m+s)，2.35(2H，m)，2.1(2H，m)，1.75(4H，m).δC(400MHz；D2O)：167.5，46.64，43.89，42.03，40.89，36.08，23.91.m/z(ES+)184(M+H，100％)。
实施例7
(±)-(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐
化合物1的合成
0℃和氩气氛下将氢化锂铝(134.8mL 1M在醚中的溶液，134.8mmol)滴加到在THF(120mL)中的顺-环丁烷-1，2-二羧酸(9.71g，67.39mmol)的溶液中。将混合物加热至室温，并搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，并通过小心加入水(5.2mL)、氢氧化钠溶液(5.2mL15％w/v溶液)和水(15.7mL)而终止反应。将混合物搅拌15分钟，过滤除去沉淀。减压蒸发溶剂得到醇1，为一种灰黄色油(6.73g，57.64mmol，85％)；δH(400MHz；CDCl3)：3.85(2H，m)，3.6(2H，m)，2.9(2H，s)，2.7(2H，m)，2(2H，m)；1.55(2H，m)。
化合物2的合成
-40℃和氢气氛分下将甲磺酰基氯(29.3mL，373.8mmol)滴加到在二氯甲烷(500mL)中的1(8.85g，75.8mmol)的搅拌溶液中。然后滴加三乙胺(63.4mL，454.4mmol)，并将混合物缓慢加热至室温。搅拌16小时后，通过加入稀盐酸(100mL)而终止混合物反应。分离有机层，并进一步用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机馏分，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，6∶4)残余物得到甲磺酸酯2(15.89g，58.3mmol，77％)，为一种白色固体；δH(400MHz；CDCl3)：3.0(6H，m)，2.6(2H，m)，2.05(2H，m)，1.8(2H，m)。
化合物3的合成
氩气氛下将无水溴化锂(25g，287.3mmol)加到在丙酮(150mL)中的2(15.84g，57.4mmol)的搅拌的混合物中，并将混合物回流2小时。冷却后，减压蒸发丙酮，用醚(100mL)处理残余物，用水(100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂得到二溴化物3(13.5g，55.8mmol，97％)，为一种橙色液体；δH(400MHz；CDCl3)：3.5(4H，m)，2.45(2H，m)，2.05(2H，m)，1.6(2H，m)。
化合物4的合成
氩气氛下，1小时内往冷却的(0℃)在THF(15mL)中的氢化钾(1.08g，27mmol)(先前用戊烷洗涤3次)悬浮液中加入在THF(2mL)中的甲基甲硫基甲基亚砜(0.93mL，8.92mmol，先前在分子筛上干燥3小时)溶液。再搅拌30分钟后，0℃下在1小时内加入在THF(2mL)中的3(2.16g，8.93mmol)的溶液。然后将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。加入氯化铵水溶液(6mL，25％)终止混合物反应。10分钟后，滤去固体并浓缩滤液。用醚(20mL)处理残余物，并加入9N硫酸(0.03mL)。搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠。分离醚层并浓缩至5mL。加入饱和亚硫酸氢钠(1.5g)溶液并将混合物搅拌30分钟。分离相。将醚相与饱和亚硫酸氢钠(0.5g)溶液一起再搅拌30分钟。分离相，用氢氧化钠水溶液(5mL，20％)处理收集的水相，并用醚萃取。将醚相干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂得到4，为一种黄色液体(0.141g，15％)；δH(400MHz；CDCl3)：2.25(4H，m)，2.0(4H，m)，1.7(2H，m)。
化合物5的合成
0℃和氩气氛下将膦酰基乙酸三乙酯(0.28mL，1.41mmol)滴加到在THF(2mL)中的氢化钠的搅拌的悬浮液(0.052g 60％在油中的分散液，1.29mmol)中。20分钟后，滴加在THF(1mL)中的酮4(0.141g，1.28mmol)。将混合物加热至室温，并搅拌16小时。加入水(5mL)，并萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机馏分，并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)残余物得到酯5(0.092g，0.51mmol，40％)，为一种无色油；δH(400MHz；CDCl3)：5.85(1H，s)，4.1(2H，q)，3.1(1H，d.d)，2.45(1H，d.d)，2.2(2H，m)，1.75(2H，m)，1.4(2H，m)，1.25(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)：170.53，166.57，115.13，59.62，47.06，45.69，39.89，37.24，28.52，28.17，14.44。
化合物6的合成
在THF(1mL)中将酯5(0.09g，0.5mmol)、硝基甲烷(0.055mL，1.02mmol)和四叔丁基氟化铵(0.61mL 1M溶液在THF中，0.61mmol)加热至65℃，持续4小时。将混合物冷却，用醚(30mL)稀释，并用2N盐酸(5mL)酸化。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并减压蒸馏溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷/醚，95∶5)残余物得到硝基-酯6(0.063g，0.26mmol，52％)，为一种无色液体。δH(400MHz；CDCl3)：4.65(2H，[AB]q)，4.15(2H，q)，2.65(2H，[AB]q)，1.2-1.95(3H，t和m，13H)；δC(400MHz；CDCl3)：171.28，82.42，60.56，49.97，45.80，45.32，42.88，40.19，40.09，27.64，14.26。
化合物7A和7B的合成
氢气氛(50Psi，30℃)下在催化量的镍海绵上将在甲醇(10mL)中的硝基-酯6(0.063g，0.26mmol)振荡12小时。将混合物过滤，减压蒸发溶剂得到内酰胺7A和氨基-酯7B(0.051g)的混合物，为一种白色固体。此固体不经进一步纯化和表征而使用。
化合物8的合成
将7A和7B(0.051g)溶于盐酸(2mL 6N溶液)，将混合物回流4小时。冷却后，减压蒸馏溶剂得到酸，为一种白色固体。用乙酸乙酯/甲醇将此固体重结晶得到纯的8(0.046g，0.21mmol，81％)；δH(400MHz；D2O)：3.3(2H，[AB]q)，2.7(2H，[AB]q)，2(2H，m)，1.35-1.85(8H，m)；δC(400 MHz；D2O)：174.8，47.50，46.59，44.28，43.61，41.64，38.37，38.09，25.88.m/z(ES+)184(M+H，100％)。
实施例8
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐
化合物(2)的合成
将二溴化物1(5.7g，22.3mmol)、氰乙酸乙酯(4.8mL，44.5mmol)和碳酸钾(6.15g，44.5mmol)一起于DMF(100mL)中搅拌48小时。加入稀盐酸(100mL)，并用醚(3×100mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机馏分，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，98∶2)残余物得到氰基酯2(4.3g，100％)，为一种68∶32的非对映异构体的混合物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.28；νmax(薄膜)/cm-12241(CN)，1741(C＝O)；主要非对映异构体：δH(400MHz；CDCl3)4.30(2H，q，J 7.1，CO2CH2Me)，2.98(2H，m)，2.56-2.22(6H，m)，1.70(2H，m)，1.35(3H，t，J 7.1，Me)；次要非对映异构体：δH(400MHz；CDCl3)4.26(2H，q，J 7.1，CO2CH2Me)，3.05(2H，m)，2.56-2.22(6H，m)，1.99(2H，m)，1.33(3H，t，J 7.1，Me)。
化合物(3)的合成
在DMSO(40mL)中将氰基酯2(0.76g，3.91mmol)、水(0.14mL，7.82mmol)和氯化锂(0.66g，15.6mmol)加热至150℃，持续22小时。将混合物冷却，用水(150mL)稀释，并用醚(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的醚馏分，干燥(MgSO4)，并减压蒸馏溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)残余物得到氰化物3(0.21g，44％)，为60∶40的非对映异构体的混合物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.44；νmax(薄膜)/cm-12238(CN)；主要非对映异构体：δH(400MHz；CDCl3)2.97(1H，m)，2.87(2H，m)，2.32-2.18(2H，m)，2.10-1.96(3H，m)，1.92-1.78(2H，m)，1.48-1.38(1H，m)；次要非对映异构体：δH(400MHz；CDCl3)3.13(1H，m)，2.87(2H，m)，2.32-2.18(2H，m)，2.10-1.96(3H，m)，1.92-1.78(2H，m)，1.48-1.38(1H，m)。
化合物(4)的合成
-78℃和氩气氛下，在1小时内将在THF(30mL)中的氰化物3(0.86g，7.1mmol)滴加到在THF(40mL)中的六甲基二硅烷叠化锂(lithiumhexamethyldisilazide)的搅拌混合物(7.8mL 1M在THF中的溶液，7.8mmol)中。将混合物加热至-40℃并搅拌2小时。将混合物冷却至-78℃，并加入二甲基烯丙基溴化物(1.3mL，10.6mmol)。-78℃下将混合物再搅拌2小时，并加热至室温过夜。加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用醚(50mL)和稀盐酸(30mL)稀释混合物。进一步用醚(2×50mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机馏分，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，98∶2)处理残余物得到氰基烯烃4(0.96g，72％)，为一种无色油；Rf(庚烷-乙酸乙酯，95∶5)0.38；νmax(薄膜)/cm-12230(CN)，1673(C＝C)；δH(400MHz；CDCl3)5.27(1H，tt，J 7.6，1.3，CHCMe2)，2.89(2H，m)，2.30-2.22(4H，m)，2.10(2H，d，J 14.2)，1.94(2H，m)，1.84-1.62(2H，m)，1.65(3H，s，Me)，1.55(3H，s，Me)；m/z(AP+)190(M+H，100％)。
化合物(5)的合成
-78℃下在二氯甲烷(80mL)中将氰基烯烃4(0.96g，5.1mmol)和氢氧化钠(10.2mL 2.5M在甲醇中的溶液，25.5mmol)一起搅拌。使臭氧通过混合物，该混合物立刻变橙色。2小时后，混合物变成绿色，用氧将溶液吹扫5分钟，然后用氮净化。用醚(100mL)和水(100mL)稀释搅拌混合物，并加热至室温过夜。进一步用醚(2×50mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机馏分，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂。色谱处理(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)残余物得到氰基酯5(0.70g，71％)其为黄色油状物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.36；νmax(薄膜)/cm-12233(CN)，1740(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)3.75(3H，s，OMe)，2.94(2H，m)，2.63(2H，s，CH2CO2Me)，2.35-2.21(4H，m)，2.00(2H，m)，1.86(2H，m)；m/z(AP+)194(M+H，95％)。
化合物(6)的合成
氢气氛(60Psi，30℃)下在催化量的镍海绵催化剂上将在甲醇(100mL)中的氰基酯5(0.81g，4.2mmol)振荡小时。过滤混合物，并减压蒸发溶剂得到内酰胺6(0.64g，92％)，为一种白色固体；νmax(薄膜)/Cm-11692(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3 5.52(1H，br s，NH)，3.54(2H，s，CH2NH)，2.80(2H，m)，2.26(2H，m)，2.16(2H，s，CH2CO)，1.93(2H，ddd，J 13.4，8.1，2.4)，1.74(2H，dd，J 13.0，3.2)，1.64(2H，m)。
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐的合成
将内酰胺6(0.64g，3.87mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)和盐酸(16mL 6N溶液)，并将混合物回流6小时。冷却后，用水(20mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。减压蒸发水层得到酸7(0.67g，79％)，为一种白色固体。用乙酸乙酯/甲醇重结晶仅得到酸7(0.26g)；δH(400MHz；d6-DMSO)7.98(2H，br s，NH2)，3.13(2H，s，CH2NH2)，2.70(2H，s)，2.17-2.14(4H，m)，1.85(2H，dd，J 13.3，8.0)，1.63(2H，m)，1.55(2H，dd，J 12.9，5.1)；m/z(ES+)184(M+H，100％)；LCMS(Prodigy C18，50mm×4.6mmid柱，5-50％乙腈/水)保留时间＝2.40分钟，98％纯度。
由以上方法制备以下化合物：
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸，
(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢--并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢--茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氢--薁-2-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，和
((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸。
以下方法具体涉及式Ia的化合物的制备。
实施例9
方法1
在0℃-120℃的温度下将硝基甲烷加到在溶剂如二甲亚矾或N，N-二甲基甲酰胺中的不饱和酯与碱如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。这种方法获得较高产率的硝基酯，且与以前的方法相比降低去结合酯的产率。
方法2A
a)将烷基氰基乙酸酯，例如氰乙酸乙酯加到在选自以下的溶剂中的式(1)的环戊酮的混合物：甲苯、苯、二甲苯或正庚烷，往其中加入乙酸和β-丙氨酸或乙酸铵或哌啶。在0℃-150℃的温度下搅拌混合物，并用Dean-Stark汽水分离器或活化的分子筛除去水，以生产式(2)的烯烃；
b)在-100℃至110℃的温度下将以上步骤a)的产物加到在选自以下溶剂中的氯化苄基镁或溴化苄基镁或碘化苄基镁的混合物中：四氢呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚以产生式(3)的加成产物；
c)将以步骤b)的产物加到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的碱的混合物中，所述碱处在选自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷或二乙二醇的溶剂中，并在25℃-250℃的温度下搅拌混合物产生式(4)的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物加到在选自以下的溶剂中的碘甲烷的混合物中：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或1，4-二噁烷，往此混合物加入碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并在-40℃至110℃的温度下搅拌产生式(5)的酯；或在0℃-100℃的温度范围内将以上步骤c)的产物加到甲醇和浓酸如硫酸或盐酸的混合物中；或者在-40℃至100℃的温度下将以上步骤c)的产物加到在苯或甲苯中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇中；或者在-40℃至40℃的温度下将以上步骤c)的产物加到在溶剂如苯、甲苯、二氯甲烷或乙醚中的重氮甲烷中；
e)将以上步骤d)的产物加到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物，往其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)，并在-40℃至80℃的温度下搅拌产生式(6)的羧酸；
f)将以上步骤e)的产物加到选自三乙胺或二异丙基乙基胺的碱和选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚或正庚烷的溶剂的混合物中，往其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，并在0℃-150℃的温度下搅拌以产生式(7)的异氰酸酯；或者在-40℃至78℃的温度下将以上步骤e)中的产物加到在四氢呋喃或丙酮或乙醚中的氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱如三乙胺或二异丙基乙基胺，然后加入在水和四氢呋喃或丙酮中的叠氮化钠，随后加入甲苯或苯并回流；和
g)将以上步骤f)的产物加到选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂，往其中加入甲醇或叔丁醇以得到(8)，然后在溶剂如1，4-二噁烷、乙酸或水的存在或不存在下将(8)加到浓度为0.01M-12M的盐酸水溶液以产生氨基酸(9)；或者将以上步骤f)的产物加到选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂中，往其中加入苄醇以得到(8)，然后用镍或钯或铂氢化(8)得到内酰胺，然后使之在溶剂如1，4-二噁烷、乙酸或水存在或不存在下用浓度为0.01M-12M的盐酸水溶液水解以产生氨基酸(9)。
方法B
a)-100℃至110℃下将氰基酯(2)加到在选自四氢呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚的无水溶剂中的烯丙基氯化镁或烯丙基溴化镁或2-烯丙基氯化镁以产生式(10)的加成产物；
b)将以上步骤a)的产物加到在选自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷或二乙二醇的溶剂中的选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的混合物中，并在25℃至250℃的温度下搅拌混合物产生式(11)的羧酸；
c)将以上步骤b)的产物加到在选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或1，4-二噁烷的溶剂中的碘甲烷的混合物中，往其中加入碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并在-40℃至110℃的温度下搅拌产生式(11)的酯；或者在0℃至100℃的温度范围内将以上步骤b)的产物加到甲醇和浓酸如硫酸或盐酸的混合物中；或者在-40℃至100℃的温度下将以上步骤b)的产物加到在苯或甲苯中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇中；或者在-40℃至40℃的温度下将以上步骤b)的产物加到在溶剂如苯、甲苯、二氯甲烷或乙醚中的重氮甲烷中；和
d)将以上步骤c)的产物加到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物中，往其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)，并在-40℃至80℃的温度搅拌以产生式(6)的羧酸。
方法2C
a)在-100℃至0℃的温度下将在溶剂如四氢呋喃或乙醚中的有机金属试剂如乙烯基氯化锂或乙烯基氯化镁或乙烯基溴化锂或乙烯基溴化镁加到氰基酯(2)以得到(13)；
b)将以上步骤a)的产物加到处在选自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷或二乙二醇的溶剂中的选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的碱的混合物中，并在25℃-250℃的温度下搅拌混合物以产生式(14)的羧酸；
c)将以上步骤b)的产物加到在选自以下的溶剂中的碘甲烷的混合物：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或1，4-二噁烷，往其中加入碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并在-40℃至110℃的温度下搅拌以产生式(15)的酯；或者在0℃-100℃的温度范围内将以上步骤b)的产物加到甲醇和浓酸如硫酸或盐酸的混合物中；或者在-40℃至100℃的温度下将以上步骤b)的产物加到在苯或甲苯中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇中；或者在-40℃至40℃的温度下将以上步骤b)的产物加到在溶剂如苯、甲苯、二氯甲烷或乙醚中的重氮甲烷中；
d)在溶剂如氯仿或二氯甲烷或甲醇中臭氧解以上步骤c)的产物，然后在-100℃至0℃的温度下加入终止剂如三苯基膦或二甲基硫化物以得到(16)；
e)使在溶剂如甲醇或乙醇中的以上步骤d)的产物与氨水溶液或氨气反应，然后用硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酸基硼氢化物还原，或者在催化剂如镍、钯或铂存在下氢化还原以得到(17)；和
f)用浓度为0.01M-12M的盐酸水溶液，在溶剂如1，4-二噁烷、乙酸或水存在或不存在下水解步骤e)的产物，以产生氨基酸(9)。
方法3
在-100℃-0℃下在由四氢呋喃、乙醚或1，4-二噁烷组成的溶剂混合物、协同溶剂(coordinating solvent)如HMPA或DMPU和醇如叔丁醇中将不饱和酯和苄基硫代异氰酸酯与二碘化钐一起搅拌；将所得的酯在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯中使用催化剂如镍、钯、铂或铑于20℃-100℃的温度下氢化得到氢基酸。
方法4A
a)在路易斯酸如三氟化硼醚合物或氯化铝存在下，在溶剂如四氢呋喃或乙醚中，在-100℃至0℃的温度下将有机金属试剂如乙烯基氯化锂或乙烯基氯化镁或乙烯基溴化锂或乙烯基溴化镁与二甲基锌、氯化锌、碘化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫化物络合物或氰化铜(I)混合，并加入不饱和酯(1)以得到加成产物(2)；
b)在溶剂如氯仿或二氯甲烷或甲醇中臭氧解以上步骤a)的产物，然后在-100℃至0℃的温度下加入终止剂如三苯基膦或二甲基硫化物以得到(3)；
c)使在溶剂如甲醇或乙醇中的以上步骤b)的产物与氨水溶或氨气反应，然后用硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠还原或在催化剂如镍、钯或铂存在下氢化还原得到(4)；和
d)用浓度为0.01M-12M的盐酸水溶液，在溶剂如1，4-二噁烷、乙酸或水存在下将以上步骤c)的产物水解产生氨基酸(5)。
方法4B
a)在路易斯酸如三氟化硼醚合物或氯化铝存在下，在溶剂如四氢呋喃或乙醚中，在-100℃至0℃的温度下将有机金属试剂如烯丙基氯化镁或烯丙基溴化镁与二甲基锌、氯化锌、碘化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫化物络合物或氰化铜(I)混合，并加入不饱和酯(1)以得到加成产物(6)；或将金属有机试剂如氯化苄基镁或溴化苄基镁在路易斯酸如三氟化硼醚化物或氯化铝存在下在溶剂如四氢呋喃或乙醚中，在-100℃-0℃下与二甲基锌、氯化锌、碘化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫化物络合物或氰化铜(I)进行混合，并加入不饱和酯(I)得到加成物(7)。
b)将以上步骤a)的产物加到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物，往其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)，并在-40℃至80℃的温度下搅拌以产生式(8)的羧酸；
c)将以上步骤b)的产物加到选自三乙胺或二异丙基乙基胺的碱和选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚或正庚烷的溶剂的混合物中，往其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，并在0℃-150℃的温度下搅拌以产生式(9)的异氰酸盐；或者在-40℃至78℃的温度下将以上步骤b)的产物加到在四氢呋喃或丙酮或乙醚中的氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱如三乙胺或二异丙基乙基胺，然后加入在水和四氢呋喃或丙酮中的叠氮化钠，然后加入甲苯或苯并回流；
d)将以上步骤c)的产物加到选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂，往其中加入甲醇或叔丁醇以得到(10)，然后在存在或不存在溶剂如1，4-二噁烷、乙酸或水的情况下将(10)加到浓度为0.01M-12M的盐酸水溶液以产生氨基酸(5)；或者将以上步骤c)的产物加到选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂，往其中加入苄基醇以得到(10)，然后用镍或钯或铂将(10)氢化得到内酰胺，在存在或不存在溶剂如1，4-二噁烷、乙酸或水的情况下用浓度为0.01M-12M的盐酸水溶液水解得到氨基酸(5)。
方法5
a)将化合物(1)和氰化钾或氰化钠和水和乙醇或甲醇一起回流，并用Dean-Stark汽水分离器除去水以得到(2)；
b)将步骤a)的产物与乙醇和甲苯或苯一起搅拌，并在-30℃至40℃的温度下用盐酸水溶液将溶液饱和以得到(3)；
c)在甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，用催化剂如镍、钯、铂或铑，在15℃-60℃的温度氢化以上步骤b)的产物以得到(4)；
d)在存在或不存在溶剂如1，4-二噁烷、乙酸或水的情况下用浓度为0.01M-12M的盐酸水溶液将以上步骤c)的产物水解以产生氨基酸(5)。
生物学实施例
可获得多种用于确定式I-IV的化合物是否有效治疗内脏疾病的模型。这些模型包括LPS模型(Eutamene H等人，J Pharmacol Exp Ther2000 295(1)：162-7)、TNBS模型(Diop L.等人，Gastroenterology1999，116，4(2)：A986)、IBD模型(Clemett D，Markham A，Drugs2000 Apr；59(4)：929-56)、胰腺疼痛模型(Isla AM，Hosp Med 2000Jun；61(6)：386-9)和内脏非消化性疼痛模型(Boucher M等人，JUrol 2000 Jul；164(1)：203-8)。
加巴喷丁，1-(氨基甲基)环己烷乙酸，是作为抗癫痫药销售，并有效地减少患者的发作频率。
已发现将三硝基苯磺酸(TNBS)注射到大鼠的结肠诱导慢性结肠炎。加巴喷丁和化学相关的化合物已表现为抑制TNBS诱导的慢性异常疼痛模型中的结肠过敏性(Diop L.等人，(1998)Soc.Neurosci.Abstr.：24：639)。
已用GI疾病的内脏疼痛的动物模型确认式I-IV的化合物选择性治疗内脏疾病的能力。
在人类，GI疾病经常与内脏疼痛有关。在这些病理学中，内脏疼痛阈值降低代表内脏过敏性。
实施例10
加巴喷丁和式Ia的化合物对TNBS诱导的大鼠慢性内脏异常疼痛的作用
在此清醒大鼠的结肠膨胀的实验模型中，预先将TNBS注射到近端结肠已经降低了内脏疼痛的阈值。
材料和方法
使用重量为340-400g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在受控的环境(20±1℃，50±5％湿度，8:00am至8:00pm亮)下每只笼关养3只动物。第0天，在麻醉下(氯胺酮80mg/kg i.p.；乙酰丙嗪12mg/kgi.p.)下，对于对照大鼠，将TNBS(50mg/kg，在30％乙醇中)或盐水(1.5ml/kg)注射到近端结肠壁(距盲肠1cm)。手术后，7天内将动物单独关养在聚丙烯笼中，并保持在受控环境(20±1℃，50±5％湿度，8:00a.m.-8:00p.m.亮)。在TNBS施用后第7天，通过肛门插入气球(5-6cm长)，并通过将导管固定至尾巴底部而保持在适当的位置(气球顶端距肛门5cm)。在结肠膨胀周期之前1小时口服加巴喷丁或式Ia的化合物：以5mm Hg(0.667kPa)的梯度将气球逐渐地由0膨胀到75mm Hg，每一膨胀梯度持续30秒。通过标准恒压器(barostat)控制结肠膨胀各周期。阈值(mm Hg)对应于产生第一次腹部收缩的压力，然后膨胀周期停止。在相同的动物上进行四次膨胀周期后测定结肠阈值。
通过比较试验化合物治疗组与仅用TNBS处理的组和对照组分析数据。计算每组值的平均值和SEM。试验化合物每个口服剂量的抗异常疼痛活性计算如下：
其中
A＝试验化合物治疗组的平均阈值，
T＝仅用TNBS处理组的平均阈值，
C＝对照组的平均阈值。
试验化合物治疗组的测定结果表示为TNBS诱导的疼痛阈值降低的％抑制。采用单因子ANOVA法，然后进行Student’s不配对t检验来测定各组之间的统计学显著性；差异在p＜0.05时认为统计学上是显著的。
结果
加巴喷丁的作用
| 剂量p.o.(mg/kg) | 1h的抑制(％) | 大鼠数 |
| 100 | 14.7±5.1％* | 7 |
| 300 | 48.6±13.3％** | 8 |
| 500 | 64.9±10.5％*** | 8 |
| 1000 | 75.2±6.1％*** | 8 |
*：p＜0.05 **：p＜0.0)1 ***：p＜0.001
加巴喷丁的中值有效剂量(ED50)为321mg/kg p.o。
式Ia化合物的作用
| 剂量p.o.(mg/kg) | 1h的抑制(％) | 大鼠数 |
| 3 | 21.7±3.0％** | 7 |
| 10 | 34.2±5.7％*** | 7 |
| 30 | 58.8±6.2％*** | 7 |
| 60 | 90.4±9.8％*** | 7 |
式Ia化合物的ED50为14.4mg/kg p.o。
已知在受控条件下加巴喷丁通过皮下(s.c.)途径不改变结肠阈值；相反，在相同条件下吗啡(s.c.)升高TNBS处理动物和对照组的结肠阈值，这提示不同的作用机理。(Diop L.等人，(1998)Soc.Neurosci.Abstr.：24：639)。
式Ia的化合物在大鼠内脏疼痛模型上产生强的抗异常疼痛活性，在相同条件下该化合物的活性比加巴喷丁大20倍。加巴喷丁和式Ia化合物的各自的ED50值分别为321mg/kg p.o.和14.4mg/kg p.o.。
实施例11
加巴喷丁和式Ia化合物对LPS诱导的大鼠直肠过敏性的作用
腹膜内注射细菌脂-多糖(LPS)已显示出在清醒大鼠上诱导直肠痛觉过敏。
材料和方法
外科手术准备用于肌电图测定的动物：通过腹膜内注射乙酰丙嗪(0.6mg/kg)和氯胺酮(120mg/kg)而麻醉大鼠。将三组电极植入腹外斜肌，腹股沟韧带的正上方。将电极置于颈后部，并用与皮肤结合的玻璃管保护。将动物单独关养在聚丙烯笼中，并保持在控温室(21℃)内。提供适量的食物(UAR pellets，Epinay，France)并且自由摄取水。
肌电图记录在外科手术5天后开始。用脑电图仪(Mini VIII Alvar，Paris，France)记录腹横纹肌的电活性，使用短时间常数(0.03秒)除去低频信号(＜3Hz)并使用3.6cm/分的纸速。记录尖峰作为腹部收缩的指数。
膨胀方法：将大鼠置于塑料管道(6cm直径×25cm长)，其中它们不能移动、逃跑和回头，以防止破坏气球。在直肠膨胀的4天以前使动物习惯此方法以使实验期间的紧张反应最小化。用于膨胀的气球是一种动脉栓子切除术导管(Fogarty，Edwards Laboratories Inc.)。通过在距肛门1cm处将气球(2mm直径×2cm长)插入直肠而完成直肠膨胀，并将导管固定在尾巴的底部。它随着温水以0.4ml梯度从0升到1.2mL而逐渐膨胀，每一膨胀梯度持续5分钟。为了检测可能的泄漏，在膨胀期结束时通过注射器完全移出并检查气球中引入的水的体积。
实验方案：给大鼠i.p.注射LPS(1mg/kg(大肠杆菌，血清型，O111：B4)Sigma-Aldrich chemical Co.，St Louis，MO.)或其赋形剂，并在此施用后9和12小时完成直肠膨胀和伴随的腹部收缩的肌电图记录。为了测定加巴喷丁和式Ia化合物在痛觉过敏条件下的抗伤害性能，在直肠膨胀之前1小时经口服施用加巴喷丁(10和30mg/kg)和式Ia化合物(0.01、0.03和0.1mg/kg)或赋形剂(NaCl 0.9％ 0.3ml/大鼠)，然后(12小时)注射LPS(1mg/kg i.p.)。
药物：将所有的药物溶于无菌NaCl(0.9％等渗盐水)，然后立即使用。
统计：采用单因素ANOVA法，然后采用参数Student’s非配对t检验统计分析在每个直肠膨胀期间发生的腹部收缩的次数。
结果
加巴喷丁的作用：30mg/kg p.o.施用加巴喷丁显著抑制(85.3％，p＜0.001)在LPS处理的大鼠的直肠膨胀0.4ml诱导的腹部收缩的次数。而10mg/kg p.o.的加巴喷丁没有产生显著的抗痛觉过敏活性(24.9％)。
式Ia的化合物的作用：口服后，式Ia化合物(0.01，0.03和0.1mg/kg po)以剂量相关的方式抑制在LPS处理后由直肠膨胀0.4ml诱导的腹部收缩的次数(图1)。ED50为0.037mg/kg p.o。
总之，这些结果表明加巴喷丁和式Ia化合物在LPS诱导的大鼠过敏性内脏疼痛模型上产生抗痛觉过敏活性。式Ia化合物显著出比加巴喷丁更有效的抗痛觉过敏活性。加巴喷丁与式Ia化合物的比较表明在此内脏疼痛模型中式Ia化合物的效力比加巴喷丁强500倍。
以上数据确定式I-IV的化合物有效地预防和治疗内脏疼痛，特别是GI疾病中如功能性肠病(FBD)和炎性肠病(IBD)的内脏疼痛。此外，式Ia化合物的这些效力是在化合物口服之后观察到的。
Claims (26)
1.式I-IV的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于预防或治疗内脏疼痛的药物的用途，
其中n为1-4的整数。
2.式I-IV的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于预防或治疗胃肠疾病的药物的用途，
其中n为1-4的整数。
3.根据权利要求1或2的式I-IV的化合物的用途，其中n为2-4的整数。
4.根据权利要求1或2的用途，其中的化合物为式I化合物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4的用途，其中的化合物选自：
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，和
((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
或其药学上可接受的盐。
6.(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸或其药学上可接受的盐用于制备用于预防或治疗内脏疼痛的药物的用途。
7.(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸或其药学上可接受的盐用于制备用于预防或治疗胃肠疾病的药物的用途。
8.根据权利要求2-7和7的用途，其中该疾病为功能性肠病或炎性肠病。
9.根据权利要求8的用途，其中该功能性肠病为胃食管反流、消化不良、肠易激综合征或功能性腹痛综合征。
10.根据权利要求8的用途，其中该炎性肠病为节段性回肠炎、回肠炎或溃疡性结肠炎。
11.根据权利要求1、3、4、5或6任一项的用途，其中该疾病与痛经、骨盆痛、膀胱炎痛和胰腺炎有关。
12.根据权利要求1-11的用途，其中该药物为口服制剂。
13.一种包含活性成分式I-IV化合物的用于治疗或预防内脏疼痛和GI疾病的药物组合物。
14.根据权利要求1 3的药物组合物，所述药物组合物包含(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸。
15.根据权利要求13或14的用于治疗或预防选自以下疾病的药物组合物：功能性肠病如胃食管反流、消化不良、肠易激综合征或功能性腹痛综合征，或者炎性肠病如节段性回肠炎、回肠炎或溃疡性结肠炎，或者与痛经、骨盆痛、膀胱炎痛和胰腺炎有关的疾病。
16.根据权利要求13-15之任一项的药物组合物，所述组合物为适于口服的剂型。
17.一种用于预防或治疗内脏疼痛的方法，所述方法包括需要治疗的患者施用有效量的式I-IV的化合物或其药学上可接受的盐，
其中n为1-4的整数。
18.一种用于预防或治疗胃肠疾病的方法，所述方法包括需要治疗的患者施用有效量的式I-IV的化合物或其药学上可接受的盐，
其中n为1-4的整数。
19.权利要求17或18的方法，其中该化合物选自：
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，和
((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-乙酸，
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求17或18的方法，其中该化合物为式I化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种用于预防或治疗内脏疼痛的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸或其药学上可接受的盐。
22.一种用于预防或治疗胃肠疾病的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的(1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚烷-3-乙酸或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求17-22之任一项的方法，其中该疾病为功能性肠病或炎性肠病。
24.根据权利要求23的方法，其中该功能性肠病为胃食管反流、消化不良、肠易激综合征或功能性腹痛综合征。
25.根据权利要求23的方法，其中该炎性肠病为节段性回肠炎、回肠炎或溃疡性结肠炎。
26.根据权利要求17、19、20或21之任一项的方法，其中该疾病与痛经、骨盆痛、膀胱炎痛和胰腺炎有关。
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