JP2004517147A

JP2004517147A - 内臓痛及び胃腸障害を予防及び治療する方法

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Publication number: JP2004517147A
Application number: JP2002559014A
Authority: JP
Inventors: ショヴェ、マリア; ディオプ、ローラン
Original assignee: ワーナー−ランバート・カンパニー・エルエルシー
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2004-06-10
Also published as: PT1357910E; EP1514541A1; US6784208B2; WO2002058680A3; DE60203878D1; DK1357910T3; US20040266876A1; KR20030070140A; NZ526625A; SI1357910T1; ATE293968T1; AR036009A1; ZA200407412B; ZA200305590B; JP2005015492A; ES2240686T3; EP1226820A1; TWI223593B; CN1610544A; MXPA03006723A

Abstract

ｎが１から４までの整数である化学式Ｉ−ＩＶの化合物又は薬剤として許容可能なその塩は、内臓痛及び胃腸障害の予防と治療に有用である。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、有効量の二環式アミノ酸の使用を通して、内蔵痛、並びに、機能性腸障害や炎症性腸疾患などの胃腸障害を予防及び治療する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
内臓は、腹腔の臓器を含む。これらの臓器には、生殖器、脾臓、消化器系の一部を含む。内臓に伴う疼痛は、消化器系内臓痛と非消化器系内臓痛に分けることができる。
【０００３】
多発する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）と炎症性腸疾患（ＩＢＤ）がある。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤとして胃−食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤとしてクローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎を含めた、現在ある程度しか抑制されない広範囲の病状を包含し、いずれも、定期的に内臓痛を生じる。これらの病態、特に過敏性腸症候群と消化不良において、内臓痛閾値が減少し、内臓過敏症を表していることが、最近立証されている。他種の内臓痛には、月経困難、骨盤痛、膀胱炎、膵炎に伴う疼痛がある。
【０００４】
ＧＩ障害関連過敏症に選択的に作用することが知られている薬剤は少ない（ＦａｒｔｈｉｎｇＭ．Ｊ．（１９９８）Ｄｒｕｇｓ５６：１１−２１）。
【０００５】
疼痛の利用可能な治療法は、２つの主なカテゴリーに分類される：１）軽度の疼痛の治療に使用されるが、その治療上の用途がＧＩ副作用（胃糜爛、消化性潰瘍の形成、十二指腸及び結腸の炎症）によって制限される非ステロイド抗炎症剤；２）中等度から重度の疼痛の治療に使用されるが、その治療上の用途が、便秘、呼吸抑制、耐性、乱用の可能性などの望ましくない副作用によって制限されるモルフィンと類縁オピオイド。
【０００６】
国際特許公報ＷＯ９９／２１８２４は、過敏性腸症候群などの胃腸障害の治療で使用するための環式アミノ酸の使用を開示している。
【０００７】
望ましくない副作用を伴わずに内臓痛を緩和できる薬剤への需要がある。
【０００８】
（発明の概要）
現在、化学式Ｉ−ＩＶ（下記）の化合物は、内臓痛などの障害、胃−食道逆流、消化不良、ＩＢＳ及びＦＡＰＳなどのＦＢＤ、またクローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎などのＩＢＤ、さらには、月経困難、骨盤痛、膀胱炎、膵炎などに伴う他種の内臓痛の治療に役立つことが認められている。予想外にも、本発明者らは、化学式Ｉ−ＩＶが以下の内臓痛を伴う障害を予防又は治療する能力を有することを認めた：
−胃−食道逆流、消化不良、ＩＢＳ及びＦＡＰＳを含むＦＢＤ
並びに、
−クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎を含むＩＢＤ
−月経困難、骨盤痛、膀胱炎、膵炎に伴う他種の内臓痛
【０００９】
本発明は、内臓痛の予防又は治療に役立つ薬剤の調製のための、以下の化学式Ｉ−ＩＶの化合物又は薬剤として許容できるその塩であって、式中、ｎが１から４までの整数で、立体中心がある場合、各中心が独立してＲ又はＳであることができるものの使用に関する：

【００１０】
本発明の好ましい化合物は、ｎが２から４までの整数の上記の化学式Ｉ−ＩＶの化合物である。
【００１１】
本発明は、胃腸障害の予防又は治療に役立つ薬剤の調製のための、化学式Ｉ−ＩＶの化合物又は薬剤として許容できるその塩であって、式中ｎが１から４まで、好ましくは２から４までの整数であるものの使用にも関する。本発明の好ましい実施態様では、化合物は、化学式Ｉの化合物又は薬剤として許容できるその塩である。
【００１２】
最も好ましい実施態様では、化合物は、以下の化合物から成る群から選択する：
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７α，９α）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７α，９β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、及び
（（２Ｒ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
又は薬剤として許容可能なその塩。
【００１３】
好ましくは、本発明は、内臓痛の予防又は治療に役立つ薬剤の調製、並びに、胃腸障害の予防又は治療に役立つ薬剤の調製のための、化学式Ｉａの（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸又は薬剤として許容できるその塩の使用に関する：

【００１４】
さらに特に、本発明は、以下の障害の予防又は治療に役立つ薬剤の調製のための化学式Ｉ−ＩＶの化合物の使用に関する：
−胃−食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群又は機能性腹痛症候群を含む機能性腸障害
−クローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患
−月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎痛及び膵炎に伴う障害
【００１５】
本発明の好ましい実施態様によれば、薬剤は、経口投与用配合品である。
【００１６】
本発明は、化学式Ｉ−ＩＶの化合物の有効成分を含む内臓痛及びＧＩ障害の治療又は予防のための薬剤組成物、好ましくは化学式Ｉａの（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸を含む薬剤組成物を提供する：

【００１７】
従って、薬剤組成物は、胃−食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群などの機能性腸障害、並びに、クローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎、並びに、月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎に伴う障害から成る群から選択される障害を治療又は予防するために使用される。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様では、薬剤組成物は、経口投与に適した剤型である。
【００１９】
本発明は、有効量の化学式Ｉ−ＩＶの化合物又は薬剤として許容できるその塩であって、式中ｎが１から４までの整数で、立体中心がある場合、各中心が独立してＲ又はＳであることができるものを治療を要する患者に投与することを含む、内臓痛の予防又は治療法を提供する：

【００２０】
本発明の好ましい化合物は、ｎが２から４までの整数である、上記の化学式Ｉ−ＩＶの化合物である。
【００２１】
本発明は、有効量の化学式Ｉ−ＩＶの上記化合物又は薬剤として許容できるその塩であって、式中ｎが１から４まで、好ましくは２から４までの整数であるものを治療を要する患者に投与することを含む、胃腸障害の予防又は治療方法も提供する。
【００２２】
好ましい実施態様では、化合物は化学式Ｉの化合物又は薬剤として許容できるその塩である。
【００２３】
本発明の方法によれば、化合物は、前述の化合物名リストから選択するのが好ましい。
【００２４】
最も好ましい実施態様では、本発明は、有効量の（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸又は薬剤として許容できるその塩を治療を要する患者に投与することを含む内臓痛の予防又は治療法、並びに、有効量の（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸又は薬剤として許容できるその塩を治療を要する患者に投与することを含む胃腸障害の予防又は治療方法を提供する。
【００２５】
さらに特に、本発明は、特に経口経路による以下の障害の予防又は治療方法を提供する：
−胃−食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群又は機能性腹痛症候群を包含する機能性腸障害
−クローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患
−月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎痛及び膵炎に伴う疾患
【００２６】
発明者らは、化学式Ｉ−ＩＶの化合物が、経口投与すると、内臓痛の治療に有効であることを示した。使用した薬理モデルの一つは、ラットにおけるＴＮＢＳ−誘発慢性内臓痛モデルである（ＤｉｏｐＬ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１９９９、１１６、４（２）：Ａ９８６）。さらに特に、発明者らは、驚くべきことに、ＴＮＢＳ−誘発慢性内臓痛モデルにおいて、内臓痛に対し化学式Ｉａの化合物がガバヘ゜ンチンよりも２０倍有効であることを立証した。
【００２７】
さらに、ラットにおける内臓痛のＬＰＳ−誘発直腸過敏症モデル（ＥｕｔａｍｅｎｅＨら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ２０００２９５（１）：１６２−７）では、化学式Ｉａの化合物は、内臓痛の治療に有効であることが示された。このモデルでは、本化合物は、内臓通の治療にガバヘ゜ンチンよりも約５００倍強力であると判明した。
【００２８】
化学式Ｉ−ＩＶの化合物は、溶媒和物、水和物、薬剤として許容できる塩又は多形（各種結晶格子の形容的表示）として利用できる。
【００２９】
アミノ酸は両性であるので、薬理学的の適合する塩は、適当な無機又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸の塩であることができる。相当する水酸化物又は炭酸塩を発端に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩が形成される。４級アンモニウムイオンとの塩も、テトラメチル−アンモニウムイオンで調製できる。（ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．ら（１９９７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓａｌｔｓ」も参照。引用により、本明細書中に組み込む。）
【００３０】
本願発明の範囲には、化学式Ｉ−ＩＶの化合物のプロドラッグが含まれる。アミノアシル−グリコール酸エステル及びアミノアシル−乳酸エステルがアミノ酸のプロドラッグとして周知である（ＷｅｒｍｕｔｈＣ．Ｇ．，ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＩｎｄｕｓｔｒｙ，１９８０：４３３−４３５）。周知の手段によってアミノ酸のカルボニル基をエステル化できる。プロドラッグやソフトドラッグは、技術上周知である（ＰａｌｏｎｉｍｏＥ．，ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ，１９９０；１５（４）３６１−３６８）。これにより、上記２件の引用文献を引用により組み込む。
【００３１】
経口投与薬剤の有効性は、粘膜上皮を通過する薬剤の効率的な運搬とその腸肝循環での安定性に依存する。非経口投与後は有効で、経口投与ではそれよりも有効性が劣る薬剤や血漿半減期が短すぎると考えられる薬剤は、プロドラッグの形に化学修飾することができる。
【００３２】
プロドラッグは、化学修飾されており、作用部位が生体で不活性であるが、１種類以上の酵素的プロセス又は他のｉｎｖｉｖｏプロセスによって生体活性形へと分解又は修飾され得る薬剤である。
【００３３】
この化学修飾された薬剤、即ちプロドラッグは、親化合物とは異なる薬物動態プロファイルを持ち、粘膜通過吸収を容易にし、塩形成及び／又は溶解性を改善し、全身での安定性を改善する（例えば、血漿半減期を増加させる）はずである。これらの化学修飾体は、次の化合物であることができる：
１）例えば、エステラーゼやリパーゼによって開裂できるエステル又はアミド誘導体。エステル誘導体については、エステルは薬剤分子のカルボン酸部分から周知の手段によって誘導する。アミド誘導体については、アミドは、薬剤分子のカルボン酸部分又はアミン部分から周知の手段によって誘導できる。
２）特異的又は非特異的プロテイナーゼによって認識できるヘ゜プチド。ヘ゜プチドは、周知の手段による薬剤分子のアミン又はカルボン酸部分とのアミド結合形成を経て薬剤分子に結合できる。
３）プロドラッグ形か修飾プロドラッグ形の膜選択により、作用部位に蓄積する誘導体。
４）１）から３）までのいずれかの組合せ。
【００３４】
現在の動物実験の研究は、ある数種類薬剤の経口吸収が「ソフト」４級塩の調製によって増加できることを立証した。その４級塩は、通常の４級塩、例えばＲ−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３と違って、加水分解時、有効な薬剤を放出できるので、「ソフト」４級塩と名付けられている。
【００３５】
「ソフト」４級塩は、塩基性薬剤又はその塩と比較して、有用な物理的性質を有する。塩酸塩などの他の塩と比較して、水溶性を高めることができるが、さらに重要な点として、薬剤の腸からの吸収が増加すると思われる。吸収の増加は、「ソフト」４級塩が界面活性剤の性質を有し、胆汁酸などとミセルと非イオン化イオンヘ゜アを形成でき、これがさらに効果的に腸上皮を透過できるという点に起因するのであろう。プロドラッグは、吸収後、急速に加水分解され、活性親化合物を放出する。
【００３６】
本発明の化合物は、水和形を含めて、溶媒和形でも、非溶媒和形でも存在できる。一般に、溶媒和形は、非溶媒和形と同等で、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００３７】
「患者」という用語は、哺乳類、特に人を含むことを意図している。
【００３８】
本発明による内臓痛及びＦＢＤやＩＢＤなどのＧＩ障害を予防及び治療する方法を実践するために必要とされるものは、損傷状態を予防又は治療する、即ち内臓痛及び／又はＦＢＤ又はＩＢＤを抑制するのに有効な量の、化学式Ｉ−ＩＶの化合物を投与することである。利用すべき化学式Ｉ−ＩＶの化合物の有効量とは、一般に、患者の体重１ｋｇ当たり約１−約３００ｍｇとする。典型的な用量は、平均的体重の成人患者で、約１０−約５０００ｍｇ／日とする。
【００３９】
典型的なＦＢＤの病態は、胃−食道逆流疾患、消化不良、並びに、ＩＢＳ及びＦＡＰＳである。
【００４０】
典型的なＩＢＤの病態は、回腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病である。
【００４１】
他の内臓痛障害は、月経困難、膀胱炎、骨盤痛、膵炎に伴う疼痛である。
【００４２】
本発明の別の態様では、化学式Ｉ−ＩＶの化合物の有効成分を含有する、内臓痛及びＧＩ障害の治療又は予防のための薬剤組成物を提供する。本発明の化合物の、１種類のその塩を含めた薬剤組成物は、この有効成分を少なくとも一種の調剤上許容できる担体又は賦形剤と共に投与単位剤型で配合して生成する。本発明で使用する化合物から薬剤組成物を調製するには、不活性な、薬剤として許容できる担体は、固体でも、液体でもよい。
【００４３】
経口投与用固体投与剤型は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒である。それらは、化学式Ｉ−ＩＶの化合物を約５％−約７０％含有するのが好ましい。前記の固体投与剤型では、有効成分を、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性常用賦形剤（又は担体）、あるいは、（ａ）例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などのフィラー又は増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴムなどの結合剤、（ｃ）例えばグリセロールなどの保湿剤、（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の錯シリケート、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（ｈ）例えばカオリン及びベントナイトなどの吸着剤、（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はそれらの混合物などの滑剤と混合する。カプセル、錠剤、ピルの場合、これらの投与剤型は、緩衝剤も含むことができる。
【００４４】
同種の固体組成物は、ラクトースや高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使ってゼラチン軟及び硬カプセルのフィラーとしても使用できる。
【００４５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、顆粒などの固体投与剤型は、腸溶性コーティングや技術分野における周知のその他のものなどのコーティング剤やシェルを用いて調製できる。それらは、腸管の特定部分で有効成分を遅らせて放出できるような組成物とすることもできる。使用できる埋封組成物の例は、高分子物質及びロウである。有効成分は、適宜、１種類以上の上述の賦形剤を用いてマイクロカプセルとすることもできる。
【００４６】
経口投与用液体投与剤型は、薬剤として許容できるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルである。液体剤型は、化学式Ｉ−ＩＶの化合物の他に、水又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコールなど、他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤といった技術分野において汎用される不活性希釈剤を含むことができる。
【００４７】
懸濁液は、有効成分の他に、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタハイドロキサイド、ベントナイト、寒天、トラガント又はこれら物質の混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【００４８】
直腸投与用組成物は、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ロウなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することによって調製できる坐薬であるのが好ましく、これらは、常温では固体だが体温で液体になるため、直腸で融解し、有効成分を放出する。
【００４９】
非経口注射に適した組成物は、生理的に許容できる滅菌水性溶液又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び、滅菌注射液又は分散液へのもどすための滅菌粉末であるのがよい。適切な液体担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）及びその適切な混合液である。
【００５０】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などのアジュバントを含むこともできる。微生物作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種の抗菌及び抗真菌剤によって確保できる。例えば糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を加えることが望ましい場合がある。
【００５１】
医薬製剤は単位剤型とするのが好ましい。前記の場合、製剤は、適量の化学式Ｉ−ＩＶの化合物を含有する単位用量に分けられる。単位投与剤型は、例えば包装錠剤、カプセル、バイアル又はアンプル入り粉末などの包装製剤とすることができる。単位投与剤型は、カプセル、サシェット又は錠剤そのものであることもでき、あるいは、これらの包装形態のいずれかを適当な数にしたものとすることができる。単位投与剤型の例の中には、錠剤、カプセル、ピル、粉末、坐薬、水性及び非水性経口溶液及び懸濁液、並びに、１ヶ以上の数の用量単位を含有する容器に包装し、個々の用量に小分けできる非経口溶液がある。
【００５２】
前述の組成物中の有効成分の割合は、幅広い範囲で変動させることができるが、実際上は、固体組成物で少なくとも１０％、一次液体組成物で少なくとも２％の濃度とするのが好ましい。最も申し分のない組成物は、はるかに高い比率の有効成分が、例えば１０重量％−９０重量％存在するものである。
【００５３】
化学式Ｉ−ＩＶの化合物又はその塩の投与経路は、非経口、好ましくは経口又は注腸である。例えば、有用な経口用量は１ｍｇ−１ｇ、好ましくは２０ｍｇ−８００ｍｇ、有用な静注量は０．１ｍｇ−１ｇ、さらに好ましくは５ｍｇ−５０ｍｇである。用量は、内臓痛及びＦＢＤやＩＢＤなどのＧＩ障害の治療に使用する投与範囲内、あるいは、医師が述べた通りの患者のニーズによって定められる。
【００５４】
本発明で使用する化学式Ｉ−ＩＶの化合物の単位剤型は、内臓痛及びＧＩ障害の治療に有用な他の化合物を含むこともできる。
【００５５】
本発明における化学式Ｉ−ＩＶの化合物を使用する利点は、内臓痛に対する本化合物の選択的活性、本化合物の相対的な無毒性、調製し易さ、化合物に十分な認容性があるという点、本薬剤のｉ．ｖ．投与及び、特に経口投与のし易さである。
【００５６】
例
化学式Ｉ−ＩＶの化合物の合成法を実施例１−９によって下述する。生物学的な例は、例１０及び１１に示す。
【００５７】
合成例
例１
（±）−（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸ハイドロクロライド

【００５８】
段階（ｉ）
水酸化ナトリウム（０．１１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン中、０℃でＴＨＦ（５ｍｌ）と共に攪拌した。トリエチルフォスフォノアセテート（０．５ｍｌ）を滴下し、その溶液を１０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中ケトン（０．３７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下し、室温まで加温した。１８時間後、反応混合液を水（８０ｍｌ）とジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）へと分離した。溶媒を真空下で除去し、黄色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡＣ１９：１）で精製した。エステル０．３４ｇ（６２％）が無色油として得られた：

【００５９】
段階（ｉｉ）
エステル（０．３４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、アルゴン中でＴＨＦ（５ｍｌ）に攪拌しながら溶解した。ニトロメタン（０．２５ｍｌ）を添加し、反応混合液を６０℃まで加熱した。ＴＢＡＦ（２．３ｍｌ）を１時間かけてその加熱溶液に滴下し、４時間攪拌した。反応混合液を２ＮＨＣｌとジエチルエーテルへと分け、ジエチルエーテル層をブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、黄色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡＣ１９：１）で精製し、生成物０．２６４ｇ（６０％）を無色油として得た。

【００６０】
段階（ｉｉｉ）
ニトロエステル（０．２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をメタノール中、ニッケルスポンジと共に溶解した。反応液を５０ｐｓｉ、３０℃で１５時間水素化した。反応混合液をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去し、生成物０．１８ｇ（８５％）を黄色油として得た。この生成物は、ラクタムとアミノエステルの混合物であった。
【００６１】
段階（ｉｖ）
アミノエステルを６Ｎ−ＨＣｌ（５ｍｌ）とジオキサン（２．５ｍｌ）に入れ、還流下で４時間加熱した。その溶液をジクロロメタン（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、水性分画を真空下で蒸発させ、生成物０．１９６ｇ（９９％）を黄色固体として得た。

【００６２】
例２
（±）−（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸ハイドロクロライド

【００６３】
段階（ｉ）
水酸化ナトリウム（０．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をアルゴン中、０℃でＴＨＦ（５０ｍｌ）と共に攪拌した。トリエチルフォスフォノアセテート（２．９ｍｌ）を滴下し、その溶液を１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のケトン（１．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下し、室温まで加温した。１８時間後、反応混合液を水（２５０ｍｌ）とジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）中へと分けた。溶媒を真空下で除去し、黄色の油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル１９：１）で精製した。エステル１．９５ｇ（６９％）が無色の油として生じた：

【００６４】
段階（ｉｉ）
エステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアルゴン中で攪拌しながらＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した。ニトロメタン（１．４ｍｌ）を添加し、反応混合液を６０℃に加熱した。その加熱溶液にＴＢＡＦ（１４ｍｌ）を１時間かけて滴下し、５時間攪拌した。反応混合液を２Ｎ−ＨＣｌとジエチルエーテル中へ分けた後、エーテル層をブラインで洗浄した。ジエチルエーテルを真空下で除去し、オレンジ色の油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル１９：１）で精製し、生成物１．５９ｇ（６４％）が無色の油として生じた：

【００６５】
段階（ｉｉｉ）
ニトロエステル（１．５９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）中、ニッケルスポンジと共に溶解した。反応液を５０ｐｓｉ、３０℃で５時間水素化した。反応混合液をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去し、ラクタム１．０８ｇ（９７％）をオフホワイトの固体として得た。

【００６６】
段階（ｉｖ）
ラクタムを６Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）とジオキサン（８ｍｌ）に入れ、還流下で４時間加熱した。その溶液をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、水性分画を真空下で濃縮させ、生成物０．６５ｇ（８４％）を無色の固体として得た。

【００６７】
例３
（１α，３α，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）酢酸ハイドロクロライド

【００６８】
段階（ｉ）
アルゴン下０℃のＴＨＦ（２５ｍｌ）中ＮａＨ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルフォスフォノアセテート（２．３ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）に続いて５（１．２９ｇ、２ｘ３ｍｌＴＨＦ中１０．４ｍｍｏｌ）を約１０分間かけてゆっくりと添加した。反応液を室温まで加温し、４時間攪拌し、その後、水（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。カラムクロマトグラフィー（９：１ヘプタン／酢酸エチル）によって、生成物を無色の油１．７５ｇ、８６％として得た。

【００６９】
段階（ｉｉ）
ＴＨＦ（２２ｍｌ）中６（２．７５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（２４ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）に続いてニトロメタン（４．４ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を４．７５時間加熱し（６０℃油浴）、その後、それを酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２ＭＨＣｌ（３０ｍｌ）に続いて飽和ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９：１ヘプタン／酢酸エチル）によって、生成物を無色の油０．７３ｇ、２０％として得た。生成物は、^１ＨＮＭＲでジアステレオアイソマーの９：１混合物であると判明した。

【００７０】
段階（ｉｉｉ）
メタノール（１００ｍｌ）中化合物７（０．８８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、ニッケルスポンジ触媒を使って、３０℃、圧力５６ｐｓｉで水素添加した；これを５時間放置した。使用前、ニッケルスポンジ触媒を、最初に水で、次にメタノールで数回洗浄した。水素添加完了後、反応混合液をセライトで濾過し、生じた溶液を真空下で濃縮し、黄色の固体０．６２ｇ、８０％を得た。

【００７１】
段階（ｉｖ）
ジオキサン（１０ｍｌ）及び６ＭＨＣｌ（３０ｍｌ）中化合物８（０．６１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を還流下で４時間加熱した（１００℃の油浴）。冷却後、反応液を水（４０ｍｌ）で希釈し、反応混合液をジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄した後、真空下で濃縮し、白色結晶生成物を６：１の比のジアステレオアイソマーとして得た。その生成物を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶し、ジアステレオアイソマーの１０：１混合物として得た。

【００７２】
例４
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸ハイドロクロライド

【００７３】
化合物１の合成
インダン−２−オン（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．４３ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルフォン酸を、ディーン−スタークトラップを使ってベンゼン（４０ｍｌ）中で６時間還流させた。その混合液を冷却した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９７：３）にかけ、アセタール１（１．１４ｇ、８５％）を無色の油として得た：Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル８：２）０．３６；

【００７４】
化合物２の合成
水素雰囲気下（７０ｐｓｉ、５０℃）で、エタノール（５０ｍｌ）中アセタール１（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をアルミニウム上の触媒量の５％ロジウムで１６時間震盪した。触媒を濾過除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、アセタール２（０．５１ｇ、９９％）を無色の油として得た。

【００７５】
化合物３の合成
アセタール２を、２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ）の混合液中で２４時間攪拌した。この時間が経過した後、ｔｌｃが原料のアセタールが完全に消費されたことを示した。飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合液をエーテル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル分画をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘ゜ンタン／エーテル９５：５）にかけ、ケトン３（０．７５ｇ、９７％）を無色の油として得た：Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル８：２）０．４２；

【００７６】
化合物４の合成
Ｏ℃、アルゴン下、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で、ナトリウムハイドライド懸濁液（油中６０％分散液０．２２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）にトリエチルフォスフォノアセテート（１．１３ｍｌ、５．７０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。２０分後、ＴＨＦ（６ｍｌ）中ケトン３（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温まで加温し、１６時間攪拌した。水（５ｍｌ）を滴下し、混合液をエーテル（１５ｍｌｘ３）で抽出した。有機分画を合わせてブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９５：５）にかけ、エステル４（０．８１ｇ、７２％）を無色の油として得た：Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル８：２）０．６６；

【００７７】
化合物５及び６の合成
エステル４（０．４５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．２４ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）、テトラ−ブチルアンモニウムフロライド（１ＭＴＨＦ溶液３．１０ｍｍｏｌ、３．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で６５℃まで加熱した。その混合液を冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した後、希塩酸（１５ｍｌ）で酸性化した。有機層を分離除去し、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９８：２）にかけ、９：１の比率のニトロ−エステル５及び６（０．３５ｇ、６０％）を黄色の油として得た：Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル９：１）０．２８；

【００７８】
化合物７及び８の合成
水素雰囲気下（５０ｐｓｉ、３０℃）で、メタノール（３０ｍｌ）中５及び６の混合液（０．８１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を触媒量のニッケルスポンジ触媒上で１２時間震盪した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、アミノ−エステル７及び８（０．４２ｇ、７２％）の９：１混合物を白色固体として得た；

【００７９】
化合物９及び１０の合成と化合物９の分割
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸ハイドロクロライド
７と８の混合物（０．４２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）と塩酸（６Ｎ溶液２０ｍｌ）に溶解し、混合液を６時間還流した。冷却後、混合液を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、酸９及び１０の９：１混合物（０．４３ｇ、７９％）を白色固体として得た。酢酸エチル／メタノールで再結晶し、酸９（０．２７ｇ）のみを得た；

【００８０】
例５
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸ハイドロクロライド

【００８１】
化合物１の合成
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液５．１ｍｌ、１２．７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＨＭＰＡ（２ｍｌ）中ニトロメタン（０．３４ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に滴下した。混合液を−６０℃まで加温し、１時間攪拌した。その混合液を−７８℃まで冷却し、３（０．７９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を−６０℃まで加温し、さらに２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加して混合液をクエンチした。室温まで加温した後、希塩酸（１０ｍｌ）とエーテル（３０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をさらにエーテル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９５：５）にかけ、ニトロ−アルコール１（０．５０ｇ、４３％）を白色固体として得た：Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル９：１）０．１４；

【００８２】
化合物２の合成
１（０．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１滴）の混合物を、無水酢酸（１ｍｌ）中で５０℃まで５分間加熱した。混合物を冷却し、エーテル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で分配した。エーテル層を、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下で蒸発させ、ニトロ−アセテート２（０．４９ｇ、８２％）を無色の油として得た：Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル９：１）０．４４；

【００８３】
化合物３の合成
メタノール（３ｍｌ）中カリウムメトキサイド（０．１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（５ｍｌ）中２（０．４９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）溶液に攪拌しながら滴下した。１０分後、混合液をエーテル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で分配した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘ゜ンタン／エーテル９８：２）にかけ、ニトロ−アルケン３（０．２１ｇ、５７％）を淡黄色の油として得た：Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル８：２）０．４４；

【００８４】
化合物４の合成
ＴＨＦ（２ｍｌ）中酢酸エチル（０．１２ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの攪拌溶液（１ＭＴＨＦ溶液１．２２ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）にアルゴン下、−７８℃で滴下した。２０分後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中３（０．２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合液を２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍｌ）を添加して混合液をクエンチし、室温まで加温した。混合液をエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、希塩酸（１５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をさらにエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９９：１）にかけ、ニトロ−エステル４（０．１３ｇ、４１％）を無色の液体として得た：Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル９：１）０．３２；

【００８５】
化合物５の合成
水素雰囲気下（６０ｐｓｉ、３０℃）で、メタノール（４０ｍｌ）中４（０．１２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を触媒量のニッケルスポンジ触媒で６時間震盪した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、アミノ−エステル５（０．０８４ｇ、９６％）を白色固体として得た；

【００８６】
化合物６の合成
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸５（０．０８３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）及び塩酸（６Ｎ溶液８ｍｌ）に溶解し、その混合液を５時間還流した。冷却後、混合液を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、酸６（０．０９７ｇ、９１％）を白色固体として得た。これを酢酸エチル／メタノールで再結晶し、純物質１０（０．０５７ｇ）を得た；

【００８７】
例６
（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸

【００８８】
化合物１の合成
リチウムアルミニウムハイドライド（１Ｍエーテル溶液６９．４ｍｌ、６９．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃でＴＨＦ（６０ｍｌ）中ｃｉｓ−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。その混合液を室温まで加温し、１６時間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、水（２．７ｍｌ）、水酸化ナトリウム溶液（１５重量／体積％溶液２．７ｍｌ）、水（８．１ｍｌ）を慎重に添加してクエンチした。混合液を１５分間攪拌し、沈殿を濾過によって除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、アルコール１を無色の油として得た（４．０ｇ、９８％）；

【００８９】
化合物２の合成
メシルクロライド（６．２ｍｌ、７９．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−４０℃でジクロロメタン（１５０ｍｌ）中１（４．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。次に、トリエチルアミン（１２．０ｍｌ、８６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を室温までゆっくりと加温した。１６時間攪拌した後、混合液は、希塩酸（５０ｍｌ）を添加して急冷した。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル６：４）にかけ、メシレート２（６．１ｇ、７３％）を白色固体として得た：Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル１：１）０．１８；

【００９０】
化合物３の合成
無水臭化リチウム（１０．６ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でアセトン（５０ｍｌ）中２（５．９５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に添加し、その混合液を２時間還流した。冷却後、アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル（５０ｍｌ）に取り、水（５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９５：５）にかけ、ジブロマイド３（５．３６ｇ、８６％）をオレンジ色の液体として得た：Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル８：２）０．８２

【００９１】
化合物４の合成
アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２２ｍｌ）中ハイドライドカリウム（１．５８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）（予めヘ゜ンタンで３回洗浄）の冷却（０℃）懸濁液に、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中メチルメチルチオメチルスルフォキサイド（１．３６ｍｌ、１３．０４ｍｍｏｌ、予め分子篩上で３時間乾燥）溶液を１時間かけて添加した。さらに３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中３（３．１７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）溶液を０℃で１時間かけて添加した。次に、反応混合液を室温まで加温し、一昼夜攪拌した。水性塩化アンモニウム（６ｍｌ、２５％）を添加して、混合液をクエンチした。１０分後、固体を濾過除去し、濾液を濃縮した。残渣をエーテル（２０ｍｌ）に取り、９Ｎ硫酸（０．０５ｍｌ）を添加した。３０時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。エーテル相を分離し、５ｍｌまで濃縮した。飽和亜硫酸水素ナトリウム（１．５ｇ）を添加し、混合液を３０分間攪拌した。各相を分離した。エーテル相を、飽和亜硫酸水素ナトリウム（０．５ｇ）溶液と共に、さらに３０分間攪拌した。各相を分離し、収集した水相を水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、２０％）で処理し、エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発させ、黄色液体として４を得た（０．１６ｇ、１１％）。

【００９２】
化合物５の合成
アルゴン下０℃で、ＴＨＦ（２ｍｌ）中ナトリウムハイドライドの攪拌懸濁液（６０％油中分散液０．０５９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）にトリエチルフォスフォノアセテート（０．３２ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中ケトン４（０．１６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温まで加温し、１６時間攪拌した。水（５ｍｌ）を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９５：５）にかけ、エステル５（０．１６６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６４％）を無色の油として得た：

【００９３】
化合物６の合成
エステル５（０．１５２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．０９２ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）、テトラ−ブチルアンモニウムフロライト゛（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１．０３ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中で６５℃まで４時間加熱した。混合液を冷却し、エーテル（３０ｍｌ）で希釈した後、２Ｎ塩酸（５ｍｌ）で酸性化した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／エーテル９５：５）にかけ、ニトロ−エステル６（０．０８５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４１％）を無色の液体として得た：

【００９４】
化合物７Ａ及び７Ｂの合成
メタノール（１０ｍｌ）中ニトロ−エステル６（０．０７６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ、３０℃）で、触媒量のニッケルスポンジ触媒上で１２時間震盪した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ラクタム７Ａとアミノ−エステル７Ｂの混合物（０．０５ｇ）を白色固体として得た。これは、精製及び特徴決定を行わずに使用した。
【００９５】
化合物８の合成
７Ａと７Ｂ（０．０５ｇ）を、塩酸（６Ｎ溶液２ｍｌ）に溶解し、混合液を４時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、酸を白色固体として得た。これを酢酸エチル／メタノールで再結晶し、純物質８（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、６４％）を得た；

【００９６】
例７
（±）−（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプチ−３−イル）−酢酸ハイドロクロライド

【００９７】
化合物１の合成
リチウムアルミニウムハイドライド（１Ｍエーテル溶液１３４．８ｍｌ、１３４．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃でＴＨＦ（１２０ｍｌ）中ｃｉｓ−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸（９．７１ｇ、６７．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。その混合液を室温まで加温し、１６時間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、水（５．２ｍｌ）、水酸化ナトリウム溶液（１５重量／体積％溶液５．２ｍｌ）、水（１５．７ｍｌ）を慎重に添加することによりクエンチした。混合液を１５分間攪拌し、沈殿を濾過によって除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、アルコール１を黄色の油として得た（６．７３ｇ、５７．６４ｍｍｏｌ、８５％）；

【００９８】
化合物２の合成
メシルクロライド（２９．３ｍｌ、３７３．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−４０℃でジクロロメタン（５００ｍｌ）中１（８．８５ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。次に、トリエチルアミン（６３．４ｍｌ、４５４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を室温までゆっくりと加温した。１６時間攪拌した後、混合液を、希塩酸（１００ｍｌ）を添加することによりクエンチした。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル６：４）にかけ、メシレート２（１５．８９ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、７７％）を白色固体として得た；

【００９９】
化合物３の合成
無水臭化リチウム（２５ｇ、２８７．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でアセトン（１５０ｍｌ）中２（１５．８４ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に添加し、その混合液を２時間還流した。冷却後、アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル（１００ｍｌ）に取り、水（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させ、ジブロマイド３（１３．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、９７％）をオレンジ色の液体として得た；

【０１００】
化合物４の合成
アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中水酸化カリウム（１．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）（予めヘ゜ンタンで３回洗浄）の冷却（０℃）懸濁液に、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中メチルメチルチオメチルスルフォキサイド（０．９３ｍｌ、８．９２ｍｍｏｌ、予め分子篩上で３時間乾燥）溶液を１時間かけて添加した。さらに３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中３（２．１６ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）溶液を０℃で１時間かけて添加した。次に、反応混合液を室温まで加温し、一昼夜攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（６ｍｌ、２５％）を添加して、混合液をクエンチした。１０分後、固体を濾過除去し、濾液を濃縮した。残渣をエーテル（２０ｍｌ）に取り、９Ｎ硫酸（０．０３ｍｌ）を添加した。３０時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。エーテル相を分離し、５ｍｌまで濃縮した。飽和亜硫酸水素ナトリウム（１．５ｇ）を添加し、混合液を３０分間攪拌した。各相を分離した。エーテル相を、飽和亜硫酸水素ナトリウム（０．５ｇ）溶液と共に、さらに３０分間攪拌した。各相を分離し、収集した水相を水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、２０％）で処理し、エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色液体（０．１４１ｇ、１５％）を得た；

【０１０１】
化合物５の合成
アルゴン下０℃で、ＴＨＦ（２ｍｌ）中水酸化ナトリウムの攪拌懸濁液（６０％油中分散液０．０５２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）にトリエチルフォスフォノアセテート（０．２８ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中ケトン４（０．１４１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温まで加温し、１６時間攪拌した。水（５ｍｌ）を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９５：５）にかけ、エステル５（０．０９２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４０％）を無色の油として得た：

【０１０２】
化合物６の合成
エステル５（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．０５５ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）、テトラ−ブチルアンモニウムフロライド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液０．６１ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中で６５℃まで４時間加熱した。混合液を冷却し、エーテル（３０ｍｌ）で希釈した後、２Ｎ塩酸（５ｍｌ）で酸性化した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／エーテル９５：５）にかけ、ニトロ−エステル６（０．０６３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５２％）を無色の液体として得た：

【０１０３】
化合物７Ａ及び７Ｂの合成
メタノール（１０ｍｌ）中ニトロ−エステル６（０．０６３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ、３０℃）で、触媒量のニッケルスポンジ触媒で１２時間震盪した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ラクタム７Ａとアミノ−エステル７Ｂの混合物（０．０５１ｇ）を白色固体として得た。これは、精製及び特徴決定を行わずに使用した。
【０１０４】
化合物８の合成
７Ａと７Ｂ（０．０５１ｇ）を、塩酸（６Ｎ溶液２ｍｌ）に溶解し、混合液を４時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、酸を白色固体として得た。これを酢酸エチル／メタノールで再結晶し、純物質８（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８１％）を得た；

【０１０５】
例８
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸ハイドロクロライド

【０１０６】
化合物（２）の合成
ジブロマイド（５．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、エチルシアノアセテート（４．８ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．１５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を合わせて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中で４８時間攪拌した。希塩酸（１００ｍｌ）を添加し、混合液をエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／エーテル９８：２）にかけ、シアノエステル２（４．３ｇ、１００％）をジアステレオアイソマーの６８：３２混合物として得た；

【０１０７】
化合物（３）の合成
シアノエステル２（０．７６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、水（０．１４ｍｍｏｌ、７．８２ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．６６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中で１５０℃まで２２時間加熱した。混合液を冷却し、水（１５０ｍｌ）で希釈、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。エーテル分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９５：５）にかけ、シアニド３（０．２１ｇ、４４％）をジアステレオアイソマーの６０：４０混合物として得た；

【０１０８】
化合物（４）の合成
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中シアニド３（０．８６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃で、リチウムヘキサメチルジシラシ゛ド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液７．８ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に１時間かけて滴下した。混合液を−４０℃まで加温し、２時間攪拌した。その混合液を−７８℃まで冷却し、ジメチルアリルフ゛ロマイド（１．３ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を−７８℃でさらに２時間攪拌した後、室温まで一昼夜加温した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合液をエーテル（５０ｍｌ）と希塩酸（３０ｍｌ）で希釈した。水層をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）でさらに抽出し、有機分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９８：２）にかけ、シアノアルケン４（０．９６ｇ、７２％）を無色の油として得た；

【０１０９】
化合物（５）の合成
シアノアルケン４（０．９６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（メタノール中２．５Ｍ溶液１０．２ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を合わせて、−７８℃、ジクロロメタン中で攪拌した。オゾンを混合液に通すと、直ちにオレンジ色になった。２時間後、混合液は緑色になり、溶液を酸素で５分間、次に窒素でパージした。その混合液を攪拌しながら、エーテル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で希釈し、室温まで一昼夜加温した。水層をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）でさらに抽出し、有機分画を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル９５：５）にかけ、シアノエステル５（０．７０ｇ、７１％）を黄色油として得た；

【０１１０】
化合物（６）の合成
メタノール（１００ｍｌ）中シアノエステル５（０．８１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気（６０ｐｓｉ、３０℃）下で、触媒量のニッケルスポンジ触媒上で６時間震盪した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ラクタム６（０．６４ｇ、９２％）を白色固体として得た；

【０１１１】
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸ハイドロクロライドの合成
ラクタム６（０．６４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）と塩酸（６Ｎ溶液１６ｍｌ）に溶解し、混合液を６時間還流した。冷却後、混合液を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、酸７（０．６７ｇ、７９％）を白色固体として得た。酢酸エチル／メタノールで再結晶し、酸７（０．２６ｇ）のみを得た；

【０１１２】
上記の方法のいずれか１法によって以下の化合物が生成される：
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸、
（１α，３α，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７α，９α）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７α，９β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
【０１１３】
以下の方法は、特に化学式Ｉａの化合物の調製法に関する。
【０１１４】
例９
方法１

０℃から１２０℃までの温度で、ジメチルスルフォキサイドやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の不飽和エステルに、ニトロメタンを炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムなどの塩基と共に添加する。この工程は、これまでの経路に比較して、ニトロエステルのより高い収率を達成し、脱共役エステルの収率を減少させる。
【０１１５】
方法２Ａ

【０１１６】
ａ）トルエン、ベンゼン、キシレン又はｎ−ヘプタンから選択した溶媒中の化学式（１）のシクロヘ゜ンタノン混合液に、アルキルシアノアセテート、例えばエチルシアノアセテートを添加し、酢酸及びβ−アラニン又は酢酸アンモニウムあるいはピヘ゜リジンを添加した。例えばディーンスタークトラップや活性化分子篩を使用するなどして、脱水しながら、混合液を０℃から１５０℃までの温度で攪拌し、化学式（２）のアルケンを生成する；
ｂ） −１００℃から１１０℃の温度で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジメチルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから選択する乾燥溶媒中の塩化ベンジルマグネシウム又は臭化ベンジルマグネシウム又はヨウ化ベンジルマグネシウム混合液に上記段階ａ）の生成物を添加し、化学式（３）の付加化合物を生成する；
ｃ）エチレングリコール、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はジエチレングリコールから選択する溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化セシウムから選択する塩基の混合液に上記段階ｂ）の生成物を添加し、混合液を２５℃から２５０℃までの温度で攪拌し、化学式（４）のカルボン酸を生成する；
ｄ）ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又は１，４−ジオキサンから選択する溶媒中ヨードメタン混合液に上記段階ｃ）の生成物を添加し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）を添加し、−４０℃から１１０℃の温度で攪拌し化学式（５）のエステルを生成する；あるいは、メタノールと硫酸又は塩酸などの濃酸の混合液に０℃から１００℃の範囲の温度で上記段階ｃ）の生成物を添加；あるいは、−４０℃から１００℃までの温度で、ベンゼン又はトルエン中トリメチルシリルジアゾメタンとメタノールに上記段階ｃ）の生成物を添加；あるいは、−４０℃から４０℃までの温度で、ヘ゛ンゼン、トルエン、ジクロロメタン又はジエチルエーテルなどの溶媒中ジアゾメタンに上記段階ｃ）の生成物を添加する；
ｅ）四塩化炭素又は酢酸エチル及びアセトニトリルの混合液に上記段階ｄ）の生成物を添加し、それに水、過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）を添加し、−４０℃から８０℃までの温度で攪拌し化学式（６）のカルボン酸を生成した；
ｆ）トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンから選択する塩基とトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はｎ−ヘプタンから選択する溶媒の混合液に上記段階ｅ）の生成物を添加し、それにジフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）を添加し、０℃から１５０℃までの温度で攪拌し、化学式（７）のイソシアネートを生成する；あるいは、−４０℃から７８℃までの温度で、テトラヒドロフラン又はアセトン又はジエチルエーテル中のエチルクロロフォーメート又はイソブチルクロロフォーメートとトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基に上記段階ｅ）の生成物を添加した後、水及びテトラヒドロフラン又はアセトン中アジ化ナトリウムを添加し、次に、トルエン又はベンゼンを添加し、還流する；
ｇ）トルエン、ベンゼン、キシレン又はｎ−ヘプタンから選択する溶媒に上記段階ｆ）の生成物を添加し、メタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールを添加した後、１，４−ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒存在下又は非存在下、０．１０Ｍ−１２Ｍの濃度の水性塩酸に（８）を添加し、アミノ酸（９）を生成する；あるいは、トルエン、ベンゼン、キシレン又はｎ−ヘプタンから選択する溶媒に上記段階ｆ）の生成物を添加し、ベンジルアルコールを添加し、（８）を生成し、次に、ニッケル又はパラジウム又はプラチナ上で水素添加し、ラクタムを生じ、これを、１，４−ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒存在下又は非存在下で、０．１０Ｍ−１２Ｍの濃度の水性塩酸を使って加水分解し、アミノ酸（９）を生成する。
【０１１７】
方法２Ｂ

【０１１８】
ａ） −１００℃から１１０℃までの温度で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジメチルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから選択する乾燥溶媒中で、アリルマグネシウムクロライド又はブロマイド又は２−ブテニルマグネシウムクロライドにシアノエステル（２）を添加し、化学式（１０）の付加生成物を生じる；
ｂ）エチレングリコール、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はジエチレングリコールから選択する溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化セシウムから選択する塩基の混合液に上記段階ａ）の生成物を添加し、２５℃から２５０℃までの温度で攪拌し、化学式（１１）のカルボン酸を生じる；
ｃ）ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又は１，４−ジオキサンから選択する溶媒中ヨードメタン混合液に上記段階ｂ）の生成物を添加し、−４０℃から１１０℃までの温度で１，８−シ゛アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの塩基を添加、攪拌し、化学式（１１）のエステルを生成する；あるいは、０℃から１００℃までの温度でメタノールと硫酸又は塩酸などの濃酸の混合液に、上記段階ｂ）の生成物を添加する；あるいは、−４０℃から１００℃までの温度で、ベンゼン又はトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンとメタノールに上記段階ｂ）の生成物を添加する；あるいは、−４０℃から４０℃までの温度で、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン又はジエチルエーテルなどの溶媒中でジアゾメタンに上記段階ｂ）の生成物を添加し；さらに、
ｄ）四塩化炭素又は酢酸エチル及びアセトニトリルの混合液に上記段階ｃ）の生成物を添加し、水、過ヨウ素酸ナトリウム、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）を添加し、−４０℃から８０℃までの温度で、攪拌し、化学式（６）のカルボン酸を生成した。
【０１１９】
方法２Ｃ

【０１２０】
ａ） −１００℃から０℃までの温度で、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの溶媒中のビニルリチウム又はビニルマグネシウムクロライドなどの有機金属試薬をシアノエステル（２）に添加し、（１３）を生成する；
ｂ）エチレングリコール、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はジエチレングリコールから選択する溶媒中の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化セシウムから選択する塩基の混合液に上記段階ａ）の生成物を添加し、混合液を２５℃から２５０℃までの温度で攪拌し、化学式（１４）のカルボン酸を生成する；
ｃ）ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又は１，４−ジオキサンから選択する溶媒中ヨードメタン混合液に上記段階ｂ）の生成物を添加し、これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの塩基を添加し、−４０℃から１１０℃までの温度で攪拌し、化学式（１５）のエステルを生成する；あるいは、０℃から１００℃までの温度でメタノールと硫酸又は塩酸などの濃酸の混合液に、上記段階ｂ）の生成物を添加する；あるいは、−４０℃から１００℃までの温度で、ベンゼン又はトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンとメタノールに上記段階ｂ）の生成物を添加する；あるいは、−４０℃から４０℃までの温度で、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン又はジエチルエーテルなどの溶媒中でジアゾメタンに上記段階ｂ）の生成物を添加する；
ｄ）上記段階ｃ）の生成物を、クロロホルム又はジクロロメタン又はメタノールなどの溶媒中でオゾン分解した後、−１００℃から０℃までの温度でトリフェニルフォスフィン又はジメチルスルフィドなどのクエンチを追加し、（１６）を得る；
ｅ）メタノール又はエタノールなどの溶媒中で上記段階ｄ）の生成物を、アンモニア溶液又はアンモニアガスと反応させた後、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使った還元、あるいは、ニッケル、パラジウム又はプラチナなどの触媒の存在下での水素添加による還元を実施し、（１７）を得た；
ｆ）上記段階ｅ）の生成物を、１，４−ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下又は不存在下で、０．０１Ｍから１２Ｍまでの濃度の水性塩酸を使って加水分解し、アミノ酸（９）を生成する。
【０１２１】
方法３

【０１２２】
不飽和エステルとベンジルチオイソシアネートを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサン、ＨＭＰＡ又はＤＭＰＵなどの配位溶媒及びｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールから成る溶媒混合液中でサマリウムジイオジドと共に−１００℃から０℃までの温度で攪拌する；生じたエステルを、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中、２０℃から１００℃までの温度で、ニッケル、パラジウム、プラチナ又はロジウムなどの触媒を使って水素添加し、アミノ酸を得る。
【０１２３】
方法４Ａ

【０１２４】
ａ）塩化又は臭化ビニルリチウム又はビニルマグネシウムなどの有機金属試薬を、−１００℃から０℃までの温度、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの溶媒中、ボロントリフルオライドエテレート又は塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で、ジメチル亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）ブロマイドジメチルスルフィド錯体又は銅（Ｉ）シアニドと混合し、不飽和エステル（１）を添加し、付加生成物（２）を得る；
ｂ）上記段階ａ）の生成物を、クロロホルム又はジクロロメタン又はメタノールなどの溶媒中でオゾン分解した後、−１００℃から０℃までの温度でトリフェニルフォスフィン又はジメチルスルフィドなどのクエンチを追加し、（３）を得る；
ｃ）メタノール又はエタノールなどの溶媒中で上記段階ｂ）の生成物を、アンモニア溶液又はアンモニアガスと反応させた後、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使った還元、あるいは、ニッケル、パラジウム又はプラチナなどの触媒の存在下での水素添加による還元により、（４）を得た；
ｄ）上記段階ｃ）の生成物を、１，４−ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下又は不存在下で、０．０１Ｍから１２Ｍまでの濃度の水性塩酸を使って加水分解し、アミノ酸（５）を生成する。
【０１２５】
方法４Ｂ

【０１２６】
ａ）塩化又は臭化アリルマグネシウムなどの有機金属試薬を、−１００℃から０℃までの温度で、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの溶媒中、ボロントリフルオライドエテレート又は塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で、ジメチル亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）ブロマイドジメチルスルフィド錯体又は銅（Ｉ）シアニドと混合し、不飽和エステル（１）を添加し、付加生成物（６）を得る；あるいは、塩化又は臭化ベンジルマグネシウムなどの有機金属試薬を、−１００℃から０℃までの温度で、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの溶媒中、ボロントリフルオライドエテレート又は塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で、ジメチル亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）ブロマイドジメチルスルフィド錯体又は銅（Ｉ）シアニドと混合し、不飽和エステル（１）を添加し、付加生成物（７）を得る；
ｂ）四塩化炭素又は酢酸エチル及びアセトニトリルの混合液に上記段階ａ）の生成物を添加し、それに水、過ヨウ素酸ナトリウム及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）を添加し、−４０℃から８０℃までの温度で攪拌し、化学式（８）のカルボン酸を生成する；
ｃ）トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンから選択した塩基とトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はｎ−ヘプタンから選択した溶媒の混合液に上記段階ｂ）の生成物を添加し、これにジフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）を添加し、０℃から１５０℃までの温度で攪拌し、化学式（９）のイソシアネートを生成する；あるいは、−４０℃から７８℃までの温度で、テトラヒドロフラン又はアセトン又はジエチルエーテル中のエチルクロロフォーメート又はイソブチルクロロフォーメートとトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基に上記段階ｂ）の生成物を添加した後、水及びテトラヒドロフラン又はアセトン中のアジ化ナトリウムを添加し、次に、トルエン又はベンゼンを添加し、還流する；
ｄ）トルエン、ベンゼン、キシレン又はｎ−ヘプタンから選択した溶媒に上記段階ｃ）の生成物を添加し、メタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールを添加し、（１０）を生成し、次に、１，４−ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下又は不在下で０．０１Ｍ−１２Ｍの濃度の水性塩酸に（１０）を添加し、アミノ酸（５）を生成する；あるいは、ベンジルアルコールを添加したトルエン、ベンゼン、キシレン又はｎ−ヘプタンから選択した溶媒に上記段階ｃ）の生成物を添加し、（１０）を生成し、ニッケル又はパラジウム又はプラチナ上で（１０）を水素添加し、ラクタムを生成し、次に、１，４−ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下又は不在下で０．０１Ｍ−１２Ｍの濃度の水性塩酸で加水分解し、アミノ酸（５）を生成する。
【０１２７】
方法５

【０１２８】
ａ）化合物（１）とシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムと水とエタノール又はメタノールを、例えばディーンスタークトラップを使用するなどして脱水しながら還流し、（２）を生じる；
ｂ）段階ａ）の生成物を、エタノールとトルエン又はベンゼンと共に攪拌し、溶液を−３０℃から４０℃までの温度で気体塩酸で飽和し、（３）を得る；
ｃ）上記段階ｂ）の生成物を、ニッケル、パラジウム、プラチナ又はロジウムなどの触媒を使って、１５℃から６０℃までの温度で、メタノール、エタノール又は酢酸エチル中で水素添加し、（４）を生じる；
ｄ）１，４−ジオキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下又は不在下で、０．０１Ｍ−１２Ｍの濃度の水性塩酸を使って、上記段階ｃ）の生成物を加水分解し、アミノ酸（５）を生じる。
【０１２９】
生物学的例
化学式Ｉ−ＩＶが内臓の障害の治療に有効か否かを決定するために数種類のモデルを利用できる。これらのモデルには、ＬＰＳモデル（ＥｕｔａｍｅｎｅＨｅｔａｌ，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ２０００２９５（１）：１６２−７）、ＴＮＢＳモデル（ＤｉｏｐＬ．ｅｔａｌ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１９９９，１１６，４（２）：Ａ９８６）、ＩＢＤモデル（ＣｌｅｍｅｔｔＤ，ＭａｒｋｈａｍＡ，Ｄｒｕｇｓ２０００Ａｐｒ；５９（４）：９２９−５６）、膵臓痛モデル（ＩｓｌａＡＭ，ＨｏｓｐＭｅｄ２０００Ｊｕｎ；６１（６）：３８６−９）及び内臓非消化器痛モデル（ＢｏｕｃｈｅｒＭｅｔａｌ，ＪＵｒｏｌ２０００Ｊｕｌ；１６４（１）：２０３−８）がある。
【０１３０】
１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸のガバヘ゜ンチンは、抗てんかん剤として販売されているが、患者の発作頻度を減少させる上で有効である。
【０１３１】
トリニトロベンゼンスルフォン酸（ＴＮＢＳ）のラットの結腸への注射は、慢性大腸炎を誘発することが認められている。ガバヘ゜ンチンと化学的類縁化合物は、慢性アロジニアモデルのＴＮＢＳ−誘発大腸過敏症を抑制することが立証されている（ＤｉｏｐＬ．ｅｔａｌ．（１９９８）Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．：２４：６３９）。
【０１３２】
化学式Ｉ−ＩＶの化合物の、内臓障害を選択的に治療する能力は、ＧＩ障害に対する内臓痛動物モデルで確立されている。
【０１３３】
ヒトでは、ＧＩ障害は、しばしば内臓痛を伴う。これらの病変において、内臓痛閾値は、低下しており、内臓過敏症を表している。
【０１３４】
例１０
ラットにおけるＴＮＢＳ−誘発慢性内臓アロジニアに対するガバヘ゜ンチン及び化学式Ｉａの効果
覚醒ラットにおけるこの大腸膨満実験モデルでは、近位結腸にＴＮＢＳを予め注射すると、内臓痛閾値を低下させた。
【０１３５】
材料及び方法
体重３４０−４００ｇの雄スプラーグダーレーラットを使用する。ラットを調節環境下（２０±１℃、湿度５０±５％、照徹８：００ａｍ−８：００ｐｍ）で１ケージ当たり３匹づつ収容する。０日目、麻酔（ケタミン８０ｍｇ／ｋｇ腹腔内注入；アセプロマジン１２ｍｇ／ｋｇ腹腔内注入）下で、ＴＮＢＳ（エタノール中５０ｍｇ／ｋｇ，３０％）又は対照ラット用食塩水（１．５ｍｌ／ｋｇ）を近位結腸壁（盲腸から１ｃｍ）に注入する。術後、ラットを個別にポリプロピレンケージに収容し、調節環境下（２０±１℃、湿度５０±５％、照徹８：００ａｍ−８：００ｐｍ）で７日間飼育する。ＴＮＢＳ投与後７日目、バルーン（長さ５−６ｃｍ）を肛門に挿入し、尾底にカテーテルをテープで固定し、定位置に保つ（バルーン先端が肛門から５ｃｍ）。結腸膨満周期の１時間前にガバヘ゜ンチン又は化学式Ｉａを経口投与する：バルーンは、０ｍｍＨｇから７５ｍｍＨｇまで５ｍｍＨｇ（０．６６７ｋＰａ）毎に徐々に膨張させ、各膨張段階を３０秒間持続させる。結腸膨満周期は、標準バロスタット法によって調節する。閾値（ｍｍＨｇ）は、初回腹部収縮を生じる圧力に相当し、その後、膨満周期は停止する。結腸閾値は、同一ラットで、膨満周期４回実施後に測定する。
【０１３６】
データは、化合物投与群をＴＮＢＳ単独投与群及び対照群と比較して分析する。群毎に平均値と標準誤差を算出する。被験化合物の各経口量の抗アロジニア活性は、次の通りに算出する：

この場合、Ａ＝被験化合物投与群の平均閾値
Ｔ＝ＴＮＢＳ単独投与群の平均閾値
Ｃ＝対照群の平均閾値
【０１３７】
被験化合物投与群の測定結果を、ＴＮＢＳ誘発による疼痛閾値減少の抑制％で表す。
【０１３８】
群間の統計的有意を、片側ＡＮＯＶＡとそれに次ぐステュデントのアンヘ゜アドｔ−検定で決定した；差は、ｐ＜０．０５で統計的に有意と見なした。
【０１３９】
結果

ガバヘ゜ンチンの有効量（ＥＤ_５０）中央値は３２１ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。
【０１４０】

化学式Ｉａの化合物のＥＤ_５０は１４．４ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。
【０１４１】
皮下投与経路（ｓ．ｃ．）では、ガバヘ゜ンチンは、抑制状態で結腸閾値を変化させないことが周知である；対照的に、同一状態では、モルフィン（ｓ．ｃ．）は、ＴＮＢＳ投与ラットでも、対照でも結腸閾値を高めており、異なる作用機序であることを示唆した（ＤｉｏｐＬ．ｅｔａｌ．（１９９８）Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．：２４：６３９）。
【０１４２】
化学式Ｉａの化合物は、ラットの内臓痛モデルで、強力な抗アロジニア活性を生じ、前記化合物は、同一条件でガバヘ゜ンチンよりも２０倍以上強力であった。それぞれのＥＤ_５０値は、ガバヘ゜ンチンが３２１ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．で、化学式Ｉａの化合物が１４．４ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。
【０１４３】
例１１
ラットにおけるＬＰＳ誘発直腸過敏症に対するガバヘ゜ンチンと化学式Ｉａの化合物の効果
細菌リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の腹腔内注入は、覚醒ラットに直腸痛覚過敏を誘発することが認められている。
【０１４４】
材料及び方法
ラットに筋電図記録を外科的に準備する：ラットを、アセプロマジン（０．６ｍｇ／ｋｇ）とケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注入によって麻酔した。３群の電極３本を鼠蹊帯の直上の外腹斜筋中に埋め込む。電極を頸部背側で外置し、皮膚に接続したガラス管で保護する。ラットをポリプロピレンケージ中で個別に収容し、温度調節（２１℃）した室内で飼育した。餌（ＵＡＲヘ゜レット、Ｅｐｉｎａｙ、フランス）と水は、任意に与えた。
【０１４５】
筋電図記録は、術後５日目に開始する。腹部横紋筋の電気活性を、低周波シグナル（＜３Ｈｚ）を除去するための短時定数（０．０３秒）と記録紙スピード３．６ｃｍ／分を使って脳波計（ミニＶＩＩＩアルバー、パリ、フランス）で記録する。スパイク群発を腹部収縮指数として記録する。
【０１４６】
膨満手法：ラットを、バルーンへの損傷を防止するため、動いたり、脱出したり、回ったりすることができないプラスチックトンネル（直径６ｃｍｘ長さ２５ｃｍ）に静置する。実験中のストレス反応を最少にするため、直腸膨満の前に４日間ラットを馴化させる。膨満に使用するバルーンは動脈塞栓切除用カテーテル（フォガーティー、ＥｄｗａｒｄｓＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＩｎｃ．）である。直腸膨満は、直腸に肛門から１ｃｍまでバルーン（直径２ｍｍｘ長さ２ｃｍ）を挿入して実施し、カテーテルを尾底で固定する。バルーンは、ぬるま湯を０−１．２ｍｌまで０．４ｍｌづつ段階的に導入し、各膨張段階を５分として徐々に膨張させる。漏れの可能性を検出するため、膨満期間終了時にシリンジで完全に取り出してバルーンに導入する水量を検査する。
【０１４７】
実験プロトコル：ラットに、ＬＰＳ（１ｍｇ／ｋｇ（エシェリキアコリ、血清型Ｏ１１１：Ｂ４）シグマアルドリッチケミカル、セントルイス、ＭＯ）又は賦形剤を腹腔内注入し、この投与後９時間目と１２時間目に直腸膨満と付随する腹部収縮の筋電図記録を実施する。痛覚過敏状態におけるガバヘ゜ンチンと化学式Ｉａの化合物の抗侵害刺激作用を決定するため、ＬＰＳ（１ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）注入後に、直腸膨満の１時間前にガバヘ゜ンチン（１０，３０ｍｇ／ｋｇ）、化学式Ｉａの化合物（０．０１，０．０３，０．１ｍｇ／ｋｇ）及び賦形剤（ＮａＣｌ０．９％０．３ｍｌ／ラット）を経口投与する。
薬剤：全化合物は、使用直前に滅菌ＮａＣｌ（０．９％等張食塩水）に溶解した。
統計分析：各直腸膨満期間中に起こる腹部収縮回数の統計分析を、片側ＡＮＯＶＡと、それに次ぐステュデントのアンヘ゜アドｔ−検定で実施する。
【０１４８】
結果
ガバヘ゜ンチンの効果：３０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．で投与したガバヘ゜ンチンは、ＬＰＳ投与ラットで、０．４ｍｌの直腸膨満により誘発される腹部収縮回数を有意に抑制する（８５．３％、ｐ＜０．００１）。ガバヘ゜ンチンは、１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．では、有意な抗痛覚過敏活性を生じない（２４．９％）。
【０１４９】
化学式Ｉａの化合物の効果：経口投与後、化学式Ｉａの化合物（０．０１、０．０３、０．１ｍｇ／ｋｇ）は、ＬＰＳ処置後０．４ｍｌの直腸膨満によって誘発される腹部収縮の回数を用量に比例して抑制する（図１）。ＥＤ_５０は０．０３７ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。
【０１５０】
結論として、これらの結果は、ガバヘ゜ンチンと化学式Ｉａの化合物が、ラットにおける内臓痛モデルであるＬＰＳ−誘発直腸過敏症に対して抗痛覚過敏活性を生じることを立証している。化学式Ｉａの化合物は、ガバヘ゜ンチンよりも強力な抗痛覚過敏活性を示す。化学式Ｉａの化合物とガバヘ゜ンチンを比較すると、化学式Ｉａの化合物がこの内臓痛モデルで、ガバヘ゜ンチンよりも約５００倍強力であることが認められる。
【０１５１】
前記のデータは、化学式Ｉ−ＩＶの化合物が内臓痛、特に機能性腸障害（ＦＢＤ）や炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などのＧＩ障害の予防及び治療に有効であることを確定するものである。さらに、化学式Ｉａの化合物の上記の効果は、本化合物の経口投与後に認められる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ＬＰＳ−誘発直腸痛覚過敏に対する化学式Ｉａの化合物の用量応答曲線を示す。＊＝ｐ＜０．０５

Claims

内臓痛を予防又は治療するのに役立つ薬剤の調製のための化学式Ｉ−ＩＶの化合物：

式中、ｎは１−４の整数である、
又は製薬上許容されるその塩の使用。
胃腸障害を予防又は治療するのに役立つ薬剤の調製のための化学式Ｉ−ＩＶの化合物：

式中、ｎは１−４の整数である、
又は薬剤として許容されるその塩の使用。
ｎが２−４の整数である、請求の範囲第１又は２項記載の化学式Ｉ−ＩＶの化合物の使用。
化合物が化学式Ｉの化合物又は製薬上許容できるその塩である、請求の範囲第１又は２項記載の使用。
化合物が以下の化合物から成る群から選択される、請求の範囲第１−４項記載の使用：
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸
（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸
（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７α，９α）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７α，９β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、及び
（（２Ｒ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン２−イル）−酢酸、
又は製薬上許容可能なその塩。
内臓痛の予防又は治療に役立つ薬剤の調製のための（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸又は製薬上許容可能なその塩の使用。
胃腸障害の予防又は治療に役立つ薬剤の調製のための（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸又は製薬上許容可能なその塩の使用。
疾患が機能性腸障害又は炎症性腸疾患である請求の範囲第２−７項又は第７項記載の使用。
機能性腸障害が胃−食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群又は機能性腹痛症候群である請求の範囲第８項記載の使用。
炎症性腸疾患がクローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎である請求の範囲第８項記載の使用。
障害が月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎痛、膵炎に関連する、請求の範囲第１、３、４、５又は６項のいずれか１項に記載の使用。
薬剤が経口投与用配合品である請求の範囲第１−１１項記載の使用。
化学式Ｉ−ＩＶの化合物の有効成分を含む内臓痛及び胃腸障害の治療又は予防のための医薬組成物。
（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］−３−酢酸を含む、請求の範囲第１３項記載の医薬組成物。
胃−食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群又はクローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、あるいは、月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎と関連する疾患から成る群から選択する疾病を治療又は予防するための請求の範囲第１３又は１４項記載の医薬組成物。
経口投与に適した剤型である請求の範囲第１３−１５項のいずれか１項記載の医薬組成物。
治療を要する患者に有効量の以下の化学式Ｉ−ＩＶの化合物：

式中、ｎは１−４の整数である、
又は製薬上許容できるその塩
を投与することを含む内臓痛の予防又は治療法。
治療を要する患者に有効量の以下の化学式Ｉ−ＩＶの化合物：

式中、ｎは１−４の整数である、
又は製薬上許容できるその塩
を投与することを含む胃腸障害の予防又は治療法。
化合物を以下の化合物から選択する請求の範囲第１７又は１８項記載の方法：
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７α，９α）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ヘ゜ンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７α，９β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、及び
（（２Ｒ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−酢酸、
又は製薬上許容可能なその塩。
化合物が化学式Ｉの化合物又は製薬上許容できるその塩である、請求の範囲第１７又は１８項記載の方法。
治療を要する患者に有効量の（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸又は製薬上許容できるその塩を投与することを含む内臓痛の予防又は治療法。
治療を要する患者に有効量の（１α，３α，５α）−３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−酢酸又は製薬上許容できるその塩を投与することを含む胃腸障害の予防又は治療法。
障害が機能性腸障害又は炎症性腸疾患である請求の範囲第１７−２２項のいずれか１項に記載の方法。
機能性腸障害が胃−食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群又は機能性腹痛症候群である請求の範囲第２３項記載の方法。
炎症性腸疾患がクローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎である、請求の範囲第２３項記載方法。
障害が月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎痛及び膵炎に関連する、請求の範囲第１７、１９、２０又は２１項のいずれか１項記載の方法。