TW592796B - Improved method for generating an aerosol - Google Patents
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Description
592796 五、 發明說明 ( 1 ) 本 發 明 之技 術 領 域 本 發 明係 關 於 產生 氣溶 膠之方法，而且更特別地關於 得 到 氣 溶膠 中 至 少一 種成 分之預定及/或實質上單分散 粒 度 分 布之 方 法 先 前 技 術 氣 溶 膠一 般 包括液 體及/或固體之細微分割顆粒，而 且 可 用 於廣 泛 種 類之 應用 。氣溶膠可用以將醫藥劑施藥 ， 例如 ，藉 由 吸 入動 物或 人類之肺中。氣溶膠之其他應 用 包 括 ，例如 ’ 儀器 校正 、吸入毒物學硏究、空氣過濾 測 試 核子 安 全 分析 、及 嗅覺材料、塗料與潤滑劑之輸 送 〇 在 將 m m 劑 輸 送至 動物或人類之肺中，應以此醫藥劑 治 療 之 肺位 置 至 少視 治療 之疾病型式及使用之醫藥劑型 式而 定 。氣 溶 膠 之粒 度分 布及均勻度一般控制或有助於 氣 溶 膠 顆粒在肺 中沉 降之 位置。在此使用之名詞π粒度 分布 ’’有關材料在材料粒度 範圍之質量分布。氣溶膠之均 勻 度 有 關材料在材料粒度範圍之質量分布之分散程度。 提 供 具有 過 大 粒度 分布 之氣溶膠顆粒對醫藥劑施藥有 負 面 之 影響 〇 例 如， 貝有 大粒度分布之氣溶膠顆粒可沉 積 在 病 患之 □ 及 /或咽 3喉中 1，而非吸入肺中。另一方面 J 提 供 具有 m 小粒度 分布 之氣溶膠顆粒亦對醫藥劑施藥 有 負 面 之影 響 例如 ，因 爲此小顆粒有時在沉降於肺中 之 _、，一 刖 被 呼出 0 提 供 具有 過 於 廣泛 範圍 之粒度之氣溶膠顆粒對醫藥劑 -3- 592796 五、發明說明（2) 施藥有負面之影響。例如，具過於廣泛範圍之粒度之氣 溶膠通常沉積於全部肺中或肺之多個部份，而非肺中之 指定位置。因此，爲了將醫藥劑有效地沉積於肺中，得 到貝有預定及充分均勻之粒度分布之氣溶膠（其適合使 用特定醫藥劑治療特定疾病）爲重要的’。 氣溶膠或存在於氣溶膠中之成分之粒度分布可藉由測 定其質量中級位數氣溶膠直徑（MMAD)而測量。氣溶膠 之MMAD爲氣溶膠顆粒之質量中級位數直徑。存在於 氣溶膠中之成分之MMAD爲所測量之含氣溶膠顆粒成 分之質重中級位數直徑。 如以上所討論，粒度分布之均勻度亦可影響肺中氣溶 膠沉積之位置。氣溶膠或存在於氣溶膠中之成分之粒度 分布之均勻度可藉由測定其幾何標準差（GSD)而測量。 氣溶膠或存在於氣溶膠中之成分之GSD計算爲在第 84分位觀察到之粒度除以在第5 0分位觀察到之粒度之 比例。在此使用之名詞’’單分散"及”多分散”有關氣溶膠 之粒度分布之均勻度。氣溶膠之GSD越低，粒度分布 越”單分散”。類似地，氣溶膠之GSD越高，粒度分布越 ”多分散’’。例如，單分散粒度分布一般包括具有約2或 更小之GSD之氣溶膠，及多分散粒度分布一般包括具 有約3或更大之GSD之氣溶膠。 就以上而言，希望提供一種得到氣溶膠之預定及/或 實質上單分散粒度分布之方法。亦希望提供一種得到夠 小之氣如膠粒度分布之方法，其可使氣溶膠深入穿透至 592796 五、 發明說明 ( 3； ) 肺 中 及 治 療 需 要 此 深 入 穿 透 之 疾 病。 更 希 望 提供 一 種 得 到 夠 大 粒 度 分 布 之 方 法 其 可使 氣溶 膠 集 中 沉積 於肺 中 及 治 療 需 要 此 集 中 沉 積 之 疾 病 〇 一或 更 多 種 這些 屬 性 可 藉 在 此 所 述 之 方 法 兀 成 〇 本 發 明 之 內 容 依 照 本 發 明 之 一 個 態 樣 ， 提 供 一種 產 生 氣 溶膠 之 方 法 〇 此 方 法 包括 製 備 一 種 由 第 —* 成 分在 液 體 成 分中 形 成 之 溶 液 使 得 在 藉 由 使 溶 液 通 過 流 動通 道 同 時 將溶 液 加 熱 而使 液 體 成 分 揮 發 後 形 成 具 有 預定 之 第 — 成分粒 度 分 布 之 氣 溶 膠 其 中 製 備 溶 液 使得其中 第 —^ 成分之 量 足 以 得 到 預 定 之 第 —* 成分粒 度 分布 〇 此方 法 亦包括使 溶 液 通 過 流 動 通 道 同 時 將 溶 液 加 熱 至 足 以揮 發 液 體 成分 之 溫 度 其 中 流 動 通 道 包 括 揮 發 之 液 體 成分 與 第 一 成分 流 經 之 出 □ > 及 其 中 形 成 氣 溶 膠 0 依 照 本 發 明 之 另 一 個 態 樣 9 提 供一 種 產 生 氣溶 膠 之 方 法 0 此 方 法 包 括 製 備 一 種 由 第 一 成分在 液 體 成分 中 形 成 之 溶 液 ， 使 得 在 藉 由 使 溶 液 通 m 流動 通 道 同 時將 溶 液 加 熱 而使 液 體 成 分 揮 發 後 ， 形 成 貝 有預 定 及 實 質上 單 分 散 之 第 一 成 分粒 度 分布 之 氣 溶 膠 其中 製 備 溶 液使 得 液 體 成 分 之 沸 點 足 以 得 到 預 定 及 實 質 上單 分 散 之 第一 成 分 粒 度 分布 〇 此 方 法 亦 包括 使 溶 液 通 過流 動 通 道 同時 將 溶 液 加 熱 至 足 以 揮 發 液 體 成分 之 溫 度 ，其 中 流 動 通道 包 括 揮 發 之 液 用曲 體 成 分 與 第 一 成分 流 經 之 出口 ， 及 其 中形 成 氣 溶 膠 0 - 5- 592796 五、發明說明（4) 依照本發明之另一個態樣，提供一種產生氣溶膠之方 法。此方法包括製備一種第一成分在液體成分中之溶液 ，使得在藉由使溶液通過流動通道同時將溶液加熱而使 液體成分揮發後，形成具有預定及實質上單分散之第一 成分粒度分布之氣溶膠，其中製備溶液使得其中第一成 分之量及液體成分之沸點足以得到預定及實質上單分散 之第一成分粒度分布。此方法亦包括使溶液通過流動通 道同時將溶液加熱至足以揮發液體成分之溫度，其中流 動通道包括第一成分與揮發之液體成分流經之出口，及 其中形成氣溶膠顆粒。 依照本發明之另一個態樣，提供一種控制氣溶膠之粒 度分布之方法。此方法包括製備一種包括第一成分在液 體成分中之溶液，其中溶液在藉由使溶液通過流動通道 同時將溶液加熱而使溶液揮發時，得到預定之第一成分 粒度分布。 依照本發明之另一個態樣，敘述一種提供氣溶膠之單 分散粒度分布之方法。此方法包括製備一種包括第一成 分在液體成分中之溶液，其中溶液在藉由使溶液通過流 動通道同時將溶液加熱而使溶液揮發時，得到單分散之 第一成分粒度分布。 < 圖式簡單說明 本發明之特點及優點由閱讀以下之詳細說明結合圖式 而完全地了解，其中相似之數字表示類似之元件，及其 中： . 592796 五、 發明說明 ( 5) 第 1圖爲 依 照本發明 例示具體實施例之氣溶膠產 生器 之 略 不圖， 第 2圖爲 依 照本發明 替代性具體實施例之氣溶膠 產生 器 之 略不圖 第 3圖爲 依 照本發明 之例示具體實施例，由去氧 皮質 固 酮 與丙二 醇 、二苯乙 二酮與丙二酮、柳酸苯酯與 丙二 醇 % 及布地 奈 德（budes onide)(商品名稱，代表式爲 16， 17 -B uly lidene bis(oxy)- 1 l，2 1- di-hydroxypregna-l，4- di ene-3,2 0-dione)與丙二醇形成之氣溶膠之溶質與氣溶 膠 MMADs 溶質濃度 之函數之圖表；及 第 4圖爲 依 照本發明 之例示具備實施例，由去氧 皮質 固 酮 與各種 液 體之溶液 形成之氣溶膠之去氧皮質固 酮/ 氣 溶 膠 MMAD >比例如液體準點之函數之圖表。 本 發 明之實 施 方式 本 發明係 關 於一種產 生氣溶膠之方法。此方法可 用以 將 醫 藥劑施 藥 於動物或 人類之肺中。例如，此方法 可用 以 治 療呼吸 疾 病，例如 ，如哮喘、肺氣腫、慢性阻 塞性 氣 道 疾病、 支 氣管炎、 與肺氣囊纖維化。本方法亦 可用 於 其 他疾病 之 治療，例 如，如將疼痛舒緩醫藥劑（止痛 藥 )施藥及托 3療糖尿病。 有利地，藉由使用本方法， 可 控 制 所氣溶 膠 化溶液中 成分之粒度分布。此外，本 方法 亦 可 得到所 氣 溶膠化溶 液中成分之單分散粒度分布 〇 可 用於本 方 法之例示 氣溶膠產生器21略示於第： -7- 1圖 592796 五、發明說明（6) 。氣溶膠產生器21包括具有出口 25之流動通道23。加 熱器27可相鄰流動通道23之至少一部份而安置，較佳 爲提供圍繞流動通道之加熱區及使全部加熱區之熱轉移 最大之方式。加熱器27可連接電源29，較佳爲直流電 源，如電池組。 可將由第一成分在液體成分中形成之溶液引入流動通 道23中。此溶液適合藉如第1圖所示之氣溶膠產生器 2 1之氣溶膠產生器氣溶膠化。此溶液較佳爲實質上第一 成分與液體成分之均質混合物。一般而言，此溶液係藉 由將第一成分加入及/或混合算一成分與液體成分而形 成。可使用此技藝已知之其他組合材料之方法。 較佳爲，第一成分可用於治療如呼吸疾病之疾病。例 如，第一成分可包括布地奈德（budesonide)及/或沙丁胺 醇。亦可使用易於加入或溶於液體之此技藝已知之其他 材料。在以下之實例中，使用包括去氧皮質固酮、二苯 乙二酮與柳酸苯酯之其他成分，以例示具以各種物理及 化學性質之成分可用於本方法。在形成溶液前，第一成 分可爲固或液相，較佳爲固相。在固體材料之情形，第 一成分可溶於液體成分及/或懸浮在液體成分中。 液體成分較佳爲藉由使含液體成分之溶液通過氣溶膠 產生器之流動通道及將流動通道加熱而揮發。液體成分 可具有醫藥性質及/或可作爲第一成分之媒液而操作。 例如，在例示具體實施例中，液體成分如第一成分之媒 液而操作，而且第一成分爲醫藥劑。例如，液體成分可 592796 五、發明說明（7) 包括水及/或醇，例如，丙二醇、乙二醇、二丙二醇、 二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、油醇、乙醇、及其混 合物。液體較佳爲包括丙二醇。 加觀器27將流動通道23部份加熱至足以揮發液體成 分（視情況地第一成分）之溫度。加熱器較佳爲將液體成 分加熱至至少大約液體成分之沸點，而且較佳爲將流動 通道23之表面溫度維持在低於4〇0°C。揮發之液體成分 自流動通道23之出口 25流出，而且一般在混合周圍空 氣後冷凝而形成氣溶膠顆粒。 在液體成分揮發時，第一成分亦可揮發或保持固或液 態。較佳爲，至少一些第一成分如溶液加熱之結果而揮 發。第一成分一般與揮發之液體成分同時自流動通道23 之出口 25流出，但是亦可在揮發之液體成分自出口流 出後自出口 25流出。第一成分與液體成分同時自出口 25流出在此稱爲”共蒸發”。完成共蒸發可視各種參數而 定，例如，所使用第一成分與液體成分之型式及量、流 動通道23之溫度、及溶液之流速。 依照例示具體實施例，製備一種溶液使得在將溶液氣 溶膠化時，其中第一成分之量足以得到預定之第一成分 及/或液體成分粒度分布。有利地，減少溶液中第一成分之量 通常具有在將溶液氣溶膠化時增加第一成分之MMAD 及/或均勻程度之效果。另一方面，增加溶液中第一成 分之量通常具有相反之效果，即，其在將溶液氣溶膠化 時降低第一成分之MMAD。溶液中第一成分之量一般爲 592796 五、發明說明（8) 溶液之約0.0 3至50重量％。調整上述第一成分濃度之 效果通常與液體成分中含少量第一成分之溶液有關，特 別是〇·〇3至1重量％之範圍。但是亦可應用於含較大量 第一成分之溶液。 第一成分之量亦可足以得到實質上單分散之第一成分 粒度分布。例如，第一成分粒度分布之GSD可小於或 等於2。 氣溶膠化第一成分及/或液體成分之所需粒度分布及/ 或均勻程度一般視氣溶膠之指定應用而定。即，所需粒 度分布及/或均勻程度通常視希望治療之特定疾病及用 以治療疾病之特定材料而定。在呼吸疾病之治療中，例 如’如哮喘、慢性阻塞性氣道疾病、支氣管炎、與肺氣 腫，一般希望提供具有相對中型或大型MMAD(例如， 一般小於3微米，較佳爲約1·〇至3.0微米，更佳爲約 〇·3至2微米）及實質上單分散分布之醫藥劑氣溶膠顆粒 。在系統性疾病之治療中，通常希望提供具有相對小型 MMAD(例如，約0.5微米）之氣溶膠顆粒。 依照本發明之另一個態樣，藉由製備溶液使得液體成 分之沸點足以得到預定及/或實質上單分散粒度分布， 可得預定及/或實質上單分散之第一成分及/或液體成分 之粒度分布。亦可製備溶液使得液體成分之其他性質（ 例如，其黏度、比熱、蒸發焓、與氫鍵性質）足以得到 預定及實質上單分散粒度分布。申請人已令人驚奇地發 現，製備含具有增加沸點之液體成分之溶液一般增加氣 -10- 592796 五、發明說明（9) 溶膠化第一成分之粒度分布之均勻度。例如，第一成分 之粒度分布之GSD可小於或等於約2，例如，約1.5 至2。另一方面，使用具低沸點之液體成分通常具有相 反之效果，即，第一成分之粒度分布在將溶液氣溶膠化 時一般變爲較雙型及/或多分散。如以下實例所示，某 些液體成分不依照此趨勢，而且雖然不希望受理論限制 ，申請人假設如液體成分之物理及/或化學性質之其他 性質亦有助於其粒度分布及/或均勻度。 液體成分較佳爲藉由將含液體成分之溶液加熱至液體 沸點或更高之溫度而氣溶膠化，例如，在特定應用中爲 不低於400°C之溫度。因此，氣溶膠產生器之流動通道 在氣溶膠化時之溫度通常至少視液體成分之沸體而定。 在特定應用中，提供其中第一成分氣溶膠顆粒與液體 成分氣溶膠顆粒具有類似或相等之MMADs之氣溶膠爲 有益的。此現象在此稱爲’’共冷凝”。依照本發明之一個 態樣，第一成分氣溶膠顆粒之MMAD對液體成分氣溶 膠顆粒之MMAD之比例大於或等於0.75，如使用依照 本發明製備之溶液之結果。在其他之應用中，共冷凝不 佳，而且希望得到小於或等於0.75之第一成分氣溶膠顆 粒之MMAD對液體成分氣溶膠顆粒之MMAD之比例。 與氣溶膠產生器操作有關之參數可影響第一成分氣溶 膠顆粒及/或液體成分氣溶膠顆粒之粒度分布。例如， 此參數包括每秒蒸發之材料量；每單位重量蒸發材料運 送之空氣量；自氣溶膠產生器出口流出之蒸發材料之離 -11- 592796 五、發明說明（1〇) 開速度；流動通道之溫度；及流動通道之形狀。 參考第1圖，氣溶膠產生器21之流動通道23 —般包 括對入口及/或出口 25開放之封閉體積。流動通道23 可形成流體或流體與固體之混合物可通過之任何形狀。 流動通道23可具有任何所需之幾何。流動通道23之橫 切面外形之較佳形狀爲直徑均勻之圖孔形。其他之橫切 面流動通道形狀包括非圓形，如三角形、正方形、長方 形、橢圓形、或其他形狀。孔之橫切面不需爲均勻的。 流動通道23可直線或非直線地延伸，而且可爲單一流 動通道或多路徑流動通道。 ^ 流動通道23較佳爲具有”毛細管尺寸”。在將流動通 道加熱時，毛細管尺寸之流動通道可蒸發存在於流動通 道中之實質上所有之液體。例如，毛細管尺寸之流動通 道之橫切面一般小到足以使存在於流動通道中之溶液充 分加熱。 在例示具體實施例中，流動通道2 3包括一個管。流 動通道23較佳爲約10至50毫米長，更佳爲約44毫米 。流動通道23較佳爲具有0.05至0.53毫米之內徑及約 26至32之量規。 壁厚較佳爲約0.0025英吋（0.064毫米）。流動通道23 之尺寸一般視許多因素而定，例如，其包括氣溶膠產生 器之全部大小、揮發之材料、輸送之氣溶膠量等。氣溶 膠產生器可視情況地包括鄰接流動通道2 3之出口 2 5配 置之套筒26。 -12- 592796 五、發明說明（11 ) 流動通道23可由陶瓷或玻璃材料形成。較佳爲，流 動通道由發煙矽石或矽酸鋁形成。亦可使用其他可承受 重複加熱循環與所產生壓力，及具有適當導熱性質之實 質上非反應性材料，例如，不銹綱。 加熱器27較佳爲電阻加熱器，依照較佳具體實施例 ，加熱器27爲具有0.008英吋之外徑；每英呎1.04歐姆 之電阻、及〇 · 1 10 BTU/lb°F之比熱之加熱鐵絲。加熱 鐵絲之組成物較佳爲71.7%鐵、23%鉻、與5.3%鋁。此加 熱鐵絲得自位於康乃迪亞州Bethel之Kanthal Furnace Products 〇 電源29大小爲提供將一部份或全部流動通道23加熱 之加熱元件27充分之電力。電源29較佳爲可更換且可 再充電，及可包括如電容及/或電池組之裝置。對於可 攜式應用，在目前較佳之具體實施例中，電源爲可更換 、可再充電電池組，如四個串連連接之鎳鎘電池組電池 ，其具有約0.8至5.6伏特之總未負載電壓。然而，電 源29所需之特徵係視氣溶膠產生器2 1之其他組件之特 徵而選擇，特別是加熱器27之特徵。已發現成功地操 作而由液態丙二醇產生氣溶膠之電源以約2.5伏特及 〇 . 8安培連續地操作。 封口件39可鄰接流動通道23之開端25而配置，而 且利於完成揮發液體與冷卻器周圍空氣之混合，使得揮 發液體冷凝而形成顆粒。對於醫藥劑輸送應用，封口件 39較佳爲設計成每分鐘約60- 1 00公升，空氣無阻力通過 -13- 592796 五、發明說明（12 ) ，此流速爲自吸入器吸入之正常流速。當然，如果提供 ’則封口件3 9可設計成使更多或更少之空氣通過，其 視氣溶膠產生器之意圖應用及其他因素而定，如消費者 偏好。用於手持哮喘吸入器之較佳封口件爲直徑約1英 吋及長度1 · 5至2英吋，流動通道2 3之開端2 5對正封 口件之一端。參見第2圖，視所需氣溶膠滴度而定，可 在流動通道23之開端25在封口件39前增加間隔槽38。 間隔槽3 8可具有增加或降低氣溶膠粒度分布之效果。 可用於本方法之氣溶膠產生器之其他具體實施例與熊 樣敘述於美國專利申請案09/560,5 1 0，其內容倂入作爲 # rf/. 考0 氣溶膠可間斷地（例如，視需要）或連續地產生。在希 望產生間斷之氣溶膠時，每當希望產生氣溶膠時，可將 溶液供應至流動通道23鄰接加熱器27之部份。較佳爲 ，溶液自溶液來源3 3流至流動通道23鄰接加熱器27 之部份，如藉由以泵35泵取（如虛線所示）。間斷產生及 連續產生可用於本發明之氣溶膠在美國專利申請案09/560, 5 1 〇詳細地討論，其內容倂入作爲參考。 在以下之實例中，預期在例示之第一成分與液體成分 觀察到之趨勢對其他材料組合仍爲正確，雖然熟悉此技 藝者應了解，改變如氣溶膠產生器中流速及溫度之變數 可進一步操控粒度分布超出在此所示。 實例 藉由將溶液引入氣溶膠產生器，由各種溶液產生氣溶 -14- 592796 五、發明說明（13) 膠。測量氣溶膠之MM AD與GSD以測定（1)改變溶液中 第一成分之濃度及（2)改變液體成分之沸點之影響。 用於實例之氣溶膠產生器包括2 6量規不銹鋼毛細管 流動通道，其具有0.27毫米之內徑及44毫米之長度。 使用針筒泵將溶液供應至毛細管流動通道。使用之針筒 泵爲位於麻州South Natich之Harvard Apparatus提供 之44型針筒泵。使用之針筒針頭爲得自內華逵州Reno 之Hamilton公司之Micro liter 750號。使用得自位於科 羅拉多州 Loveland 之 Hewlett-Packard 公司之 6641A 型 直流電源。亦使用得自Hewlett-Packard之多功能I/O 電子控制器及IBM Pentium II PC。 針筒泵及直流電源接收來自I/O電子控制器之輸入信 號，其接收來自PC信號。除非另有指示，針筒泵灌注 速率爲0.3毫升/分鐘。氣溶膠產生時間爲10秒及輸送 體積爲50毫升。質量輸送速率爲5.2毫克/秒。氣溶膠 形成時之毛細管平均溫度維持在液體之沸點與400 °C之 間。 使用得自位於明尼蘇達州Minneapolis之MSP公司之 MOUDI串接衝擊器1〇〇型測量所產生氣溶膠之MMADs。 使用轉換器將毛細管保持器連接固定在MOUDI串接衝 擊器上方之900角進入口。將美國藥品標準進入口 USP (20 00)與轉換器一起使用。轉換器具有圓形橫切面，其 具有置於毛細管圓周附近以提供空氣流入進入口之孔。 使用鋁箔作爲衝擊器前九段之基質，而且最後一段包括 -15- 592796 五、發明說明（14 ) 得自位於密西根州Ann Arbor之Gelman Sciences之 A/E型玻璃纖維後過濾器。 串接衝擊器係依照製造者說明書操作。衝擊器以每分 鐘30公升之空氣流速操作而流入USP進入口開端，及 總氣溶膠產生小於1〇〇毫克。衝擊器中30至60毫克總 氣溶膠質量之負載產生相當一致之結果。在捕捉氣溶膠 前後使用得自位於紐澤西州Florham Park之Ohaus公司 之AP2 5 0D型分析天平將九段及後過濾器稱重。藉由以 預定體積之甲醇淸洗鋁箔及後過濾器且使用高性能液相 層析術（HPLC)檢驗，將各段溶質質量定量而測定固體成 分粒度分布。重複實行所有之實驗（η 2 5)且結果以平均 値（標準差）表示。 使用得自位於加州San Rafael之Jandel公司之科學繪 圖軟體SigmaPl〇t3.0版計算固體成分之粒度分布及各樣 品之總氣溶膠。此軟體使用最小平方非線性迴歸法，將 衝擊器數據代入對數正常曲線。 用於實例內之特定簡寫或名詞敘述於下。除非另有指 示，其他之簡寫具有本說明書中他處所述之意義，或此 技藝之一般意義。 BUD = 布 地 奈德 (Budesouide) BZ =二 苯 乙二 酮 DEG =二 乙 二醇 DMSO = 乙 甲 基亞 碾 DPG = 二 丙 二醇 16- 592796 五、發明說明（15 ) DOC = 去氧皮質固酮 EG = 乙二醇 FORM = 甲醯胺 GSD = 幾何標準差 MMAD = 質量中級位數氣溶膠直徑 OA = 油醇 PG = 丙二醇 PhS = 柳酸苯酯， TEG = 三乙二醇 TetEG = 四乙二醇 1.因體成分濃度對固體成分MMAD之影響 藉由將不同量之各種固體成分溶於液體成分中而形成 溶液。此溶液係使用上述之氣溶膠產生器氣溶膠化’及 使用上述串接衝擊器測量材料與氣溶膠之MMAD，而觀 察固體成分濃度對固體成分MMAD之影響。 在此實例中，嚐試使固體成分氣溶膠顆粒之粒度分布 類似或大約等於氣溶膠之粒度分布。更特別地，嚐試使 固體成分MMAD對總氣溶膠MMAD之比例大於或等於 約0.75。雖然這些特定實例係關於得到特定之粒度分布 ，申請人注意到其他之應用中可能需要其他之粒度分布 。此外，某些實例呈現粒度分度均勻程度之增加。本發 明不限於得到類似或大約等於氣溶膠粒度分布之固體成 分粒度分布，或完美地均勻之粒度分布之方法，而且事 實上可用以得到任何預定之材料粒度分布。 -17- 592796 五、發明說明（16 ) 用於實例之BZ、DOC與PhS得自位於密蘇里州St. Louis之Sigma Chemical公司。用於實例之PG得自位 於北卡州 Raleigh 之 Fisher Scientific。 Α·布地奈德（Budensonide)於丙二醇中 參考表1，具有0.05 %與0.10%之BUD濃度之樣品溶 液各產生0.96及0·86之BUD/氣溶膠MMAD比例。然 而，具有0.5%之BUD濃度之混合物產生小於0.75之 BUD/氣溶膠MMAD比例。其表示使用充分低濃度之 BUD於PG媒液可有效地得到所需之BUD與PG粒度分 布。 表1 BUD 於 PG 氣溶膠 BUD MMAD BUD BUD/氣溶膠 中之濃度（％) MMAD(微米） (微米） GSD MMAD比例 0 1.65 - - 0.05 1.14 1.09 2.42 0.96 0.10 0.95 0.82 2.96 0.86 0.50 0.82 0.47 3.22 0.57 B.去氣皮質固酮於丙二醇中 藉由降低混合物中之DOC濃度，得到由DOC與PG 形成之溶液之所需粒度。在此實例中，溶液之流速爲 〇·3毫升/分鐘（5.2毫克/秒）。 參考表 2，具有 0.3125%、0.0625%、0.125%、與 0.25% 之DOC濃度之樣品溶液各產生1.02、1.02、1.02、0.95 之DOC/氣溶膠MMAD比例。因此，在這些實例得到所 需之粒度分布。在具有0.5 %與1.0%之DOC濃度之混合 -18- 592796 五、發明說明（17 ) 物並未得到所需之粒度分布，其各產生0.69與0.60之 〇〇(：/氣溶膠1^14八0比例。此外，具有〇.25%與0.5%之 DOC濃度之氣溶膠之GSD相當高，表示多分散粒度分 布。在含低量DOC之溶液（β卩，〇.〇3125%、0.0625 %與 0.125%之DOC於PG)得到單分散粒度分布。 DOC於PG中 氣溶膠 DOC MMAD DOC GSD DOC/氣溶膠 之濃度（％) MMAD(微米） (微米） MMAD比例 0 1.65 • _ 0.3 125 1.69 1.73 1 .43 1 .02 0.0625 1.47 1.50 1.46 1 .02 0.125 1.23 1.26 1.63 1.02 0.25 1.06 1.0 1 3.4 1 1.05 0.5 0.85 0.59 3.29 0.69 1.0 0.68 0.4 1 2.57 0.60 可見到在丙二醇媒液中使用充分低濃度之DOC可有 效地得到所需之DOC粒度分布。含0.03 1 25%之DOC之 溶液具有大約等於氣溶膠MMAD之DOC MMAD。然而 ，具有較高DOC濃度之溶液呈現降低之氣溶膠MMAD 値。具有較高DOC濃度之溶液亦具有比含0.03 1 25 %之 DOC之混合物之DOC MMAD低之DOC MMAD値。BUD、 DOC、BZ、與PhS於PG中之第一成分及氣溶膠MMAD値 敘述於表3。 C.二苯乙二酮與柳酸苯酯於丙二醇中
-19- 592796 五、發明說明（18) 將含各種濃度之BZ及0.5°/。之PhS於PG之混合物氣溶 膠化以觀察溶質濃度對各混合物之溶質及氣溶膠MMAD 値之影響。各混合物之溶質及氣溶膠MMAD値敘述於 表3 : 表3 BZ於PG中 之濃度（％) 氣溶膠 MMAD(微米） 溶質MMAD (微米） BZ GSD 溶質/氣溶膠 MMAD比例 0 1.65 • r • 0.625 1.73 1 .82 1.52 1.05 0.125 1.81 1.89 1.52 1.04 0.25 1.79 1.84 1.50 1.03 0.5 1.32 1.34 1 '46 1.02 0.5PhS/PG 1.77 1.80 1 .42 1 .02 如由表3所見到，含0.0625%，0.125%與0.25%之BZ 之混合物之氣溶膠MMAD與純PG之氣溶膠MMAD相 似。含0.0625%、0.125%與0.25%之BZ之混合物之BZ MMAD値各爲1.82、1.89與1.84微米。BZ/PG混合物 範圍之BZ/氣溶膠MMAD之比例介於1.02至1.05之間 起出溶質濃度測試之範圍。具有0.5 %之PhS濃度之混 合物之BZ/氣溶膠MMAD比例爲1.02。因此，在這些 BZ與PhS於PG之混合物各得到共冷凝。即使是在這些 相當高之濃度。其可歸因於BZ與PhS遠比DOC更爲揮 發性。雖然不希望受理論限制，申請人相信共冷凝對於 得到以上之特定臨界第一成分濃度爲困難或不可能的。 -20- 592796 五、發明說明（19) 這些臨界値通常爲使用之第一成分及液體成分所特定。 2.液體成分沸點對固體成分MMAD之影響 藉由使用具有相當高沸點之液體成分，可使具有低揮 發物（如DOC)之固體成分增加溶質/氣溶膠MMAD比例 及得到高單分散。藉由將固定量之D 0 C (0.5 % w / w)加入 各種液體而製備許多種樣品溶液，以測定液體之沸點對 DOC/氣溶膠MMAD比例及溶質GSD之影響。 參考表4,使用丙二醇及具有比丙二醇高之沸點之液 體形成DOC/液體溶液。在氣溶膠化時，對於EG、DPG 、DEG、TEG、TetEG、與 0A，這些溶液產生 0.93、 0.95、0.96、1.06、1.13、與 1.02 之 DOC/氣溶膠 MMAD 比例。由DPG、DEG、TEG、TetEG、與OA形成之氣溶 膠之粒度分布爲實質上均勻。比較下，D0C(0.5%w/w) 於PG及DMSO之溶液產生小於0.75之DOC/總氣溶膠 MMAD比例。使用具充分高沸點之液體可在溶液中有效 地得到預定及實質上單分散之去氧皮質固酮粒度分布。 表4 0.5%w/w DOC 方令 氣溶膠 溶質MMAD( 溶質GSD 溶質/氣溶膠 不同之溶劑中 MMAD(微米） 微米） MMAD比例 PG(沸點 188°C) 0.85 0.59 3.29 0.68 . DMSO(189〇C ) 1.17 0.03 2.34 0.03 EG(198〇C ) 1.08 1.01 2.87 0.93 FORM(210°C) 0.57 0.35 2.22 0.62 DPG(232〇C) 0.78 0.75 1.82 0.95 -21 - 592796 五、發明說明（20) DEG(245〇C) 0.98 0.95 2.08 0.96 TEG(288〇C ) 0.45 0.48 1.94 1.06 TetEG(326〇C ) 0.61 0.69 2.12 1.13 OA(3 3 3 〇C ) 0.29 0.30 1.47 1.02 具有比PG高之沸點之DMSO與FORM產生小於PG 之DOC/氣溶膠MMAD比例之DOC/氣溶膠MMAD比例（ 各爲0.03及0.62)。雖然不希望受理論限制，申請人相 信液體之其他特徵，例如，化學結構「對溶質及氣溶膠 MMAD有影響。 第4圖顯示DOC/總氣溶膠例如液體成分沸點之函數 之圖表。由第4圖顯然可知，使用具有增加沸點之液體 成分通常具有增加溶質/氣溶膠MMAD «比例之效果。 熟悉此技術者應了解，某些醫藥劑可由不與媒液共冷 凝之CAG氣溶膠化及吸入受益。例如，已知實質上小 於0.5微米（如約0.1至0.2微米）之空氣動力粒度在肺極 末梢因氣溶膠顆粒擴散而均勻地沉積。，在申具有較大 MMAD之媒液之氣溶膠以此非常小粒度沉積時，某些醫 藥劑可呈現實質上異於具類似媒液之MMAD之醫藥劑 之藥學與藥理或毒物性質而爲適合的。 雖然已依照較佳具體實施例描述及敘述本發明，應了 解可進行變化及改變而不背離如申請專利範圍所述之本 發明。 主要元件代表符號意義 21 氣溶膠產生器 -22- 592796 五、發明說明（21 ) 23 流動通道 25 出口 26 套筒 27 加熱器 29 電源 33 溶液來源 35 泵· 38 間隔槽 39 封口件
-23-
Claims (1)
- 592796 修正替換本 Γ·—.. 弘年丨月丨3曰 六、申請專利範圍 第91123923號「產生氣溶膠之改良方法」專利案 (92年1月修正） Λ申請專利範圍： 1· 一種產生氣溶膠之方法，其製備爲以下步驟： 製備一種第一成分在液體成分中之溶液，使得在 藉由使溶液通過流動通道同時將溶液加熱而使液體 成分揮發後，形成具有預定之第一成分粒度分布之 氣溶膠，其中製備溶液使得其中第一成分之量足以 得到預定之第一成分粒度分布；及 使溶液通過流動通道同時將溶液加熱至足以揮發 液體成分之溫度，其中流動通道包括揮發之液體成 分與第一成分流經之出口，及其中形成氣溶膠。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中製備溶液使得 其中第一成分之量足以得到預定之第一成分氣溶膠 顆粒之質量中級位數氣溶膠直徑對液體成分氣溶膠 顆粒之質量中級位數氣溶膠直徑之比例。 3·如申請專利範圍第2項之方法，其中第一成分以在 形成氣溶膠後，有效造成第一成分氣溶膠顆粒之質 量中級位數氣溶膠直徑對液體成分氣溶膠粒之質量 中級位數氣溶膠直徑之比例大於或等於0.75之量存 在。 4.如申請專利範圍第3項之方法，其中第一成分以在 形成氣溶膠後，有效造成第一成分氣溶膠顆粒之質 六、申請專利範圍 量中級位數氣溶膠直徑與液體成分氣溶膠顆粒之質 量中級位數氣溶膠直徑相等之量存在。 5·如申請專利範圍第2項之方法，其中第一成分以在 形成氣溶膠後，有效造成第一成分氣溶膠顆粒之質 量中級位數氣溶膠直徑對液體成分氣溶膠顆粒之質 量中級位數氣溶膠直徑之比例小於或等於0 . 75之量 存在。 6·如申請專利範圍第1項之方法，其中流動通道具有 毛細管尺寸，在將流動通道加熱時，其可蒸發實質 上所有之液體成分。 7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中溶液係藉由組 合固體顆粒形式之第一成分與液體成分而形成，其 中液體成分包括其中溶解固體顆粒之溶劑。 8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中至少一些第一 成分在將溶液加熱時揮發° 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中揮發之液體成 分及揮發之第一成分在混合周圍空氣後冷凝而形成 氣溶膠。 10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中第一成分包括 適合治療呼吸疾病之醫藥劑。 11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中第一成分爲布 地奈德（budesonide) (hydroxpregna-1 ， 4-diene-3,20-dione) 〇 592796 六、申請專利範圍 12.如申請專利範圍第1項之方法，其中第一成分在溶 液中之濃度小於0 . 5重纛％ ° 13·如申請專利範圍第1 2項之方法，其中第一成分在溶 液中之濃度小於0 . 1重纛％ ° 14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中液體成分選自 水、丙二醇、乙二醇、二丙二醇、二乙二醇、三乙 二醇、四乙二醇、油醇、及其混合物。 15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中氣溶膠沉積在 動物或人類之肺中。 16·如申請專利範圍第1項之方法，其中至少一些氣溶 膠顆粒包括第一成分及液體成分。 17·如申請專利範圍第1項之方法，其中至少一些氣溶 膠顆粒包括第一成分。 18·如申請專利範圍第1項之方法，其中第一成分與揮 發之液體成分同時自流動通道之出□流;出。 19.如申請專利範圍第1項之方法，其中氣溶顆粒之質 量中級位數氣溶膠直徑爲0 · 3至2微米。 2〇·如申請專利範圍第1項之方法，其中製備溶液使得 其中第一成分之量足以得到實質上單分散之第一成 分粒度分布。 21·如申§靑專利範圍第2 0項之方法，其中第一成分粒度 分布之幾何標準差小於或等於2。 22·〜種產生氣溶膠之方法，其包括以下步驟： 592796 六、申請專利範圍 製備 —* 種由第一成分在液體成 分中 形 成 之 溶 液，. 使得在 藉 由使溶液通過流過通道 同時 將 溶 液 加 熱而 使 液體 成 分揮發後，形成具有實 質上 單 分 散 之 第一 成 分粒 度 分布之氣溶膠，其中製 備溶 液 使 得 液 體成 分 之沸 點 足以得到實質上單分之 第一 成 分 粒 度 分布 t 及 使溶 液 通過流動通道同時將溶 液加 熱 至 足 以 揮發 液 體成 分 之溫度，其中流動通道 包括 揮 發 之 液 體成 分 與第 —* 成分流經之出口，及其中形成氣溶膠。 23.如 申請 專 利範圍第22項之方法， 其中 流 動 通 道 具有 毛 細管 尺 寸，在將流動通道加熱 時， 其 可 蒸 發 實質 上 所有 之 液體成分。 24.如 申請 專 利範圍第22項之方法， 其中 溶 液 係 藉 由組 合 固體 顆 粒形式之第一成分與液 體成 分 而 形 成 ，其 中 液體 成分包括其中溶解固體顆粒之溶劑。 25.如 由 Ξ主 甲δ円 專 利範圍第22項之方法， 其中 至 少 一 些 第一 成分在 將 溶液加熱時揮發° 26如 申請 專 利範圍第25項之方法， 其中 揮 發 之 液 體成 分 及揮 發 之第一成分在混合周圍 空氣 後 冷 凝 而 形成 氣 溶膠 Ο 27.如 申請 專 利範圍第22項之方法， 其中 第 一 成分包括 適 合治 療 呼吸疾病之醫藥劑。 28.申 請專 利 範圍第22項之方法，其中第 -4- 成分 爲 布地 592796 六、申請專利範圍 奈德（budesonide)。 29.如申請專利範圍第22項之方法，其中第一成分在溶 液中之濃度小於0.5重量％ ° 30·如申請專利範圍第29項之方法，其中第一成分在溶 液中之濃度小於0 . 1重量％ ° 31.如申請專利範圍第22項之方法，其中液體成分選自 水、丙二醇、乙二醇、二丙二醇、二乙二醇、三乙 二醇、四乙二醇、油醇、及其混合物。 32如申請專利範圍第22項之方法，其中氣溶膠沉積在 動物或人類之肺中。 33如申請專利範圍第22項之方法，其中至少一些氣溶 膠顆粒包括第一成分及液體成分。 34如申請專利範圍第22項之方法，其中至少一些氣溶 膠顆粒包括第一成分。 35如申請專利範圍第22項之方法，其中第一成分與揮 發之液體成分同時自流動通道之出口流出。 36.如申請專利範圍第22項之方法，其中氣溶膠顆粒之 質量中級位數氣溶膠直徑爲〇 · 3至2微米。 37如申請專利範圍第20項之方法，其中第一成分粒度 分布之幾何標準差小於或等於2。 3&—種產生氣溶膠之方法，其包括以下步驟： 製備一種第一成分在液體成分中之溶液，使得在 藉由使溶液通過流動通道同時將溶液加熱而使液體 592796 六、申請專利範圍 成分揮發後，形成具有預定及實質上單分散之第一 成分粒度分布之氣溶膠，其中製備溶液使得其中第 一成分之量及液體成分之沸點足以得到預定及實質 上單分散之第一成分粒度分布；及使溶液通過流動通 道同時將溶液加熱至足以揮發液體成分之溫度’其 中流動通道包括第一成分與揮發之液體成分流經之 出口，及其中形成氣溶膠顆粒。 39. —種控制氣溶膠之粒度分布之方法，其包括：製備 一種包括第一成分在液體成分中之溶液，其中溶液 在藉由使溶液通過流動通道同時將溶液加熱而使溶 液揮發時，得到預定之第一成分粒度分布。 40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中選擇第一成分 之量以得到之第一成分粒度分布。 41. 如申請專利範圍第39項之方法，其中選擇液體成分 之沸點以得到預定之第一成分粒度分布。 42如申請專利範圍第39項之方法，其中第一成分爲醫 藥劑。 43.—種提供氣溶膠之單分散粒度分布之方法，其包括： 製備一種包括第一成分在液體成分中之溶液，其中 溶液在藉由使溶液通過流動通道同時將溶液加熱而使 溶液揮發時，得到單分散之第一成分粒度分布。 44如申請專利範圍第43項之方法，其中選擇第一成分 之量以得到預定之第一成分粒度分布。 592796 六、申請專利範圍 45如申請專利範圍第43項之方法，其中選擇液體成分 之沸點以得到預定之第一成分粒度分布。 46如申請專利範圍第43項之方法，其中第一成分爲醫 藥劑。
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