JP2005506886A - エアロゾルを発生させるための改良された方法 - Google Patents
エアロゾルを発生させるための改良された方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005506886A JP2005506886A JP2003538295A JP2003538295A JP2005506886A JP 2005506886 A JP2005506886 A JP 2005506886A JP 2003538295 A JP2003538295 A JP 2003538295A JP 2003538295 A JP2003538295 A JP 2003538295A JP 2005506886 A JP2005506886 A JP 2005506886A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- component
- solution
- aerosol
- particle size
- size distribution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 174
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 143
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 118
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 100
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 7
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 7
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol, Natural products OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 10
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 10
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 7
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N salicylic acid benzyl ester Natural products OC1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- OJIJEKBXJYRIBZ-UHFFFAOYSA-N cadmium nickel Chemical compound [Ni].[Cd] OJIJEKBXJYRIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000953 kanthal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/04—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised
- A61M11/041—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised using heaters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/04—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised
- A61M11/041—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised using heaters
- A61M11/042—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised using heaters electrical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
- A61M16/1075—Preparation of respiratory gases or vapours by influencing the temperature
- A61M16/109—Preparation of respiratory gases or vapours by influencing the temperature the humidifying liquid or the beneficial agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
- A61M11/007—Syringe-type or piston-type sprayers or atomisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
- A61M2016/0015—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors
- A61M2016/0018—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical
- A61M2016/0024—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical with an on-off output signal, e.g. from a switch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/82—Internal energy supply devices
- A61M2205/8206—Internal energy supply devices battery-operated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nozzles (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
Abstract
エアロゾルを発生させるための方法が提供される。この方法には、溶液を加熱している間に流路にその溶液を通すことによって液体成分を揮発させた後で、第一成分が予め定められた粒度分布を示すエアロゾルを形成するように、液体成分における第一成分から作製される溶液が調製される工程が含まれ、ここで、その中の第一成分の量が、第一成分が予め定められた粒度分布を示すのに十分な量となるように、この溶液が調製される。この方法は、液体成分を揮発させるのに十分な温度に溶液を加熱している間に流路にその溶液を通す工程をも含み、ここで、この流路は揮発した液体成分および第一成分がその中を流れる出口を含み、そしてエアロゾルが形成される。
【選択図】図１
【選択図】図１
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、エアロゾルを発生させるための方法に関し、より詳細には、エアロゾル中の少なくとも一つの成分の、予め定められた粒度分布および／または実質的に単分散系の粒度分布を達成することに関する。
【０００２】
発明の背景
エアロゾルは一般的に、液体および／または固体の微細に分割された粒子から構成され、そして広範囲の種々の用途に有用である。たとえば、動物またはヒトの肺の中に吸入させることによって薬剤の投与にエアロゾルを用いることができる。エアロゾルのその他の応用例としては、たとえば、装置の較正、吸入薬の毒性の研究、エアフィルタの試験、原子力に関する安全性の分析ならびに芳香性物質、塗料および潤滑剤などの放出が挙げられる。
【０００３】
薬剤を動物またはヒトの肺に送達する場合、そのような薬剤で治療されるべき肺中の位置は、治療される病気のタイプおよび用いられる薬剤のタイプに少なくとも依存する。エアロゾルの粒度分布および均一性は通常、肺においてエアロゾル粒子が定着する位置を制御するか、またはその位置に関与する。本明細書で用いる場合は、「粒度分布」という用語は、物質の粒度の範囲の全体に亘るその物質の質量分布に関する。エアロゾルの均一性は、物質の粒度の範囲の全体に亘るその物質の質量分布の分散の程度に関する。
【０００４】
過度に大きな粒度分布を示すエアロゾル粒子を提供することは、薬剤の投与に悪影響を及ぼす可能性がある。たとえば、大きな粒度分布を示すエアロゾル粒子は、肺の中に吸入されるよりも、むしろ受容者の口腔および／または咽頭に沈着する可能性がある。他方、過度に小さな粒度分布を示すエアロゾル粒子を提供することもまた、薬剤の投与に悪影響を及ぼす可能性がある。たとえば、肺において定着する前に、このような微粒子が吐き出されることが時々あるからである。
【０００５】
粒度が過度に広範囲のエアロゾル粒子を提供することは、薬剤の投与に悪影響を及ぼす可能性がある。たとえば、粒度が過度に広範囲のエアロゾル粒子は、一般的に、肺中の特定の部位よりも、むしろ肺全体または肺の複数の部位に沈着する。従って、肺において薬剤を効果的に沈着させるためには、特定の薬剤を用いて特定の病気を治療するのに適した粒度分布であって、予め定められた、かつ十分に均一な粒度分布を示すエアロゾルを得ることが重要となることがある。
【０００６】
エアロゾルの質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｉａｍｅｔｅｒ（ＭＭＡＤ））を決定することによって、エアロゾルまたはエアロゾル中に存在する成分の粒度分布を測定することができる。エアロゾルのＭＭＡＤは、エアロゾル粒子の質量中央径である。エアロゾル中に存在する成分のＭＭＡＤは、測定される成分を含むエアロゾル粒子の質量中央径である。
【０００７】
上記で検討したように、粒度分布の均一性も肺におけるエアロゾルの沈着の配置に影響を与える可能性がある。幾何標準偏差（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ（ＧＳＤ））を決定することによって、エアロゾルまたはエアロゾル中に存在する成分の粒度分布の均一性を測定することができる。エアロゾルまたはエアロゾル中に存在する成分のＧＳＤを、累積パーセント質量アンダーサイズ分布（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｐｅｒｃｅｎｔ ｍａｓｓ ｕｎｄｅｒｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）上での、８４百分位数で観察された粒度を５０百分位数で観察された粒度で割った比率として計算する。本明細書で用いられるように、「単分散系」および「多分散系」という用語は、エアロゾルの粒度分布の均一性に関する。エアロゾルのＧＳＤが小さくなるほど、粒度分布は一層「単分散系」となる。同様に、エアロゾルのＧＳＤが大きくなるほど、粒度分布は一層「多分散系」となる。たとえば、単分散系の粒度分布は通常、ＧＳＤが約２以下のエアロゾルを含み、そして多分散系の粒度分布は通常、ＧＳＤが約３以上のエアロゾルを含む。
【０００８】
上記を考慮すると、予め定められた粒度分布および／または実質的に単分散系の粒度分布のエアロゾルを達成するための手段を提供することが望まれる。エアロゾルが肺の内部に深く浸透することが可能であり、そしてこのように深く浸透することが必要な病気の治療が可能である、十分に小さなエアロゾルの粒度分布を達成するための手段を提供することも望ましい。エアロゾルを肺の中央部へ沈着させることが可能であり、そしてこのような中央部への沈着を必要とする病気の治療が可能である、十分に大きな粒度分布を達成するための手段を提供することも、さらに望ましい。本明細書に記載された方法によって、これらの特性の一つ以上を達成することができる。
【０００９】
発明の概要
本発明の一つの側面によれば、エアロゾルを発生させるための方法が提供される。この方法には、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって液体成分を揮発させた後で、第一成分の予め定められた粒度分布を有するエアロゾルが形成されるように、液体成分中の第一成分から作製される溶液が調製される工程が含まれ、ここで、溶液中の第一成分の量が第一成分の予め定められた粒度分布を達成するのに十分な量となるように、この溶液が調製される。この方法は、液体成分を揮発させるのに十分な温度に溶液を加熱しながら流路にその溶液を通す工程もまた含まれ、ここで、この流路は揮発した液体成分および第一成分が流れる出口を含み、そしてエアロゾルが形成される。
【００１０】
本発明の別の側面によれば、エアロゾルを発生させるための方法が提供される。この方法には、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって液体成分を揮発させた後で、第一成分の予め定められた粒度分布であって実質的に単分散系の粒度分布を有するエアロゾルが形成されるように、液体成分中の第一成分から作製される溶液が調製される工程が含まれ、ここで、液体成分の沸点が第一成分の予め定められた粒度分布であって実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分なものとなるように、この溶液が調製される。この方法は、液体成分を揮発させるのに十分な温度に溶液を加熱しながら流路にその溶液を通す工程もまた含まれ、ここで、この流路は揮発した液体成分および第一成分が流れる出口を含み、そしてエアロゾルが形成される。
【００１１】
本発明の別の側面によれば、エアロゾルを発生させるための方法が提供される。この方法には、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって液体成分を揮発させた後で、第一成分の予め定められた粒度分布であって実質的に単分散系の粒度分布を有するエアロゾルが形成されるように、液体成分中の第一成分の溶液が調製される工程が含まれ、ここで、溶液中の第一成分の量および液体成分の沸点が、第一成分の予め定められた粒度分布であって実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分な量および温度となるように、この溶液が調製される。この方法は、液体成分を揮発させるのに十分な温度に溶液を加熱しながら流路にその溶液を通す工程もまた含まれ、ここで、この流路は第一成分および揮発した液体成分が流れる出口を含み、そしてエアロゾル粒子が形成される。
【００１２】
本発明の別の側面によれば、エアロゾルの粒度分布を制御するための方法が提供される。この方法には、液体成分中の第一成分を含む溶液が調製される工程が含まれ、ここで、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって溶液が揮発した際に、この溶液が第一成分の予め定められた粒度分布を達成する。
【００１３】
本発明のさらなる側面によれば、単分散系の粒度分布のエアロゾルを供給するための方法が記載される。この方法には、液体成分中の第一成分を含む溶液が調製される工程が含まれ、ここで、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって溶液が揮発した際に、この溶液が第一成分の単分散系の粒度分布を達成する。
【００１４】
図面の簡単な記述
図面と共に、以下の詳細な記述を読むことによって、本発明の特徴および長所は十分に理解される。図中、類似の数字は類似の要素を示す。
【００１５】
図１は、本発明の典型的な態様に従うエアロゾル発生器の概略図である。
【００１６】
図２は、本発明の代替的な態様に従うエアロゾル発生器の概略図である。
【００１７】
図３は、本発明の典型的な態様に従う、溶質濃度の関数としての、デオキシコルチコステロンとプロピレングリコール、ベンジルとプロピレングリコール、サリチル酸フェニルとプロピレングリコール、およびブデソニドとプロピレングリコールの溶液から形成されたエアロゾルの、溶質のＭＭＡＤおよびエアロゾルのＭＭＡＤのグラフである。
【００１８】
図４は、本発明の典型的な態様に従う、液体の沸点の関数としての、デオキシコルチコステロンの溶液および種々の液体から形成されたエアロゾルの、デオキシコルチコステロン／エアロゾルのＭＭＡＤ比率のグラフである。
【００１９】
詳細な記述
本発明は、エアロゾルを発生させるための方法に関する。この方法を用いて、薬剤を動物またはヒトの肺に投与することができる。たとえば、この方法を用いて、喘息、気腫、慢性閉塞性気道疾患、気管支炎および嚢胞性線維症などの呼吸器の病気を治療することができる。たとえば、痛みを和らげる薬剤（鎮痛剤）の投与および糖尿病の治療などのその他の病気および疾患の治療に、本発明を用いることもできる。本発明の方法を採用することによって、エアロゾル化される溶液中の成分の粒度分布を制御できることが有利である。さらに、本発明の方法によって、エアロゾル化される溶液中の成分の単分散系の粒度分布を達成することもできる。
【００２０】
本発明の方法にて用いることができる典型的なエアロゾル発生器２１の概略を、図１に示す。エアロゾル発生器２１には、出口２５を有する流路２３が含まれる。ヒーター２７を流路２３の少なくとも一部に隣接させて、好ましくは流路の周囲に加熱ゾーンを提供して加熱ゾーン全体の熱伝達が最大となるように設置することができる。ヒーター２７は電源装置２９に、好ましくはバッテリーなどの直流電源装置に接続することができる。
【００２１】
液体成分中の第一成分から作製される溶液を、流路２３に導くことができる。溶液は、たとえば図１に示されるエアロゾル発生器２１などのエアロゾル発生器によるエアロゾル化に適したものである。好ましい溶液は、第一成分および液体成分の実質的に均一な混合物である。通常は、液体成分に第一成分を添加することおよび／または第一成分と液体成分とを混合することによって、溶液が作製される。当業者に知られている材料を混合するためのその他の方法も用いることができる。
【００２２】
第一成分は、好ましくは、呼吸器の病気などの疾患または病気を治療するのに有用なものである。たとえば、第一成分としては、ブデソニドおよび／またはアルブテロールが挙げられる。液体中に容易に添加または溶解できる、当該技術分野で知られているその他の物質を用いることもできる。以下の実施例においては、その他の成分としてデオキシコルチコステロン、ベンジルおよびサリチル酸フェニルを含むものが用いられ、種々の物理的および化学的特性を有する成分を本発明の方法において使用できることを実証している。溶液を作製する前は、第一成分は固相でも液相でもよく、固相が好ましい。固体材料を用いる場合は、第一成分を液体成分に溶解および／または液体成分に懸濁させればよい。
【００２３】
エアロゾル発生器の流路に液体成分を含む溶液を通し、そしてその流路を加熱することによって、液体成分を揮発させることが好ましい。液体成分には医薬としての性質があってもよく、および／または液体成分が第一成分のための媒体として機能してもよい。たとえば、典型的な態様においては、液体成分は第一成分のための媒体として機能し、そして第一成分は薬剤である。液体成分としては、たとえば、水および／またはアルコール−−具体的には、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、オレイルアルコール、エタノールおよびそれらの混合物−−が挙げられる。液体は、好ましくは、プロピレングリコールを含む。
【００２４】
ヒーター２７は、流路２３の部分を、液体成分および必要に応じて第一成分を揮発させるのに十分な温度に加熱する。ヒーターが液体成分を少なくとも液体成分の沸点付近にまで加熱することが好ましく、そして流路２３の表面温度を４００℃より低い温度に維持することが好ましい。揮発した液体成分は、流路２３の出口２５から外に流れ、通常は外気との混合後に凝縮して、エアロゾル粒子を形成する。
【００２５】
液体成分が揮発する際に、第一成分も揮発してもよく、または固体もしくは液体の状態を維持してもよい。溶液が加熱された結果として、第一成分の少なくとも一部が揮発することが好ましい。第一成分は通常、揮発した液体成分と同時に流路２３の出口２５から外へ流れるが、揮発した液体が出口から外に流れ出た後で出口２５から外へ流れてもよい。第一成分および液体成分が出口２５から外へ同時に流れることを、本明細書では「同時蒸発」と称する。同時蒸発の成功は、たとえば、用いられる第一成分および液体成分のタイプおよび量、流路２３の温度ならびに溶液の流速などの種々のパラメータによって左右される。
【００２６】
典型的な態様によると、溶液中の第一成分の量が、溶液のエアロゾル化の際に、第一成分および／または液体成分が予め定められた粒度分布を示すのに十分な量となるように溶液が調製される。溶液中の第一成分の量を減らことは、一般的に、溶液のエアロゾル化の際のＭＭＡＤおよび／または第一成分の均一性の程度を高くする結果をもたらすことから有利である。他方、溶液中の第一成分の量を増やすことは、一般的に、溶液のエアロゾル化の際の第一成分のＭＭＡＤを低下させるという正反対の結果をもたらす。溶液中の第一成分の量は、通常は溶液の約０．０３〜５０重量％である。第一成分の濃度を上記のように調整することの影響は、一般的に液体成分において少量の、特に０．０３〜１重量％の範囲の第一成分を含む溶液と関係があるが、より多量の第一成分を含む溶液に適用することもできる。
【００２７】
第一成分の量を、第一成分の実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分な量としてもよい。たとえば、第一成分の粒度分布のＧＳＤは２以下でもよい。
【００２８】
エアロゾル化される第一成分および／または液体成分の所望の粒度分布および／または均一性の程度は通常、エアロゾルの特定の用途に依存する。すなわち、所望の粒度分布および／または均一性の程度は、一般的には、治療されることが望まれる特定の疾患または病気、および疾患または病気を治療するために用いられる特定の物質に依存する。たとえば喘息、慢性閉塞性気道疾患、気管支炎および気腫などの呼吸器の疾患または病気の治療においては、相対的に中程度または大きなサイズのＭＭＡＤ、たとえば普通は３μｍ未満、好ましくは約１．０〜３．０μｍ、より好ましくは約０．３〜２μｍであって、実質的に単分散系の分布を有する薬剤エアロゾル粒子を供給することが通常望ましい。全身性の疾患および病気を治療する場合、相対的に小さなサイズのＭＭＡＤ、たとえば約０．５μｍを有するエアロゾル粒子を供給することが一般的に望ましい。
【００２９】
本発明の別の側面によれば、液体成分の沸点が、予め定められた粒度分布および／または実質的に単分散系の粒度分布が達成されるのに十分なものとなるように溶液を調製することによって、第一成分および／または液体成分の予め定められた粒度分布および／または実質的に単分散系の粒度分布を達成することができる。たとえば粘度、比熱容量、蒸発エンタルピーおよびそれらの水素結合の性質などの液体成分のその他の性質が、予め定められ、かつ実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分なものとなるように溶液を調製することもできる。驚くべきことに、沸点がより高い液体成分を含む溶液を調製することにより、エアロゾル化した第一成分の粒度分布の均一性が一般的に高まることを出願人は見出した。たとえば、第一成分の粒度分布のＧＳＤを約２以下に、たとえば約１．５〜２にすることができる。他方、より低沸点の液体成分を用いることは、一般的に正反対の結果をもたらす。すなわち、溶液のエアロゾル化の際、第一成分の粒度分布は通常、複峰性および／または多分散性が強くなる。以下の実施例で示されるように、いくつかの液体成分はこの傾向に従わないかもしれない。そして理論によって拘束されることは望まないが、出願人は、物理的および／または化学的特性などの液体成分のその他の特性も、粒度分布および／またはその均一性に寄与するとの仮説を立てている。
【００３０】
液体成分は、液体成分を含む溶液を、液体成分の沸点以上の温度、たとえば特定の用途では４００℃以上の温度に加熱することによって、エアロゾル化されることが好ましい。従って、エアロゾル化の間のエアロゾル発生器の流路の温度は、一般的に少なくとも液体成分の沸点に依存する。
【００３１】
特定の用途においては、第一成分のエアロゾル粒子および液体成分のエアロゾル粒子が同程度のまたは同一のＭＭＡＤを有するエアロゾルを供給することが有用であり得る。本明細書において、この現象を、「共凝縮（ｃｏ−ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）」と称する。本発明の一つの側面によれば、本発明に従って調製される溶液を用いた結果、液体成分のエアロゾル粒子のＭＭＡＤに対する第一成分のエアロゾル粒子のＭＭＡＤの比率は、０．７５以上である。その他の用途においては共凝縮が好ましくない場合もあり、そして液体成分のエアロゾル粒子のＭＭＡＤに対する第一成分のエアロゾル粒子のＭＭＡＤの比率が、０．７５以下であることが望ましい場合もある。
【００３２】
エアロゾル発生器の操作に関するパラメータが、第一成分のエアロゾル粒子の粒度分布および／または液体成分のエアロゾル粒子の粒度分布に影響を与えることがある。このようなパラメータとしては、たとえば、１秒当たりの揮発する物質の量；揮発した物質の単位重量当たりの混入空気の量；エアロゾル発生器の出口から流れ出る揮発した物質の流出速度；流路の温度；および流路の形状が挙げられる。
【００３３】
図１を参照すると、エアロゾル発生器２１の流路２３は通常、入口および／または出口２５に向けて開いている、周りが囲まれた空間を含む。流路２３は、流動体または流動体と固体の混合物が通過できる任意の形状に成形することができる。流路２３は任意の所望の外形とすることができる。流路２３の断面の輪郭の好ましい形状は、直径が同一の円形の穴である。流路のその他の断面形状としては、三角形、正方形、長方形、楕円形またはその他の形状などの非円形の形状が挙げられる。穴の断面は一様でなくてもよい。流路２３を直線状にまたは非直線状に延ばすことができ、そして単一の流路でも複数の経路の流路でもよい。
【００３４】
流路２３は「毛細管の大きさ」のものであることが好ましい。毛細管の大きさの流路とすることによって、流路を加熱すると、流路に存在する実質的にすべての液体の揮発が可能となる。たとえば、毛細管の大きさの流路の断面積は、一般的には、流路内に存在する溶液を効率よく加熱できるように十分に細い。
【００３５】
典型的な態様において、流路２３は管を構成する。流路２３の長さは約１０〜５０ｍｍが好ましく、約４４ｍｍがより好ましい。流路２３の内径は０．０５〜０．５３ｍｍの間が好ましく、約２６〜３２ゲージである。壁厚は約０．００２５インチ（０．０６４ｍｍ）が好ましい。流路２３の大きさは、通常、たとえば、所望のエアロゾル発生器の全体のサイズ、揮発される（単数または複数の）物質、送出されるエアロゾルの量などを含む多数の要因に依存する。必要に応じて、エアロゾル発生器の流路２３の出口２５付近にスリーブ２６を設けてもよい。
【００３６】
流路２３はセラミックまたはガラス材料から作製することができる。石英ガラスまたはケイ酸アルミニウムから作製された流路が好ましい。繰り返される加熱サイクルや発生する圧力に耐える能力を持ち、そして適切な熱伝導性を有するその他の実質的に反応しない材料、たとえばステンレススチールを用いることもできる。
【００３７】
ヒーター２７は、好ましくは電気抵抗ヒーターである。好ましい態様によれば、ヒーター２７は、外径が０．００８インチ、１フィート当たりの抵抗が１３．１オーム、そして比熱が０．１１０ＢＴＵ／ｌｂ°Ｆのヒーター線である。ヒーター線の組成は、７１．７％の鉄、２３％のクロムおよび５．３％のアルミニウムが好ましい。このようなヒーター線は、コネチカット州、ベスルのＫａｎｔｈａｌ Ｆｕｒｎａｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社から入手することができる。
【００３８】
電源装置２９のサイズは、流路２３の一部または全体を加熱する発熱体２７に十分な電力を供給できるサイズである。電源装置２９としては交換式で再充電可能なものが好ましく、そしてコンデンサーおよび／またはバッテリーなどのデバイスを含むことができる。携帯用の用途のための、現在の時点で好ましい態様における電源装置は、例えば四つのニッケルカドミウムバッテリーセルが直列で接続した、無負荷時の総電圧が約４．８〜５．６ボルトの交換式で再充電可能なバッテリーである。しかしながら、電源装置２９に必要な特性は、エアロゾル発生器２１のその他の構成要素の特性、特にヒーター２７の特性を考慮して選択される。液体のプロピレングリコールからエアロゾルを首尾よく発生させるように操作できることが分かったある電源装置は、約２．５ボルト、０．８アンペアで継続的に作動するものである。
【００３９】
流路２３の開放端２５の近傍に口金３９を配置することができる。そして口金によって、揮発された液体と冷たい外気とが完全に混合するのを促進し、その結果揮発された液体が凝縮して粒子が形成される。薬剤を送達する用途のためには、実質的な抵抗がない状態で１分間に約６０〜１００リットルの空気が通過できるように口金３９が設計されていることが好ましく、このような流速は、吸入器から吸入するための通常の流れである。当然のことながら、もし与えられるならば、エアロゾル発生器および消費者の好みなどのその他の要素といった意図する応用例に応じて、空気がより多くまたはより少なく通過するように口金３９を設計してもよい。手持ち式の喘息用吸入器のために好ましい口金は、約１インチの直径、１．５〜２インチの長さで、流路２３の開放端２５が口金の末端に集まったものである。図２を参照すれば、所望のエアロゾルの飛沫サイズに依存して、流路２３の開放端２５の口金３９の手前に、スペーサー・チャンバー３８を追加してもよい。スペーサー・チャンバー３８によって、エアロゾルの粒度分布を増大させたり減少させるという効果を発揮できる。
【００４０】
本発明の方法において用いることのできるエアロゾル発生器のその他の態様および側面は、米国特許出願第０９／５６０５１０号に記載されており、その内容は引用することによって組み込まれる。
【００４１】
たとえば求めに応じて断続的に、または連続的にエアロゾルを発生させることができる。断続的にエアロゾルを発生させることを望む場合、ヒーター２７近傍の流路２３の部分に、エアロゾルを発生することが望まれる時間ごとに溶液を供給することができる。たとえば（破線で示される）ポンプ３５で注入することなどによって、溶液供給源３３からヒーター２７近傍の流路２３の一部分に溶液を流すことが好ましい。本発明において採用することができるエアロゾルの断続的な発生および連続的な発生については、米国特許出願第０９／５６０５１０号により詳細に検討されており、その内容は引用することによって組み込まれる。
【００４２】
エアロゾル発生器における流速および温度などの変数を変えることによって、本明細書に記載された粒度分布を超える粒度分布をさらに取り扱うことが十分可能であるということを当業者であれば認識できるだろうが、以下の実施例において、例示的な第一成分および液体成分について観察される傾向は、材料のその他の組み合わせについても当てはまると予想される。
【００４３】
実施例
種々の溶液をエアロゾル発生器に導入することによって、その溶液からエアロゾルを発生させた。エアロゾルのＭＭＡＤおよびＧＳＤを測定して、（１）溶液中の第一成分の濃度を変えること、および（２）液体成分の沸点を変えることの影響を決定した。
【００４４】
実施例で用いたエアロゾル発生器には、２６ゲージのステンレススチール製の、内径が０．２７ｍｍで長さが４４ｍｍの毛細管の流路が備わっていた。シリンジポンプを用いて溶液を毛細管の流路に供給した。用いたシリンジポンプは、マサチューセッツ州、サウス・ナッチのＨａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ社から入手したＭｏｄｅｌ ４４シリンジポンプであった。用いた注射針は、ネバダ州、リーノのＨａｍｉｌｔｏｎ社から入手したＭｉｃｒｏｌｉｔｅｒ Ｎｏ． ７５０であった。コロラド州、ラブランドのＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ社から入手したＭｏｄｅｌ ６６４１Ａ直流電源装置を用いた。Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社から入手した多機能Ｉ／Ｏ電子コントローラーおよびＩＢＭ Ｐｅｎｔｉｕｍ(登録商標) ＩＩパーソナルコンピュータも用いた。
【００４５】
シリンジポンプおよび直流電源装置はＩ／Ｏ電子コントローラーから入力信号を受信し、そしてこのコントローラーはパーソナルコンピュータから信号を受信した。別途記載しない限り、シリンジポンプの注入速度は０．３ｍｌ／ｍｉｎであった。エアロゾルの発生時間は１０秒であり、そして送出量は５０ｍｌであった。質量送出速度は５．２ｍｇ／ｓｅｃであった。エアロゾルの形成の間の毛細管の平均温度は、液体の沸点と４００℃との間に維持した。
【００４６】
ミネソタ州、ミネアポリスのＭＳＰ社から入手した、ＭＯＵＤＩカスケードインパクタＭｏｄｅｌ １００を用いて、発生させたエアロゾルのＭＭＡＤを測定した。アダプターを用いて、ＭＯＵＤＩカスケードインパクタの頂上に固定された誘導ポートに対して、毛細管ホルダーを９０°の角度に接続した。米国薬局方の標準誘導ポートＵＳＰ（２０００）をアダプターとともに使用した。誘導ポート内に流入空気を供給するために、アダプターに、毛細管の周囲に穴が開けられた円形の切断面を設けた。インパクタの先端部の９段の基材としてアルミニウムホイルを用い、そして最も低い段を、ミシガン州、アナーバーのＧｅｌｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手したＴｙｐｅ Ａ／Ｅガラスファイバー製のアフターフィルターで構成した。
【００４７】
製造業者の取扱説明書に従って、カスケードインパクタを操作した。ＵＳＰ誘導ポートの開放端への空気の流速を３０ｌ／ｍｉｎとしてインパクタを操作し、エアロゾルの総生産量は１００ｍｇ未満であった。総質量が３０〜６０ｍｇのエアロゾルをインパクタに添加すると、ほとんど首尾一貫した結果が得られた。ニュージャージー州、フローラム・パークのＯｈａｕｓ社から入手したＭｏｄｅｌ ＡＰ２５０Ｄ化学天秤を用いて、エアロゾルを捕捉する前後の、９個の段およびアフターフィルターの重量を測定した。アルミニウムホイルおよびアフターフィルターを規定量のメタノールで洗浄し、そして高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイを利用して、各段上の溶質の質量を定量することによって、固体成分の粒度分布を決定した。すべての実験を（５回以上）繰り返して実施し、結果を平均値（標本標準偏差）で表す。
【００４８】
カリフォルニア州、サン・ラファエルのＪａｎｄｅｌ社から入手した科学用グラフ作成ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０を用いて、各サンプルの固体成分の粒度分布およびエアロゾルの総量を計算した。このソフトウェアは、非線形最小二乗回帰法を利用して、インパクタのデータを対数正規曲線に適合させた。
【００４９】
実施例で用いた特定の略語または用語を、以下に記載する。別途記載しない限り、用いたその他の略語は、本明細書の他の場所で記載した意味か、または当該技術分野で通常の意味である。
ＢＵＤ＝ブデソニド
ＢＺ＝ベンジル
ＤＥＧ＝ジエチレングリコール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＧ＝ジプロピレングリコール
ＤＯＣ＝デオキシコルチコステロン
ＥＧ＝エチレングリコール
ＦＯＲＭ＝ホルムアミド
ＧＳＤ＝幾何標準偏差
ＭＭＡＤ＝エアロゾルの質量中央径
ＯＡ＝オレイルアルコール
ＰＧ＝プロピレングリコール
ＰｈＳ＝サリチル酸フェニル
ＴＥＧ＝トリエチレングリコール
ＴｅｔＥＧ＝テトラエチレングリコール
【００５０】
１． 固体成分のＭＭＡＤに対する固体成分の濃度の影響
異なる量の種々の固体成分を液体成分に溶解させて、溶液を作製した。上記のエアロゾル発生器を利用してこの溶液をエアロゾル化し、そして上記のカスケードインパクタを用いて材料およびエアロゾルのＭＭＡＤを測定し、固体成分濃度の固体成分ＭＭＡＤへの影響を観察した。
【００５１】
実施例において、固体成分であるエアロゾル粒子の粒度分布が、エアロゾルの粒度分布と同程度またはほぼ同一となるように試みた。より具体的には、総エアロゾルのＭＭＡＤに対する固体成分のＭＭＡＤの比率が約０．７５以上となるように試みた。これらの特定の実施例は特定の粒度分布を達成させることに向けられたものであるが、出願人は、その他の粒度分布が、異なる用途においては望ましい場合があることに言及している。さらに、実施例のいくつかは、粒度分布の均一性の程度が向上したことを示している。本発明は、エアロゾルの粒度分布と同程度またはほぼ同一の固体成分の粒度分布か、または完全に均一な粒度分布を達成する方法には限定されない。そして実際のところ、本発明を用いて、材料の粒度分布を予め定められた任意のものにすることができる。
【００５２】
実施例で用いたＢＺ、ＤＯＣおよびＰｈＳは、ミズーリ州、セント・ルイスのＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手した。実施例で用いたＰＧは、ノースカロライナ州、ローリーのＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から入手した。
【００５３】
Ａ． プロピレングリコール中のブデソニド
表１を参照すると、ＢＵＤ濃度が０．０５％および０．１０％のサンプル溶液のＢＵＤ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は、それぞれ０．９６および０．８６であった。しかしながら、ＢＵＤ濃度が０．５％の混合物のＢＵＤ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は０．７５未満であった。このことから、ＰＧ媒体中のＢＵＤ濃度が十分に低いものを使用すると、所望のＢＵＤおよびＰＧの粒度分布を達成するのに有効であることが示唆される。
【００５４】
【表１】
【００５５】
Ｂ． プロピレングリコール中のデオキシコルチコステロン
混合物中のＤＯＣ濃度を下げることによって、ＤＯＣおよびＰＧから作製された溶液の粒度分布を所望のものとすることができた。この実施例において、溶液の流速は０．３ｍｌ／ｍｉｎ（５．２ｍｇ／ｓｅｃ）であった。
【００５６】
表２を参照すると、ＤＯＣ濃度が０．０３１２５％、０．０６２５％、０．１２５％および０．２５％のサンプル溶液のＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は、それぞれ１．０２、１．０２、１．０２、０．９５であった。従って、これらのサンプルにおいて、所望の粒度分布が達成された。ＤＯＣ濃度が０．５％および１．０％の混合物では、ＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率がそれぞれ０．６９および０．６０であり、所望の粒度分布を達成できなかった。さらに、ＤＯＣ濃度が０．２５％および０．５％のエアロゾルのＧＳＤは相対的に高く、このことから多分散系の粒度分布が示唆された。より少量のＤＯＣを含む溶液、すなわちＰＧ中の０．０３１２５％、０．０６２５％および０．１２５％のＤＯＣの溶液において、単分散系の粒度分布が達成された。
【００５７】
【表２】
【００５８】
プロピレングリコール媒体中のＤＯＣ濃度が十分に低いものを使用すると、ＤＯＣの所望の粒度分布を達成するのに有効であることが理解できる。０．０３１２５％のＤＯＣを含む溶液のＤＯＣのＭＭＡＤは、エアロゾルのＭＭＡＤとほぼ同一であった。しかしながら、ＤＯＣ濃度がより高い溶液のエアロゾルのＭＭＡＤ値は低下していた。ＤＯＣ濃度がより高い溶液はさらに、０．０３１２５％のＤＯＣを含む混合物のＤＯＣのＭＭＡＤと比べてＤＯＣのＭＭＡＤ値が低かった。ＰＧ中のＢＵＤ、ＤＯＣ、ＢＺおよびＰｈＳの第一成分およびエアロゾルのＭＭＡＤ値を、図３に記載する。
【００５９】
Ｃ． プロピレングリコール中のベンジルおよびサリチル酸フェニル
それぞれの混合物の溶質のＭＭＡＤ値およびエアロゾルのＭＭＡＤ値に対する溶質濃度の影響を観察するために、ＰＧ中に種々の濃度のＢＺおよび０．５％のＰｈＳを含む混合物をエアロゾル化した。それぞれの混合物の溶質のＭＭＡＤ値およびエアロゾルのＭＭＡＤ値を、表３に示す：
【００６０】
【表３】
【００６１】
表３から見られるように、０．０６２５％、０．１２５％および０．２５％のＢＺを含む混合物のエアロゾルのＭＭＡＤは、純粋なＰＧのエアロゾルのＭＭＡＤに匹敵した。０．０６２５％、０．１２５％および０．２５％のＢＺを含む混合物のＢＺのＭＭＡＤ値は、それぞれ１．８２、１．８９および１．８４μｍであった。ＢＺ/ＰＧ混合物についてのＢＺ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は、試験された溶質濃度の範囲の全体に亘って、１．０２と１．０５との間の範囲であった。ＰｈＳ濃度が０．５％の混合物のＢＺ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は１．０２であった。従って、ＰＧ中のこれらのＢＺ混合物およびＰｈＳ混合物のそれぞれにおいて、これらが相対的に高濃度であっても、共凝縮が達成された。このことは、ＢＺおよびＰｈＳはＤＯＣよりもかなり揮発しやすいという事実が原因であろう。理論によって拘束されることは望まないが、出願人は、特定の臨界的な第一成分の濃度より上では共凝縮を達成することは、困難かまたは不可能かもしれないと考える。これらの臨界値は一般的に、使用される第一成分および液体成分に特有のものである。
【００６２】
２． 固体成分のＭＭＡＤに対する液体成分の沸点の影響
相対的に沸点が高い液体成分を用いることによって、溶質／エアロゾルのＭＭＡＤ比率を高くすること、およびＤＯＣなどの揮発しにくい固体成分を実質的に単分散系とすることができる。一定量のＤＯＣ（０．５％ｗ／ｗ）を種々の液体に添加することによって、いくつかのサンプル溶液を調製し、液体の沸点の、ＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率および溶質のＧＳＤに対する影響を決定した。
【００６３】
表４を参照して、プロピレングリコールおよびプロピレングリコールよりも沸点の高い液体を用いてＤＯＣ／液体溶液を作製した。エアロゾル化により生じたこれらの溶液のＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は、ＥＧ、ＤＰＧ、ＤＥＧ、ＴＥＧ、ＴｅｔＥＧおよびＯＡについてそれぞれ０．９３、０．９５、０．９６、１．０６、１．１３および１．０２であった。ＤＰＧ、ＤＥＧ、ＴＥＧ、ＴｅｔＥＧおよびＯＡで形成されたエアロゾルの粒度分布は、実質的に均一であった。対照的に、ＰＧおよびＤＭＳＯ中のＤＯＣ（０．５％ｗ／ｗ）の溶液のＤＯＣ／総エアロゾルのＭＭＡＤ比率は０．７５未満であった。十分に高い沸点の液体を使用することは、溶液中のデオキシコルチコステロンの予め定められた実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに有効であった。
【００６４】
【表４】
【００６５】
ＤＭＳＯおよびＦＯＲＭ−−それぞれの沸点はＰＧの沸点よりも高い−−から生じたＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率（それぞれ０．０３および０．６２）は、ＰＧのＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率よりも小さかった。理論によって拘束されることは望まないが、出願人は、化学構造などの液体のその他の特性が溶質のＭＭＡＤおよびエアロゾルのＭＭＡＤに影響を与えたと考えている。
【００６６】
図４は、液体成分の沸点の関数としてのＤＯＣ／総エアロゾルの比率のグラフを示す。図４から、沸点が高い液体成分を用いることは、一般的に、溶質／エアロゾルのＭＭＡＤ比率を増大させる効果を有することが明らかである。
【００６７】
当業者であれば、いくつかの薬剤が、ＣＡＧのエアロゾル化および媒体による、共凝縮を伴わない吸入から利益を受けるかもしれないことを認識するであろう。たとえば、空気力学的な粒度が実質的に０．５μｍ未満のもの、具体的には約０．１または０．２μｍのものは、エアロゾル粒子の拡散によって、肺の表面の末端に均一に沈着することが知られている。より大きなＭＭＡＤを有する媒体を持つエアロゾルからこのような極めて小さなサイズで沈着する場合、いくつかの薬剤の製薬学的特性および薬理学的特性または毒性が、媒体のＭＭＡＤと同程度のＭＭＡＤを持つ薬剤とは実質的に異なるかもしれないということはあり得ることである。
【００６８】
好ましい態様に基づいて本発明を図解し、記述してきたが、特許請求の範囲に記載された発明から逸脱することなく、変形および修正を行ってもよいことが認識される。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、本発明の典型的な態様に従うエアロゾル発生器の概略図である。
【図２】図２は、本発明の代替的な態様に従うエアロゾル発生器の概略図である。
【図３】図３は、本発明の典型的な態様に従う、溶質濃度の関数としての、デオキシコルチコステロンとプロピレングリコール、ベンジルとプロピレングリコール、サリチル酸フェニルとプロピレングリコール、およびブデソニドとプロピレングリコールの溶液から形成されたエアロゾルの、溶質のＭＭＡＤおよびエアロゾルのＭＭＡＤのグラフである。
【図４】図４は、本発明の典型的な態様に従う、液体の沸点の関数としての、デオキシコルチコステロンの溶液および種々の液体から形成されたエアロゾルの、デオキシコルチコステロン／エアロゾルのＭＭＡＤ比率のグラフである。
発明の分野
本発明は、エアロゾルを発生させるための方法に関し、より詳細には、エアロゾル中の少なくとも一つの成分の、予め定められた粒度分布および／または実質的に単分散系の粒度分布を達成することに関する。
【０００２】
発明の背景
エアロゾルは一般的に、液体および／または固体の微細に分割された粒子から構成され、そして広範囲の種々の用途に有用である。たとえば、動物またはヒトの肺の中に吸入させることによって薬剤の投与にエアロゾルを用いることができる。エアロゾルのその他の応用例としては、たとえば、装置の較正、吸入薬の毒性の研究、エアフィルタの試験、原子力に関する安全性の分析ならびに芳香性物質、塗料および潤滑剤などの放出が挙げられる。
【０００３】
薬剤を動物またはヒトの肺に送達する場合、そのような薬剤で治療されるべき肺中の位置は、治療される病気のタイプおよび用いられる薬剤のタイプに少なくとも依存する。エアロゾルの粒度分布および均一性は通常、肺においてエアロゾル粒子が定着する位置を制御するか、またはその位置に関与する。本明細書で用いる場合は、「粒度分布」という用語は、物質の粒度の範囲の全体に亘るその物質の質量分布に関する。エアロゾルの均一性は、物質の粒度の範囲の全体に亘るその物質の質量分布の分散の程度に関する。
【０００４】
過度に大きな粒度分布を示すエアロゾル粒子を提供することは、薬剤の投与に悪影響を及ぼす可能性がある。たとえば、大きな粒度分布を示すエアロゾル粒子は、肺の中に吸入されるよりも、むしろ受容者の口腔および／または咽頭に沈着する可能性がある。他方、過度に小さな粒度分布を示すエアロゾル粒子を提供することもまた、薬剤の投与に悪影響を及ぼす可能性がある。たとえば、肺において定着する前に、このような微粒子が吐き出されることが時々あるからである。
【０００５】
粒度が過度に広範囲のエアロゾル粒子を提供することは、薬剤の投与に悪影響を及ぼす可能性がある。たとえば、粒度が過度に広範囲のエアロゾル粒子は、一般的に、肺中の特定の部位よりも、むしろ肺全体または肺の複数の部位に沈着する。従って、肺において薬剤を効果的に沈着させるためには、特定の薬剤を用いて特定の病気を治療するのに適した粒度分布であって、予め定められた、かつ十分に均一な粒度分布を示すエアロゾルを得ることが重要となることがある。
【０００６】
エアロゾルの質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｉａｍｅｔｅｒ（ＭＭＡＤ））を決定することによって、エアロゾルまたはエアロゾル中に存在する成分の粒度分布を測定することができる。エアロゾルのＭＭＡＤは、エアロゾル粒子の質量中央径である。エアロゾル中に存在する成分のＭＭＡＤは、測定される成分を含むエアロゾル粒子の質量中央径である。
【０００７】
上記で検討したように、粒度分布の均一性も肺におけるエアロゾルの沈着の配置に影響を与える可能性がある。幾何標準偏差（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ（ＧＳＤ））を決定することによって、エアロゾルまたはエアロゾル中に存在する成分の粒度分布の均一性を測定することができる。エアロゾルまたはエアロゾル中に存在する成分のＧＳＤを、累積パーセント質量アンダーサイズ分布（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｐｅｒｃｅｎｔ ｍａｓｓ ｕｎｄｅｒｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）上での、８４百分位数で観察された粒度を５０百分位数で観察された粒度で割った比率として計算する。本明細書で用いられるように、「単分散系」および「多分散系」という用語は、エアロゾルの粒度分布の均一性に関する。エアロゾルのＧＳＤが小さくなるほど、粒度分布は一層「単分散系」となる。同様に、エアロゾルのＧＳＤが大きくなるほど、粒度分布は一層「多分散系」となる。たとえば、単分散系の粒度分布は通常、ＧＳＤが約２以下のエアロゾルを含み、そして多分散系の粒度分布は通常、ＧＳＤが約３以上のエアロゾルを含む。
【０００８】
上記を考慮すると、予め定められた粒度分布および／または実質的に単分散系の粒度分布のエアロゾルを達成するための手段を提供することが望まれる。エアロゾルが肺の内部に深く浸透することが可能であり、そしてこのように深く浸透することが必要な病気の治療が可能である、十分に小さなエアロゾルの粒度分布を達成するための手段を提供することも望ましい。エアロゾルを肺の中央部へ沈着させることが可能であり、そしてこのような中央部への沈着を必要とする病気の治療が可能である、十分に大きな粒度分布を達成するための手段を提供することも、さらに望ましい。本明細書に記載された方法によって、これらの特性の一つ以上を達成することができる。
【０００９】
発明の概要
本発明の一つの側面によれば、エアロゾルを発生させるための方法が提供される。この方法には、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって液体成分を揮発させた後で、第一成分の予め定められた粒度分布を有するエアロゾルが形成されるように、液体成分中の第一成分から作製される溶液が調製される工程が含まれ、ここで、溶液中の第一成分の量が第一成分の予め定められた粒度分布を達成するのに十分な量となるように、この溶液が調製される。この方法は、液体成分を揮発させるのに十分な温度に溶液を加熱しながら流路にその溶液を通す工程もまた含まれ、ここで、この流路は揮発した液体成分および第一成分が流れる出口を含み、そしてエアロゾルが形成される。
【００１０】
本発明の別の側面によれば、エアロゾルを発生させるための方法が提供される。この方法には、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって液体成分を揮発させた後で、第一成分の予め定められた粒度分布であって実質的に単分散系の粒度分布を有するエアロゾルが形成されるように、液体成分中の第一成分から作製される溶液が調製される工程が含まれ、ここで、液体成分の沸点が第一成分の予め定められた粒度分布であって実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分なものとなるように、この溶液が調製される。この方法は、液体成分を揮発させるのに十分な温度に溶液を加熱しながら流路にその溶液を通す工程もまた含まれ、ここで、この流路は揮発した液体成分および第一成分が流れる出口を含み、そしてエアロゾルが形成される。
【００１１】
本発明の別の側面によれば、エアロゾルを発生させるための方法が提供される。この方法には、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって液体成分を揮発させた後で、第一成分の予め定められた粒度分布であって実質的に単分散系の粒度分布を有するエアロゾルが形成されるように、液体成分中の第一成分の溶液が調製される工程が含まれ、ここで、溶液中の第一成分の量および液体成分の沸点が、第一成分の予め定められた粒度分布であって実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分な量および温度となるように、この溶液が調製される。この方法は、液体成分を揮発させるのに十分な温度に溶液を加熱しながら流路にその溶液を通す工程もまた含まれ、ここで、この流路は第一成分および揮発した液体成分が流れる出口を含み、そしてエアロゾル粒子が形成される。
【００１２】
本発明の別の側面によれば、エアロゾルの粒度分布を制御するための方法が提供される。この方法には、液体成分中の第一成分を含む溶液が調製される工程が含まれ、ここで、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって溶液が揮発した際に、この溶液が第一成分の予め定められた粒度分布を達成する。
【００１３】
本発明のさらなる側面によれば、単分散系の粒度分布のエアロゾルを供給するための方法が記載される。この方法には、液体成分中の第一成分を含む溶液が調製される工程が含まれ、ここで、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって溶液が揮発した際に、この溶液が第一成分の単分散系の粒度分布を達成する。
【００１４】
図面の簡単な記述
図面と共に、以下の詳細な記述を読むことによって、本発明の特徴および長所は十分に理解される。図中、類似の数字は類似の要素を示す。
【００１５】
図１は、本発明の典型的な態様に従うエアロゾル発生器の概略図である。
【００１６】
図２は、本発明の代替的な態様に従うエアロゾル発生器の概略図である。
【００１７】
図３は、本発明の典型的な態様に従う、溶質濃度の関数としての、デオキシコルチコステロンとプロピレングリコール、ベンジルとプロピレングリコール、サリチル酸フェニルとプロピレングリコール、およびブデソニドとプロピレングリコールの溶液から形成されたエアロゾルの、溶質のＭＭＡＤおよびエアロゾルのＭＭＡＤのグラフである。
【００１８】
図４は、本発明の典型的な態様に従う、液体の沸点の関数としての、デオキシコルチコステロンの溶液および種々の液体から形成されたエアロゾルの、デオキシコルチコステロン／エアロゾルのＭＭＡＤ比率のグラフである。
【００１９】
詳細な記述
本発明は、エアロゾルを発生させるための方法に関する。この方法を用いて、薬剤を動物またはヒトの肺に投与することができる。たとえば、この方法を用いて、喘息、気腫、慢性閉塞性気道疾患、気管支炎および嚢胞性線維症などの呼吸器の病気を治療することができる。たとえば、痛みを和らげる薬剤（鎮痛剤）の投与および糖尿病の治療などのその他の病気および疾患の治療に、本発明を用いることもできる。本発明の方法を採用することによって、エアロゾル化される溶液中の成分の粒度分布を制御できることが有利である。さらに、本発明の方法によって、エアロゾル化される溶液中の成分の単分散系の粒度分布を達成することもできる。
【００２０】
本発明の方法にて用いることができる典型的なエアロゾル発生器２１の概略を、図１に示す。エアロゾル発生器２１には、出口２５を有する流路２３が含まれる。ヒーター２７を流路２３の少なくとも一部に隣接させて、好ましくは流路の周囲に加熱ゾーンを提供して加熱ゾーン全体の熱伝達が最大となるように設置することができる。ヒーター２７は電源装置２９に、好ましくはバッテリーなどの直流電源装置に接続することができる。
【００２１】
液体成分中の第一成分から作製される溶液を、流路２３に導くことができる。溶液は、たとえば図１に示されるエアロゾル発生器２１などのエアロゾル発生器によるエアロゾル化に適したものである。好ましい溶液は、第一成分および液体成分の実質的に均一な混合物である。通常は、液体成分に第一成分を添加することおよび／または第一成分と液体成分とを混合することによって、溶液が作製される。当業者に知られている材料を混合するためのその他の方法も用いることができる。
【００２２】
第一成分は、好ましくは、呼吸器の病気などの疾患または病気を治療するのに有用なものである。たとえば、第一成分としては、ブデソニドおよび／またはアルブテロールが挙げられる。液体中に容易に添加または溶解できる、当該技術分野で知られているその他の物質を用いることもできる。以下の実施例においては、その他の成分としてデオキシコルチコステロン、ベンジルおよびサリチル酸フェニルを含むものが用いられ、種々の物理的および化学的特性を有する成分を本発明の方法において使用できることを実証している。溶液を作製する前は、第一成分は固相でも液相でもよく、固相が好ましい。固体材料を用いる場合は、第一成分を液体成分に溶解および／または液体成分に懸濁させればよい。
【００２３】
エアロゾル発生器の流路に液体成分を含む溶液を通し、そしてその流路を加熱することによって、液体成分を揮発させることが好ましい。液体成分には医薬としての性質があってもよく、および／または液体成分が第一成分のための媒体として機能してもよい。たとえば、典型的な態様においては、液体成分は第一成分のための媒体として機能し、そして第一成分は薬剤である。液体成分としては、たとえば、水および／またはアルコール−−具体的には、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、オレイルアルコール、エタノールおよびそれらの混合物−−が挙げられる。液体は、好ましくは、プロピレングリコールを含む。
【００２４】
ヒーター２７は、流路２３の部分を、液体成分および必要に応じて第一成分を揮発させるのに十分な温度に加熱する。ヒーターが液体成分を少なくとも液体成分の沸点付近にまで加熱することが好ましく、そして流路２３の表面温度を４００℃より低い温度に維持することが好ましい。揮発した液体成分は、流路２３の出口２５から外に流れ、通常は外気との混合後に凝縮して、エアロゾル粒子を形成する。
【００２５】
液体成分が揮発する際に、第一成分も揮発してもよく、または固体もしくは液体の状態を維持してもよい。溶液が加熱された結果として、第一成分の少なくとも一部が揮発することが好ましい。第一成分は通常、揮発した液体成分と同時に流路２３の出口２５から外へ流れるが、揮発した液体が出口から外に流れ出た後で出口２５から外へ流れてもよい。第一成分および液体成分が出口２５から外へ同時に流れることを、本明細書では「同時蒸発」と称する。同時蒸発の成功は、たとえば、用いられる第一成分および液体成分のタイプおよび量、流路２３の温度ならびに溶液の流速などの種々のパラメータによって左右される。
【００２６】
典型的な態様によると、溶液中の第一成分の量が、溶液のエアロゾル化の際に、第一成分および／または液体成分が予め定められた粒度分布を示すのに十分な量となるように溶液が調製される。溶液中の第一成分の量を減らことは、一般的に、溶液のエアロゾル化の際のＭＭＡＤおよび／または第一成分の均一性の程度を高くする結果をもたらすことから有利である。他方、溶液中の第一成分の量を増やすことは、一般的に、溶液のエアロゾル化の際の第一成分のＭＭＡＤを低下させるという正反対の結果をもたらす。溶液中の第一成分の量は、通常は溶液の約０．０３〜５０重量％である。第一成分の濃度を上記のように調整することの影響は、一般的に液体成分において少量の、特に０．０３〜１重量％の範囲の第一成分を含む溶液と関係があるが、より多量の第一成分を含む溶液に適用することもできる。
【００２７】
第一成分の量を、第一成分の実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分な量としてもよい。たとえば、第一成分の粒度分布のＧＳＤは２以下でもよい。
【００２８】
エアロゾル化される第一成分および／または液体成分の所望の粒度分布および／または均一性の程度は通常、エアロゾルの特定の用途に依存する。すなわち、所望の粒度分布および／または均一性の程度は、一般的には、治療されることが望まれる特定の疾患または病気、および疾患または病気を治療するために用いられる特定の物質に依存する。たとえば喘息、慢性閉塞性気道疾患、気管支炎および気腫などの呼吸器の疾患または病気の治療においては、相対的に中程度または大きなサイズのＭＭＡＤ、たとえば普通は３μｍ未満、好ましくは約１．０〜３．０μｍ、より好ましくは約０．３〜２μｍであって、実質的に単分散系の分布を有する薬剤エアロゾル粒子を供給することが通常望ましい。全身性の疾患および病気を治療する場合、相対的に小さなサイズのＭＭＡＤ、たとえば約０．５μｍを有するエアロゾル粒子を供給することが一般的に望ましい。
【００２９】
本発明の別の側面によれば、液体成分の沸点が、予め定められた粒度分布および／または実質的に単分散系の粒度分布が達成されるのに十分なものとなるように溶液を調製することによって、第一成分および／または液体成分の予め定められた粒度分布および／または実質的に単分散系の粒度分布を達成することができる。たとえば粘度、比熱容量、蒸発エンタルピーおよびそれらの水素結合の性質などの液体成分のその他の性質が、予め定められ、かつ実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分なものとなるように溶液を調製することもできる。驚くべきことに、沸点がより高い液体成分を含む溶液を調製することにより、エアロゾル化した第一成分の粒度分布の均一性が一般的に高まることを出願人は見出した。たとえば、第一成分の粒度分布のＧＳＤを約２以下に、たとえば約１．５〜２にすることができる。他方、より低沸点の液体成分を用いることは、一般的に正反対の結果をもたらす。すなわち、溶液のエアロゾル化の際、第一成分の粒度分布は通常、複峰性および／または多分散性が強くなる。以下の実施例で示されるように、いくつかの液体成分はこの傾向に従わないかもしれない。そして理論によって拘束されることは望まないが、出願人は、物理的および／または化学的特性などの液体成分のその他の特性も、粒度分布および／またはその均一性に寄与するとの仮説を立てている。
【００３０】
液体成分は、液体成分を含む溶液を、液体成分の沸点以上の温度、たとえば特定の用途では４００℃以上の温度に加熱することによって、エアロゾル化されることが好ましい。従って、エアロゾル化の間のエアロゾル発生器の流路の温度は、一般的に少なくとも液体成分の沸点に依存する。
【００３１】
特定の用途においては、第一成分のエアロゾル粒子および液体成分のエアロゾル粒子が同程度のまたは同一のＭＭＡＤを有するエアロゾルを供給することが有用であり得る。本明細書において、この現象を、「共凝縮（ｃｏ−ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）」と称する。本発明の一つの側面によれば、本発明に従って調製される溶液を用いた結果、液体成分のエアロゾル粒子のＭＭＡＤに対する第一成分のエアロゾル粒子のＭＭＡＤの比率は、０．７５以上である。その他の用途においては共凝縮が好ましくない場合もあり、そして液体成分のエアロゾル粒子のＭＭＡＤに対する第一成分のエアロゾル粒子のＭＭＡＤの比率が、０．７５以下であることが望ましい場合もある。
【００３２】
エアロゾル発生器の操作に関するパラメータが、第一成分のエアロゾル粒子の粒度分布および／または液体成分のエアロゾル粒子の粒度分布に影響を与えることがある。このようなパラメータとしては、たとえば、１秒当たりの揮発する物質の量；揮発した物質の単位重量当たりの混入空気の量；エアロゾル発生器の出口から流れ出る揮発した物質の流出速度；流路の温度；および流路の形状が挙げられる。
【００３３】
図１を参照すると、エアロゾル発生器２１の流路２３は通常、入口および／または出口２５に向けて開いている、周りが囲まれた空間を含む。流路２３は、流動体または流動体と固体の混合物が通過できる任意の形状に成形することができる。流路２３は任意の所望の外形とすることができる。流路２３の断面の輪郭の好ましい形状は、直径が同一の円形の穴である。流路のその他の断面形状としては、三角形、正方形、長方形、楕円形またはその他の形状などの非円形の形状が挙げられる。穴の断面は一様でなくてもよい。流路２３を直線状にまたは非直線状に延ばすことができ、そして単一の流路でも複数の経路の流路でもよい。
【００３４】
流路２３は「毛細管の大きさ」のものであることが好ましい。毛細管の大きさの流路とすることによって、流路を加熱すると、流路に存在する実質的にすべての液体の揮発が可能となる。たとえば、毛細管の大きさの流路の断面積は、一般的には、流路内に存在する溶液を効率よく加熱できるように十分に細い。
【００３５】
典型的な態様において、流路２３は管を構成する。流路２３の長さは約１０〜５０ｍｍが好ましく、約４４ｍｍがより好ましい。流路２３の内径は０．０５〜０．５３ｍｍの間が好ましく、約２６〜３２ゲージである。壁厚は約０．００２５インチ（０．０６４ｍｍ）が好ましい。流路２３の大きさは、通常、たとえば、所望のエアロゾル発生器の全体のサイズ、揮発される（単数または複数の）物質、送出されるエアロゾルの量などを含む多数の要因に依存する。必要に応じて、エアロゾル発生器の流路２３の出口２５付近にスリーブ２６を設けてもよい。
【００３６】
流路２３はセラミックまたはガラス材料から作製することができる。石英ガラスまたはケイ酸アルミニウムから作製された流路が好ましい。繰り返される加熱サイクルや発生する圧力に耐える能力を持ち、そして適切な熱伝導性を有するその他の実質的に反応しない材料、たとえばステンレススチールを用いることもできる。
【００３７】
ヒーター２７は、好ましくは電気抵抗ヒーターである。好ましい態様によれば、ヒーター２７は、外径が０．００８インチ、１フィート当たりの抵抗が１３．１オーム、そして比熱が０．１１０ＢＴＵ／ｌｂ°Ｆのヒーター線である。ヒーター線の組成は、７１．７％の鉄、２３％のクロムおよび５．３％のアルミニウムが好ましい。このようなヒーター線は、コネチカット州、ベスルのＫａｎｔｈａｌ Ｆｕｒｎａｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社から入手することができる。
【００３８】
電源装置２９のサイズは、流路２３の一部または全体を加熱する発熱体２７に十分な電力を供給できるサイズである。電源装置２９としては交換式で再充電可能なものが好ましく、そしてコンデンサーおよび／またはバッテリーなどのデバイスを含むことができる。携帯用の用途のための、現在の時点で好ましい態様における電源装置は、例えば四つのニッケルカドミウムバッテリーセルが直列で接続した、無負荷時の総電圧が約４．８〜５．６ボルトの交換式で再充電可能なバッテリーである。しかしながら、電源装置２９に必要な特性は、エアロゾル発生器２１のその他の構成要素の特性、特にヒーター２７の特性を考慮して選択される。液体のプロピレングリコールからエアロゾルを首尾よく発生させるように操作できることが分かったある電源装置は、約２．５ボルト、０．８アンペアで継続的に作動するものである。
【００３９】
流路２３の開放端２５の近傍に口金３９を配置することができる。そして口金によって、揮発された液体と冷たい外気とが完全に混合するのを促進し、その結果揮発された液体が凝縮して粒子が形成される。薬剤を送達する用途のためには、実質的な抵抗がない状態で１分間に約６０〜１００リットルの空気が通過できるように口金３９が設計されていることが好ましく、このような流速は、吸入器から吸入するための通常の流れである。当然のことながら、もし与えられるならば、エアロゾル発生器および消費者の好みなどのその他の要素といった意図する応用例に応じて、空気がより多くまたはより少なく通過するように口金３９を設計してもよい。手持ち式の喘息用吸入器のために好ましい口金は、約１インチの直径、１．５〜２インチの長さで、流路２３の開放端２５が口金の末端に集まったものである。図２を参照すれば、所望のエアロゾルの飛沫サイズに依存して、流路２３の開放端２５の口金３９の手前に、スペーサー・チャンバー３８を追加してもよい。スペーサー・チャンバー３８によって、エアロゾルの粒度分布を増大させたり減少させるという効果を発揮できる。
【００４０】
本発明の方法において用いることのできるエアロゾル発生器のその他の態様および側面は、米国特許出願第０９／５６０５１０号に記載されており、その内容は引用することによって組み込まれる。
【００４１】
たとえば求めに応じて断続的に、または連続的にエアロゾルを発生させることができる。断続的にエアロゾルを発生させることを望む場合、ヒーター２７近傍の流路２３の部分に、エアロゾルを発生することが望まれる時間ごとに溶液を供給することができる。たとえば（破線で示される）ポンプ３５で注入することなどによって、溶液供給源３３からヒーター２７近傍の流路２３の一部分に溶液を流すことが好ましい。本発明において採用することができるエアロゾルの断続的な発生および連続的な発生については、米国特許出願第０９／５６０５１０号により詳細に検討されており、その内容は引用することによって組み込まれる。
【００４２】
エアロゾル発生器における流速および温度などの変数を変えることによって、本明細書に記載された粒度分布を超える粒度分布をさらに取り扱うことが十分可能であるということを当業者であれば認識できるだろうが、以下の実施例において、例示的な第一成分および液体成分について観察される傾向は、材料のその他の組み合わせについても当てはまると予想される。
【００４３】
実施例
種々の溶液をエアロゾル発生器に導入することによって、その溶液からエアロゾルを発生させた。エアロゾルのＭＭＡＤおよびＧＳＤを測定して、（１）溶液中の第一成分の濃度を変えること、および（２）液体成分の沸点を変えることの影響を決定した。
【００４４】
実施例で用いたエアロゾル発生器には、２６ゲージのステンレススチール製の、内径が０．２７ｍｍで長さが４４ｍｍの毛細管の流路が備わっていた。シリンジポンプを用いて溶液を毛細管の流路に供給した。用いたシリンジポンプは、マサチューセッツ州、サウス・ナッチのＨａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ社から入手したＭｏｄｅｌ ４４シリンジポンプであった。用いた注射針は、ネバダ州、リーノのＨａｍｉｌｔｏｎ社から入手したＭｉｃｒｏｌｉｔｅｒ Ｎｏ． ７５０であった。コロラド州、ラブランドのＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ社から入手したＭｏｄｅｌ ６６４１Ａ直流電源装置を用いた。Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社から入手した多機能Ｉ／Ｏ電子コントローラーおよびＩＢＭ Ｐｅｎｔｉｕｍ(登録商標) ＩＩパーソナルコンピュータも用いた。
【００４５】
シリンジポンプおよび直流電源装置はＩ／Ｏ電子コントローラーから入力信号を受信し、そしてこのコントローラーはパーソナルコンピュータから信号を受信した。別途記載しない限り、シリンジポンプの注入速度は０．３ｍｌ／ｍｉｎであった。エアロゾルの発生時間は１０秒であり、そして送出量は５０ｍｌであった。質量送出速度は５．２ｍｇ／ｓｅｃであった。エアロゾルの形成の間の毛細管の平均温度は、液体の沸点と４００℃との間に維持した。
【００４６】
ミネソタ州、ミネアポリスのＭＳＰ社から入手した、ＭＯＵＤＩカスケードインパクタＭｏｄｅｌ １００を用いて、発生させたエアロゾルのＭＭＡＤを測定した。アダプターを用いて、ＭＯＵＤＩカスケードインパクタの頂上に固定された誘導ポートに対して、毛細管ホルダーを９０°の角度に接続した。米国薬局方の標準誘導ポートＵＳＰ（２０００）をアダプターとともに使用した。誘導ポート内に流入空気を供給するために、アダプターに、毛細管の周囲に穴が開けられた円形の切断面を設けた。インパクタの先端部の９段の基材としてアルミニウムホイルを用い、そして最も低い段を、ミシガン州、アナーバーのＧｅｌｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手したＴｙｐｅ Ａ／Ｅガラスファイバー製のアフターフィルターで構成した。
【００４７】
製造業者の取扱説明書に従って、カスケードインパクタを操作した。ＵＳＰ誘導ポートの開放端への空気の流速を３０ｌ／ｍｉｎとしてインパクタを操作し、エアロゾルの総生産量は１００ｍｇ未満であった。総質量が３０〜６０ｍｇのエアロゾルをインパクタに添加すると、ほとんど首尾一貫した結果が得られた。ニュージャージー州、フローラム・パークのＯｈａｕｓ社から入手したＭｏｄｅｌ ＡＰ２５０Ｄ化学天秤を用いて、エアロゾルを捕捉する前後の、９個の段およびアフターフィルターの重量を測定した。アルミニウムホイルおよびアフターフィルターを規定量のメタノールで洗浄し、そして高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイを利用して、各段上の溶質の質量を定量することによって、固体成分の粒度分布を決定した。すべての実験を（５回以上）繰り返して実施し、結果を平均値（標本標準偏差）で表す。
【００４８】
カリフォルニア州、サン・ラファエルのＪａｎｄｅｌ社から入手した科学用グラフ作成ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０を用いて、各サンプルの固体成分の粒度分布およびエアロゾルの総量を計算した。このソフトウェアは、非線形最小二乗回帰法を利用して、インパクタのデータを対数正規曲線に適合させた。
【００４９】
実施例で用いた特定の略語または用語を、以下に記載する。別途記載しない限り、用いたその他の略語は、本明細書の他の場所で記載した意味か、または当該技術分野で通常の意味である。
ＢＵＤ＝ブデソニド
ＢＺ＝ベンジル
ＤＥＧ＝ジエチレングリコール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＧ＝ジプロピレングリコール
ＤＯＣ＝デオキシコルチコステロン
ＥＧ＝エチレングリコール
ＦＯＲＭ＝ホルムアミド
ＧＳＤ＝幾何標準偏差
ＭＭＡＤ＝エアロゾルの質量中央径
ＯＡ＝オレイルアルコール
ＰＧ＝プロピレングリコール
ＰｈＳ＝サリチル酸フェニル
ＴＥＧ＝トリエチレングリコール
ＴｅｔＥＧ＝テトラエチレングリコール
【００５０】
１． 固体成分のＭＭＡＤに対する固体成分の濃度の影響
異なる量の種々の固体成分を液体成分に溶解させて、溶液を作製した。上記のエアロゾル発生器を利用してこの溶液をエアロゾル化し、そして上記のカスケードインパクタを用いて材料およびエアロゾルのＭＭＡＤを測定し、固体成分濃度の固体成分ＭＭＡＤへの影響を観察した。
【００５１】
実施例において、固体成分であるエアロゾル粒子の粒度分布が、エアロゾルの粒度分布と同程度またはほぼ同一となるように試みた。より具体的には、総エアロゾルのＭＭＡＤに対する固体成分のＭＭＡＤの比率が約０．７５以上となるように試みた。これらの特定の実施例は特定の粒度分布を達成させることに向けられたものであるが、出願人は、その他の粒度分布が、異なる用途においては望ましい場合があることに言及している。さらに、実施例のいくつかは、粒度分布の均一性の程度が向上したことを示している。本発明は、エアロゾルの粒度分布と同程度またはほぼ同一の固体成分の粒度分布か、または完全に均一な粒度分布を達成する方法には限定されない。そして実際のところ、本発明を用いて、材料の粒度分布を予め定められた任意のものにすることができる。
【００５２】
実施例で用いたＢＺ、ＤＯＣおよびＰｈＳは、ミズーリ州、セント・ルイスのＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手した。実施例で用いたＰＧは、ノースカロライナ州、ローリーのＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から入手した。
【００５３】
Ａ． プロピレングリコール中のブデソニド
表１を参照すると、ＢＵＤ濃度が０．０５％および０．１０％のサンプル溶液のＢＵＤ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は、それぞれ０．９６および０．８６であった。しかしながら、ＢＵＤ濃度が０．５％の混合物のＢＵＤ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は０．７５未満であった。このことから、ＰＧ媒体中のＢＵＤ濃度が十分に低いものを使用すると、所望のＢＵＤおよびＰＧの粒度分布を達成するのに有効であることが示唆される。
【００５４】
【表１】
Ｂ． プロピレングリコール中のデオキシコルチコステロン
混合物中のＤＯＣ濃度を下げることによって、ＤＯＣおよびＰＧから作製された溶液の粒度分布を所望のものとすることができた。この実施例において、溶液の流速は０．３ｍｌ／ｍｉｎ（５．２ｍｇ／ｓｅｃ）であった。
【００５６】
表２を参照すると、ＤＯＣ濃度が０．０３１２５％、０．０６２５％、０．１２５％および０．２５％のサンプル溶液のＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は、それぞれ１．０２、１．０２、１．０２、０．９５であった。従って、これらのサンプルにおいて、所望の粒度分布が達成された。ＤＯＣ濃度が０．５％および１．０％の混合物では、ＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率がそれぞれ０．６９および０．６０であり、所望の粒度分布を達成できなかった。さらに、ＤＯＣ濃度が０．２５％および０．５％のエアロゾルのＧＳＤは相対的に高く、このことから多分散系の粒度分布が示唆された。より少量のＤＯＣを含む溶液、すなわちＰＧ中の０．０３１２５％、０．０６２５％および０．１２５％のＤＯＣの溶液において、単分散系の粒度分布が達成された。
【００５７】
【表２】
プロピレングリコール媒体中のＤＯＣ濃度が十分に低いものを使用すると、ＤＯＣの所望の粒度分布を達成するのに有効であることが理解できる。０．０３１２５％のＤＯＣを含む溶液のＤＯＣのＭＭＡＤは、エアロゾルのＭＭＡＤとほぼ同一であった。しかしながら、ＤＯＣ濃度がより高い溶液のエアロゾルのＭＭＡＤ値は低下していた。ＤＯＣ濃度がより高い溶液はさらに、０．０３１２５％のＤＯＣを含む混合物のＤＯＣのＭＭＡＤと比べてＤＯＣのＭＭＡＤ値が低かった。ＰＧ中のＢＵＤ、ＤＯＣ、ＢＺおよびＰｈＳの第一成分およびエアロゾルのＭＭＡＤ値を、図３に記載する。
【００５９】
Ｃ． プロピレングリコール中のベンジルおよびサリチル酸フェニル
それぞれの混合物の溶質のＭＭＡＤ値およびエアロゾルのＭＭＡＤ値に対する溶質濃度の影響を観察するために、ＰＧ中に種々の濃度のＢＺおよび０．５％のＰｈＳを含む混合物をエアロゾル化した。それぞれの混合物の溶質のＭＭＡＤ値およびエアロゾルのＭＭＡＤ値を、表３に示す：
【００６０】
【表３】
表３から見られるように、０．０６２５％、０．１２５％および０．２５％のＢＺを含む混合物のエアロゾルのＭＭＡＤは、純粋なＰＧのエアロゾルのＭＭＡＤに匹敵した。０．０６２５％、０．１２５％および０．２５％のＢＺを含む混合物のＢＺのＭＭＡＤ値は、それぞれ１．８２、１．８９および１．８４μｍであった。ＢＺ/ＰＧ混合物についてのＢＺ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は、試験された溶質濃度の範囲の全体に亘って、１．０２と１．０５との間の範囲であった。ＰｈＳ濃度が０．５％の混合物のＢＺ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は１．０２であった。従って、ＰＧ中のこれらのＢＺ混合物およびＰｈＳ混合物のそれぞれにおいて、これらが相対的に高濃度であっても、共凝縮が達成された。このことは、ＢＺおよびＰｈＳはＤＯＣよりもかなり揮発しやすいという事実が原因であろう。理論によって拘束されることは望まないが、出願人は、特定の臨界的な第一成分の濃度より上では共凝縮を達成することは、困難かまたは不可能かもしれないと考える。これらの臨界値は一般的に、使用される第一成分および液体成分に特有のものである。
【００６２】
２． 固体成分のＭＭＡＤに対する液体成分の沸点の影響
相対的に沸点が高い液体成分を用いることによって、溶質／エアロゾルのＭＭＡＤ比率を高くすること、およびＤＯＣなどの揮発しにくい固体成分を実質的に単分散系とすることができる。一定量のＤＯＣ（０．５％ｗ／ｗ）を種々の液体に添加することによって、いくつかのサンプル溶液を調製し、液体の沸点の、ＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率および溶質のＧＳＤに対する影響を決定した。
【００６３】
表４を参照して、プロピレングリコールおよびプロピレングリコールよりも沸点の高い液体を用いてＤＯＣ／液体溶液を作製した。エアロゾル化により生じたこれらの溶液のＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率は、ＥＧ、ＤＰＧ、ＤＥＧ、ＴＥＧ、ＴｅｔＥＧおよびＯＡについてそれぞれ０．９３、０．９５、０．９６、１．０６、１．１３および１．０２であった。ＤＰＧ、ＤＥＧ、ＴＥＧ、ＴｅｔＥＧおよびＯＡで形成されたエアロゾルの粒度分布は、実質的に均一であった。対照的に、ＰＧおよびＤＭＳＯ中のＤＯＣ（０．５％ｗ／ｗ）の溶液のＤＯＣ／総エアロゾルのＭＭＡＤ比率は０．７５未満であった。十分に高い沸点の液体を使用することは、溶液中のデオキシコルチコステロンの予め定められた実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに有効であった。
【００６４】
【表４】
ＤＭＳＯおよびＦＯＲＭ−−それぞれの沸点はＰＧの沸点よりも高い−−から生じたＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率（それぞれ０．０３および０．６２）は、ＰＧのＤＯＣ／エアロゾルのＭＭＡＤ比率よりも小さかった。理論によって拘束されることは望まないが、出願人は、化学構造などの液体のその他の特性が溶質のＭＭＡＤおよびエアロゾルのＭＭＡＤに影響を与えたと考えている。
【００６６】
図４は、液体成分の沸点の関数としてのＤＯＣ／総エアロゾルの比率のグラフを示す。図４から、沸点が高い液体成分を用いることは、一般的に、溶質／エアロゾルのＭＭＡＤ比率を増大させる効果を有することが明らかである。
【００６７】
当業者であれば、いくつかの薬剤が、ＣＡＧのエアロゾル化および媒体による、共凝縮を伴わない吸入から利益を受けるかもしれないことを認識するであろう。たとえば、空気力学的な粒度が実質的に０．５μｍ未満のもの、具体的には約０．１または０．２μｍのものは、エアロゾル粒子の拡散によって、肺の表面の末端に均一に沈着することが知られている。より大きなＭＭＡＤを有する媒体を持つエアロゾルからこのような極めて小さなサイズで沈着する場合、いくつかの薬剤の製薬学的特性および薬理学的特性または毒性が、媒体のＭＭＡＤと同程度のＭＭＡＤを持つ薬剤とは実質的に異なるかもしれないということはあり得ることである。
【００６８】
好ましい態様に基づいて本発明を図解し、記述してきたが、特許請求の範囲に記載された発明から逸脱することなく、変形および修正を行ってもよいことが認識される。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、本発明の典型的な態様に従うエアロゾル発生器の概略図である。
【図２】図２は、本発明の代替的な態様に従うエアロゾル発生器の概略図である。
【図３】図３は、本発明の典型的な態様に従う、溶質濃度の関数としての、デオキシコルチコステロンとプロピレングリコール、ベンジルとプロピレングリコール、サリチル酸フェニルとプロピレングリコール、およびブデソニドとプロピレングリコールの溶液から形成されたエアロゾルの、溶質のＭＭＡＤおよびエアロゾルのＭＭＡＤのグラフである。
【図４】図４は、本発明の典型的な態様に従う、液体の沸点の関数としての、デオキシコルチコステロンの溶液および種々の液体から形成されたエアロゾルの、デオキシコルチコステロン／エアロゾルのＭＭＡＤ比率のグラフである。
Claims (46)
- 以下の工程を含む、エアロゾルを発生させるための方法：
溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって液体成分を揮発させた後で、第一成分の予め定められた粒度分布を有するエアロゾルが形成されるように、液体成分中の第一成分の溶液が調製される工程であって、溶液中の第一成分の量が第一成分の予め定められた粒度分布を達成するのに十分な量となるように、この溶液が調製される工程；および
液体成分を揮発させるのに十分な温度に溶液を加熱しながら流路にその溶液を通す工程であって、この流路は揮発した液体成分および第一成分が流れる出口を含み、そしてエアロゾルが形成される工程。 - 溶液中の第一成分の量が、液体成分のエアロゾル粒子の質量中央径に対する第一成分のエアロゾル粒子の質量中央径の予め定められた比率を達成するのに十分な量となるように、溶液が調製される請求項１記載の方法。
- 第一成分が、液体成分のエアロゾル粒子の質量中央径に対する第一成分のエアロゾル粒子の質量中央径の比率が、エアロゾルの形成後、約０．７５以上となるのに有効な量で存在する請求項２記載の方法。
- 第一成分が、第一成分のエアロゾル粒子の質量中央径と液体成分のエアロゾル粒子の質量中央径が、エアロゾルの形成後、ほぼ等しくなるのに有効な量で存在する請求項３記載の方法。
- 第一成分が、液体成分のエアロゾル粒子の質量中央径に対する第一成分のエアロゾル粒子の質量中央径の比率が、エアロゾルの形成後、約０．７５以下となるのに有効な量で存在する請求項２記載の方法。
- 流路が毛細管の大きさであり、これによって流路が加熱されるとき、実質的にすべての液体成分の揮発が可能となる請求項１記載の方法。
- 溶液が、固体粒子の形態の第一成分と、固体粒子が溶解される溶媒を含む液体成分とを組み合わせることによって、形成される請求項１記載の方法。
- 第一成分の少なくとも一部が溶液の加熱中に揮発される請求項１記載の方法。
- 揮発された液体成分および揮発された第一成分が外気との混合後に凝縮してエアロゾルを形成する請求項８記載の方法。
- 第一成分が呼吸器の病気を治療するのに好適な薬剤を含む請求項１記載の方法。
- 第一成分がブデソニドである請求項１記載の方法。
- 溶液中の第一成分の濃度が約０．５重量％未満である請求項１記載の方法。
- 溶液中の第一成分の濃度が約０．１重量％未満である請求項１２記載の方法。
- 液体成分が水、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、オレイルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の方法。
- エアロゾルを動物またはヒトの肺に沈着させる請求項１記載の方法。
- エアロゾル粒子の少なくとも一部が第一成分および液体成分を含む請求項１記載の方法。
- エアロゾル粒子の少なくとも一部が第一成分からなる請求項１記載の方法。
- 第一成分が、揮発した液体成分と同時に流路の出口から外へ流れる請求項１記載の方法。
- エアロゾル粒子の質量中央径が約０．３〜２μｍである請求項１記載の方法。
- 溶液中の第一成分の量が、第一成分の実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分な量となるように、溶液が調製される請求項１記載の方法。
- 第一成分の粒度分布の幾何標準偏差が約２以下である請求項２０記載の方法。
- 以下の工程を含む、エアロゾルを発生させるための方法：
溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって液体成分を揮発させた後で、第一成分の実質的に単分散系の粒度分布を有するエアロゾルが形成されるように、液体成分中の第一成分から作製される溶液が調製される工程であって、液体成分の沸点が第一成分の実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分なものとなるように、この溶液が調製される工程；および
液体成分を揮発させるのに十分な温度に溶液を加熱しながら流路にその溶液を通す工程であって、この流路は揮発した液体成分および第一成分が流れる出口を含み、そしてエアロゾルが形成される工程。 - 流路が毛細管の大きさであり、これによって流路が加熱されるとき、実質的にすべての液体成分の揮発が可能となる請求項２２記載の方法。
- 溶液が、固体粒子の形態の第一成分と、固体粒子が溶解される溶媒を含む液体成分とを組み合わせることによって、形成される請求項２２記載の方法。
- 第一成分の少なくとも一部が溶液の加熱中に揮発される請求項２２記載の方法。
- 揮発された液体成分および揮発された第一成分が外気との混合後に凝縮してエアロゾルを形成する請求項２５記載の方法。
- 第一成分が呼吸器の病気を治療するのに好適な薬剤を含む請求項２２記載の方法。
- 第一成分がブデソニドである請求項２２記載の方法。
- 溶液中の第一成分の濃度が約０．５重量％未満である請求項２２記載の方法。
- 溶液中の第一成分の濃度が約０．１重量％未満である請求項２９記載の方法。
- 液体成分が水、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、オレイルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２２記載の方法。
- エアロゾルを動物またはヒトの肺に沈着させる請求項２２記載の方法。
- エアロゾル粒子の少なくとも一部が第一成分および液体成分を含む請求項２２記載の方法。
- エアロゾル粒子の少なくとも一部が第一成分からなる請求項２２記載の方法。
- 第一成分が、揮発した液体成分と同時に流路の出口から外へ流れる請求項２２記載の方法。
- エアロゾル粒子の質量中央径が約０．３〜２μｍである請求項２２記載の方法。
- 第一成分の粒度分布の幾何標準偏差が約２以下である請求項２２記載の方法。
- 以下の工程を含む、エアロゾルを発生させるための方法：
溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって液体成分を揮発させた後で、第一成分の予め定められた粒度分布であって実質的に単分散系の粒度分布を有するエアロゾルが形成されるように、液体成分中の第一成分の溶液が調製される工程であって、溶液中の第一成分の量および液体成分の沸点が、第一成分の予め定められた粒度分布であって実質的に単分散系の粒度分布を達成するのに十分な量および温度となるように、この溶液が調製される工程；および
液体成分を揮発させるのに十分な温度に溶液を加熱しながら流路にその溶液を通す工程であって、この流路は第一成分および揮発した液体成分が流れる出口を含み、そしてエアロゾル粒子が形成される工程。 - 以下の工程を含む、エアロゾルの粒度分布を制御するための方法：
液体成分中の第一成分を含む溶液が調製される工程であって、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって溶液が揮発した際に、この溶液が第一成分の予め定められた粒度分布を達成する工程。 - 第一成分の量が、第一成分の予め定められた粒度分布を達成するように選択される請求項３９記載の方法。
- 液体成分の沸点が、第一成分の予め定められた粒度分布を達成するように選択される請求項３９記載の方法。
- 第一成分が薬剤である請求項３９記載の方法。
- 以下の工程を含む、単分散系の粒度分布のエアロゾルを供給するための方法：
液体成分中の第一成分を含む溶液が調製される工程であって、溶液を加熱しながら流路にその溶液を通すことによって溶液が揮発した際に、この溶液が第一成分の単分散系の粒度分布を達成する工程。 - 第一成分の量が、第一成分の予め定められた粒度分布を達成するように選択される請求項４３記載の方法。
- 液体成分の沸点が、第一成分の予め定められた粒度分布を達成するように選択される請求項４３記載の方法。
- 第一成分が薬剤である請求項４３記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/981,739 US6883516B2 (en) | 2000-04-27 | 2001-10-19 | Method for generating an aerosol with a predetermined and/or substantially monodispersed particle size distribution |
| PCT/US2002/030871 WO2003035790A2 (en) | 2001-10-19 | 2002-09-30 | Improved method for generating an aerosol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005506886A true JP2005506886A (ja) | 2005-03-10 |
| JP2005506886A5 JP2005506886A5 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=25528617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003538295A Pending JP2005506886A (ja) | 2001-10-19 | 2002-09-30 | エアロゾルを発生させるための改良された方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6883516B2 (ja) |
| EP (1) | EP1441785B1 (ja) |
| JP (1) | JP2005506886A (ja) |
| AR (1) | AR036837A1 (ja) |
| AT (1) | ATE554811T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002334717A1 (ja) |
| ES (1) | ES2386138T3 (ja) |
| MY (1) | MY128505A (ja) |
| PT (1) | PT1441785E (ja) |
| TW (1) | TW592796B (ja) |
| WO (1) | WO2003035790A2 (ja) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4680498B2 (ja) * | 2001-07-31 | 2011-05-11 | フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム | 蒸発した液体を発生するための方法及び装置 |
| EP1549440B1 (en) * | 2002-09-06 | 2012-12-12 | Philip Morris USA Inc. | Aerosol generating device and method of use thereof |
| JP4387948B2 (ja) * | 2002-09-06 | 2009-12-24 | フィリップ モーリス ユーエスエー インコーポレイテッド | エアロゾルを発生させる方法 |
| AU2003297087B2 (en) * | 2003-02-04 | 2009-06-11 | Philip Morris Products S.A. | Aerosol formulations and aerosol delivery of buspirone, buprenorphine, triazolam, cyclobenzaprine and zolpidem |
| CN100381083C (zh) | 2003-04-29 | 2008-04-16 | 韩力 | 一种非可燃性电子喷雾香烟 |
| WO2004112799A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-29 | Chrysalis Technologies Incorporated | Methods and apparatus for producing nanoscale particles |
| WO2005037949A2 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol formulations of butalbital, lorazepam, ipratropium, baclofen, morphine and scopolamine |
| US20050150489A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Steve Dunfield | Dispensing medicaments based on rates of medicament action |
| US20060102175A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-18 | Nelson Stephen G | Inhaler |
| US20080296400A1 (en) * | 2005-01-14 | 2008-12-04 | John Arthur Cooper | Quantitative aerosol generator (QAG) method and apparatus |
| US20090108090A1 (en) * | 2005-01-14 | 2009-04-30 | Cooper Environmental Services Llc | Quantitative aerosol generator (qag) |
| US7186958B1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-06 | Zhao Wei, Llc | Inhaler |
| US7987856B2 (en) | 2005-12-29 | 2011-08-02 | Philip Morris Usa Inc. | Smoking article with bypass channel |
| US8240315B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-08-14 | Philip Morris Usa Inc. | Smoking article with improved delivery profile |
| PL2007233T3 (pl) | 2006-03-28 | 2020-03-31 | Philip Morris Products S.A. | Wyrób do palenia z ogranicznikiem |
| US8353298B2 (en) * | 2006-07-12 | 2013-01-15 | Philip Morris Usa Inc. | Smoking article with impaction filter segment |
| US8424539B2 (en) * | 2006-08-08 | 2013-04-23 | Philip Morris Usa Inc. | Smoking article with single piece restrictor and chamber |
| US8235056B2 (en) * | 2006-12-29 | 2012-08-07 | Philip Morris Usa Inc. | Smoking article with concentric hollow core in tobacco rod and capsule containing flavorant and aerosol forming agents in the filter system |
| TW200911138A (en) * | 2007-03-09 | 2009-03-16 | Philip Morris Prod | Smoking articles with restrictor and aerosol former |
| TW200900014A (en) * | 2007-03-09 | 2009-01-01 | Philip Morris Prod | Smoking article filter with annular restrictor and downstream ventilation |
| TWI532442B (zh) * | 2007-03-09 | 2016-05-11 | 菲利浦莫里斯製品股份有限公司 | 製造重組煙草薄片之方法 |
| TW200911141A (en) * | 2007-03-09 | 2009-03-16 | Philip Morris Prod | Super recessed filter cigarette restrictor |
| US20080216850A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Philip Morris Usa Inc. | Restrictor attachment for unfiltered smoking article |
| US8442390B2 (en) * | 2007-08-29 | 2013-05-14 | Philip Morris Usa Inc. | Pulsed aerosol generation |
| MX2010003438A (es) * | 2007-10-02 | 2010-04-21 | Philip Morris Prod | Sistema capilar con elemento fluidico. |
| JP5473931B2 (ja) * | 2007-11-16 | 2014-04-16 | パーティクル・メージャーリング・システムズ・インコーポレーテッド | 光学粒子計数器を較正検証するためのシステム及び方法 |
| CN101883596B (zh) * | 2007-11-29 | 2012-12-12 | 日本烟草产业株式会社 | 气溶胶吸引系统 |
| CA2707239C (en) * | 2007-12-05 | 2013-07-02 | Japan Tobacco Inc. | Aerosol inhalator |
| EP2100525A1 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-16 | Philip Morris Products S.A. | Electrically heated aerosol generating system and method |
| US20110083687A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Philip Morris Usa Inc. | Cigarette filter to reduce smoke deliveries in later puffs |
| AR080556A1 (es) | 2009-10-09 | 2012-04-18 | Philip Morris Prod | Diseno de filtro para mejorar el perfil sensorial de articulos para fumar con boquilla de filtro de carbono |
| US8424540B2 (en) * | 2009-10-09 | 2013-04-23 | Philip Morris Usa Inc. | Smoking article with valved restrictor |
| CN106267289B (zh) | 2009-10-13 | 2020-07-31 | 菲利普莫里斯生产公司 | 气雾发生器 |
| US8905037B2 (en) * | 2009-10-15 | 2014-12-09 | Philip Morris Inc. | Enhanced subjective activated carbon cigarette |
| AU2010320708B2 (en) | 2009-11-18 | 2014-10-23 | Reckitt Benckiser Llc | Lavatory treatment device and method |
| KR20120105002A (ko) | 2009-11-18 | 2012-09-24 | 레키드 벤카이저 엘엘씨 | 표면 처리 장치 및 방법 |
| US9138016B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-09-22 | Philip Morris Usa Inc. | Smoking articles with significantly reduced gas vapor phase smoking constituents |
| US9854839B2 (en) | 2012-01-31 | 2018-01-02 | Altria Client Services Llc | Electronic vaping device and method |
| US9532597B2 (en) | 2012-02-22 | 2017-01-03 | Altria Client Services Llc | Electronic smoking article |
| US10034988B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-07-31 | Fontem Holdings I B.V. | Methods and devices for compound delivery |
| US10194693B2 (en) | 2013-09-20 | 2019-02-05 | Fontem Holdings 1 B.V. | Aerosol generating device |
| TR201906002T4 (tr) * | 2013-12-11 | 2019-05-21 | Jt Int Sa | Isıtma sistemi ve bir inhalasyon cihazı için ısıtma yöntemi. |
| KR20160097265A (ko) * | 2013-12-11 | 2016-08-17 | 제이티 인터내셔널 소시에떼 아노님 | 흡입기 장치를 위한 가열 시스템 및 가열 방법 |
| US10455863B2 (en) | 2016-03-03 | 2019-10-29 | Altria Client Services Llc | Cartridge for electronic vaping device |
| US10433580B2 (en) | 2016-03-03 | 2019-10-08 | Altria Client Services Llc | Methods to add menthol, botanic materials, and/or non-botanic materials to a cartridge, and/or an electronic vaping device including the cartridge |
| US10368580B2 (en) | 2016-03-08 | 2019-08-06 | Altria Client Services Llc | Combined cartridge for electronic vaping device |
| US10368581B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-08-06 | Altria Client Services Llc | Multiple dispersion generator e-vaping device |
| US10357060B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-07-23 | Altria Client Services Llc | E-vaping device cartridge holder |
| US9861102B2 (en) | 2016-05-26 | 2018-01-09 | Markesbery Blue Pearl LLC | Methods for disinfection |
| US11425911B2 (en) | 2017-05-25 | 2022-08-30 | Markesbery Blue Pearl LLC | Method for disinfection of items and spaces |
| US20180338905A1 (en) * | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Inhale Health, LLC | Bioavailable aerosolized supplement formulations |
| US20220105126A1 (en) * | 2020-10-02 | 2022-04-07 | Craig Mercer Boulris | Composition for preventing and treating microbial disease |
| CN114712641B (zh) * | 2021-01-05 | 2023-07-28 | 深圳麦克韦尔科技有限公司 | 雾化装置、气溶胶生成方法和医疗雾化装置 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5835954U (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-09 | 三菱重工業株式会社 | 噴霧型単分散微粒子発生装置 |
| JPS62101260A (ja) * | 1985-10-28 | 1987-05-11 | 日本ユ−ロテツク株式会社 | 鼻炎治癒用加熱加湿空気供給装置 |
| JP2000510763A (ja) * | 1996-05-15 | 2000-08-22 | フイリップ モーリス プロダクツ インコーポレイテッド | エーロゾルおよびエーロゾルを発生させる方法と装置 |
| WO2001021319A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Microcoating Technologies, Inc. | Liquid atomization methods and devices |
| WO2001081182A2 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Chrysalis Technologies Incorporated | Improved method and apparatus for generating an aerosol |
Family Cites Families (110)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2896856A (en) | 1956-12-21 | 1959-07-28 | Licencia Talalmanyokat | Vaporizer for diesel engines |
| US3084698A (en) | 1960-04-01 | 1963-04-09 | Marvin M Smith | Instrument for cooling smoke |
| US3162324A (en) | 1961-11-22 | 1964-12-22 | Robertshaw Controls Co | Pneumatic dispenser |
| NL297349A (ja) | 1962-08-31 | |||
| US3200535A (en) * | 1963-09-10 | 1965-08-17 | George D Besler | Apparatus for creating aerosol dispersions |
| US3431393A (en) | 1965-09-07 | 1969-03-04 | Dainippon Jochugiku Kk | Apparatus for vaporizing chemicals and perfumes by heating |
| US3486663A (en) | 1967-11-16 | 1969-12-30 | Frederick Harold Humphrey | Elastomeric pump and check-valve |
| DE1813993C3 (de) | 1968-12-11 | 1974-01-24 | Paul Ritzau Pari-Werk Kg, 8135 Soecking | Vorrichtung zum Zerstäuben und Vernebeln von flüssigen oder pulverförmigen Stoffen |
| US3731876A (en) * | 1971-03-19 | 1973-05-08 | M Showalter | Injection spray systems |
| US3716416A (en) | 1971-05-20 | 1973-02-13 | Engelhard Min & Chem | Fuel metering device for fuel cell |
| US3750961A (en) | 1971-07-16 | 1973-08-07 | N Franz | Very high velocity fluid jet nozzles and methods of making same |
| US3859398A (en) | 1972-10-05 | 1975-01-07 | Hudson Oxygen Therapy Sales Co | Outboard heating device |
| US3902635A (en) | 1973-03-05 | 1975-09-02 | Walter J Jinotti | Fluid dispensing apparatus |
| US4042153A (en) | 1973-03-14 | 1977-08-16 | Standard Oil Company | Liquid dropping device |
| US3847304A (en) | 1973-08-13 | 1974-11-12 | M Cohen | Bag-type fluid and paste dispenser |
| US3967001A (en) | 1973-11-01 | 1976-06-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Process of preparing a secondary electron emissive coating on the interior walls of a microchannel plate |
| US3987941A (en) | 1973-12-14 | 1976-10-26 | Blessing Alfred V | Preserving container for liquid food substances |
| US3903883A (en) | 1974-04-17 | 1975-09-09 | Respiratory Care | Variable aerosol heater with automatic temperature control |
| US3904083A (en) | 1974-04-19 | 1975-09-09 | Gen Electric | Self-sealing viscous material dispenser loading apparatus |
| US4077542A (en) | 1974-12-02 | 1978-03-07 | Petterson Tor H | Unattended aerosol dispenser |
| US3993246A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-23 | Erb Elisha | Nebulizer and method |
| US4060082A (en) | 1976-08-16 | 1977-11-29 | Mpl, Inc. | Dual-ingredient medication dispenser |
| US4161281A (en) | 1976-08-30 | 1979-07-17 | Erb Elisha | Pneumatic nebulizer and method |
| NL165639C (nl) | 1977-03-02 | 1981-05-15 | Evert Jacob Sybren Bron | Pijp voor sigaretten, sigaren en andere tabaksartikelen waarbij in het rookkanaal een gloeidraad als nabrander is aangebracht. |
| US4162501A (en) | 1977-08-08 | 1979-07-24 | Silonics, Inc. | Ink supply system for an ink jet printer |
| US4258073A (en) | 1978-03-02 | 1981-03-24 | Payne John M | Taking of finger prints |
| US4231492A (en) | 1978-03-14 | 1980-11-04 | Oatey Co. | Apparatus and method for dispensing putty-like material |
| US4261356A (en) | 1978-10-23 | 1981-04-14 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method and apparatus for controlling the dispensing of fluid |
| US4289003A (en) | 1979-05-10 | 1981-09-15 | Yang Tayhugh L | Key holder |
| GB2050303B (en) | 1979-05-21 | 1983-03-02 | Rhen Beteiligung Finanz | Dispensing valve |
| US4291838A (en) | 1979-12-26 | 1981-09-29 | C. R. Bard, Inc. | Nebulizer and associated heater |
| US4471892A (en) | 1980-02-11 | 1984-09-18 | Fabricated Metals, Inc. | Material container having a flexible follower |
| US4303083A (en) | 1980-10-10 | 1981-12-01 | Burruss Jr Robert P | Device for evaporation and inhalation of volatile compounds and medications |
| US4383171A (en) | 1980-11-17 | 1983-05-10 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Particle analyzing method and apparatus |
| US4391308A (en) | 1981-04-16 | 1983-07-05 | Steiner Corporation | Soap dispensing system |
| US4395303A (en) | 1981-04-22 | 1983-07-26 | Masco Corporation | Method of manufacturing thin-walled corrosion resistant metallic objects |
| US4484577A (en) * | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
| NO160330C (no) | 1982-10-08 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Anordning for aa administrere medikamenter til pasienter og medikamentpakning for anordningen. |
| US4512341A (en) | 1982-11-22 | 1985-04-23 | Lester Victor E | Nebulizer with capillary feed |
| US4682010A (en) | 1983-03-07 | 1987-07-21 | Safeway Products, Inc. | In-line electric heater for an aerosol delivery system |
| US4730111A (en) | 1983-08-30 | 1988-03-08 | Research Corporation | Ion vapor source for mass spectrometry of liquids |
| US4649911A (en) | 1983-09-08 | 1987-03-17 | Baylor College Of Medicine | Small particle aerosol generator for treatment of respiratory disease including the lungs |
| US4575609A (en) | 1984-03-06 | 1986-03-11 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Concentric micro-nebulizer for direct sample insertion |
| IT1196142B (it) | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| US4762995A (en) | 1984-06-22 | 1988-08-09 | Georgia Tech Research Corporation | Monodisperse aerosol generator |
| BR8504915A (pt) | 1984-10-04 | 1986-07-22 | Tetley Mfg Pty Ltd Ij & La | Dispositivo diagnostico,composicao diagnostica,processo para produzir tal composicao e processo para diagnosticar uma disfuncao das vias aereas em um paciente |
| US4744932A (en) | 1985-05-31 | 1988-05-17 | Celanese Corporation | Process for forming a skinless hollow fiber of a cellulose ester |
| US4700657A (en) | 1985-07-10 | 1987-10-20 | Print-Lock Corporation | Fingerprinting system incorporating a spray container and a portable vapor tank |
| NO166268C (no) | 1985-07-30 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Innretning for administrering av medikamenter til pasienter. |
| US5133343A (en) | 1985-08-09 | 1992-07-28 | Johnson Iv John J | Apparatus for supporting an inhaler |
| JPS62153370A (ja) | 1985-12-27 | 1987-07-08 | Alpha Giken:Kk | ２―シアノアクリレート系組成物および接着剤 |
| GB8604328D0 (en) | 1986-02-21 | 1986-03-26 | Ici Plc | Producing spray of droplets of liquid |
| US4837260A (en) | 1986-05-23 | 1989-06-06 | Toagosei Chemical Industry Co., Ltd. | Cyanoacrylate compositions |
| US4926852B1 (en) | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
| US4790305A (en) | 1986-06-23 | 1988-12-13 | The Johns Hopkins University | Medication delivery system |
| US4776515A (en) | 1986-08-08 | 1988-10-11 | Froughieh Michalchik | Electrodynamic aerosol generator |
| DE3627222A1 (de) | 1986-08-11 | 1988-02-18 | Siemens Ag | Ultraschall-taschenzerstaeubergeraet |
| US4735217A (en) | 1986-08-21 | 1988-04-05 | The Procter & Gamble Company | Dosing device to provide vaporized medicament to the lungs as a fine aerosol |
| US4819834A (en) | 1986-09-09 | 1989-04-11 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Apparatus and methods for delivering a predetermined amount of a pressurized fluid |
| GB8713645D0 (en) | 1987-06-11 | 1987-07-15 | Imp Tobacco Ltd | Smoking device |
| US5322057A (en) | 1987-07-08 | 1994-06-21 | Vortran Medical Technology, Inc. | Intermittent signal actuated nebulizer synchronized to operate in the exhalation phase, and its method of use |
| US4871115A (en) | 1987-08-24 | 1989-10-03 | Hessey B Russell | Smoke generating apparatus |
| US4935624A (en) | 1987-09-30 | 1990-06-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Thermal-assisted electrospray interface (TAESI) for LC/MS |
| US4819625A (en) | 1987-11-12 | 1989-04-11 | Cimco, Inc. | Nebulizer heater |
| US5259370A (en) | 1987-11-12 | 1993-11-09 | Cimco, Inc. | Nebulizer heater |
| US5063921A (en) | 1987-11-12 | 1991-11-12 | Cimco, Inc. | Nebulizer heater |
| CH675216A5 (ja) | 1987-11-30 | 1990-09-14 | Alphasem Ag | |
| US4911157A (en) | 1988-01-07 | 1990-03-27 | Pegasus Research Corporation | Self-regulating, heated nebulizer system |
| US4871623A (en) | 1988-02-19 | 1989-10-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Sheet-member containing a plurality of elongated enclosed electrodeposited channels and method |
| US5021802A (en) | 1988-02-19 | 1991-06-04 | Dataproducts Corporation | Thermally reversible sol-gel phase change ink or bubble jet ink |
| US4947875A (en) | 1988-09-08 | 1990-08-14 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Flavor delivery articles utilizing electrical energy |
| US4922901A (en) | 1988-09-08 | 1990-05-08 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Drug delivery articles utilizing electrical energy |
| US4992206A (en) | 1988-11-01 | 1991-02-12 | Lowndes Engineering Co., Inc. | Aerosol generator apparatus and method of use |
| EP0373237A1 (de) | 1988-12-13 | 1990-06-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Inhalationsgerät, insbesondere Taschen-Inhalationsgerät |
| DE3908161A1 (de) | 1989-03-13 | 1990-09-27 | Bat Cigarettenfab Gmbh | Rauchbarer artikel |
| US4982097A (en) | 1989-05-19 | 1991-01-01 | Battelle Memorial Institute | Vaporization device for continuous introduction of liquids into a mass spectrometer |
| US4941483A (en) | 1989-09-18 | 1990-07-17 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery article |
| US5226441A (en) | 1989-11-13 | 1993-07-13 | Cmb Industries | Backflow preventor with adjustable outflow direction |
| US5144962A (en) | 1989-12-01 | 1992-09-08 | Philip Morris Incorporated | Flavor-delivery article |
| US5060671A (en) | 1989-12-01 | 1991-10-29 | Philip Morris Incorporated | Flavor generating article |
| US5056511A (en) | 1989-12-14 | 1991-10-15 | Juergen L. Fischer | Method and apparatus for compressing, atomizing, and spraying liquid substances |
| US5231983A (en) | 1990-01-03 | 1993-08-03 | Minnesota Mining And Manufacturing | Method of and apparatus for the aerosol administration of medication |
| US5044565A (en) | 1990-03-13 | 1991-09-03 | The Board Of Regents Of The University Of Nebrasaka | Forming fine particles |
| US5096092A (en) | 1990-03-13 | 1992-03-17 | Mmm, Ltd. | Food dispensing apparatus utilizing inflatable bladder |
| DE4012849A1 (de) | 1990-04-23 | 1991-10-24 | Alfill Getraenketechnik | Vorrichtung zum fuellen von behaeltern mit einer fluessigkeit |
| BE1004267A3 (nl) | 1990-05-18 | 1992-10-20 | Aurinco Holdings Ltd | Zelfdragende spiegel en werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
| DE59103399D1 (de) | 1990-06-21 | 1994-12-08 | Wilhelm A Keller | Austragkartusche mit Vorratszylinder und Förderkolben. |
| FR2667254B1 (fr) | 1990-09-27 | 1992-10-30 | Commissariat Energie Atomique | Nebuliseur pneumatique. |
| US5217004A (en) | 1990-12-13 | 1993-06-08 | Tenax Corporation | Inhalation actuated dispensing apparatus |
| ES2181673T3 (es) | 1991-05-01 | 2003-03-01 | Jackson H M Found Military Med | Procedimiento de tratamiento de las enfermedades respiratorias infecciosas. |
| US5230445A (en) | 1991-09-30 | 1993-07-27 | City Of Hope | Micro delivery valve |
| JP2902197B2 (ja) | 1992-02-04 | 1999-06-07 | 株式会社日立製作所 | 大気圧イオン化質量分析装置 |
| US5349946A (en) | 1992-10-07 | 1994-09-27 | Mccomb R Carter | Microprocessor controlled flow regulated molecular humidifier |
| US5299565A (en) | 1992-10-19 | 1994-04-05 | Brown James N | Portable nebulizer apparatus |
| US5327915A (en) | 1992-11-13 | 1994-07-12 | Brown & Williamson Tobacco Corp. | Smoking article |
| US5342180A (en) | 1992-11-17 | 1994-08-30 | Ivac Corporation | Pump mechanism having a drive motor with an external rotor |
| US5819726A (en) * | 1993-01-29 | 1998-10-13 | Aradigm Corporation | Method for the delivery of aerosolized drugs to the lung for the treatment of respiratory disease |
| US5395445A (en) | 1993-05-20 | 1995-03-07 | Bohanan; Arthur M. | Method and apparatus for detecting fingerprints on skin |
| CH686872A5 (de) | 1993-08-09 | 1996-07-31 | Disetronic Ag | Medizinisches Inhalationsgeraet. |
| US5342645A (en) | 1993-09-15 | 1994-08-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Metal complex/cyanoacrylate compositions useful in latent fingerprint development |
| US5421489A (en) | 1994-01-12 | 1995-06-06 | Steiner Company, Inc. | Push-type soap dispenser |
| US5462597A (en) | 1994-06-30 | 1995-10-31 | Minnesota Mining And Manufacturing | System for inkless fingerprinting |
| US5474059A (en) | 1995-04-08 | 1995-12-12 | Cooper; Guy F. | Aerosol dispensing apparatus for dispensing a medicated vapor into the lungs of a patient |
| US6248378B1 (en) * | 1998-12-16 | 2001-06-19 | Universidad De Sevilla | Enhanced food products |
| US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| NZ509328A (en) * | 1998-07-24 | 2002-11-26 | Jago Res A | Medicinal aerosol formulations |
| GB9929486D0 (en) * | 1999-12-15 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Inhalation delivery apparatus and method |
| MXPA02006518A (es) * | 1999-12-30 | 2004-07-30 | Intermune Inc | Aerosol de gota liquida de gamma -ifn y metodo. |
| CA2410577A1 (en) * | 2000-05-23 | 2001-12-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury |
| US6660176B2 (en) * | 2001-01-24 | 2003-12-09 | Virginia Commonwealth University | Molecular imprinting of small particles, and production of small particles from solid state reactants |
-
2001
- 2001-10-19 US US09/981,739 patent/US6883516B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-30 EP EP02802109A patent/EP1441785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-30 AT AT02802109T patent/ATE554811T1/de active
- 2002-09-30 WO PCT/US2002/030871 patent/WO2003035790A2/en active Application Filing
- 2002-09-30 AU AU2002334717A patent/AU2002334717A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-30 ES ES02802109T patent/ES2386138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-30 PT PT02802109T patent/PT1441785E/pt unknown
- 2002-09-30 JP JP2003538295A patent/JP2005506886A/ja active Pending
- 2002-10-16 AR ARP020103881A patent/AR036837A1/es active IP Right Grant
- 2002-10-17 TW TW091123923A patent/TW592796B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 MY MYPI20023903A patent/MY128505A/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5835954U (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-09 | 三菱重工業株式会社 | 噴霧型単分散微粒子発生装置 |
| JPS62101260A (ja) * | 1985-10-28 | 1987-05-11 | 日本ユ−ロテツク株式会社 | 鼻炎治癒用加熱加湿空気供給装置 |
| JP2000510763A (ja) * | 1996-05-15 | 2000-08-22 | フイリップ モーリス プロダクツ インコーポレイテッド | エーロゾルおよびエーロゾルを発生させる方法と装置 |
| WO2001021319A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Microcoating Technologies, Inc. | Liquid atomization methods and devices |
| WO2001081182A2 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Chrysalis Technologies Incorporated | Improved method and apparatus for generating an aerosol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002334717A1 (en) | 2003-05-06 |
| EP1441785B1 (en) | 2012-04-25 |
| EP1441785A2 (en) | 2004-08-04 |
| PT1441785E (pt) | 2012-06-04 |
| EP1441785A4 (en) | 2006-08-23 |
| AR036837A1 (es) | 2004-10-06 |
| ES2386138T3 (es) | 2012-08-10 |
| WO2003035790A2 (en) | 2003-05-01 |
| WO2003035790A3 (en) | 2003-10-16 |
| WO2003035790A9 (en) | 2004-12-29 |
| ATE554811T1 (de) | 2012-05-15 |
| TW592796B (en) | 2004-06-21 |
| US20020078948A1 (en) | 2002-06-27 |
| MY128505A (en) | 2007-02-28 |
| US6883516B2 (en) | 2005-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005506886A (ja) | エアロゾルを発生させるための改良された方法 | |
| JP4387948B2 (ja) | エアロゾルを発生させる方法 | |
| JP6308974B2 (ja) | エアゾール発生器及びエアゾール生成方法 | |
| Ijsebaert et al. | Electro-hydrodynamic atomization of drug solutions for inhalation purposes | |
| CA2406042C (en) | Apparatus for generating an aerosol | |
| JP4473126B2 (ja) | エアロゾル発生装置およびその使用方法 | |
| TWI255199B (en) | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube | |
| US8165460B2 (en) | Coated filament for evaporation/condensation aerosol generation of therapeutic agents and methods for using | |
| JP2005511218A (ja) | 多路ヒーター装置を有するエアロゾル発生器およびその使用方法 | |
| AU2001259804A1 (en) | Improved method and apparatus for generating an aerosol | |
| US20080245363A1 (en) | Device and Method For Administration of a Substance to a Mammal by Means of Inhalation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050927 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050927 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051109 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20051109 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080919 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081217 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081225 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090317 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090930 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100615 |