JP2005537918A - エアロゾル発生装置およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

エアロゾル発生装置は、液体を蒸気に変換するために加熱された流路中に液体を流すことによって、所望の粒子サイズを有するエアロゾルを発生させる。流路は蒸気の流出速度を制御し、所望の粒子サイズを有するエアロゾルを発生させる出口区間を含む。エアロゾル発生装置はハンドヘルド吸入器に組み込んでもよく、液体は吸入器を用いて目標とする肺の部分に供給される薬物を含んでよい。

Description

本発明は、エアロゾル発生装置に関する。

エアロゾルは、微細な固体または液体粒子の気相懸濁物である。エアロゾルは非常に多様な用途で有用である。例えばエアロゾルの形で医薬用の液体を投与することがある。医薬用のエアロゾルは呼吸器疾患の治療に有用な物質を含む。そのような用途では、エアロゾルはエアロゾル発生装置によって発生し、患者の肺に吸入されることがある。エアロゾルはまた、例えばエアフレッシュナーおよび殺虫剤の投与、ペイントおよび潤滑剤の供給を含む非医学的な用途でも用いられている。

液体を蒸発させる加熱管を含むエアロゾル発生器は既知である。例えば参照によって本明細書中に全体として組み込まれる本出願人らの米国特許第５，７４３，２５１号明細書には、管および管を十分な温度に加熱して管内の液体を揮発させるために操作可能なヒーターを含むエアロゾル発生装置が開示されている。揮発した物質は管の末端から膨張して大気と混合し、それによってエアロゾルを形成する。

図１に示すように、米国特許第５，７４３，２５１号明細書に開示されているエアロゾル発生装置２１には、毛細管サイズの流体通路を定め、開放末端２５を有する管２３が含まれている。管２３に隣接してヒーター２７が配置されている。ヒーター２７は電源２９に接続している。管２３には液体物質供給源３３と流体連通する入口末端３１も含まれている。動作に際して管２３中に液体が導入される。ヒーター２７は管２３の一部を十分に高い温度に加熱して液体を揮発させる。揮発した物質は管の開放端２５から膨張する。揮発した物質は大気と混合して凝縮し、凝縮エアロゾルを形成する。

参照によって開示が本明細書中にそれぞれ全体として組み込まれる２００１年９月２１日出願の本出願人らの米国特許出願第０９／９５６，９６６号および２００１年１２月６日出願の米国特許出願第１０／００３，４３７号明細書ならびに本出願人らの米国特許第６，２３４，１６７号明細書中に、液体を蒸発させて凝縮エアロゾルを発生させる加熱管を含むその他のエアロゾル発生装置の例が開示されている。

液体から所望の粒子サイズを有するエアロゾルを発生させることができるエアロゾル発生装置が提供される。

エアロゾル発生装置の実施態様は液体供給源および液体供給源と流体連通する出口区間を備える流路を含む。流路中の液体を加熱して蒸気を発生させるためにヒーターが配置される。蒸気が制御された流出速度で出口区間から出るように出口区間を構成して流路中の蒸気の速度を変化させる。出口区間から出た後、蒸気を空気と混合してエアロゾルを発生させる。

蒸気の流出速度を増大させるように、あるいは減少させるように流体通路の出口区間を構成することができる。蒸気の流出速度を制御することによって、エアロゾル発生装置はさまざまな液体から制御された粒子サイズを有するエアロゾルを発生させることができる。ヒーターによって加熱される流体通路の部分は好ましくは毛細管のサイズである。

エアロゾルを発生させる方法の例となる実施態様は、出口区間を含む流路に液体を供給すること、流路中の液体を加熱して蒸気を発生させること、および制御された流出速度で蒸気が出口区間から出るように流路中の蒸気の速度を出口区間で変化させることを含む。出口区間から出る蒸気を空気と混合して所望の粒子サイズを有するエアロゾルを発生させる。

エアロゾル発生装置が提供される。本エアロゾル発生装置は種々の構造およびサイズを有し、種々の粒子サイズを有するエアロゾルを発生させるために用いることができる。

本エアロゾル発生装置は制御された粒子サイズを有するエアロゾルを発生させることができ、種々の用途に適する。例えばヒトの肺へのドラッグデリバリーに関しては、エアロゾルの所望の質量中央空気力学的径（mass mean aerodynamic diameter）（ＭＭＡＤ）はエアロゾルを供給することが望まれる肺の部分に依存する。全般的に、小さめのＭＭＡＤを有するエアロゾルは大きめのＭＭＡＤを有するエアロゾルよりも肺の中に深く浸透できる。本エアロゾル発生装置は、選ばれた肺の部分に薬物製剤を効率的に供給するために効果的な制御された粒子サイズを有するエアロゾルを発生させることができる。

本エアロゾル発生装置の好ましい実施態様では、毛細管サイズの流路中に医薬用の液体を流し、流路中で液体を十分に高い温度に加熱して液体を蒸発させる。蒸気は流路から出て気体、一般に大気と混ざり合ってエアロゾルを発生し、エアロゾルは使用者によって吸入される。目標とする肺の部分への供給のために、このようにして発生したエアロゾル粒子のサイズを制御することができる。

図２〜４は、エアロゾル発生装置１００の例となる実施態様を示す。エアロゾル発生装置１００は筐体１０２、主電源スイッチ（示されていない）を起動する取り外し可能な保護キャップ１０４、液体供給源１０６およびヒーターユニット１３０を備える流体供給アセンブリ１１０、ディスプレイ１１４、バッテリーユニット１１６、充電ジャック１１８、制御電子装置１２０、圧力センサ１２２、空気取り入れ口１２４、エアロゾル発生装置１００から流体供給アセンブリ１１０を取り外すリリース１２６、手動の主起動スイッチ１２８、空気流路１３２、および取り外し可能なマウスピース１３４を備える。図２はエアロゾル発生装置１００から取り外したキャップ１０４を示し、一方図３は取り付けたキャップを示す。

好ましくは、筐体１０２、キャップ１０４およびマウスピース１３４は重合物質製である。これらの部品はプラスチック射出成形によって、あるいはその他の任意の適切な技法によって作製してよい。筐体１０２は、使用者が保持しやすいエルゴノメトリー形状で製作してよい。

好ましい実施態様では、流体供給アセンブリ１１０は任意の適切な取り付け構造によってエアロゾル発生装置１００の一部分に取り外し可能に取り付けることができる。例えば、流体供給アセンブリ１１０はスナップ嵌め係合またはねじ込み係合などの機械的な連結法によって取り付けることができる。例えば、流体供給アセンブリ１１０をエアロゾル発生装置に取り付けるとき、ヒーターユニット１３０との電気接点を設けるために、エアロゾル発生装置中に導電性接点（図示していない）を提供してよい。そのような実施態様では、エアロゾル発生装置の濡れた構成部品を含む流体供給アセンブリ１１０を蒸気発生装置中で完全なユニットとして交換することができる。下記で説明するように、流体供給アセンブリ１１０は制御された粒子サイズを有するエアロゾルを提供することができる。種々の組成および／または粒子サイズを有するエアロゾルを提供することができる種々の流体供給アセンブリ１１０を、エアロゾル発生装置中で交換することができる。

液体供給源１０６中に含まれる液体を使い切ったら、流体供給アセンブリ１１０を交換することができる。同じ薬物または異なる薬物を含む液体供給源を備え、同じまたは異なるエアロゾル粒子サイズを発生させる流体供給アセンブリ１１０をエアロゾル発生装置に装着することができる。

図５は、液体供給源１０６およびヒーターユニット１３０を含む流体供給アセンブリ１１０の一部分を示す。液体供給源１０６から流路１５０を通じて液体がヒーターユニット１３０に供給される。

液体供給源１０６は、ある体積の液体１５３を収容する貯槽１５２を含む。ある実施態様では、液体供給源１０６は選ばれた体積の選ばれた投与数分を供給する液体収容力を有する。例えば、投与量を５μｌにして、複数の投与量を含むように貯槽１５２のサイズを定めることができる。好ましくは、液体供給源は約１０投与量から約５００投与量、たとえば５０から２５０投与量を含んでもよい。しかし、液体供給源の投与量収容力は限定されず、エアロゾル発生装置の所望の用途によって決定され得る所望の投与量体積に依存する。液体供給源中に含まれる液体は、エアロゾル発生装置中で蒸発させ、エアロゾル化して所望のエアロゾルを発生させることができる任意の液体であってよい。好ましい実施態様では、液体は使用者の肺の中にエアロゾルの形で吸入される製剤化薬物を含む。

液体供給源１０６は貯槽１５２から流路１５０への流体連通を提供する流路１５４を含む。エアロゾル発生装置１００は、液体供給源１０６からヒーターユニット１３０への液体の流れを制御するように配置された少なくとも一つのバルブを含む。たとえば、エアロゾル発生装置は流路中の液体の流れを制御する単一のバルブ（図示していない）、または複数のバルブを含むことがある。好ましい実施態様では、エアロゾル発生装置は入口バルブ１５６および出口バルブ１５８を含む。入口バルブ１５６は、液体供給源１０６から流路１５０への液体の供給を制御する流路１５０の入口を開閉するために作動可能である。出口バルブ１５８は、流路１５０から加熱流路への液体の供給を制御する流路１５０の出口末端を開閉するために作動可能である。

好ましくは、エアロゾル発生装置１００は入口バルブ１５６と出口バルブ１５８との間で流路１５０中に配置された計量チャンバ１６２を含む。好ましくは、計量チャンバ１６２はあらかじめ定められた体積の液体を収容するサイズである。例えば、計量チャンバはエアロゾル化される薬物の一回分の投与量に対応する液体の体積を収容するサイズであってよい。下記でより詳しく説明するように、放出部材１６４を用いて液体充填サイクル中は測定チャンバ１６２を開き、液体供給サイクル中は測定チャンバを空にすることができる。

流体供給アセンブリ１１０のヒーターユニット１３０は加熱流路１６０を含む。好ましくは、流路１６０は毛細管サイズの流路であり、以後「毛細管流路」と呼ぶ。毛細管流路１６０は、エアロゾル発生装置１００中で流路全体の一部分を形成する。毛細管流路１６０は開放入口末端１６６および反対側開放出口末端１６８を含む。エアロゾル発生装置１００の作動中には、入口末端１６６で流路１５０から毛細管流路１６０に液体が供給される。

毛細管流路１６０は円形、楕円形、三角形、正方形、長方形、その他の多角形、または類似のもの、ならびにその他の非幾何学的形状など種々の断面形状を有してよい。毛細管流路の異なる部分は異なる断面形状を有してもよい。下記に説明するように、毛細管流路１６０のサイズはその横断断面積によって定めることができる。円形の断面積を有する毛細管流路１６０については、流路のサイズはその直径によって定められることがある。あるいは、毛細管流路の断面は非円形であり、毛細管流路１６０のサイズはその幅によって定められることがある。例えば、毛細管流路は０．０１から１０ｍｍ、好ましくは０．０５から１ｍｍ、さらに好ましくは０．１から０．５ｍｍの最大幅を有してよい。あるいは、毛細管流路はその横断断面積によって定めてもよく、８×１０^-5から８０ｍｍ²、好ましくは２×１０^-3から８×１０^-1ｍｍ²、さらに好ましくは８×１０^-3から２×１０^-1ｍｍ²であってよい。

毛細管流路１６０は毛細管流路の出口末端１６８から出る蒸気の速度、すなわち蒸気の流出速度を制御する出口区間を含む。下記で説明するように、蒸気の流出速度を変化させることによって、エアロゾル発生装置１００によって発生するエアロゾルの粒子サイズを制御することができる。

図６〜９は毛細管流路２６０、３６０、４６０、５６０のいくつかの実施態様をそれぞれ示す。毛細管流路２６０は入口末端２６６、出口末端２６８、第一区間２７０および出口区間２７２を含む。この実施態様では、出口区間２７２は毛細管流路２６０の第一区間２７０より大きな断面積を有する。実施態様では、出口区間は毛細管流路の他の部分と同じ、あるいは異なる断面形状を有してよい。例えば、毛細管流路２６０は円形断面を有し、出口区間２７２は第一区間２７０より大きな直径を有する。従って、液体が毛細管流路２６０中を矢印Ａで示す入口末端２６６から出口末端２６８への方向で下流に移動して蒸発するとき、蒸気は第一の速度で第一区間２７０中を移動して出口区間２７２に移動する。出口区間２７２では、第一区間２７０より大きな断面区域を有する出口区間２７２によって、蒸気の速度は第一区間２７０中より低い速度に低下する。

他の実施態様では、出口区間は毛細管流路の第一区間より小さな断面積を有してよい。例えば、図７に示す毛細管流路３６０は入口末端３６６、出口末端３６８、第一区間３７０および出口区間３７２を含む。出口区間３７２は第一区間３７０より小さな断面積を有する。従って、矢印Ａで示す方向に蒸気が動くとき、出口区間３７２は蒸気の速度を第一区間３７０中より高い速度に増大させる。

従って、出口区間の断面積を選ぶことにより、毛細管流路からの蒸気の流出速度は所望の速度に蒸気速度を増大させるかまたは減少させるかによって制御される。従って下記でさらに詳しく説明するように、エアロゾル発生装置によって蒸気から発生するエアロゾルの粒子サイズも制御することができる。

毛細管流路は互いにそれぞれ異なる断面積を有する三つ以上の区域（図示していない）を有してよい。すなわち、流体が毛細管流路中を移動するとき、隣接する上流区域に対して出口区間として働く二つ以上の区域を有してよい。例えば、毛細管流路は互いに異なる断面積を有する三つの区域を含んでよい。そのような実施態様では、毛細管流路の断面積は第一区間から第二区間へサイズが減少しても増大してもよく、第二区間から第三区間、すなわち出口区間へサイズが減少しても増大してもよい。従って、流体が第一区間から第二区間に移動するとき流体の速度は変化（増大または減少）し、次に流体が第二区間から第三区間に移動するとき再び変化（増大または減少）する。蒸気の流出速度は第三区間の断面積によって制御される。

図６および７に示す毛細管流路２６０、３６０では、第一区間２７０、３７０の断面積はそれぞれその長さに沿って一定であり、出口区間２７２、３７２の断面積もそれぞれその長さに沿って一定である。しかし、他の実施態様では、毛細管流路は断面積が区間（単数または複数）に沿って一定でない一つ以上の区間（単数または複数）を含んでよい。例えば、図８は毛細管流路４６１の断面積が出口末端４６８への方向でその長さに沿って変化する（増大する）出口区間４７２を含む毛細管流路４６０の例となる実施態様を示している。出口区間４７２を用いると、出口区間４７２中の蒸気速度は矢印Ａで示す流れ方向に減少する。毛細管流路の他の実施態様では、出口区間の断面積はその長さに沿って減少（図示せず）して、蒸気の流出速度を増大させてもよい。

図８に示す毛細管流路４６０では、出口区間４７２の流れ断面積はその長さに沿って連続的に増大する。しかし、毛細管流路の出口区間は出口区間に沿って増大または減少する毛細管流路の断面積を提供する形状を有してよい。あるいは、例えば図９に示すように、毛細管流路５６０は出口区間５７２中の部分より小さな断面積を有する第一区間５７０中の部分を含む段階状のプロフィールを有してよい。この実施態様では、増大する毛細管流路の断面積によって蒸気の速度は矢印Ａで示す方向に減少する。

毛細管流路を形成する物質は、金属、プラスチック、ポリマー、セラミック、ガラス、またはこれらの物質の組み合わせを含む任意の適当な物質であってよい。好ましくは、物質は毛細管流路中で発生する温度および圧力に耐え、複数の投与量のエアロゾルを発生させるために利用される反復加熱サイクルに耐えることができる耐熱材料である。さらに、好ましくは、毛細管流路を形成する物質はエアロゾル化される液体とは非反応性である。

図８および９に示す毛細管流路４６０および５６０は一体構造を有する。図６および７に示す毛細管流路２６０および３６０は二体構造を有する。二つ以上の部品を含む実施態様では、任意の適切な方法で部品をつなぎ合わせてよい。二つ以上の部品を互いに着脱式または固定式に取り付けてよい。例えば、毛細管流路は二つ以上の配管部品を含んでよい。そのような実施態様では、出口区間中に定められる毛細管流路のサイズは別の管を受け入れるために十分に大きくてもよく、あるいは、出口区間の外径は他の管の孔の中に嵌め込むために十分に小さくてもよい。任意の適切な固定物質を用いて部品を一緒に固定し、好ましくは流体シールを提供してよい。例えば、この目的のために任意の適切な接着剤を用いてよい。金属製の区間を結合するために、溶接、はんだ付け、またはろう付けなどの結合技法を用いてよい。その他の管物質の場合には、管物質と適合する任意の適切な接着物質または技法を用いてよい。

別の代替実施態様では、毛細管流路はポリマー、ガラス、金属および／またはセラミックのモノリスまたは多層（積層）構造（図示していない）中に形成してもよい。毛細管流路を形成する適当なセラミック物質はアルミナ、ジルコニア、シリカ、ケイ酸アルミニウム、チタニア、イットリア安定化ジルコニアまたはそれらの混合物を含むが、限定はされない。例えば機械加工、成形加工、押し出し加工、または類似のものを含む任意の適当な技法によって、モノリスまたは多層部材中に毛細管流路を形成してよい。

モノリスまたは多層構造を有する実施態様では、毛細管流路は所望の蒸気流出速度を実現するために効果的な流れ断面積を有する出口区間を含む。例えば、この構造は第一の毛細管流路を定める第一のモノリス部材、および第一の毛細管流路と流体連通する第二の毛細管流路を定め、第二の毛細管流路からの蒸気流出速度を制御するサイズの第二のモノリス部材を含む二つの別々のモノリス部材を含んでよい。異なる区間の毛細管流路は任意の適切な断面形状を有してよい。

毛細管流路の長さは、それを形成する一つ以上の区域の全長に等しい。実施態様では、毛細管流路は０．５から１０ｃｍ、好ましくは１から４ｃｍの長さを有してよい。図８および９にそれぞれ示す毛細管流路４６０、５６０では、それぞれの出口区間４７２、５７２は、毛細管流路内を移動する蒸気の速度を蒸気が第一区間４７０、５７０にそれぞれ流入する速度から蒸気が毛細管流路の出口末端を出る所望の流出速度に減少させるために十分に長い。

エアロゾル発生装置１００の作動中には、液体供給源１０６から供給される流体を毛細管流路中で加熱して蒸気を発生させる。図１０に示す好ましい実施態様では、毛細管１６０は第一の電極１３８および第二の電極１４０を通して毛細管の長さに沿って電流を流すことによって加熱される金属配管を含む。しかし、上記で説明したように、毛細管流路は毛細管流路中の流体を加熱するために配置された抵抗加熱物質などのヒーターを含むモノリスまたは多層構造など他の代替構造を有してもよい。例えば、毛細管流路の内部または外部に抵抗加熱物質を配置してもよい。

毛細管流路１６０は下流電極である電極１３８および上流電極である電極１４０を備えた導電性の管を含むことがある。好ましくは、両電極は銅製または銅系物質製である。この実施態様では、毛細管１６０は、参照によって本明細書中に全体として組み込まれる２００１年９月２１日出願の本出願人らの出願中の米国特許出願第０９／９５７，０２６号明細書に開示されているような制御温度プロフィール構造である。制御温度プロフィール毛細管では、電極１３８は十分な電気抵抗を有してエアロゾル発生装置の作動中に加熱され、それによって毛細管の出口末端での熱損失を最小化する。

毛細管流路を形成する管は全体がステンレス鋼、または他の任意の適切な導電性物質製でよい。あるいは、管は白金などの導電性物質製のヒーターを組み込んだ非導電性物質または半導体物質で作製してよい。管またはヒーターに沿って間隔を空けた位置で接続された電極は電極間に加熱区域を定める。二つの電極の間に加えられた電圧は、管またはヒーターを構成する物質（単数または複数）の比抵抗ならびに加熱区域区間の断面積および長さなどその他のパラメータにもとづいて毛細管流路の加熱部分で熱を発生する。流体が毛細管流路中を第一電極と第二電極との間の加熱部分に流入すると、流体は加熱されて蒸気に変換される。蒸気は毛細管流路の加熱区域を通過して出口末端から出る。揮発した流体が出口から出るとき大気中に随伴されると、揮発した流体は好ましくは小滴に凝縮し、それによって凝縮エアロゾルを発生する。好ましい実施態様では、小滴サイズのＭＭＡＤは０．５から２．５μｍである。

毛細管流路中の液体の温度は発熱体の抵抗の実測値または計算にもとづいて計算することができる。例えば、発熱体は金属管、あるいは抵抗加熱物質のストリップまたはコイルの一部であってよい。ヒーターの抵抗を監視することによって制御エレクトロニクス装置を用いて毛細管流路の温度を調節することができる。

抵抗制御はヒーターの温度が増大するとヒーターの抵抗が増大するという簡単な原理にもとづいてよい。加熱エレメントに電力を加えると、その温度は抵抗加熱のために増大し、ヒーターの実際の抵抗も増大する。電力を遮断すると、ヒーターの温度は低下し、それにつれてその抵抗も減少する。従って、ヒーターのパラメータ（たとえば、抵抗値を計算するために既知の電流を用いたときヒーターにかかる電圧）を監視し、電力の印加を制御することによって、制御エレクトロニクス装置を用いてヒーターを指定された抵抗目標に対応する温度に維持することができる。毛細管流路中の液体を加熱するために抵抗加熱器を用いない場合、加熱された液体の温度を監視するために一つ以上の抵抗体を用いてもよい。

液体が揮発して毛細管流路の開放端から外部へ膨張するように、液体物質に熱を移動させるために十分な温度に対応する抵抗の目標値を選ぶ。制御エレクトロニクス装置は、ある時間の間パルスエネルギーをヒーターに加えるなどして加熱を起動し、そのような時間の後および／または時間中に測定装置からの入力を用いてヒーターのリアルタイム抵抗を決定する。従って、ヒーターの測定抵抗を関連づけるように設計されたソフトウェアプログラムを用いてヒーターの温度を計算することができる。この実施態様では、ヒーターに直列のシャント抵抗器（図示していない）にかかる電圧を測定し（それによって、ヒーターに流れる電流を決定するため）、ヒーターによる電圧降下を測定する（それによって、測定電圧およびシャント抵抗器を流れる電流にもとづいて抵抗を決定するため）ことによって、ヒーターの抵抗を計算する。抵抗計算を実施することを目的として、連続測定値を得るためにシャント抵抗器およびヒーターに少量の電流を絶えず流し、より高い電流のパルスを用いて所望の温度へのヒーターの加熱を実施してもよい。

望むなら、ヒーターを流れる電流の測定から、または同じ情報を得るために用いられる他の技法によってヒーター抵抗を導いてもよい。次いで、ヒーターの所望の抵抗目標値と制御エレクトロニクス装置によって決定された実際の抵抗値との間の差にもとづいて、制御エレクトロニクス装置は別の持続時間のエネルギーを送るべきか否かについて判定を実行する。

開発モデルでは、ヒーターに供給される電力の持続時間を１ミリ秒に設定した。読み取られたヒーターの抵抗値から調整値を差し引いた値が抵抗の目標値より低ければ、別の持続時間のエネルギーをヒーターに供給する。調整値は例えば起動していなかったときのヒーターの熱損失、測定装置の誤差ならびにコントローラおよびスイッチングデバイスのサイクル期間などの因子を考慮する。実際には、ヒーターの抵抗はその温度の関数として変化するので、抵抗制御を用いて温度制御を実現してもよい。

実施態様では、二個以上の３２ゲージ、３０４ステンレス鋼配管で毛細管流路１６０を構築してよい。この実施態様では、下流電極は３．５ｍｍの長さの２９ゲージ管であってよく、一方上流電極は金（Ａｕ）メッキした銅（Ｃｕ）のピンなど電極の抵抗を最小化する任意の幾何学的形状を有してよい。

制御エレクトロニクス装置１２０を用いると、毛細管流路１６０を加熱するために用いられるヒーターの抵抗を監視することによって、毛細管流路１６０の温度を制御することができる。エアロゾル発生装置の作動を説明するために、毛細管流路１６０の目標温度はプロピレングリコール（ＰＯ）を蒸発させることを目的として約２２０℃であってよい。この実施態様では、目標温度約２２０℃の場合に加熱毛細管流路１６０の測定電気抵抗値は好ましくは０．４オームである。０．４オームの抵抗を実現するために、制御エレクトロニクス装置は電極１３８に電力パルスを印加する。実施態様では、制御エレクトロニクス装置１２０は毛細管流路１６０のある長さの抵抗値を計算するために電圧および電流を測定する。結果として得た抵抗値が目標値より低いと制御エレクトロニクス装置が判断すると、制御エレクトロニクス装置は選ばれた時間、たとえば１ミリ秒の間電力を投入する。毛細管流路１６０の目標抵抗値に到達するまで制御エレクトロニクス装置はこのプロセスを反復し続ける。同様に、毛細管流路１６０の温度に必要とされるより抵抗が高いと制御エレクトロニクス装置が判断すると、制御エレクトロニクス装置は選ばれた時間、たとえば１ミリ秒の間電力を遮断する。

この実施態様では、制御エレクトロニクス装置１２０は、アリゾナ州チャンドラー（Ｃｈａｎｄｌｅｒ， Ａｚ）にあるマイクロチップ・テクノロジー社（Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）から入手できるアセンブリ言語でプログラムされるマイクロチップＰＩＣ１６Ｆ８７７など、電極１３８および１４０を通じて毛細管流路１６０の抵抗を制御することができる任意のプロセッサを含むことがある。

図４および図５に示すように、圧力センサ１２２は、空気流路１３２を通じてマウスピース１３４と流体連通している。空気流路１３２は、筐体内部の大気がマウスピース１３４で吸引する使用者によって空気流路１３２中に吸い込まれる空気取り入れ口１２４を含む。好ましい実施態様では、エアロゾル発生装置１００は、使用者のマウスピース１３４の出口１４４の吸引によって起動される。この吸入は空気流路１３２中の差圧の原因となり、差圧は圧力センサ１２２によって感知される。圧力センサ１２２は極めて敏感であり得る。例えば、圧力センサは空気流路１３２中の選ばれた空気流のしきい値、例えば約３リットル／分という極めて低い値で起動することができる。この値は一般的な人間の吸入流量の約１／１０より小さい。従って、使用者は肺の体積をほとんど浪費することなく圧力センサを起動することができる。

あるいは、使用者が手動でスイッチ１２８を押し下げることによって流体供給アセンブリ１１０を起動してもよい。

圧力センサ１２２またはスイッチ１２８を用いて流体供給アセンブリ１１０を起動し、液体１５３（例えば薬物および液体キャリヤーを含む液体薬物）を液体供給源１０６からヒーターユニット１３０の毛細管流路１６０に流れさせる。毛細管流路１６０中でヒーターによって流体を十分に高い温度に加熱して液体を蒸発させる。空気流路１３２を通じて毛細管流路の出口末端近傍の区域１４６に大気を供給し、そこで蒸気を大気と混合してエアロゾルを発生させる。

代わりの実施態様では、エアロゾル発生装置とともに加圧空気供給源を用いてエアロゾルと混合する希釈剤空気を提供してもよい。例えば、加圧空気供給源はエアロゾル発生装置の内部に配置された圧縮空気供給源（図示していない）、マウスピース中に空気を吹き込むファン／ブロワー、またはその他の任意の適当な装置であってもよい。

制御エレクトロニクス装置１２０はエアロゾル発生装置１００中で選ばれたさまざまな機能を実施することができる。例えば、制御エレクトロニクス装置１２０はエアロゾル発生装置１００の作動中に毛細管流路１６０の温度プロフィールを制御することができる。制御エレクトロニクス装置１２０はディスプレイ１１４の出力も制御することができる。好ましくは、ディスプレイは液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）である。ディスプレイはエアロゾル発生装置１００の条件または操作に関する選ばれた情報を表示することができる。制御エレクトロニクス装置はまた、エアロゾル発生装置１００の作動中に入口バルブ１５６、放出部材１６４および出口バルブ１５８の作動を制御し、吸入によって発生して圧力センサ１２２によって感知された初期圧力降下を監視し、エアロゾル発生装置の構成部品に電力を供給するバッテリーユニット１１６の条件を監視することもできる。

図４に示す実施態様では、バッテリーユニット１１６は、例えば複数のセルを含む６ボルトニッケル水素（ＮｉＭＨ）バッテリーパックなどの充電式バッテリーであってよい。この実施態様では、バッテリーユニットは、５μｌ体積の薬物の少なくとも１００投与量の供給に対してエアロゾル発生装置を操作するために十分なエネルギーを提供する直列の複数バッテリー（例えば三洋（Ｓａｎｙｏ）ＨＦ‐Ｃ１Ｕ、６００ｍＡｈ ＮｉＭＨバッテリー）を含む。好ましくは、バッテリーユニットは充電ジャック１１８によって充電可能である。バッテリーユニットは、エアロゾル発生装置の構成部品（例えば制御エレクトロニクス装置１２０、圧力センサ１２２等）および主電源スイッチに電力を供給する。

主電源スイッチは作動中にエアロゾル発生装置１００の電力投入および電力遮断を管理する。主電源スイッチはディスプレイ１１４も起動する。ある実施態様では、ディスプレイは、例えば液体供給源１０６中に残る投与回数、ヒーターユニット１３０の不調、バッテリーユニット１１６の検知低電圧条件を含む情報を提供する。制御エレクトロニクス装置１２０はまた残りの投与回数、患者適応性に関する情報、ロックアウト時間および／またはチャイルドセーフティロックを表示するプロセッサによる機能を含んでもよい。

エアロゾル発生装置１００の作動時には、使用者はキャップ１０４を取り外してエアロゾル発生装置の構成部品を起動し、マウスピース１３４を露出させる。使用者はスイッチ１２８を起動するか、またはマウスピースで吸引して、マウスピースの内部に圧力降下を創り出す。この圧降下は圧力センサ１２２によって検知され、圧力センサは制御エレクトロニクス装置１２０中に含まれるコントローラに信号を送り、コントローラは流体供給アセンブリ１１０を操作する。

測定チャンバ１６２は放出部材１６４の作動によって充填され、空にされる。入口バルブ１５６を閉め出口バルブ１５８を開いて放出部材１６４を閉めると計量チャンバ１６２中の液体は空になり、計量チャンバの下流の流路１５０中に存在する液体を毛細管流路１６０に押しやる。計量チャンバ１６２は、エアロゾル発生装置１００によって所望の体積の液体がエアロゾルの形で使用者に供給されることを確実にする。計量チャンバはたとえば５μｌの選ばれた投与量体積を有してよい。しかし、計量チャンバはエアロゾル発生装置１００の用途によって任意の所望の体積を有してもよい。毛細管流路１６０への所望の体積の薬物の供給後、出口バルブ１５８を閉め、流路１５０を液体供給源１０６からの液体で再充填する。

エアロゾル発生装置１００の充填サイクル中に、計量チャンバ１６２は液体供給源１０６からの液体で満たされる。充填サイクル中には入口バルブ１５６を開き出口バルブ１５８を閉める一方で放出部材１６４を開き、液体が計量チャンバ１６２を満たすようにする。

毛細管流路１６０への液体の供給中には入口バルブ１５６を閉める。入口バルブ１５６を閉め出口バルブ１５８を開く一方で放出部材１６４を閉め、計量チャンバ１６２を空にして流路１５０から加熱毛細管流路１６０に液体を押しやる。

液体は加熱毛細管流路１６０中を流れ、蒸気として出口区間から出る。毛細管流路１６０の出口で空気流路１３２を通じて供給された大気が蒸気と混合し、凝縮エアロゾルなどのエアロゾルを形成する。

下記でさらに説明するように、毛細管流路の出口区間のサイズの選択によってエアロゾルの粒子サイズを制御することができる。エアロゾル発生装置は高い数濃度を有するエアロゾルを発生させることもできる。好ましくは、エアロゾル粒子は約０．５μｍと約２．５μｍとの間のＭＭＡＤを有する。上記で説明したように、エアロゾル発生装置は、肺への薬物の供給を目標とするサイズのエアロゾルを含めて、制御された粒子サイズを有するエアロゾルを供給することができる。これらのエアロゾルは肺の内部深く薬物を供給する多数の利点を提供する。例えば、特に呼吸を止めることと組み合わせると、口腔および咽喉沈着は最小化する一方、深肺部沈着は最大化する。しかも、適当な親水性キャリヤーを用いると、沈着は引湿性成長によってさらに増強されることがある。

好ましくは、エアロゾル発生装置はエアロゾル粒子（エアロゾル小滴）の９５％が約０．５μｍと約２．５μｍとの間の範囲にあるエアロゾルを発生させる。好ましくは、エアロゾル発生装置は発生プロセスを制御するプロセッサチップを組み込む。プロセッサはまた適切なセンサによって、吸入中の任意の所望の時間にエアロゾル発生を起動させる。エアロゾル化される薬物はキャリヤーとともに供給される。適切な親水性キャリヤーの選択によって、エアロゾル発生装置は呼吸器系内の引湿性成長を利用することができる。

エアロゾル化された薬物を供給する好ましいエアロゾル発生装置の作動は以下の通りである。まず、液体キャリヤーが薬物とともに加熱毛細管流路に供給される。液体は毛細管流路中で蒸発し、毛細管流路の開放末端から蒸気ジェットとして出る。蒸気ジェットは外気を随伴して混合し、エアロゾルを形成する。例えば、蒸気は冷え、次に凝縮して高濃度の微細なエアロゾルを形成する。上記で説明したように、一般に液体を気化させるための加熱はヒーター中に電流を通すことからの抵抗加熱によって実現する。加える電力を調節して流体の蒸気への変換を最大にする。

エアロゾル発生装置は、毛細管流路のサイズおよび液体を気化させるために利用できる電力に依存する流量の範囲にわたってエアロゾルを形成することができる。ドラッグデリバリー用のエアロゾル発生を実証するために用いてよい液体は、ジョージア州アトランタ（Ａｔｌａｎｔａ， Ｇａ．）のフィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）からＵＳＰグレード（ＣＡＳ＃５７‐５５‐６）として入手できるプロピレングリコール（ＰＧ）である。ＰＧは１８９℃の沸点および１．０３６ｇ／ｍＬの密度を有する。薬物のモデルとして用いられる溶質化合物には、同じくジョージア州アトランタのフィッシャー・サイエンティフィックから入手可能なトリフェニルメタン（ＣＡＳ＃５１９‐７３‐３）およびオレイルアルコール（ＯＡ）（ＣＡＳ＃１４３‐２８‐２）が含まれる。

溶質はＰＧの核形成剤として作用することがあるので、薬物などの溶質をＰＧに加えると凝縮プロセスは変化することがある。溶質がＰＧと類似の蒸気圧を有すると、溶質はＰＧが凝縮するのと同時にエアロゾル中に凝縮する。

溶質がＰＧより揮発性が低い場合の例となる実施態様では、溶質が早期に凝縮プロセスを開始し、後に続くＰＧ凝縮のための核形成剤として作用することがある。この実施態様では、溶質の化学分布とエアロゾル全体の質量分布との間に差異が生じることがある。これは、溶質およびＰＧについて異なるＭＭＡＤとして表れる。これらは二つの別個のエアロゾルではなく、サイズの関数としていろいろな化学組成を有する一つのエアロゾルが発生したのである。ＭＭＡＤは溶質濃度の関数であり得る。

理解されるように、本エアロゾル発生装置には薬物製剤の制御された蒸発およびエアロゾル化の能力がある。本エアロゾル発生装置は患者へのエアロゾルの即時供給を提供し、それによって、患者の健康状態によって限定されることがある肺容量を浪費しない。また、本エアロゾル発生装置は制御された量の薬物製剤の患者への確実な供給を提供することができる。

エアロゾル発生装置の毛細管流路からの蒸気の流出速度はその蒸気から発生したエアロゾルの粒子サイズに関係することを実証するために試験を実行した。それぞれ管状の構造を有し、０．１５ｍｍ、０．２２ｍｍおよび０．２７ｍｍの毛細管流路公称直径をそれぞれ有する毛細管Ａ、ＢおよびＣを用いてエアロゾルを発生させた。毛細管Ａ、ＢおよびＣは蒸気の速度を変化させる出口区間を備えていなかった。

毛細管Ａ、ＢおよびＣを用いて１００％プロピレングリコールからエアロゾルを発生させた。図１１は、毛細管Ａ、ＢおよびＣについてエアロゾル粒子のＭＭＡＤと毛細管流路からの蒸気の流出速度の逆数との間の関係を示す。図に示すように、三つの毛細管流路直径のそれぞれについて、エアロゾル粒子のＭＭＡＤは流出速度の逆数とともに、すなわち流出速度の減少とともに線形に増大した。これらの実験結果は、蒸気の流出速度を制御することによってエアロゾルの粒子サイズを制御できることを実証している。

エアロゾル粒子サイズに対する毛細管流路への出口区間の追加の効果を実証するためにも試験を実施した。管状の構造を有する毛細管Ｄ、ＥおよびＦを用いた。毛細管Ｄは出口区間を備えず、０．２２ｍｍの毛細管流路公称直径を有していた。毛細管Ｅは毛細管Ｄと同じ毛細管流路直径の毛細管第一区間（部分）、および第一区間に固定されて図６に示す毛細管流路２６０の構成と類似の構成を有する毛細管流路を形成するこれより大きい０．４ｍｍの毛細管流路公称直径を有する毛細管の形の出口区間を含んでいた。毛細管Ｆは０．１５ｍｍの公称毛細管流路直径を有する第一区間、および第一区間に固定されたこれより大きな０．２７ｍｍの公称毛細管流路直径を有する出口区間を含んでいた。表１は第一区間および出口区間の毛細管流路の直径、および毛細管Ｄ、ＥおよびＦについて毛細管流路の全長を示す。

毛細管Ｄ、ＥおよびＦの毛細管流路に対してヒーターを配置して、毛細管流路中に導入された流体を十分に高い温度に加熱して液体を蒸発させた。用いた液体は、さまざまな含有率のオレイルアルコールを含むプロピレングリコールであった。毛細管Ｄ〜Ｆ中の液体を蒸発させて、発生したエアロゾルのエアロゾル粒子のＭＭＡＤと毛細管流路を出る流体（蒸気）の流出速度との間の関係を求めた。

図１２および１３は試験結果を示す。図１２は、プロピレングリコール中のさまざまな百分率のオレイルアルコールを有するエアロゾル化プロピレングリコール（ＰＧ）のＭＭＡＤの間の関係を例示する。図１２に示すように、最大直径の毛細管流路出口区間を含む毛細管Ｅはエアロゾル化された液体について最大のＭＭＡＤを発生させたが、一方出口区間のない毛細管Ｄは最も小さなＭＭＡＤを発生させた。また、毛細管Ｄ、ＥおよびＦのそれぞれについて、オレイルアルコール含有率が０％から１０％に変化するとＭＭＡＤは顕著に減少したが、さらに高いオレイルアルコール含有率ではそれほど変化しなかった。

図１３はエアロゾル化されたＰＧ中のオレイルアルコール（ＯＡ）のＭＭＡＤとＰＧ中のさまざまな百分率のオレイルアルコールとの間の関係を示す。図１３に示すように、毛細管Ｅはエアロゾル化された液体についても最大のＭＭＡＤを発生させたが、一方毛細管Ｄは最も小さなＭＭＡＤを発生させた。

従って、この結果は毛細管流路に出口区間を組み込むことによって、エアロゾルの粒子サイズを制御できることを明らかに実証している。さらに、出口区間によって定められる流路のサイズを変化させることによって、エアロゾル粒子サイズをさらに制御することができる。

毛細管を用いて発生したＰＧエアロゾル粒子の粒子サイズに対する出口区間の効果をさらに実証するために、一定の直径を有する一体毛細管Ｇおよび図９に示す毛細管流路５６０と類似の構成を有する一体毛細管Ｈを試験した。詳しくは、毛細管Ｇはその長さに沿って一定の０．２２ｍｍの毛細管流路直径を有していた。毛細管Ｈは０．２２ｍｍの毛細管流路公称直径を有する第一区間、および０．２２ｍｍより大きな毛細管流路直径を有する出口末端の出口区間を含んでいた。毛細管Ｇについて、エアロゾル粒子のＭＭＡＤ測定値は約１．１から約１．３ミクロンの範囲であった。毛細管Ｈについて、エアロゾル粒子のＭＭＡＤ測定値は約２．２から約２．６ミクロンの範囲であった。これらの結果は、毛細管流路に出口区間を組み込むことによって、エアロゾルの粒子サイズを制御できることをさらに実証している。

上記で説明した本発明を実施する例となる形式は限定的であることを意図しない。添付の請求項に示す本発明の技術思想および範囲から逸脱することなくこれらの例に変更を施し得ることは、当業者には明らかであろう。例えば、毛細管流路の好ましい構造物として一本の加熱毛細管を説明してきたが、毛細管流路はチャンネル（単数または複数）に沿って配置されたヒーターを有する積層構造中の一つ以上のチャンネル、複数の毛細管配置、流路内に配置されたヒーターを有する流路、流体の流れのための年輪状のチャンネルを含む同軸配置、または類似のものを含んでもよい。

先行技術による加熱毛細管流路を有するエアロゾル発生装置を示す図である。 キャップを外したハンドヘルドエアロゾル発生装置（吸入器）の実施態様の透視図である。 キャップを取り付けた図２のエアロゾル発生装置を示す図である。 エアロゾル発生装置の実施態様を示す図である。 エアロゾル発生装置の流体供給アセンブリの実施態様を示す図である。 第一の実施態様による拡大された断面積を有する出口区間を含む毛細管流路を示す図である。 第二の実施態様による縮小された断面積を有する出口区間を含む毛細管流路を示す図である。 第三の実施態様による出口区間を含む一体式毛細管流路を示す図である。 第四の実施態様による出口区間を含む一体式毛細管流路を示す図である。 二つの電極を備える毛細管流路の実施態様を示す図である。 エアロゾル粒子の質量中央空気力学的径（ＭＭＡＤ）とプロピレングリコールから発生したエアロゾルを形成するために用いられた蒸気の流出速度の逆数との間の関係を示す図である。 エアロゾル化されたプロピレングリコール（ＰＧ）のＭＭＡＤとプロピレングリコール中のオレイルアルコール（ＯＡ）の百分率との間の関係を示す図である。 エアロゾル化されたオレイルアルコールのＭＭＡＤとプロピレングリコール中のオレイルアルコールの百分率との間の関係を示す図である。

Claims (44)

1. 液体供給源と、
   前記液体供給源と流体連通する流路であって、出口末端を有する出口区間を備える流路と、
   前記流路の加熱部分の液体を加熱して蒸気を発生させるように配置されたヒーターとを備え、
   前記蒸気が前記出口区間の出口末端から制御された流出速度で出てエアロゾルを形成するように、前記出口区間が前記流路中の蒸気の速度を変化させるように構成されていることを特徴とするエアロゾル発生装置。
2. 前記流路の前記出口区間は、（ｉ）エアロゾル粒子の質量中央空気力学的径を減少させるように蒸気の流出速度を増大させるか、または（ｉｉ）エアロゾル粒子の質量中央空気力学的径を増大させるように蒸気の流出速度を減少させるように構成されていることを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
3. 前記出口区間は金属、プラスチック、ポリマー、セラミック、ガラスおよびそれらの組み合わせからなる群から選ばれた物質であることを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
4. 前記出口区間は、該出口区間に隣接する流路の部分とは異なる物質からなることを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
5. 前記出口区間は、該出口区間に隣接する流路の一部に結合されていることを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
6. 前記出口区間は、円形または非円形断面形状を有することを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
7. 前記流路は、前記出口区間から上流に第一区間を含み、該第一区間は（ｉ）前記出口区間の流れ断面積より小さな流れ断面積、または（ｉｉ）前記出口区間の流れ断面積より大きな流れ断面積を有することを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
8. 前記流路は、前記出口区間から上流に第二の出口区間を含むことを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
9. 前記出口区間は、該出口区間の長さに沿って変化する流れ断面積を有することを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
10. 前記出口区間の流れ断面積は、前記出口区間に沿って連続的または非連続的に変化することを特徴とする請求項９に記載のエアロゾル発生装置。
11. 前記流路は、毛細管サイズの流路であることを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
12. 電源と、
    前記流路中の液体を蒸発させるのに効果的な温度範囲に前記ヒーターを維持するために、前記電源から前記ヒーターに電力を供給するように作動可能なコントローラと、
    をさらに具備することを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
13. 前記エアロゾル発生装置は、前記液体供給源と前記流路との間に配置された少なくとも一つのバルブをさらに具備し、前記コントローラは、前記液体供給源から前記流路への液体の流れを制御するために前記バルブを起動して前記流路を開閉するように作動可能であることを特徴とする請求項１２に記載のエアロゾル発生装置。
14. エアロゾル発生装置の使用者によってエアロゾルが吸入されるマウスピースと、
    圧力センサと、
    空気がマウスピース中に供給される空気流路と、
    前記空気流路を開閉するバルブと、
    をさらに具備し、前記コントローラは、使用者が前記マウスピースで吸入すると、空気が前記マウスピース中に供給されることを可能にするために、前記圧力センサが前記マウスピース内の圧力降下を検知した後あらかじめ定められた時間内に前記バルブを起動するように作動可能であることを特徴とする請求項１２に記載のエアロゾル発生装置。
15. 前記流路はあらかじめ定められた体積を有する計量チャンバを備え、エアロゾル発生装置はあらかじめ定められた体積に等しい量の液体を前記流路の加熱部分に供給するように作動可能な放出部材を備えることを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
16. 前記液体は薬物およびキャリヤーを含むことを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
17. 前記エアロゾル発生装置はハンドヘルド吸入器であることを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
18. 前記液体供給源と、前記流路と、前記ヒーターとは、エアロゾル発生装置に取り外し可能に取り付けられる流体供給アセンブリを構成することを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
19. （ａ）液体供給源から、出口末端を有する出口区間を備える流路に液体を供給する工程と、
    （ｂ）前記流路の一部分中の液体を加熱して蒸気を発生させる工程と、
    （ｃ）前記出口区間の出口末端から蒸気が制御された流出速度で出るように前記出口区間中の蒸気の速度を変化させる工程と、
    （ｄ）前記蒸気を空気と混合してエアロゾルを発生させる工程と、
    を具備することを特徴とするエアロゾルを発生させる方法。
20. （ｃ）は、前記出口区間の出口末端からの蒸気の流出速度を制御して、制御された粒子サイズを有するエアロゾル粒子を発生させる工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
21. （ｉ）エアロゾル粒子の質量中央空気力学的径を減少させるように蒸気の流出速度を増大させるか、または（ｉｉ）エアロゾル粒子の質量中央空気力学的径を増大させるように蒸気の流出速度を減少させるようにするために、前記出口区間の蒸気の速度を変化させる工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
22. エアロゾルのエアロゾル粒子は２．５ミクロンより小さい質量中央空気力学的径を有することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
23. 前記流路は毛細管サイズの流路であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
24. ヒーターを選ばれた温度範囲に維持して前記流路の加熱部分の液体を蒸発させる工程をさらに具備することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
25. あらかじめ定められた体積の液体を前記流路の加熱部分に供給する工程と、
    あらかじめ定められた体積の液体を加熱して蒸気を発生させる工程と、
    をさらに具備することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
26. マウスピースで吸引する使用者によってエアロゾル発生装置のマウスピース内に引き起こされる圧力降下を検知する工程と、
    前記圧力降下を検知した後あらかじめ定められた体積の液体を前記流路の加熱部分に供給する工程と、
    前記マウスピースを通じてエアロゾルを使用者に供給する工程と、
    をさらに具備することを特徴とする請求項２５に記載の方法。
27. 連続的にエアロゾルを発生させる工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
28. 前記液体は薬物およびキャリヤーを含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
29. 第一の流体供給アセンブリを用いて（ａ）〜（ｄ）を実施する工程と、
    エアロゾル発生装置から前記第一の流体供給アセンブリを取り外す工程と、
    第二の流体供給アセンブリをエアロゾル発生装置に取り付ける工程と、
    第二の流体供給アセンブリを用いて（ａ）〜（ｄ）を反復する工程と、
    をさらに具備することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
30. 前記第一の流体供給アセンブリは第一の液体を供給し、第二の流体供給アセンブリは第一の液体とは異なる第二の液体を供給することを特徴とする請求項２９に記載の方法。
31. 前記第一の流体供給アセンブリを用いて第一の質量中央空気力学的径を有する粒子を含む第一のエアロゾルを発生させる工程と、前記第二の流体供給アセンブリを用いて第一の質量中央空気力学的径とは異なる第二の質量中央空気力学的径を有する粒子を含む第二のエアロゾルを発生させる工程とを含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
32. 前記第一の流体供給アセンブリは、第一の流れ断面積を有する第一の出口末端を有する第一の出口区間を含み、第二の流体供給アセンブリは、第一の断面積とは異なる第二の流れ断面積を有する第二の出口末端を有する第二の出口区間を含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
33. 前記流路は０．０５ｍｍから１ｍｍの最大幅を有することを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
34. 前記流路は０．５ｃｍから１０ｃｍの長さを有することを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
35. 前記流路は毛細管のサイズであり、毛細管、モノリス部材または多層構造を含むことを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
36. 前記流路は一体構造を有することを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
37. 前記流路は出口区間に取り付けられた第一の区間を含むことを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
38. 液体供給源と流体連通するのに適する毛細管サイズの流路であって、出口末端を有する出口区間から上流の第一の区間を含む流路と、
    前記流路中の液体を加熱して蒸気を発生させるように配置されたヒーターとを具備し、
    前記出口区間は、（ｉ）前記第一の区間の流れ断面積より小さいか、または（ｉｉ）前記第一の区間の流れ断面積より大きい流れ断面積を有し、前記出口区間は、蒸気が制御された流出速度で前記出口末端から出てエアロゾルを形成するように流路中の蒸気の速度を変化させることを特徴とするエアロゾル発生装置。
39. 前記流路と流体連通する液体供給源をさらに具備し、前記流路は０．０５ｍｍから１ｍｍの最大幅を有することを特徴とする請求項３８に記載のエアロゾル発生装置。
40. 前記流路は０．５ｃｍから１０ｃｍの長さを有することを特徴とする請求項３８に記載のエアロゾル発生装置。
41. 前記流路は毛細管または多層構造を含むことを特徴とする請求項３８に記載のエアロゾル発生装置。
42. 前記流路は一体構造を有することを特徴とする請求項３８に記載のエアロゾル発生装置。
43. 前記出口区間は取り外し可能に、または固定式に、前記第一の区間に取り付けられていることを特徴とする請求項３８に記載のエアロゾル発生装置。
44. 前記出口区間の流れ断面積は出口区間の長さに沿って連続的にまたは非連続的に変化することを特徴とする請求項３８に記載のエアロゾル発生装置。

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