CN100357035C - 气溶胶产生装置及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

气溶胶产生装置通过将液体穿过受热的流动通道以将液体转化为蒸汽而制备具有预期颗粒尺寸的气溶胶。流动通道包括一个出口部分，其控制着蒸汽的出口速度并制备具有预期颗粒尺寸的气溶胶。气溶胶发生器可以包含手持式吸入器，并且液体可以包括药剂，使用吸。入器将药剂传输至肺的靶向部分。

Description

气溶胶产生装置及其使用方法
背景技术
气溶胶为精细固体或液体颗粒的气态悬浮液。气溶胶广泛地被用于各种应用中。例如，加有药剂的液体可以以气溶胶的形式给药。加有药剂的气溶胶包括可有效地治疗呼吸疾病的材料。在上述应用中，气溶胶可以用气溶胶发生器制备并被吸入病人的肺中。气溶胶也被用在非医学的应用中，包括例如散布空气清新剂和杀虫剂以及输送油漆和润滑剂。
气溶胶发生器为已知的，其包括一个用于使液体挥发的被加热管道。例如，一般指定的U.S.专利No.5,743,251，其在此被全部引入作为参考，公开了一种气溶胶发生器，包括一个管道和一个可操作性的加热器以将管道加热至足够高的温度使液体在管道中挥发。挥发的材料从管道末端膨胀而出并与周围空气混合，从而形成气溶胶。
如图1所示，在U.S.专利5,743,251中公开的气溶胶发生器21包括一个管道23，其限定了一个毛细管尺寸的流体通道并具有一个开口端25。加热器27被设置成靠近管道23。上述加热器27连接到电源29上。管道23也包括一个与液体材料源33进行流体传送的入口端31。操作时，液体被导入管道23中。加热器27加热管道23的一部分至足够高的温度以使液体挥发。挥发的材料膨胀而出管道的开口端25。挥发的材料与周围空气混合并冷凝以形成冷凝的气溶胶。
在一般指定的于2001年9月21日申请的U.S.专利申请09/956,966和一般指定的于2001年12月6日申请的U.S.专利申请10/003,437以及一般指定的U.S.专利6,234,167中描述了其它可仿效的含有一个用于使液体挥发以制备冷凝气溶胶的被加热管道的气溶胶发生器，每篇都在此被全部引入作为参考。
概述
提供了一种可以从液体制备具有预期颗粒尺寸的气溶胶的气溶胶产生装置。
气溶胶产生装置的一种实施方案包括一个液体源和一个含有与液体源进行流体传送的出口部分的流动通道。加热器被设置成加热流动通道内的液体以制备蒸汽。出口部分被配置成改变流动通道中蒸汽的速度使得蒸汽以受控的出口速度排出出口部分。蒸汽排出出口部分后与空气混合以制备气溶胶。
流动通道的出口部分可以被配置成增大或者减小蒸汽的出口速度。通过控制蒸汽的出口速度，气溶胶产生装置可以从多种液体制备具有受控的颗粒尺寸的气溶胶。由加热器加热的流动通道部分优选为毛细管尺寸。
制备气溶胶的方法的一种可效仿实施方案包括将液体供应到含有出口部分的流动通道；加热流动通道内的液体以制备蒸汽；以及改变流动通道出口部分中蒸汽的速度使得蒸汽以受控的出口速度排出出口部分。排出出口部分的蒸汽与空气混合以制备具有预期颗粒尺寸的气溶胶。
附图
图1图示了根据现有技术的具有一个被加热的毛细管通道的气溶胶发生器。
图2为一种实施方案的手持式气溶胶产生装置(吸入器)的透视图，帽被移开。
图3显示了图2的气溶胶产生装置，安装有帽。
图4图示了一种实施方案的气溶胶产生装置。
图5图示了一种实施方案的气溶胶产生装置的流体传送设备。
图6图示了根据第一种实施方案的含有出口部分的毛细管通道，出口部分具有增大的横截面面积。
图7图示了根据第二实施方案的含有出口部分的毛细管通道，出口部分具有减小的横截面面积。
图8图示了根据第三实施方案的含有出口部分的一体化的毛细管通道。
图9图示了根据第四实施方案的含有出口部分的一体化的毛细管通道。
图10图示了一种实施方案的含有两个电极的毛细管通道。
图11图示了气溶胶颗粒的质量中值空气流动力学直径(MMAD)和由丙二醇制备的用于形成气溶胶的蒸汽的出口速度的倒数之间的相互关系。
图12图示了气溶胶化的丙二醇(PG)的MMAD和丙二醇中油醇(OA)的百分比之间的相互关系。
图13图示了气溶胶化的油醇的MMAD和丙二醇中油醇的百分比之间的相互关系。
发明详述
提供了一种气溶胶产生装置。气溶胶产生装置可以具有不同的结构和尺寸并可用于制备具有不同颗粒尺寸的气溶胶。
气溶胶产生装置可以制备具有受控的颗粒尺寸的气溶胶，使其适合于不同的应用。例如，用于将药物传输到人的肺部，气溶胶的预期质量中值空气流动力学直径(MMAD)取决于气溶胶希望被传输到的肺部的部位。一般地，具有较小MMAD的气溶胶能够比具有较大MMAD的气溶胶更加深入地穿透肺部。气溶胶产生装置可以制备具有受控的颗粒尺寸的气溶胶，其可有效地将药物制剂高效传输至肺部的选定区域。
在一种优选实施方案的气溶胶产生装置中，加有药物的液体流经一个毛细管尺寸的流动通道，液体在那里被加热至足够高的温度以使液体挥发。蒸汽排出流动通道并与气体典型地为周围空气混合以制备被使用者吸入的气溶胶。这样制备的气溶胶颗粒的尺寸可以被控制以传输到肺部的靶向区域。
图2-4图示了一种可效仿实施方案的气溶胶产生装置100。气溶胶产生装置100包括一个腔体102；一个可拆卸的保护帽104，其激活主开/关开关(未示出)；一个流体传送设备110，其含有一个液体源106和一个加热器单元130；一个显示器114；一个电池组单元116；一个充电插孔118；控制电路120；一个压力传感器122；一个空气入口124；一个用于从气溶胶产生装置100分离流体传送设备110的释放装置126；一个手动式主激活开关128；一个空气通道132和一个可拆卸的接口134。图2显示了帽104从气溶胶产生装置100拆下，而图3显示了安装有帽。
腔体102、帽104和接口134优选由聚合材料制成。上述部件可以由塑料注射成型法或其它任何适当的技术制作。腔体102可以被制作成便于使用者持握的人体工程学结构。
在一种优选的实施方案中，流体传送设备110通过任何适当的联接结构可拆卸地连接到气溶胶产生装置100的一部分。例如，流体传送设备110可以通过一种机械连接诸如搭扣配合啮合或扭转件啮合进行连接。例如，当流体传送设备110连接到气溶胶产生装置上时，导电触点(未示出)可以被设置在气溶胶制备设备内以和加热器单元130进行电连接。在上述实施方案中，流体传送设备110，其包括气溶胶产生装置的受潮部件，可以在蒸汽制备设备内作为一个完整的单元被替换。如下所述，流体传送设备110可以提供具有受控的颗粒尺寸的气溶胶。在气溶胶产生装置中，可提供具有不同组分和/或颗粒尺寸的气溶胶的不同的流体传送设备110可以相互交换。
当液体源106中含有的液体已耗尽后，流体传送设备110可以被替换。包括含有相同或不同药剂的液体源并可制备相同或不同的气溶胶颗粒尺寸的流体传送设备110可随后安装在气溶胶产生装置中。
图5图示了流体传送设备110的一部分，包括一个液体源106和一个加热器单元130。从液体源106将液体通过流动通道150提供到加热器单元130。
液体源106包括用于容纳一定体积液体153的贮液器152。在一种实施方案中，液体源106具有一个用于传输选定体积的选定剂量数的液体容量。例如，剂量可以为5L的剂量并且贮液器152的尺寸可以容纳多个剂量。优选地，液体源可以容纳大约10个剂量到大约500个剂量，例如，50到250个剂量。然而，液体源的剂量容量不受限制并可取决于由气溶胶产生装置的预期应用所确定的预期剂量体积。液体源中含有的液体可以为任何可在气溶胶产生装置中挥发并气溶胶化以制备预期的气溶胶的液体。在一种优选的实施方案中，液体含有一种被制成以气溶胶形式吸入使用者肺部的药剂。
液体源106包括一个流动通道154，其提供了从贮液器152到流动通道150的流体传送。气溶胶产生装置100包括至少一个阀，设置成控制从液体源106到加热器单元130的液体流动。例如，气溶胶产生装置可以包括一个单个阀(未显示)或多个阀以控制流动通道中的液体流动。在一种优选的实施方案中，气溶胶产生装置包括一个入口阀156和一个出口阀158。入口阀156为可操作性的以打开和关闭流动通道150的入口，其控制着从液体源106到流动通道150的液体供应。出口阀158为可操作性的以打开和关闭流动通道150的出口端，其控制着从流动通道150到被加热的流动通道的液体供应。
气溶胶产生装置100优选包括一个计量室162，位于流动通道150中入口阀156和出口阀158之间。计量室162的尺寸优选可容纳预定体积的液体。例如，计量室的尺寸可容纳一种与气溶胶化的药剂的一个剂量相应的液体体积。如下面更加详细地描述的那样，排放元件164可以被用于在液体填充周期打开计量室162，并且在液体传输周期清空计量室。
流体传送设备110的加热器单元130包括被加热的流动通道160。该流动通道160优选为毛细管尺寸的流动通道，在下文中称为″毛细管通道″。毛细管通道160构成了气溶胶产生装置100中整个流动通道的一部分。毛细管通道160包括一个打开的入口端166和相对的一个打开的出口端168。在气溶胶产生装置100运行期间，液体从流动通道150被供应到毛细管通道160的入口端166。
毛细管通道160可以具有不同的横截面形状，诸如圆形、椭圆形、三角形、正方形、矩形、其它的多边形等以及非几何学的形状。毛细管通道的不同部分可以具有不同的横截面形状。如下所述，毛细管通道160的尺寸可以由其横截面面积限定。对于具有圆形横截面的毛细管通道160，流动通道的尺寸可以由其直径限定。可供选择地，毛细管通道可以为非圆形的横截面并且毛细管通道160的尺寸可以由其宽度限定。例如，毛细管通道可以具有0.01-10mm的最大宽度，优选0.05-1mm，并且更优选0.1-0.5mm。可供选择地，毛细管通道可以由其横截面面积限定，其可以为8×10-5-80mm2，优选2×10-3+8×10-1mm2，并且更优选8×10-3-2×10-1mm2。
毛细管通道160包括一个出口部分，其控制着从毛细管通道的出口端168排出的蒸汽的速度，即蒸汽的出口速度。如下所述，由气溶胶产生装置100制备的气溶胶的颗粒尺寸可以通过改变蒸汽的出口速度进行控制。
图6-9分别图示了几种实施方案的毛细管通道260、360、460、560。毛细管通道260包括一个入口端266、一个出口端268、第一部分270和一个出口部分272。在该实施方案中，出口部分272具有比毛细管通道260的第一部分270更大的横截面面积。在实施方案中，出口部分可以具有与毛细管通道的其它部分相同或不同的横截面形状。例如，毛细管通道260具有圆形横截面，并且出口部分272具有比第一部分270更大的直径。因此，当液体沿如箭头A指出的方向从入口端266朝向出口端268向下游移动并在毛细管通道260内汽化时，蒸汽以第一速度流经第一部分270并随后进入出口部分272。在出口部分272，通过具有比第一部分270的横截面面积更大的出口部分272使蒸汽的速度下降到比在第一部分270内更低的速度。
在其它实施方案中，出口部分可以具有比毛细管通道的第一部分更小的横截面面积。例如，图7所示的毛细管通道360包括一个入口端366、一个出口端368、第一部分370和一个出口部分372。出口部分372具有比第一部分370更小的横截面面积。因此，当蒸汽沿箭头A指示的方向移动时，出口部分372将蒸汽的速度增大到比它在第一部分370中的速度更高的速度。
因此，通过选择出口部分的横截面面积，通过将蒸汽的速度增加或者降低至预期的速度来控制来自毛细管通道的蒸汽的出口速度。因此，如下面更加详细地描述的那样，由气溶胶产生装置从蒸汽制备的气溶胶的颗粒尺寸也可以被控制。
毛细管通道可以具有多于两个具有相互不同横截面面积的部分(未示出)，那就是说，当流体流经毛细管通道时，多于一个的部分充当相邻的上游部分的出口部分。例如，毛细管通道可以包括具有相互不同横截面面积的三个部分。在上述实施方案中，毛细管通道的横截面面积可以在尺寸上从第一部分减小或增大到第二部分，并且在尺寸上从第二部分减小或增大到第三部分，即排出出口部分。因此，当流体从第一部分流入第二部分时流体的速度被改变(增大或减小)，随后当它从第二部分流入第三部分时再次被改变(增大或减小)。蒸汽的出口速度由第三部分的横截面面积控制。
在图6和7所示的毛细管通道260、360中，第一部分270、370的横截面面积分别沿其长度恒定，而且出口部分272、372的横截面面积也沿其长度恒定。然而，在其它实施方案中，毛细管通道可以包括一个或多个沿其长度横截面面积不恒定的部分。例如，图8显示了一种可效仿实施方案的含有一个出口部分472的毛细管通道460，其中，毛细管通道461的横截面面积沿其长度朝向出口端468的方向而改变(增大)。当出口部分472被使用时，通过出口部分472的蒸汽速度在沿箭头A指示的流动方向上减小。在其它实施方案的毛细管通道中，出口部分的横截面面积可以沿其长度(未示出)减小以增大蒸汽的出口速度。
在图8所示的毛细管通道460中，出口部分472的横截面流动面积沿其长度连续增大。然而，毛细管通道的出口部分可以具有可提供沿出口部分的长度方向增大或减小的毛细管通道横截面面积的形状。例如，如在图9中描述的，可供选择地，毛细管通道560可以具有一个分段式轮廓，包括横截面面积比出口部分572更小的第一部分570。在该实施方案中，由于增大了毛细管通道的横截面面积，蒸汽的速度沿箭头A指示的方向减小。
形成毛细管通道的材料可以为任何适当的材料，包括金属、塑料、聚合物、陶瓷、玻璃或上述材料的组合。优选地，上述材料为耐热材料，能够经受毛细管通道内产生的温度和压力，并且也能经受用于制备多剂量气溶胶的重复加热周期。此外，形成毛细管通道的材料优选不与气溶胶化的液体进行反应。
图8和9所示的毛细管通道460和560具有一体式结构。图6和7所示的毛细管通道260和360具有两段式结构。在包括两段或多段的实施方案中，段可以以任何适当的方式连接在一起。两段或多段可以可拆卸地或固定地相互连接。例如，毛细管通道可以包括两段或多段管道。在上述实施方案中，由出口部分限定的毛细管通道的尺寸可以足够大以接受另一个管道，或者出口部分的外部直径可以足够小以安装到另一管道的膛内。任何适当的紧固材料可被用于将各段固紧在一起并优选提供液封。例如，任何适当的粘合剂可被用于该目的。为了连接由金属制成的部分，可采用诸如焊接、软焊或铜焊的连接技术。对于其它的管道材料，可以采用任何与管道材料兼容的适当的连接材料或技术。
在另一可供选择的实施方案中，毛细管通道可以由聚合物、玻璃、金属和/或陶瓷的单块或多层(薄片状的)结构(未显示)形成。用于形成毛细管通道的适当陶瓷材料包括但不局限于氧化铝、氧化锆、二氧化硅、硅酸铝、二氧化钛、氧化钇稳定的氧化锆或其混合物。通过任何适当的技术，包括例如切削、塑型、挤压等，毛细管通道可以形成于单块或多层主体内。
在具有单块或多层结构的实施方案中，毛细管通道包括一个出口部分，其具有可有效地达到预期的蒸汽出口速度的横截面流动面积。例如，该结构可以包括两个分离的单块主体，含有一个限定了第一毛细管通道的第一单块主体和一个限定了与第一毛细管通道进行流体传送的第二毛细管通道的第二单块主体，并且其尺寸可控制来自第二毛细管通道的蒸汽的出口速度。不同部分内的毛细管通道可以具有任何适当的横截面形状。
毛细管通道的长度等于组成其的一个或多个部分的总长度。在实施方案中，毛细管通道可以具有0.5-10cm的长度，并优选1-4cm。在分别如图8和9显示的毛细管通道460、560中，各自的出口部分472、572足够长以减小在毛细管通道内流动的蒸汽的速度，从蒸汽分别在第一部分470、570中移动的速度减小到蒸汽排出毛细管通道出口端的预期出口速度。
在气溶胶产生装置100运行期间，从液体源106供应的流体在毛细管通道中被加热以形成蒸汽。在如图10所示的一种优选实施方案中，毛细管160包括经由第一电极138和第二电极140沿毛细管长度方向通电流而被加热的金属管道。然而，如上所述，毛细管通道可以具有其它可供选择的结构，如单块或多层结构，其包括一个加热器如电阻加热材料，设置成加热毛细管通道中的流体。例如，电阻加热材料可以设置在毛细管通道内部或外部。
毛细管通道160可以包括一个导电管道，设有作为下游电极的电极138和作为上游电极的电极140。两个电极都优选由铜或含铜材料制成。在该实施方案中，毛细管160为一种受控的温度分布结构，如在未决的和一般指定的于2001年9月21日申请的U.S.申请系列号09/957,026中公开的，其在此被全部引入作为参考。在上述受控的温度分布毛细管中，电极138具有足以使其在气溶胶产生装置运行期间被加热的电阻，从而使毛细管管道出口端处的热损失最小。
形成毛细管通道的管道可以完全由不锈钢或其它任何适当的导电材料制成。可供选择地，管道可以由非导电的或半导电的材料制成，包含有由导电材料如铂制成的加热器。沿管道或加热器的长度方向在间隔位置连接的电极在电极之间限定了一个被加热的区域。根据制造管道或加热器的材料的电阻率和其它参数如被加热区域的横截面面积和长度，在两个电极之间施加的电压在毛细管通道的被加热区域产生热量。由于流体流经毛细管通道进入第一和第二电极之间的被加热区域，流体被加热并转化为蒸汽。蒸汽从毛细管通道的被加热区域通过并从出口端排出。当挥发的流体从出口排出时，如果挥发的流体夹入周围空气中，挥发的流体优选冷凝为小液滴，从而形成冷凝的气溶胶。在一种优选的实施方案中，液滴尺寸的MMAD大约为0.5-2.5μm。
毛细管通道中液体的温度可以根据测量的或计算的加热元件的电阻计算。例如，加热元件可以为金属管道的一部分，或者可供选择地为电阻加热材料条或线圈。控制电路可以被用于通过监控加热器的电阻调节毛细管通道的温度。
电阻控制可以基于温度增加时加热器的电阻增加的简单原理。当对加热元件供电时，由于电阻加热使其温度增加并且加热器的实际电阻也增加。当关闭电源时，加热器的温度减小并且其电阻相应地减小。因此，通过监控加热器的一种参数(例如，加热器两端的电压，使用已知电流以计算电阻)并控制电源的应用，控制电路可以将加热器维持在与特定的电阻指标相应的温度。在电阻加热器不用于加热毛细管通道中液体的情况下，一个或多个电阻元件也可以被用于监控被加热液体的温度。
电阻指标被选择成与足以引起热量转移到液体材料使得上述液体挥发并膨胀而出毛细管通道开口端的温度相应。控制电路激活加热过程，如通过将脉冲能量施加到加热器一段时间，在上述持续时间内和/或之后，控制电路采用测量设备的输入来测定加热器的实时电阻。加热器的温度可以采用一种设计成与测量的加热器电阻相关的软件程序计算。在该实施方案中，通过测定与加热器串连的分流电阻器(未显示)两端的电压并测定加热器两端的电压降(从而根据测量的电压和流经分流电阻器的电流测定电阻)计算加热器的电阻(从而测定流向加热器的电流)。为获得连续测定，少量电流可以连续地流经分流电阻器和加热器以计算电阻并且较高电流的脉冲可以用于将加热器加热至预期的温度。
如果希望的话，加热器的电阻可以从流经加热器的电流测定中得出，或者通过其它被用于获取相同信息的技术。控制电路根据加热器的预期电阻指标和由控制电路测定的实际电阻之间的差别决定是否发送额外一段时间的能量。
在发展的模式中，供应到加热器的电源持续时间设定为1毫秒。如果加热器的监控电阻减去一个校正值后小于电阻指标，电源被供应到加热器上另外一段时间。校正值考虑到诸如，例如，当加热器未被激活时的热损失、测量设备的误差以及控制器和开关设备的循环周期的因素。实际上，因为加热器的电阻作为其温度的函数而改变，电阻控制可以被用于实现温度控制。
在一种实施方案中，毛细管通道160可以用两个或多个32测流速管、304不锈钢管制成。在该实施方案中，下游电极可以为3.5mm长的29测流速管，而上游电极可以具有任何使电极的电阻最小化的几何形状，如镀金(Au)的铜(Cu)钉。
控制电路120可以通过监控被用于加热毛细管通道160的加热器的电阻来控制毛细管通道160的温度。为阐明气溶胶产生装置的运行过程，为了使丙二醇(PG)汽化，毛细管通道160的指标温度可以大约为220℃。在该实施方案中，对于大约220℃的指标温度，被加热的毛细管通道160的测量电阻优选0.4欧姆。为了达到0.4欧姆的电阻，控制电路用脉冲将能量输送到电极138。在一种实施方案中，控制电路120测定电压和电流以计算沿毛细管通道160长度的电阻。如果控制电路确定计算的电阻低于目标值，控制电路打开电源一段选定的时间，例如1毫秒。控制电路继续重复上述过程直到达到用于毛细管通道160的指标电阻。同样，如果控制电路确定电阻高于达到毛细管通道160的温度所需的值，控制电路关闭电源一段选定的时间，例如1毫秒。
在该实施方案中，控制电路120可以包括任何能够通过电极138和140控制毛细管通道160的电阻的处理器，如用汇编语言编程的微芯片PIC16F877，可从位于Chandler，Arizona的微芯片技术有限公司购买。
如图4和5所示，压力传感器122通过空气通道132与接口134进行传送流体。空气通道132包括空气入口124，通过使用者在接口134上吸气，腔体内的周围空气穿过该空气入口而进入空气通道132。在一种优选的实施方案中，通过使用者在接口134的出口144上吸气而激活气溶胶产生装置100。这种吸气在空气通道132中引起压差，其由压力传感器122进行检测。压力传感器122可以非常敏感。例如，压力传感器可以在空气流经空气通道132时于选定的阈值被触发，例如，低到大约3升/分。该数值相当于小于一般人的吸气流速的1/10左右。因此，使用者可以在不浪费可感知的肺体积的情况下触发压力传感器。
可供选择地，可以通过使用者用手压下开关128而激活流体传送设备110。
压力传感器122或开关128激活流体传送设备110以使液体153(例如，包括一种药物和液体载体的液体药剂)从液体源106流到加热器单元130的毛细管通道160。流体在毛细管通道160中由加热器加热至足够高的温度以使液体挥发。周围空气经空气通道132传输至毛细管通道出口端附近的区域146，蒸汽在那里与周围空气混合以制备气溶胶。
在可供选择的实施方案中，压缩空气源可以被用于和气溶胶产生装置一起提供与气溶胶混合的稀释空气。例如，压缩空气源可以为设置在气溶胶产生装置内的压缩空气源(未显示)、使空气流入接口的风扇/鼓风机或其它任何适当的设备。
在气溶胶产生装置100中，控制电路120可以实现多种选定的功能。例如，在气溶胶产生装置100运行期间，控制电路120可以控制毛细管通道160的温度分布。控制电路120也可以控制显示器114的输出。显示器优选液晶显示器(LCD)。显示器可以描述与气溶胶产生装置100的状况或运行有关的选定信息。在气溶胶产生装置100运行期间，控制电路也可以控制入口阀156、排放元件164和出口阀158的运行；监控由吸气引起的并由压力传感器122进行检测的初始压降；以及监控为气溶胶产生装置的部件提供电源的电池组单元116的状况。
在图4所示的实施方案中，电池组单元116可以为例如一个充电电池，诸如含有多个电池的6伏的镍金属氢化物(NiMH)电池组包。在该实施方案中，电池组单元包括多个串联的电池组(例如，三洋HF-C1U，600mAh NiMH电池组)，其提供足够的能量使气溶胶产生装置运行以传输至少100个5μl体积的药剂剂量。电池组单元优选可以通过充电插孔118充电。电池组单元为气溶胶产生装置的组件(例如，控制电路120、压力传感器122等)和主开/关开关提供能量。
在气溶胶产生装置100运行期间，主开/关开关控制电源的接通和切断。主开/关开关也激活显示器114。在一种实施方案中，显示器提供的信息例如包括液体源106内残留的剂量数量、加热器单元130的失效以及检测的电池组单元116的低压状况。控制电路120也可以包括通过处理器实现的功能，如用于显示残留的剂量数量、病人配合信息、同步时间和/或儿童安全锁定。
在气溶胶产生装置100运行期间，使用者移开帽104以激活气溶胶产生装置的组件并露出接口134。使用者激活开关128，或在接口上吸气，其在接口内部产生压降。上述压降由压力传感器122检测，其随后发送一个信号至控制电路120中包含的控制器，其使流体传送设备110运行。
计量室162通过排放元件164的激活而被填充和清空。入口阀156关闭且出口阀158打开时关闭排放元件164清空了计量室162内的液体，其迫使出现在计量室下游的流动通道150中的液体进入毛细管通道160。计量室162确保了预期体积的液体以气溶胶形式由气溶胶产生装置100传输到使用者。计量室可以具有选定的剂量体积，例如5uL。然而，计量室可以具有任何预期的体积，其取决于气溶胶产生装置100的应用。当预期体积的药剂传输到毛细管通道160后，出口阀158被关闭，并且从液体源106向流动通道150重新填充液体。
在气溶胶产生装置100填充周期中，计量室162被填充有来自液体源106的液体。在填充周期，入口阀156被打开并且出口阀158被关闭，同时排放元件164被打开以使液体填充计量室162。
在向毛细管通道160传输液体期间，入口阀156被关闭。当入口阀156关闭时，出口阀158被打开，同时排放元件164被关闭以清空计量室162并迫使液体从流动通道150进入被加热的毛细管通道160。
液体流经被加热的毛细管通道160并作为蒸汽从出口部分排出。在毛细管通道160的出口，经由空气通道132提供的周围空气与蒸汽混合以形成气溶胶诸如冷凝气溶胶。
如以下更加详细地描述的，通过选择毛细管通道出口部分的尺寸可以控制气溶胶的颗粒尺寸。气溶胶产生装置也可以制备高浓度的气溶胶。优选地，气溶胶颗粒的MMAD介于大约0.5μm和大约2.5μm之间。如上所述，气溶胶产生装置可以提供具有受控的颗粒尺寸的气溶胶，包括用于将药物靶向传输到肺部的尺寸的气溶胶。上述气溶胶提供了许多用于将药物传输到肺部深处的优势。例如，口和咽喉的沉积最小化，同时深肺部的沉积最大化，特别是当与呼吸夹结合时。而且，当利用一种适当的亲水载体时，通过吸湿性生长可以使沉积进一步被增强。
气溶胶产生装置优选制备其中95％的气溶胶颗粒(气溶胶液滴)处于从大约0.5μm到大约2.5μm的气溶胶。气溶胶产生装置优选包含一个处理器芯片，用于控制制备过程。处理器和适当的传感器一起在吸气期间的任何预期时间也触发气溶胶的制备。会气溶胶化的药物与一种载体同时提供。通过选择适当的亲水载体，气溶胶产生装置可以利用呼吸系统中吸湿性生长的优势。
优选的用于传输气溶胶化的药剂的气溶胶产生装置的运行过程如下。首先，一种液态载体和一种药剂一起被传输至被加热的毛细管通道。液体在毛细管通道中挥发并作为蒸汽射流从毛细管通道的开口端排出。蒸汽射流夹入并与周围空气混合以及形成气溶胶，例如，蒸汽冷却并随后冷凝以形成高度浓缩的精细气溶胶。如上所述，典型地，通过将电流流过加热器进行的电阻加热而实现用热量使液体挥发。调节施加的能量以使流体最大程度地转化为蒸汽。
气溶胶产生装置可以在一定的流体流动速度范围内形成气溶胶，其取决于毛细管通道的尺寸和可用于使液体挥发的能量。一种可用于证明气溶胶制备可用于药物传输的液体为丙二醇(PG)，可作为USP级(CAS#57-55-6)从亚特兰大Ga的Fisher Scientific购买。PG的沸点为189℃并且密度为1.036g/mL。用作药物模板的溶质化合物包括三苯甲烷(CAS#519-73-3)和油醇(OA)(CAS#143-28-2)，也可以从亚特兰大Ga的Fisher Scientific购买。
加入一种溶质诸如药物到PG中可以改变冷凝过程，这是由于溶质可以作为PG的成核剂。如果溶质的蒸汽压类似于PG，气溶胶中的溶质在PG冷凝的同时冷凝。
在一种可效仿的实施方案中，溶质比PG难挥发，溶质可以在早期开始冷凝过程并作为随后的PG冷凝的成核剂。在该实施方案中，溶质的化学分布和所有气溶胶的质量分布之间可能出现差别。这种情形在溶质和PG的MMAD不同时出现。它们不是两种不同的气溶胶，而是制备了一种具有可变化学成分作为尺寸的函数的气溶胶。MMAD可以为溶质浓度的函数。
如将被重视的，气溶胶产生装置能够控制药物制剂的挥发以及气溶胶化。气溶胶产生装置可以提供将气溶胶立刻传输到病人，从而不浪费受病人健康限制的肺容量。气溶胶产生装置也可以提供将受控量的药物制剂持续一致地传输到病人。
实施例1
进行试验以证明来自气溶胶产生装置的毛细管通道的蒸汽的出口速度与由蒸汽形成的气溶胶的颗粒尺寸有关。毛细管A、B和C，每个都具有筒形结构并分别具有0.15mm、0.22mm和0.27mm的毛细管通道标称直径，被用于形成气溶胶。毛细管A、B和C不包括用于改变蒸汽速度的出口部分。
利用毛细管A、B和C从100％丙二醇制备气溶胶。图11显示出气溶胶颗粒的MMAD和来自毛细管A、B和C的毛细管通道的蒸汽出口速度的倒数之间的相互关系。如所显示的，对于三个毛细管通道直径中的每一个，气溶胶颗粒的MMAD随出口速度的倒数线性增大，即出口速度减小。这些试验结果证明通过控制蒸汽的出口速度，可以控制气溶胶的颗粒尺寸。
实施例2
也进行试验以证明向毛细管通道增加出口部分对气溶胶颗粒尺寸的影响。采用了具有筒形结构的毛细管D、E和F。毛细管D不包括出口部分并具有0.22mm的毛细管通道标称直径。毛细管E包括具有与毛细管D相同毛细管通道直径的毛细管的第一部分(段)和毛细管管道中的出口部分，其具有0.4mm的较大毛细管通道标称直径，被紧固到第一部分以形成具有与图6所示的毛细管通道260结构类似的毛细管通道。毛细管F包括具有0.15mm的标称毛细管通道直径的第一部分和固紧到第一部分的具有0.27mm的较大标称毛细管通道直径的出口部分。表1显示了第一部分和出口部分的毛细管通道直径，以及毛细管D、E和F的毛细管通道的总长度。
加热器相对于毛细管D、E和F的毛细管通道设置以加热导入毛细管通道的流体至足够高的温度使液体挥发。使用的液体为包含多种含量油醇的丙二醇。液体在毛细管D-F中汽化以测定所制备的气溶胶的气溶胶颗粒的MMAD和排出毛细管通道的流体(蒸汽)的出口速度之间的相互关系。
表1
  毛细管     第一部分的毛细管通道直径(mm)     出口部分的毛细管通道直径(mm) 毛细管长度(mm)
    D     0.22     --     24
    E     0.22     0.4     24
    F     0.15     0.27     24
图12和13显示了测定结果。图12图示了在丙二醇中具有多种百分比的油醇时气溶胶化的丙二醇(PG)的MMAD之间的相互关系。如图12所示，含有最大直径的毛细管通道出口部分的毛细管E为气溶胶化的液体制备最大的MMAD，而无出口部分的毛细管D制备最小的MMAD。而且，对于毛细管D、E和F中的每一个，当油醇含量从0％变化到10％时，MMAD显著减小，但在较高的油醇含量时没有明显改变。
图13图示了PG中气溶胶化的油醇(OA)的MMAD和PG中多种百分比的油醇之间的相互关系。如图13所示，毛细管E也为气溶胶化的液体制备最大的MMAD，而毛细管D制备最小的MMAD。
因此，上述结果清楚地证明通过将出口部分包含在毛细管通道，可以控制气溶胶的颗粒尺寸。而且，通过改变由出口部分限定的流动通道的尺寸，可以进一步控制气溶胶的颗粒尺寸。
实施例3
对具有恒定直径的一体式毛细管G和具有与图9所示的毛细管通道560结构类似的一体式毛细管H进行测试以进一步证明出口部分对采用毛细管制备的PG气溶胶颗粒的颗粒尺寸的影响。特别是，毛细管G沿其长度方向具有0.22mm的恒定毛细管通道直径。毛细管H包括具有0.22mm的毛细管通道标称直径的第一部分和位于出口端处毛细管通道直径大于0.22mm的出口部分。对于毛细管G，测量的气溶胶颗粒的MMAD值为大约1.1到大约1.3微米。对于毛细管H，测量的气溶胶颗粒的MMAD值为大约2.2到2.6微米。上述测试结果进一步证明通过在毛细管通道内包含一个出口部分，可以控制气溶胶的颗粒尺寸。
上述可仿效的实施本发明的方式并非用于进行限制。对本领域普通技术人员而言，在不偏离附属的权利要求书中提到的精神和主题的条件下对其进行改变是显而易见的。例如，尽管已经描述了作为毛细管通道的优选结构是被加热的毛细管道，但是毛细管通道可以包括在薄板中有一道或多道槽而且加热器沿着槽排列、多个毛细管道装置、一个内部具有加热器的通道、含有一个用于流体流动的环形通道的同轴装置，等等。

Claims (43)

1.一种气溶胶产生装置，包括：液体源；与液体源进行流体传送的流动通道，流动通道包括被加热部分和设置在被加热部分下游的具有出口端的出口部分；设置成加热位于流动通道的被加热部分的液体以制备蒸汽的加热器；电源；以及控制器，其中所述控制器操作以将能量从电源传输到加热器而将加热器维持在有效地使流动通道内的加热部分中的液体挥发以生成由加热部分流入出口部分的蒸气的温度范围，其中所述出口部分配置成改变流动通道内蒸汽的速度使得蒸汽以受控的出口速度排出出口部分的出口端并形成气溶胶。
2.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，流动通道的出口部分配置成(i)增大蒸汽的出口速度使得气溶胶颗粒的质量中值空气流动力学直径减小，或者(ii)减小蒸汽的出口速度使得气溶胶颗粒的质量中值空气流动力学直径增大。
3.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，出口部分为一种选自金属、塑料、聚合物、陶瓷、玻璃及其组合的材料。
4.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，出口部分为一种不同于出口部分附近的流动通道部分的材料。
5.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，出口部分连接到出口部分邻近的流动通道部分。
6.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，出口部分具有圆形或非圆形的横截面形状。
7.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，流动通道包括出口部分上游的第一部分，所述第一部分具有比出口部分的横截面流动面积小的横截面流动面积。
8.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，流动通道包括出口部分上游的第一部分，所述第一部分具有比出口部分的横截面流动面积大的横截面流动面积。
9.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，流动通道包括出口部分上游的第二出口部分。
10.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，出口部分具有沿出口部分的长度方向改变的横截面流动面积。
11.根据权利要求10的气溶胶产生装置，其中，出口部分的横截面流动面积沿出口部分的长度方向连续地或非连续地改变。
12.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，流动通道为毛细管尺寸的流动通道。
13.根据权利要求1的气溶胶产生装置，还包括至少一个设置于液体源和流动通道之间的阀，操作控制器以激活阀打开和关闭流动通道以便控制从液体源到流动通道的液体流动。
14.根据权利要求1的气溶胶产生装置，还包括：一个接口，气溶胶产生装置的使用者通过该部件吸入气溶胶；一个压力传感器；一个空气通道，空气经该空气通道供应到接口；以及一个打开和关闭空气通道的阀；其中，当压力传感器检测接口的由于使用者在接口吸气以使被供应的空气供应到接口而产生的压降后，在预定的时间段内操作控制器以激活阀。
15.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，流动通道包括一个具有预定体积的计量室，并且气溶胶产生装置包括一个排放部件，操作该排放部件将相当于预定体积的一定量的液体传输到流动通道的加热部分。
16.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，液体包括药物和载体。
17.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其为手持式吸入器。
18.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，液体源、流动通道和加热器包括可拆卸地连接到气溶胶产生装置的流体传送设备。
19.一种制备气溶胶的方法，包括：(a)将液体从液体源供应到流动通道中，流动通道包括加热部分和设置在加热部分下游的具有出口端的出口部分；(b)控制能量从电源传输到加热器而将加热器维持在选定的温度范围，以使流动通道的加热部分内的液体挥发而制备蒸汽，该蒸气从加热部分流到出口部分；(c)改变出口部分的蒸汽的速度使得蒸汽以受控的出口速度排出出口部分的出口端；以及(d)将蒸汽与空气混合以制备气溶胶。
20.根据权利要求19的方法，其中，(c)包括控制来自出口部分出口端的蒸汽的出口速度以制备受控的颗粒尺寸的气溶胶颗粒。
21.根据权利要求19的方法，包括改变出口部分的蒸汽的速度以(i)增大蒸汽的出口速度使得气溶胶的气溶胶颗粒的质量中值空气流动力学直径减小，或者(ii)减小蒸汽的出口速度使得气溶胶颗粒的质量中值空气流动力学直径增大。
22.根据权利要求19的方法，其中，气溶胶的气溶胶颗粒具有小于2.5微米的质量中值空气流动力学直径。
23.根据权利要求19的方法，其中，流动通道为毛细管尺寸的流动通道。
24.根据权利要求19的方法，还包括：供应预定体积的液体至流动通道的加热部分；并加热所述预定体积的液体以制备蒸汽。
25.根据权利要求24的方法，还包括：检测由于使用者在接口吸气而在气溶胶产生装置的接口引起的压降；检测压降后将预定体积的液体供应到流动通道的加热部分；并通过接口将气溶胶输送至使用者。
26.根据权利要求19的方法，包括连续地制备气溶胶。
27.根据权利要求19的方法，其中，液体包括一种药物和一种载体。
28.根据权利要求19的方法，还包括：采用第一流体传送设备实现(a)-(d)；从气溶胶产生装置拆除第一流体传送设备；将第二流体传送设备连接到气溶胶产生装置；以及采用第二流体传送设备重复(a)-(d)。
29.根据权利要求28的方法，其中，第一流体传送设备供应第一液体，并且第二流体传送设备供应不同于第一液体的第二液体。
30.根据权利要求28的方法，包括用第一流体传送设备制备具有第一质量中值空气流动力学直径的颗粒的第一气溶胶，并且用第二流体传送设备制备具有不同于第一质量中值空气流动力学直径的第二质量中值空气流动力学直径的颗粒的第二气溶胶。
31.根据权利要求28的方法，其中，第一流体传送设备包括第一出口部分，所述第一出口部分含有具有第一横截面流动面积的第一出口端，并且第二流体传送设备包括第二出口部分，所述第二出口部分含有具有不同于第一横截面面积的第二横截面流动面积的第二出口端。
32.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，流动通道的最大宽度为0.05mm-1mm。
33.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，流动通道的长度为0.5cm-10cm。
34.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，流动通道为毛细管尺寸的并包括一个毛细管道、一个单块主体或一个多层结构。
35.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，流动通道具有一体式结构。
36.根据权利要求1的气溶胶产生装置，其中，加热部分连接到出口部分。
37.一种气溶胶产生装置，包括：毛细管尺寸的流动通道，用于与液体源进行流体传送，流动通道在具有出口端的出口部分上游含有第一部分；设置成加热流动通道的第一部分内的液体以制备蒸汽的加热器；电源；以及控制器，其中所述控制器操作以将能量从电源传输到加热器而将加热器维持在有效地使流动通道的第一部分内的液体挥发以生成由加热部分流入出口部分的蒸气的温度范围，并且所述出口部分具有的横截面流动面积小于第一部分的横截面流动面积，所述出口部分改变流动通道内的蒸汽的速度使得蒸汽以受控的出口速度排出出口端并形成气溶胶。
38.根据权利要求37的气溶胶产生装置，还包括一个与流动通道进行流体传送的液体源，其中，流动通道的最大宽度为0.05mm-1mm。
39.根据权利要求37的气溶胶产生装置，其中，流动通道的长度为0.5cm-10cm。
40.根据权利要求37的气溶胶产生装置，其中，流动通道内包括一个毛细管道或一种多层结构。
41.根据权利要求37的气溶胶产生装置，其中，流动通道具有一体式结构。
42.根据权利要求37的气溶胶产生装置，其中，出口部分可拆卸地或固定地连接到第一部分。
43.根据权利要求37的气溶胶产生装置，其中，出口部分的横截面流动面积沿出口部分的长度方向连续地或非连续地改变。
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